JP7174143B2 - Ｓｈｐ２活性を阻害するヘテロ二環性化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、SHP2活性を阻害する新規ヘテロ二環性化合物、該化合物を含む医薬組成物及び該化合物の使用に関する。
Ｓｒｃホモロジー２（ＳＨ２）を含むタンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる遍在的に発現するタンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２には、２つのＮ末端タンデムＳＨ２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２、Ｃ－ＳＨ２）、触媒ホスファターゼ（ＰＴＰ）ドメイン、及び２つのチロシンリン酸化部位を有するＣ末端テールが含まれる。
ＳＨＰ２は、Ｎ－ＳＨ２とＰＴＰドメインとの間の自己阻害相互作用により、「オープン」アクティブフォームと「クローズド」非アクティブフォームとに切り替える。ビス－チロシンリン酸化ペプチドがＮ－ＳＨ２ドメインに結合し、ＳＨＰ２が「オープン」コンフォメーションをとると、この自然発生の自己抑制が解除され、基質認識及び触媒作用のために酵素の活性化とＰＴＰドメインの露出が生じる。
ＰＴＰＮ１１変異は、がんを含むいくつかのヒトの病気に関連する。生殖細胞系列ＰＴＰＮ１１変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などの発達障害、に関連しているが、体細胞変異は、ＪＭＭＬ等のいくつかのタイプの血液悪性腫瘍、で発生し、固形腫瘍ではまれにしか発生しない。
ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＰＤＧＦＲ）の下流のシグナル伝達に必要であり、増殖因子及びサイトカイン刺激に応じた増殖等の多くの細胞プロセスの制御に正の役割を果たす。以前の研究では、ＳＨＰ２がＲａｓの上流で作用し、ＭＡＰＫ経路の完全で持続的な活性化に必要であることが示されている。ＲＴＫの制御不能状態はしばしば幅広いがんを引き起こすことから、ＳＨＰ２は、ＲＴＫ活性化がんにおける重要な標的となっている。免疫受容体チロシンベースの抑制モチーフ（ＩＴＩＭ）が、ＳＨＰ２のＳＨ２ドメインに結合して負のシグナルを媒介するため、ＳＨＰ２は免疫チェックポイント経路（例えば、ＰＤ－１）を介して免疫応答を調節する役割を果たすことも報告されている。
いくつかのＳＨＰ２阻害剤化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏがん細胞の増殖及び動物でのマウス異種移植腫瘍体積の増加に対して阻害効果を示すことが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ（２０１６）５３５：１４８－１５２）。
Nature (2016) 535: 148-152
本発明の目的は、SHP2を選択的に阻害し、SHP2が関係する疾患又は病状を治療するために使用することができる一連の新規化合物を提供することである。
本発明者は上記目的を達成するために幅広い研究を行い、その結果下記の式(I)で表される化合物群がSHP2に対する優れた阻害活性を示し、がんなどのSHP2が関係する疾患を治療するための医薬組成物として有用であることを見出した。このようにして、本発明は完成された。
本発明は、以下の項を含む。
項1. 式(I):
Figure 0007174143000001
式中:
XはCH又はNであり;
R1は-CH3であり;
R2及びR3は独立して水素及びC1-4アルキルから選択され;
QはC又はNであり;
QがCであるとき:
(i) R4はアミノ、アミノC1-4アルキル又はモノC1-4アルキルアミノであり;
R5は水素、C1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル又はC1-4アルコキシC1-4アルキルである;
或いは
(ii) R4とR5がQと一緒になって、必要に応じて1～3個のヘテロ原子又はN、O、S、NH、C(O)及びS(O)mから独立して選択される基を含む4員～6員の環を形成し、R4とR5により形成される前記環は置換されていないか、或いは、アミノ、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、メチルアミノ、及びC1-4アルキルから独立して選択される1～4個の基で置換され得る環を形成し、mは1と2から選択され; そして
QがNであるとき:
R4は存在せず;かつ
R5は水素であり;
R6とR7は独立してハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル及びヒドロキシルから選択され、但し、QがNのとき、R6又はR7はハロゲンもしくはヒドロキシルではない;
或いは、R2、R3、R6及びR7から選択されるいずれかの2つの基がC1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレン及びメチレン-O-メチレンから選択される1員～3員の架橋基を形成し、ここで該架橋基はC1-4アルキル、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される基により置換されていてもよく、Rqは水素及びC1-4アルキルから選択される;
或いは、R4とR7はN原子を含む4員～6員の環を形成し;
或いは、R5とR7は3員～6員の環を形成し;
或いは、R6とR7は直接結合を形成し;
aは0、1及び2から選択され;
bは0、1及び2から選択され;
cは0、1及び2から選択され;
或いは、QがC、cが2、R4が水素及び2つのR7が一緒になって4～6員の含窒素環を形成し;
環Aは:
(i) 5員の含窒素ヘテロ環、ここで該ヘテロ環は必要に応じてN、O及びSから選択される1又は2の追加のヘテロ原子を含む、又は
(ii) 6員の芳香族含窒素ヘテロ環、ここで該ヘテロ環は必要に応じてN、O及びSから選択される1又は2の追加のヘテロ原子を含む; 又は
(iii) 6員の非芳香族含窒素ヘテロ環、ここで該ヘテロ環は必要に応じてN及びSから選択される1又は2の追加のヘテロ原子を含む、
であり;
R8は水素、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル及びハロゲンから選択され;
R9は水素及びハロゲンから選択され;
R10はハロC1-4アルキル、C1-4アルキル、ハロゲン、水素又はC1-4アルコキシから選択され;
R11は独立してハロゲン、シアノ、シアノC1-4アルキル、ヒドロキシル、オキソ(=O)、O、N又はSから選択される、1又は2のヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロ環基で置換されていてもよいC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシルC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホン、アミノ、モノC1-4アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、-C1-4アルキレン-C(=O)NH(2-q)(C1-6アルキル)q)、-C1-4アルキレン-NHC(=O)C1-6アルキル、スルホンアミド、スルホンアミドC1-4アルキル、3～6員のシクロアルキル、3～6員のシクロアルキルで置換されたC1-4アルキル、O、N、又はSから選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含む5員又は6員の不飽和ヘテロ環基、又はC1-4アルキルから選択される置換基があってもよいO、N、又はSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4員～6員の飽和ヘテロ環基である;
qは0、1又は2から選択される; 及び
dは0、1及び2から選択される、
で表される化合物又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
項2. 環Aは5員又は6員の含窒素ヘテロ芳香環であり、該環は必要に応じてN、O及びSから選択される1又は2の追加のヘテロ原子を含む、項１に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
項3. R2、R3、R6及びR7から選択されるいずれか２つの基が一緒になって、C1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレン及びメチレン-O-メチレンから選択される１～３員の架橋基を形成し、該架橋基はC1-4アルキル、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Rqは水素及びC1-4アルキルから選択される、項１又は２に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
項4. QがCである、項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
項5. R4がアミノ、アミノC1-4アルキル又はモノC1-4アルキルアミノであり;
R5が水素、C1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル又はC1-4アルコキシC1-4アルキルである、項１～４のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
項6. R4とR5がQと一緒になって、必要に応じて1～3個のヘテロ原子又はN、O、S、NH、C(O)及びS(O)mから独立して選択される基を含む4員～6員の環を形成し、R4とR5により形成される前記環は置換されていないか、或いは、アミノ、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、メチルアミノ、及びC1-4アルキルから独立して選択される1～4個の基で置換され得る環を形成し、mは1と2から選択される、項１～４のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
項7. QがNである、項１～５のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
項8. XがCHである、項１～７のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
項9. XがNである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
項10. 該化合物が:
2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(exo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-エチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-(tert-ブチル)-4-クロロ-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(exo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(R)-2-(1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(S)-2-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(endo-3-(メチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(endo-3-(メチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(R)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(S)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(R)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(3-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(7-アミノ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(exo-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-2-((1S,2R,3R,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(exo-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(5-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(exo-3-アミノ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(R)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(S)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1S,2S,4R)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(R)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(S)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((3S,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(4-アミノ-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(S)-2-(3-アミノ-3-メチルピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(R)-2-(3-アミノ-3-メチルピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((3R,4R)-3-アミノ-4-メチルピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((3R,4S)-3-アミノ-4-メチルピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(R)-2-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(1-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(S)-2-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(4-(アミノメチル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(4-(アミノメチル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-メチル-5-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-エチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(6,7-ジフルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(6-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(1H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(5-(2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-3,4-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
3-(5-(2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-3,4-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド、
2-(6-(2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-7-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(5-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
3-(5-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド、
3-(5-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-3,4-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド、
2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-3-メトキシ-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-(フルオロメチル)-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-3-(ヒドロキシメチル)-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
6-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
rac-6-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
rac-6-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(3,4-ジクロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2S,3R,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,3R,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
rac-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1S,4S,7S)-7-(メチルアミノ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
endo-6-[3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-{3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(1R,3S)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
exo-6-[3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-{2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(1R,3R)-1-アミノ-3-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-{3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-{3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-2-[(1R,2R,5R)-2-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1R,6S)-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-2-(4-アミノアゼパン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rel-2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rel-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rel-2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rel-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-3-カルボニトリル,
6-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-((3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(rac-(1R,2S,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1S,2S,4R)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2S,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2S,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-メチル-5-(3,4,7-トリクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(5-クロロ-3-(ジメチルアミノ)キノキサリン-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
6-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(5-クロロキノキサリン-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-((1R,2R,4S)-2-(エチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-((1R,2R,4S)-2-(イソプロピルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-4-フルオロ-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(7-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-6-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-2H-インダゾール-6-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-7-フルオロ-2H-インダゾール-6-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(endo)-3-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-7-フルオロ-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル]-5-(7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1S,6R)-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1R,6S)-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-{(1R,5R)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-{(1S,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1S,5R)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(4-クロロ-7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(endo)-2-アミノ-2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル]-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
Rac-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-{2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル}-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル]-5-[8-クロロ-2-(ジメチルアミノ)キノリン-7-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、及び
2-[(1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル]-5-[8-クロロ-2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
から選択される、項１に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
項11. 項１～１０のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
項12. SHP2が関係する疾患又は病状の予防又は治療のための、項１１に記載の医薬組成物。
項13. 治療に使用するための項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
項14. SHP2が関係する疾患又は病状の予防又は治療に使用するための項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
項15. SHP2が関係する疾患又は病状の予防又は治療に使用するための医薬製造用の項１～１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
項16. 項１～１０のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することを含む、SHP2が関係する疾患又は病状の予防又は治療方法。
項17. 治療又はSHP2が関係する疾患もしくは病状の対象ががんである、項１１又は１２の医薬組成物、項１３又は１４の化合物、項１５に記載の使用又は項１６に記載の方法。
項目１１から１７の医薬組成物、化合物、使用又は方法の「化合物」は、対応する化合物の互変異性体又は溶媒和物又は薬学的に許容される塩を包含することが理解される。
rac-2-[（1R、2R、5R）-2-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.l]オクタン-8-イル]-5-（4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル）-3-メチル-3H、4H、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、以下本明細書で化合物152と呼ばれる、は項目1の範囲外であり、独立して、化合物又は互変異性体又はその溶媒和物又は薬学的に許容される塩として特許請求され得、そこでは化合物１５２が含まれ、使用され、又は投与され、項目１１から１７と同様に特許請求することができる。
式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは溶媒和物又は薬学的に許容される塩が優れたSHP2阻害活性を有することが明らかになった。したがって、本発明の化合物又はその誘導体はがんのようなSHP2が関係する疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩は、例えば、効力、選択性や、ADME特性、経口バイオアベイラビリティ、血液脳関門を通過する能力、作用持続性、物理化学的特性、hERG活性、QT延長等の薬物動態のいくつかの側面で優れた特性を有する。
本発明の式(I)で表される化合物は新規ピロロピリミドン又はピラゾロピリミドン化合物であり、(i)単環、二環、架橋環式又はスピロ環式の含窒素飽和5～7員のヘテロ環基及び(ii)ベンゾ環及び5員又は6員の含窒素ヘテロ環を含む芳香族又は非芳香族縮合環を含む。
本明細書において、*は特に指定のない限り結合位置を表す。
本明細書において、“ハロゲン”の例としてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が好ましく、フッ素又は塩素がより好ましい。
本明細書において、“アルキル”は直鎖又は分岐を有していてもよい。C1-6アルキルの例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、及びn-ヘキシルが挙げられる。C1-4アルキルの例としてメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが挙げられる。
本明細書において、“アルキレン”は上記に挙げたアルキル基から1つの水素が除去された二価の基である。C1-4アルキレンの例としてメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどの直鎖C1-4アルキレン、及び下記のような分岐C1-4アルキレンが挙げられる。
Figure 0007174143000002
本明細書において、“ヘテロ環”は、炭素原子と少なくとも1種のヘテロ原子を含む任意の単環又は多環の、飽和又は不飽和環系を含む。“ヘテロ環”は芳香族基及び非芳香族基を含める。
本明細書において、“C2-3アルケニレン”の例としてビニレン及びアリレンが挙げられる。
本明細書において、“3～6員のシクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
本明細書において、“アミノC1-4アルキル”は、1つのアミノ基を含む上記に挙げられた直鎖又は分岐を有するC1-4アルキルであり、-C1-4アルキレン-NH2により表される基のことである。例として、-メチレン-アミノ、-エチレン-アミノ、-プロピレン-アミノ、-ブチレン-アミノなどが挙げられる。
“モノC1-4アルキルアミノ”の例として、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノなどの直鎖又は分岐を有するC1-4アルキルで1つ置換されたアミノが挙げられる。
“ジC1-4アルキルアミノ”の例として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ(n-プロピル)アミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ(n-ブチル)アミノ、ジイソブチルアミノ、ジ(tert-ブチル)アミノなどの同一又は異なる直鎖又は分岐を有するC1-4アルキルで2つ置換されたアミノが挙げられる。
本明細書において、“ヒドロキシC1-4アルキル”の例として、少なくとも1つのヒドロキシ基(例えば、1又は2のヒドロキシ基)を有する上記で挙げられた直鎖又は分岐を有するアルキル基が挙げられる。具体例として、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、1-メチル-2-ヒドロキシエチル、4-ヒドロキシブチル、2,2-ジメチル-2-ヒドロキシエチルなどが挙げられ、1つのヒドロキシ基を有するヒドロキシアルキルが好ましい。
本明細書において、“C1-4アルコキシ”は上記で挙げられた直鎖又は分岐を有するC1-4アルキルが結合されたオキシ(-O-)を指す。例としてメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。
本明細書において、“シアノC1-4アルキル”の例として少なくとも1つのシアノ基(例えば、1つ又は2つのシアノ基)を有する上記で挙げられた直鎖又は分岐を有するC1-4アルキル基が挙げられる。具体例としてシアノメチル、2-シアノエチル、1-シアノエチル、3-シアノプロピル、2-シアノプロピル、1-メチル-2-シアノエチル、4-シアノブチル、2,2-ジメチル-2-シアノエチルなどが挙げられ、1つのシアノ基を有するシアノアルキルが好ましい。
本明細書において、“ハロC1-4アルキル”は、1～7個のハロゲン原子を有する上記で挙げられた直鎖又は分岐を有するC1-4アルキル(ハロゲノC1-4アルキル)が挙げられる。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエチル、モノフルオロ-n-プロピル、パーフルオロ-n-プロピル、及びパーフルオロイソプロピルが挙げられる
本明細書において、“C1-4アルコキシC1-4アルキル”は、上記で挙げられたC1-4アルコキシの1つを有する、上記で挙げられた直鎖又は分岐のC1-4であり、-C1-4アルキレン-C1-4アルコキシ(-C1-4アルキレン-O-C1-4アルキル)で表される基を指す。C1-4アルキレン、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルの例は、上記に挙げられる。
本明細書において、“C1-4アルキルスルホン”は-SO2-C1-4アルキルにより表される基である。例としてメチルスルホン、エチルスルホン、プロピルスルホン、ブチルスルホンなどが挙げられる。
本明細書において、qが0、1又は2の整数である“-C1-4アルキレン-C(=O)NH(2-q)(C1-6アルキル)q)”の例として、-C1-4アルキレン-C(=O)NH2、-C1-4アルキレン-C(=O)NH(C1-6アルキル)、及び-C1-4アルキレン-C(=O)N(C1-6アルキル)2が挙げられる。C1-4アルキレン及びC1-6アルキルの例は、上記に挙げられる。
本明細書において、“-C1-4アルキレン-NHC(=O)C1-6アルキル“は、上記C1-4アルキレン及びC1-6アルキルがアミド結合(-NHC(=O)-)により結合された基を指す。C1-4アルキレン及びC1-6アルキルの例は上記に挙げられる。
本明細書において、“スルホンアミドC1-4アルキル”は、-C1-4アルキレン-SO2-NH2で表される基を指す。例として-SO2-NH2、-メチレン-SO2-NH2、-エチレン-SO2-NH2、-プロピレン-SO2-NH2、-ブチレン-SO2-NH2などが挙げられる。
式(I)で表される本発明の化合物において、XはCH又はNを指す。XがCHを表すとき、式(I)で表される化合物はピロロピリミドン化合物であり、XがNを表すとき、式(I)で表される化合物はピラゾロピリミドン化合物である。
式(I)で表される本発明の化合物において、R1はメチル(-CH3)を示す。
式(I)で表される本発明の化合物において、以下の部分(以下、部分Zと称する):
Figure 0007174143000003
式中、Q、R2、R3、R4、R5、R6及びR7、a、b及びcは上記に定義された通りである;
は、単環、二環、架橋環又はスピロ環含窒素飽和ヘテロ環基である。
式(I)で表される本発明の化合物において、R2及びR3は、独立して水素及びC1-4アルキルから選択されるいずれか1つを示す。
式(I)で表される化合物において、R6及びR7は、独立してハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、及びヒドロキシルから選ばれるいずれか1つを表す。QがNのとき、R6又はR7はハロゲン又はヒドロキシルを示さず、したがってC1-4アルキルを示す。
式(I)で表される本発明の化合物において、QはC又はNを表す。
1つの実施形態において、QがCを表すとき、R4はアミノ、アミノC1-4アルキル又はモノC1-4アルキルアミノであり;
R5は水素、C1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル又はC1-4アルコキシC1-4アルキルである。1つの実施形態において、R4がアミノであるとき、R5は水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル及びC1-4アルコキシC1-4アルキルから選択される。
このような実施形態において、部分Zは、下記式で表される1つの窒素を含む単環含窒素飽和5～7員ヘテロ環基である:
Figure 0007174143000004
式中、R2、R3、R4、R5、R6及びR7、a、b及びcは上記に定義された通りである;
もう1つの実施形態においてQがCを表すとき、R4とR5がQと一緒になってN、O、S、NH、C(O)及びS(O)mから独立して選択される1～3個のヘテロ原子又は基を必要に応じて含み得る4員～6員の環を形成し、R4とR5により形成される前記環は非置換又はアミノ、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、メチルアミノ、C1-4アルキルから独立して選択される1～4個の基で置換されていてもよく、mは1及び2から選択される。
このような実施形態において、部分ZはQを含む8～12のメンバーを含むスピロ環式含窒素飽和ヘテロ環基であり、それらのメンバーの1～4個は窒素であり、該メンバーの1～4個は、必要に応じて酸素及び硫黄から選択される同一又は異なるヘテロ原子である。このような実施形態において、部分Zは下記式により表される:
Figure 0007174143000005
式中、R2、R3、R6、R7、a、b及びcは、上記に定義された通りである;
式中、環BはN、O、S、NH、C(O)及びS(O)mから独立して選択される1～3個のヘテロ原子又は基を必要に応じて含み得る飽和4～6員環である、
R12は独立してアミノ、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、メチルアミノ、C1-4アルキルから選択され、
lは0、1、2、3及び4から選択される整数であり、
mは1及び2から選択される整数である。
N、O、C(O)及びS(O)mから独立して選択される1～3個のヘテロ原子又は基を必要に応じて含み得る飽和4～6員環の例は、
Figure 0007174143000006
式中、R12及びlは上記に定義された通りである。
1つの実施形態において、QがNを示すとき、R4は存在せず、R5は水素である。
このような実施形態において、部分Zは下記式により示されてもよい:
Figure 0007174143000007
式中、R2、R3、a、b及びcは上記に定義された通りである; R6及びR7は独立してヒドロキシC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択され、aはゼロではない;
2個の窒素を含む単環含窒素飽和5～7員のヘテロ環基である。
式(I)で表される本発明の化合物において、R2、R3、R6及びR7は代わりに以下の構造を有していてもよく、ここでR2、R3、R6及びR7から選択されるいずれか2つの基が一緒になってC1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレン及びメチレン-O-メチレンから選択される1～3員の架橋基を形成し、当該架橋基は必要に応じてC1-4アルキル、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される基により置換され、Rqは水素及びC1-4アルキルから選択される。
このような実施形態の例には、下記式のいずれか1つで表される部分Zが含まれる:
Figure 0007174143000008
式中、Q、R2、R3、R4、R5、R6及びR7、a、b及びcは上記に定義された通りである、但し"b-1"及び/又は"c-1"を含む式において、"b-1"(b'と称され得る)及び"c-1"(c'と称され得る)は0及び1から独立して選択される.
