JP7366028B2 - ステロイド及びその抗体コンジュゲート - Google Patents

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Description

(関連出願の相互参照)
本願は、2018年1月8日に出願された「ステロイド及びその抗体コンジュゲート(Steroids and Antibody Conjugates Thereof)」という名称の米国仮特許出願第62/614,905号の優先権及び利益を主張する。この仮特許出願の内容は、全目的のために全体として引用により本明細書に組みこまれる。
(配列表)
本願は、EFS-WebによりASCIIフォーマットで提出された配列表を含み、それは引用により全体として本明細書に組みこまれる。前記ASCIIコピーは、2019年1月3日に作成され、114581_00228_ST25.txtという名前であり、サイズは11,186バイトである。
(分野)
ステロイド、そのタンパク質(例えば抗体)コンジュゲート、並びに該ステロイド及びコンジュゲートを投与することによる疾患、障害、及び病態を治療する方法が本明細書に提供される。
(背景)
抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、生物活性のある低分子薬に共有結合しており、そのため抗体の標的特異性と低分子薬の作用機序及び効力が組み合わさった抗体である。ADCの治療的有用性は、癌治療で確認されており、試験の現在進行中の主な焦点である。ADCETRIS(登録商標)(ベントルキシマブ(bentruximab)ベドチン)及びKADCYLA(登録商標)(アド-トラスツズマブエムタンシン)は、特定の癌の種類の治療に認可されたADCであり、数種の他のADCも現在臨床開発されている。
グルココルチコイド(GC)はグルココルチコイド受容体(GR)に結合する低分子ステロイドであり、抗炎症及び免疫抑制療法に利用されている。しかし、多くの細胞型におけるグルココルチコイド受容体の遍在的発現のため、グルココルチコイド治療は、ほとんどの器官系への毒性により損なわれている。そのため、グルココルチコイド投与から生じる副作用、特に非標的細胞におけるグルココルチコイド受容体の活性化から生じる副作用を最小限にする、新規なグルココルチコイド並びに新規な療法の両方が必要とされている。本開示は、本開示が関連する分野における上述の必要性並びに他の満たされていない必要性に対する解決策を提供する。グルココルチコイドペイロードを含む抗体-薬物コンジュゲートも本開示に含まれる。
(概要)
種々の疾患、障害、又は病態の治療に有用な化合物及び方法が本明細書に提供される。
第1の態様は、式(III)の化合物:
Figure 0007366028000001
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体を対象とする
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
両Rxは水素であり;且つ、SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(III)中のＬに結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)、-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)、
Figure 0007366028000002
 (右側にある(すなわちNの)結合点は式(III)中のLに対するものである)、-CH2-NH-(式中、Nは式(III)中のLに結合する)、
Figure 0007366028000003
 (式中、Nは式(III)中のLに結合し、Arは、任意に置換されたアリーレン又は任意に置換されたヘテロアリーレンである)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(III)中のLに結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(III)中のLに結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(III)中のLに結合する)、又は
Figure 0007366028000004
 (式中、X4は式(III)中のLに結合する)であるか;或いは
両Rxはフルオロであり;且つ、SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(III)中のLに結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(III)中のLに結合する)、
Figure 0007366028000005
 (式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(III)中のLに対するものである)、-CH2-NH-(式中、Nは式(III)中のLに結合する)、
Figure 0007366028000006
 (式中、Nは式(III)中のLに結合し、Arは、任意に置換されたアリーレン又は任意に置換されたヘテロアリーレンである)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(III)中のLに結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(III)中のLに結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-(C1-C10-アルキレン)-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(III)中のLに結合する)、又は
Figure 0007366028000007
 (式中、X4は式(III)中のLに結合する)であり;且つ
X1は-N(C1-6アルキル)-であり;
X1bは、-S-、-NH-、又は-N(C1-6アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はC1-6アルキルであり;
R50及びR50aは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
zは、両端を含む1～30から選択される整数であり;
Lはリンカーであり;且つ
BAは結合剤である)。
第2の態様は、式(I)による化合物:
Figure 0007366028000008
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体を対象とする
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
a)両Rxは水素であり;且つ
R3は、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;-CH2NH2;又は
Figure 0007366028000009
 であり;
RZは、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);
Figure 0007366028000010
 (式中、Arは、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである);又はNR15R15aであり;
R15は、H又はC1-C6アルキルであり、R15aは、-(C1-C10-アルキレン)-SH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2であり;
b)両Rxはフルオロであり;且つ
R3は、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;-CH2NH2;又は
Figure 0007366028000011
 であり;
RZは、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);
Figure 0007366028000012
 (式中、Arは、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである);又はNR16R16aであり;
R16は、H又はC1-C6アルキルであり、R16aは、-(C1-C10-アルキレン)-SH、-(C1-C10-アルキレン)-NH2、-(C1-C10-アルキレン)-NH(C1-6アルキル)、
Figure 0007366028000013
 又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2であり;且つ
各R50、R50a、及びR50bは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つは-CH2ORgであり、その他は、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-(C1-6-アルキレン)-C(O)OH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)であるか;或いは、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つはヒドロキシアルキルであり、その他は-Hであり;且つ
mは0又は1である)。
第3の態様は、式(II)の化合物:
Figure 0007366028000014
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体を対象とする
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
両Rxは水素であり;SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、
Figure 0007366028000015
 (式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(II)中の(L3)0-1に対するものである)、-CH2-NH-(式中、Nは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、
Figure 0007366028000016
 (式中、Nは式(II)中の(L3)0-1に結合し、Arは、任意に置換されたアリーレン又は任意に置換されたヘテロアリーレンである)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(II)中の(L3)0-1に結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、又は
Figure 0007366028000017
 (式中、X4は式(II)中のL3に結合する)であるか;或いは
両Rxはフルオロであり;SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、
Figure 0007366028000018
 (式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(II)中の(L3)0-1に対するものである)、-CH2-NH-(式中、Nは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、
Figure 0007366028000019
 (式中、Nは式(II)中の(L3)0-1に結合し、Arは、任意に置換されたアリーレン又は任意に置換されたヘテロアリーレンである)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(II)中の(L3)0-1に結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-(C1-C10-アルキレン)-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、又は
Figure 0007366028000020
 (式中、X4は式(II)中の(L3)0-1に結合する)であり;且つ
X1は-N(C1-6アルキル)-であり;
X1bは、-S-、-NH-、又は-N(C1-6アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はC1-6アルキルであり;
R50及びR50aは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
RGは反応性基であり;
L2は連結リンカー(connecting linker)であり;且つ
L3は、存在する場合、自壊型リンカー(self-immolative linker)である)。
別の態様は、式(I)、式I-P、式I-P-1、式(III-P)、式III-P-1、式(3000)、又は式(III)の化合物、並びに医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
別の態様は、種々の疾患、障害、又は病態の治療に有用な方法であって、式I、式I-P、式I-P-1、式(III-P)、式III-P-1、式(3000)、若しくは式(III)の化合物を投与すること又は式I、式I-P、式I-P-1、式(III-P)、式III-P-1、式(3000)、若しくは式(III)の化合物、並びに医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を対象とする。
(図面の簡単な説明)
図1A、1B、及び1C、は、実施例7で試験されたステロイド-ADCのGR活性化を示す。 図2は、実施例7で試験されたステロイド-ADCのGR活性化を示す。 図3は、スキーム1.スペーサー-ブデソニド1c～1e、1g～1i、及び1j～1lの合成を示す。
(詳細な説明)
(A. 定義)
本明細書で使用される通り、「アルキル」は、一価の飽和炭化水素基部分を指す。特記されない限り、アルキルは非置換であり、直鎖でも、分岐鎖でも、環式、すなわちシクロアルキルでもよい。アルキルとしては、1～20個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-20アルキル;1～12個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-12アルキル;1～8個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-8アルキル;1～6個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-6アルキル;及び1～3個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-3アルキルがあるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、3～20個の炭素原子を有する基、すなわちC3-20アルキル;3～12個の炭素原子を有する基、すなわちC3-12アルキル;3～10個の炭素原子を有する基、すなわちC3-10アルキル;3～8個の炭素原子を有する基、すなわちC3-8アルキル;及び3～6個の炭素原子を有する基、すなわちC3-6アルキルがあるが、これらに限定されない。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル部分、ヘキシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがあるが、これらに限定されない。
「アルキレン」は、本明細書に定義される二価アルキルである。
本明細書で使用される「アミノアルキル」は、1又は2つの-NH2基により置換されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用される通り、「アルケニル」は、少なくとも2つの炭素原子及び1つ以上の非芳香族炭素-炭素二重結合を含む一価炭化水素基部分を指す。アルケニルは、特記されない限り非置換であり、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でもあり得る。アルケニルとしては、2～20個の炭素原子を有するもの、すなわちC2-20アルケニル;2～12個の炭素原子を有するもの、すなわちC2-12アルケニル;2～8個の炭素原子を有するもの、すなわちC2-8アルケニル;2～6個の炭素原子を有するもの、すなわちC2-6アルケニル;及び2～4個の炭素原子を有するもの、すなわちC2-4アルケニルがあるが、これらに限定されない。シクロアルケニルは、アルケニルのサブセットであり、3～20個の炭素原子を有する基、すなわちC3-20アルケニル;3～12個の炭素原子を有する基、すなわちC3-12アルケニル;3～10個の炭素原子を有する基、すなわちC3-10アルケニル;3～8個の炭素原子を有する基、すなわちC3-8アルケニル;及び3～6個の炭素原子を有する基、すなわちC3-6アルケニルがあるが、これらに限定されない。アルケニル部分の例としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、及びシクロヘキセニルがあるが、これらに限定されない。
「アルケニレン」は、本明細書に定義される二価アルケニルである。
本明細書で使用される通り、「アルキニル」は、少なくとも2つの炭素原子及び1つ以上の炭素-炭素三重結合を含む一価炭化水素基部分を指す。アルキニルは、特記されない限り非置換であり、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でもあり得る。アルキニルとしては、2～20個の炭素原子を有するもの、すなわちC2-20アルキニル;2～12個の炭素原子を有するもの、すなわちC2-12アルキニル;2～8個の炭素原子を有するもの、すなわちC2-8アルキニル;2～6個の炭素原子を有するもの、すなわちC2-6アルキニル;及び2～4個の炭素原子を有するもの、すなわちC2-4アルキニルがあるが、これらに限定されない。シクロアルキニルは、アルキニルのサブセットであり、3～20個の炭素原子を有する基、すなわちC3-20アルキニル;3～12個の炭素原子を有する基、すなわちC3-12アルキニル;3～10個の炭素原子を有する基、すなわちC3-10アルキニル;3～8個の炭素原子を有する基、すなわちC3-8アルキニル;及び3～6個の炭素原子を有する基、すなわちC3-6アルキニルがあるが、これらに限定されない。アルキニル部分の例としては、エチニル、プロピニル、及びブチニルがあるが、これらに限定されない。
「アルキニレン」は、本明細書に定義される二価アルキニルである。
本明細書で使用される通り、「アルコキシ」は、一価の飽和炭化水素基部分であって、該炭化水素が酸素原子への単結合を有し、酸素原子上に位置する、例えばエトキシではCH3CH2-Oである、一価の飽和炭化水素基部分である。アルコキシ置換基は、アルコキシ置換基のこの酸素原子を介して、それが置換する化合物に結合する。アルコキシは、特記されない限り非置換であり、直鎖でも、分岐鎖でも、環式、すなわちシクロアルコキシでもあり得る。アルコキシとしては、1～20個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-20アルコキシ;1～12個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-12アルコキシ;1～8個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-8アルコキシ;1～6個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-6アルコキシ;及び1～3個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-3アルコキシがあるが、これらに限定されない。シクロアルコキシは、アルコキシのサブセットであり、3～20個の炭素原子を有する基、すなわちC3-20アルコキシ;3～12個の炭素原子を有する基、すなわちC3-12アルコキシ;3～10個の炭素原子を有する基、すなわちC3-10アルコキシ;3～8個の炭素原子を有する基、すなわちC3-8アルコキシ;及び3～6個の炭素原子を有する基、すなわちC3-6アルコキシがあるが、これらに限定されない。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、i-ブトキシ、ペンチルオキシ部分、ヘキシルオキシ部分、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される通り、「アリール」は、環原子が炭素原子である少なくとも1つの芳香環を含む単環式又は多環式環系のラジカルである一価部分を指す。アリールは任意に置換されている(substittued)。アリールが単環式である場合、アリールはフェニルである。アリールが、多環式、例えば二環式又は三環式である場合、該環の少なくとも1つは芳香族であり、他の環は芳香族でも部分不飽和でもあり得る。アリール部分の例としては、6～20個の環炭素原子を有するもの、すなわちC6-20アリール;6～15個の環炭素原子を有するもの、すなわちC6-15アリール、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、すなわちC6-10アリールがあるが、これらに限定されない。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、アズレニル、アンスリル、フェナントリル、及びピレニルがあり、これらに限定される。
本明細書で使用される通り、「アリーレン」は、本明細書に定義される二価アリール基を指す。いくつかの実施態様において、アリーレンは、分子の残りへの結合点を与えない炭素の1つの上で任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アリーレンは任意に置換されていない。いくつかの実施態様において、アリーレンはフェニレンである。いくつかの実施態様において、アリーレンは、任意に置換された
Figure 0007366028000021
 である。いくつかの実施態様において、アリーレンは、任意に置換されていない
Figure 0007366028000022
 である。いくつかの実施態様において、
Figure 0007366028000023
 中のフェニレンは任意に置換されている。いくつかの実施態様において、
Figure 0007366028000024
 中のフェニレンは任意に置換されていない。
本明細書で使用される通り、「アリールアルキル」は、アルキル化合物がアリール置換基により置換されたアルキル化合物のラジカルである一価部分を指し、すなわち、芳香族化合物は、アルキル基への単結合を含み、該ラジカルはアルキル基上に位置している。アリールアルキル基は、示される化学構造にアルキル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、アリールアルキルとしては、ベンジル、フェニルエタ-1-イル、及びフェニルエタ-2-イルなどがある。特記されない場合、アリールアルキルは非置換である。しかし、置換される場合、アリールアルキル、すなわちアリール基及び/又はアルキル基は、本明細書に開示の通り置換される。アリールアルキルの例としては、ベンジルがあるが、これに限定されない。
本明細書で使用される通り、「ハロアルキル」は、ハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、F、Cl、Br、又はIを含む、本明細書に定義されるアルキルを指す。いくつかの実施態様において、アルキルは、独立に選択される、1、2、3、又は4つのハロ原子により置換されている。
本明細書で使用される通り、「ハロアルコキシ」は、ハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、F、Cl、Br、又はIを含む、上記で定義されたアルコキシを指す。
本明細書で使用される通り、「ヘテロアルキル」は、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子に置き換えられたアルキルを指す。本明細書で使用される通り、「ヘテロアルケニル」は、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子に置き換えられたアルケニルを指す。本明細書で使用される通り、「ヘテロアルキニル」は、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子に置き換えられたアルキニルを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄原子があるが、これらに限定されず、それらは独立に選択される。ヘテロアルキルは、特記されない限り非置換である。ヘテロアルキル部分の例としては、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルフィニルアルキルがあるが、これらに限定されない。ヘテロアルキル部分の例としては、メチルアミノ、メチルスルホニル、及びメチルスルフィニルもあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される通り、「ヘテロアリール」は、環原子が、炭素原子及び少なくとも1つの酸素、硫黄、窒素、又はリン原子を含む芳香族化合物のラジカルである一価部分を指す。ヘテロアリールには、単環式、縮合二環式、又は縮合三環式ラジカルがあり、単環式ラジカルを含む環は芳香族であり、二環式又は三環式ラジカルを含む縮合環の少なくとも1つは芳香族である。縮合二環式ラジカルとしては架橋環系がある。ヘテロアリール部分の例としては、5～20個の環原子;5～15個の環原子;及び5～10個の環原子を有するものがあるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは任意に置換されている。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール環は、1、2、3、又は4つの(いくつかの実施態様において、1、2、又は3つの;いくつかの実施態様において1又は2つの;いくつかの実施態様において1つの)酸素、硫黄、窒素、及び/又はリン原子を含み、それらは独立に選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、1,2,4-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルなどを含む)、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール-4-イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン-3-イル、フタラジン-3-イル、フタラジン-4-イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル(tetrazoyl)、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル(例えば、テトラヒドロイソキノリン-4-イル又はテトラヒドロイソキノリン-6-イルなどを含む)、ピロロ[3,2-c]ピリジニル(例えば、ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル又はピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イルなどを含む)、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニルである。
本明細書で使用される通り、「ヘテロアリーレン」は、本明細書に定義される二価ヘテロアリールを指す。いくつかの実施態様において、ヘテロアリーレンは、分子の残りへの結合点を与えない炭素又は置換可能な窒素の1つの上で任意に置換されている。いくつかの実施態様において、ヘテロアリーレンは任意に置換されていない。いくつかの実施態様において、ヘテロアリーレンはピリジン-ジイルである。
本明細書で使用される通り、「ヘテロシクロアルキル」は、1つ以上の炭素原子が独立に選択されるヘテロ原子に置き換えられている、「アルキル」で先に定義されたシクロアルキルを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄原子があるが、これらに限定されない。特記されない限り、ヘテロシクロアルキルは非置換である。ヘテロシクロアルキル部分の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサニル、又はチアニルがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される通り、「ヒドロキシアルキレン」は、少なくとも1つのヒドロキシを含む、本明細書に定義されるアルキレンを指す。いくつかの実施態様において、アルキレンは、1、2、3、又は4つのヒドロキシ原子により置換されている。
本明細書で使用される通り、「N-含有ヘテロシクロアルキル」は、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子に置き換えられており、少なくとも1つのヘテロ原子が窒素原子である、「アルキル」において先に定義されたシクロアルキルを指す。好適なヘテロ原子は、独立に選択され、窒素の他に、酸素及び硫黄原子があるが、これらに限定されない。N-含有ヘテロシクロアルキルは任意に置換されている。N-含有ヘテロシクロアルキル部分の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、又はチアゾリジニルがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される通り、ラジカル部分(例えば、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、及び任意に置換されたアリールアルキル)を説明するのに使用される場合の「任意に置換された」は、そのような部分が、その部分内の置換可能な原子の上の1つ以上の置換基に任意に結合していることを意味する。そのような置換基の例としては、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アジド、エポキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、
Figure 0007366028000025
 (式中、RA、RB、及びRCは、各出現で独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであるか、或いは、RAとRBは、それらが結合している原子と共に、飽和又は不飽和複素環(すなわちヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール)を形成し、該環は任意に置換されており、窒素環原子に加えて、1つ以上の環原子は、任意に、窒素、酸素、硫黄、及びリンから独立に選択されるヘテロ原子である)があるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、ラジカル部分が、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された飽和若しくは不飽和複素環(すなわちヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール)により任意に置換されている場合、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された飽和若しくは不飽和複素環(すなわちヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール)上の該置換基は、それらが置換されている場合、さらなる置換基によりさらに任意に置換されている置換基により置換されない。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の基が任意に置換されている場合、該基に結合した該置換基は、特記されない限り非置換であり、すなわち、置換基としての任意に置換されたアリーレンは、置換されたアリーレンによりさらに置換されない。