RBは直鎖C1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレン及びメチレン-O-メチレンから選択される1～3員の架橋環を形成し、式中、当該架橋環は必要に応じてC1-4アルキル、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される基によって置換され、Rqは水素及びC1-4アルキルから選択される。
本発明の式(I)で表される化合物のもう1つの実施形態において、QはCであり、cは2であり、R4は水素であり、2つのR7は一緒になって4～6員の含窒素環を形成する。このような実施形態の例は、下記式のいずれか1つで表される部分Zが含まれる:
Figure 0007174143000009
式(I)で表される本発明の化合物において、R4及びR7は代わりに1つのN原子を含む4員～6員環を形成してもよい。下記式のいずれか1つで表される部分Zを含む実施形態の例:
Figure 0007174143000010
式中、Q、R2、R3、R5、R6及びR7、a、b及びcは上記に定義された通りである、但し、"c-1"(c'と称され得る)は0及び1から選択される。
式(I)で表される本発明の化合物において、R5及びR7は代わりに3員～6員環を形成してもよい。このような実施形態の例は、下記式のいずれか1つで表される部分Zである:
Figure 0007174143000011
式中、Q、R2、R3、R4、R6及びR7、a、b及びcは上記に定義された通りである、但し、"c-1"(c'と称され得る)は0及び1から選択される。
もう1つの実施形態において、R6及びR7は代わりに直接結合を形成する。このような実施形態の例として、下記式で表される部分Zが挙げられる:
Figure 0007174143000012
式中、Q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、b及びcは上記に定義された通りであり、但し"b-1"(b'と称され得る)及び"c-1"(c'と称され得る)は独立して0及び1から選択される。
式(I)で表される化合物において、aは0、1及び2から選択される整数である。
式(I)で表される化合物において、bは0、1及び2から選択される整数である。
式(I)で表される化合物において、cは0、1及び2から選択される整数である。
好ましい実施形態として部分Ｚが下記式のいずれかで表されるものが挙げられる。
Figure 0007174143000013
もう１つの好ましい実施形態には下記式のいずれかで表される部分Ｚを含む。:
Figure 0007174143000014
本発明の式(I)で表される化合物において、以下の部分(以下、部分Yと称する):
Figure 0007174143000015
式中、環A、R8、R9、R10、R11及びdは上記に定義された通りである;
はベンゾ環及び5員又は6員の含窒素ヘテロ環を含む芳香族又は非芳香族の縮合環である。
式(I)で表される化合物において、以下で表される環A
Figure 0007174143000016
は、この基が結合されるベンゾ環と一緒になって5員又は6員の含窒素ヘテロ環を形成する。
具体的には、環Aは:
(i) 5員の含窒素ヘテロ環、ここで該ヘテロ環は必要に応じてN、O及びSから選択される1又は2の追加のヘテロ原子を含む、又は
(ii) 6員の芳香族含窒素ヘテロ環、ここで該ヘテロ環は必要に応じてN、O及びSから選択される1又は2の追加のヘテロ原子を含む; 又は
(iii) 6員の非芳香族含窒素ヘテロ環、ここで該ヘテロ環は必要に応じてN及びSから選択される1又は2の追加のヘテロ原子を含む、
のいずれかである。
N、O及びSから選ばれる1又は2の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5員の含窒素ヘテロ環は、、5員の芳香族含窒素ヘテロ環又は5員の非芳香族含窒素ヘテロ環であってもよい。このようなヘテロ環は、この基が結合されるベンゾ環と共有される2つの炭素原子を含む2～4の炭素原子、1～3の窒素原子、及び酸素原子又は硫黄原子で置換された該ベンゾ環と共有されない炭素原子（1又は2の炭素原子）を含む。
5員の芳香族含窒素ヘテロ環の例は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾールなどを含む。
5員の非芳香族含窒素ヘテロ環の例は、ピロリジン、ピラゾリジン、トリアゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジンなどを含む。
6員の芳香族含窒素ヘテロ環、ここで該ヘテロ環は必要に応じてN、O及びSから選択される1又は2の追加のヘテロ原子を含む。このようなヘテロ環は、この基が結合するベンゾ環と共有する2つの炭素原子を含む2～5の炭素原子、1～3の窒素原子、及び酸素原子又は硫黄原子で置換された該ベンゾ環と共有しない炭素原子(1、2又は3の炭素原子)を含む。
6員の芳香族含窒素ヘテロ環の例としてピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、オキサジン、チアジンなどが挙げられる。
6員の非芳香族含窒素ヘテロ環、ここで該ヘテロ環は必要に応じてN及びSから選択される1又は2の追加のヘテロ原子を含む。このようなヘテロ環は、この基が結合するベンゾ環と共有する2つの炭素原子を含む2～5の炭素原子、1～3の窒素原子、及び硫黄原子で置換された該ベンゾ環と共有しない炭素原子(1、2又は3の炭素原子)を含む。
6員の非芳香族含窒素ヘテロ環の例は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどを含む。
式(I)で表される化合物において、R8は水素、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル及びハロゲンから選択される1種を表す。
式(I)で表される化合物において、R9は水素及びハロゲンから選択される1種を表す。
式(I)で表される化合物において、R10はハロC1-4アルキル、C1-4アルキル、ハロゲン、水素及びC1-4アルコキシから選択される1種を表す。
式(I)で表される化合物において、各R11は独立してハロゲン、シアノ、シアノC1-4アルキル、ヒドロキシル、オキソ(=O)、O、N、又はSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロ環基で置換されていてもよいC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシルC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホン、アミノ、モノC1-4アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、-C1-4アルキレン-C(=O)NH(2-q)(C1-6アルキル)q)、-C1-4アルキレン-NHC(=O)C1-6アルキル、スルホンアミド、スルホンアミドC1-4アルキル、3～6員のシクロアルキル、3～6員のシクロアルキルで置換されたC1-4アルキル、O、N、又はSから選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含む5員又は6員の不飽和ヘテロ環基、C1-4アルキルから選択される置換基があってもよいO、N、又はSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4員～6員の飽和ヘテロ環基、から選択される１つを示す。
R11がオキソ(=O)であるとき、R11と環Aの間の原子結合は二重結合である。R11が1価の基の他の場合、R11と環Aの間の原子結合は単結合である。
式(I)で表される化合物において、qは0、1及び2から選択される整数である。
式(I)で表される化合物において、dは0、1及び2から選択される整数である。
好ましい実施形態として部分Yが下記式のいずれか1つを表す:
Figure 0007174143000017
Figure 0007174143000018
Figure 0007174143000019
式中、R8、R10、R11及びdは上記に定義された通りである;
R13は水素、シアノ、シアノC1-4アルキル、O、N、又はSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロ環基で置換されていてもよいC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシルC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホン、アミノC2-4アルキル、-C1-4アルキレン-C(=O)NH(2-q)(C1-6アルキル)q)、-C1-4アルキレン-NHC(=O)C1-6アルキル、スルホンアミドC1-4アルキル、3～6員のシクロアルキル、3～6員のシクロアルキルで置換されたC1-4アルキル、O、N、又はSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む5員又は6員の不飽和ヘテロ環基、及びC1-4アルキルから選択される置換基があってもよいO、N、又はSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい4員～6員の飽和ヘテロ環基、から独立して選択される。
他の好ましい実施形態として、部分Yが下記式のいずれか1つで表される:
Figure 0007174143000020
Figure 0007174143000021
式中、R8、R10、R11及びdは上記に定義された通りである;
R13は水素、シアノ、シアノC1-4アルキル、O、N、又はSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロ環基で置換されていてもよいC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシルC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホン、アミノC2-4アルキル、-C1-4アルキレン-C(=O)NH(2-q)(C1-6アルキル)q)、-C1-4アルキレン-NHC(=O)C1-6アルキル、スルホンアミドC1-4アルキル、3～6員のシクロアルキル、3～6員のシクロアルキルで置換されたC1-4アルキル、O、N、又はSから選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含む5員又は6員の不飽和ヘテロ環基、及びC1-4アルキルから選択される置換基があってもよいO、N、又はSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい4員～6員の飽和ヘテロ環基、から独立して選択される。
他の好ましい実施形態として、部分Yが下記式のいずれか1つで表される：
Figure 0007174143000022
式中、R8、R10、R11及びdは上記に定義された通りである;
より好ましい実施形態として、部分Yが下記式のいずれか1つで表される：
Figure 0007174143000023
式中、R8及びR10は上記に定義された通りである。
より好ましい実施形態として、部分Yが下記式のいずれか1つで表される：
Figure 0007174143000024
より好ましい実施形態として、部分Yが下記式のいずれか1つで表される：
Figure 0007174143000025
特に好ましい実施形態として、部分Yが下記式のいずれか1つで表される：
Figure 0007174143000026
以下が本発明の好ましい化合物の例である:
2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(exo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-エチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-(tert-ブチル)-4-クロロ-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(exo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(R)-2-(1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(S)-2-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(endo-3-(メチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(endo-3-(メチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(R)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(S)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(R)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(3-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(7-アミノ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(exo-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-2-((1S,2R,3R,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(exo-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(5-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(exo-3-アミノ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(R)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(S)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1S,2S,4R)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(R)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(S)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((3S,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(4-アミノ-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(S)-2-(3-アミノ-3-メチルピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(R)-2-(3-アミノ-3-メチルピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((3R,4R)-3-アミノ-4-メチルピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((3R,4S)-3-アミノ-4-メチルピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(R)-2-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(1-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
(S)-2-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(4-(アミノメチル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(4-(アミノメチル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-メチル-5-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-エチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(6,7-ジフルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(6-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(1H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(5-(2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-3,4-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
3-(5-(2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-3,4-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド、
2-(6-(2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-7-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(5-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
3-(5-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド、
3-(5-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-3,4-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド、
2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-3-メトキシ-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-(フルオロメチル)-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-3-(ヒドロキシメチル)-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
6-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
rac-6-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
rac-6-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(3,4-ジクロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2S,3R,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,3R,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
rac-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1S,4S,7S)-7-(メチルアミノ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
endo-6-[3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-{3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(1R,3S)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
exo-6-[3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-{2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(1R,3R)-1-アミノ-3-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-{3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-{3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-[(1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-2-[(1R,2R,5R)-2-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1R,6S)-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-2-(4-アミノアゼパン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rel-2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rel-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rel-2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rel-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-3-カルボニトリル、
6-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
6-((3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-(rac-(1R,2S,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1S,2S,4R)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2S,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2S,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-メチル-5-(3,4,7-トリクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(5-クロロ-3-(ジメチルアミノ)キノキサリン-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
6-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
rac-6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(5-クロロキノキサリン-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-((1R,2R,4S)-2-(エチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-((1R,2R,4S)-2-(イソプロピルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-4-フルオロ-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(7-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-6-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-2H-インダゾール-6-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-7-フルオロ-2H-インダゾール-6-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(endo)-3-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-7-フルオロ-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル]-5-(7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1S,6R)-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1R,6S)-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-{(1R,5R)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-{(1S,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1S,5R)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
,
2-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(4-クロロ-7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(endo)-2-アミノ-2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル]-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
Rac-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-{2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル}-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
2-[(1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル]-5-[8-クロロ-2-(ジメチルアミノ)キノリン-7-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、及び
2-[(1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル]-5-[8-クロロ-2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン。
式(I)の化合物の調製方法
式(I)の化合物は当業者に周知の合成方法に従って調製することができる。
本発明のさらなる態様によれば、式(I)の化合物、又は互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の調製方法が提供され、該方法は以下を包含する：
Figure 0007174143000027
(式中、P1は保護基であり、L1、L2及びL3は脱離基であり、R1とXは上記に定義された通りである)。L1、L2、及びL3は、例えば塩素、臭素及びヨウ素のいずれかであり得る。
(工程a)
この工程において、式(II)の化合物は式(III)の化合物を製造するために保護される。
式(II)の化合物は市販されているか、実施例で記載されたものと類似の方法を用いて調製される。
式(III)の化合物におけるP1で表される保護基の例として、((2-トリメチルシリル)エトキシ)メチル(SEM)又はテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル(THP)が挙げられる。
本工程は、式(II)の化合物と((2-トリメチルシリル)エトキシ)メチルクロリド(SEMCl)を好適な溶媒、好適な塩基と好適な温度で反応させることを一般的に含む。好適な塩基の例は、水素化ナトリウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。好適な溶媒の例としてテトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。使用されるSEMClの量は、式(II)で表される化合物1モル当たり通常1～10モル、好ましくは1～5モルである。使用される塩基の量は、式(II)で表される化合物1モル当たり通常1～100モル、好ましくは1～10モルである。
本工程は、式(II)の化合物を3,4-ジヒドロ-2H-ピランと好適な溶媒、好適な酸の中で好適な温度で反応させることを一般的に含む。好適な酸の例はp-トルエンスルホン酸1水和物又はカンファースルホン酸である。好適な溶媒の例は、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンである。使用される3,4-ジヒドロ-2H-ピランの量は、式(III)で表される化合物1モル当たり通常1～10モル、好ましくは1～5モルである。使用される酸の量は、式(II)で表される化合物1モル当たり通常0.001～100モル、好ましくは0.01～10モルである。
反応温度は、通常0～200℃、好ましくは室温～150℃の範囲である。反応時間は通常5分～7日、好ましくは30分～4日の範囲である。
このようにして得られた式(III)の化合物は、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィーのような公知の分離及び精製手段による単離もしくは精製の後又はそれなしに次の工程に供され得る。
(工程b)
この工程において、式(III)の化合物がヒドロキシル化されて式(IV)の化合物を生成する。
本工程は、式(III)の化合物を好適な塩基と好適な溶媒中、好適な温度で反応させることを一般的に含む。好適な塩基の例は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。好適な溶媒の例は、水を伴う1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランである。
使用される塩基の量は、式(III)で表される化合物1モル当たり通常0.1～100モル、好ましくは1～20モルである。
反応温度は、通常0～200℃、好ましくは室温～150℃の範囲である。反応時間は、通常5分～7日、好ましくは30分～4日の範囲である。
このようにして得られた式(IV)の化合物は、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィーのような公知の分離又は精製手段による単離又は精製の後又はそれなしに次の工程に供され得る。
(工程c)
この工程において、式(IV)の化合物はヨードメタンのようなアルキル化剤と反応して式(V)の化合物を生成する。
本工程は、式(IV)の化合物を、好適な塩基と好適な溶媒中、好適な温度でヨードメタンと反応させることを含む。好適な塩基の例は、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。好適な溶媒の例は、N,N-ジメチルホルムアミド又はN-メチル-2-ピロリジノンである。
使用されるヨードメタンの量は、式(IV)で表される化合物1モル当たり通常1～100モル、好ましくは1～20モルである。使用される塩基の量は、式(IV)で表される化合物1モル当たり通常1～100モル、好ましくは1～20モルである。
反応温度は、通常0～200℃、好ましくは0～100℃の範囲である。反応時間は、通常5分～7日、好ましくは30分～4日の範囲である。
このようにして得られた式(V)の化合物は、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィーのような公知の分離又は精製手段による単離又は精製の後又はそれなしに次の工程に供され得る。
Figure 0007174143000028
(式中、P1、P2は保護基であり、L1、L2及びL3は脱離基であり、Vは金属又はメタロイド残基(ボロン酸、ボロン酸ピナコールなど)を表し、環A、R1、R8、R9、R10、R11、X及びdは上記に定義された通りである)。
(工程d)
この工程において、式(VI)の化合物はアルコールP2-OHと反応して式(VII)の化合物を生成する。
式(VI)の化合物は市販されているか、実施例で記載されたものと類似の方法を用いて調製される。
本工程は、式(VI)の化合物を4-メトキシベンジルアルコールなどのアルコール、好適な塩基と好適な溶媒中、好適な温度で反応させることを一般的に含む。好適な塩基の例は、カリウム tert-ブトキシド又はナトリウムtert-ブトキシドである。好適な溶媒の例は、テトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサンである。
使用されるアルコールの量は、式(VI)で表される化合物1モル当たり通常1～100モル、好ましくは1～20モルである。使用される塩基の量は、式(VI)で表される化合物1モル当たり通常1～100モル、好ましくは1～20モルである。
反応温度は、通常0～200℃、好ましくは0～100℃の範囲である。反応時間は、通常5分～7日、好ましくは30分～4日の範囲である。
このようにして得られた式(VII)の化合物は、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィーのような公知の分離又は精製手段による単離又は精製の後又はそれなしに次の工程に供され得る。
(工程e)
この工程において、式(VII)の化合物はハロゲン化されて、L1がハロゲンである式(VIII)の化合物を生成する。
このプロセスは、通常式(VII)の化合物をハロゲン化剤試薬と好適な溶媒中、好適な温度で反応させることを含む。ハロゲン化試薬の例は、N-ブロモコハク酸イミド又はN-ヨードコハク酸イミドである。好適な溶媒の例は、テトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミドである。
使用されるハロゲン化試薬の量は、式(VII)で表される化合物1モル当たり通常1～100モル、好ましくは1～20モルである。
反応温度は、通常-78～100℃、好ましくは-20～100℃である。反応時間は、通常5分～7日、好ましくは30分～4日である。
このようにして得られた式(VIII)の化合物は、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィーのような公知の分離及び精製手段による単離もしくは精製の後又はそれなしに次の工程に供され得る。
(工程f)
この工程は、工程aと同様の方法で行われる。
(工程g)
この工程において、式(IX)の化合物は式(X)の化合物とのカップリング反応に供されて式(XI)の化合物を生成する。
式(X)の化合物は市販されているか、実施例で記載されたものと類似の方法を用いて調製される。
本工程は、式(IX)の化合物を式(X)の化合物と、好適な触媒、好適な塩基と好適な溶媒中、好適な温度で反応させることを一般的に含む。
好適な触媒の例は、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロライド、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム又は好適なリガンド（トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルなど）を伴うトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)である。好適な触媒のもう1つの例は、(ジtert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ii)である。好適な塩基の例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はリン酸カリウムである。好適な溶媒の例は、水を伴うテトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン又は1,4-ジオキサンである。
使用される式(X)の化合物の量は、式(IX)で表される化合物1モル当たり通常1～100モル、好ましくは1～20モルである。使用される触媒の量は、式(IX)で表される化合物1モル当たり通常0.0001～1モル、好ましくは0.001～0.5モルである。使用されるリガンドの量は、式(IX)で表される化合物1モル当たり通常0.0001～4モル、好ましくは0.001～2モルである。使用される塩基の量は、式(IX)で表される化合物1モル当たり通常0.1～10モル、好ましくは1～5モルである。
反応温度は、通常0～200℃、好ましくは室温～150℃の範囲である。反応時間は、通常5分～7日、好ましくは30分～4日の範囲である。
このようにして得られた式(XI)の化合物は、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィーのような公知の分離又は精製手段による単離又は精製の後又はそれらなしに次の工程に供され得る。
(工程h)
この工程において、式(XI)の化合物を脱保護して式(XII)の化合物を生成する。
本工程は、式(XI)の化合物と2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノンを好適な溶媒中、好適な温度で反応させることを一般的に含む。好適な溶媒の例は、ジクロロメタンである。
使用される2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノンの量は、式(XI)で表される化合物1モル当たり通常1～100モル、好ましくは1～20モルである。反応温度は、通常0～200℃、好ましくは室温～100℃の範囲である。反応時間は、通常5分～7日、好ましくは30分～4日の範囲である。
このようにして得られた式(XII)の化合物は、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィーのような公知の分離又は精製手段による単離又は精製の後又はそれなしに次の工程に供され得る。
(工程i)
この工程は、工程cと同様の方法で行われる。
Figure 0007174143000029
(式中、P1は保護基であり、L1、L2は脱離基であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q、X、a、b及びcは上記に定義された通りである。)
(工程j)
この工程において、式(V)の化合物は式(XIV)の化合物とのカップリング反応に供されることにより式(XV)の化合物を生成する。これは必要に応じて活性化剤の存在下にて行う。
式(XIV)の化合物は市販されているか、或いは実施例に記載されるのと類似の方法を用いて調製される。
本工程は、式(V)の化合物を式(XIV)の化合物及び好適な塩基と好適な溶媒中、好適な温度で反応させることを一般的に含む。好適な塩基の例は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである。好適な溶媒の例は、N-メチル-2-ピロリジノン又はN,N-ジメチルホルムアミドである。
使用される式(XIV)の化合物の量は、式(V)で表される化合物1モル当たり、1～100モル、好ましくは1～10モルである。使用される塩基の量は、式(V)で表される化合物1モル当たり、1～100モル、好ましくは1～20モルである。
反応温度は、通常室温～200℃、好ましくは室温～150℃の範囲である。反応時間は、通常5分～7日、好ましくは30分～4日の範囲である。
このようにして得られた式(XV)の化合物は、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィーのような公知の分離及び精製手段による単離もしくは精製の後又はそれなしに次の工程に供され得る。
Figure 0007174143000030
(式中、P1は保護基であり、L1は脱離基であり、Vは金属又はメタロイド残基(ボロン酸又はピナコールボロネートなどの)、環A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Q、X、a、b、c及びdは上記に定義された通りである)。
(工程k)
この工程は工程gと同様にして行われ得る。
Figure 0007174143000031
(式中、P1は保護基であり、L2は脱離基であり、環A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Q、X、a、b、c及びdは上記に定義された通りである。)
(工程l)
この工程は、工程jと同様にして行われ得る。
Figure 0007174143000032
(式中、P1は保護基であり、環A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Q、X、a、b、c及びdは上記に定義された通りである。)
(工程m)
この工程において、式(XVI)の化合物は脱保護されて式(I)の化合物を生成する。
代表的なプロセスは、任意の好適な脱保護反応を含み、その条件は保護基の性質によるであろう。保護基P1が((2-トリメチルシリル)エトキシ)メチル基(SEM)を表す場合、そのような脱保護反応は一般的には好適な酸の好適な溶媒中での使用、次いでSEM保護基の酸脱保護中に形成されたヒドロキシメチル付加物のエチレンジアミン又は水酸化ナトリウムを用いた除去を含む。例えば、酸は好適にトリフルオロ酢酸又は塩化水素を含み得、溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド又はメタノールを含み得る。必要に応じて例えば水及びメタノールなどの溶媒混合物、が使用され得る。第2工程は真空中での濃縮、次いで粗体物質のメタノールのような好適な溶媒中での溶解、及び、エチレンジアミン又は水酸化ナトリウムのような好適な除去剤での処理を含む。
使用される酸の量は、式(XVI)で表される化合物1モル当たり通常1～100モル、好ましくは1～20モルである。使用される除去試薬は、式(XVI)で表される化合物1モル当たり通常1～100モル、好ましくは1～20モルである。
反応温度は、通常0～200℃、好ましくは室温～100℃の範囲である。反応時間は、通常5分～7日、好ましくは30分～4日の範囲である。
保護基がテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル基(THP)である場合、塩酸のような強酸がメタノールのような好適な溶媒中、好適な温度で使用され得る。
使用される酸の量は、式(XVI)で表される化合物1モル当たり通常1～100モル、好ましくは1～20モルである。
反応温度は、通常0～200℃、好ましくは室温～100℃の範囲である。反応時間は、通常5分～7日、好ましくは30分～4日の範囲である。
このようにして得られた式(I)の化合物は、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィーのような公知の分離及び精製手段による単離及び精製することができる。
脱保護は、式(I)の化合物の製造例についての一般的な手順として本明細書に記載される手順に従って実施され得る。
Figure 0007174143000033
(式中、L4は脱離基であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、環A、Q、a、b、c及びdは上記に定義された通りである。) L4は、例えば、臭素、ヨウ素及びトリフルオロメタンスルホネートのいずれかであり得る。
(工程n)
この工程において、式(XVII)の化合物はホルミル化に供されて式(XVIII)の化合物を生成する。
本工程は、式(XVII)の化合物とi-PrMgClのような有機金属試薬及びN,N-ジメチルホルムアミドのようなホルミル化剤と好適な溶媒中、好適な温度で反応させることを一般的に含む。好適な溶媒の例は、テトラヒドロフランである。
使用されるi-PrMgClの量は、式(XVII)で表される化合物1モル当たり通常1～10モル、好ましくは1～5モルである。使用されるN,N-ジメチルホルムアミドの量は、式(XVII)で表される化合物1モル当たり通常1～20モル、好ましくは1～10モルである。
反応温度は、通常0～100℃、好ましくは0～60℃の範囲である。反応時間は、通常5分～7日、好ましくは30分～4日の範囲である。
このようにして得られた式(XVIII)の化合物は、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィーのような公知の分離又は精製手段による単離又は精製の後又はそれなしに次の工程に供され得る。
(工程o)
この工程において、式(XVIII)の化合物は式(XIX)の化合物との環化反応に供されて式(XX)の化合物を生成する。
本工程は、式(XVIII)の化合物と式(XIX)の化合物を好適な塩基と好適な溶媒中、好適な温度で反応されることを一般的に含む。好適な塩基の例は、ピペリジンである。好適な溶媒の例は、N,N-ジメチルホルムアミド及びイソプロパノールである。
使用される式(XVIII)の化合物の量は、式(XIX)で表される化合物1モル当たり通常1～10モル、好ましくは1～5モルである。使用される塩基の量は、式(XIX)で表される化合物1モル当たり通常1～10モル、好ましくは1～5モルである。
反応温度は、通常0～100℃、好ましくは0～60℃の範囲である。反応時間は、通常5分～7日、好ましくは30分～4日の範囲である。
このようにして得られた式(XX)の化合物は、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィーのような公知の分離及び精製手段による単離もしくは精製の後又はそれなしに次の工程に供され得る。
式(XIX)の化合物は公知か、或いは文献に記載されたものと類似の方法により調製される。
(工程p)
この工程において、式(XX)の化合物は、式(XIV)の化合物とのカップリング反応に供し、式(XXI)の化合物を生成する。
式(XIV)の化合物は市販されているか、実施例で記載されたものと類似の方法を用いて調製される。
本工程は、式(XX)の化合物を式(XIV)の化合物、PyBOPのような活性化剤及び好適な塩基と好適な溶媒中、好適な温度で反応させることを一般的に含む。好適な塩基の例は、DBU又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。好適な溶媒の例は、N-メチル-2-ピロリジノン又はN,N-ジメチルホルムアミドである。
使用される式(XVIII)の化合物の量は、式(XX)で表される化合物1モル当たり通常1～10モル、好ましくは1～5モルである。使用されるPyBOPの量は、式(XX)で表される化合物1モル当たり通常1～10モル、好ましくは1～5モルである。使用される塩基の量は、式(XX)で表される化合物1モル当たり通常1～20モル、好ましくは1～10モルである。
反応温度は、通常0～100℃、好ましくは0～60℃の範囲である。反応時間は、通常5分～7日、好ましくは30分～4日の範囲である。
このようにして得られた式(XXI)の化合物は、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィーのような公知の分離及び精製手段による単離もしくは精製の後又はそれなしに次の工程に供され得る。
(工程q)
この工程において、式(XXI)の化合物は脱保護されて式(I-1)の化合物を生成する。
本工程は、式(XXI)の化合物と好適な酸を好適な溶媒中、好適な温度で反応させることを一般的に含む。好適な酸の例は、トリフルオロメタンスルホン酸である。好適な溶媒の例は、ジクロロメタン又はクロロホルムである。
使用されるトリフルオロメタンスルホン酸の量は、式(XXI)で表される化合物1モル当たり通常1～100モル、好ましくは1～20モルである。
反応温度は、通常0～200℃、好ましくは0～100℃の範囲である。反応時間は、通常5分～7日、好ましくは30分～4日の範囲である。
このようにして得られた式(I-1)の化合物は、濃縮、真空濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィーのような公知の分離又は精製手段による単離又は精製され得る。
脱保護は、式(I-1)の化合物の製造例のための一般的な手順として本書に記載される手順に従い実施することができる。
上記いずれかの工程において、置換基の保護及び保護基の除去又は変換は好適に行い得る。例えば、アミノ、イミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、及びアミド基のような官能基、並びに、インドールのような活性水素を有する官能基について、保護試薬が使用され得、或いは、保護基が通常の方法に従いそのような官能基に導入され得る；その後、保護基が各製造方法における適当な工程で除去され得る。
アミノ基の保護基又はイミノ基の保護基は、それが保護機能を有する限り特に限定されない。このような保護基の例として、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、及びクミルのようなアラルキル基; ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、トリプルオロアセチル、及びトリクロロアセチルのような低級アルカノイル基; ベンゾイル; フェニルアセチル及びフェノキシアセチルのようなアリールアルカノイル基; メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、及びtert-ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基; p-ニトロベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基; トリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリルのような低級アルキルシリル基; テトラヒドロピラニル; トリメチルシリルエトキシメチル; メチルスルホニル、エチルスルホニル、及びtert-ブチルスルホニルのような低級アルキルスルホニル基; tert-ブチルスルフィニルのような低級アルキルスルフィニル基; ベンゼンスルホニル及びトルエンスルホニルのようなアリールスルホニル基; 及びフタルイミドのようなイミド基が挙げられる。特に、トリプルオロアセチル、アセチル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシメチル、クミルなどが好ましい。
ヒドロキシ基の保護基は、それが保護機能を有する限り特に限定されない。そのような保護基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びtert-ブチルのような低級アルキル基; トリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリルのような低級アルキルシリル基; メトキシメチル及び2-メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシメチル基; テトラヒドロピラニル; トリメチルシリルエトキシメチル; ベンジル、p-メトキシベンジル、2,3-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、及びトリチルのようなアラルキル基; 及びホルミル、アセチル、及びトリフルオロアセチルのようなアシル基が挙げられる。特に、メチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリルエトキシメチル、tert-ブチルジメチルシリル、及びアセチルが好ましい。
カルボキシ基の保護基は、それが保護機能を有する限り特に限定されない。保護基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びtert-ブチルのような低級アルキル基; 2,2,2-トリクロロエチルのようなハロ-低級-アルキル基; アリルのような低級アルケニル基; トリメチルシリルエトキシメチル; 及びベンジル、p-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、ベンズヒドリル、及びトリチルのようなアラルキル基が挙げられる。特に、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、p-メトキシベンジル、トリメチルシリルエトキシメチルなどが好ましい。
カルボニル基の保護基は、それが保護機能を有する限り特に限定されない。そのような保護基の例として、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール、エチレンアセタール、トリメチレンアセタール、ジメチルアセタール、などのケタール及びアセタールが挙げられる。
アミド基の保護基又はインドールのような活性プロトンを有する官能基の保護基は、それが保護機能を有する限り特に限定されない。そのような保護基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びtert-ブチルのような低級アルキル基; トリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリルのような低級アルキルシリル基; メトキシメチル及び2-メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシメチル基; テトラヒドロピラニル; トリメチルシリルエトキシメチル; ベンジル、p-メトキシベンジル、2,3-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、及びトリチルのようなアラルキル基; 及びホルミル、アセチル、及びトリプルオロアセチルのようなアシル基が挙げられる。特に、メチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリルエトキシメチル、tert-ブチルジメチルシリル、及びアセチルが好ましい。
そのような保護基を除去する方法は、保護基のタイプ、標的化合物(I)の安定性などに依存して変わりうる。例えば、以下の方法が使用され得る: 刊行物(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, T.W. Green, John Wiley & Sons (1999))に開示された方法にしたがう酸又は塩基を用いた加溶媒分解、又は類似の方法、すなわち、0.01モル又は大過剰量の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、又は塩酸、或いは等モルから大過剰モル量の塩基、好ましくは水酸化カリウム又は水酸化カルシウムと反応させること; 金属ヒドリド錯体などを用いた化学的還元;又はパラジウム-炭素触媒、Raneyニッケル触媒などを用いた触媒的還元を含む方法。
本発明の化合物は、通常の単離及び精製手段により容易に単離及び精製され得る。そのような手段の例として、溶媒抽出、再結晶、分取逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィーなどが挙げられる。
本発明の化合物が光学異性体、立体異性体、回転異性体、及び互変異性体のような異性体を有するとき、該異性体及びその混合物は、特に指定のない限り、いずれも本発明の化合物の範囲に含まれる。例えば、本発明の化合物が光学異性体を有するとき、ラセミ混合物から分離された該光学異性体はまた、特に指定のない限り、本発明の化合物の範囲に含まれる。そのような各々の異性体は公知の方法及び分離手段(例えば、濃縮、溶媒抽出、及びカラムクロマトグラフィー、再結晶)により単一化合物として得られ得る。
上述のように、特に指定のない限り、本発明の化合物は全てのエナンチオマー及びその混合物を包含する。本発明の化合物はR及びSエナンチオマーの混合物であってもよい。そのような混合物は、55%以上、60%以上、65%以上、70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、又は99%以上のRエナンチオマーを含む混合物; 55%以上、60%以上、65%以上、70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、又は99%以上のSエナンチオマーを含む混合物などであってもよい。
キラル分割の方法として、例えば；本発明の化合物に作用するキラル分割剤により塩を生じさせ、得られた塩の溶解度差などを使用してエナンチオマーの1つを分割するジアステレオマー法; 結晶化の種晶としてラセミ化合物の過飽和溶液にエナンチオマーの1つを加える優先晶出法; 及びキラルカラムを用いるHPLCのようなカラムクロマトグラフィーが挙げられる。ジアステレオマー法に用いるキラル分割剤は、例えば酒石酸、リンゴ酸、乳酸及びマンデル酸、10-カンファースルホン酸及びその誘導体のような酸分割剤; 及びブルシン、ストリキニーネ、キニーネなどのアルカロイド化合物、アミノ酸誘導体、シンコニジン、及びα-メチルベンジルアミンのような塩基性分割剤から適切に選択され得る。本発明の化合物のエナンチオマーの1つは、エナンチオマー混合物として本発明の化合物を得、次に上記のようにキラル分割を行うことだけでなく、上記のようなキラル分割又は他の方法により本発明の化合物の1つのエナンチオマーを得、それを本発明の化合物の合成原料として利用することにより得られ得る。さらに、本発明の化合物のエナンチオマー又はその原料の1つを得る方法として不斉炭素を生じる反応工程における触媒などの反応条件を調整することによりエナンチオマーの1つを優先的に得る方法が挙げられる。
式(I)の化合物は必要に応じて薬理学的に許容される塩に変換され得る。本発明の化合物又はその塩は、結晶形態であってもよい。単結晶及び多形結晶混合物が本発明の化合物又はその塩の範囲に含まれる。そのような結晶は、それ自体当該技術で公知の結晶化方法にしたがう結晶化により製造され得る。本発明の化合物又はその塩は溶媒和物(例えば、水和物)又は非溶媒和物であってもよい。そのような形態のいずれも、本発明の化合物又はその塩の範囲に包含される。1つ又は複数の同位体(例えば2H、3H、14C、35S、及び125I)で標識された化合物もまた、本発明の化合物又はその塩の範囲に包含される。
本発明の化合物又はその中間体の塩は、有機化学の分野における一般的な塩を指す。そのような塩の例として、該化合物がカルボキシ基を有するとき、カルボキシ基に対する塩基付加塩、及び、該化合物がアミノ又は塩基性のヘテロ環基を有するとき、アミノ又は塩基性のヘテロ環基に対する酸付加塩が含まれる。
塩基付加塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩; アンモニウム塩; 及びトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、及びN,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
酸付加塩の例として、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、及び過塩素酸塩などの無機酸塩; 酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩などの有機酸塩; 並びにメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩が挙げられる。
また、式(I)には式(I)の化合物の任意のプロドラッグが包含される。「プロドラッグ」は、例えばin vivoで式(I)の生物学的に活性な化合物に変換される任意の化合物を意味する。このようなプロドラッグは、例えば式(I)の化合物に存在する適当な官能基を当業者に公知の特定の部分に置換することにより生成され得る。1つの実施形態において、式(I)の特定の化合物は、それ自体が式(I)化合物の他のプロドラッグとして作用し得る。1つの実施形態において、式(I)はその範囲内に式(I)の化合物のプロドラッグを含まない。
その優れたSHP2阻害活性のために、本発明の化合物又はその塩はSHP2が関係する疾患又は病状の予防又は治療のための医薬製剤として有用である。
“SHP2が関係する疾患又は病状”の例として、SHP2機能を除去、抑制、及び/又は阻害することによりその出現が減少し、その症状が軽減、緩和、及び/又はSHP2機能を除去、抑制、及び/又は、完全に治癒される疾患又は病状が挙げられる。このような疾患はSHP2活性/存在/状況がRAS-ERKシグナル伝達経路又はレセプターチロシンキナーゼシグナル伝達経路の異常に関連した疾患、又は、SHP2活性/存在/状況が免疫応答の異常を起こす疾患が含まれる。“SHP2が関係する疾患又は病状”の例として悪性腫瘍などが挙げられるがそれらに限定されない。
本発明の化合物又はその塩により治療される悪性腫瘍のタイプは特に限定されない。そのような悪性腫瘍の例として、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸がん、肝がん、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺癌、精巣腫瘍、骨肉腫、悪性軟部腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄増殖性疾患、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫などが挙げられる。
本発明の化合物又はその塩が医薬製剤として使用される場合、必要に応じて薬学的に許容される担体を加えることができ、それにより予防及び治療目的にしたがう好適な剤形を形成することができる。該剤形の例として経口製剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、パッチ剤などが挙げられ、好ましくは経口製剤である。このような剤形は、当業者に通常知られている方法により形成することができる。
薬学的に許容される担体として、製剤材料として使用される種々の慣用の有機又は無機の担体は、固形製剤において賦形剤、結合材、崩壊剤、滑沢剤、又はコーティング剤として;或いは液体製剤において溶媒、溶解剤、懸濁化剤、等張化剤、pH調整剤/緩衝剤、又は鎮静剤として混合され得る。さらに、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、及び安定剤のような医薬製剤添加剤が使用され得る。
経口投与用の固形製剤を調製する場合、必要に応じて賦形剤、結合材、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、などを任意に添加してもよく;得られた混合物は通常の方法に従い錠剤、コーティング錠、顆粒剤、散剤、カプセル剤などに処方される。
注射剤を調製する場合、pH調整剤、緩衝剤、安定剤、等張化剤、局所麻酔剤などが本発明の化合物に添加してもよく; 得られた混合物は、通常の方法にしたがい皮下、筋肉内、静脈内注射剤に製剤化してもよい。
このような各単位投与形態に包含される本発明化合物の量は、化合物が投与される患者の状態、投与形態などによる。一般に、経口剤、注射剤、及び坐剤の場合、単位投与形態当たり本発明化合物の量は、各々好ましくは0.05～1000 mg、0.01～500 mg、及び1～1000 mgである。
投与される活性化合物の量は、治療される哺乳動物、疾患又は病状の重篤度、投与速度、化合物の性質及び処方医師の裁量によるであろう。有効量は、単回又は分割用量で、一般的には1日あたり体重1kg当たり約0.001～約100 mg、好ましくは約0.01～約40 mg/kg/dayである。例えば、成人(体重：50kg)について本発明化合物の日用量は、一般に約0.05～約5000 mg、好ましくは約0.5～約2000 mgであり得る。いくつかの場合には、上記範囲の下限より低い用量レベルが適切な量より多い場合もあり、一方、他の場合には、さらにより多くの用量が有害な副作用を生じることなく使用され得る。このようなより多くの用量は、1日の投与についていくつかのより少ない用量に分割され得る。合計の日用量は単回又は分割用量で投与され得る。医師の判断で、合計の日用量は、例えば約50～約70 kgの体重を有する平均的なヒト被験者について一般的な範囲の外側になり得る。医師は、幼児及び高齢者のように体重がこの範囲外である被験者の用量を容易に決定することができる。
例
合成法
以下の一般手順と同様に及び／又は類似の方法により、以下に示される化合物を調製した。
以下の合成手順は、使用する方法の説明のために提供する。所与の調製物又は工程について、使用される前駆体は、与えられた説明の工程に従って合成された個々のバッチから必ずしも得られなくてもよい。
化合物が２つのジアステレオマー／エピマーの混合物として記述されている場合、立体中心の配置は指定されておらず、直線で表される。
当業者によって理解されるように、示されたプロトコルを使用して合成した化合物は、溶媒和物、例えば、水和物として存在し得、かつ／あるいは、残留溶媒又は少量の不純物を含み得る。塩形態として単離された化合物は、整数の化学量論、すなわち単塩もしくは二塩、又は中間の化学量論であり得る。
以下の化合物のいくつかは、例えば、精製方法で使用される酸に応じて、塩として単離される。一部の化合物は遊離塩基として単離される。
単一の立体中心を含む化合物は、通常、合成シーケンスの最終段階で（又はそれまでの段階で）分取キラルＨＰＬＣ（一般的な方法で説明）を使用して単一の異性体として単離される。これらの場合、立体化学はＩＵＰＡＣに従って「破線」又は「実線」のくさび線を使用して指定される。特に明記しない限り、立体中心の直線は、化合物が両方の異性体の混合物として存在することを示す。
２番目の立体中心を含む化合物は、通常、分取アキラル及び／又はキラルHPLCによって単一の異性体として単離される。
光学異性体は、それらの光学活性（すなわち、＋及び－異性体、又はｄ及びｌ異性体として）によって特徴付けられる。立体中心は、Cahn、Ingold及びPrelogによって開発された命名法に従って「Ｒ又はＳ」として割り当てることもできる。Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4thEdition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, 及びCahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415を参照。
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体でのクロマトグラフィー）を含む多くの技術によって分離することができ、そのような技術は当業者に周知である。
キラルクロマトグラフィーの代わりとして、（＋）－酒石酸、（－）－ピログルタミン酸、(-)－ジ－トルオイル－Ｌ－酒石酸、（＋）－マンデル酸、（－）－リンゴ酸及び（－）－カンファースルホン酸のようなキラル酸とジアステレオマー塩を形成することにより、優先析出によりジアステレオ異性体塩を分離し、次に、塩を解離して遊離塩基の別個のエナンチオマーを生成することによって、塩基性化合物の光学異性体を分離できる。同様に、酸性化合物の光学異性体は、キラルアミン、例えば、ブルシン、シンコニジン、キニーネとのジアステレオ異性体塩を形成することによって分離できる。
さらに、エナンチオマー分離は、化合物に鏡像異性的に純粋なキラル補助基を共有結合させ、その後クロマトグラフィーなどの従来の方法を使用してジアステレオマー分離を行うことによって達成できる。その後、前述の共有結合を切断し、適切な鏡像異性的に純粋な生成物が作られる。例としては、酸性化合物のメントールエステルの生成がある。
式(I)の化合物が２種以上の光学異性体形態として存在する場合、一対のエナンチオマーのうちの１種のエナンチオマーは、例えば生物活性に関して、もう１種のエナンチオマーよりも有利な場合がある。したがって、特定の状況では、一対のエナンチオマーのうちの１種のみ、又は複数のジアステレオマーのうちの１種のみを治療剤として使用することが望ましい。
したがって、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも55%(例えば少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%又は95%)が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー）として存在する１つ以上のキラル中心を有する式(I)の化合物を含む組成物を提供する。一般的な一実施形態において、式(I)の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的にすべて）は、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー）として存在する。
二重結合を含む化合物は、その二重結合にE(entgegen)又はZ(zusammen)立体化学をとることができる。二価の環状又は（部分的に）飽和したラジカル上の置換基は、シス配置又はトランス配置のいずれかをとることができる。本明細書で使用される場合のシス及びトランスという用語は、ケミカルアブストラクトの命名法(J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867)に従い、環部分の置換基の位置を指す。
特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式(I)の化合物である。式(I)の化合物が例えばRとして特定される場合、これは、化合物がS異性体を実質的に含まないことを意味する。式(I)の化合物が例えばEとして特定される場合、これは、化合物が実質的にZ異性体を含まないことを意味する。シス、トランス、R、S、E及びZという用語は、当業者によく知られている。
exo及びendoという用語は、PAC、1996、68、2193、立体化学の基本用語(IUPAC Recommendations 1996)に記載されている、置換トロパンなどの架橋ビシクロアルカンの立体化学を指す。置換基（例えば、アミノ基）が最も大きい番号の架橋に向けられている配置はexo、番号が最も大きい架橋から離れた方向を向いている配置は、endoと記述される。同じ炭素原子に２つの置換基がある場合、用語exo及びendoは、優先度の高い置換基を指す。下の図は、本特許でアミノトロパンが定義されている方法を示す。
Figure 0007174143000034
ここで、以下の実施例に記載される特定の実施形態を参照することにより、本発明を説明するが、これに限定するものではない。化合物は、例えば、AutoNom(MDL)などの自動命名パッケージを使用するか、IUPACルールを使用して命名するか、又は化学品サプライヤーによって命名された名前である。実施例では、次の省略形が使用される。
Figure 0007174143000035
Figure 0007174143000036
合成法
すべての出発物質及び溶媒は、市販の供給源から入手し、あるいは、文献引用に従って調製し入手した。特に明記しない限り、すべての反応液を撹拌した。慣例通りに有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。水素化は、Ｐａｒｒ水素添加装置、Thales H-cubeフローリアクターで、指定された条件下又は水素のバルーン下で行った。マイクロ波反応は、Biotage(登録商標) Initiator、CEM Discover又はSmithcreatorマイクロ波リアクター内で可変出力マイクロ波照射を使用して一定温度に加熱して実施された。順相カラムクロマトグラフィーは、プレパックシリカ（230-400メッシュ、40-63μm）カートリッジを使用して、CombiFlash(登録商標) Companion又はCombiFlash(登録商標) RFシステムなどの自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで規定通りに行った。SCXはSupelcoから購入し、使用前に1M塩酸で処理した。特に明記しない限り、精製する反応混合物を最初にメタノールで希釈し、数滴の酢酸で酸性にした。この溶液を直接SCXにロードし、メタノールで洗浄した。次いで、所望の物質を、溶媒（例えば、1%アンモニア/メタノール）で洗浄することにより溶出した。NH2イオン交換シリカゲル精製は、Strata NH2(55μm、70Å)カラムに直接ロードして、溶媒（例えば、メタノール）で溶出することによって実施した。Biotage(登録商標)KP-NH SNAPシリカゲルカラムはBiotage（登録商標）から購入した。逆相精製は、Biotage(登録商標)から購入したBiotage(登録商標)SNAP Ultra C18シリカゲルカラムを使用して行った。
NMRデータ
1H NMRスペクトルは、400MHzのBruker Avance III, AL400（400MHz, JEOL製）、Mercury400(400MHz, Agilent Technologies, Inc.製）、500MHz Bruker Avance IIIHD NMR又はBruker Avance NEO NMR (400 MHz)分光計で測定した。クロロホルム－ｄ、ジメチルスルホキシド－ｄ６又は内部標準のテトラメチルシランのいずれか中央ピークを基準として使用した。帰属されたプロトンの数が分子内のプロトンの理論的な数より少ないＮＭＲデータの場合、見かけ上欠落しているシグナルは、溶媒及び／又は水のピークによって不明瞭になっていると想定される。さらに、プロトン性ＮＭＲ溶媒でスペクトルを測定した場合、NH及び/又はOHプロトンと溶媒との交換が発生するため、通常、このようなシグナルは観測されない。
分析及び分取LC-MSシステム
分析用LC-MSシステム及び方法の説明
以下の実施例において、化合物は、以下に示されるシステム及び操作条件を使用した質量分析によって特徴付けられた。様々な同位体の原子が存在し、単一の質量が示された場合、その化合物について示された質量は、モノアイソトピック質量（つまり、35Cl; 79Brなど）である。
Figure 0007174143000037
Figure 0007174143000038
LCMSスペクトルは、ウォーターズ社製のSQDを用いて以下の２つの条件で選択的に測定し、[M+H]+値を示した。
Figure 0007174143000039
分取LC-MSシステムと方法の説明
分取LC-MSは、有機小分子、例えば、本明細書に記載される化合物などの精製に使用される標準的かつ効果的な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)及び質量分析(MS)の方法は、粗体物の分離を改善し、MSによるサンプルの検出を改善するために変更できる。分取グラジエントLC法の最適化には、さまざまなカラム、揮発性溶離液及び修飾剤、ならびに勾配が含まれる。分取LC-MS法を最適化し、次いでそれらを使用して化合物を精製する方法は、当技術分野で周知である。このような方法は、以下の文献：Rosentreter U,Huber U.;Optimal fraction collecting in preparative LC-MS;J Comb Chem.;2004;6(2),159-64 and Leister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries;J Comb. Chem.; 2003; 5(3) 322-9に記載されている。
分取LC-MSを介して化合物を精製するためのいくつかのシステムが以下で説明されるが、当業者であれば、説明されるこれらに対する代替的なシステム及び方法が用いられ得ることを理解するであろう。本明細書で提供される情報から、あるいは、代替的なクロマトグラフィーシステムを用いることから、当業者は本明細書に記載される化合物を、分取LC-MSによって精製し得る。
質量分析精製LC-MSシステム
分取LC-MSは、本明細書に記載される化合物などの有機小分子の精製に使用される標準的かつ効果的な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)及び質量分析(MS)の方法を変更して、粗体物の分離を改善し、MSによるサンプルの検出を改善することができる。分取グラジエントLC法の最適化には、さまざまなカラム、揮発性溶離液及び修飾剤、ならびに勾配が含まれる。分取LC-MS法を最適化し、次いでそれらを使用して化合物を精製する方法は、当技術分野で周知である。このような方法は、以下の文献：
Rosentreter U,Huber U.;Optimal fraction collecting in preparative LC-MS;J Comb Chem.;2004;6(2),159-64 and Leister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries;J Comb Chem.;2003;5(3)322-9
に記載されている。
分取LC-MSを介して化合物を精製するための１つのそのようなシステムを以下に記載するが、当業者であれば、説明されるこれらに対する代替的なシステム及び方法が用いられ得ることを理解するであろう。特に、ここで説明する逆相法の代わりに、順相分取LCベースの方法が使用できる。ほとんどの分取LC-MSシステムは、小分子の精製に非常に効果的であり、溶離液が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合しているため、逆相LC及び揮発性酸性修飾剤を利用している。上記の分析方法で概説されているその他のクロマトグラフィー溶液、例えば、順相LC、代替緩衝移動相、塩基性修飾剤などを利用して、代替的に化合物の精製に使用できる。
Figure 0007174143000040
Figure 0007174143000041
方法:
微量分析に従い最も適切な分取クロマトグラフィータイプが選択された。一般的なルーチンは、化合物の構造に最も適したタイプのクロマトグラフィー(低いもしくは高いpH)を用いる分析用LC-MSを運用することであった。一度微量分析が良好なクロマトグラフィーを示すと、同じタイプの好適な分取法が選択された。低もしくは高pHクロマトグラフィー法に一般的な運転条件は:
流量: 25 mL/分
勾配:一般に、すべての勾配は、最初の0.4分の工程が95%A+5%B（追加の修飾剤Ｃを含む）、次いで、分析トレースに従って、良好な分離を実現するために6.6分の勾配を選択した（例えば、初期保持化合物の場合は5%～50%B、中間保持化合物の場合は35%～80%Bなど）。洗浄: 1.6分の洗浄工程が勾配の最後に行なわれた。
メイクアップ流量（Make up flow rate）: 0.8 mL/分
溶媒:
全ての化合物は通常100% MeOH又は100% DMSOに溶解された。
当業者に提供される情報から分取LC-MSにより本明細書に記載される化合物は精製され得る。
Figure 0007174143000042
あるいは逆相分取 HPLC カラムクロマトグラフィーは以下の条件で実施した。
Figure 0007174143000043
アキラル分取クロマトグラフィー
記載される化合物の実施例はHPLC精製され、そこで示されるように、使用される方法は、Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007に記載される推奨にしたがって行われた。
キラル分取クロマトグラフィー
キラル固定相 (CSPs)を用いた分取法はエナンチオマー混合物の分離に適用する通常の技術である。同様に、それはジアステレオマーとキラル分子の分離に適用される。方法は該分野でよく知られ、CSP上で分取キラル分離を最適化し、化合物を精製するために使用される。このような方法は、Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley，Chichester，1998に記載されている。
製造例1: 2-クロロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007174143000044
2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2.5 g、13.3 mmol)と4-メトキシベンジルアルコール(1.99 mL、16.0 mmol)の1,4-ジオキサン(37.5 mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド(5.97 g、53.2 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。飽和NH4Clを室温で加えた。沈殿物を集め、水及びEtOAcで洗浄し、50℃で終夜減圧下にて乾燥し、標題化合物(3.14 g)を得た。MS: [M+H]+ = 290, 292.
製造例2: 5-ブロモ-2-クロロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007174143000045
2-クロロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3.14 g、10.8 mmol)のDMF(31.4 mL)溶液にNBS(2.12 g、11.9 mmol)を-20℃で加えた。混合物を-20℃で30分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム(30 mL)及びEtOAc(15 mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿物を集め、水で洗浄し、50℃で終夜減圧下にて乾燥し、標題化合物(3.78 g)を得た。MS: [M+H]+ = 368, 370.
製造例3: 5-ブロモ-2-クロロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007174143000046
5-ブロモ-2-クロロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2.0 g、5.43 mmol)のDMF(40 mL)溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.26 g、6.51 mmol)及びSEMCl(1.14 mL、6.51 mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和NH4Clを加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、20 - 60% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物 (2.68 g)を得た。MS: [M+H]+ = 498, 500.
製造例4: 5-ブロモ-2-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000047
5-ブロモ-2-クロロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.6 g, 3.21 mmol)のDCM(30.4 mL)溶液に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(2.18 g, 9.62 mmol)及び水(1.6 mL)を室温で加えた。混合物を室温で3日撹拌した。CHCl3及び飽和NaHCO3を室温で加えた。混合物をセライトパッドでろ過し、CHCl3及び水で洗浄した。ろ液をCHCl3で抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0 - 60% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物 (0.746 g)を得た。 MS: [M+H]+ = 378, 380.
製造例5: 5-ブロモ-2-クロロ-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000048
5-ブロモ-2-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(0.746 g、1.97 mmol)のDMF(7.46 mL)溶液にK2CO3(0.544 g、3.94 mmol)及びヨードメタン(0.245 mL、3.94 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0 - 60% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(0.7 g)を得た。MS: [M+H]+= 392, 394.
製造例6: 2,4-ジクロロ-5-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007174143000049
2,4-ジクロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1 g、3.18 mmol)とDIPEA(1.66 mL、9.55 mmol)のTHF(10 mL)中の混合物にSEMCl(1.13 mL、6.37 mmol)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-30% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(1.5 g)を得た。MS: [M+H]+ = 444, 446.
製造例7: 2-クロロ-5-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000050
2,4-ジクロロ-5-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.3 g、0.67 mmol)と1,4-ジオキサン(4 mL)の混合物に4 M KOH(1 mL、4 mmol)を室温で添加した。混合物を60℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、HCl水溶液で酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-70% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(0.17 g)を得た。MS: [M+H]+ = 426, 428.
製造例8: 2-クロロ-5-ヨード-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000051
NMP(1 mL)中の2-クロロ-5-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(0.17 g、0.40 mmol)とK2CO3(0.11 g、0.79 mmol)の混合物にヨードメタン(0.05 mL、0.79 mmol)を室温で添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(0.15 g)を得た。MS: [M+H]+ = 440, 442.
製造例9: ベンジル [endo-3-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
Figure 0007174143000052
tert-ブチル(endo-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(1.0 g、4.4 mmol)及びTEA(1.2 当量、5.3 mmol)のTHF(5.0 mL)及びDCM(3.0 mL)中の懸濁液にZ-クロライド(0.69 mL、4.9 mmol)を氷浴中0℃で加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。Z-クロライド(0.13 mL、0.88 mmol)を該混合物に室温で加え、混合物を室温でさらに3時間撹拌した。該混合物に希HCl水溶液及びEtOAcを加え、混合物をEtOAcで抽出した(X3)。有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣(淡黄色オイル、1.7 g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-8% MeOH/CHCl3)で精製して標題化合物(1.4 g、4.0 mmol、91% 収率)を無色固体として得た。MS: [M+H]+ = 361.
製造例10: ベンジル [endo-3-(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
Figure 0007174143000053
DMF(5.0 mL)中のベンジル[endo-3-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(1.4 g、4.0 mmol)に水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.24 g、5.99 mmol)を0℃で加え、混合物を0℃で40分間撹拌した。ヨードメタン(0.50 mL、7.99 mmol)を該混合物に0℃で加え、氷浴を5分で除去した。室温で30分間撹拌した後、水素化ナトリウム(鉱油中60%、32 mg、0.799 mmol)及びヨードメタン(0.12 mL、2.00 mmol)を該混合物に加え、混合物を室温でさらに30分撹拌した。該混合物に希クエン酸水溶液及びEtOAcを加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を水と塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ液濃縮物から粗生成物(黄色オイル、1.7g)を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して標題化合物(879 mg、2.3 mmol、58% 収率)を無色オイルとして得た。MS: [M+H]+ = 375.
製造例11: tert-ブチル (endo-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)(メチル)カルバメート
Figure 0007174143000054
ベンジル [endo-3-(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(875 mg、2.3 mmol)と10% Pd-C (M) Wet (500 mg)をMeOH (5.0 mL)に懸濁し、混合物をH2で置換した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに適用し、ろ液を濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、再度セライトパッドに適用し、ろ液を濃縮した標題化合物(556 mg、2.3 mmol、99%収率)を淡黄色油-固体として得た。MS: [M+H]+ = 241.
製造例12: 8-ベンジル-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
Figure 0007174143000055
8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3オン(4.28 g、19.9 mmol)のTHF(47.0 mL)溶液に3.0 mol/L メチルマグネシウム クロライドのTHF溶液(29.4 mL、88.4 mmol)を乾燥MeCN氷浴で加え、反応物をこの温度で30分、その後室温で20時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を0℃で加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、勾配溶出、20-50% CHCl3/ヘキサン)により精製し、標題化合物(4.50 g)を得た。MS: [M+H]+ = 232.
製造例13: N-(endo-8-ベンジル-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)アセトアミド
Figure 0007174143000056
8-ベンジル-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(4.28 g、18.48 mmol)のアセトニトリル(26 mL)溶液に濃硫酸(18 mL)を0℃で15分かけて滴下し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷(約200 g)に注ぎ、5 mol/L 水酸化ナトリウム溶液(約100 mL)で塩基性(約 pH 10)にした。反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル及び石油エーテルで洗浄し、標題化合物(2.45 g)を得た。MS: [M+H]+ = 273.
製造例14: tert-ブチル N-(endo-8-ベンジル-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
Figure 0007174143000057
N-(endo-8-ベンジル-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)アセトアミドに6 mol/L 塩酸 (80 mL)を加え、混合物を140 ℃で11日間撹拌した。反応混合物を4 mol/L 水酸化ナトリウム溶液を用いて0℃で塩基性にし、1,4-ジオキサン(20 mL)及び ジ-tert-ブチルジカーボネート(3.93 g、18.0 mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10% MeOH/DCM)により精製し、標題化合物(3.05 g)を得た。MS: [M+H]+ = 331.
製造例15: tert-ブチル N-(endo-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
Figure 0007174143000058
Pd(OH)2/C (10 wt% Pd、637 mg、0.454 mmol)をtert-ブチル N-(endo-8-ベンジル-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(3.0 g、9.08 mmol)のMeOH(20 mL)溶液に加え、反応物を周囲圧力及び室温で24時間水素化に供した。反応物をセライトでろ過し、ろ液を留去した。残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレーションし、標題化合物(1.86 g)を得た。MS: [M+H]+ = 241.
製造例16: rac-tert-ブチル (1S,2R,3S,5R)-3-(ベンジルアミノ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
Figure 0007174143000059
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(41 g、193 mmol)を分割して(±)-tert-ブチル 2-フルオロ-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(34.8 g、129 mmol)、酢酸(11.0 ml、192 mmol)及びベンジルアミン(20 ml、183 mmol)のジクロロメタン(500 mL)溶液に加え、室温で終夜撹拌した。混合物を10%炭酸水素ナトリウム(500 mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(3 x 500 mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗体物質を酢酸エチル：イソヘキサン(800 mL、1:3)から再結晶し、標題化合物(11.6 g)を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ: 7.39-7.27 (m，4H)，7.27-7.19 (m，1H)，4.51 (br d，1H)，4.38-4.21 (m，1H)，4.13-4.04 (m，1H)，3.83-3.65 (m，2H)，2.80 (dd，1H)，2.48-2.33 (m，1H)，2.09 (s，1H)，2.03-1.88 (m，2H)，1.86-1.69 (m，2H)，1.56 (d，1H)，1.37 (s，9H).
ろ液を減圧下に濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー (勾配溶出、0-50% EtOAc/イソヘキサン)により精製し、以下の化合物を得た:
製造例17: rac-tert-ブチル (1S,2S,3S,5R)-3-(ベンジルアミノ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
Figure 0007174143000060
標題化合物 (3.8 g). 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 7.42-7.28 (m，4H)，7.29-7.18 (m，1H)，4.68 (dt，1H)，4.16-4.04 (m，1H)，4.05-3.94 (m，1H)，3.82 (dd，1H)，3.63 (dd，1H)，3.29-3.20 (m，1H)，2.44-2.31 (m，1H)，2.21-2.04 (m，2H)，1.97-1.87 (m，1H)，1.89-1.61 (m，3H)，1.39 (s，9H).
製造例18: rac-tert-ブチル (1S,2R,3R,5R)-3-(ベンジルアミノ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
Figure 0007174143000061
14 gの無色オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-50% EtOAc/イソヘキサン)により精製し、標題化合物(11.9 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 7.38-7.26 (m，4H)，7.26-7.15 (m，1H)，4.66 (dt，1H)，4.48-4.24 (m，1H)，4.19-4.06 (m，1H)，3.77 (d，1H)，3.72 (d，1H)，2.96-2.72 (m，1H)，1.95-1.64 (m，4H)，1.61-1.43 (m，3H)，1.38 (s，9H).
製造例19: rac-tert-ブチル (1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
Figure 0007174143000062
rac-tert-ブチル(1S,2R,3S,5R)-3-(ベンジルアミノ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(18.5 g、55.3 mmol)及び10% パラジウム炭素(JM Type 39、57.3%モイスチャー) (4.0 g、1.605 mmol)を酢酸/エタノール(1:3、200 mL)に溶解し、1 bar水素下に2時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウムスラリー(100 mL中10 g)で処理し、次いでクロロホルム/IPA(9:1、3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮し、標題化合物(13.5 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 4.39-4.15 (m，2H)，4.07 (m，1H)，3.11 (dd，1H)，2.12-1.88 (m，4H)，1.83-1.65 (m，4H)，1.37 (s，9H).
製造例20: rac-tert-ブチル (1S,2R,3R,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
Figure 0007174143000063
rac-tert-ブチル(1S,2R,3R,5R)-3-(ベンジルアミノ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(11 g、32.9 mmol)を用いてrac-tert-ブチル(1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートと同様にして標題化合物を調製し、標題化合物(8.25 g)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.37 (dt，2H)，4.38-4.33 (m，1H)，4.16-4.09 (m，1H)，2.95 (dddd，1H)，1.88-1.76 (m，3H)，1.66-1.46 (m，4H)，1.41 (d，J = 0.5 Hz，9H).
製造例21: rac-tert-ブチル (1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
Figure 0007174143000064
rac-tert-ブチル (1S,2S,3S,5R)-3-(ベンジルアミノ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(6.0 g、17.0 mmol)を用いて、rac-tert-ブチル (1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートと同様にして標題化合物を調製し、標題化合物(4.0 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 4.53 (dt，1H)，4.13-4.03 (m，1H)，4.03-3.91 (m，1H)，3.64-3.53 (m，1H)，2.50-2.40 (m，1H)，2.22-2.05 (m，1H)，1.97-1.49 (m，6H)，1.39 (d，9H).
製造例22: rac-tert-ブチル (1S,2R,3S,5R)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
Figure 0007174143000065
クロロギ酸ベンジル(10 mL、70.0 mmol)をTHF/DCM(375 mL: 1:4)中のrac-tert-ブチル (1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(13.5 g、52.5 mmol)及びDIPEA(27 mL、155 mmol)の冷却溶液に(0℃)に加え、室温で終夜撹拌した。水(400 mL)を加え、次いで混合物をジクロロメタン(3x400 mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下に濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した(0-30% EtOAc/イソヘキサン)。精製したオイルを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10% EtOAc/DCM)により精製し、標題化合物 (19.5 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 7.46-7.39 (m，1H)，7.39-7.34 (m，4H)，7.34-7.29 (m，1H)，5.07 (d，1H)，5.02 (d，1H)，4.51 (br d,1H)，4.38-4.20 (m，1H)，4.16-4.06 (m，1H)，3.64-3.49 (m，1H)，2.23-2.11 (m，1H)，1.94-1.79 (m，2H)，1.78-1.66 (m，2H)，1.49-1.43 (m，1H)，1.38 (s，9H).
製造例23: rac-tert-ブチル (1S,2R,3R,5R)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
Figure 0007174143000066
rac-tert-ブチル (1S,2R,3R,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(8.25 g、32.1 mmol)を用い、rac-tert-ブチル (1S,2R,3S,5R)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートと同様にして標題化合物を調製し、標題化合物(10.9 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 7.46-7.26 (m，6H)，5.11-4.94 (m，2H)，4.54 (dt，1H)，4.43-4.26 (m，1H)，4.20-4.06 (m，1H)，3.92-3.72 (m，1H)，1.99-1.69 (m，3H)，1.70-1.48 (m，3H)，1.38 (s，9H).
製造例24: rac-tert-ブチル (1S,2S,3S,5R)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
Figure 0007174143000067
rac-tert-ブチル (1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(4.0 g、15.5 mmol)を用い、rac-tert-ブチル (1S,2R,3S,5R)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートと同様にして標題化合物を調製し、標題化合物(5.45 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 7.41-7.35 (m，4H)，7.35-7.28 (m，1H)，7.14-6.93 (m，1H)，5.23-4.89 (m，2H)，4.85-4.65 (m，1H)，4.22-4.07 (m，2H)，4.07-3.97 (m，1H)，2.29-2.17 (m，1H)，2.08-2.02 (m，1H)，1.99-1.79 (m，2H)，1.80-1.64 (m，2H)，1.40 (s，9H).