本明細書で使用される通り、「結合剤」は、所与の結合パートナーと特異的に結合することが可能なタンパク質系又はペプチド系分子を指す。いくつかの実施態様において、結合剤は、抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様において、結合剤はアルブミンではない。
本明細書で使用される通り、「アミド合成条件」は、例えば、カルボン酸、活性化カルボン酸、又はアシルハライドとアミンとの反応により、アミドの形成を促進するのに好適な反応条件を指す。いくつかの実施態様において、「アミド合成条件」は、カルボン酸とアミンとの間のアミド結合の形成を促進するのに好適な反応条件を指す。これらの実施態様の一部において、カルボン酸は、最初に活性化カルボン酸に変換されてから、該活性化カルボン酸がアミンと反応して、アミドが形成される。アミドの形成をもたらす好適な条件としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート(CIP)、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)、及びカルボニルジイミダゾール(CDI)を含むがこれらに限定されない、カルボン酸とアミンとの間の反応をもたらす試薬を利用するものがあるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、カルボン酸は、最初に活性化カルボン酸エステルに変換されてから、アミンと反応して、アミド結合が形成される。特定の実施態様において、カルボン酸を試薬と反応させる。試薬は、カルボン酸を脱プロトン化し、次いで、該脱プロトン化したカルボン酸によるプロトン化した試薬への求核攻撃の結果として、該脱プロトン化したカルボン酸との生成物複合体を形成することにより、該カルボン酸を活性化する。特定のカルボン酸に関して、この活性化エステルは、変換前のカルボン酸よりも、その後にアミンによる求核攻撃を受けやすい。これにより、アミド結合形成が起こる。したがって、カルボン酸は活性化されている状態で記載される。例示的な試薬としてはDCC及びDICがある。
本明細書で使用される通り、「治療上有効な量」は、疾患若しくは障害の治療若しくは管理中である患者に治療効果を与えるのに充分であるか、又は疾患若しくは障害と関連する1つ以上の症状を遅延若しくは最低限にするのに充分である(化合物の)量を指す。
本明細書で使用される通り、「医薬として許容し得る塩」は、患者への投与に好適な塩を指す。好適な塩としては、引用により本明細書に組みこまれるBergeらの文献("Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1)に開示されたものがあるが、これらに限定されない。塩の例としては、酸により誘導された、塩基により誘導された、有機、無機、アミン、及びアルカリ又はアルカリ土類金属塩、例えば、非限定的に、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの塩があるが、これらに限定されない。
特定の基、部分、置換基、及び原子は、該基、部分、置換基、原子が結合している原子を示す結合若しくは複数の結合と交差するか又はそれらをキャッピングする波線と共に示されている。例えば、以下のように示されるプロピル基:
Figure 0007366028000026
 により置換されているフェニル基は、以下の構造:
Figure 0007366028000027
 を有する。本明細書で使用される場合、環原子間の結合を介して環式基(例えば、芳香族、ヘテロ芳香族、縮合環、及び飽和又は不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル)に結合した置換基を示す図は、別途規定されない限り、該環式基が、本明細書に記載されるか又は本開示が関係する分野で公知である技法に従って、環式基中の任意の環位置で又は縮合環基中の任意の環上で、その置換基により置換され得ることを示すことが意図される。例えば、下付き文字qが両端を含む0～4から選択される整数であり、且つ置換基R1の位置が総称的に記載されている、すなわち、結合線構造のいずれの頂点にも、すなわち、特定の環炭素原子に直接結合していない基
Figure 0007366028000028
 は、置換基R1が特定の環炭素原子に結合している基の以下の非限定的な例を含む:
Figure 0007366028000029
 。
化合物名称と構造が矛盾するか又は食い違う場合、例えばNMR特性化データにより提供される状況がそうでないと示し得る場合を除き、構造が優先する。
本明細書で使用される通り、句「反応性基(reactive group)」(「RG」)は、抗体、修飾抗体、又はその抗原結合断片の反応性部位(reactive portion)と反応する官能基又は部分を指す。特定の実施態様において、「反応性基」は、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン又はリジン残基と反応する官能基又は部分(例えば、マレイミド又はNHSエステル)である。特定の実施態様において、「反応性基」は、クリックケミストリー反応を受けることが可能である官能基又は部分である。前記クリックケミストリー反応のいくつかの実施態様において、反応性基は、アジドとの1,3環化付加反応を受けることが可能であるアルキンを含む。そのような好適な反応性基としては、歪みアルキン、例えば歪み促進型アルキン-アジド環化付加(SPAAC)に好適なもの、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、芳香環化アルキン、及び銅触媒の非存在下でアジドとの1,3環化付加反応を受けることが可能であるアルキンがあるが、これらに限定されない。好適なアルキンとしては、DIBAC(DIBAC部分の-C(O)CH2CH2C(O)-部位がL2によりカバーされている)、DIBO(DIBO部分の-O-部位がL2によりカバーされている)、BARAC(BARAC部分の
Figure 0007366028000030
 部位がL2によりカバーされている)、DIFO(-O-部位がL2によりカバーされている)、置換アルキン、例えば、フッ素化されたアルキン、アザ-シクロアルキン、BCN、及びその誘導体もあるが、これらに限定されない。そのような反応性基を含むリンカー-ペイロードは、アジド基により官能化された抗体をコンジュゲートするのに有用である。そのような官能化抗体としては、アジド-ポリエチレングリコール基により官能化された抗体がある。特定の実施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基を含む抗体、例えば、重鎖Q295(EU付番)を、式H2N-LL-N3(式中、LLは二価ポリエチレングリコール基である)による化合物と、酵素トランスグルタミナーゼの存在下で反応させることにより誘導される。
いくつかの実施態様において、反応性基(RG)は、アルキン、例えば
Figure 0007366028000031
 であり、クリックケミストリーにより、アジド、例えば
Figure 0007366028000032
 と反応して、クリックケミストリー生成物、例えば
Figure 0007366028000033
 その位置異性体、又はその混合物を形成し得る。いくつかの実施態様において、反応性基は、アルキン、例えば
Figure 0007366028000034
 (式中、L2は-OCH2C(O)-を包含する)であり、クリックケミストリーにより、アジド、例えば
Figure 0007366028000035
 と反応して、クリックケミストリー生成物、例えば
Figure 0007366028000036
 を形成し得る。いくつかの実施態様において、反応性基は、アルキン、例えば
Figure 0007366028000037
 であり、クリックケミストリーにより、アジド、例えば
Figure 0007366028000038
 と反応して、クリックケミストリー生成物、例えば
Figure 0007366028000039
 その位置異性体、又はその混合物を形成し得る。いくつかの実施態様において、反応性基は、官能基、例えば
Figure 0007366028000040
 であり、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン残基と反応して、そこに結合、例えば
Figure 0007366028000041
 を形成し、ここで、Abは抗体又はその抗原結合断片を指し、Sは該官能基がAbに結合するシステイン残基上のS原子を指す。いくつかの実施態様において、反応性基は、官能基、例えば
Figure 0007366028000042
 であり、抗体又はその抗原結合断片上のリジン残基と反応して、そこに、結合、例えば
Figure 0007366028000043
 を形成し、ここで、Abは抗体又はその抗原結合断片を指し、Nは、該官能基がAbに結合するリジン残基上のN原子を指す。
本明細書で使用される通り、「反応性基残基」(-L1-)は、クリックケミストリーの生成物を含む、リンカー部分中の官能基と結合剤(BA)の反応性部位との反応の生成物を指す。反応性基残基は、結合剤のアミノ酸上の反応性基の反応により形成され、結合剤(例えば抗体)及び連結リンカーと結合している。いくつかの実施態様において、反応性基残基は、1,2,3-テトラゾールを含む基であり、すなわちアルキンとアジドとの反応により形成される。いくつかの実施態様において、反応性基残基は
Figure 0007366028000044
 (a)であり(式中、Sは、(a)がAbに結合するシステイン残基上のS原子を指す)、
Figure 0007366028000045
 と、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン残基との反応により形成される。いくつかの実施態様において、反応性基残基は
Figure 0007366028000046
 であり、ここで、Nはリジン残基上のN原子を指し、官能基、例えば
Figure 0007366028000047
 と、抗体又はその抗原結合断片上のリジン残基との反応により形成される。
いくつかの実施態様において、リンカー-L-は含み、L1は、以下の部分:
Figure 0007366028000048
 による反応性基残基、その位置異性体、又はその混合物であり、式中、
Figure 0007366028000049
 は、結合剤への結合である。いくつかの実施態様において、リンカー-L-は含み、L1は、以下の部分:
Figure 0007366028000050
 による反応性基残基、その位置異性体、又はその混合物であり、式中、
Figure 0007366028000051
 は結合剤への結合である。いくつかの実施態様において、リンカー-L-は含み、L1は、以下の部分:
Figure 0007366028000052
 による反応性基残基(式中、-OCH2C(O)-はL2により包含される)、その位置異性体、又はその混合物であり、式中、
Figure 0007366028000053
 は結合剤への結合である。いくつかの実施態様において、リンカー-L-は含み、L1は、以下の部分:
Figure 0007366028000054
 による反応性基残基、その位置異性体、又はその混合物であり、式中、
Figure 0007366028000055
 は結合剤への結合である。いくつかの実施態様において、リンカー-L-は含み、L1は、以下の部分:
Figure 0007366028000056
 による反応性基残基であり、式中、
Figure 0007366028000057
 は、抗体又はその抗原結合断片上のシステインへの結合である。いくつかの実施態様において、リンカー-L-は含み、L1は、以下の部分:
Figure 0007366028000058
 による反応性基残基であり、式中、
Figure 0007366028000059
 は、抗体又はその抗原結合断片のリジンへの結合である。これらの例において、結合剤への結合は、直接又はリンカーを経由する。特定の実施態様において、結合剤は、アジドにより修飾されて、リンカー-L-又はL1への連結が容易になり、反応性基残基が形成される。
本明細書で使用される通り、「連結リンカー」(L2)は、切断性又は非切断性の二価の基を指す。切断性リンカーは、内在化後の細胞内代謝により切断される、例えば、加水分解、還元、又は酵素反応により切断されるリンカーである。非切断性リンカーは、結合したペイロードを、内在化後の抗体のリソソーム分解によって放出するリンカーである。好適な連結リンカーとしては、酸不安定性リンカー、加水分解不安定性リンカー、酵素切断性リンカー、還元不安定性リンカー、及び非切断性リンカーがあるが、これらに限定されない。好適なリンカーとしては、グルクロニド、スクシンイミド-チオエーテル、ポリエチレングリコール(PEG)単位、ヒドラゾン、マル-カプロイル(mal-caproyl)単位、ジスルフィド単位(例えば、-S-S-、-S-C(R1bR2b)-(式中、R1b及びR2bは、独立に、水素又はヒドロカルビルである)、カルバマート単位、パラ-アミノ-ベンジル単位(PAB)、ホスファート単位、例えば、モノ-、ビス-、若しくはトリス-ホスファート単位、及びペプチド単位、例えば、バリン-シトルリン残基単位を含むがこれに限定されない、2、3、4、5、6、7、8、若しくはそれ以上のアミノ酸残基を含むペプチド単位であるか又はこれらを含むものがあるが、これらに限定されない。本明細書で使用される通り、「カプロイル」は-(CH2)5-C(O)-基を意味する。いくつかの実施態様において、L2はシクロデキストリン(CD)を含む。いくつかの実施態様において、L2は、-C(O)CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2CH2CH2C(O)-、-OCH2C(O)-、-O-、又は
Figure 0007366028000060
 を含む。
本明細書で使用される通り、(L3)中の「自壊型リンカー」は、当業者に公知であるそのような基を指す。特定の実施態様において、自壊性基は、p-アミノベンジル(PAB)、すなわち
Figure 0007366028000061
 又はその誘導体である。有用な誘導体としては、p-アミノベンジルオキシ、すなわち
Figure 0007366028000062
 及びp-アミノベンジルオキシカルボニル(PABC)、すなわち
Figure 0007366028000063
 がある。当業者は、自壊性基が、ペイロードからリンカーの残りの原子を放出する化学反応を実施することが可能であることを認識するだろう。
(B. ステロイドペイロード)
本明細書に記載のコンジュゲートに好適なステロイドとしては、ブデソニド及びそのプロドラッグ、ブデソニドアナログ又は誘導体(フッ素化されたアナログ及び誘導体を含む)及びそのプロドラッグ、並びに表Aに列記されたステロイド及びそのプロドラッグがある。いくつかの実施態様において、抗体-薬物コンジュゲートは、ブデソニド、ブデソニドのプロドラッグ、ブデソニドアナログ又は誘導体(フッ素化されたアナログ及び誘導体を含む)、ブデソニドアナログ又は誘導体(フッ素化されたアナログ及び誘導体を含む)のプロドラッグ、表A中のステロイド、又は表A中のステロイドのプロドラッグを、抗体の標的抗原との結合の後に放出する。表Aにおいて、以下の化合物は、式(III)、式(III-P)、式III-P-1、又は(3000)の化合物のBAに、-C(O)CH2OH基のヒドロキシを介して、すなわち-C(O)CH2-O-SP-L-により、又はマプラコラトのヒドロキシを介して、すなわち-O-SP-L-により結合し;或いは、式(II)、式(II-P)、式II-P-1、又は(2000)の化合物のRGに、-C(O)CH2OH基のヒドロキシを介して、すなわち-C(O)CH2-O-SP-(L3)0-1-L2-により、又はマプラコラトのヒドロキシを介して、すなわち-O-SP-(L3)0-1-L2-により結合する。
表A
Figure 0007366028000064
Figure 0007366028000065
Figure 0007366028000066
Figure 0007366028000067
Figure 0007366028000068
いくつかの又はいずれかの実施態様において、式(3000)又は式(2000)の化合物は、表A中のステロイドのプロドラッグを含み、ここで、SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは、式(3000)中のL又は式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは、式(3000)中のL又は式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、
Figure 0007366028000069
 (式中、右側にある(すなわちNの)結合点は、式(3000)中のL又は式(2000)中の(L3)0-1に対するものである)、-CH2-NH-(式中、Nは、式(3000)中のL又は式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、
Figure 0007366028000070
 (式中、Nは、式(3000)中のL又は式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは、式(3000)中のL又は式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは、式(3000)中のL又は式(2000)中の(L3)0-1に結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-(C1-C10-アルキレン)-C(O)NH-X2-(式中、X2は、式(3000)中のL又は式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、又は
Figure 0007366028000071
 (式中、X4は、式(3000)中のL又は式(2000)中の(L3)0-1に結合する)である。
いくつかの実施態様において、式(I-P)の化合物:
Figure 0007366028000072
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体、
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
R3は、-C(O)RZ又は
Figure 0007366028000073
 であり;
RZは、-C4-10-アルキレン-C(O)OH又はNR15R15aであり;
R15は、H又はアルキルであり、R15aは-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2であり;
Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つは-CH2ORgであり、その他は、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-(C1-6-アルキレン)-C(O)OH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)であるか;或いは、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つはヒドロキシアルキルであり、その他は-Hであり;且つ
mは0又は1である)。
いくつかの実施態様において、式(I-P-1)による化合物:
Figure 0007366028000074
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体、
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
R3は、-C(O)RZ又は
Figure 0007366028000075
 であり;
RZは、-C4-10-アルキレン-C(O)OH又はNR5R5aであり;
R15は、H又はアルキルであり、R15aは-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2であり;
Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つは-CH2ORgであり、その他は、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-(C1-6-アルキレン)-C(O)OH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)であるか;或いは、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つはヒドロキシアルキルであり、その他は-Hであり;且つ
mは0又は1である)。
いくつかの実施態様において、R4がアルキルである、式(I)、式(I-P)、又は式(I-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、R4はシクロアルキルではない。これらの実施態様のいくつかにおいて、R4は、直鎖又は分岐鎖のアルキルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R4はアリールである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R4はアリールアルキルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R4はN-含有ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、又はノニルなどのアルキルである。いくつかの実施態様において、R4はメチルである。いくつかの実施態様において、R4はエチルである。いくつかの実施態様において、R4はn-プロピルである。いくつかの実施態様において、R4はi-プロピルである。いくつかの実施態様において、R4はn-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はi-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はt-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はsec-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はペンチルである。いくつかの実施態様において、R4はヘキシルである。いくつかの実施態様において、R4はヘプチルである。いくつかの実施態様において、R4は、オクチル又はノニルである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、フェニル、フェノール、又はナフチルなどのアリールである。いくつかの実施態様において、R4はフェニルである。いくつかの実施態様において、R4はナフチルである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、チエニルなどのヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、ベンジルなどのアリールアルキルである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、ピペリジニルなどのN-含有ヘテロシクロアルキルである。式(I)のいくつかの実施態様において、両Rxは水素である。式(I)のいくつかの実施態様において、両Rxはフルオロである。
いくつかの又はいずれかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、R3が、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b又は-C(O)RZであり、RZが、NR16R16a又は-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)である、式(I)の化合物が述べられる。
式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの実施態様において、両Rxは水素であり、R3は-C(O)RZである。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは-C4-10-アルキレン-C(O)OHである。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは-C4-6-アルキレン-C(O)OHである。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは-C4-アルキレン-C(O)OHである。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは-C5-アルキレン-C(O)OHである。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは-C6-アルキレン-C(O)OHである。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZはNR15R15aである。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R15は、H又はC1-3-アルキルであり、R15aは-(C1-3-アルキレン)-C(O)NHNH2である。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R15は、H又はメチルであり、R15aは-(C1-3-アルキレン)-C(O)NHNH2である。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R15はHであり、R15aは-(C1-3-アルキレン)-C(O)NHNH2である。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R15はメチルであり、R15aは-(C1-3-アルキレン)-C(O)NHNH2である。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R15はHであり、R15aは-(C1-アルキレン)-C(O)NHNH2である。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R15はメチルであり、R15aは-(C1-アルキレン)-C(O)NHNH2である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R15は、H又はC1-C6アルキルであり、R15aは-(C1-C10-アルキレン)-SHである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R15は、H又はC1-C3アルキルであり、R15aは-(C1-C10-アルキレン)-SHである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R15は、H又はCH3であり、R15aは-(C1-C10-アルキレン)-SHである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは、-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-ヒドロキシ-アルキレン)-NR50aR50bである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-アルキレン)-NR50aR50bである。
いくつかの実施態様において、
a)両Rxが水素であり;且つ
R3が、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;又は
Figure 0007366028000076
 であり;
RZが、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又はNR15R15aであり;
R15が、H又はC1-C6アルキルであり、R15aが、-(C1-C10-アルキレン)-SH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2であるか;或いは
b)両Rxがフルオロであり;且つ
R3が、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;又は
Figure 0007366028000077
 であり;
RZが、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又はNR16R16aであり;
R16が、H又はC1-C6アルキルであり、R16aが、-(C1-C10-アルキレン)-SH、-(C1-C10-アルキレン)-NH2、-(C1-C10-アルキレン)-NH(C1-6アルキル)、
Figure 0007366028000078
 又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2であり;且つ
各R50、R50a、及びR50bが、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つが-CH2ORgであり、その他が、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-(C1-6-アルキレン)-C(O)OH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)であるか;或いは、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つがヒドロキシアルキルであり、その他が-Hであり;且つ
mが0又は1である、式(I)の化合物が提供される。
式(I)のいくつかの実施態様において、両Rxはフルオロであり、R3は-C(O)RZである。いくつかの又はいずれかの実施態様(embosdiments)において、Rzは
Figure 0007366028000079