製造例25: rac-ベンジル N-[(1S,2S,3S,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート
Figure 0007174143000068
シクロペンチルメチルエーテル(130 mL、390 mmol)中の3.0 M塩化水素をrac-tert-ブチル (1S,2R,3S,5R)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(14.5 g、36.4 mmol)のtert-ブチルメチルエーテル(15 mL)溶液に加え、次いで室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、次いでジクロロメタン(200 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200 mL)の間で分配した。有機層を減圧下に濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10%(0.7 Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、標題化合物(6.0 g)を得た。 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 7.41-7.28 (m，5H)，7.28-7.20 (m，1H)，5.10-4.97 (m，2H)，4.29 (ddd，1H)，3.69-3.51 (m，1H)，3.41 (dd，1H)，3.37-3.29 (m，1H)，2.30-2.09 (m，1H)，2.10-1.97 (m，1H)，1.77-1.63 (m，2H)，1.64-1.47 (m，2H)，1.30-1.14 (m，1H).
製造例26: rac-ベンジル N-[(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート塩酸塩
Figure 0007174143000069
シクロペンチルメチルエーテル(100 mL、300 mmol)中の3.0 M塩化水素を(±)-tert-ブチル (1S,2S,3R,5R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(10.9 g、27.4 mmol)のtert-ブチルメチルエーテル(15 mL)及びジクロロメタン(10 mL)懸濁液に加え、次いで室温で18時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過により集め、標題化合物(8.8 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 10.28-9.22 (m，1H)，9.22-8.29 (m，1H)，7.74-7.59 (m，1H)，7.42-7.35 (m，4H)，7.35-7.29 (m，1H)，5.07 (d，1H)，5.04 (d，1H)，4.83 (dt,1H)，4.22-4.12 (m，1H)，3.99-3.92 (m，1H)，3.92-3.75 (m，1H)，2.08-1.86 (m，4H)，1.86-1.68 (m，2H).
製造例27: rac-ベンジル N-[(1S,2R,3S,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート塩酸塩
Figure 0007174143000070
rac-tert-ブチル (1S,2S,3S,5R)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(5.45 g、14.26 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、次いでシクロペンチルメチルエーテル(50 mL)中の3.0 M塩化水素と室温で4時間撹拌した。TBME(約 10mL)を濁りが持続するまで滴下し、次いで混合物を終夜撹拌した。得られた沈殿物をろ過により集め、次いでTBME(10 mL)及びイソヘキサン(10 mL)で洗浄し、標題化合物(3.9 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 10.08-9.28 (m，2H)，7.46-7.14 (m，6H)，5.21-5.00 (m，3H)，4.27-4.15 (m，1H)，4.13-4.04 (m，1H)，3.96-3.88 (m，1H)，2.42 (ddd，1H)，2.36-2.26 (m，1H)，2.16 (ddd，1H)，2.04-1.90 (m，2H)，1.89-1.78 (m，1H).
製造例28: ベンジル N-[(1S,2S,3S,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(速い溶出異性体)
Figure 0007174143000071
rac-ベンジル N-[(1S,2S,3S,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(5.82 g)をメタノール(150 mL)に溶解し、次いでキラル分取超臨界流体クロマトグラフィー(Lux A1 カラム:、(21.2mm x 250mm、5um); 40℃、流量50 mL/分、BPR 100 BarG、210 nmで検出、注入量200 uL(30 mg)、35:65 MeOH:CO2 (0.2% v/v NH3))で精製した。次いで、純粋なフラクションを合わせて留去し、標題化合物(2.58 g)をより速く溶出するエナンチオマーとして得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 7.41-7.28 (m，5H)，7.28-7.20 (m，1H)，5.10-4.97 (m，2H)，4.29 (ddd，1H)，3.69-3.51 (m，1H)，3.41 (dd，1H)，3.37-3.29 (m，1H)，2.30-2.09 (m，1H)，2.10-1.97 (m，1H)，1.77-1.63 (m，2H)，1.64-1.47 (m，2H)，1.30-1.14 (m，1H).
製造例29: ベンジル N-[(1R,2R,3R,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(遅い溶出異性体)
Figure 0007174143000072
rac-ベンジル N-[(1S,2S,3S,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(5.82 g)をメタノール(150 mL)に溶解し、次いでキラル分取超臨界流体クロマトグラフィー(Lux A1 カラム:、(21.2mm x 250mm、5um); 40℃、流量50 mL/分、BPR 100 BarG、210 nmで検出、注入量200 uL (30 mg)、35:65 MeOH:CO2 (0.2% v/v NH3))で精製した。次いで、純粋なフラクションを合わせて留去し、標題化合物(2.99 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 7.41-7.28 (m，5H)，7.28-7.20 (m，1H)，5.10-4.97 (m，2H)，4.29 (ddd，1H)，3.69-3.51 (m，1H)，3.41 (dd，1H)，3.37-3.29 (m，1H)，2.30-2.09 (m，1H)，2.10-1.97 (m，1H)，1.77-1.63 (m，2H)，1.64-1.47 (m，2H)，1.30-1.14 (m，1H).
製造例30: ベンジル N-[(1S,2S,3S,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート塩酸塩
Figure 0007174143000073
速い溶出異性体ベンジル N-[(1S,2S,3S,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(3.8 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、次いでシクロペンチルメチルエーテル中の3.0 M塩化水素(10 ml、30.0 mmol)で処理し、白色固体を得、これをアセトニトリル(50 mL)中で再結晶して、標題化合物(2.2 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 9.34 (br s，2H)，7.76-7.56 (m，1H)，7.45-7.27 (m，5H)，5.09 (d，1H)，5.04 (d，1H)，4.95-4.77 (m，1H)，4.17-4.06 (m，1H)，3.98-3.87 (m，1H)，3.77-3.60 (m，1H)，2.33 (ddd，1H)，2.18 (q，1H)，2.03-1.89 (m，3H)，1.79 (d，1H).
製造例31: ベンジル N-[(1R,2R,3R,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート塩酸塩
Figure 0007174143000074
遅い溶出異性体ベンジル N-[(1R,2R,3R,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(3.8 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、次いでシクロペンチルメチルエーテル中の3.0 M塩化水素(10 ml、30.0 mmol)で処理して白色固体を得、これをアセトニトリル(50 mL)中で再結晶して、標題化合物(3.2 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 9.34 (br s，2H)，7.76-7.56 (m，1H)，7.45-7.27 (m，5H)，5.09 (d，1H)，5.04 (d，1H)，4.95-4.77 (m，1H)，4.17-4.06 (m，1H)，3.98-3.87 (m，1H)，3.77-3.60 (m，1H)，2.33 (ddd，1H)，2.18 (q，1H)，2.03-1.89 (m，3H)，1.79 (d，1H).
製造例32: ベンジル N-[(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(速い溶出異性体)
Figure 0007174143000075
rac-ベンジル N-[(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(8.8 g)をメタノール(50 mg mL-1)に溶解し、次いでキラル分取超臨界流体クロマトグラフィー(Lux C2 (4.6mm x 250mm、5um) ; 40℃、流量50 mL/分、BPR 100 BarG、210 nmで検出、注入量500 uL(25 mg)、35:65 EtOH:CO2 (0.2% v/v NH3))により精製した。次いで、純粋なフラクションを合わせて留去し、標題化合物(4.04 g)をより速く溶出するエナンチオマーとして得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 8.08-7.57 (m，2)，7.53 (d，1H)，7.41-7.28 (m，5H)，5.04 (d，1H)，5.02 (d，1H)，4.67 (dt，1H)，3.99-3.89 (m，1H)，3.85-3.67 (m，2H)，1.97-1.59 (m，6H). (一部塩酸塩として単離された化合物)
製造例33: ベンジル N-[(1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(遅い溶出異性体)
Figure 0007174143000076
rac-ベンジル N-[(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(8.8 g)をメタノール(50 mg mL-1)に溶解し、次いでキラル分取超臨界流体クロマトグラフィー(Lux C2 (4.6mm x 250mm、5um) ; 40℃、流量50 mL/分、BPR 100 BarG、210 nmで検出、注入量500 uL(25 mg)、35:65 EtOH:CO2 (0.2% v/v NH3))により精製した。次いで、純粋なフラクションを合わせて留去し、標題化合物(4.01 g)をより遅く溶出するエナンチオマーとして得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 7.47-7.28 (m，6H)，5.97-4.75 (m，2H)，5.08-4.99 (m，2H)，4.52 (dt，1H)，3.82-3.72 (m，1H)，3.73-3.65 (m，2H)，3.59-3.51 (m，1H)，1.85-1.72 (m，2H)，1.72-1.50 (m，3H). (一部塩酸塩として単離された化合物)
製造例34: ベンジル N-[(1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート、塩酸塩
Figure 0007174143000077
ベンジル ((1S,2S,3R,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(より速く溶出するエナンチオマー)の一部HCl塩(4.0 g、13.65 mmol)を最小量のジクロロメタン(10 mL)とtert-ブチルメチルエーテル(50 mL)中でスラリーとし、次いでシクロペンチルメチルエーテル中の3M塩化水素溶液(7 ml、21.00 mmol)で処理した。混合物を終夜スラリーとし、次いでろ過により集め、標題化合物(4.19 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 10.3-8.10 (br m，2H)，7.65 (d，1H)，7.46-7.24 (m，5H)，5.18-4.94 (m，2H)，4.82 (d，J = 47.7 Hz，1H)，4.25-4.09 (m，1H)，3.99-3.90 (m，1H)，3.90-3.75 (m，1H)，2.08-1.73 (m，6H). [α]20 D = 15.47° (c 1.00，MeOH).
製造例35: ベンジル N-[(1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート、塩酸塩
Figure 0007174143000078
ベンジル N-[(1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(遅い溶出異性体)(4.0 g、13.65 mmol)を最小量のジクロロメタン(10 mL)とtert-ブチルメチルエーテル(50 mL)中でスラリーとし、次いでシクロペンチルメチルエーテル中の3M塩化水素溶液(7 ml、21.00 mmol)で処理した。混合物を終夜スラリーとし、次いでろ過により集め、標題化合物(4.23 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 10.3-8.10 (br m，2H)，7.65 (d，1H)，7.46-7.24 (m，5H)，5.18-4.94 (m，2H)，4.82 (d，J = 47.7 Hz，1H)，4.25-4.09 (m，1H)，3.99-3.90 (m，1H)，3.90-3.75 (m，1H)，2.08-1.73 (m，6H). [α]20 D = -11.88° (c 1.05，MeOH).
製造例36: ベンジル N-[(1S,2R,3S,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート 塩酸塩(速い溶出異性体)
Figure 0007174143000079
rac-ベンジル N-[(1S,2R,3S,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(3.83 g)をメタノール(50 mg mL-1)に溶解し、次いでキラル分取超臨界流体クロマトグラフィー(Lux A1 (4.6mm x 250mm、5um) ; 40℃、流量50 mL/分、BPR 125 BarG、210 nmで検出、注入量1000 uL(50 mg)、50:50 MeOH:CO2(0.7% v/v DEA))により精製した。ベンジル N-[(1S,2R,3S,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメートをより速く溶出するエナンチオマーとして単離した。次いで、純粋なフラクションを合わせて留去し、次いで残渣をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、次いでtert-ブチルメチルエーテル(20 mL)、イソヘキサン(20 mL)及びシクロペンチルメチルエーテル(2 mL、6.00 mmol)中の3.0 M塩化水素の撹拌混合物に滴下して固体を得、これをアセトニトリル(15 mL)中で再結晶して、標題化合物(1.15 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 9.82-9.29 (m，2H)，7.62-6.86 (m，6H)，5.25-4.87 (m，3H)，4.29-4.13 (m，1H)，4.13-4.00 (m，1H)，3.98-3.85 (m，1H)，2.42 (ddd，J = 14.1，9.7，4.7 Hz，1H)，2.33-2.23 (m，1H)，2.22-2.11 (m，1H)，2.03-1.86 (m，2H)，1.87-1.73 (m，1H).
製造例37: ベンジル N-[(1R,2S,3R,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート 塩酸塩(遅い溶出異性体)
Figure 0007174143000080
rac-ベンジル N-[(1S,2R,3S,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメートを(上記のように)キラル分取超臨界流体クロマトグラフィーに供し、遅く溶出するエナンチオマーを単離した。次いで、純粋なフラクションを合わせて留去した。次いで、残渣をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、次いでtert-ブチルメチルエーテル(20 mL)で希釈し、シクロペンチルメチルエーテル中の3.0 M塩化水素(2 ml、6.00 mmol)で処理して粘着性の懸濁液を得た。該懸濁液をイソヘキサン(30 mL)で希釈し、18時間撹拌し、ろ過により集め、標題化合物(1.5 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 9.82-9.29 (m，2H)，7.62-6.86 (m，6H)，5.25-4.87 (m，3H)，4.29 - 4.13 (m，1H)，4.13-4.00 (m，1H)，3.98-3.85 (m，1H)，2.42 (ddd，J = 14.1，9.7，4.7 Hz，1H)，2.33-2.23 (m，1H)，2.22-2.11 (m，1H)，2.03-1.86 (m，2H)，1.87-1.73 (m，1H).
製造例38: tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート
Figure 0007174143000081
工程1
rac-tert-ブチル ((1S,2S,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート 塩酸塩(36 mg)をDCM(2.89 mL)に溶解した。TEA(0.040 mL)及びベンジルクロロホルメート(0.025 mL)を室温でそこに加え、次いで室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、クロロホルムと水をそこに加えた。混合物をクロロホルムで2回抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:ヘキサン/EtOAc)により精製してベンジル rac-(1S,2S,4R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレートを得た。
rac-ベンジル (1S,2S,4R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレートを10 mg/mLエタノール溶液として得、分離を以下の条件下で行った。
カラム: ダイセル CHIRALPAK IC 2.0 x 25 cm
移動相: ヘキサン/2-プロパノール = 85/15
流量: 12.5 mL/分
各異性体の保持時間:
ベンジル (1R,2R,4S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート: 16.93分
ベンジル (1S,2S,4R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート: 23.82 分.
キラル分析条件:
カラム: CHIRALPAK IC 4.6 x 150 mm
移動相: ヘキサン/2-プロパノール = 85/15
流量: 1.0 mL/分
各異性体の保持時間:
ベンジル (1R,2R,4S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート: 6.972 分
ベンジル (1S,2S,4R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート: 9.895 分。
工程2
ベンジル (1R,2R,4S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレート(93 g)と10% Pd/C(10 g)をメタノール(1.0 L)に懸濁した。混合物を水素雰囲気下(50 psi)、室温で5時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮して標題化合物を得た。MS: [M+H]+ = 213. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.96-6.92 (1H，m)，3.63-3.56 (1H，m)，3.41-3.38 (1H，m)，3.35-3.32 (1H，m)，1.79-1.72 (1H，m)，1.67-1.61 (1H，m)，1.42-1.30 (11H，m)，1.27-1.19 (1H，m)，0.98-0.93 (1H，m).
製造例39: tert-ブチル ((1S,2S,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート
Figure 0007174143000082
ベンジル (1R,2R,4S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレートに代えて製造例38の工程1で得られたベンジル (1S,2S,4R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシレートを使用する以外は製造例38の工程2に従い、標題化合物を得た。MS: [M+H]+ = 213. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.97-6.93 (1H，m)，3.63-3.57 (1H，m)，3.42-3.38 (1H，m)，3.36-3.32 (1H，m)，1.79-1.72 (1H，m)，1.67-1.61 (1H，m)，1.43-1.30 (11H，m)，1.28-1.20 (1H，m)，0.99-0.92 (1H，m).
製造例40: ベンジル 1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート
Figure 0007174143000083
DME(200 mL)中のベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(11.7 g、50 mmol)とトリメチルスルホキソニウムヨージド(12.1 g、55 mmol)の混合物にカリウム tert-ブトキシド(6.17 g、55 mmol)を加え、100℃で5時間撹拌した。水を室温で加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン = 1 : 5 から 1 : 2) で精製して標題化合物 (7.58 g)を得た。 MS: [M+H]+ = 248.
製造例41: ベンジル 4-(アジドメチル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007174143000084
ベンジル 1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(1.24 g、5.0 mmol)のMeOH(30 mL)及び水(6 ml)中の溶液にアジ化ナトリウム(1.63 g、25 mmol)及びNH4Cl(535 mg、10 mmol)を加え、90℃で14時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。THF(15 mL)中の残渣に水素化ナトリウム(鉱油中55%、262 mg、6.0 mmol)を0℃で加え、15分間撹拌し、ヨードメタン(0.40 mL、6.5 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。飽和NH4Clを0℃で加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン = 1:5 から 1:2)で精製し、標題化合物(1.16 g)を得た。MS: [M+H]+ = 305.
製造例42: ベンジル 4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007174143000085
ベンジル 4-(アジドメチル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート(1.07 g、3.5 mmol)のTHF(15 mL)と水(0.63 mL、35 mmol)の溶液にトリフェニルホスフィン(1.84 g、7.0 mmol)を室温で加え、45℃で15時間撹拌した。混合物に2 M NaOH(3.5 mL、7.0 mmol)及びジtert-ブチルジカーボネート(918 mg、4.2 mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン = 1:3 から2:3)により精製して標題化合物(1.32 g)を得た。MS: [M+H]+ = 379.
製造例43: tert-ブチル ((4-メトキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート
Figure 0007174143000086
ベンジル 4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート(1.14 g、3.0 mmol)のTHF(15 mL)溶液に炭素上10% パラジウム(46.7%ウェット、280 mg、0.12 mmol)を加え、水素雰囲気下で1時間撹拌した。混合物にMeOH(15 mL)を加え、水素雰囲気下で6時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過後、溶媒を減圧下で除去して標題化合物(742 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 245.
製造例44: ベンジル 4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007174143000087
ベンジル 1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(2.47 g、10.0 mmol)のDCM(15 mL)溶液にDCM(5 mL)中のピリジン ポリフルオリド ハイドロフルオリド(2.0 mL、14 mmol)を-10℃で加え、室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3を0℃で加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc : CHCl3 = 1:10 から1:3)により精製して標題化合物(1.71 g)を得た。MS: [M+H]+ = 268.
製造例45: ベンジル 4-(アジドメチル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007174143000088
ベンジル 4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.60 g、6.0 mmol)のDCM(20 mL)溶液にEt3N(1.68 mL、12 mmol)及びメタンスルホニルクロライド(0.56 mL、7.2 mmol)を室温で加え、1時間撹拌した。水を0℃で加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。DMF(15 mL)中の残渣にアジ化ナトリウム(1.94 g、30 mmol)を加え、110℃で48時間撹拌した。水を室温で加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン = 1 : 5 から 1 : 2)により精製して標題化合物(1.20 g)を得た。MS: [M+H]+ = 293.
製造例46: ベンジル 4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-4-フルオロピペリジンe-1-カルボキシレート
Figure 0007174143000089
THF(15 mL)及び水(0.63 mL、35 mmol)中のベンジル 4-(アジドメチル)-4-フルオロピペリジンe-1-カルボキシレート(1.02 g、3.5 mmol)の溶液にトリフェニルホスフィン(1.84 g、7.0 mmol)を室温で加え、45℃で15時間撹拌した。該混合物に2 M NaOH(3.5 mL、7.0 mmol)及びジtert-ブチル ジカーボネート(918 mg、4.2 mmol)を0℃で加え、室温で6時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc/ヘキサン = 1 : 3 から 2 : 3)により精製して標題化合物(1.24 g)を得た。MS: [M+H]+ = 367.
製造例47: tert-ブチル ((4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート
Figure 0007174143000090
THF(15 mL)及びMeOH(15 mL)中のベンジル 4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(1.10 g、3.0 mmol)の溶液に10% パラジウム炭素(46.7%ウェット、345 mg、0.15 mmol)を加え、水素雰囲気下で8時間撹拌した。反応混合物をセライトによりろ過後、溶媒を減圧で除去して標題化合物(718 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 233.
製造例48: 2-メチル-N-((R)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)プロパン-2-スルフィナミド
Figure 0007174143000091
WO2016203405に記載の方法により調製されたtert-ブチル (1R)-1-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(0.10 g、0.28 mmol)のCHCl3(1 mL)溶液にTFA(0.20 mL、2.6 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去し、得られた粗体2-メチル-N-((R)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)プロパン-2-スルフィナミド塩をさらに精製することなく使用した。MS: [M+H]+ = 259.
製造例49: (S)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
Figure 0007174143000092
WO2016203405に記載の方法により調製されたtert-ブチル (4S)-4-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(0.10 g、0.28 mmol)のMeOH(1 mL)溶液に1,4-ジオキサン(0.70 mL、2.8 mmol)中の4M HClを室温で加えた。混合物を50℃で30分間撹拌し、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下に除去し、残渣をトルエンで共沸し、得られた粗体(S)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン塩をさらに精製することなく使用した。MS: [M+H]+= 157.
製造例50: (1R,3R)-3-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン 二塩酸塩
Figure 0007174143000093
工程1: (1R,3S)-tert-ブチル 1-(1,1-ジメチルエチルスルフィナミド)-3-ヒドロキシ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
N-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィナミド(950 mg、3.46 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、Boc2O(754 mg、3.46 mmol)を加えた。該溶液を50℃で4時間撹拌し、その後濃縮した。粗体物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12 g カートリッジ、0-10% MeOH/DCM)により精製して(1R,3S)-tert-ブチル 1-(1,1-ジメチルエチルスルフィナミド)-3-ヒドロキシ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(210 mg、0.53 mmol、15 %収率)を無色固体として得た。MS: [M+Na]+ = 397.
工程2: (1R,3R)-tert-ブチル 1-(1,1-ジメチルエチルスルフィナミド)-3-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
(1R,3S)-tert-ブチル 1-(1,1-ジメチルエチルスルフィナミド)-3-ヒドロキシ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(200 mg、0.53 mmol)をDCM(2.5 mL)に溶解し、該溶液を0℃に冷却した。デオキシフルオール(Deoxofluor) (トルエン中 50% wt) (0.35 mL、0.934 mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。デオキシフルオール(トルエン中50% wt) (0.35 mL、0.934 mmol)の追加の一部を加え、反応物を0℃で3時間、次いで周囲温度で30分間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液(5 mL)でクエンチし、混合物を15分間撹拌した。有機相を単離し、水相をDCM(2 x 10 mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して粗体物質を橙色オイルとして得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4 g カートリッジ、0-10% MeOH/DCM)により精製し、(1R,3R)-tert-ブチル 1-(1,1-ジメチルエチルスルフィナミド)-3-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(135 mg、0.32 mmol、60% 収率)を淡橙色ガムとして得た。MS: [M+Na]+ = 399.
工程3: (1R,3R)-3-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン 二塩酸塩
HCl(ジオキサン中4M) (1.0 mL)を(1R,3R)-tert-ブチル 1-(1,1-ジメチルエチルスルフィナミド)-3-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(130 mg、0.345 mmol)に加え、混合物を室温で撹拌した。さらに一部の HCl(ジオキサン中4M) (1.0 mL)を加え、反応物を室温で1時間30分間撹拌した。混合物を濃縮して橙色固体を得た。粗体物質を直接次の工程に使用した。
製造例51: (3S,4S)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン 塩酸塩
Figure 0007174143000094
工程1: エチル (2S)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパノエート
DCM(1 L)中のエチル (2S)-2-ヒドロキシプロパノエート(95.0 g、0.8 mol)の反応混合物を0℃に冷却し、次いでイミダゾール(81.6 g、1.2 mol)とTBSCl(133.3 g、0.88 mol)を加え、周囲温度で約1.5時間撹拌した。
反応混合物を水(1.0 L)に注ぎ、DCM(2 x 500 mL)で抽出し、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカカラム: (石油エーテル/EtOAc=50/1 から 20/1)により精製し、生成物(180.0 g、97%)を無色オイルとして得た。1H NMR (500 MHz，CDCl3) δ: 4.33 (s，1H)，4.22 (s，2H)，1.44 (d，3H)，1.32 (t，3H)，0.97 (s，9H)，0.15 (s，6H).
工程2: (2S)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパナール
エチル (2S)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパノエート(131.0 g、0.56 molのトルエン(800 mL)溶液を-60℃に冷却し、DIBAL-H(1.5 M、560 mL、0.85 mol)を滴下し、次いで-60℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(800 mL)に注ぎ、EtOAc(2 x 500 mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。それは精製することなく次の工程に使用した。
工程3: 1-tert-ブチル 4-エチル 4-[(2S)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
ジイソプロピルアミン(65.0 g、0.64mol)のTHF(400 mL)溶液を-20℃に冷却した。n-BuLi(2.5 M、224 mL、0.56 mol)を滴下し、次いで-10℃で1時間撹拌した。THF(200 mL)中の1-tert-ブチル 4-エチル ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(110.0 g、0.43 mol)を-10℃で滴下し、次いで-10℃、周囲温度で1時間N2下に撹拌した。THF(200 mL)中の(2S)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパナール(120.0 g、0.64 mol)を-10℃で滴下し、次いで-10℃～0℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(1L)に注ぎ、EtOAc(2 x 500 mL)で抽出し、合わせたEtOAc相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカカラム: (石油エーテル/EtOAc=50/1から30/1から20/1)により精製して生成物(70.0 g、37%)を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 4.29-4.09 (m，2H)，4.06-3.88 (m，2H)，3.79 (d，1H)，3.60-3.48 (m，1H)，2.78 (s，2H)，2.66-2.25 (m，1H)，2.24-1.94 (m，2H)，1.74 (m，2H)，1.50-1.37 (m，9H)，1.34-1.18 (m，5H)，1.12 (d，3H)，0.91 (s，10H)，0.04 (s，6H).
工程4: tert-ブチル 4-[(2S)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-ヒドロキシプロピル]-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
1-tert-ブチル 4-エチル 4-[(2S)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(70.0 g、0.157 mol)のTHF(700 mL)溶液にLiBH4(2 M、118 mL、0.236 mol)を0℃で加え、次いで周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水(500 mL)に注ぎ、周囲温度で20分間撹拌し、EtOAc(2 x 300 mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物(60.0 g)を得た。それは精製することなく次の工程に使用した。
工程5: tert-ブチル 4-[(2S)-1,2-ジヒドロキシプロピル]-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-[(2S)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-ヒドロキシプロピル]-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60.0 g、0.149 mol)のTHF(600 mL)冷却(0oC)溶液に、TBAF(1 M、223 mL、0.223 mol)を加え、周囲温度で2時間撹拌した。NaHCO3(水溶液600 mL)を加え、周囲温度で10分間撹拌し、EtOAc(2 x 300 mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカカラム: (DCM/MeOH=100/1 から 50/1 から 30/1)により精製して生成物(37.0g、86%)を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 4.02-3.87 (m，1H)，3.74 (m，4H)，3.36 (d，4H)，3.10 (s，2H)，1.66 (s，3H)，1.40 (s，10H)，1.31 (s，3H).
工程6: tert--ブチル (3S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
tert-ブチル 4-[(2S)-1,2-ジヒドロキシプロピル]-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(37.0 g、0.127 mol)のTHF(400 mL)氷冷溶液にNaH(17.8 g、0.44 mol)を分割して加え、次いでTsCl(25.5 g、0.134 mol)のTHF(200 mL)溶液を加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷とNH4Cl(水溶液600 mL)に注ぎ、EtOAc(3 x 400 mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカカラム: (DCM/MeOH=100/1から50/1から30/1)により精製して生成物(20.0 g、58%)を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 3.94-3.57 (m，4H)，3.45 (d，1H)，2.96 (s，2H)，1.70 (s，3H)，1.42 (s，10H)，1.29 (m，4H).
工程7: tert-ブチル (3S)-3-メチル-4-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
tert-ブチル (3S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(20.0 g、0.074 molのDCM(200 mL)氷冷溶液にDMP(37.5 g、0.088 mol)を分割して加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、NaHCO3(水溶液)に注ぎ、DCMで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して生成物(19.0 g、95%)を黄色オイルとして得た。それは直接次の工程で使用した。
工程8: tert-ブチル (3S,4S)-3-メチル-4-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
tert-ブチル (3S)-3-メチル-4-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(11.0 g、0.04 mol)のTHF(250 mL)溶液に(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィナミド(9.9 g、0.08 mol)、Ti(OEt)4(36.5 g、0.16 mol)を加え、反応混合物を75℃で終夜撹拌した。反応混合物を-10℃に冷却し、LiBH4(2 M、30 mL、0.06mol)を滴下し、次いで-10℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷及びNH4Cl(水溶液300 mL)及びEtOAc(300 mL)に注ぎ、周囲温度で20分間撹拌し、次いでセライトでろ過した。反応混合物をEtOAc(2 x 300 mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカカラム: (石油エーテル/ EtOAc=10/1 から 5/1 から 3/1 から 2/1)により精製して生成物(7.0 g、47%)を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 5.07 (d，J = 11.0 Hz，1H)，4.06 (s，1H)，3.74 (m，3H)，3.37 (d，3H)，2.84 (s，2H)，1.69-1.50 (m，2H)，1.39 (s，11H)，1.15 (s，9H)，1.06 (m，3H).