 である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは-C4-10-アルキレン-C(O)OHである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは-C4-6-アルキレン-C(O)OHである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは-C4-アルキレン-C(O)OHである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは-C5-アルキレン-C(O)OHである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは-C6-アルキレン-C(O)OHである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZはNR16R16aである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16は、H又はC1-3-アルキルであり、R16aは-(C1-3-アルキレン)-C(O)NHNH2である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16は、H又はメチルであり、R16aは-(C1-3-アルキレン)-C(O)NHNH2である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16はHであり、R16aは-(C1-3-アルキレン)-C(O)NHNH2である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16はメチルであり、R16aは-(C1-3-アルキレン)-C(O)NHNH2である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16はHであり、R16aは-(C1-アルキレン)-C(O)NHNH2である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16はメチルであり、R16aは-(C1-アルキレン)-C(O)NHNH2である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16は、H又はC1-C6アルキルであり、R16aは-(C1-C10-アルキレン)-SHである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16は、H又はC1-C3アルキルであり、R16aは-(C1-C10-アルキレン)-SHである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16は、H又はCH3であり、R16aは-(C1-C10-アルキレン)-SHである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16は、H又はC1-C6アルキルであり、R16aは-(C1-C10-アルキレン)-NH2である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16は、H又はC1-C3アルキルであり、R16aは-(C1-C10-アルキレン)-NH2である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16は、H又はCH3であり、R16aは-(C1-C10-アルキレン)-NH2である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16は、H又はC1-C6アルキルであり、R16aは-(C1-C10-アルキレン)-NH(C1-6アルキル)である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16は、H又はC1-C3アルキルであり、R16aは-(C1-C10-アルキレン)-NH(C1-6アルキル)である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R16は、H又はCH3であり、R16aは-(C1-C10-アルキレン)-NH(C1-6アルキル)である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)である。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-ヒドロキシ-アルキレン)-NR50aR50bである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、RZは-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-アルキレン)-NR50aR50bである。
式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの実施態様において、両Rxは水素であり、R3は-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50bである。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R3は-(C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-アルキレン)-NR50aR50bである。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R3は-(C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C3-アルキレン)-NR50aR50bである。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R3は-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50aR50bである。
式(I)のいくつかの実施態様において、両Rxはフルオロであり、R3は-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50bである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R3は-(C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-アルキレン)-NR50aR50bである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R3は-(C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C3-アルキレン)-NR50aR50bである。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、R3は-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50aR50bである。
式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの実施態様において、両Rxは水素であり、R3は
Figure 0007366028000080
 である。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの実施態様において、mは0である。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの実施態様において、mは1である。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの実施態様において、mは1であり、Rfは-H又は-OHである。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの実施態様において、mは1である。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの実施態様において、mは1であり、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つは-CH2ORgであり、その他は、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-(C1-6-アルキレン)-C(O)OH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)である。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの実施態様において、mは1であり、Rcは-CH2ORgであり、その他は、独立に、-H、-OH、又はヒドロキシアルキルである。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの実施態様において、mは1であり、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つはヒドロキシアルキルであり、その他は-Hである。式(I)、(I-P)、又は(I-P-1)のいくつかの実施態様において、mは1であり、Rcはヒドロキシアルキルであり、Rd、Re、及びRfは-Hである。
式(I)のいくつかの実施態様において、両Rxはフルオロであり、R3は
Figure 0007366028000081
 である。式(I)のいくつかの実施態様において、mは0である。式(I)のいくつかの実施態様において、mは1である。式(I)のいくつかの実施態様において、mは1であり、Rfは-H又は-OHである。式(I)のいくつかの実施態様において、mは1である。式(I)のいくつかの実施態様において、mは1であり、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つは-CH2ORgであり、その他は、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-(C1-6-アルキレン)-C(O)OH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)である。式(I)のいくつかの実施態様において、mは1であり、Rcは-CH2ORgであり、その他は、独立に、-H、-OH、又はヒドロキシアルキルである。式(I)のいくつかの実施態様において、mは1であり、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つはヒドロキシアルキルであり、その他は-Hである。式(I)のいくつかの実施態様において、mは1であり、Rcはヒドロキシアルキルであり、Rd、Re、及びRfは-Hである。
式(I)のいくつかの実施態様において、両Rxはフルオロであり、R3は
Figure 0007366028000082
 である。
いくつかの又はいずれかの実施態様において、式(Z)による化合物:
Figure 0007366028000083
 (式中
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
両Rxは水素であるか、或いは両Rxはフルオロであり;且つ
SPは-CH2NH-(式中、NHはHに結合する)であるか、或いは、SPは
Figure 0007366028000084
 (式中、SPのNHは式(Z)中のHに結合する)であるか、或いは、SPは
Figure 0007366028000085
 (式中、SPのNは、式(Z)中のHに結合する)である)。いくつかの又はいずれかの実施態様において、両Rxは水素である。いくつかの又はいずれかの実施態様において、両Rxはフルオロである。いくつかの又はいずれかの実施態様において、R4はアルキルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R4は直鎖アルキルである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、又はノニルなどのアルキルである。いくつかの実施態様において、R4はメチルである。いくつかの実施態様において、R4はエチルである。いくつかの実施態様において、R4はn-プロピルである。いくつかの実施態様において、R4はi-プロピルである。いくつかの実施態様において、R4はn-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はi-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はt-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はsec-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はペンチルである。いくつかの実施態様において、R4はヘキシルである。いくつかの実施態様において、R4はヘプチルである。いくつかの実施態様において、R4は、オクチル又はノニルである。いくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-CH2NH-(式中、NHはHに結合する)である。いくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは
Figure 0007366028000086
 (式中、NHは式(Formaul)(Z)中のHに結合する)である。いくつかの又はいずれかの実施態様において、R4はアルキルであり、両Rxはフルオロであり、SPは
Figure 0007366028000087
 (式中、NHは式(Z)中のHに結合する)である。いくつかの実施態様において、式(Z)の化合物は
Figure 0007366028000088
 である。いくつかの実施態様において、式(Z)の化合物は
Figure 0007366028000089
 である。いくつかの実施態様において、式(Z)の化合物は
Figure 0007366028000090
 である。いくつかの実施態様において、式(Z)の化合物は
Figure 0007366028000091
 である。
本明細書に記載のコンジュゲートに好適なステロイドとしては、以下の表中のものがある。
表1.ブデソニド-スペーサー(ブデソニド-SP)
Figure 0007366028000092
Figure 0007366028000093
Figure 0007366028000094
Figure 0007366028000095
Figure 0007366028000096
又はその立体異性体又は立体異性体の混合物(misture);及び任意に、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体。いくつかの場合に、上記構造のそれぞれの中の
Figure 0007366028000097
 のn-プロピルは、R配置、すなわちアスタリスクにより示される炭素にある。いくつかの場合に、上記構造のそれぞれの中の
Figure 0007366028000098
 のn-プロピルは、S配置、すなわちアスタリスクにより示される炭素にある。いくつかの場合に、上記構造のそれぞれの中の
Figure 0007366028000099
 のn-プロピルは、R配置とS配置の混合物であり、すなわちアスタリスクにより示される炭素にある。いくつかの場合に、上記構造のそれぞれの中の
Figure 0007366028000100
 のn-プロピルは、R配置とS配置の混合物であり、すなわちアスタリスクにより示される炭素にあり、該R:S混合物は、約1:1、約2:1、約3;1、約4:1、約5:1、約6;1、約7:1、約8:1、約9:1、又は約10:1である。
式(I)のいくつかの実施態様において、式1d、1e、1g、1h、101a、101b、101c、101d、102c、102d、102e、102f、103a、103b、104a、若しくは104bの化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が提供される。式(I)のいくつかの実施態様において、式1d、1e、1g、若しくは1hの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が提供される。いくつかの実施態様において、式1d、1e、1g、1h、101a、101b、101c、101d、102c、102d、102e、102f、103a、103b、104a、及び104bの化合物のn-プロピルはR配置にある。いくつかの実施態様において、式1d、1e、1g、1h、101a、101b、101c、101d、102c、102d、102e、102f、103a、103b、104a、及び104bの化合物のn-プロピルはS配置にある。いくつかの実施態様において、式1d、1e、1g、1h、101a、101b、101c、101d、102c、102d、102e、102f、103a、103b、104a、及び104bの化合物のn-プロピルは、R配置とS配置の混合物である。いくつかの実施態様において、式1d、1e、1g、1h、101a、101b、101c、101d、102c、102d、102e、102f、103a、103b、104a、及び104bの化合物のn-プロピルは、R配置とS配置の混合物であり、該R:S混合物は、約1:1、約2:1、約3;1、約4:1、約5:1、約6;1、約7:1、約8:1、約9:1、又は約10:1である。
本明細書に記載のステロイドペイロードの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、結晶形、非結晶形、多形体、位置異性体、立体異性体、代謝物、及び生理学的付加物は、本開示の範囲内に含まれる。
(C. タンパク質ステロイドコンジュゲート)
本明細書に記載のステロイドのタンパク質コンジュゲートが本明細書に提供される。そのようなコンジュゲートとしては、上記B項に記載の化合物に、例えば、本明細書に記載の-L-及び-L1-L2-(L3)0-1-を介して共有結合しているタンパク質、例えば、抗体又はその抗原結合断片がある。
いくつかの又はいずれかの実施態様において、式(3000)の化合物:
BA-(L-SP-D)z
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体が述べられる
(式中
Dは、
a)
Figure 0007366028000101
 (式中、式(a)中の両Rxは水素であり;R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;且つ、SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(3000)中のLに結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(3000)中のLに結合する)、-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(3000)中のLに結合する)、
Figure 0007366028000102
 (式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(3000)中のLに対するものである)、-CH2-NH-(式中、Nは式(3000)中のLに結合する)、
Figure 0007366028000103
 (式中、Nは式(3000)中のLに結合し、Arは、任意に置換されたアリーレン(いくつかの実施態様において
Figure 0007366028000104
 )又は任意に置換されたヘテロアリーレンである)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(3000)中のLに結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(3000)中のLに結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(3000)中のLに結合する)、又は
Figure 0007366028000105
 (式中、X4は式(3000)中のLに結合する)であるか;或いは
式中、式(a)中の両Rxはフルオロであり;R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;且つ、SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(3000)中のLに結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(3000)中のLに結合する)、
Figure 0007366028000106
 (式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(3000)中のLに対するものである)、-CH2-NH-(式中、Nは式(3000)中のLに結合する)、
Figure 0007366028000107
 (式中、Nは式(3000)中のLに結合し、Arは、任意に置換されたアリーレン(いくつかの実施態様において
Figure 0007366028000108
 )又は任意に置換されたヘテロアリーレンである)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(3000)中のLに結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(3000)中のLに結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-(C1-C10-アルキレン)-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(3000)中のLに結合する)、又は
Figure 0007366028000109
 (式中、X4は式(3000)中のLに結合する)である);並びに
b)上記表A中の化合物(ここで、表A中の化合物は、式(3000)の化合物のBAに、-C(O)CH2OH基のヒドロキシを介して、すなわち-C(O)CH2-O-SP-L-により、又はマプラコラトのヒドロキシを介して、すなわち-O-SP-L-により結合する)
から選択され:
X1は-N(C1-6アルキル)-であり;
X1bは、-S-、-NH-、又は-N(C1-6アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はC1-6アルキルであり;
R50及びR50aは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
zは、両端を含む1～30から選択される整数であり;
Lはリンカーであり;且つ
BAは結合剤である)。
いくつかの又はいずれかの実施態様において、式(III-P)の化合物:
Figure 0007366028000110
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体が述べられる
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(III)中のＬに結合する)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(III)中のLに結合する)、又は
Figure 0007366028000111
 (式中、X4は式(III)中のLに結合する)であり;
X1は-N(C1-3アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はアルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
zは、両端を含む1～30から選択される整数であり;
Lはリンカーであり;且つ
BAは結合剤である)。
いくつかの又はいずれかの実施態様において、式(III-P-1)の化合物:
Figure 0007366028000112
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体が述べられる
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(III)中のＬに結合する)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(III)中のLに結合する)、又は
Figure 0007366028000113
 (式中、X4は式(III)中のLに結合する)であり;
X1は-N(C1-3アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はアルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
zは、両端を含む1～30から選択される整数であり;
Lはリンカーであり;且つ
BAは結合剤である)。
いくつかの実施態様において、R4がアルキルである、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、R4はシクロアルキルではない。これらの実施態様のいくつかにおいて、R4は、直鎖又は分岐鎖のアルキルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R4はアリールである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R4はアリールアルキルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R4はN-含有ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、又はノニルなどのアルキルである。いくつかの実施態様において、R4はメチルである。いくつかの実施態様において、R4はエチルである。いくつかの実施態様において、R4はn-プロピルである。いくつかの実施態様において、R4はi-プロピルである。いくつかの実施態様において、R4はn-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はi-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はt-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はsec-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はペンチルである。いくつかの実施態様において、R4はヘキシルである。いくつかの実施態様において、R4はヘプチルである。いくつかの実施態様において、R4は、オクチル又はノニルである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、フェニル、フェノール、又はナフチルなどのアリールである。いくつかの実施態様において、R4はフェニルである。いくつかの実施態様において、R4はナフチルである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、チエニルなどのヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、ベンジルなどのアリールアルキルである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、ピペリジニルなどのN-含有ヘテロシクロアルキルである。いくつかの又はいずれかの実施態様において、両Rxは水素である。いくつかの又はいずれかの実施態様において、両Rxはフルオロである。いくつかの実施態様において、R4はR配置にある。いくつかの実施態様において、R4はS配置にある。いくつかの実施態様において、R4は、R配置とS配置の混合物である。いくつかの実施態様において、R4は、R配置とS配置の混合物であり、該R:S混合物は、約1:1、約2:1、約3;1、約4:1、約5:1、約6;1、約7:1、約8:1、約9:1、又は約10:1である。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり;且つ、SPが、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のＬに結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のＬに結合する);-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のＬに結合する);-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のＬに結合する);-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のＬに結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のＬに結合する);又は
Figure 0007366028000114
 (式中、X4は、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のＬに結合する)であるか;或いは
両Rxがフルオロであり;且つ、SPが、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のＬに結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のＬに結合する);
Figure 0007366028000115
 (式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(III)中のLに対するものである);-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のＬに結合する);-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のLに結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、又は-C(O)-N(R5)-(C1-C10-アルキレン)-C(O)NH-X2-(式中、X2は、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のＬに結合する)である、式(III)の化合物が提供される。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、且つ、SPが、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-C2-C5-アルキレン-C(O)-である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-CH2CH2-C(O)-である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、SPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-C2-C5-アルキレン-C(O)-である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-CH2CH2-C(O)-である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1が、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のL3に結合する)である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1が、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のL3に結合する)である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、X1が-N(C1-3アルキル)-である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-C2-C5-アルキレン-X1-である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-CH2CH2-X1-である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(CH3)-C2-C5-アルキレン-N(CH3)-である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)-である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、SPが-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(III)中のL3に結合する)又は-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(III)中のLに結合する)である、式(III)の化合物の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(III)中のL3に結合する)である、式(III)の化合物の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-C1-C6-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(III)中のL3に結合する)である、式(III)の化合物の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-C1-C3-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(III)中のL3に結合する)である、式(III)の化合物の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-CH2CH2-X1b-である、式(III)の化合物の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-C2-C5-アルキレン-N(CH3)-である、式(III)の化合物の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-C2-C5-アルキレン-N(CH2CH3)-である、式(III)の化合物の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-CH2CH2-N(CH3)-である、式(III)の化合物の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、SPが-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(III)中のL3に結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C6-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(III)中のL3に結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C3-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(III)中のL3に結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、X1bが-N(C1-3アルキル)-である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-C2-C5-アルキレン-X1b-である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-CH2CH2-X1b-である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(CH3)-C2-C5-アルキレン-N(CH3)-である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(CH2CH3)-C2-C5-アルキレン-N(CH2CH3)-である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)-である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、SPが
Figure 0007366028000116
 (式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(III)中のLに対するものである)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)、又は-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)、又は-C(O)-N(C1-3アルキル)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)、又は-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)、又は-C(O)-N(C1-3アルキル)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、SPが-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(III)中のLに結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-アルキレン)-NR50a-である。式(III)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C3-アルキレン)-NR50a-である。式(III)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50a-である。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、SPが-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(III)中のLに結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-アルキレン)-NR50a-である。式(III)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C3-アルキレン)-NR50a-である。式(III)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50a-である。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、SPが-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50a-は式(III)中のLに結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。式(III)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-ヒドロキシ-アルキレン)-NR50a-である。式(III)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-アルキレン)-NR50a-である。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、SPが-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50a-は式(III)中のLに結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。式(III)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-ヒドロキシ-アルキレン)-NR50a-である。式(III)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-アルキレン)-NR50a-である。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(III)中のL3に結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(R5)-C1-C5-アルキレン-C(O)NH-NH-である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(R5)-CH2-C(O)NH-NH-である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、R5が、H又はアルキルである、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、R5が、H又はCH3である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、SPが-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(III)中のL3に結合する)である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(R5)-C1-C5-アルキレン-C(O)NH-NH-である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(R5)-CH2-C(O)NH-NH-である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、R5が、H又はアルキルである、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、R5が、H又はCH3である、式(III)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、SPが
Figure 0007366028000117
 (式中、X4は、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のL3に結合する)である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、SPが
Figure 0007366028000118
 (式中、X4は、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のL3に結合する)である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが
Figure 0007366028000119
 であり、X3が-CH2-である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが
Figure 0007366028000120
 であり、X3が-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが
Figure 0007366028000121
 であり、X3が-C(O)-である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、Rd、Re、及びRfが、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、Rd及びReが、独立に、-H又は-OHである、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、mが0である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、mが1である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、mが1であり、Rfが、-H又は-OHである、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、SPが、-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のL3に結合する)であり;SPが
Figure 0007366028000122
 (式中、X3は-CH2-であり、mは1であり、Rd、Re、及びRfは-Hである)であるか;或いはSPが
Figure 0007366028000123
 (式中、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であり、mは1であり、Rd、Re、及びRfは-Hである)である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、SPが、-C(O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)-、
Figure 0007366028000124
 である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、SPが、-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のL3に結合する)であり;SPが
Figure 0007366028000125
 (式中、X3は-CH2-であり、mは1であり、Rd、Re、及びRfは-Hである)であるか;或いは、SPが
Figure 0007366028000126
 (式中、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であり、mは1であり、Rd、Re、及びRfは-Hである)である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、SPが、-C(O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)-、
Figure 0007366028000127
 である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであるか、或いは両Rxが水素であり、或いはRxがこのパラグラフで明示される通りであり;SPが、
Figure 0007366028000128
 （両Rxがフルオロである場合）
Figure 0007366028000129
 （両Rxがフルオロである場合）
Figure 0007366028000130
 である、式(III)の化合物が提供される。
いくつかの実施態様において、zが1である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。特定の実施態様において、zは2である。いくつかの他の実施態様において、zは3である。特定の実施態様において、zは4である。いくつかの実施態様において、zは5である。いくつかの他の実施態様において、zは6である。特定の実施態様において、zは7である。いくつかの他の実施態様において、zは8である。特定の実施態様において、zは9である。いくつかの実施態様において、zは10である。いくつかの他の実施態様において、zは11である。いくつかの他の実施態様において、zは12である。いくつかの他の実施態様において、zは13である。いくつかの他の実施態様において、zは14である。いくつかの他の実施態様において、zは15である。いくつかの他の実施態様において、zは15である。いくつかの他の実施態様において、zは16である。いくつかの他の実施態様において、zは17である。いくつかの他の実施態様において、zは18である。特定の実施態様において、zは19である。いくつかの他の実施態様において、zは20である。いくつかの他の実施態様において、zは21である。いくつかの他の実施態様において、zは22である。いくつかの他の実施態様において、zは23である。いくつかの他の実施態様において、zは24である。いくつかの他の実施態様において、zは25である。いくつかの他の実施態様において、zは26である。いくつかの他の実施態様において、zは27である。いくつかの他の実施態様において、zは28である。いくつかの他の実施態様において、zは29である。いくつかの他の実施態様において、zは30である。いくつかの実施態様において、zは、両端を含む1～15から選択される整数である。特定の実施態様において、zは、1～10から選択される。特定の実施態様において、zは、1～5から選択される。特定の実施態様において、zは、2～5から選択される。特定の実施態様において、zは、2～4から選択される。
いくつかの実施態様において、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中の-L-又は-L1-L2-(L3)0-1-は、結合剤(例えば抗体又はその抗原結合断片)を、本明細書に述べられるペイロード化合物(例えばステロイド)と連結、接続、又は結合する任意の二価の基又は部分を指す。一般的に、本明細書に記載の抗体コンジュゲートのための好適な-L-及び-L1-L2-(L3)0-1-は、抗体の循環半減期を利用するのに十分に安定であり、同時に、該コンジュゲートの抗原媒介性内在化の後にそのペイロードを放出することができるものである。リンカーは、切断性でも、非切断性でもあり得る。切断性リンカーは、内在化後の細胞内代謝により切断される、例えば、加水分解、還元、又は酵素反応により切断されるリンカーである。非切断性リンカーは、結合したペイロードを、内在化後の抗体のリソソーム分解によって放出するリンカーである。好適なリンカーとしては、酸不安定性リンカー、加水分解不安定性リンカー、酵素切断性リンカー、還元不安定性リンカー、自壊性リンカー、及び非切断性リンカーがあるが、これらに限定されない。好適なリンカーとしては、グルクロニド、スクシンイミド-チオエーテル、ポリエチレングリコール(PEG)単位、カルバマート、ヒドラゾン、マル-カプロイル単位、ジスルフィド単位(例えば、-S-S-、-S-S-C(R1b)(R2b)-(式中、R1b及びR2bは、独立に、水素又はヒドロカルビルである)、パラ-アミノ-ベンジル(PAB)単位、ホスファート単位、例えば、モノ-、ビス-、及びトリス-ホスファート単位、ペプチド、例えば、2、3、4、5、6、7、8、又はそれ以上のアミノ酸単位を含むペプチド単位、例えば、非限定的に、バリン-シトルリン単位、バリン-アラニン単位、バリン-アルギニン単位、バリン-リジン単位、-リジン-バリン-シトルリン単位、及び-リジン-バリン-アラニン単位などであるか、又はこれらを含むものもあるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、-L-及び-L1-L2-(L3)0-1-は、式(II)(及びその実施態様)の「反応性基」(RG)と、抗体の反応性部位との反応から誘導される。連結基は、BAをペイロードに橋掛けする任意の二価部分である。連結基は、BA、ペイロード、及びシクロデキストリン部分を橋掛けする任意の三価部分でもあり得る。いくつかの実施態様において、-L-及び-L1-L2-(L3)0-1-は三価であり、連結基中の三価基(例えばリジン残基)に結合したシクロデキストリン部分を含む。-L-及び-L1-L2-(L3)0-1-は、反応性基残基を含み、それは、抗体、修飾抗体、又はその抗原結合断片の反応性部位と反応する官能基又は部分である。
いくつかの実施態様において、L及び-L1-L2-(L3)0-1-が
Figure 0007366028000131
 若しくはその位置異性体若しくは異性体の混合物;
Figure 0007366028000132
 若しくはその立体異性体若しくは立体異性体の混合物(式中、Sは、該反応性基残基がBAに結合するシステイン残基上のS原子を指す);又は
Figure 0007366028000133
 (式中、Nは、該反応性基残基がBAに結合するリジン残基上のN原子を指す)を含む、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。
いくつかの実施態様において、L及び-L1-L2-L3-が
Figure 0007366028000134
 を含む、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。
いくつかの実施態様において、L及び-L1-L2-(L3)0-1-が
Figure 0007366028000135
 若しくはその位置異性体若しくは異性体の混合物;
Figure 0007366028000136
 若しくはその立体異性体若しくは立体異性体の混合物、(式中、Sは、反応性基残基がBAに結合するシステイン残基上のS原子を指す);又は
Figure 0007366028000137
 (式中、Nは、該反応性基残基がBAに結合するリジン残基上のN原子を指す)を含み;且つL及び-L1-L2-(L3)0-1-が
Figure 0007366028000138
 を含む、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。
いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)0-1-である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、L3は存在する。いくつかの実施態様において、L3は存在しない。
いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり、L1が
Figure 0007366028000139
 又はその位置異性体若しくは異性体の混合物;
Figure 0007366028000140
 又はその立体異性体若しくは立体異性体の混合物(式中、Sは、反応性基残基がBAに結合するシステイン残基上のS原子を指す);及び
Figure 0007366028000141
 (式中、Nは、該反応性基残基がBAに結合するリジン残基上のN原子を指す)から選択される、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり、L1が
Figure 0007366028000142
 である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり、L1が
Figure 0007366028000143
 である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり、L1が
Figure 0007366028000144
 である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり、L1が
Figure 0007366028000145
 である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり、L1が
Figure 0007366028000146
 である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。
いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり、SPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-である場合、L3が
Figure 0007366028000147
 (式中、NH基はL2に結合する)であるか;又は、SPが、-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-若しくは-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-である場合、L3が
Figure 0007366028000148
 (式中、NH基はL2に結合する)であるか;又はSPが
Figure 0007366028000149
 である場合、L3が存在しない、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)-であり、SPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-である場合、L3が
Figure 0007366028000150
 (式中、NH基はL2に結合する)である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり、SPが、-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-又は-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-である場合、L3が
Figure 0007366028000151
 (式中、NH基はL2に結合する)である、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり、SPが
Figure 0007366028000152
 である場合、L3が存在しない、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。
いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり、L2が
Figure 0007366028000153
 -OCH2C(O)-、若しくはシクロデキストリン残基(CD);又はこれらの組合せを含む、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり、L2が
Figure 0007366028000154
 若しくはCD、又はこれらの組合せを含む、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり、L2がCDを含み、CDが、下記からなる群から選択される、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される
Figure 0007366028000155
Figure 0007366028000156
。
いくつかの実施態様において、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり、-L2-(L3)0-1-が下記を含む、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される
Figure 0007366028000157
Figure 0007366028000158
Figure 0007366028000159
Figure 0007366028000160
。
いくつかの実施態様において、L2が
Figure 0007366028000161
 (L1aは反応性基残基であり;
CDはシクロデキストリンであり;
AA4は三価リンカーであり;
AA5はペプチド残基であり;
PEGはポリエチレングリコールであり;
aは、両端を含む0～5から選択される整数である)
を含む、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、AA4はアミノ酸残基であり;AA5は、ジ-ペプチド残基、トリ-ペプチド残基、テトラ-ペプチド残基(resiude)、又はペンタ-ペプチド残基であり;PEGはポリエチレングリコール残基であり;ここで、
Figure 0007366028000162
 は、示される化学基が式中の隣接する基に結合する原子を示し、CDは、各場合で独立に、存在しないか、又はシクロデキストリン残基であり、ここで、少なくとも1つのCDが存在し、下付き文字aは、両端を含む0～5から選択される整数であり;これらの例において、下付き文字aは、0、1、2、3、4、又は5である。いくつかの実施態様において、下付き文字aは0である。いくつかの実施態様において、下付き文字aは1である。いくつかの実施態様において、下付き文字aは2である。いくつかの実施態様において、下付き文字aは3である。いくつかの実施態様において、下付き文字aは4である。いくつかの実施態様において、下付き文字aは5である。いくつかの実施態様において、AA4又はAA5のいずれか1つは、各場合で独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、若しくはシトルリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せから選択されるアミノ酸を含む。特定の実施態様において、AA4は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、若しくはシトルリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せから選択されるアミノ酸である。特定の実施態様において、AA4は、リジン又はリジンの誘導体である。特定の実施態様において、AA4はリジンである。特定の実施態様において、AA4はD-リジンである。特定の実施態様において、AA4はL-リジンである。特定の実施態様において、AA5はジ-ペプチド残基である。特定の実施態様において、該AA5はバリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該AA5はシトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、該AA5はバリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、該AA5はアラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、該AA5はバリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、該AA5はグリシン-バリンである。特定の実施態様において、該AA5はトリ-ペプチド残基である。いくつかの実施態様において、該AA5はグルタミン酸-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該AA5はグルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該AA5はリジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、該AA5はリジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該AA5はグルタミン酸-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該AA5はテトラ-ペプチド残基である。いくつかの実施態様において、該AA5はグリシン-グリシン-フェニルアラニン-グリシンである。いくつかの実施態様において、該AA5はテトラ-ペプチド残基である。いくつかの実施態様において、該AA5はグリシン-グリシン-グリシン-グリシン-グリシンである。
特定の実施態様において、反応性基残基は、RGと、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン又はリジン残基との反応から誘導される。特定の実施態様において、反応性基残基はクリックケミストリー反応から誘導される。前記クリックケミストリー反応のいくつかの実施態様において、L1は、アルキンとアジドとの間の1,3環化付加反応から誘導される。そのような反応性基残基の非限定的な例としては、歪みアルキン、例えば歪み促進型アルキン-アジド環化付加(SPAAC)に好適なもの、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、芳香環化アルキン、及び銅触媒の非存在下でアジドとの1,3環化付加反応を受けることが可能であるアルキンから誘導されるものがある。好適なL1としては、DIBAC(DIBAC部分の-C(O)CH2CH2C(O)-部位がL2によりカバーされている)、DIBO(DIBO部分の-O-部位がL2によりカバーされている)、BARAC(BARAC部分の