工程9: (3S,4S)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン 塩酸塩
tert-ブチル (3S,4S)-3-メチル-4-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(5.8 g、15.5 mmolのMeOH(20 mL) 溶液にHCl/ジオキサン(4M、39 mL、155 mmol)を加え、次いで50℃で2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を水(50mL)に溶解し、EtOAc(3 x 40mL)で抽出した。水相を凍結乾燥して生成物のHCl塩(4.0 g)を黄色固体として得た。MS: [M+H]+= 171. 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 4.44 (m，1H)，4.05-3.88 (m，2H)，3.67 (s，1H)，3.58-3.39 (m，2H)，3.22-3.01 (m，2H)，1.98 (m，4H)，1.34 (s，3H).
製造例52: N-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィナミド
Figure 0007174143000095
工程1: tert-ブチル 4-ホルミル-4-(プロプ-2-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(300.0 g、1.40 mol)のTHF(3 L)溶液を-25℃に冷却し、アリルブロミド(187.7 g、1.55 mol)を加え、次いでt-BuOK(173.0 g、1.55 mol)を分割して加え、次いで-25℃～-15℃で45分間撹拌した。反応混合物を氷及びNH4Cl(水溶液3L)に注ぎ、EtOAc(2 x 2L)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカカラム: (石油エーテル/EtOAc=50/1 から 20/1 から 10/1)により精製して生成物(210.0 g、60%)を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 9.48 (s，1H)，5.58 (s，1H)，5.03 (s，2H)，3.76 (s，2H)，2.90 (s，2H)，2.21 (s，2H)，1.89 (s，2H)，1.43 (s，9H).
工程2: tert-ブチル 4-(1-ヒドロキシプロプ-2-エン-1-イル)-4-(プロプ-2-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-ホルミル-4-(プロプ-2-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(250.0 g、0.99 mol)のTHF(2.5 L)溶液を-60℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド(1.18 L、1.18 mol)を加え、次いで周囲温度で1時間撹拌した.混合物をNH4Cl(水溶液3L)に注ぎ、EtOAc(2 x 2L)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して生成物(270.0 g、97%)を褐色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 6.00-5.78 (m，2H)，5.28-5.15 (m，2H)，5.11-4.99 (m，2H)，3.98 (d，1H)，3.79-3.56 (m，2H)，3.09 (s，2H)，2.24 (ddd，7.5 Hz，2H)，1.86 (d，1H)，1.65-1.49 (m，2H)，1.45-1.38 (m，11H).
工程3: tert-ブチル 4-(プロプ-2-エン-1-イル)-4-(プロプ-2-エノイル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(1-ヒドロキシプロプ-2-エン-1-イル)-4-(プロプ-2-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(286.0 g、1.01 mol)のDCM(1.5 L)溶液を0℃に冷却し、DMP(471.0 g、1.1 mol)を加え、周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3/Na2SO3(1:1、2 L)に注ぎ、DCM(1 L)で抽出し、合わせたDCM相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物(840.0 g)を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 6.88-6.70 (m，1H)，6.37 (d，1H)，5.68 (d，1H)，5.55 (d，1H)，5.02 (t，2H)，3.74 (s，2H)，2.93 (s，2H)，2.28 (s，2H)，2.06 (s，2H)，1.43 (s，11H).
工程4: tert-ブチル 1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(プロプ-2-エン-1-イル)-4-(プロプ-2-エノイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(256.0 g、0.91 mol)のトルエン(3 L)溶液にジクロロ[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダジリジニリデン](ベンジリデン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(II) (31.1 g、0.037 mol)を加え、85℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカカラム: (石油エーテル/EtOAc=50/1 から 30/1 から 15/1)により精製して生成物(370.0 g)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 7.64 (s，1H)，6.16 (s，1H)，4.08 (s，2H)，2.90 (s，2H)，2.60 (s，2H)，1.72 (m，2H)，1.46 (s，9H)，1.25 (s,2H).
工程5: tert-ブチル (3R)-3-ヒドロキシ-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
CuCl(1.55 g、0.0156 mol)、(S)-TolBINAP(10.6 g、0.0156 mol)、t-BuONa(1.5 g、0.0156 mol)のTHF(900mL)中の混合物を周囲温度で30分間撹拌した。THF(400 mL)中のビス(ピナコラト)ジボロン(145.3g、0.572 mol)を加え、周囲温度で15分間撹拌した。(THF 200 mL)及びMeOH(33.3 g、1.04 mol)中のtert-ブチル 1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシレート(130.0 g、0.52 mol)を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水(1.6 L)及びNaBO3(400.0 g、2.6 mol)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物をろ過し、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカカラム: (石油エーテル/EtOAc=20/1 から 10/1 から 3/1)により精製して生成物(100.0 g、71%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 4.61 (s，1H)，3.88 (s，2H)，3.03 (m，2H)，2.65 (s，1H)，2.38 (s，1H)，2.19 (s，3H)，1.73 (m，4H)，1.44 (s，9H).
工程6: tert-ブチル (3R)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
tert-ブチル (3R)-3-ヒドロキシ-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(110.0 g、0.4 molのDMF(1.0 L)溶液にイミダゾール(41.0 g、0.6 mol)、TBSCl(73.3 g、0.48 mol)を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水(5L)に注ぎ、EtOAc(2 x 2L)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカカラム: (石油エーテル/EtOAc=20/1 から 10/1 から 3/1)により精製して生成物(120.0 g、78%)を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 4.49 (s，1H)，3.88 (s，2H)，2.97 (s，2H)，2.52 (s，1H)，2.21 (s，2H)，2.06 (s，2H)，1.66 (s，4H)，1.43 (s，9H)，0.87 (s，9H)，0.03 (s，6H).
工程7: tert-ブチル (1R,3R)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
tert-ブチル (3R)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(80.0 g、0.2 mol)のTHF(1.3 L)溶液に(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィナミド(50.6 g、0.4 mol)、Ti(OEt)4(182.5 g、0.8 mol)を加え、次いで65℃で終夜撹拌した。反応混合物を-60℃に冷却し、LiBH4(2 M、300 mL、0.6 mol)を滴下し、-60℃で終夜撹拌した。反応混合物をNH4Cl(水溶液2 L)に注ぎ、EtOAc(2 x 1L)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカカラム: (石油エーテル/EtOAc=10/1 から 3/1)により精製して生成物(120.0 g)を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 4.30 (s，1H)，3.94 (s，2H)，3.58 (s，1H)，3.28 (s，1H)，2.82 (s，2H)，2.30 (s，1H)，1.76 (m，7H)，1.38 (s，9H),1.19 (s，9H)，0.85 (s，9H)，0.01 (s，6H).
工程8: tert-ブチル (1R,3R)-3-ヒドロキシ-1-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
tert-ブチル (1R,3R)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(135.0 g、0.276 mol)のTHF(800 mL)溶液にTBAF(553 mL、0.553 mol)を加え、周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物を水(1L)に注ぎ、EtOAc(2 x 500 mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物(100.0 g、97%)を黄色オイルとして得た。それは精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 5.05 (s，1H)，4.67 (s，1H)，4.04 (s，1H)，3.82 (s，2H)，3.05 (s，1H)，2.74 (br，s，2H)，2.10 (m，1H)，1.67 (m，4H)，1.42 (m，11H)，1.24 (s，2H)，1.09 (m，9H).
工程9: tert-ブチル (1R,3S)-3-(イソキノリン-1-カルボニルオキシ)-1-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
tert-ブチル (1R,3R)-3-ヒドロキシ-1-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(120.0 g、0.32 mol)のTHF(1 L)溶液にイソキノリン-1-カルボン酸(166.6 g、0.96 mol)、DIAD(97.1g、0.48 mol)、TPP(125.9 g、0.48 mol)を加え、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、反応混合物をNaHCO3(水溶液2L)に注ぎ、EtOAc(2 x 1L)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカカラム: (DCM/EtOAc=50/1 から 20/1 から DCM/MeOH=20/1)により精製して生成物(120.0 g、71%)を黄色固体として得た。MS: [M+H]+ = 530. 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 8.59 (s，1H)，8.40 (s，1H)，8.04 (s，2H)，7.83 (d，2H)，5.48 (s，1H)，5.23 (s，1H)，3.85 (s，2H)，3.50 (s，1H)，2.77 (s，2H)，2.49-2.38 (m，1H)，2.14 (d，2H)，1.73 (s，2H)，1.47 (s，1H)，1.38 (s，9H)，1.25 (s，3H)，1.15 - 1.11 (m，9H).
工程10: tert-ブチル (1R,3S)-3-ヒドロキシ-1-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
tert-ブチル (1R,3S)-3-(イソキノリン-1-カルボニルオキシ)-1-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(120.0 g、0.227 mol)のTHF/H2O(1/1、1 L)溶液にLiOH・H2O(92.9g、2.27 mol)を加え、周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl(水溶液2L)に注ぎ、EtOAc(2 x 1L)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これEtOAc/ヘキサンから結晶化することにより精製して生成物(64.0g、75%)を白色固体として得た。MS: [M+H-Boc]+ = 275. 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 4.97 (s，1H)，4.51 (s，1H)，4.06 (s，1H)，3.82 (s，2H)，3.39 (s，1H)，2.74 (s，2H)，1.99 (s，1H)，1.81 (s，3H)，1.39 (s，11H)，1.28-1.16 (m，1H)，1.11 (s，9H).
工程11: N-[(1R,3S)-3-ヒドロキシ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィナミド
tert-ブチル (1R,3S)-3-ヒドロキシ-1-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(64.0 g、0.171 mol)のDCM(600 mL)溶液にTFA(195.3 g、1.71 mol)を加え、周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を水(2 L)に注ぎ、Et2O(5 x 300 mL)で抽出して不純物を除き、次いでpHをNaHCO3(水溶液)を用いてpH = 8に調製し、水を凍結乾燥して生成物(50.0 g)を無色オイルとして得た。MS: [M+H]+ = 275. 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 5.13 (d，1H)，4.83 (br，s，3H)，4.08 (s，1H)，3.44 (m，1H)，3.15 (m，2H)，2.78 (m，2H)，2.01-1.64 (m，4H)，1.40 (m，2H)，1.25 (m，1H)，1.15 (s，9H).
製造例53: 5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール
Figure 0007174143000096
5-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール(10.0 g、43.2 mmolのEtOAc(200 mL)懸濁液にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(9.58 g、64.8 mmol)を室温で加えた。混合物をRTで20時間撹拌し、飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0 - 50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(9.16 g)を得た。MS: [M+H]+ = 245，247.
製造例54: 5-ブロモ-4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール
Figure 0007174143000097
5-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール(5.0 g、21.6 mmol)のEtOAc(100 mL)中の懸濁液にトリエチルオキソニウム ヘキサフルオロホスフェート(8.04 g、32.4 mmol)を室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAc抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0 - 50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(5.05 g)を得た。MS: [M+H]+ = 259，261.
製造例55: 5-ブロモ-2-(tert-ブチル)-4-クロロ-2H-インダゾール
Figure 0007174143000098
5-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール(0.93 g、4.0 mmol)のトルエン(8.0 mL)中の懸濁液に酢酸tert-ブチル(4.7 g、40 mmol)とメタンスルホン酸(0.38 g、4.0 mmol)を室温で添加した。
混合物を95℃で1日撹拌した。混合物に酢酸tert-ブチル(4.7 g、40 mmol)とメタンスルホン酸(0.38 g、4.0 mmol)を加え、さらに1日撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0 - 20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(1.1 g)を得た。MS: [M+H]+ = 287，289.
製造例56: 5-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾール
Figure 0007174143000099
5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾールの製造例と類似の手順を用いて標題化合物を5-ブロモ-1H-インダゾールから調製した。MS: [M+H]+ = 211，213.
製造例57: 5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール
Figure 0007174143000100
5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾールの製造例と類似の手順を用いて標題化合物を5-ブロモ-4-フルオロ-1H-インダゾールから調製した。MS: [M+H]+ = 229，231.
製造例58: 5-ブロモ-6-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール
Figure 0007174143000101
5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾールの製造例と類似の手順を用いて標題化合物を5-ブロモ-6-フルオロ-1H-インダゾールから調製した。 MS: [M+H]+ = 229，231.
製造例59: 5-ブロモ-4-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール
Figure 0007174143000102
5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾールの製造例と類似の手順を用いて標題化合物を5-ブロモ-4-メトキシ-1H-インダゾールから調製した。MS: [M+H]+ = 241，243.
製造例60: 1-(5-ブロモ-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 0007174143000103
DMF(10 mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール(1.0 g、4.32 mmol)溶液にK2CO3(1.19 g、8.64 mmol)とイソブチレンオキシド(0.58 mL、6.48 mmol)を室温で加えた。混合物を100℃で2時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10 - 20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(0.55 g)を得た。MS: [M+H]+ = 303，305.
製造例61: 5-ブロモ-4-クロロ-2,7-ジメチル-2H-インダゾール
Figure 0007174143000104
4-ブロモ-3-クロロ-2,6-ジメチルアニリン(4.8 g、20 mmol)、酢酸カリウム(3.1 g、31 mmol)、酢酸(1.8 g、29 mmol)及びトルエン(61 mL)の混合物に亜硝酸tert-ブチル(2.5 g、25 mmol)を室温で加えた。混合物を45℃で終夜撹拌した。該混合物にEtOAc(40 mL)及び1 M NaOH水溶液(40 mL)を加えた。分離した有機層を塩水で洗浄し、真空中で濃縮し、残渣をトルエンとヘプタン中に懸濁した。沈殿物を集め、50℃で減圧下に乾燥して5-ブロモ-4-クロロ-7-メチル-1H-インダゾールと5-ブロモ-6-クロロ-7-メチル-1H-インダゾール(3.4 g)の混合物を得た。MS: [M+H]+ = 245，247.
5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾールの製造例と類似の手順を用いて5-ブロモ-4-クロロ-7-メチル-1H-インダゾールと5-ブロモ-6-クロロ-7-メチル-1H-インダゾールの混合物から調製し、標題化合物を得た。MS: [M+H]+ = 259，261
製造例62: 5-ブロモ-3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール
Figure 0007174143000105
5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール(5 g、20.3 mmol)のDMF(50 mL)の溶液にNCS(2.99 g、22.4 mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水(150 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を集め、水で洗浄し、60℃で3時間減圧下に乾燥して標題化合物(5.63 g)を得た。MS: [M+H]+ = 279，281.
製造例63: 5-ブロモ-4-クロロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール
Figure 0007174143000106
5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール(500 mg、2.03 mmol)のTHF(10 mL)溶液にLDA(1.08 M THF中、2.26 mL、2.44 mmol)を-78℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、-78℃に冷却した。ヨードメタン(0.190 mL、3.05 mmol)を-78℃で加えた。混合物を-78℃で2時間撹拌し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0 - 60% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(442 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 259，261.
製造例64: 2-(5-ブロモ-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007174143000107
工程1
5-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール(500 mg、2.16 mmol)とメチルグリコレート(0.25 mL、3.24 mmol)のTHF(10 mL)溶液にDMEAD(759 mg、3.24 mmol)とトリフェニルホスフィン(850 mg、3.24 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、20 - 40% EtOAc/ヘキサン)により精製し、メチル 2-(5-ブロモ-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)アセテート(190 mg)を得た。 MS: [M+H]+ = 303，305.
工程2
メチル 2-(5-ブロモ-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)アセテート(190 mg、0.63 mmol)のTHF(1.9 mL)溶液にLiOH(90 mg、3.76 mmol)の水(0.95 mL)溶液を室温で加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、MTBEで希釈し、2 M NaOHを加えた。水層に6 M HClを加え、CHCl3で３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して2-(5-ブロモ-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)酢酸(140 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 289，291.
工程3
THF(1.4 mL)中の2-(5-ブロモ-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)酢酸(140 mg、0.48 mmol)にTEA(0.27 mL、1.93 mmol)、HATU (276 mg、0.73 mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(59 mg、0.73 mmol)を室温で加えた。混合物を50℃で1時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、40 - 100% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(125 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 316，318.
製造例65: 6-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-チオン
Figure 0007174143000108
DMF(100 mL)中の4-ブロモ-2,3-ジクロロアニリン(10.0 g、41.5 mmol)とカリウム エチル キサンテート(15.0 g、93.4 mmol)の混合物を120℃で18時間撹拌した。混合物を2 M HCl水溶液(80 ml)及び水(400 mL)でクエンチした。混合物をろ過し、水で洗浄して標題化合物(1.13 g)を得た。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 14.10 (1H，s)，7.78 (1H，d)，7.19 (1H，d).
製造例66: 6-ブロモ-7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール
Figure 0007174143000109
6-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-チオン(1.13 g、40.3 mmol)、鉄粉末(12.4 g、221.5 mmol)及び酢酸(200 mL)を室温で入れた丸底フラスコを（メカニカルスターラーで）120℃で2時間撹拌した。さらに鉄粉末(24.8 g、443.0 mmol)を加え、混合物を120℃で2時間撹拌した。追加の鉄粉末(12.4 g、221.5 mmol)を加え、反応物を120℃で15時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をEtOAcからの再結晶により精製し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% EtOAc/石油エーテル)により精製して標題化合物(0.27 g)を得た。MS: [M+H]+ = 248.
製造例67: N-(4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007174143000110
氷浴中で冷却された4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロアニリン(25 g、111 mmol)及びDIPEA(48.5 ml、278 mmol)のDCM(250 mL)溶液に無水酢酸(11.05 ml、117 mmol)を1.5時間にわたり加えた。反応物を室温に暖め、24時間撹拌した。反応物をHCl(1 M、250 mL)、NaHCO3(150 mL)及び水(100 mL)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-40% EtOAc/石油エーテル)により精製して標題化合物(23.8 g)を得た。1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 9.97 (s，1H)，7.95 - 7.77 (m，1H)，7.56 (dd，1H)，2.10 (s，3H).
製造例68: 6-ブロモ-7-クロロ-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール
Figure 0007174143000111
N-(4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)アセトアミド(1.0 g、3.77 mmol)のキシレン(9.86 mL)溶液にLawesson's試薬(1.53 g、2.26 mmol)を加えた。反応物を18時間110℃に加熱した。炭酸セシウム(4.11 g、7.55 mmol)を加え、混合物を110℃で18時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応物を水(500 mL)及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、飽和塩水溶液で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-20% EtOAc/石油エーテル)により精製して標題化合物(0.97 g)を得た。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 7.85 (2H，d)，2.83 (3H，s).
製造例69: 6-ブロモ-7-クロロ-2-エチルベンゾ[d]チアゾール
Figure 0007174143000112
6-ブロモ-7-クロロ-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾールの製造例と類似の手順を用いてプロピオニルクロライドから調製して、標題化合物を得た。MS: [M+H]+ = 211，213.
製造例70: 2-(6-ブロモ-7-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007174143000113
工程1
4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロ-アニリン(3 g、13.4 mmol)及びHATU(10.2 g、26.7 mmol)のDMA(30 mL)溶液にTEA(5.58 mL、40.1 mmol)と3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパン酸(3.09 mL、20.0 mmol)を室温で加えた。混合物を50℃で1時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、30-70% EtOAc/ヘキサン)により精製してtert-ブチル 3-(4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロ-アニリノ)-3-オキソ-プロパノエート(3.35 g)を得た。
工程2
tert-ブチル 3-(4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロ-アニリノ)-3-オキソ-プロパノエート(2 g、5.47 mmol)のトルエン(20 mL)中の懸濁液にLAWESSON'S試薬(1.32 g、3.27 mmol)を室温で加えた。混合物を110℃で3時間撹拌した。Cs2CO3(3.56 g、10.9 mmol)を加えた。混合物を110℃で19時間撹拌し、室温に冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-20% EtOAc/CHCl3)により精製してtert-ブチル 2-(6-ブロモ-7-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アセテート(983 mg)を得た。
工程3
tert-ブチル 2-(6-ブロモ-7-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アセテート(500 mg、1.38 mmol)のCHCl3(5 mL)溶液にTFA(2.5 mL、32 mmol)を室温で加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残渣をヘキサンに懸濁した。沈殿物を集め、ヘキサンで洗浄し、60℃で3時間減圧下に乾燥して2-(6-ブロモ-7-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)酢酸(200 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 306，308.
工程4
2-(6-ブロモ-7-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)酢酸(200 mg、0.65 mmol)のTHF(4 mL)溶液にTEA(0.45 mL、3.26 mmol)、プロピルホスホニック アンハイドライド(1.6 M THF中、0.82 mL、1.30 mmol)、及びジメチルアミン(2.0 M THF中、0.65 mL、1.30 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、80-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(168 mg)を得た。MS:[M+H]+ = 333，335.
製造例71: N-(4-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド
Figure 0007174143000114
N-(4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アセトアミド(1.0 g、3.8 mmol)、炭酸セシウム(2.0当量、7.5 mmol)のNMP(6.0 mL)懸濁液にマイクロ波(Initiator、Biotage)を150℃で5時間照射した。混合物にNMP(15 mL)を加え、混合物を再度150℃で5時間マイクロ波照射した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、5N HCl水溶液で酸性化してそのpHを1～2に調整した。混合物をEtOAc(X3)で抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮により粗体混合物(1.20 g、褐色オイル)を得、これをカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、5-70% EtOAc/ヘキサン)に供して精製し、標題化合物(425 mg、1.61 mmol、43% 収率)を黄色固体として得た。MS: [M+H]+ = 264，266.
製造例72: 6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール
Figure 0007174143000115
N-(4-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(1.09 g、4.12 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.62 g、6.18 mmol)のTHF(30 mL)溶液にジイソプロピル アゾジカルボキシレート(1.21 mL、6.18 mmol)を加え、混合物をオイルバス中で2時間45分50℃に加熱した。反応混合物を濃縮して粗体オイル(4.30 g、褐色オイル)を得、これをカラムクロマトグラフィー精製(勾配溶出、5-70% EtOAc/ヘキサン)に供し、引き続いてヘキサンに懸濁してろ過により集め、標題化合物(908 mg、3.68 mmol、89% 収率)を無色固体として得た。MS: [M+H]+ = 246，248.
製造例73: N-(4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)プロピオンアミド
Figure 0007174143000116
4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロアニリン(5.00 g、22.3 mmol)のDCM(40 mL)溶液にTEA(2.0当量、44.6 mmol)とプロピオニルクロライド(2.34 mL、26.7 mmol)を0℃で加えた。氷水浴を除去し、混合物を室温で17時間撹拌した。プロピオニルクロライド(0.779 mL、8.92 mmol)を混合物に室温で加えた。室温で45分間撹拌後、水を該混合物に加えた。混合物をEtOAc(X2)で抽出し、有機抽出物を水、希NH4Cl水溶液、NaHCO3水溶液、及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮粗体混合物をヘキサン-EtOAc(4/1)に懸濁し、桐山ろ紙(No.4)により集め、標題化合物(4.22 g、15.0 mmol、67% 収率)を無色針状晶として得た。ろ液(橙色固体、2.23 g)をカラムクロマトグラフィー精製(勾配溶出、5-40% EtOAc/ヘキサン)に供して標題化合物(1.33 g、4.74 mmol、21% 収率)を無色針状晶として得た。MS: [M+H]+ = 280，282.
製造例74: N-(4-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオンアミド
Figure 0007174143000117
N-(4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)プロパンアミド(2.50 g、8.91 mmol)、炭酸セシウム(5.80 g、17.8 mmol)のNMP(15 mL)懸濁液に150℃で5時間マイクロ波(Initiator、Biotage)照射した。該混合物にNMP(15 mL)を加え、混合物を再度150℃で5時間マイクロ波照射した。反応混合物をEtOAcと水で希釈し、5N HCl水溶液で酸性化してそのpHを1～2に調整した。混合物をEtOAc(X3)で抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮により粗体混合物(5.90 g、褐色オイル)を得、これをカラムクロマトグラフィー精製(勾配溶出、5-100% EtOAc/ヘキサン)に供して標題化合物(1.27 g、4.56 mmol、51% 収率)を得た。MS: [M+H]+ = 278，280.
製造例75: 6-ブロモ-7-クロロ-2-エチルベンゾ[d]オキサゾール
Figure 0007174143000118
THF(10 mL)中のN-(4-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド(607 mg、2.18 mmol)とトリフェニルホスフィン(857 mg、3.27 mmo)の溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(0.642 mL、3.27 mmol)を加え、混合物をオイルバス中、50℃で1時間45分加熱した。反応混合物を濃縮して粗体オイル(2.38 g、褐色オイル)を得、これをカラムクロマトグラフィー精製(勾配溶出、5-50% EtOAc/ヘキサン)にかけて、標題化合物(525 mg、2.02 mmol、92% 収率)を淡黄色固体として得た。MS: [M+H]+ = 260，262.
製造例76: 6-ブロモ-7-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール
Figure 0007174143000119
THF(8 mL)中の6-ブロモ-7-クロロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(400 mg、1.72 mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(542 mg、2.06 mmol)、MeOH(0.084 mL、2.06 mmol)及びDMEAD(484 mg、2.06 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10-40% EtOAc/ヘキサン)で精製した。標的生成物を含むフラクションを集め、真空中で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-20% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(152 mg)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (1H，d，J = 8.8 Hz)，7.58 (1H，d，J = 8.8 Hz)，4.57 (3H，s). MS: [M+H]+ = 246，248.
製造例77: 5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール
Figure 0007174143000120
THF(8 mL)中の6-ブロモ-7-クロロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(400 mg、1.72 mmol)の溶液にトリフェニルホスフィン(542 mg、2.06 mmol)、MeOH(0.084 mL、2.06 mmol)及びDMEAD(484 mg、2.06 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10-40% EtOAc/ヘキサン)により精製した。標的生成物を含むフラクションを集め、真空中で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-20% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(160 mg)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (1H，d，J = 9.0 Hz)，7.57 (1H，d，J = 9.0 Hz)，4.54 (3H，s). MS: [M+H]+ = 246，248.
製造例78: 5-ブロモ-3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール
Figure 0007174143000121
5-ブロモ-3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾールの製造例と類似の手順を用いて、5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾールから標題化合物を調製した。MS: [M+H]+ = 263，265.
製造例79: 5-ブロモ-4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-3-カルバルデヒド
Figure 0007174143000122
THF(8.3 mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール(1.1 g、4.1 mmol)の溶液にLDA(1.08 M ヘキサン-THF中、5.8 mL、6.3 mmol)を-78℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド(0.61 g、8.3 mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-40% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(772 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 287，289.
製造例80: 5-ブロモ-4-クロロ-2-エチル-3-メトキシ-2H-インダゾール
Figure 0007174143000123
THF(10 mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール(500 mg、1.92 mmol)の溶液にLDA(1.08 M THF中、2.14 mL、2.31 mmol)を-78℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。N-フルオロベンゼンスルホンイミド(850 mg、2.69 mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、水で反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-60% EtOAc/ヘキサン)により精製して5-ブロモ-4-クロロ-2-エチル-3-フルオロ-2H-インダゾール(185 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 277，279.
THF(3 mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-2-エチル-3-フルオロ-2H-インダゾール(183 mg、0.659 mmol)の溶液にNaOMe(MeOH中28%、0.472 mL、1.97 mmol)を室温で加えた。混合物を60℃で4時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-60% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(166 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 289，291.
製造例81: 5-ブロモ-3,4-ジクロロ-2-(フルオロメチル)-2H-インダゾール
Figure 0007174143000124
5-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール(1.00 g、4.32 mmol)、フルオロメチル p-トルエンスルホネート(0.970 g、4.75 mmol)、Cs2CO3(1.68 g、5.18 mmol)及びNMP(10 mL)の混合物を60℃で11時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-60% EtOAc/ヘキサン)により精製して5-ブロモ-4-クロロ-2-(フルオロメチル)-2H-インダゾール(346 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 263，265.
DMF(4 mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-2-(フルオロメチル)-2H-インダゾール(378 mg、1.43 mmol)の溶液にNCS(210 mg、1.57 mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で44時間撹拌した。NCS(40 mg、0.299 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10-35% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物 (401 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 297，299.
製造例82: 4-クロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール
Figure 0007174143000125
5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール(12.14 g、49.45 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(18.83 g、74.18 mmol)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(4.038 g、4.945 mmol)及び1,4-ジオキサン(120 mL)中の酢酸カリウム(9.706 g、98.90 mmol)の混合物を脱気し、窒素でパージし、120℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドによりろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-70% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(14.36 g)を得た。MS: [M+H]+ = 293，295.
以下の表1の化合物を適当な置換アリールハライド(以下に示される大きな改変を伴い上記のように合成された)から出発し、製造例82に記載されたものと類似の手順を用いて調製した。
Figure 0007174143000126
Figure 0007174143000127
Figure 0007174143000128
製造例83: 2-(3,4-ジクロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007174143000129
MeCN(2.18 mL)中の2-(4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(109 mg、0.30 mmol)溶液にNCS(48 mg、0.36 mmol)を室温で加えた。混合物を50℃で18時間撹拌した。次いで、反応溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-20% MeOH/CHCl3)により精製して標題化合物(71 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 398, 400.
製造例84: 3-(4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド
Figure 0007174143000130
工程1
5-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール(1 g、4.32 mmol)のDMF(10 mL)溶液にK2CO3(1.19 g、8.64 mmol)とtert-ブチル 3-ブロモプロパノエート(1.44 mL、8.64 mmol)を室温で加えた。混合物を100℃で2時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、5-30% EtOAc/ヘキサン)により精製してtert-ブチル 3-(5-ブロモ-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパノエート(599 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 361，363.