Figure 0007366028000163
 部位がL2によりカバーされている)、置換アルキン、例えばフッ素化されたアルキン、アザ-シクロアルキン、BCN、及びこれらの誘導体から誘導された部分もあるが、これらに限定されない。そのような反応性基残基を含むコンジュゲートは、アジド基により官能化された抗体から誘導することができる。そのような官能化抗体としては、アジド-ポリエチレングリコール基により官能化された抗体がある。特定の実施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基を含む抗体を、式H2N-LL-N3による化合物(式中、LLは二価ポリエチレングリコール基である)と、酵素トランスグルタミナーゼ、例えば微生物トランスグルタミナーゼの存在下で反応させることにより誘導される。抗体の好適なグルタミン残基としては、Q295、又は挿入若しくは突然変異、例えば、N297Q突然変異により誘導されたものがある。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のコンジュゲートのBAは、抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のコンジュゲートはアジド-官能化抗体から誘導される。特定の実施態様において、本明細書に記載のコンジュゲートのBAは:
Figure 0007366028000164
 である(式中、Abは抗体又はその抗原結合断片であり、nは、両端を含む1～10から選択される整数であり、zは、リンカーペイロード部分の数であり、
Figure 0007366028000165
 は、L、又は-L1-L2-(L3)0-1-への結合、例えば、アルキンとアジドとの間の1,3-環化付加反応から誘導される部分への結合である)。特定の実施態様において、zは3である。特定の実施態様において、zは、2又は4であり、すなわち、コンジュゲートは、2又は4つのリンカーペイロード部分を含む。
いくつかの実施態様において、-L-及び-L1-L2-L3-は、式(LA);
-L1-(SP1)q-(A)z-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-(SP2)w-
(LA);
の二価部分である
(式中、L1は本明細書に定義される通りであり;
Aは、アミノ酸又はペプチドであり;
Raは、H又はアルキルであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり(ここで、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbにより任意に置換されている);
SP1及びSP2は、独立に、スペーサー基であり;且つ、q、z、s、t、u、v、及びwは、各場合で独立に、0又は1である)。
いくつかの他の実施態様において、-L-及び-L1-L2-(L3)0-1-は、式(LB);
-L1-(SP1)q-(A)z-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-(SP2)w-
(LB);
の三価部分である
(式中、L1は本明細書に定義される通りであり;
Aは、トリペプチド又はテトラペプチドであり、ここで、該トリペプチド又はテトラペプチド中のアミノ酸の少なくとも1つが、シクロデキストリン部分に直接又は間接的に結合し;
Raは、H又はアルキルであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり(ここで、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbにより任意に置換されている);
SP1及びSP2は、独立に、スペーサー基であり;且つ、q、z、s、t、u、v、及びwは、各場合で独立に、0又は1である)。
いくつかの実施態様において、シクロデキストリン(CD)は、リジンアミノ酸残基などのアミノ酸残基に直接結合する。これは、CDが、リジンアミノ酸共有結合性リンカーから1結合位置離れていることを意味する。これらの実施態様のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、ペイロード部分にも直接結合する。これは、該共有結合性リンカーが、本明細書に述べられるステロイドペイロードなどがあるがこれに限定されないペイロードから1結合位置離れていることを意味する。これらの実施態様のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーはCD部分にも直接結合する。これは、該共有結合性リンカーが、本明細書に述べられるCD(複数可)などのCDから1結合位置離れていることを意味する。これらの実施態様のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、リジンアミノ酸又はこれらの誘導体である。
いくつかの実施態様において、CDは、連結基(例えば、L、-L2-(L3)0-1-、及び-L1-L2-(L3)0-1)中の共有結合性リンカーに間接的に結合する。これは、該CDが、共有結合性リンカーから1を超える結合位置離れていることを意味する。これは、該CDが共有結合性リンカーの別の部分を介して結合していることも意味する。例えば、該CDは、共有結合性リンカーに結合したポリエチレングリコール基に結合したマレイミド基に結合し得る。これらの実施態様のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、ペイロード部分にも間接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、本明細書に述べられるステロイドペイロードなどがあるがこれに限定されないペイロードから1を超える結合位置離れていることを意味する。これは、該共有結合性リンカーが、別の部分を介して該ペイロードに結合していることも意味する。例えば、該共有結合性リンカーは、ペイロードに結合し得るパラ-アミノベンゾイルに結合し得るVal-Ala又はVal-Citなどがあるがこれらに限定されないジペプチドに結合し得る。これらの実施態様のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、シクロデキストリン部分にも間接的に結合する。これは、該共有結合性リンカーが、本明細書に述べられるシクロデキストリンなどのシクロデキストリンから1を超える結合位置離れていることを意味する。これは、該共有結合性リンカーが、別の部分を介して該シクロデキストリンに結合していることも意味する。例えば、該共有結合性リンカーは、シクロデキストリンに結合し得る反応性基に結合し得るポリエチレングリコール基に結合し得る。これらの実施態様のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、リジンアミノ酸又はこれらの誘導体である。
いくつかの実施態様において、-L-及び-L1-L2-(L3)0-1-は-L1-(SP1)q-(A)z-である。いくつかの実施態様において、-L-及び-L1-L2-(L3)0-1-は-L1-(SP1)q-(A)2-である。いくつかの実施態様において、-L-及び-L1-L2-(L3)0-1-は、式(LA1)
Figure 0007366028000166
 (式中、RAA1及びRAA2は、それぞれ、独立に、アミノ酸側鎖である)の部分である。式LA1のいくつかの実施態様において、SP1は二価ポリエチレングリコール基であり、L1は、アルキンとアジドとの間の反応の1,3-環化付加反応生成物である。
いくつかの実施態様において、-L-及び-L1-L2-(L3)0-1-は-L1-(SP1)q-(A)z-である。いくつかの実施態様において、-L-及び-L1-L2-(L3)0-1-は-L1-(SP1)q-(A)2-である。いくつかの実施態様において、-L-及び-L1-L2-(L3)0-1-は、式(LB1)
Figure 0007366028000167
 (式中、RAA1及びRAA2は、それぞれ、独立に、アミノ酸側鎖である)の部分である。RAA3は、シクロデキストリン部分に直接又は間接的に結合するアミノ酸側鎖である。式LB1のいくつかの実施態様において、SP1は二価ポリエチレングリコール基であり、L1は、アルキンとアジドとの間の反応の1,3-環化付加反応生成物である。
いくつかの実施態様において、-L-又は-L1-L2-L3-は、以下の構造:
-L1-(SP1)q-Z1-Z2-Z3 0-1-
を有する
(式中:
L1、SP1は本明細書に定義される通りであり;
qは0又は1であり;
Z1は、ポリエチレングリコール又はカプロイル基であり;
Z2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチドであり;且つ
Z3は、PAB基である)。
特定の実施態様において、L1は、クリックケミストリー反応性基から誘導され、Z1はポリエチレングリコール基である。特定の実施態様において、L1-(SP1)q-Z1-は:
Figure 0007366028000168
 若しくはこれらの混合物;又は
Figure 0007366028000169
 である。いくつかの実施態様において、該ジペプチドはバリン-シトルリン又はバリンアラニンである。いくつかの実施態様において、該トリペプチドはグルタミン酸-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該テトラペプチドは、グリシン-グリシン-フェニルアラニン-グリシンである。
いくつかの実施態様において、本明細書においてL1は、クリックケミストリー反応性基から誘導される。いくつかの実施態様において、L1は:
Figure 0007366028000170
 若しくはその混合物;
Figure 0007366028000171
 又は
Figure 0007366028000172
 若しくはその混合物であり;式中、
Figure 0007366028000173
 は結合剤への結合である。
いくつかの他の例において、本明細書において、L1は、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン又はリジン残基と反応する基から選択される。いくつかの実施態様において、L1は
Figure 0007366028000174
 であり;式中、
Figure 0007366028000175
 は、結合剤、例えば抗体のシステインへの結合である。いくつかの実施態様において、L1は
Figure 0007366028000176
 である。
いくつかの実施態様において、SP1は:
Figure 0007366028000177
 から選択される。
いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000178
 である。いくつかの他の例において、SP1は
Figure 0007366028000179
 である。他の例において、SP1は
Figure 0007366028000180
 である。さらに他の例において、SP1は
Figure 0007366028000181
 である。いくつかの他の例において、SP1は
Figure 0007366028000182
 である。上記例のいずれにおいても、下付き文字a、b、及びcは、独立に、各場合において、両端を含む1～20から選択される整数である。
いくつかの実施態様において、RAA3は
Figure 0007366028000183
 から選択される(式中、CDはシクロデキストリン部分である)。いくつかの実施態様において、RAA3は
Figure 0007366028000184
 から選択される。
いくつかの実施態様において、SP1は:
Figure 0007366028000185
 から選択される。
いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000186
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000187
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000188
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000189
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000190
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000191
 である。
いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000192
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000193
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000194
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000195
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000196
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000197
 である。
いくつかの実施態様において、-L1-L2-は:
Figure 0007366028000198
 若しくはその混合物;
Figure 0007366028000199
 若しくはその混合物;
Figure 0007366028000200
 若しくはその混合物;又は
Figure 0007366028000201
 を含む(式中、b、c、及びdは、独立に、各場合において、両端を含む1～20から選択される整数である)。これらの実施態様のいくつかにおいて、下付き文字b、c、及びdは、独立に、各場合において、両端を含む1～6から選択される整数である。
いくつかの実施態様において、-SP1は:
Figure 0007366028000202
 若しくはその混合物;
Figure 0007366028000203
 若しくはその混合物;
Figure 0007366028000204
 から選択される。
いくつかの実施態様において、Aは、バリン-シトルリン、シトルリン-バリン、リジン-フェニルアラニン、フェニルアラニン-リジン、バリン-アスパラギン、アスパラギン-バリン、スレオニン-アスパラギン、アスパラギン-スレオニン、セリン-アスパラギン、アスパラギン-セリン、フェニルアラニン-アスパラギン、アスパラギン-フェニルアラニン、ロイシン-アスパラギン、アスパラギン-ロイシン、イソロイシン-アスパラギン、アスパラギン-イソロイシン、グリシン-アスパラギン、アスパラギン-グリシン、グルタミン酸-アスパラギン、アスパラギン-グルタミン酸、シトルリン-アスパラギン、アスパラギン-シトルリン、アラニン-アスパラギン、又はアスパラギン-アラニンから選択されるペプチドである。
いくつかの実施態様において、Aは、バリン-シトルリン又はシトルリン-バリンである。
いくつかの実施態様において、Aは、バリン-アラニン又はアラニン-バリンである。
いくつかの実施態様において、Aは、リジン-バリン-アラニン又はアラニン-バリン-リジンである。
いくつかの実施態様において、Aは、リジン-バリン-シトルリン又はシトルリン-バリン-リジンである。
いくつかの実施態様において、Aは、グルタミン酸-バリン-シトルリン又はシトルリン-バリン-グルタミン酸である。
いくつかの実施態様において、Aはバリンである。
いくつかの実施態様において、Aはアラニンである。
いくつかの実施態様において、Aはシトルリンである。
いくつかの実施態様において、Aは
Figure 0007366028000205
 である。これらの実施態様のいくつかにおいて、RAA1はアミノ酸側鎖であり、RAA2はアミノ酸側鎖である。
いくつかの実施態様において、Aは
Figure 0007366028000206
 である。これらの実施態様のいくつかにおいて、RAA1はアミノ酸側鎖であり、RAA2はアミノ酸側鎖であり、RAA3は、シクロデキストリン部分に直接又は間接的に結合しているアミノ酸側鎖である。
いくつかの実施態様において、Aは
Figure 0007366028000207
 である。
いくつかの実施態様において、Aは
Figure 0007366028000208
 である。
いくつかの実施態様において、Aは
Figure 0007366028000209
 である。
いくつかの実施態様において、Aは
Figure 0007366028000210
 である(式中、
Figure 0007366028000211
 は、シクロデキストリン部分への直接又は間接的な結合を表す)。
上記のいずれかを含むいくつかの実施態様において、CDは、各場合で独立に、下記から選択される。
Figure 0007366028000212
Figure 0007366028000213
いくつかの実施態様において、CDは
Figure 0007366028000214
 である。
いくつかの実施態様において、CDは
Figure 0007366028000215
 である。
いくつかの実施態様において、CDは
Figure 0007366028000216
 である。
いくつかの実施態様において、CDは
Figure 0007366028000217
 である。
いくつかの実施態様において、CDは
Figure 0007366028000218
 である。
いくつかの実施態様において、CDは
Figure 0007366028000219
 である。
いくつかの実施態様において、Aは
Figure 0007366028000220
 又はその異性体である。
いくつかの実施態様において、RaはHである。
いくつかの実施態様において、Raはアルキルである。
いくつかの実施態様において、Raは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、又はペンチルである。
いくつかの実施態様において、Bはアリールである。
いくつかの実施態様において、Bはフェニルである。
いくつかの実施態様において、Bは、フェニル又はピリジニルである。
本明細書のいくつかの実施態様において、Bは:
Figure 0007366028000221
 である。これらの例において、R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
Figure 0007366028000222
 NRaRb、又はアジドである。これらの例において、下付き文字p及びmは、独立に、各場合において、両端を含む0～4から選択される整数から選択される。
本明細書のいくつかの実施態様において、Bは:
Figure 0007366028000223
 である。これらの例において、pは、0、1、2、3、又は4である。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1は、各出現で独立に、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1はアルキルである。いくつかの実施態様において、R1はアルコキシである。いくつかの実施態様において、R1はハロアルキルである。いくつかの実施態様において、R1はハロである。
式(LA)のいくつかの実施態様において、-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-(SP2)wは:
Figure 0007366028000224
 である。
本明細書に記載のL又はL1-L2-(L3)0-1の実施態様のいずれにおいても、1つ以上の増強基(enhancement groups)を、L又はL1-L2-(L3)0-1中のいずれかのアミノ酸の側鎖に連結できる。増強基を連結するための有用なアミノ酸としては、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、及びシトルリンがある。増強基への連結は、アミノ酸側鎖への直接的な結合でよく、或いは、連結はスペーサー及び/又は反応性基を介して間接的でもよい。有用なスペーサー及び反応性基としては、本明細書に記載のあらゆるものがある。該増強基は、当業者により有用であると考えられるいずれの基でもよい。例えば、該増強基は、化合物、ペイロード、リンカーペイロード、又は抗体コンジュゲートに、生物学的、生化学的、合成的な、可溶化の、画像化の、検出の、及び反応性の効果などを含むがこれらに限定されない有益な効果を付与するいずれの基でもよい。特定の実施態様において、該増強基は親水性基である。特定の実施態様において、増強基はシクロデキストリンである。特定の実施態様において、増強基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、ヘテロアルキレニルスルホン酸、ヘテロアルキレニルタウリン、ヘテロアルキレニルリン酸若しくはホスファート、ヘテロアルキレニルアミン(例えば、四級アミン)、又はヘテロアルキレニル糖である。特定の実施態様において、糖としては、非限定的に、単糖、二糖、及び多糖がある。例示的な単糖としては、グルコース、リボース、デオキシリボース、キシロース、アラビノース、マンノース、ガラクトース、フルクトースなどがある。特定の実施態様において、糖は、グルクロン酸など、さらにグルクロニドなどの抱合型(すなわちグルクロン酸抱合による)を含む糖酸を含む。例示的な二糖としては、マルトース、スクロース、ラクトース、ラクチュロース、トレハロースなどがある。例示的な多糖としては、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、イヌリン、セルロースなどがある。シクロデキストリンは、当業者に公知であるいずれのシクロデキストリンでもよい。特定の実施態様において、該シクロデキストリンは、αシクロデキストリン、βシクロデキストリン、若しくはγシクロデキストリン、又はその混合物である。特定の実施態様において、該シクロデキストリンはαシクロデキストリンである。特定の実施態様において、該シクロデキストリンはβシクロデキストリンである。特定の実施態様において、該シクロデキストリンはγシクロデキストリンである。特定の実施態様において、該増強基は、コンジュゲートの残りの溶解度(solublity)を改善することが可能である。
特定の実施態様において、増強基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、ヘテロアルキレニルスルホン酸、ヘテロアルキレニルタウリン、ヘテロアルキレニルリン酸又はホスファート、ヘテロアルキレニルアミン(例えば、四級アミン)、又はヘテロアルキレニル糖である。特定の実施態様において、糖としては、非限定的に、単糖、二糖、及び多糖がある。例示的な単糖としては、グルコース、リボース、デオキシリボース、キシロース、アラビノース、マンノース、ガラクトース、フルクトースなどがある。特定の実施態様において、糖としては、グルクロン酸など、さらにグルクロニドなどの抱合型(すなわちグルクロン酸抱合による)を含む糖酸がある。例示的な二糖としては、マルトース、スクロース、ラクトース、ラクチュロース、トレハロースなどがある。例示的な多糖としては、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、イヌリン、セルロースなどがある。シクロデキストリンは、当業者に公知であるいずれのシクロデキストリンでもよい。特定の実施態様において、該シクロデキストリンは、αシクロデキストリン、βシクロデキストリン、若しくはγシクロデキストリン、又はその混合物である。特定の実施態様において、該シクロデキストリンはαシクロデキストリンである。特定の実施態様において、該シクロデキストリンはβシクロデキストリンである。特定の実施態様において、該シクロデキストリンはγシクロデキストリンである。特定の実施態様において、該増強基は、コンジュゲートの残りの溶解度を改善することが可能である。特定の実施態様において、該アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、置換又は非置換である。特定の実施態様において、該アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2である(式中、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは、1、2、3、4、又は5である)。一実施態様において、該アルキル又はアルキレニルスルホン酸は-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、該ヘテロアルキル又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3Hである(nは、1、2、3、4、又は5である)。別の実施態様において、該アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hである(nは、1、2、3、4、又は5である)。別の実施態様において、該アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hである(式中、mは、1、2、3、4、又は5である)。別の実施態様において、該アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2である(nは、1、2、3、4、又は5である)。別の実施態様において、該アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2である(nは、1、2、3、4、又は5である)。別の実施態様において、該アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2である(式中、mは、1、2、3、4、又は5である)。
表1から選択された化合物にコンジュゲートされた抗体又はその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲートが本明細書に提供される。いくつかの実施態様において、該化合物は、式1d、1e、1g、又は1hによるものである。
Dが、ブデソニドプロドラッグ又はブデソニドアナログ若しくは誘導体(フッ素化されたアナログ及び誘導体を含む)のプロドラッグであり、Ab、BA、L、及びSPが、本明細書に記載のいずれかの実施態様に定義された通りである、式Ab-L-SP-D又はBA-L-SP-Dの抗体-薬物コンジュゲートも本明細書に提供される。いくつかの実施態様において、Ab-L-SP-D及びBA-L-SP-DのD並びに式(II)及び(III)の
Figure 0007366028000225
 は、下記から選択される:
Figure 0007366028000226
Figure 0007366028000227
Figure 0007366028000228
。Ab-L-SP-D、BA-L-SP-D、及び式(III)のいくつかの実施態様において、SPは、D又は
Figure 0007366028000229
 を放出することが可能な部分である。いくつかの実施態様において、生理的条件下で、LとSPの間の結合は切断されて、ステロイドプロドラッグ、すなわちH-SP-D又は
Figure 0007366028000230
 が放出され、SPとDの間の結合又はSPと
Figure 0007366028000231
 の間の結合は、その後に切断されて、生物活性のあるステロイドが放出される。いくつかの実施態様において、上記構造のそれぞれの中の
Figure 0007366028000232
 のn-プロピルは、R配置、すなわちアスタリスクにより示される炭素にある。いくつかの実施態様において、上記構造のそれぞれの中の
Figure 0007366028000233
 のn-プロピルは、S配置、すなわちアスタリスクにより示される炭素にある。いくつかの実施態様において、上記構造のそれぞれの中の
Figure 0007366028000234
 のn-プロピルは、R配置とS配置の混合物であり、すなわちアスタリスクにより示される炭素にある。いくつかの実施態様において、上記構造のそれぞれの中の
Figure 0007366028000235
 のn-プロピルはR配置とS配置の混合物であり、すなわちアスタリスクにより示される炭素にあり、該R:S混合物は、約1:1、約2:1、約3;1、約4:1、約5:1、約6;1、約7:1、約8:1、約9:1、又は約10:1である。
(表3. 抗体-薬物コンジュゲート)
以下の式を有する抗体-ステロイドコンジュゲートも本明細書に述べられる:
Figure 0007366028000236
Figure 0007366028000237
Figure 0007366028000238
Figure 0007366028000239
Figure 0007366028000240
Figure 0007366028000241
Figure 0007366028000242
Figure 0007366028000243
Figure 0007366028000244
Figure 0007366028000245
(式中、BAは、以下の構造
Figure 0007366028000246
 を有する抗体を含み、式中、Abは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RはC2-4-アルキレンであり;且つ、nは、両端を含む2～4から選択される整数である)。いくつかの実施態様において、上記構造のそれぞれの中の
Figure 0007366028000247
 のn-プロピルは、R配置、すなわちアスタリスクにより示される炭素にある。いくつかの実施態様において、上記構造のそれぞれの中の
Figure 0007366028000248
 のn-プロピルは、S配置、すなわちアスタリスクにより示される炭素にある。いくつかの実施態様において、上記構造のそれぞれの中の
Figure 0007366028000249
 のn-プロピルはR配置とS配置の混合物であり、すなわちアスタリスクにより示される炭素にある。いくつかの実施態様において、上記構造のそれぞれの中の
Figure 0007366028000250
 のn-プロピルはR配置とS配置の混合物であり、すなわちアスタリスクにより示される炭素にあり、該R:S混合物は、約1:1、約2:1、約3;1、約4:1、約5:1、約6;1、約7:1、約8:1、約9:1、又は約10:1である。
特定の実施態様において、BAは抗体であり、zは、両端を含む1～30から選択される整数である。いくつかの実施態様において、zは、両端を含む1～4から選択される整数である。いくつかの実施態様において、zは4である。いくつかの実施態様において、zは2である。
ブデソニド、ブデソニドのプロドラッグ、ブデソニドアナログ若しくは誘導体(フッ素化されたアナログ及び誘導体を含む)、又はブデソニドアナログ若しくは誘導体(フッ素化されたアナログ及び誘導体を含む)のプロドラッグの結合剤コンジュゲートも本明細書に提供される。