工程2
tert-ブチル 3-(5-ブロモ-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)プロパノエート(599 mg、1.67 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(634 mg、2.50 mmol)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(109 mg、0.133 mmol)及び1,4-ジオキサン(6 mL)中の酢酸カリウム(327 g、3.33 mmol)を脱気し、窒素でパージし、120℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドによりろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10-30% EtOAc/ヘキサン)により精製してtert-ブチル 3-(4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)プロパノエート(553 g)を得た。MS: [M+H]+ = 406，408.
工程3
tert-ブチル 3-(4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)プロパノエート(200 mg、0.492 mmol)のCHCl3(2 mL)溶液にTFA(1 mL、13.0 mmol)を室温で加えた。混合物を60℃で1時間撹拌し、水で希釈し、CHCl3で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をTHF(4 mL)で希釈した。混合物にTEA(0.685 mL、4.92 mmol)、プロオピルホスホン酸無水物 (1.6 M THF中、0.92 mL、1.48 mmol)、及びジメチルアミン(2.0 M THF中、0.98 mL、1.97 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10% MeOH/CHCl3)により精製して標題化合物(116 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 378，380.
製造例85: 3,4-ジクロロ-2-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール
Figure 0007174143000131
工程1
tert-ブチル 3-(4-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)プロパノエート(250 mg、0.615 mmol)のMeCN(5 mL)溶液にNCS(99 mg、0.738 mmol)を室温で加えた。混合物を60℃で12時間撹拌した。次いで、反応溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10-20% EtOAc/ヘキサン)により精製してtert-ブチル 3-(3,4-ジクロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)プロパノエート(164 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 441，443.
工程2
tert-ブチル 3-(3,4-ジクロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)プロパノエート(164 mg、0.372 mmol)のCHCl3(1 mL)溶液にTFA(1 mL、13.0 mmol)を室温で加えた。混合物を70℃で10分間撹拌し、水で希釈し、CHCl3で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をTHF(2.58 mL)で希釈した。混合物にTEA(0.233 mL、1.68 mmol)、プロピルホスホニックアンハイドライド(1.6 M THF中、0.420 mL、0.670 mmol)、及びジメチルアミン(2.0 M THF中、0.34 mL、0.670 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10% MeOH/CHCl3)により精製し、標題化合物(128 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 412，414.
製造例86: 2-クロロ-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007174143000132
5-ブロモ-2-クロロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2.68 g、5.37 mmol)、4-クロロ-2-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール(2.47 g、6.45 mmol)、K3PO4(2.28 g、10.7 mmol)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(0.439 g、0.537 mmol)、1,4-ジオキサン(53.6 mL)及び水(5.36 mL)の混合物を120℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(1.7 g)を得た。MS: [M+H]+ = 598，600.
製造例87: 2-クロロ-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000133
2-クロロ-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.7 g、2.84 mmol)のDCM(32.3 mL)溶液に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(1.93 g、8.52 mmol)と水(1.7 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。CHCl3と飽和NaHCO3を室温で加えた。混合物をセライトパッドでろ過し、CHCl3と水で洗浄した。ろ液をCHCl3で抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(0.713 g)を得た。MS: [M+H]+ = 478，480.
製造例88: 2-クロロ-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000134
2-クロロ-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(0.713 g、1.49 mmol)のDMF(7.13 mL)溶液にK2CO3(0.412 g、2.98 mmol)とヨードメタン(0.186 mL、2.98 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(0.717 g)を得た。MS: [M+H]+= 492，494.
適切に置換されたアリールボロネート(以下に示される任意の重要な改変とともに上記のように合成された)から出発し製造例86-88に記載されるものと類似の手順を用いて以下の表2の化合物を調製した。
Figure 0007174143000135
製造例89: 2-クロロ-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007174143000136
2-クロロ-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの製造例と類似の手順を用いて4-クロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾールから調製して標題化合物を得た。MS: [M+H]+ = 584，586.
製造例90: 2-クロロ-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000137
2-クロロ-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オンの製造例と類似の手順を用いて2-クロロ-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンから調製して標題化合物を得た。MS: [M+H]+ = 464，466.
製造例91: 2-クロロ-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000138
2-クロロ-5-ヨード-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(150 mg、0.341 mmol)、4-クロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール(171 mg、0.409 mmol)、K2CO3(110 mg、0.798 mmol)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(27.8 mg、0.0341 mmol)、1,4-ジオキサン(2.5 mL)及び水(0.5 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(90 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 478，480.
製造例92: tert-ブチル (endo-8-(5-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
Figure 0007174143000139
5-ブロモ-2-クロロ-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(0.700 g、1.78 mmol)、tert-ブチル endo-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(1.21 g、5.34 mmol)、DIPEA(3.10 mL、17.8 mmol)及びNMP(1 mL)の混合物を120℃で30分間撹拌し、室温に冷却した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物を得た。MS: [M+H]+ = 581，583.
製造例93: tert-ブチル (endo-8-(5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
Figure 0007174143000140
5-ヨード-2-クロロ-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(2.00 g、4.55 mmol)、tert-ブチル endo-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(1.24 g、5.46 mmol)、DIPEA(1.58 mL、9.10 mmol)及びNMP(10 mL)の混合物を120℃で8時間撹拌し、室温に冷却した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-80% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(2.41 g)を得た。MS: [M+H]+ = 630.
以下の表3の化合物は、適切に置換されたアミン(以下に示される任意の重要な改変とともに上記のように合成された)から出発し製造例93に記載されるものと類似の手順を用いて調製した。
Figure 0007174143000141
Figure 0007174143000142
製造例94: tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-7-((2-トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(メチル)カルバメート
Figure 0007174143000143
tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-7-((2-トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(500 mg、0.812 mmol)のTHF(15 mL)溶液にNaH(鉱油中60%、64.9 mg、1.62 mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。ヨードメタン(0.101 mL、1.62 mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和NH4Clに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、30-50% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(493 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 630.
製造例95: 3-ブロモ-4,6-ジクロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
Figure 0007174143000144
3-ブロモ-4,6-ジクロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(1.00 g、3.73 mmol)とDIPEA(1.95 mL、11.2 mmol)のDCM(10 mL)中の混合物にSEMCl(0.794 mL、4.47 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-15% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(1.12 g)を得た。MS: [M+H]+ = 397，399.
製造例96: 3-ブロモ-6-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000145
3-ブロモ-4,6-ジクロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(1.12 g、2.81 mmol)のTHF(10 mL)溶液に5M NaOH(5.06 mL、25.3 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で7時間撹拌し、2-メチルテトラヒドロフランで希釈し、6M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して標題化合物(1.05 g)を得た。 MS: [M+H]+ = 379，381.
製造例97: 3-ブロモ-6-クロロ-5-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000146
3-ブロモ-6-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(1.05 g、2.77 mmol)とK2CO3(0.764 g、5.53 mmol)のDMF(10 mL)中の混合物にヨードメタン(0.344 mL、5.53 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、EtOAcで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-50% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(0.780 g)を得た。MS: [M+H]+ = 393，395.
製造例98: 3-ブロモ-4,6-ジクロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
Figure 0007174143000147
3-ブロモ-4,6-ジクロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(4.55 g、17.0 mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(4.62 mL、51.0 mmol)とp-トルエンスルホン酸1水和物(0.646 g、3.40 mmol)をTHF(74 mL)に溶解し、70℃で2時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、固体残渣をEt2O(30 mL)中、40℃で2時間トリチュレーションした。得られた懸濁液を室温までゆっくり冷却した。固体をろ過により集め、Et2Oで洗浄した。この湿った固体を真空オーブン中50℃で乾燥して標題化合物(4.8 g)を得た。 MS: [M+H]+ = 353，355.
製造例99: 3-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000148
3-ブロモ-4,6-ジクロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(5.42 g、15.4mmol)のTHF(54 mL)溶液に5M NaOH(27 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を2-メチルテトラヒドロフランで希釈し、6M HClで酸性にし、2-メチルテトラヒドロフランで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して標題化合物(5.14 g)を得た。MS: [M+H]+ = 333，335.
製造例100: 3-ブロモ-6-クロロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000149
3-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(12.8 g、38.4 mmol)とK2CO3(10.6 g、76.7 mmol)のNMP(256 mL)中の混合物にヨードメタン(4.78 mL、76.7 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水(x2)と塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで真空中で濃縮して標題化合物(9.08 g)を得た。MS: [M+H]+ = 347，349.
製造例101: tert-ブチル 9-(3-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート
Figure 0007174143000150
3-ブロモ-6-クロロ-5-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(780 mg、1.981 mmol)、tert-ブチル 3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(0.89 g、3.9620 mmol)、DIPEA(1.72 mL、9.90 mmol)及びNMP(8 mL)の混合物を120℃で5時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(1.10 g)を得た。MS: [M+H]+ = 583，585.
適切に置換されたアミン(以下に示される任意の重要な改変とともに上記のように合成された)から出発し製造例101に記載されるものと類似の手順を用いて以下の表4の化合物を調製した。
Figure 0007174143000151
Figure 0007174143000152
製造例102: rac-tert-ブチル ((1S,4S,7S)-2-(5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)(メチル)カルバメート
Figure 0007174143000153
製造例94に記載されるものと類似の手順を用いてrac-tert-ブチル ((1S,4S,7S)-2-(5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメートからrac-tert-ブチル((1S,4S,7S)-2-(5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)(メチル)カルバメートを調製した。MS: [M+H]+ = 630.
製造例103: tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(3-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(メチル)カルバメート
Figure 0007174143000154
tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(3-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(1.5 g、2.90 mmol)のTHF(30 mL)溶液にNaH(鉱油中60%、230 mg、5.70 mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。ヨードメタン(0.360 mL、5.70 mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和NH4Clに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、20-50% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(1.37 g)を得た。MS: [M+H]+ = 537，539.
製造例104: 6-ヒドラジニル-2-ヒドロキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000155
6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン(27.15 g、169 mmol)のEtOH(250 mL)懸濁液に、ヒドラジン-H2O(49.7 mL、507 mmol)を室温で加えた。得られた懸濁液を80℃で18時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、0℃の氷浴中で1時間冷却した。オフホワイトの沈殿物を集め、冷EtOH(2 x 100 mL)で洗浄した。MS: [M+H]+ = 157.
製造例105: 2-ヒドロキシ-6-[(E)-2-[(4-メトキシフェニル)メチリデン]ヒドラジン-1-イル]-3-メチル-3,4-ジヒドロピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000156
6-ヒドラジニル-2-ヒドロキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロピリミジン-4-オン(10 g、64.0 mmol)のメタノール(250 mL)懸濁液に4-メトキシベンズアルデヒド(11.68 mL、96 mmol)をゆっくり加え、混合物を3時間撹拌し、その後濾過した。沈殿物をMeOH(3 x 100 mL)で洗浄し、その後フラスコに移して3:1 DCM/EtOAc(400 mL)と終夜撹拌した。沈殿物をろ過し、焼結物(sinter)上で乾燥して標題化合物(9.56 g、31.7 mmol、49.5 % 収率)を無色固体として得た。MS: [M+H]+ = 275.
製造例106: 4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
Figure 0007174143000157
5-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール(8.78 g、35.8 mmol)のTHF(60 mL)溶液をi-PrMgCl・LiCl(55 mL、71.5 mmol)を含む三つ口フラスコに10分かけて窒素下にゆっくり加えた。反応物を30℃で4時間撹拌し、その後DMF(13.84 mL、179 mmol)をゆっくり加えた。反応物を30℃で1時間撹拌し、その後MeOH(40 mL)を10分かけて加えた。混合物を室温で終夜静置した。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAc(150 mL)、DCM(10 mL)、及びMeOH(10 mL)の混合物に溶解した。この溶液を水(100 mL)及び塩水(100 mL)で洗浄した。有機相を単離し、水相をさらにEtOAc(100 mL)で抽出した。合わせた有機相を次いで水(2 x 100 mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して粗体物質を得た。これを4:1 イソヘキサン/EtOAc(4 x 25 mL)を用いてトリチュレーションし、固体をろ過した。それらはさらに4:1 イソヘキサン/EtOAc(2 x 25 mL)を用いてトリチュレーションして4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド(1.17 g、5.89 mmol、16.48 % 収率)を淡褐色固体として得た。MS: [M+H]+ = 195.
製造例107: 4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
Figure 0007174143000158
4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-カルバルデヒドは製造例 106に記載されたものと類似の方法を用いて5-ブロモ-4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾールから調製された。MS: [M+H]+ = 209.
方法1-9
製造例108: 3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド
Figure 0007174143000159
3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-カルバルデヒドは製造例106に記載されたものと類似の方法を用いて5-ブロモ-3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾールから調製された。MS: [M+H]+ = 229.
製造例109: 3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-2H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000160
2-ヒドロキシ-6-[(E)-2-[(4-メトキシフェニル)メチリデン]ヒドラジン-1-イル]-3-メチル-3,4-ジヒドロピリミジン-4-オン(2.013 g、7.34 mmol)と4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-カルバルデヒド(1.5 g、7.71 mmol)の懸濁液をDMF/IPA(2:1、55 mL)中室温で撹拌した。ピペリジン(0.763 mL、7.71 mmol)を一度に加え、反応物を35℃で終夜撹拌した。反応混合物を水(200 mL)に注ぎ、EtOAc(2 x 100 mL)とDCM中の10% MeOH(2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して粗体物質を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(80 g カートリッジ、0-3% MeOH/DCM)により精製して標題化合物(932 mg、2.0 mmol、27.3 % 収率)を淡橙色固体として得た。MS: [M+H]+ = 451. 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 11.74 (s，1H)，8.65 (s，1H)，7.70 (dd，J = 8.8，1.0 Hz，1H)，7.23 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.94 (d，J = 8.7 Hz，2H)，6.80 (d，J = 8.7 Hz，2H)，5.08 (d，J = 15.1 Hz，1H)，4.99 (d，J = 15.1 Hz，1H)，4.25 (s，3H)，3.69 (s，3H)，3.10 (s，3H).
製造例110: 3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-2H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000161
3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-2H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンは、2-ヒドロキシ-6-[(E)-2-[(4-メトキシフェニル)メチリデン]ヒドラジン-1-イル]-3-メチル-3,4-ジヒドロピリミジン-4-オンと4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-カルバルデヒドから出発し、製造例109に記載されたものと類似の方法を用いて調製された。MS: [M+H]+ = 465. 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 11.73 (s，1H)，8.70 (s，1H)，7.71 (dd，J = 8.8，0.7 Hz，1H)，7.23 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.96 (d，J = 8.7 Hz，2H)，6.81 (d，J = 8.7 Hz，2H)，5.09 (d，J = 15.1 Hz，1H)，5.00 (d，J = 15.1 Hz，1H)，4.54 (q，J = 7.3 Hz，2H)，3.69 (s，3H)，3.10 (s，3H)，1.55 (t，J = 7.3 Hz，3H).
製造例111: 3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-2H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000162
3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-2H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンは、2-ヒドロキシ-6-[(E)-2-[(4-メトキシフェニル)メチリデン]ヒドラジン-1-イル]-3-メチル-3,4-ジヒドロピリミジン-4-オンと3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-カルバルデヒドから出発し製造例109に記載されたものと類似の方法を用いて調製された。MS: [M+H]+ = 485.
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 11.76 (s，1H)，7.72 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.26 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.96 (d，J = 8.7 Hz，2H)，6.81 (d，J = 8.7 Hz，2H)，5.08 (d，J = 15.1 Hz，1H)，5.01 (d，J = 15.1 Hz，1H)，4.19 (s，3H)，3.69 (s，3H)，3.10 (s，3H).
基本手順1: tert-ブチル 8-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート
Figure 0007174143000163
2-クロロ-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(100 mg、0.209 mmol)、tert-ブチル 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(88.7 mg、0.418 mmol)、DIPEA(0.109 mL、0.627 mmol)及びNMP(2 mL)の混合物を120℃で8時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(140 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 654，656.
適切に置換され保護されたピロロピリミジノン及び(以下に示される任意の重要な改変とともに上記のように合成された)アミンを変えて基本手順1に記載されるものと類似の手順を用いて以下の表5の化合物を調製した。
Figure 0007174143000164
Figure 0007174143000165
Figure 0007174143000166
Figure 0007174143000167
Figure 0007174143000168
Figure 0007174143000169
Figure 0007174143000170
Figure 0007174143000171
Figure 0007174143000172
Figure 0007174143000173
Figure 0007174143000174
Figure 0007174143000175
Figure 0007174143000176
Figure 0007174143000177
Figure 0007174143000178
Figure 0007174143000179
Figure 0007174143000180
Figure 0007174143000181
Figure 0007174143000182
Figure 0007174143000183
Figure 0007174143000184
Figure 0007174143000185
Figure 0007174143000186
基本手順2: tert-ブチル 9-(5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート
Figure 0007174143000187
tert-ブチル 9-(5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-7-((2-トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(500 mg、0.794 mmol)、4-クロロ-2-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール(365 mg、1.19 mmol)、K3PO4(337 mg、1.58 mmol)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(64.8 mg、0.0794 mmol)、1,4-ジオキサン(8 mL)及び水(2 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(375 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 682，684.
適切に置換されたアミン(以下に示される任意の重要な改変とともに上記のように合成された)から出発して基本手順2に記載されるものと類似の手順を用いて以下の表6の化合物を調製した。
Figure 0007174143000188
Figure 0007174143000189
Figure 0007174143000190
Figure 0007174143000191
Figure 0007174143000192
Figure 0007174143000193
Figure 0007174143000194
Figure 0007174143000195
Figure 0007174143000196
Figure 0007174143000197
Figure 0007174143000198
Figure 0007174143000199
Figure 0007174143000200
Figure 0007174143000201
Figure 0007174143000202
製造例112: tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート
Figure 0007174143000203
tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-クロロ-2-エチル-3-ホルミル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(220 mg、0.32 mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.3 mL)溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファー トリフルオリド(290 mg、1.3 mmol)を加えた。混合物を50℃で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-80% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(54 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 718，720.
製造例113: tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-クロロ-2-エチル-3-(ヒドロキシメチル)-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート
Figure 0007174143000204
メタノール(3.0 mL)中のtert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-クロロ-2-エチル-3-ホルミル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(240 mg、0.34 mmol)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(21 mg、0.56 mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で抑制し、EtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10% MeOH/CHCl3)により精製し、標題化合物(215 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 698，700.
製造例114: tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-クロロ-3-シアノ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート
Figure 0007174143000205
エタノール(0.9 mL)中のtert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-クロロ-2-エチル-3-ホルミル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(314 mg、0.45 mmol)と炭酸ナトリウム(75 mg、0.71 mmol)の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩(49 mg、0.71 mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水と塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣にアセトニトリル(2.4 ml)と酢酸銅(II)(8.1 mg、0.045 mmol)を加えた。混合物を80℃で5時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10% MeOH/CHCl3)により精製し、標題化合物(245 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 693，695.
基本手順3: tert-ブチル 9-(3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-4-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート
Figure 0007174143000206
ジクロロメタン(41.9 mg、0.0514 mmol)、1,4-ジオキサン(6 mL)及び水(1.5 mL)とtert-ブチル 9-(3-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(300 mg、0.475 mmol)、4-クロロ-2-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール(315 mg、1.02 mmol)、K3PO4(327 mg、1.54 mmol)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体の混合物を90℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-100% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(200 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 683，685.
適切な置換保護ピラゾロピリミジノンから出発しボロネート又はホウ酸(以下に示される任意の重要な改変とともに上記のように合成された)を変えて基本手順3に記載されるものと類似の手順を用いて以下の表7の化合物を調製した。
Figure 0007174143000207
Figure 0007174143000208
Figure 0007174143000209
Figure 0007174143000210
Figure 0007174143000211
Figure 0007174143000212
製造例115: tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(3-(3,4-ジクロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート
Figure 0007174143000213
DMF(1.4 mL)中のtert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(140 mg、0.225 mmol)溶液にNCS(36 mg、0.270 mmol)を室温で加えた。混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、室温でNCS(15 mg、0.112 mmol)で処理した。混合物を60℃で1時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水(x3)と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、50-80% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(81 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 657, 659.
製造例116: tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(3-(3,4-ジクロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(メチル)カルバメート
Figure 0007174143000214
DMF(1.4 mL)中のtert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(メチル)カルバメート(177 mg、0.278 mmol)の溶液にNCS(55.6 mg、0.417 mmol)を室温で加えた。混合物を60℃で30分間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水(x3)と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、40-80% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(115 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 671, 673.
基本手順4: tert-ブチル N-[endo-8-[3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-4-オキソ-2H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート
Figure 0007174143000215
DBU(0.0677 mL、0.45 mmol)を周囲温度で3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-2H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(135 mg、0.3 mmol)及びPyBOP(172 mg、0.33 mmol)のDMF(2.5 mL)溶液に滴下した。混合物を10分間撹拌し、次いでtert-ブチル N-(endo-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(102 mg、0.45 mmol)で処理した。混合物を20時間終夜撹拌し、いくらかの出発物質が残存していた。混合物を水(40 mL)で処理した。次いで微細な沈殿物をEtOAc(50 mL)に抽出し、次いで有機層を水(2 x 20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(12 g カートリッジ、0-100% EtOAc/イソヘキサン) 標題化合物(128 mg、0.19 mmol、65 % 収率)を透明な無色ガラスとして得た。MS: [M+H]+ = 659.
適切な置換保護ピラゾロピリミジノンから出発しアミン(以下に示される任意の重要な改変とともに上記のように合成された)を変えて基本手順4に記載されるものと類似の手順を用いて以下の表8の化合物を調製した。
Figure 0007174143000216
Figure 0007174143000217
Figure 0007174143000218
Figure 0007174143000219
基本手順5: 2-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000220
NMP(1 mL)中の2-クロロ-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(250 mg、0.51 mmol)、(3S,4S)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン 二塩酸塩(148 mg、0.61 mmol)及びトリエチルアミン(0.21 mL、1.52 mmol)の混合物を100℃で2時間撹拌した。周囲温度まで冷却し、EtOAcと水の間で分配し、相分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を50%飽和塩水、次いで塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4 + 疎水性フリット(hydrophobic frit))、濃縮した。残渣を0.1% TFAを添加した5-100% MeCN/H2Oで溶出する逆相C18シリカクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をTFA塩(256 mg、0.346 mmol、68%)として得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 8.48 (1H，s)，7.98 (3H，s)，7.54 (1H，dd)，7.31 (1H，d)，7.25 (1H，s)，5.48 (2H，s)，4.50 (2H，q)，4.29-4.18 (1H，m)，3.70-3.66 (1H，m)，3.62 (2H，t)，3.53-3.33 (7H，m)，3.03-2.73 (2H，m)，1.98-1.86 (2H，m)，1.82-1.77 (1H，m)，1.66 (1H，d)，1.53 (3H，t)，1.24 (3H，d)，0.93-0.82 (2H，m)，0.02-0.08 (9H，m). MS: [M+H]+ = 626.
適切な置換保護ピラゾロピリミジノンから出発しアミン(以下に示される任意の重要な改変とともに上記のように合成された)を変えて基本手順5に記載されるものと類似の手順を用いて以下の表9の化合物を調製した。
Figure 0007174143000221
Figure 0007174143000222
式(I)の化合物の製造例の基本手順
以下の手順は下記表10で挙げられた実施例1-135の製造に使用される一般的方法を説明する。
方法1: 2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000223
CHCl3(2 mL)中のtert-ブチル 8-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(140 mg、0.214 mmol)の溶液にTFA(2 mL)を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をMeOH(4 mL)に溶解した。4M NaOH (1 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、水に注ぎ、CHCl3-MeOHで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10% MeOH/CHCl3)により精製した。フラクションを真空中で濃縮し、r-HPLCにより精製した。フラクションを飽和NaHCO3で塩基性とし、CHCl3-MeOHで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。標題化合物(24 mg)を得た。
方法2: 5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000224
tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(メチル)カルバメート(150 mg、0.219 mmol)とTFA(3 mL)の混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-15% MeOH/CHCl3)により精製した。残渣をMeOH(3 mL)に溶解した。エチレンジアミン(0.2 mL、2.99 mmol)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。濃縮後、残渣をr-HPLCで精製した。得られたフラクションをVari-Pureを通過させ、真空中で濃縮した。得られた固体をEtOAc/ヘキサンに懸濁した。沈殿物を集め、60℃で減圧下に乾燥して標題化合物(48 mg)を得た。
方法3: 6-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000225
MeOH(1 mL)中のtert-ブチル 9-(3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(120 mg、0.182 mmol)の混合物に1,4-ジオキサン中の4M HCl(2 mL、8 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をr-HPLCで精製した。得られたフラクションをVari-Pureを通過させ、真空中で濃縮した。得られた固体をEtOAc/ヘキサン中に懸濁した。沈殿物を集め、60℃で減圧下に乾燥して標題化合物(38 mg)を得た。
方法4: rac-2-((1S,2R,3R,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000226
CHCl3(0.5 mL)中のrac-ベンジル ((1S,2R,3R,5R)-8-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(129 mg、0.179 mmol)の溶液にTFA(0.5 mL)を室温で加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10% MeOH/CHCl3)により精製した。フラクションを真空中で濃縮し、rac-ベンジル((1S,2R,3R,5R)-8-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(106 mg、0.17 mmol、95% 収率)を得た。
残渣(106 mg、0.17 mmol)をMeOH(0.40 mL)とTHF(0.40 mL)に溶解した。エチレンジアミン(0.2 mL、2.99 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10% MeOH/CHCl3)で精製した。フラクションを真空中で濃縮し、rac-ベンジル ((1S,2R,3R,5R)-8-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(97 mg、0.16 mmol、96% 収率)を得た。
CH2Cl2(2.0 mL)中の該残渣(97 mg、0.16 mmol)、トリエチルシラン(0.42 mL、2.6 mmol)、トリエチルアミン(0.073 mL、0.52 mmol)の懸濁液に酢酸パラジウム(II)(18 mg、0.082 mmol)を室温でN2雰囲気下に加え、該懸濁液を室温で2.5時間撹拌した。固体をセライトパッドを用いてろ別した。ろ液を濃縮して粗体の油状-固体物を得、これをNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-15% MeOH/CHCl3)で精製して粗体の固体-油状物を得た。該粗体の油状-固体物をr-HPLCで精製した。得られたフラクションを濃縮し、ほぼ濃縮した残渣を1N NaOHで塩基性とし、CHCl3で抽出して標題化合物(27 mg、0.059 mmol、36% 収率)を得た。
方法5: 2-((1R,2S,3R,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000227
ベンジル ((1R,2S,3R,5S)-8-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(61 mg、0.085 mmol)をメタンスルホン酸(1.0 mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。混合物を0℃で飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、CHCl3で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をTHF(1 mL)に溶解した。混合物に0℃で5M NaOH水溶液(0.085 mL、0.43 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10% MeOH/CHCl3)により精製し、標題化合物(35 mg)を得た。
Figure 0007174143000228
Figure 0007174143000229
Figure 0007174143000230
Figure 0007174143000231
Figure 0007174143000232
Figure 0007174143000233
Figure 0007174143000234
Figure 0007174143000235
Figure 0007174143000236
Figure 0007174143000237
Figure 0007174143000238
Figure 0007174143000239
Figure 0007174143000240
Figure 0007174143000241
Figure 0007174143000242
Figure 0007174143000243
Figure 0007174143000244
Figure 0007174143000245
Figure 0007174143000246
Figure 0007174143000247
Figure 0007174143000248
Figure 0007174143000249
Figure 0007174143000250
Figure 0007174143000251
Figure 0007174143000252
Figure 0007174143000253
Figure 0007174143000254
Figure 0007174143000255
Figure 0007174143000256
Figure 0007174143000257
Figure 0007174143000258
Figure 0007174143000259
Figure 0007174143000260
Figure 0007174143000261
Figure 0007174143000262
Figure 0007174143000263
Figure 0007174143000264
Figure 0007174143000265
Figure 0007174143000266
Figure 0007174143000267
Figure 0007174143000268
Figure 0007174143000269
Figure 0007174143000270
Figure 0007174143000271
Figure 0007174143000272
Figure 0007174143000273
以下の手順は下記表11で挙げられた実施例の製造に使用される一般的方法を説明する。
方法6: endo-6-[3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000274
TFA(0.935 mL、12.14 mmol)及びDCM(10 mL)中のtert-ブチル N-[endo-8-[3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-4-オキソ-2H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(100 mg、0.15 mmol)にトリフルオロメタンスルホン酸(2 mL、22.5 mmol)を滴下した。得られた紫色の混合物を室温で1時間30分撹拌し、次いで真空中で留去すると赤色液体が得られ、これを飽和炭酸ナトリウム(50 mL)に滴下した。水層をDCM(2 x 50 mL)で抽出し、有機層をフェーズセパレーター(Phase Separator)で回収し、真空中で留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4 g カートリッジ、0-10% MeOH/DCM)により精製して粗生成物の最初の収穫物(38 mg)を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物(15 mg、0.03 mmol、22% 収率)を透明無色固体として得た。
方法7: 6-[(1R,3S)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000275
N-[(1R,3S)-8-[3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-4-オキソ-2H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-ヒドロキシ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィナミド(123 mg、0.17 mmol)をメタノール(0.2 mL、4.94 mmol)に溶解し、次いでHCl(1,4-ジオキサン中4M) (0.435 mL、1.74 mmol)を加え、反応物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して非常に淡い褐色の固体を得た。DCM(2 mL)とトリフルオロメタンスルホン酸(0.154 mL、1.739 mmol)を該固体に添加し、得られた紫色の溶液を室温で2時間撹拌した。混合物をSCX(約5 g)にかけ、DCM、MeOH、次いでMeOH中の0.7M NH3で溶出した。MeOH中NH3のフラクションを濃縮して標題化合物(70 mg、0.14 mmol、81 % 収率)を得た。
方法8: 6-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000276
6-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-2H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(145 mg、0.25 mmol)をDCM(2 mL)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.22 mL、2.46 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物をSCX(約5 g)にかけ、DCM、MeOH、次いでMeOH中0.7M NH3で溶出したMeOH中NH3のフラクションを濃縮して標題化合物(83 mg、0.18 mmol、収率72%)を得た。
方法6～8に記載されたものと同様及び/又は類似した以下の方法により表11の標題化合物を遊離塩基又は適当な塩としてさらに精製することなく直接単離した。或いは、化合物を精製した(例えば、質量-指向分取HPLC、クロマトグラフィー、結晶化又はトリチュレーション)。いくつかの場合には、最終化合物の(例 MeOH中)溶液を過剰のHCl(Et2O中 2N HCl)で処理し、次いで蒸発乾固することにより化合物を塩酸塩として単離した。
Figure 0007174143000277
Figure 0007174143000278
Figure 0007174143000279
Figure 0007174143000280
Figure 0007174143000281
実施例 149: 6-[(1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
工程1: ベンジル N-[(1S,2R,3S,5R)-8-[3-ブロモ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-4-オキソ-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート
Figure 0007174143000282
NMP(10 mL)中の3-ブロモ-6-クロロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(0.15 g、0.43 mmol)、ベンジル N-[(1S,2S,3S,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(0.144 g、0.52 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.38 mL、2.16 mmol)の混合物を130℃で30分間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、TBME/DCM 1:1 (20 mL)で希釈し、1M LiCl水溶液(2 x 10 mL)で洗浄した。水層を合わせ10 mL DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をHCl(1 M、10 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮し、ベンジル N-[(1S,2R,3S,5R)-8-[3-ブロモ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-4-オキソ-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(310 mg、0.40 mmol、94 % 収率)をオフホワイト固体として得た。MS: [M+H]+ = 591.