本開示に提供されるコンジュゲートのいずれかのための好適な結合剤としては、抗体、リンフォカイン、ホルモン、成長因子、ウイルス受容体、インターロイキン、又は任意の他の細胞結合若しくはペプチド結合分子若しくは物質があるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、該結合剤は抗体である。本明細書で使用される用語「抗体」は、特定の抗原に特異的に結合するか、又はそれと特異的に相互作用する少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含む、あらゆる抗原結合分子又は分子複合体を意味する。用語「抗体」は、4つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合により相互接続した2つの重鎖(H)及び2つの軽鎖(L)を含む免疫グロブリン分子、並びにその多量体(例えば、IgM)を含む。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書でHCVR又はVHと略される)及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2、及びCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書でLCVR又はVLと略される)及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL1)を含む。VH及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存されている領域が点在している、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域にさらに分類できる。各VH及びVLは、3つのCDR及び4つのFRから構成され、以下の順:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4でアミノ-末端からカルボキシ-末端に配列されている。いくつかの実施態様において、抗体(又はその抗原結合部分)のFRは、ヒト生殖細胞系配列に同一であり得るか、又は天然若しくは人工的に修飾されていることがある。アミノ酸共通配列は、2つ以上のCDRの対比分析(side-by-side analysis)に基づいて定義され得る。
本明細書で使用される用語「抗体」は、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。本明細書で使用される、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成の、又は遺伝子操作されたあらゆるポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、タンパク分解的消化又は抗体可変ドメイン及び任意に定常ドメインをコードするDNAの操作及び発現を含む組換え遺伝子操作法などの任意の好適な標準技法を利用して、完全な抗体分子から誘導できる。そのようなDNAは、公知であり、且つ/又は例えば、商業的供給源、DNAライブラリー(例えばファージ-抗体ライブラリーを含む)から容易に利用可能であるか、又は合成できる。DNAをシーケンシングし、化学的に又は分子生物学的技法を利用して操作して、例えば、1つ以上の可変及び/又は定常ドメインを好適な構成に配置することも、コドンを導入し、システイン残基を作りだし、アミノ酸を修飾、付加、又は欠失させることもできる。
抗体のアミノ酸配列は、任意の公知の付番規定(numbering schemes)、例えば、Kabatら(「Kabat」付番規定);Al-Lazikaniらの文献(1997, J. Mol. Biol., 273:927-948)(「Chothia」 付番規定);MacCallumらの文献(1996, J. Mol. Biol. 262:732-745)(「Contact」付番規定);Lefrancらの文献(Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77)(「IMGT」付番規定);並びにHonegge及び Pluckthunの文献(J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70)(「AHo」付番規定)により記載されるものなどを利用して付番できる。特記されない限り、本明細書で使用される付番規定はKabat付番規定である。抗体重鎖定常領域中の残基に言及する際には、「EU付番規定」が一般的に使用される(例えば、Kabatらに報告される通り、前掲)。しかし、付番規定の選択は、配列の差異が存在しない場合に配列の差異を暗示することを意図せず、当業者は、1つ以上の抗体のアミノ酸配列を調査することにより、配列位置を容易に確認することができる。
いくつかの実施態様において、BA抗体は、以下の構造を有する官能化抗体である:
Figure 0007366028000251
 いくつかの実施態様において、Rは、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンである。いくつかの実施態様において、Rはアルキレンである。いくつかの実施態様において、RはC2-4-アルキレンである。特定の実施態様において、Rはエチレンである。特定の実施態様において、nは3である。特定の実施態様において、zは、2又は4である。
いくつかの実施態様において、BA抗体は、抗PSMA抗体でも抗CD70抗体でもない。
BA抗原結合断片の非限定的な例としては:(i)Fab断片;(ii)F(ab')2断片;(iii)Fd断片;(iv)Fv断片;(v)一本鎖Fv(scFv)分子;(vi)dAb断片;及び(vii)抗体の超可変領域を模するアミノ酸残基からなる最小認識単位(例えば、CDR3ペプチドなど単離された相補性決定領域(CDR))、又は拘束性(constrained)FR3-CDR3-FR4ペプチドがある。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、シングルドメイン抗体、ラクダ抗体(VHH断片)、ドメイン欠損抗体(domain-deleted antibodies)、キメラ抗体、CDR-グラフト抗体、ダイアボディ、トリアボディ(triabodies)、テトラボディ(tetrabodies)、ミニボディ、ナノボディ(例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど)、小モジュラー免疫医薬(small modular immunopharmaceuticals(SMIP))、及びサメ可変IgNARドメインなども、本明細書で使用される「抗原結合断片」という表現内に包含される。
抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも1つの可変ドメインを含む。該可変ドメインは、任意のサイズ又はアミノ酸組成でもよく、一般的に、1つ以上のフレームワーク配列に隣接するか、それらとインフレームである少なくとも1つのCDRを含む。VHドメインがVLドメインと会合している抗原結合断片において、VH及びVLドメインは、互いに対して任意の好適な配列であり得る。例えば、可変領域は二量体で、VH-VH、VH-VL又はVL-VL二量体を含み得る。或いは、抗体の抗原結合断片は、単量体のVH又はVLドメインを含み得る。
特定の実施態様において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも1つの定常ドメインに共有結合している少なくとも1つの可変ドメインを含み得る。本開示の抗体の抗原結合断片内に見出し得る可変ドメイン及び定常ドメインの非限定的な例示的配置としては:(i) VH-CH1;(ii)VH-CH2;(iii)VH-CH3;(iv)VH-CH1-CH2;(v)VH-CH1-CH2-CH3;(vi)VH-CH2-CH3;(vii)VH-CL;(viii)VL-CH1;(ix)VL-CH2;(x)VL-CH3;(xi)VL-CH1-CH2;(xii)VL-CH1-CH2-CH3;(xiii) VL-CH2-CH3;及び(xiv)VL-CLがある。先に列記された例示的な配置のいずれかを含む、可変ドメイン及び定常ドメインの任意の配置において、可変ドメイン及び定常ドメインは、互いに直接連結していても、完全又は部分的なヒンジ又はリンカー領域により連結していてもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中の隣接する可変ドメイン及び/又は定常ドメインの間に柔軟な又は半ば柔軟な連結をもたらす少なくとも2つ(例えば、5、10、15、20、40、60又はそれより多い)アミノ酸からなり得る。さらに、本開示の抗体の抗原結合断片は、互いに且つ/又は1つ以上の単量体VH若しくはVLドメインと(例えば、ジスルフィド結合(複数可)により)非共有結合的に会合している、先に列記された可変及び定常ドメイン配置のいずれかのホモ二量体又はヘテロ二量体(又は他のマルチマー)を含み得る。
完全な抗体分子と同様に、抗原結合断片は、単一特異性でも、多重特異性(例えば二重特異性)でもあり得る。抗体の多重特異性抗原結合断片は、典型的には少なくとも2つの異なる可変ドメインを含み、各可変ドメインは、別な抗原に、又は同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することが可能である。本明細書に開示される例示的な二重特異性抗体フォーマットを含む任意の多重特異性抗体フォーマットを、当技術分野で利用可能な定型的な技法を利用して、本開示の抗体の抗原結合断片の状況での使用のために適合させることができる。
本開示の抗体は、補体依存性細胞傷害(CDC)又は抗体依存性細胞傷害(ADCC)により機能し得る。「補体依存性細胞傷害」(CDC)は、補体の存在下での本開示の抗体による抗原発現細胞の溶解を指す。「抗体依存性細胞傷害」(ADCC)は、Fc受容体(FcR)を発現する非特異的な細胞傷害性細胞(例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞、好中球、及びマクロファージ)が、標的細胞上の結合抗体を認識し、それにより標的細胞の溶解をもたらす、細胞媒介性の反応を指す。CDC及びADCCは、当技術分野に周知であり利用可能なアッセイを利用して測定できる(例えば、米国特許第5,500,362号及び同第5,821,337号、並びにClynesらの文献((1998) Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 95:652-656)を参照されたい)。抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性の細胞傷害を媒介する抗体の能力において重要である。そのため、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害を媒介するのに望ましいかどうかに基づいて選択され得る。
本明細書の化合物に有用な抗体としてはヒト抗体がある。本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列から誘導された可変領域及び定常領域を有する抗体を含むものとする。ヒト抗体は、例えば、CDR、特にCDR3中に、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロでのランダムな若しくは部位特異的な突然変異誘発によるか、又はインビボでの体細胞突然変異によって導入された突然変異)を含み得る。しかし、本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系から誘導されたCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含まないものとする。用語「ヒト抗体」は、天然に存在する未修飾の生物中に、修飾又はヒト介入/操作なしに通常存在する天然に存在する分子を含まない。
抗体は、いくつかの実施態様において、組換えヒト抗体であり得る。本明細書で使用される用語「組換えヒト抗体」は、組換え手段により調製、発現、作製、又は単離された全ヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現された抗体(以下でさらに記載する)、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体(以下でさらに記載する)、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物(例えば、マウス)から単離された抗体(例えば、Taylorらの文献((1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295)を参照)、又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段により調製、発現、作製、若しくは単離された抗体を含むものとする。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列から誘導された可変領域及び定常領域を有する。しかし、特定の実施態様において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発(又は、ヒトIg配列に関してトランスジェニックである動物が利用される場合、インビボの体性突然変異誘発)を受け、そのため、該組換え抗体のVH及びVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系VH及びVL配列から誘導されてそれらに関連するが、インビボでヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然に存在しない可能性がある配列である。
ヒト抗体は、ヒンジの不均一性と関連する2種の形態で存在し得る。一形態において、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合により結合している、約150～160kDaの安定な4鎖コンストラクトを含む。第2の形態において、二量体は鎖間ジスルフィド結合により連結せず、共有結合した軽鎖及び重鎖から構成される約75～80kDaの分子が形成される(半抗体)。これらの形態は、親和性精製の後ですら、分離するのが極めて困難であった。
種々のインタクトなIgGアイソタイプにおける第2の形態の出現頻度は、非限定的に、抗体のヒンジ領域アイソタイプと関連する構造的な違いによるものである。ヒトIgG4ヒンジのヒンジ領域中の単一のアミノ酸置換により、第2の形態の出現を、ヒトIgG1ヒンジを使用して典型的に観察されるレベルまで著しく減少させることができる(Angalらの文献((1993) Molecular Immunology 30:105))。本開示は、例えば産生において、所望の抗体形態の収率を改善するのに望ましくなり得る1つ以上の突然変異を、ヒンジ、CH2、又はCH3領域に有する抗体を包含する。
本明細書の化合物に有用な抗体は、単離された抗体であり得る。本明細書で使用される「単離された抗体」は、同定され、その天然の環境の少なくとも1つの構成要素から分離且つ/又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも1つの構成要素、又は抗体が天然に存在するか若しくは天然に産生される組織若しくは細胞からから分離若しくは除去された抗体は、本開示の目的のための「単離された抗体」である。単離された抗体は、組換え細胞内のインサイチュの抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも1つの精製又は単離工程にかけられた抗体である。特定の実施態様によると、単離された抗体は、他の細胞物質及び/又は化学物質を実質的に含まないことがある。
本明細書に開示される化合物に有用な抗体は、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク及び/又はCDR領域中に、抗体が由来した対応する生殖細胞系配列と比べて1つ以上のアミノ酸置換、挿入、及び/又は欠失を含み得る。そのような突然変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば、公的な抗体配列データベースから利用可能な生殖細胞系配列と比べることにより容易に確認できる。本開示は、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかから誘導された抗体、及びその抗原結合断片であって、1つ以上のフレームワーク及び/又はCDR領域内の1つ以上のアミノ酸が、抗体が由来した生殖細胞系配列の対応する残基(複数可)に、又は別のヒト生殖細胞系配列の対応する残基(複数可)に、又は対応する生殖細胞系残基(複数可)の保存的アミノ酸置換に突然変異させられた(そのような配列変化を、本明細書において、集合的に「生殖細胞系突然変異」と称する)抗体、及びその抗原結合断片を含む。当業者は、本明細書に開示の重鎖及び軽鎖可変領域配列から出発して、1つ以上の個別の生殖細胞系突然変異又はその組合せを含む多くの抗体及び抗原結合断片を容易に製造できる。特定の実施態様において、VH及び/又はVLドメイン内のフレームワーク及び/又はCDR残基の全てを突然変異させて、抗体が由来した元の生殖細胞系配列にみられる残基に戻す。他の実施態様において、特定の残基のみ、例えば、FR1の最初の8つのアミノ酸内若しくはFR4の最後の8つのアミノ酸内にみられる突然変異した残基のみ、又はCDR1、CDR2、若しくはCDR3内にみられる突然変異した残基のみを突然変異させて、元の生殖細胞系配列に戻す。他の実施態様において、フレームワーク及び/又はCDR残基(複数可)の1つ以上を、異なる生殖細胞系配列(すなわち、抗体がもともと由来する生殖細胞系配列とは異なる生殖細胞系配列)の対応する残基(複数可)に突然変異させる。さらに、本開示の抗体は、例えば、特定の個別の残基が特定の生殖細胞系配列の対応する残基に変異させられる一方で、元の生殖細胞系配列とは異なる特定の他の残基が維持されるか、又は異なる生殖細胞系配列の対応する残基に突然変異させられる、フレームワーク及び/又はCDR領域内の2つ以上の生殖細胞系突然変異の任意の組合せを含み得る。いったん得られると、1つ以上の生殖細胞系突然変異を含む抗体及び抗原結合断片は、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善又は増強された拮抗性又は作動性の生物学的性質(場合によって)、減少した免疫原性など、1つ以上の所望の性質に関して容易に試験できる。
いくつかの実施態様において、該抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片(Fab、Fab'、及びF(ab)2、ミニボディ、ダイアボディ、トリボディなど)、又は二重特異性抗体であり得る。本明細書の抗体は、それぞれ引用により全体として組み込まれている米国特許第6,596,541号及び米国特許出願公開第2012/0096572号に記載の方法を利用してヒト化され得る。
結合剤が抗体である場合、それは、ポリペプチドであり膜貫通分子(例えば、受容体)又はグリコシル化若しくはリン酸化され得る成長因子であり得る抗原結合パートナーに結合する。
結合剤が結合する好適な標的としては、ステロイドの選択的な送達が望ましい、あらゆる標的/抗原がある。いくつかの実施態様において、結合剤は、下記から選択される標的に結合する抗体、修飾抗体、又はその抗原結合断片である:AXL、BAFFR、BCMA、BCR-リスト構成要素、BDCA2、BDCA4、BTLA、BTNL2 BTNL3、BTNL8、BTNL9、C10orf54、CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR9、CCR10、CD11c、CD137、CD138、CD14、CD168、CD177、CD19、CD20、CD209、CD209L、CD22、CD226、CD248、CD25、CD27、CD274、CD276、CD28、CD30、CD300A、CD33、CD37、CD38、CD4、CD40、CD44、CD45、CD46、CD47、CD48、CD5、CD52、CD55、CD56、CD59、CD62E、CD68、CD69、CD70、CD74、CD79a、CD79b、CD8、CD80、CD86、CD90.2、CD96、CLEC12A、CLEC12B、CLEC7A、CLEC9A、CR1、CR3、CRTAM、CSF1R、CTLA4、CXCR1/2、CXCR4、CXCR5、DDR1、DDR2、DEC-205、DLL4、DR6、FAP、FCamR、FCMR、FcR's、Fire、GITR、HER2、HHLA2、HLAクラスII、HVEM、ICOSLG、IFNLR1、IL10R1、IL10R2、IL12R、IL13RA1、IL13RA2、IL15R、IL17RA、IL17RB、IL17RC、IL17RE、IL20R1、IL20R2、IL21R、IL22R1、IL22RA、IL23R、IL27R、IL29R、IL2Rg、IL31R、IL36R、IL3RA、IL4R、IL6R、IL5R、IL7R、IL9R、インテグリン、LAG3、LIFR、MAG/シグレック-4、MMR、MSR1、NCR3LG1、NKG2D、NKp30、NKp46、PDCD1、PRLR、PROKR1、PVR、PVRIG、PVRL2、PVRL3、RELT、SIGIRR、シグレック-1、シグレック-10、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、SIRPA、SLAMF7、TACI、TCR-リスト構成要素/会合体、PTCRA、TCRb、CD3z、CD3、TEK、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TIGIT、TLR2、TLR4、TNF-α、TROY、TSLPR、TYRO、VLDLR、VSIG4、及びVTCN1。いくつかの実施態様において、該結合剤は、アダリムマブ又はインフリキシマブである。いくつかの実施態様において、該結合剤は、アレムツズマブ、ムロモナブ、リツキシマブ、トシツズマブ(tosituzumab)、又は作動性抗体(免疫刺激が、意図される作用機序の一部になり得る)である。
本明細書で使用されるプロラクチン受容体、「PRLR」などの表現は、引用により全体として本明細書に組み込まれているWO2015026907号の配列番号:404に述べられているアミノ酸配列を含むヒトプロラクチン受容体を指す。表現「PRLR」は、単量体PRLR分子と多量体PRLR分子の両方を含む。本明細書で使用される通り、表現「単量体ヒトPRLR」は、多量体化ドメインを全く含まず有することもなく、通常の条件下で、別のPRLR分子への直接的な物理的接続なしに単一のPRLR分子として存在するPRLRタンパク質又はその部分を意味する。例示的な単量体PRLR分子は、WO2015026907号の配列番号:401のアミノ酸配列(例えば、WO2015026907号の実施例3参照)を含む、本明細書で「hPRLR.mmh」と称される分子である。本明細書で使用される通り、表現「二量体ヒトPRLR」は、リンカー、共有結合、非共有結合により、又は抗体Fcドメインなどの多量体化ドメインにより互いに接続している2つのPRLR分子を含むコンストラクトを意味する。例示的な二量体PRLR分子は、WO2015026907号の配列番号:402のアミノ酸配列(例えば、WO2015026907号の実施例3参照)を含む、本明細書で「hPRLR.mFc」と称される分子である。
WO2015026907号の表1に列記された例示的な抗PRLR抗体は、例示的な抗PRLR抗体の重鎖可変領域(HCVR)、軽鎖可変領域(LCVR)、重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、及びHCDR3)、及び軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2、及びLCDR3)のアミノ酸配列識別子(identifiers) -又はそれに対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似な配列を述べる。WO2015026907号の表2は、例示的な抗PRLR抗体のHCVR、LCVR、HCDR1、HCDR2 HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3の核酸配列識別子-又はそれに対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似な配列を述べる。
いくつかの実施態様において、リンカー-ペイロード又はペイロードにコンジュゲートされる抗体又はその抗原結合断片は、ヒトプロラクチン受容体(PRLR)を標的とする抗体であり得る。例示的な抗PRLR抗体は、例えばWO 2015/026907号に見出すことができる。いくつかの実施態様において、抗PRLR抗体は、配列番号:17を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号:19を含むHCDR2;配列番号:20を含むHCDR3;配列番号:22を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号:23を含むLCDR2;及び配列番号:24を含むLCDR3を含む。いくつかの実施態様において、抗PRLR抗体は、配列番号:17を含む重鎖可変領域(HCVR) 及び配列番号:21を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む。前記実施態様のいずれかにおいて、該抗PRLR抗体は、抗体機能又は結合の不全を起こさずにグルタミン残基をある位置で挿入する部位特異的突然変異導入により調製できる。例えば、前記実施態様のいずれかにおいて、該抗PRLR抗体はAsn297Gln(N297Q)突然変異を含み得る。N297Q突然変異を有するそのような抗体は、1つ以上のさらなる天然に存在するグルタミン残基をその可変領域にも含み得るが、それは、トランスグルタミナーゼに接近しやすく、したがって、ペイロード又はリンカー-ペイロードへのコンジュゲーションが可能である(表B)。
表B.例示的な抗体H1H6958N(抗PRLR)の配列
Figure 0007366028000252
提供される化合物又はコンジュゲートの実施態様のいずれかにおいて、BAは、PRLRに結合する抗体又はその抗原結合断片である。提供される化合物又はコンジュゲートの実施態様のいずれかにおいて、BAは抗体又はその抗原結合断片であり、コンジュゲーションは少なくとも1つのQ295残基を介する。提供される化合物又はコンジュゲートの実施態様のいずれかにおいて、BAは抗体又はその抗原結合断片であり、コンジュゲーションは2つのQ295残基を介する。提供される化合物又はコンジュゲートの実施態様のいずれかにおいて、BAは、N297Q抗体又はその抗原結合断片である。提供される化合物又はコンジュゲートの実施態様のいずれかにおいて、BAは、N297Q抗体又はその抗原結合断片であり、コンジュゲーションは、少なくとも1つのQ295及び少なくとも1つのQ297残基を介する。提供される化合物又はコンジュゲートの実施態様のいずれかにおいて、BAは、N297Q抗体又はその抗原結合断片であり、コンジュゲーションは、2つのQ295残基及び2つのQ297残基を介する。特定の実施態様において、付番は、EU付番方式によるものである。
上記実施態様のいずれかにおいて、BAは抗MSR1抗体である。特定の実施態様において、BAは、抗MSR1抗体H1H21234Nである。特定の実施態様において、BAは、抗MSR1抗体H1H21234N N297Qである。特定の実施態様において、BAは、配列番号:2によるHCVR及び配列番号:10によるLCVRを含む抗MSR1抗体である。特定の実施態様において、BAは、それぞれ配列番号:4、6、8、12、14、及び16によるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3のうち1、2、3、4、5、又は6つを含む抗MSR1抗体である。特定の実施態様において、該HCVRは配列番号:1によりコードされている。特定の実施態様において、該LCVRは配列番号:9によりコードされている。特定の実施態様において、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3のうちの1、2、3、4、5、又は6つは、それぞれ、ポリヌクレオチド配列配列番号:3、5、7、11、13、及び15によりコードされている。N297Qは、1つ以上の残基297がアスパラギン(N)からグルタミン(Q)に突然変異していることを示す。好ましくは、各残基297はQに突然変異している。好ましい実施態様において、付番はEU付番方式によるものである。このパラグラフの特定の実施態様において、zは1～4である。特定の実施態様において、zは、1、2、3、又は4である。特定の実施態様において、zは2である。特定の実施態様において、zは4である。
Figure 0007366028000253
結合剤、例えば抗体又は抗原結合分子は、該抗体又は抗原結合分子内の特定のアミノ酸での接続により該結合剤に結合したリンカーを含み得る。本開示のこの態様の状況で使用できる例示的なアミノ酸接続としては、例えば、リジン(例えば、US 5,208,020号;US 2010/0129314号;Hollanderらの文献(Bioconjugate Chem., 2008, 19:358-361);WO 2005/089808号;US 5,714,586号;US 2013/0101546号;及びUS 2012/0585592号参照)、システイン(例えば、US 2007/0258987号;WO 2013/055993号;WO 2013/055990号;WO 2013/053873号;WO 2013/053872号;WO 2011/130598号;US 2013/0101546号;及びUS 7,750,116号参照)、セレノシステイン(例えば、WO 2008/122039号;及びHoferらの文献(Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2008, 105:12451-12456)参照)、ホルミルグリシン(例えば、Carricoらの文献(Nat. Chem. Biol., 2007, 3:321-322);Agarwalらの文献(Proc. Natl. Acad. Sci.,USA,2013,110:46-51)、及びRabukaらの文献(Nat. Protocols, 2012, 10:1052-1067)参照)、非天然アミノ酸(例えば、WO 2013/068874号、及びWO 2012/166559号参照)、及び酸性アミノ酸(例えば、WO 2012/05982号参照)がある。リンカーは、トランスグルタミナーゼ系化学酵素的コンジュゲーションによりグルタミンを介してコンジュゲートできる(例えば、Dennlerらの文献(Bioconjugate Chem. 2014, 25, 569-578)参照)。リンカーは、炭水化物への接続によっても(例えば、US 2008/0305497号、WO 2014/065661号、及びRyanらの文献(Food & Agriculture Immunol., 2001, 13:127-130)参照)、ジスルフィドリンカーへの接続によっても(例えば、WO 2013/085925号、WO 2010/010324号、WO 2011/018611号、WO 2014/197854号、及びShaunakらの文献(Nat. Chem. Biol., 2006, 2:312-313)参照)、抗原-結合タンパク質にコンジュゲートできる。いくつかの実施態様において、結合剤は抗体であり、該抗体はリジン残基によりリンカーに結合している。いくつかの実施態様において、該抗体はシステイン残基によりリンカーに結合している。
上記実施態様のいずれかにおいて、BAは抗PRLR抗体である。特定の実施態様において、BAは抗PRLR抗体H1H6958Nである。特定の実施態様において、BAは、抗PRLR抗体H1H6958N N297Qである。特定の実施態様において、BAは、配列番号:17によるHCVR及び配列番号:21によるLCVRを含む抗PRLR抗体である。特定の実施態様において、BAは、それぞれ配列番号:18、19、20、22、23、及び24によるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3のうちの1、2、3、4、5、又は6を含む抗PRLR抗体である。N297Qは、1つ以上の残基297がアスパラギン(N)からグルタミン(Q)に突然変異していることを示す。好ましくは、各残基297はQに突然変異している。好ましい実施態様において、付番はEU付番方式によるものである。このパラグラフの特定の実施態様において、kは1～4である。特定の実施態様において、kは、1、2、3、又は4である。特定の実施態様において、kは4である。
(D. 化合物を調製する方法)
本明細書に記載のコンジュゲートは、本明細書に記載のリンカー-ペイロードを、結合剤、例えば抗体と、標準的なコンジュゲーション条件下でカップリングすることにより合成できる(例えば、全体を引用により本明細書に組みこむ、Drug Deliv. 2016 Jun;23(5):1662-6;AAPS Journal, Vol. 17, No. 2, March 2015;及び Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 561参照)。リンカー-ペイロードは、対象とするペイロード及び結合剤をペイロードと接続する部分(又はその一部)として最終的に作用する連結部分を含む合成中間体である。リンカー-ペイロードは、結合剤と反応して本明細書に記載のコンジュゲートを形成する反応性基を含む。結合剤が抗体である場合、該抗体は、該抗体の1つ以上のシステイン、リジン、又は他の残基を介してリンカー-ペイロードにカップリングできる。リンカーペイロードは、例えば、該抗体を還元剤、例えばジチオスエリトール(dithiotheritol)に供して、該抗体のジスルフィド結合を切断し、該還元された抗体を、例えばゲル濾過により任意に精製し、その後に該抗体を、反応性部分、例えばマレイミド基を含むリンカー-ペイロードと反応させることによりシステイン残基にカップリングできる。好適な溶媒としては、水、DMA、DMF、及びDMSOがあるが、これらに限定されない。反応性基、例えば、活性化エステル又は酸ハライド基を含むリンカー-ペイロードは、リジン残基にカップリングできる。好適な溶媒としては、水、DMA、DMF、及びDMSOがあるが、これらに限定されない。コンジュゲートは、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、及び限外濾過/透析濾過を含む公知のタンパク質技法を利用して精製できる。
(リンカー-ステロイド中間体)
抗体-薬物コンジュゲートの調製に有用である、式(2000)によるリンカー-ステロイド
RG-L2-(L3)0-1-SP-D
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体が本明細書に提供される
(式中
Dは、
a)
Figure 0007366028000254
 (式中、式(a)中の両Rxは水素であり;R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;且つ、SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、
Figure 0007366028000255
 (式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(2000)中の(L3)0-1に対するものである)、-CH2-NH-(式中、Nは式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、
Figure 0007366028000256
 (式中、Nは式(2000)中の(L3)0-1に結合し、Arは、任意に置換されたアリーレン(いくつかの実施態様において、
Figure 0007366028000257
 )又は任意に置換されたヘテロアリーレンである)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(2000)中の(L3)0-1に結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、又は
Figure 0007366028000258
 (式中、X4は式(2000)中の(L3)0-1に結合する)であるか;或いは
式(a)中の両Rxはフルオロであり;R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;且つ、SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、
Figure 0007366028000259
 (式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(2000)中の(L3)0-1に対するものである)、-CH2-NH-(式中、Nは式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、
Figure 0007366028000260
 (式中、Nは式(2000)中の(L3)0-1に結合し、Arは、任意に置換されたアリーレン(いくつかの実施態様において、
Figure 0007366028000261
 )又は任意に置換されたヘテロアリーレンである)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(2000)中の(L3)0-1に結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-(C1-C10-アルキレン)-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、又は
Figure 0007366028000262
 (式中、X4は式(2000)中の(L3)0-1 3に結合する)である);並びに
b)上記表A中の化合物(ここで、表A中の化合物は、式(2000)の化合物のRGに、-C(O)CH2OH基のヒドロキシを介して、すなわち-C(O)CH2-O-SP-(L3)0-1-により、又はマプラコラトのヒドロキシを介して、すなわち-O-SP-(L3)0-1-により連結する)
から選択され:
X1は-N(C1-6アルキル)-であり;
X1bは、-S-、-NH-、又は-N(C1-6アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はC1-6アルキルであり;
R50及びR50aは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
RGは反応性基であり;
L2は連結リンカーであり;且つ
L3は、存在する場合、自壊型リンカーである)。
抗体-薬物コンジュゲートの調製に有用である、式(II)によるリンカー-ステロイドが本明細書に提供される
Figure 0007366028000263
 式中、RG、L2、L3、SP、R4、及びRxは本明細書に定義される通りである。
いくつかの又はいずれかの実施態様において、式(II-P)の化合物:
Figure 0007366028000264
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体が以下に述べられる
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(II)中のL3に結合する)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(II)中のL3に結合する)、又は
Figure 0007366028000265
 (式中、X4は式(II)中のL3に結合する)であり;
X1は-N(C1-3アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はアルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
RGは反応性基であり;
L2は連結リンカーであり;且つ
L3は、存在する場合、自壊型リンカーである)。
いくつかの又はいずれかの実施態様において、式(II-P-1)の化合物:
Figure 0007366028000266
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体が以下に述べられる
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(II)中のL3に結合する)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(II)中のL3に結合する)、又は
Figure 0007366028000267
 (式中、X4は式(II)中のL3に結合する)であり;
X1は-N(C1-3アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はアルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
RGは反応性基であり;
L2は連結リンカーであり;且つ
L3は、存在する場合、自壊型リンカーである)。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの又はいずれかの実施態様において、両Rxはフルオロである。
いくつかの実施態様において、R4がアルキルである、式(II)、(II-P)、及び(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、R4はシクロアルキルではない。これらの実施態様のいくつかにおいて、R4は、直鎖又は分岐鎖のアルキルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R4はアリールである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R4はアリールアルキルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R4はN-含有ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、又はノニルなどのアルキルである。いくつかの実施態様において、R4はメチルである。いくつかの実施態様において、R4はエチルである。いくつかの実施態様において、R4はn-プロピルである。いくつかの実施態様において、R4はi-プロピルである。いくつかの実施態様において、R4はn-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はi-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はt-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はsec-ブチルである。いくつかの実施態様において、R4はペンチルである。いくつかの実施態様において、R4はヘキシルである。いくつかの実施態様において、R4はヘプチルである。いくつかの実施態様において、R4は、オクチル又はノニルである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、フェニル、フェノール、又はナフチルなどのアリールである。いくつかの実施態様において、R4はフェニルである。いくつかの実施態様において、R4はナフチルである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、チエニルなどのヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、ベンジルなどのアリールアルキルである。いくつかの実施態様において、R4は、非限定的に、ピペリジニルなどのN-含有ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、両Rxが水素である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの又はいずれかの実施態様において、両Rxはフルオロである。いくつかの実施態様において、R4はR配置にある。いくつかの実施態様において、R4はS配置にある。いくつかの実施態様において、R4は、R配置とS配置の混合物である。いくつかの実施態様において、R4は、R配置とS配置の混合物であり、該R:S混合物は、約1:1、約2:1、約3;1、約4:1、約5:1、約6;1、約7:1、約8:1、約9:1、又は約10:1である。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり;且つ、SPが、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(II)中のLに結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のLに結合する)、-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のLに結合する)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(II)中のLに結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(II)中のLに結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(II)中のLに結合する)、又は
Figure 0007366028000268
 (式中、X4は式(II)中のLに結合する)であるか;或いは
両Rxがフルオロであり;且つ、SPが、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(II)中のLに結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(II)中のLに結合する)、
Figure 0007366028000269
 (式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(II)中のLに対するものである)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(II)中のLに結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(III)中のLに結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、又は-C(O)-N(R5)-(C1-C10-アルキレン)-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(II)中のLに結合する)である、式(II)の化合物が提供される。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、且つSPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-C2-C5-アルキレン-C(O)-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-CH2CH2-C(O)-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、且つSPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-C2-C5-アルキレン-C(O)-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-CH2CH2-C(O)-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、且つSPが-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)中のL3に結合する)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)中のL3に結合する)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、X1が-N(C1-3アルキル)-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-C2-C5-アルキレン-X1-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-CH2CH2-X1-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(CH3)-C2-C5-アルキレン-N(CH3)-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、且つ、SPが、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(II)中のL3に結合する)又は-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは、式(II)中の式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-C1-C6-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-C1-C3-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-CH2CH2-X1b-である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-C2-C5-アルキレン-N(CH3)-である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-C2-C5-アルキレン-N(CH2CH3)-である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-CH2CH2-N(CH3)-である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、且つ、SPが-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C6-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C3-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、X1bが-N(C1-3アルキル)-である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-C2-C5-アルキレン-X1b-である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-CH2CH2-X1b-である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(CH3)-C2-C5-アルキレン-N(CH3)-である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(CH2CH3)-C2-C5-アルキレン-N(CH2CH3)-である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)-である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、且つ、SPが
Figure 0007366028000270
 (式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(II)中のLに対するものである)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、且つ、SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中の式(II)中のL3に結合する)、又は-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のL3に結合する)、又は-C(O)-N(C1-3アルキル)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、且つ、SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のL3に結合する)、又は-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中の式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のL3に結合する)、又は-C(O)-N(C1-3アルキル)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(H)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-(C1-C6-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、且つ、SPが-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは、-(C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-アルキレン)-NR50a-である。式(II)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C3-アルキレン)-NR50a-である。式(II)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50a-である。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、且つ、SPが-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50aは式(II)中のL3に結合する)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。式(I)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-アルキレン)-NR50a-である。式(II)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C3-アルキレン)-NR50a-である。式(II)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50a-である。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、且つ、SPが-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50a-は式(II)中のL3に結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。式(II)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-ヒドロキシ-アルキレン)-NR50a-である。式(II)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-アルキレン)-NR50a-である。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、且つ、SPが-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、NR50a-は式(II)中のL3に結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)である、式(II)の化合物が本明細書に述べられる。式(II)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-ヒドロキシ-アルキレン)-NR50a-である。式(II)のいくつかの又はいずれかの実施態様において、SPは-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-アルキレン)-NR50a-である。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、且つ、SPが-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)中のL3に結合する)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(R5)-C1-C5-アルキレン-C(O)NH-NH-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(R5)-CH2-C(O)NH-NH-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、R5が、H又はアルキルである、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、R5が、H又はCH3である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、且つ、SPが-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(II)中のL3に結合する)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(R5)-C1-C5-アルキレン-C(O)NH-NH-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(R5)-CH2-C(O)NH-NH-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、R5が、H又はアルキルである、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、R5が、H又はCH3である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、且つ、SPが
Figure 0007366028000271
 (式中、X4は、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)中のL3に結合する)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、且つ、SPが
Figure 0007366028000272
 (式中、X4は、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)中のL3に結合する)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが
Figure 0007366028000273
 であり、且つ、X3が-CH2-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが
Figure 0007366028000274
 であり、且つ、X3が-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが
Figure 0007366028000275
 であり、且つ、X3が-C(O)-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、Rd、Re、及びRfが、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、Rd及びReが、独立に、-H又は-OHである、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、mが0である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、mが1である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、mが1であり、且つ、Rfが、-H又は-OHである、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、且つ、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)中のL3に結合する)であるか;SPが
Figure 0007366028000276
 (式中、X3は-CH2-であり、mは1であり、Rd、Re、及びRfは-Hである)であるか;或いはSPが
Figure 0007366028000277
 (式中、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であり、mは1であり、Rd、Re、及びRfは-Hである)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、SPが、-C(O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)-、
Figure 0007366028000278
 である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであり、且つ、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)中のL3に結合する)であるか;SPが
Figure 0007366028000279
 (式中、X3は-CH2-であり、mは1であり、Rd、Re、及びRfは-Hである)であるか;或いはSPが
Figure 0007366028000280
 (式中、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であり、mは1であり、Rd、Re、及びRfは-Hである)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、SPが、-C(O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)-、
Figure 0007366028000281
 である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が提供される。
いくつかの実施態様において、両Rxがフルオロであるか、或いは両Rxが水素であるか、或いはRxがこのパラグラフに明示される通りであり、SPが下記である式(II)の化合物が提供される
Figure 0007366028000282
 (両Rxがフルオロである場合)
Figure 0007366028000283
 (両Rxがフルオロである場合)
Figure 0007366028000284
 。
いくつかの実施態様において、RGが、
Figure 0007366028000285
 から選択される反応性基である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、RGが
Figure 0007366028000286
 である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、RGが