工程2: ベンジル N-[(1S,2R,3S,5R)-8-[3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-4-オキソ-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート
Figure 0007174143000283
1,4-ジオキサン(5 mL)と水(0.6 mL)中のベンジル N-[(1S,2R,3S,5R)-8-[3-ブロモ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-4-オキソ-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(0.3 g、0.51 mmol)、4-クロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール(0.18 g、0.61 mmol)、Na2CO3(0.16 g、1.53 mmol)及びPdCl2(dppf).DCM(0.042 g、0.05 mmol)の混合物をN2フロー下に脱気した。反応物を100℃で2時間撹拌した。いったん周囲温度まで冷却し、反応混合物を2 mLの水と10 mLのDCMで分配し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12 g カートリッジ、0-10% MeOH/DCM)により精製し、生成物を褐色固体として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12 g ゴールドカートリッジ、2-4% (0.7 M アンモニア/MeOH)/DCM)により精製し、ベンジル N-[(1S,2R,3S,5R)-8-[3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-4-オキソ-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(0.07 g、0.10 mmol、20 % 収率)を白色粉末として得た。MS: [M+H]+ = 675.
工程3: 6-[(1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000284
TFA(1.04 mL、13.5 mmol)中のベンジル N-[(1S,2R,3S,5R)-8-[3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-4-オキソ-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(0.07 g、0.10 mmol)の溶液をトリフルオロメタンスルホン酸(0.11 mL、1.24 mmol)で処理し、室温で5分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)に滴下することでクエンチし、次いで0.1 M LiCl (50 mL)で希釈してDCM(3x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(4 g ゴールドカートリッジ、0-10% (0.7 M アンモニア/MeOH)/DCM)、6-[(1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを無色ガラスとして得た。生成物を5 mLの2M HClエーテルで処理し、10分間超音波処理してろ過し、6-[(1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン塩酸塩(10 mg、0.02 mmol、19 % 収率)を白色粉末として得た。MS: [M+H]+ = 457.
1H NMR (500 MHz，メタノールd4) δ: 8.48 (s，1H)，7.64 (dd，J = 8.8，0.9 Hz，1H)，7.47 (d，J = 8.8 Hz，1H)，4.75-4.68 (m，1H)，4.64 (dd，J = 16.7，7.7 Hz，1H)，4.49 (t，J = 7.8 Hz，1H)，4.30 (s，3H)，3.75-3.65 (m，1H)，3.60 (s，3H)，2.91 (q，J = 11.5，11.1 Hz，1H)，2.48 (d，J = 11.8 Hz，1H)，2.12 (dq，J = 12.5，6.4 Hz，1H)，1.91 (dt，J = 14.4，8.0 Hz，1H)，1.68 (t，J = 10.0 Hz，1H)，1.44-1.35 (m，1H).
方法9: 2-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000285
TFA(1 mL)をDCM(1 mL)中の2-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(256 mg、1.82 mmol)の溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンで2回共沸し、MeOH (2 mL)とエチレンジアミン(0.23 mL、3.46 mmol)を残渣に加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH中に懸濁し、固体をろ過により集め、標題化合物(24 mg、0.048 mmol、14%)を得た。
方法9に記載されるのと類似した方法を使用して表12に示される化合物を調製した。該化合物は溶液からトリチュレーション/沈殿により直接単離することができ、或いは精製された(例 質量指向(mass-directed)分取HPLC、クロマトグラフィー、結晶化を用いる)。いくつかの場合には、最終化合物の(例 MeOH中)溶液を過剰のHCl(Et2O中 2N HCl)で処理し、次いで蒸発乾固することにより化合物を塩酸塩として単離した。
Figure 0007174143000286
Figure 0007174143000287
実施例155及び156
rel-2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(実施例155)及びrel-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(実施例156)
Figure 0007174143000288
rac-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オンを2.0 mg/mL エタノール/DMSO/CHCl3= 1/1/3 溶液として溶解し、分離を以下の条件下で行った。
カラム: ダイセルキラルPAK IG 2 x 25 cm
移動相: ヘキサン/2-プロパノール = 40/60
流量: 25 mL/分
各異性体の保持時間:
rel-2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン: 8.15 分
rel-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン: 13.5 分。
キラル分析条件:
カラム:: キラルPAK IG 4.6 x 150 mm
移動相: ヘキサン/2-プロパノール = 40/60
流量: 1.0 mL/分
各異性体の保持時間:
rel-2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン: 7.406 分.MS: [M+H]+ = 438，440. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.49 (1H，br s)，8.42 (1H，s)，7.47 (1H，dd，J = 9.0，0.7 Hz)，7.30 (1H，d，J = 9.0 Hz)，6.87 (1H，s)，4.46 (2H，q，J = 7.3 Hz)，3.86-3.66 (2H，m)，3.30-3.26 (3H，m)，3.17-3.14 (1H，m)，3.04-2.98 (1H，m)，2.18-2.11 (1H，m)，2.01-1.82 (3H，m)，1.51 (3H，t，J = 7.1 Hz)，1.40-1.31 (1H，m).
rel-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン: 11.246 分. MS: [M+H]+= 438，440. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.49 (1H，br s)，8.42 (1H，s)，7.47 (1H，dd，J = 9.0，0.7 Hz)，7.30 (1H，d，J = 9.0 Hz)，6.87 (1H，s)，4.46 (2H，q，J = 7.3 Hz)，3.86-3.66 (2H，m)，3.30-3.26 (3H，m)，3.17-3.14 (1H，m)，3.04-2.98 (1H，m)，2.18-2.11 (1H，m)，2.01-1.82 (3H，m)，1.51 (3H，t，J = 7.1 Hz)，1.40-1.31 (1H，m).
実施例157: rel-2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000289
工程1
rac-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(200 mg、0.472 mmol)をCHCl3/MeOH = 4/1 (5.0 mL)に溶解した。CHCl3(1.0 mL)に溶解したジtert-ブチルジカーボネート(206 mg、0.944 mmol)を0℃でそこに加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10% MeOH/EtOAc)により精製し、rac-tert-ブチル ((1S,4S,7S)-2-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメートを得た。rac-tert-ブチル ((1S,4S,7S)-2-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメートを25 mg/mL エタノール/CHCl3 = 1/1 溶液となるように溶解し、分離を以下の条件下に行った。
カラム: ダイセル キラルPAK IG 2 x 25 cm
移動相: ヘキサン/2-プロパノール = 45/55
流量: 25 mL/分
各異性体の保持時間:
rel-tert-ブチル ((1R,4R,7R)-2-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート: 7.5 分
rel-tert-ブチル ((1S,4S,7S)-2-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート: 12.5 分。
キラル分析条件:
カラム: キラルPAK IG 4.6 x 150 mm
移動相: ヘキサン/2-プロパノール = 40/60
流量: 1.0 mL/分
各異性体の保持時間:
rel-tert-ブチル ((1R,4R,7R)-2-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート: 5.668 分
rel-tert-ブチル ((1S,4S,7S)-2-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート: 9.407 分。
工程2
rel-tert-ブチル ((1R,4R,7R)-2-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(81.5 mg、0.155 mmol)とTFA(1.0 mL)をメタノール(1.0 mL)に溶解した。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10% MeOH/EtOAc)により精製し、標題化合物を得た。MS: [M+H]+ = 424，426. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.49 (1H，br s)，8.37 (1H，s)，7.46 (1H，d，J = 8.9 Hz)，7.31 (1H，d，J = 8.9 Hz)，6.88 (1H，s)，4.18 (3H，s)，3.84 (1H，s)，3.73-3.65 (1H，m)，3.28-3.23 (4H，m)，3.02 (1H，d，J = 8.8 Hz)，2.15 (1H，s)，2.01-1.83 (3H，m)，1.74-1.49 (2H，m)，1.42-1.31 (1H，m).
実施例158: rel-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000290
rel-tert-ブチル ((1R,4R,7R)-2-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメートに代えて実施例157の工程1で得られたrel-tert-ブチル ((1S,4S,7S)-2-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメートを使用した以外は実施例157の工程2に従い、標題化合物を得た。MS: [M+H]+ = 424，426. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.49 (1H，br s)，8.37 (1H，s)，7.46 (1H，d，J = 8.9 Hz)，7.31 (1H，d，J = 8.9 Hz)，6.88 (1H，s)，4.18 (3H，s)，3.84 (1H，s)，3.73-3.65 (1H，m)，3.28-3.23 (4H，m)，3.02 (1H，d，J = 8.8 Hz)，2.15 (1H，s)，2.01-1.83 (3H，m)，1.74-1.49 (2H，m)，1.42-1.31 (1H，m).
実施例159: 5-(2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-3-カルボニトリル
Figure 0007174143000291
tert-ブチル((1R,2R,4S)-7-(5-(4-クロロ-3-シアノ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(50 mg、0.072 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)に溶解した。該溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(1 M THF中、0.22 mL、0.22 mmol)を加え、80℃で1日撹拌した。該混合物に5M NaOH水溶液(0.072 mL、0.36 mmol、5 mol/L)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をr-HPLCで精製した。得られたフラクションを真空中で濃縮し、残渣をアセトニトリル(1.0 mL)に溶解した。該溶液にヨウ化ナトリウム(5.8 mg、0.039 mmol)とクロロトリメチルシラン(0.0031 mL、0.024 mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10% MeOH/CHCl3)により精製し、標題化合物(4.9 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 463，465. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.78 (1H，br s)，7.79 (1H，d，J = 8.8 Hz)，7.53 (1H，d，J = 8.8 Hz)，7.07 (1H，s)，4.68 (2H，q，J = 7.2 Hz)，4.15 (1H，br t，J = 4.8 Hz)，4.02 (1H，br t，J = 4.4 Hz)，3.53-3.45 (1H，m)，3.40 (3H，s)，2.36-2.21 (1H，m)，2.20-2.09 (1H，m)，1.96-1.84 (1H，m)，1.75-1.64 (1H，m)，1.58 (3H，t，J = 7.2 Hz)，1.54-1.44 (1H，m)，0.97-0.87 (1H，m).
製造例117: tert-ブチル N-[(1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート
Figure 0007174143000292
工程1: ベンジル N-[(1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-8-(2,2,2-トリプルオロアセチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート
DCM(15 mL)中のベンジル N-[(1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(1.0 g、3.6 mmol)とEt3N(1.0 mL、7.2 mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.53 mL、3.78 mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し飽和NaHCO3水溶液を加えた。水層をDCMで抽出し、有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-60%、EtOAc/石油エーテル)により精製し、標題化合物(1.32 g)を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 7.47 (1H，d)，7.42-7.25 (5H，m)，5.05 (2H，s)，4.88-4.60 (2H，m)，4.59-4.33 (1H，m)，4.01-3.85 (1H，m)，3.35 (1H，s)，2.13-2.01 (1H，m)，1.99-1.68 (5H，m).
工程2: tert-ブチル N-[(1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-8-(2,2,2-トリプルオロアセチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート
ベンジル N-[(1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-8-(2,2,2-トリプルオロアセチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(1.32 g、3.53 mmol)のエタノール(15 mL)溶液にジtert-ブチルジカーボネート(1.0 g、4.58 mmol)とPd/C(10%、0.13 g)を加え、混合物を6時間水素化した。反応物をろ過し、ろ液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-40%、EtOAc/石油エーテル)により精製して標題化合物(1.04 g)を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 6.98 (1H，d)，4.89-4.21 (3H，m)，3.86 (1H，d)，2.19-1.53 (6H，m)，1.39 (9H，s).
工程3: tert-ブチル N-[(1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート
MeOH(15 mL)とH2O(3 mL)中のtert-ブチル N-[(1R,2S,3S,5S)-2-フルオロ-8-(2,2,2-トリプルオロアセチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート(1.04 g、3.07 mmol)の溶液にK2CO3(2.11 g、15.35 mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。MeOHを留去し、H2Oを添加し、生成物をDCMで抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、留去し、標題化合物(0.733 g)を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 6.75 (1H，d)，4.34 (1H，d)，3.72-3.52 (1H，m)，3.46 (1H，s)，3.35 (1H，s)，2.14 (1H，s)，1.69 (2H，d)，1.60-1.25 (13H，m).
製造例118: tert-ブチル N-[(1S,2R,3S,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメート
Figure 0007174143000293
ベンジル N-[(1R,2R,3S,5S)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメートに代えてベンジル N-[(1S,2R,3S,5R)-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルバメートを用いて製造例117と同様な方法を用いて標題化合物を調製し、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 6.02 (1H，s)，4.96-4.44 (1H，m)，4.11-3.85 (1H，m)，3.40 (1H，q)，3.27 (1H，d)，2.35 (1H，s)，2.18-1.97 (1H，m)，1.97-1.83 (1H，m)，1.83-1.68 (1H，m)，1.68-1.48 (3H，m)，1.39 (9H，s).
製造例119: N-[(endo)-3-(ジフルオロメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィナミド
Figure 0007174143000294
工程1. ベンジル-3-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
THF(1.5 L)中のベンジル-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(75.0 g、289.2 mmol、1.0 eq)の撹拌溶液に2-メチル-2-プロパンスルフィナミド(43.0 g、354.8 mmol、1.2 eq)とTi(OEt)4(200.0 g、876.8 mmol、3.0 eq)を添加した。反応物を3時間撹拌還流し、室温に冷却した。H2O(550 mL)をゆっくり加えて1時間撹拌することにより混合物の反応をクエンチした。固体をろ過により除去し、ろ液をEtOAcで希釈し、飽和塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物(103 g)を黄色粉末として得た。それは、石油エーテル/EtOAc=4:1から再結晶されて白色固体として純粋な生成物を得た(36 g、34%)。LC-MS: [M+H]+ = 363.
工程2. ベンジル (endo)-3-[(ベンゼンスルホニル)ジフルオロメチル]-3-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
トルエン(750 mL)中のベンジル-3-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(75.1 g、207.0 mmol、1.0 eq)とジフルオロメタンスルホニルベンゼン(47.8 g、248.0 mmol、1.2 eq)の混合物にKHMDS(269 ml、269.0 mmol、1.3 eq)をN2下に-78℃で滴下した。添加完了後、反応物をさらに2時間同じ温度で撹拌し、次いでH2O(280 mL)を加えることで反応をクエンチした。有機層を分離してNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム: (石油エーテル中のEtOAc 0-30%、v/v)により精製し、生成物(30.0 g、収率 26%)を黄色固体として得た。LC-MS: [M+H]+= 555.
工程3. ベンジル (endo)-3-(ジフルオロメチル)-3-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
DMF(1050 mL)とHOAc/NaOAc(8 mol/L) (1:1,1050 mL)中のベンジル (endo)-3-[(ベンゼンスルホニル)ジフルオロメチル]-3-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(56.6 g、102 mmol、1.0 eq)の溶液にMg(50.9 g、2.09 mol、20.5 eq)を室温で分割して添加した。添加完了後、反応物をさらに室温で4時間撹拌し、LC-MSが反応の完了を示した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(1000 mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを逆相カラム: (溶離液: H2O/TFA中のMeOH)を用いて精製し、純粋な生成物(24.5 g、58% 収率)を白色固体として得た。LC-MS: [M+H]+ = 415.
工程4. N-[(endo)-3-(ジフルオロメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィナミド
MeOH(100 mL)中のベンジル (endo)-3-(ジフルオロメチル)-3-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(24.5 g、59.0 mmol、1.0 eq)とPd/C(10%、3.0 g)の混合物をH2下に50℃で20時間撹拌した。Pd/Cをろ過により除去し、ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(DCM 0-10% NH4OH中のMeOH)で精製して標題化合物(10.8 g、65% 収率)を無色オイルとして得た。LC-MS: [M+H]+ = 281. 1H NMR (CDCl3) δ: 5.79 (1H、t)、3.65 (3H、br s)、2.22 (2H、m)、1.94 (2H、m)、1.83 (3H、m)、1.54 (1H、d)、1.28 (9H、s).
製造例120: 4-ブロモ-3-クロロ-2-ニトロアニリン及び6-ブロモ-3-クロロ-2-ニトロアニリン
Figure 0007174143000295
AcOH(600 mL)中の3-クロロ-2-ニトロアニリン(25 g、145 mmol)とN-ブロモコハク酸イミド(25.5 g、143 mmol)の溶液を45分間還流した。室温に冷却後、反応混合物を氷冷水(2 L)に注いだ。沈殿物をろ過により集め、氷冷水(2 x 200 mL)で洗浄し、真空オーブン中で終夜乾燥し、標題化合物(36 g)を異性体混合物(9:1の4-ブロモ/6-ブロモ比)として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ: 7.56 (1H、d)、6.84 (1H、d)、6.40 (2H、s).
製造例121: エチル 2-[(4-ブロモ-3-クロロ-2-ニトロフェニル)アミノ]アセテート及びエチル 2-[(6-ブロモ-3-クロロ-2-ニトロフェニル)アミノ]アセテート
Figure 0007174143000296
4-ブロモ-3-クロロ-2-ニトロアニリンと6-ブロモ-3-クロロ-2-ニトロアニリンの9:1比(30 g、119 mmol)の混合物、エチルブロモアセテート(133 mL、119 mmol)及びK2CO3(26.4 g、191 mmol)を窒素下に30時間、140℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで1M NaOH水溶液(250 mL)を10分かけて加えた。混合物をさらに10分間撹拌し、次いでDCM(3 x 30 mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、5-30%、EtOAc/イソヘキサン)により精製した。精製した混合物を沸騰IPA(70 mL)から再結晶し、固体をろ過し、シクロヘキサン(2 x 50 mL)で洗浄し、真空オーブン中で終夜乾燥し、標題化合物(4 g)を異性体混合物(4-ブロモ/6-ブロモが9:1比)として得た。MS: [M+H]+ = 337.
製造例122: 7-ブロモ-8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-オン及び8-ブロモ-5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-オン
Figure 0007174143000297
9:1比のエチル 2-[(4-ブロモ-3-クロロ-2-ニトロフェニル)アミノ]アセテートとエチル 2-[(6-ブロモ-3-クロロ-2-ニトロフェニル)アミノ]アセテートの混合物(3.5 g、10.4 mmol)、鉄(3.5 g、62.7 mmol)及びNH4Cl(0.555 g、10.4 mmol)をEtOH(75 mL)中で30分間還流した。AcOH(30 mL)を加え、加熱を30分間続けた。反応混合物を水(300 mL)で希釈し、DCM(3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮し、標題化合物(2.8 g)を異性体混合物(7-ブロモ/8-ブロモ、9:1比)として得た。MS: [M+H]+ = 261.
製造例123: 7-ブロモ-8-クロロキノキサリン-2-オール
Figure 0007174143000298
9:1比の7-ブロモ-8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-オンと8-ブロモ-5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-オン(3.2 g、12.2 mmol)を50 wt% NaOH水溶液(1.5 mL、29.3 mmol)と3 wt% H2O2水溶液(32 mL、28.1 mmol)中に懸濁した。反応混合物を3時間還流した。混合物を室温に冷却し、生成物を沈殿させた。AcOH(1.6 mL)を加えた。沈殿物をろ過により集め、水(2 x 5 mL)で洗浄した。固体をアセトニトリル(2 x 20 mL)で共沸させ、標題化合物(2.8 g)を得た。 MS: [M+H]+ = 259.
製造例124: 7-ブロモ-2,8-ジクロロキノキサリン
Figure 0007174143000299
 7-ブロモ-8-クロロキノキサリン-2-オール(3 g、11.6 mmol)のトルエン(23 mL)溶液にオキシ塩化リン(V)(4.85 mL、52.0 mmol)を加え、反応混合物を終夜70℃で撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和NaHCO3水溶液(200 mL)に滴下して反応をクエンチし、室温で2時間撹拌した。次いで混合物をDCM(3 x 80 mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題化合物(2.5 g)を得た。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ: 9.13 (1H，s)，8.22 (1H，d)，8.07 (1H，d).
製造例125: 7-ブロモ-8-クロロ-2-メトキシキノキサリン
Figure 0007174143000300
7-ブロモ-2,8-ジクロロキノキサリン(2 g、7.12 mmol)と炭酸カリウム(3.94 g、28.5 mmol)を100 mL三口フラスコ中でMeOH(40 mL)と合わせた。得られた無色懸濁液を65℃(内温)で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水(150 mL)を加えて沈殿物をろ過し、7-ブロモ-8-クロロ-2-メトキシキノキサリン(1.79 g、6.48 mmol、91 % 収率)を淡い無色固体として得た。MS: [M+H]+ = 275. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.69 (1H，s)，8.00 - 7.89 (2H，m)，4.10 (3H，s).
製造例126: 7-ブロモ-8-クロロ-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミン
Figure 0007174143000301
100 mL三口フラスコにおいて、2M THF中のジメチルアミン溶液(22 mL、44.0 mmol)を7-ブロモ-2,8-ジクロロキノキサリン(2.01 g、7.16 mmol)と0℃(内温、氷浴)で処理した。得られた黄色溶液を室温に温め、3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(50 mL)と飽和NaHCO3水溶液(50 mL)で分配した。層を分離し、水相をEtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて飽和塩水(1 x 50 mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して7-ブロモ-8-クロロ-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミン(1.98 g、6.77 mmol、95 % 収率)を淡黄色固体として得た。MS: [M+H]+ =288.
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 8.76 (s，1H)，7.72 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.63 (d，J = 8.8 Hz，1H)，3.29 (s，6H).
製造例127: 7-ブロモ-8-クロロ-N,N-ジメチルキノリン-2-アミン
Figure 0007174143000302
POCl3中の7-ブロモ-8-クロロ-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(1.0 g、3.87 mmol)の溶液を1時間撹拌還流した。冷却後、大部分のPOCl3を留去し、氷とNH4OHを加え、生成物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、留去して7-ブロモ-2,8-ジクロロキノリン(0.79 g)を得た。MS: [M+H]+ = 278. 7-ブロモ-2,8-ジクロロキノリン(250 mg、0.9 mmol)をピリジン(1.5 mL)に溶解し、ジメチルアミン(40%水溶液、1.5 mL)を加え、反応混合物をシールされたチューブで3時間撹拌した。冷却後、水(10 ml)を加えて生成物をEtOAc(2 x 15 mL)で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-50%、EtOAc/石油エーテル)により精製して標題化合物(220 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 287.
製造例128: 7-ブロモ-8-クロロ-N-メチルキノリン-2-アミン
Figure 0007174143000303
7-ブロモ-2,8-ジクロロキノリン(500 mg、1.8 mmol)をピリジン(3.0 mL)に溶解し、メチルアミン(40% 水溶液、3.0 mL)を添加し、反応混合物をシールされたチューブで3時間撹拌した。冷却後、水(20 ml)を加えて生成物をEtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-50%、EtOAc/石油エーテル)により精製し、標題化合物(360 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 271.
製造例129: 8-クロロ-2-メトキシ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノキサリン
Figure 0007174143000304
7-ブロモ-8-クロロ-2-メトキシキノキサリンを用い、上記製造例82と同様にして8-クロロ-2-メトキシ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノキサリンを調製した。MS: [M+H]+ = 321，323.
製造例130: 3-ブロモ-2-クロロ-5,6-ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 0007174143000305
2-クロロ-5,6-ジフルオロベンズアルデヒド(5.3 g、30 mmol)と硫酸(15 mL)の混合物にN-ブロモコハク酸イミド(6.6 g、37 mmol)を60℃で加えた。得られた混合物を同じ温度で5時間撹拌した。混合物を砕いた氷に注ぎ、次いでEtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-20%、EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(6.5 g)を得た。1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 10.37 (1H，s)，7.72 (1H，dd).
製造例131: 3-ブロモ-2-クロロ-5,6-ジフルオロベンズアルデヒド O-メチルオキシム
Figure 0007174143000306
3-ブロモ-2-クロロ-5,6-ジフルオロベンズアルデヒド(6.5 g、26 mmol)、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.4 g、29 mmol)、炭酸カリウム(4.6 g、33 mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(26 mL)の混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-20%、EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(7.2 g)を得た。 MS: [M+H]+ = 284.
製造例132: 5-ブロモ-4-クロロ-7-フルオロ-1H-インダゾール
Figure 0007174143000307
3-ブロモ-2-クロロ-5,6-ジフルオロベンズアルデヒド O-メチルオキシム (7.1 g、25 mmol)、テトラヒドロフラン(25 mL)及びヒドラジン 1水和物(25 mL)の混合物を還流下30時間撹拌した。冷却した該混合物にEtOAc(120 mL)と水(50 mL)を加えた。分離した有機層を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcとヘキサン中に懸濁した。沈殿物を集め、減圧下に50℃で乾燥し、標題化合物(4.4 g)を得た。MS: [M+H]+ = 249.
製造例133: 5-ブロモ-4-クロロ-7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール
Figure 0007174143000308
5-ブロモ-4-クロロ-7-フルオロ-1H-インダゾール(1.8 g、7.4 mmol)のEtOAc(40 mL)溶液にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(1.7 g、12 mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で反応をクエンチし、相を分離した。有機相を塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-60%、EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(0.76 g)を得た。MS: [M+H]+ = 263.
製造例134: 4-クロロ-7-フルオロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール
Figure 0007174143000309
5-ブロモ-4-クロロ-7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾールを使用した以外は製造例82と同様に調製し、標題化合物を得た。MS: [M+H]+= 311.
製造例135: 3-クロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール
Figure 0007174143000310
2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール(190.8 mg、0.7392 mmol)をTHF(10 mL)に溶解した。この溶液にN-クロロコハク酸イミド(109.2 mg、0.8178 mmol)を室温で撹拌下に加えた。室温で2時間撹拌後、DMF(5 mL)を加え、撹拌下に混合物を60℃で加熱した。さらに1時間撹拌後、混合物を室温に冷却した。混合物を5% NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を水により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage SNAP Ultra HP-Sphere、25 g)で精製し、標題化合物(142.9 mg)をオフホワイトワックスとして得た。MS: [M+H]+ = 292.
製造例136: 5-ブロモ-3,4,7-トリクロロ-2-メチル-2H-インダゾール
Figure 0007174143000311
5-ブロモ-3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール(5.001 g、17.863 mmol)をDMF(50 mL)に懸濁した。懸濁液を撹拌下しながら65 ℃に加熱することにより溶液とした。この暖かい溶液にN-クロロコハク酸イミド(3.578 g、26.80 mmol)をいくつかに分割して加えた。65℃で1.5時間撹拌後、混合物を室温に冷却し、混合物を9% NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を水により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage SNAP Ultra HP-Sphere、100 g) で精製し、標題化合物(2.037 g)を無色固体として得た。MS: [M+H]+ = 313.
製造例137: (3,4,7-トリクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ボロン酸
Figure 0007174143000312
5-ブロモ-3,4,7-トリクロロ-2-メチル-2H-インダゾール(2.037 g、6.479 mmol)をTHF(40 mL)に溶解した。該溶液を減圧下に脱気し、N2ガスでパージし、撹拌しながら0℃に冷却した。この冷却溶液にi-PrMgCl・LiCl錯体のTHF溶液(2.0 M、7.75 mL、15.5 mmol)を0℃で撹拌しながら滴下した。1時間撹拌後、トリイソプロピルボレート(7.50 ml、32.7 mmol)を0℃で加え、混合物を撹拌しながら室温にした。1.5時間の撹拌後、酢酸(5.60 mL、97.80 mmol)を加えて反応をクエンチした。得られた混合物を2-メチルテトラヒドロフランで希釈した。次いで、標題化合物を3M NaOH水溶液(300 mL)で抽出した。水層のpH値を約2～3に調整した。沈殿物をろ過により集め、H2Oで洗浄し、真空下に70℃で乾燥して標題化合物(1.340 g、74%)を無色固体として得た。MS: [M+H]+= 279.
製造例138: (5-クロロキノキサリン-6-イル)ボロン酸
Figure 0007174143000313
4-ブロモ-3-クロロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(500 mg、2.26 mmol)のEtOH(20.0 mL)溶液に、1,4-ジオキサン-2,3-ジオール(380 mg、3.16 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を次いで真空-濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、20-40% EtOAc/ヘキサン)により精製して6-ブロモ-5-クロロキノキサリン(269 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 243，245.
6-ブロモ-5-クロロキノキサリン(200 mg、0.823 mmol)の1,4-ジオキサン(2.00 mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(313 mg、1.23 mmol)、KOAc(161 mg、1.64 mmol)及びビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(53.7 mg、0.0657 mmol)を室温で加えた。混合物を100℃で18時間撹拌し、MTBEで希釈し、2M NaOHを加えた。水層に6M HClを加え、CHCl3で３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して標題化合物(108 mg)を得た。MS: [M+H]+= 209.
製造例139: 4-クロロ-2-(2-メトキシエチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール
Figure 0007174143000314
工程1．5-ブロモ-4-クロロ-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール
5-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール(1.0 g、4.7 mmol)と炭酸カリウム(1.79 g、13 mmol)のDMSO(5 ml)中の懸濁液に1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(0.83 ml、8.6401 mmol)を室温で加えた。同じ温度で週末にわたり撹拌後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SNAP Ultra 50 g、勾配溶出、ヘキサン中0-100% EtOAc)により標題化合物(0.45 g、1.5 mmol、36%)を褐色固体として得た。MS: [M+H]+ = 289，291，293.
工程2．4-クロロ-2-(2-メトキシエチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール
5-ブロモ-4-クロロ-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール(0.45 g、1.5 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)中の懸濁液に酢酸カリウム(0.30 g、3.13 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (0.59 g、2.3 mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(0.12 g、0.15 mmol)を室温で加えた。120℃で4時間撹拌後、混合物をEtOAcで希釈し、Hyflo Super-Celのパッドでろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SNAP Ultra 25 g、勾配溶出、ヘキサン中0-100% EtOAc)により標題化合物(0.68 g)を淡褐色オイルとして得た。この物質は純粋ではないが、さらに精製することなく使用した。MS: [M+H]+=337，339.
製造例140: 2-クロロ-5-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000315
1,4-ジオキサン(6 mL)中の6-ブロモ-7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール(300 mg、1.21 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(460 mg、1.81 mmol)、Pd(dppf)Cl2(177 mg、0.24 mmol)及び酢酸カリウム(592 mg、6.04 mmol)の混合物を100℃で2時間撹拌し、室温に冷却した。混合物に2-クロロ-5-ヨード-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(350 mg、0.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2(114 mg、0.16 mmol)、K2CO3(667 mg、4.83 mmol)及び水(3 mL)を加えた。混合物を次いで70℃でさらに2時間撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcと水で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで真空中で留去した。残渣をSiO2クロマトグラフィー(0-40% アセトン/石油エーテルで溶出)により精製し、生成物(220 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 481.
製造例141: 4,6-ジクロロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
Figure 0007174143000316
4,6-ジクロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(4.0 g、13 mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(3.5 mL、38 mmol)及びp-トルエンスルホン酸 1水和物(0.48 g、2.5 mmol)をTHF(60 mL)中に溶解し、70℃で1.5時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-100%、EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(3.47 g)を得た。MS: [M+H]+ = 399.
製造例142: 6-クロロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000317
4,6-ジクロロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(2.0 g、5.0 mmol)のTHF(20 mL)溶液に5M NaOH(9.0 mL)を室温で加えた。混合物を同じ温度で5時間撹拌し、次いでTHF(10 ml)を混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を6M HClにより酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して標題化合物(1.87 g)を得た。MS: [M+H]+ = 381.
製造例143: 6-クロロ-3-ヨード-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000318
DMF(270 mL)中の6-クロロ-3-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(28.5 g、74.9 mmol)とK2CO3(12.4 g、90.0 mmol)の混合物にDMF(15 ml)中のヨードメタン(11.7 g、82.4 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水で希釈した。4時間撹拌後、沈殿物をろ過により集め、真空中で乾燥して標題化合物(27.8 g)を得た。MS: [M+H]+ = 395.
製造例144: 2-クロロ-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-インダゾール-5-イル)-3-メチル-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000319
2-クロロ-5-ヨード-3-メチル-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(107 mg、0.244 mmol)、3,4-ジクロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インダゾール(107 mg、0.326 mmol)、K3PO4(108 mg、0.506 mmol)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (18 mg、0.026 mmol)、1,4-ジオキサン(1.2 mL)及び水(0.24 mL)の混合物を70℃で5時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-60% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物(113 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 514，516.
製造例145: 6-クロロ-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000320
6-クロロ-3-ヨード-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(500 mg、1.27 mmol)、3,4-ジクロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール(497 mg、1.52 mmol)、K3PO4(806 mg、3.80 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(103 mg、0.127 mmol)、1,4-ジオキサン(5.0 mL)及び水(1.25 mL)の混合物を90℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-100% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(413 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 467，469.
製造例146: 2-クロロ-5-(3-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000321
2-クロロ-5-ヨード-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(362.7 mg、0.8248 mmol)、3-クロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール(289.1 mg、0.9881 mmol)、Pd(Amphos)2Cl2(34.7 mg、0.0490 mmol)及びK3PO4(263.3 mg、1.240 mmol)を容器中で混合した。該混合物にTHF(10 mL)と水(1 mL)を加えた。混合物を減圧下に脱気し、N2ガスでパージした。5時間75℃で撹拌後、混合物を室温に冷却した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を9% NaHCO3水溶液により洗浄した。該抽出物にNa2SO4とSH-シリカゲル(Fuji Silysia)を加えた。室温で1時間撹拌後、固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage SNAP Ultra HP-Sphere、25 g)で精製し、標題化合物(279.8 mg)をオフホワイト固体として得た。MS: [M+H]+ = 478.
製造例147: 2-クロロ-3-メチル-5-(3,4,7-トリクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000322
3-クロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾールに代えて(3,4,7-トリクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ボロン酸を使用する以外は製造例146と同様にして2-クロロ-3-メチル-5-(3,4,7-トリクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オンを調製した。MS: [M+H]+ = 546.
製造例148: 2-クロロ-5-[8-クロロ-2-(ジメチルアミノ)キノリン-7-イル]-3-メチル-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000323
7-ブロモ-8-クロロ-N,N-ジメチルキノリン-2-アミン(390 mg、1.36 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(520mg、2.04 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (150 mg、0.2 mmol)及び酢酸カリウム(650 mg、6.8 mmol)を30 mLマイクロウエーブ装置用チューブ中で混合し、シールし、真空にし、窒素(x2)で充填した。1,4-ジオキサン(8 mL)を加え、チューブを再度充填し(x2)、その後90oCで2時間撹拌した。冷却後、2-クロロ-5-ヨード-3-メチル-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(590 mg、1.36 mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (150 mg、0.2 mmol)、炭酸カリウム(1.12 g、8.16 mmol)及び水(2 mL)を加えた。反応物を再度シールし、窒素(x2)で充填し、70oCで2時間撹拌した。冷却後、反応物を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機物を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-100%、EtOAc/石油エーテル石油エーテル)により精製し、標題化合物(426 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 518.
製造例149: 2-クロロ-5-[8-クロロ-2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル]-3-メチル-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000324
7-ブロモ-8-クロロ-N-メチルキノリン-2-アミンから出発し、2-クロロ-5-[8-クロロ-2-(ジメチルアミノ)キノリン-7-イル]-3-メチル-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オンで記載されるのと同様な手順を用いて標題化合物を調製した。MS: [M+H]+= 504.
製造例150: tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(3-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(エチル)カルバメート
Figure 0007174143000325
tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(3-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(500 mg、0.955 mmol)のTHF(5.00 mL)溶液に、NaH(鉱油中60%、76.4 mg、1.91 mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。混合物に、ヨードエタン(0.153 mL、1.91 mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に、NaH(鉱油中60%、57.3 mg、1.43 mmol)及びヨードエタン(0.115 mL、1.43 mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を飽和NH4Clに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10-40% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(335 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 551，553.
基本手順6: tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(5-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート
Figure 0007174143000326
tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-7-((2-トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(75.0 mg、0.122 mmol)、8-クロロ-2-メトキシ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノキサリン(46.9 mg、0.146 mmol)、K3PO4(38.8 mg、0.183 mmol)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(64.8 mg、0.0794 mmol)、1,4-ジオキサン(1.5 mL)及び水(0.15 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-100% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(58.0 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 682，684.
基本手順7: tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(5-(5-クロロ-3-(ジメチルアミノ)キノキサリン-6-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート
Figure 0007174143000327
7-ブロモ-8-クロロ-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミン(200 mg、0.698 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(354 mg、1.40 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(57.0 mg、0.0698 mmol)及び1,4-ジオキサン(2.0 mL)中の酢酸カリウム(137 mg、1.40 mmol)の混合物を脱気し、窒素でパージし、100℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、粗体残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS: [M+H]+ = 334，336.
tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-7-((2-トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(75.0 mg、0.122 mmol)、8-クロロ-N,N-ジメチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノキサリン-2-アミン(48.8 mg、0.146 mmol)、K3PO4(38.8 mg、0.183 mmol)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (64.8 mg、0.0794 mmol)、1,4-ジオキサン(1.5 mL)及び水(0.15 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-100% EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(60.3 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 695，697.
適切に置換され保護されたピロロピリミジノン又はピラゾロピリミジノンから出発しアミン(以下に示される任意の重要な改変とともに上記のように合成された)を変えて基本手順1に記載されるものと類似の手順を用いて以下の表13の化合物を調製した。
Figure 0007174143000328
Figure 0007174143000329
Figure 0007174143000330
Figure 0007174143000331
Figure 0007174143000332
Figure 0007174143000333
Figure 0007174143000334
Figure 0007174143000335
製造例 151: tert-ブチル ((1S,2S,4R)-7-(5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(メチル)カルバメート
Figure 0007174143000336
tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメートの代わりにtert-ブチル ((1S,2S,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメートを使用した以外は製造例93及び94と同様にしてtert-ブチル ((1S,2S,4R)-7-(5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(メチル)カルバメートを調製した。MS: [M+H]+ = 630.
製造例152: tert-ブチル ((1S,2S,4R)-7-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(メチル)カルバメート
Figure 0007174143000337
tert-ブチル ((1S,2S,4R)-7-(5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(メチル)カルバメートと4-クロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾールを用いた以外は基本手順2と同様にしてtert-ブチル ((1S,2S,4R)-7-(5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(メチル)カルバメートを調製した。MS: [M+H]+ = 668，670.
製造例153: tert-ブチル (endo-8-(5-(5-クロロキノキサリン-6-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
Figure 0007174143000338
tert-ブチル (endo-8-(5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメートと(5-クロロキノキサリン-6-イル)ボロン酸を用いた以外は基本手順2と同様にしてtert-ブチル (endo-8-(5-(5-クロロキノキサリン-6-イル)-3-メチル-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメートを調製した。MS: [M+H]+ = 666，668.
製造例154: tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(エチル)カルバメート
Figure 0007174143000339
tert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(3-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(エチル)カルバメートと3,4-ジクロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾールを用いた以外は基本手順3と同様にしてtert-ブチル ((1R,2R,4S)-7-(3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(エチル)カルバメートを調製した。MS: [M+H]+ = 671，673.
適切な置換保護ピロロピリミジノンから出発しボロネート又はボロン酸(以下に示される任意の重要な改変とともに上記のように合成された)を変えて基本手順2に記載されるものと類似の手順を用いて以下の表14の化合物を調製した。
Figure 0007174143000340
Figure 0007174143000341
Figure 0007174143000342
Figure 0007174143000343
Figure 0007174143000344
Figure 0007174143000345
Figure 0007174143000346
実施例179: 3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-((1R,2R,4S)-2-(イソプロピルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
Figure 0007174143000347
6-[(1S,3R,4R)-3-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(20.0 mg、0.0435 mmol)のDCM(0.400 mL)溶液に、アセトン(0.0320 mL、0.435 mmol)及びNaBH(OAc)3(27.7 mg、0.131 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応溶液を真空-濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0-10% MeOH/CHCl3)により精製し、標題化合物(14.1 mg)を得た。MS: [M+H]+ = 501，503. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.39 (1H，s)，7.61 (1H，d，J = 8.9 Hz)，7.33 (1H，d，J = 8.9 Hz)，4.26-4.22 (2H，m)，4.17 (3H，s)，3.39 (3H，s)，2.72-2.66 (1H，m)，2.30-2.23 (1H，m)，2.13-2.06 (1H，m)，1.89-1.67 (3H，m)，1.54-1.48 (1H，m)，1.02-0.92 (7H，m).
実施例150に記載されたものと類似の手順を用いて表16の化合物を調製した。求められる必要な置換インダゾールは上記と類似した方法を用いて調製された。
Figure 0007174143000348
Figure 0007174143000349
Figure 0007174143000350
表17に示される化合物は、方法1-9に記載されたものと類似の方法を用いて調製された。該化合物は溶液からトリチュレーション又は沈殿により、或いは(例 質量-指向分取HPLC、クロマトグラフィー、結晶化を用いた)精製により直接単離され得る。いくつかの場合には、該化合物は最終化合物の溶液(例 MeOH中)を過剰のHCl(Et2O 中2N HCl)で処理し、次いで蒸発乾固することにより塩酸塩として単離される。
Figure 0007174143000351
表18に示される化合物は、方法1-9に記載されたものと類似の方法を用いて調製された。該化合物は溶液からトリチュレーション又は沈殿により、或いは(例 質量-指向分取HPLC、クロマトグラフィー、結晶化を用いた)精製により直接単離され得る。いくつかの場合には、該化合物は最終化合物の溶液(例 MeOH中)を過剰のHCl(Et2O 中2N HCl)で処理し、次いで蒸発乾固することにより塩酸塩として単離される。
Figure 0007174143000352
Figure 0007174143000353
Figure 0007174143000354
Figure 0007174143000355
生物学的アッセイ
SHP2 生化学 アッセイ
SHP2活性は代替基質である6,8-ジフルオロメチルウンベリフェリルホスフェート (DiFMUP)の蛍光生成物である、6,8-ジフルオロメチルウンベリフェロン (DiFMU)への変換を測定することによりモニターされた。
SHP2は、6,8-ジフルオロメチルウンベリフェリル ホスフェート (DiFMUP)、(Thermo Fisher D6567)の添加前に試験化合物及び活性化ペプチドpIRS1 (H2N-LN(pY)IDLDLV-(PEG)8-LST(pY)ASINFQK-アミド)と30分間プレインキュベートされた。最終のアッセイ濃度は、10 pM SHP2、0.25 μM pIRS1 ペプチド、50 μM DiFMUP、25mM ビス-トリスプロパン、pH 7.0、150 mM NaCl、0.05 % (v/v) Tween-20、0.5 mM TCEP及び5 % (v/v) DMSOであった。次いで、反応速度は、励起 360nm/発光450nmでBMG Pherastar reader上で蛍光をモニタリングすることにより30分間にわたり測定した。IC50値は４パラメーターロジスティック曲線フィットを使用して、正規化された用量反応プロットから計算した。各化合物の実験は、1回又は複数回行い、IC50値は(単回実験で測定された化合物については)単一の値で、(複数実験で測定された化合物については)平均値として示した。
結果を表19及び20に示す。
Cellular pERK阻害アッセイ
方法A:
pERKレベルをIn-Cell Westernアッセイを用いて測定した。HCC827細胞(ATCC、Manassas、USA)を10% FBSを補充したRPMI1640培地中で1 x 104細胞/ウェルの密度で384ウェルプレートに播種し、24時間インキュベートした。化合物を最初にDMSOで希釈し、次いで無血清培地に希釈して、0.2% DMSOの最終濃度にした後に、化合物を細胞に４重（quadruplicate）で添加した。37℃、5% CO2の加湿状態で、示された時間、プレートをインキュベートした。
化合物処理後、中性緩衝ホルマリン溶液で20分間室温で細胞を固定した。プレートをPBS中の0.1% Triton-Xで3回洗浄し、細胞をOdysseyブロッキングバッファー(LI-COR、#927-40000)で1時間ブロックした。ブロッキングバッファーを除いた後、細胞をOdysseyブロッキングバッファーで希釈したリン酸化p44/42 ERK抗体(Cell Signalling Technology、#4370、1:200)と4℃で終夜インキュベートした。プレートを再度洗浄し、細胞をOdysseyブロッキングバッファーで希釈したヤギ抗-ウサギ IR Dye 800CW (LI-COR、#926-32211、1:800)と1時間インキュベートした。洗浄及び洗浄溶液を遠心機を用いて完全に除去した後、製造元の使用説明書に従い細胞をOdyssey(LI-COR)上でスキャンした。ブランクウェル（細胞無添加）からの平均シグナルを、各サンプルウェルのシグナルから差し引いた。次いでpERKレベルを、DMSO処理サンプルをコントロールとして用い、コントロールのパーセントとして表した。相対IC50値を4パラメーターロジスティックカーブフィットを用いて正規化用量応答プロットから４重（quadruplicate）で計算した。各化合物の実験は、1回又は複数回行い、IC50値は(単回実験で測定された化合物については)単一の値で、(複数実験で測定された化合物については)平均値として示した。
結果を表19及び20に示す。
方法B:
HCC827細胞(ATCC、Manassas、USA)を10% FBSを含むRPMI培地中で1 x 105細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種し、24時間インキュベートした。化合物を、最初にDMSOで希釈し、次いで無血清培地に希釈して、0.1% DMSOの最終濃度にした後に、化合物を細胞に3重（triplicate）で添加した。37℃、5% CO2の加湿状態で、示された時間、プレートをインキュベートした。
化合物処理後、培地を除去し、各ウェルに50μLの溶解バッファー(Cell Signalling Technology、Beverly、USA)を加えて細胞を溶解した。次いで、プレートを振とうしながら室温で25分間インキュベートした。PathScan（登録商標）リン酸化p44/42 MAPK(Thr202/Tyr204)サンドイッチELISA(Cell Signalling Technology、Beverly、USA)を使用し、キットの説明書に従って、pERKのレベルを溶解物中で測定した。手短に言うと、96ウェルELISAプレート内で、50μLの細胞溶解液を50μLのELISAサンプルの希釈液に添加し、4℃で一晩インキュベートした。洗浄後、ウェルあたり100μlの検出抗体を加え、プレートを37℃で1時間インキュベートした。プレートを再度洗浄し、ウェルあたり100μlのHRP結合二次抗体と共に37℃で30分間インキュベートした。最終洗浄後、TMB基質をウェルあたり100μl加え、プレートを37℃でインキュベートして発色させた。ウェルあたり100μlの停止液を加えることで発色を停止した。Spectra Max Gemini リーダー(Molecular Devices、Uckfield、UK)で450nmにて、プレートを読み取った。
ブランクウェル（細胞無添加）からの平均シグナルを、各サンプルウェルのシグナルから差し引いた。次いで、DMSO処理したサンプルをコントロールとして使用して、pERKのレベルを「コントロールのパーセント」として表現した。用量反応曲線を、GraphPad Prism Version 6 (GraphPad Software、La Jolla、USA)を使用して作成し、4パラメーターロジスティック曲線フィットを使用してフィットさせた。
結果を表19及び20に示す。
Figure 0007174143000356
Figure 0007174143000357
Figure 0007174143000358
Figure 0007174143000359
Figure 0007174143000360

Claims (18)

  1. 式(I):
    Figure 0007174143000361
     式中:
    XはCH又はNであり;
    R1は-CH3であり;
    R2及びR3は独立して水素及びC1-4アルキルから選択され;
    QはC又はNであり;
    QがCであるとき:
    (i) R4はアミノ、アミノC1-4アルキル又はモノC1-4アルキルアミノであり;
    R5は水素、C1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル又はC1-4アルコキシC1-4アルキルである;
    或いは
    (ii) R4とR5がQと一緒になって、必要に応じて1～3個のヘテロ原子又はN、O、S、NH、C(O)及びS(O)mから独立して選択される基を含む4員～6員の環を形成し、R4とR5により形成される前記環は置換されていないか、或いは、アミノ、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、メチルアミノ、及びC1-4アルキルから独立して選択される1～4個の基で置換され得る環を形成し、mは1と2から選択され; そして
    QがNであるとき:
    R4は存在せず;かつ
    R5は水素であり;
    R6とR7は独立してハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル及びヒドロキシルから選択され、但し、QがNのとき、R6又はR7はハロゲンもしくはヒドロキシルではない;
    或いは、R2、R3、R6及びR7から選択されるいずれかの2つの基がC1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレン及びメチレン-O-メチレンから選択される1員～3員の架橋基を形成し、ここで該架橋基はC1-4アルキル、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される基により置換されていてもよく、Rqは水素及びC1-4アルキルから選択される;
    或いは、R4とR7はN原子を含む4員～6員の環を形成し;
    或いは、R5とR7は3員～6員の環を形成し;
    或いは、R6とR7は直接結合を形成し;
    aは0、1及び2から選択され;
    bは0、1及び2から選択され;
    cは0、1及び2から選択され;
    或いは、QがC、cが2、R4が水素及び2つのR7が一緒になって4～6員の含窒素環を形成し;
    環Aは:
    (i) 5員の含窒素ヘテロ環、ここで該ヘテロ環は必要に応じてN、O及びSから選択される1又は2の追加のヘテロ原子を含む、又は
    (ii) 6員の芳香族含窒素ヘテロ環、ここで該ヘテロ環は必要に応じてN、O及びSから選択される1又は2の追加のヘテロ原子を含む; 又は
    (iii) 6員の非芳香族含窒素ヘテロ環、ここで該ヘテロ環は必要に応じてN及びSから選択される1又は2の追加のヘテロ原子を含む、
    であり;
    R8は水素、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル及びハロゲンから選択され;
    R9は水素及びハロゲンから選択され;
    R10はハロC1-4アルキル、C1-4アルキル、ハロゲン、水素又はC1-4アルコキシから選択され;
    R11は独立してハロゲン、シアノ、シアノC1-4アルキル、ヒドロキシル、オキソ(=O)、O、N又はSから選択される、1又は2のヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロ環基で置換されていてもよいC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシルC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホン、アミノ、モノC1-4アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、-C1-4アルキレン-C(=O)NH(2-q)(C1-6アルキル)q)、-C1-4アルキレン-NHC(=O)C1-6アルキル、スルホンアミド、スルホンアミドC1-4アルキル、3～6員のシクロアルキル、3～6員のシクロアルキルで置換されたC1-4アルキル、O、N、又はSから選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含む5員又は6員の不飽和ヘテロ環基、又はC1-4アルキルから選択される置換基があってもよいO、N、又はSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4員～6員の飽和ヘテロ環基である;
    qは0、1又は2から選択される;及び
    dは0、1及び2から選択される、
    で表される化合物又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  2. 環Aは5員又は6員の含窒素ヘテロ芳香環であり、該環は必要に応じてN、O及びSから選択される1又は2の追加のヘテロ原子を含む、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  3. R2、R3、R6及びR7から選択されるいずれか２つの基が一緒になって、C1-3アルキレン、C2-3アルケニレン、メチレン-NRq-メチレン及びメチレン-O-メチレンから選択される１～３員の架橋基を形成し、該架橋基はC1-4アルキル、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される基で必要に応じて置換され、Rqは水素及びC1-4アルキルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  4. QがCである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  5. R4がアミノ、アミノC1-4アルキル又はモノC1-4アルキルアミノであり;かつ
    R5が水素、C1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル又はC1-4アルコキシC1-4アルキルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  6. R4とR5がQと一緒になって、必要に応じて1～3個のヘテロ原子又はN、O、S、NH、C(O)及びS(O)mから独立して選択される基を含む4員～6員の環を形成し、R4とR5により形成される前記環は置換されていないか、或いは、アミノ、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、メチルアミノ、及びC1-4アルキルから独立して選択される1～4個の基で置換され得る環を形成し、mは1と2から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  7. QがNである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  8. XがCHである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  9. XがNである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  10. 該化合物が:
    2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(exo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-エチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-(tert-ブチル)-4-クロロ-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(exo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    (R)-2-(1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    (S)-2-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(endo-3-(メチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(endo-3-(メチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    (R)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    (S)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    (R)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(3-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(7-アミノ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(exo-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    rac-2-((1S,2R,3R,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(exo-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(5-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(exo-3-アミノ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    (S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    (R)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    (S)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1S,2S,4R)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    (R)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    (S)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    rac-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((3S,4S)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(4-アミノ-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    (S)-2-(3-アミノ-3-メチルピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    (R)-2-(3-アミノ-3-メチルピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((3R,4R)-3-アミノ-4-メチルピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((3R,4S)-3-アミノ-4-メチルピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    (R)-2-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(1-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    (S)-2-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(4-(アミノメチル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(4-(アミノメチル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-メチル-5-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-エチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(6,7-ジフルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(6-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(1H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(5-(2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-3,4-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
    3-(5-(2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-3,4-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド、
    2-(6-(2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-7-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
    2-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(5-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
    2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    3-(5-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-クロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド、
    3-(5-(2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-3,4-ジクロロ-2H-インダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド、
    2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-3-メトキシ-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-(フルオロメチル)-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-2-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-5-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-3-(ヒドロキシメチル)-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    6-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    3-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-3-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    3-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    3-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    rac-6-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    rac-6-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    3-(3,4-ジクロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-((1R,2R,4S)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2S,3R,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,3R,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1S,2S,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    rac-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    rac-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(7-クロロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    rac-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1S,4S,7S)-7-(メチルアミノ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    endo-6-[3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-{3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-[(1R,3S)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    exo-6-[3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-{2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-[(1R,3R)-1-アミノ-3-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-{3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-6-{3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-[(1S,2R,3S,5R)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-3-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    2-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    rac-2-[(1R,2R,5R)-2-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    rac-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1R,6S)-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    rac-2-(4-アミノアゼパン-1-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    rel-2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    rel-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    rel-2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    rel-2-((1S,4S,7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-3-カルボニトリル,
    6-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-(endo-3-アミノ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    6-((3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(rac-(1R,2S,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-2-((1S,2S,4R)-2-(メチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2S,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2S,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-メチル-5-(3,4,7-トリクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(5-クロロ-3-メトキシキノキサリン-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(5-クロロ-3-(ジメチルアミノ)キノキサリン-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    6-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    rac-2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    rac-6-((1R,2R,4S)-2-アミノ-2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    2-(endo-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(5-クロロキノキサリン-6-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-((1R,2R,4S)-2-(エチルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    2-((1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-(4-クロロ-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    3-(3,4-ジクロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-((1R,2R,4S)-2-(イソプロピルアミノ)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
    2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-4-フルオロ-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(7-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-6-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-2H-インダゾール-6-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-7-フルオロ-2H-インダゾール-6-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-[(endo)-3-アミノ-3-(ジフルオロメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-[(4S)-4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(2-エチル-7-フルオロ-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-[(3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル]-5-(7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1S,6R)-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1R,6S)-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-{(1R,5R)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-{(1S,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1S,5R)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[(1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-5-(4-クロロ-7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-[(endo)-2-アミノ-2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル]-5-(4-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
    、
    Rac-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-{2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル}-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-[(1R,2S,3S,5S)-3-アミノ-2-フルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(4-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
    2-[(1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル]-5-[8-クロロ-2-(ジメチルアミノ)キノリン-7-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、及び
    2-[(1R,2R,4S)-2-アミノ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル]-5-[8-クロロ-2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル]-3-メチル-3H,4H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
    から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  12. SHP2が関係するがんの予防又は治療のための、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. がんの予防又は治療のための、請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. がんの予防又は治療に使用するための請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  15. SHP2が関係するがんの予防又は治療に使用するための請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 前記がんが、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸がん、肝がん、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺癌、精巣腫瘍、骨肉腫、悪性軟部腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄増殖性疾患、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、又は中皮腫である、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
  17. 前記がんが、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸がん、肝がん、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺癌、精巣腫瘍、骨肉腫、悪性軟部腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄増殖性疾患、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、又は中皮腫である、請求項１４又は１５に記載の化合物。
  18. がんの予防又は治療に使用するための医薬製造用の請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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