Figure 0007366028000287
 である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、RGが
Figure 0007366028000288
 である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、RGが
Figure 0007366028000289
 である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)中の-L2-(L3)0-1-は、反応性基(式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)中のRG)を、本明細書に述べられるペイロード化合物(例えばステロイド)と連結、接続、又は結合する、任意の二価の基又は部分を指す。一般的に、好適な-L2-(L3)0-1-は、抗体の循環半減期を利用するのに十分に安定であり、同時に、該コンジュゲートの抗原媒介性内在化の後に、そのペイロードを放出することができるものである。-L2-(L3)0-1は、切断性リンカーでも、非切断性リンカーでもあり得る。切断性リンカーは、内在化後の細胞内代謝により切断され、例えば、加水分解、還元、又は酵素反応により切断されるリンカーである。非切断性リンカーは、結合したペイロードを、内在化後の抗体のリソソーム分解によって放出するリンカーである。好適なリンカーとしては、酸不安定性リンカー、加水分解不安定性リンカー、酵素切断性リンカー、還元不安定性リンカー、自壊性リンカー、及び非切断性リンカーがあるが、これらに限定されない。好適なリンカーとしては、グルクロニド、スクシンイミド-チオエーテル、ポリエチレングリコール(PEG)単位、カルバマート、ヒドラゾン、マル-カプロイル単位、ジスルフィド単位(例えば、-S-S-、-S-S-C(R1b)(R2b)-(式中、R1b及びR2bは、独立に、水素又はヒドロカルビルである)、パラ-アミノ-ベンジル(PAB)単位、ホスファート単位、例えば、モノ-、ビス-、及びトリス-ホスファート単位、ペプチド、例えば、2、3、4、5、6、7、8、又はそれ以上のアミノ酸単位を含むペプチド単位、例えば、非限定的に、バリン-シトルリン単位、バリン-アラニン単位、バリン-アルギニン単位、バリン-リジン単位、-リジン-バリン-シトルリン単位、及び-リジン-バリン-アラニン単位などであるか、又はこれらを含むものもあるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、-L2-(L3)0-1-は三価であり、-L2-(L3)0-1-中の三価基(例えばリジン残基)に結合したシクロデキストリン部分を含む。いくつかの実施態様において、L3は存在する。いくつかの実施態様において、L3は存在しない。
いくつかの実施態様において、L2が
Figure 0007366028000290
 若しくはシクロデキストリン残基(CD);又はこれらの組合せを含む、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、L2が
Figure 0007366028000291
 若しくはCD、又はこれらの組合せを含む、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、L2が、下記からなる群から選択されるCDを含む、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が提供される
Figure 0007366028000292
Figure 0007366028000293
。
いくつかの実施態様において、-L2-(L3)0-1-が
Figure 0007366028000294
Figure 0007366028000295
Figure 0007366028000296
を含む、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が提供される。
いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-である場合、L3が
Figure 0007366028000297
 (式中、NH基はL2に結合する)であるか;或いは、SPが、-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-又は-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-である場合、L3が
Figure 0007366028000298
 (式中、NH基はL2に結合する)であるか;或いは、SPが
Figure 0007366028000299
 である場合、L3が存在しない、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-である場合、L3が
Figure 0007366028000300
 (式中、NH基はL2に結合する)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、SPが、-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-又は-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-である場合、L3が
Figure 0007366028000301
 (式中、NH基はL2に結合する)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、SPが
Figure 0007366028000302
 である場合、L3が存在しない、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が提供される。
以下の構造を有する化合物も本明細書に述べられる:
表2.ブデソニド-スペーサー-リンカー-反応性基
Figure 0007366028000303
Figure 0007366028000304
Figure 0007366028000305
Figure 0007366028000306
Figure 0007366028000307
Figure 0007366028000308
Figure 0007366028000309
Figure 0007366028000310
結合剤、例えば抗体は、クリックケミストリー反応によってもコンジュゲートできる。前記クリックケミストリー反応のいくつかの実施態様において、リンカー-ペイロードは、反応性基、例えば、アジドとの1,3環化付加反応を受けることが可能なアルキンを含む。そのような好適な反応性基としては、歪みアルキン、例えば歪み促進型アルキン-アジド環化付加(SPAAC)に好適なもの、シクロアルキン、例えばシクロオクチン、芳香環化アルキン、及び銅触媒の非存在下でアジドとの1,3環化付加反応を受けることが可能なアルキンがあるが、これらに限定されない。好適なアルキンとしては、DIBAC、DIBO、BARAC、DIFO、置換アルキン、例えばフッ素化されたアルキン、アザ-シクロアルキン、BCN、及びこれらの誘導体もあるが、これらに限定されない。そのような反応性基を含むリンカー-ペイロードは、アジド基により官能化された抗体をコンジュゲートするのに有用である。そのような官能化抗体としては、アジド-ポリエチレングリコール基により官能化された抗体がある。特定の実施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基、例えば重鎖Q295を含む抗体を、式H2N-LL-N3(式中、LLは二価ポリエチレングリコール基である)による化合物と、酵素トランスグルタミナーゼの存在下で反応させることにより誘導される。便宜上、本明細書の特定の式において、抗体Abは、1つ以上の共有結合している-LL-N3基又はその残基を有する修飾抗体である。好ましくは、各-LL-N3は、抗体のグルタミン残基のアミノ酸側鎖に共有結合している。やはり好ましくは、該-LL-N3は、反応性基RGと反応して、リンカー-ペイロードへの共有結合を形成するか、又は形成することができる。やはり便宜上、本明細書の特定の式において、該LL-N3基は明確に描かれる。
結合剤、例えば抗体を、本明細書に記載のリンカー-ペイロードと接触させることを含む、本明細書に記載のコンジュゲートを合成する方法が本明細書に述べられる。特定の実施態様において、該リンカー-ペイロードはシクロデキストリン部分を含む。
式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物は、本明細書に記載のコンジュゲートの合成における合成中間体として有用なリンカー-ペイロードである。これらのリンカー-ペイロードは、抗体と反応して、本明細書に記載のコンジュゲートを形成できる反応性基を含む。
式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)のいくつかの実施態様において、R4はアルキルである。式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)のいくつかの実施態様において、R4は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル部分、ヘキシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)のいくつかの実施態様において、R4はアルキルである。式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)のいくつかの実施態様において、R4は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル部分、又はヘキシル部分である。式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)のいくつかの実施態様において、R4はn-プロピルである。
特定の実施態様において、RG-L2-(L3)0-1-は
Figure 0007366028000311
 であり;
Figure 0007366028000312
 は、アリール又はヘテロアリールであり;RGは、以下に定義される反応性基であり;SP1及びSP2は、それぞれ、各場合で独立に、存在しないか、又はスペーサー基残基であり、且つSP1は三価リンカーを含み;AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;AA2はペプチド残基であり;PEGはポリエチレングリコール残基であり;式中、
Figure 0007366028000313
 は、示される化学基が式中の隣接する基に結合する原子を示し、CDは、各場合で独立に、存在しないか、又はシクロデキストリン残基であり、ここで、少なくとも1つのCDが存在し、下付き文字qは、両端を含む0～5から選択される整数である。これらの例において、下付き文字qは、0、1、2、3、4、又は5である。いくつかの実施態様において、下付き文字qは0である。いくつかの実施態様において、下付き文字qは1である。いくつかの実施態様において、下付き文字qは2である。いくつかの実施態様において、下付き文字qは3である。いくつかの実施態様において、下付き文字qは4である。いくつかの実施態様において、下付き文字qは5である。いくつかの実施態様において、AA1又はAA2のいずれか1つは、各場合で独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、若しくはシトルリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せから選択されるアミノ酸を含む。特定の実施態様において、AA1は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、若しくはシトルリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せから選択されるアミノ酸である。特定の実施態様において、AA1は、リジン又はリジンの誘導体である。特定の実施態様において、AA1はリジンである。特定の実施態様において、AA1はD-リジンである。特定の実施態様において、AA1はL-リジンである。特定の実施態様において、AA2は、ジ-ペプチド残基、トリ-ペプチド残基、テトラ-ペプチド残基(resiude)、又はペンタ-ペプチド残基である。特定の実施態様において、該AA2はジ-ペプチド残基である。特定の実施態様において、該AA2はバリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該AA2はシトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、該AA2はバリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、該AA2はアラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、該AA2はバリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、該AA2はグリシン-バリンである。特定の実施態様において、該AA2はトリ-ペプチド残基である。いくつかの実施態様において、該AA2はグルタミン酸-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該AA2はグルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該AA2はリジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、該AA2はリジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該AA2はグルタミン酸-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該AA2はテトラ-ペプチド残基である。いくつかの実施態様において、該AA2はグリシン-グリシン-フェニルアラニン-グリシンである。いくつかの実施態様において、該AA2はペンタ-ペプチド残基である。いくつかの実施態様において、該AA2はグリシン-グリシン-グリシン-グリシン-グリシンである。いくつかの実施態様において、SP1は、各場合で独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付き文字eは両端を含む0～4から選択される整数であり、下付き文字uは両端を含む1～8から選択される整数であり、下付き文字vは両端を含む1～8から選択される整数である。いくつかの実施態様において、SP2は、各場合で独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付き文字eは両端を含む0～4から選択される整数であり、下付き文字uは両端を含む1～8から選択される整数であり、下付き文字vは両端を含む1～8から選択される整数である。
特定の実施態様において、式(IIIc-R)の構造を有する化合物が本明細書に述べられる:
Figure 0007366028000314
 RGは反応性基であり;
CDはシクロデキストリンであり;
SP1はスペーサー基であり;
AA4はアミノ酸残基であり;
AA5はジペプチド残基であり;
PEGはポリエチレングリコールであり;
qは、両端を含む0～5から選択される整数であり;
xは両端を含む0～30から選択される整数であり;
R4は本明細書に定義される通りであり;
SP1及びSP2は、それぞれ、各場合で独立に、存在しないか、又はスペーサー基残基であり、ここで、SP1は三価リンカーを含み;AA4はアミノ酸残基を含む三価リンカーであり;AA5はジ-ペプチド残基であり;PEGはポリエチレングリコール残基であり;ここで、
Figure 0007366028000315
 は、示される化学基が式中の隣接する基に結合する原子を示し、CDは、各場合で独立に、存在しないか、又はシクロデキストリン残基であり、ここで、少なくとも1つのCDが存在し、下付き文字qは、両端を含む0～5から選択される整数である;これらの例において、下付き文字qは、0、1、2、3、4、又は5である。いくつかの実施態様において、下付き文字qは0である。いくつかの実施態様において、下付き文字qは1である。いくつかの実施態様において、下付き文字qは2である。いくつかの実施態様において、下付き文字qは3である。いくつかの実施態様において、下付き文字qは4である。いくつかの実施態様において、下付き文字qは5である。いくつかの実施態様において、AA4又はAA5のいずれか1つは、各場合で独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、若しくはシトルリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せから選択されるアミノ酸を含む。特定の実施態様において、AA4は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、若しくはシトルリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せから選択されるアミノ酸である。特定の実施態様において、AA4はリジンである。特定の実施態様において、AA4は、リジン又はリジンの誘導体である。特定の実施態様において、該AA5はバリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該AA5はシトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、該AA5はバリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、該AA5はアラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、該AA5はバリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、該AA5はグリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、該AA5はグルタミン酸-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該AA5はグルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該AA5はリジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、該AA5はリジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、該AA5はグルタミン酸-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、SP1は、各場合で独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、及びこれらの組合せからなる群から選択され、式中、下付き文字eは両端を含む0～4から選択される整数であり、下付き文字uは両端を含む1～8から選択される整数であり、下付き文字vは両端を含む1～8から選択される整数である。いくつかの実施態様において、SP2は、各場合で独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、及びこれらの組合せからなる群から選択され、式中、下付き文字eは両端を含む0～4から選択される整数であり、下付き文字uは両端を含む1～8から選択される整数であり、下付き文字vは両端を含む1～8から選択される整数である。反応性基(RG)は、抗体、修飾抗体、又はその抗原結合断片の反応性部位と反応する官能基又は部分である。特定の実施態様において、「反応性基」は、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン又はリジン残基と反応する官能基又は部分(例えば、マレイミド又はNHSエステル)である。特定の実施態様において、「反応性基」は、クリックケミストリー反応を受けることが可能である官能基又は部分である。前記クリックケミストリー反応のいくつかの実施態様において、該反応性基は、アジドとの1,3環化付加反応を受けることが可能なアルキンである。そのような好適な反応性基としては、歪みアルキン、例えば歪み促進型アルキン-アジド環化付加(SPAAC)に好適なもの、シクロアルキン、例えばシクロオクチン、芳香環化アルキン、及び銅触媒の非存在下でアルキンとの1,3環化付加反応を受けることが可能なアルキンがあるが、これらに限定されない。好適なアルキンとしては、DIBAC、DIBO、BARAC、置換アルキン、例えばフッ素化されたアルキン、アザ-シクロアルキン、BCN、及びこれらの誘導体もあるが、これらに限定されない。そのような反応性基を含むリンカー-ペイロードは、アジド基により官能化された抗体をコンジュゲートするのに有用である。そのような官能化抗体としては、アジド-ポリエチレングリコール基により官能化された抗体がある。特定の実施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基、例えば重鎖Q295を含む抗体を、式H2N-LL-N3による化合物(式中、LLは、例えば二価ポリエチレングリコール基であるか、或いは、LLは、ポリエチレングリコール及びシクロデキストリン部分を含む三価基である)と、酵素トランスグルタミナーゼの存在下で反応させることにより誘導される。いくつかの実施態様において、該反応性基は、アルキン、例えば
Figure 0007366028000316
 であり、クリックケミストリーにより、アジド、例えば
Figure 0007366028000317
 と反応して、クリックケミストリー生成物、例えば
Figure 0007366028000318
 その位置異性体又はその混合物を形成し得る。いくつかの実施態様において、該反応性基は、アルキン、例えば
Figure 0007366028000319
 であり、クリックケミストリーにより、アジド、例えば
Figure 0007366028000320
 と反応して、クリックケミストリー生成物、例えば
Figure 0007366028000321
 を形成し得る。いくつかの実施態様において、該反応性基は、アルキン、例えば
Figure 0007366028000322
 であり、クリックケミストリーにより、アジド、例えば
Figure 0007366028000323
 と反応して、クリックケミストリー生成物、例えば
Figure 0007366028000324
 その位置異性体、又はその混合物を形成し得る。いくつかの実施態様において、該反応性基は、官能基、例えば
Figure 0007366028000325
 であり、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン残基と反応して、それへの結合、例えば
Figure 0007366028000326
 を形成するが、式中、Abは抗体又はその抗原結合断片を指し、Sは、該官能基がAbに結合するシステイン残基上のS原子を指す。いくつかの実施態様において、該反応性基は、官能基、例えば
Figure 0007366028000327
 であり、抗体又はその抗原結合断片上のリジン残基と反応して、それへの結合、例えば
Figure 0007366028000328
 を形成するが、式中、Abは抗体又はその抗原結合断片を指し、-NH-は、該官能基がAbに結合するリジン残基の末端を指す。いくつかの実施態様において、官能基が結合するリジン残基上のこのN原子は、本明細書において、結合の上の文字N、例えば
Figure 0007366028000329
 として示される。
いくつかの実施態様において、RG-L2-(L3)0-1-は、式(LA)の一価部分である;
RG-(SP1)q-(A)z-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-(SP2)w-
(LA);
(式中、RGは反応性基であり;
Aは、アミノ酸又はペプチドであり;
Raは、H又はアルキルであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり(式中、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、-OH、又は-N-RaRbにより任意に置換されている);
SP1及びSP2は、独立に、スペーサー基であり;且つ、q、z、s、t、u、v、及びwは、各場合で独立に、0又は1である)。
いくつかの実施態様において、RG-L2-(L3)0-1-はRG-(SP1)q-(A)z-である。いくつかの実施態様において、RG-L2-(L3)0-1-はRG-(SP1)q-(A)2-である。いくつかの実施態様において、RG-L2-(L3)0-1-は、式(LA1)の部分である
Figure 0007366028000330
 (式中、RAA1及びRAA2は、それぞれ、独立に、アミノ酸側鎖である)。式LA1のいくつかの実施態様において、SP1は二価ポリエチレングリコール基であり、RGは、アジドとの1,3-環化付加反応を受けることが可能なアルキンを含む基である。
いくつかの実施態様において、RG-L2-(L3)0-1-は以下の構造を有する:
RG-(SP1)q-Z1-Z2-Z3 0-1-
(式中:
RG、SP1、及びqは本明細書に定義される通りであり;
Z1は、ポリエチレングリコール又はカプロイル基であり;
Z2はジペプチドであり;且つ
Z3はPAB基である)。
いくつかの他の実施態様において、-L1-L2-(L3)0-1-は、式(LB)の三価部分である;
-L1-(SP1)q-(A)z-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-(SP2)w-
(LB);
(式中、L1は本明細書に定義される通りであり;
Aは、トリペプチド又はテトラペプチドであり、ここで、該トリペプチド又はテトラペプチド(tetrapepetide)中のアミノ酸の少なくとも1つは、シクロデキストリン部分に直接又は間接的に結合しており;
Raは、H又はアルキルであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり(ここで、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbにより任意に置換されている);
SP1及びSP2は、独立に、スペーサー基であり;且つ、式LBにおいて、q、z、s、t、u、v、及びwは、各場合で独立に、0又は1である)。
いくつかの実施態様において、シクロデキストリン(CD)は、リジンアミノ酸残基などのアミノ酸残基に直接結合している。これは、CDが、該リジンアミノ酸共有結合性リンカーから1結合位置離れていることを意味する。これらの実施態様のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーはペイロード部分にも直接結合している。これは、該共有結合性リンカーが、本明細書に述べられるステロイドペイロードなどがあるがこれに限定されないペイロードから1結合位置離れていることを意味する。これらの実施態様のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーはCD部分にも直接結合している。これは、該共有結合性リンカーが、本明細書に述べられるCD(複数可)などのCDから1結合位置離れていることを意味する。これらの実施態様のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、リジンアミノ酸又はこれらの誘導体である。
いくつかの実施態様において、CDは、連結基(例えば、L、-L2-(L3)0-1-、及び-L1-L2-(L3)0-1)中の共有結合性リンカーに間接的に結合している。これは、該CDが、該共有結合性リンカーから1結合位置よりも大きく離れていることを意味する。これは、該CDが該共有結合性リンカーに別の部分を介して結合していることも意味する。例えば、該CDは、該共有結合性リンカーに結合しているポリエチレングリコール基に結合しているマレイミド基に結合し得る。これらの実施態様のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、ペイロード部分にも間接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、本明細書に述べられるステロイドペイロードなどがあるがこれに限定されないペイロードから1結合位置より大きく離れていることを意味する。これは、該共有結合性リンカーが、該ペイロードに別の部分を介して結合していることも意味する。例えば、該共有結合性リンカーは、Val-Ala又はVal-Citなどがあるがこれらに限定されないジペプチドに結合し得るが、それは、該ペイロードに結合し得るパラ-アミノベンゾイルに結合し得る。これらの実施態様のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、シクロデキストリン部分にも間接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、本明細書に述べられるシクロデキストリンなどのシクロデキストリンから1結合位置より大きく離れていることを意味する。これは、該共有結合性リンカーが、該シクロデキストリンに別の部分を介して結合していることも意味する。例えば、該共有結合性リンカーは、シクロデキストリンに結合し得る反応性基に結合し得るポリエチレングリコール基に結合し得る。これらの実施態様のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、リジンアミノ酸又はこれらの誘導体である。
いくつかの実施態様において、-L1-L2-(L3)0-1-は-L1-(SP1)q-(A)z-である。いくつかの実施態様において、-L1-L2-(L3)0-1-は-L1-(SP1)q-(A)2-である。いくつかの実施態様において、-L1-L2-(L3)0-1-は、式(LB1)の部分である
Figure 0007366028000331
 (式中、RAA1及びRAA2は、それぞれ、独立に、アミノ酸側鎖である)。RAA3は、シクロデキストリン部分に直接又は間接的に結合しているアミノ酸側鎖である。式LB1のいくつかの実施態様において、SP1は二価ポリエチレングリコール基であり、L1は、アルキンとアジドの間の反応の1,3-環化付加反応生成物である。
いくつかの実施態様において、Aは
Figure 0007366028000332
 である。これらの実施態様のいくつかにおいて、RAA1はアミノ酸側鎖であり、RAA2はアミノ酸側鎖であり、RAA3は、シクロデキストリン部分に直接又は間接的に結合しているアミノ酸側鎖である。
いくつかの実施態様において、Aは
Figure 0007366028000333
 であり、式中
Figure 0007366028000334
 は、シクロデキストリン部分への直接的又は間接的な結合を表す。
前記のもののいずれかを含む、いくつかの実施態様において、CDは、各場合で独立に、下記から選択される
Figure 0007366028000335
Figure 0007366028000336
。いくつかの実施態様において、CDは
Figure 0007366028000337
 である。いくつかの実施態様において、CDは
Figure 0007366028000338
 である。いくつかの実施態様において、CDは
Figure 0007366028000339
 である。いくつかの実施態様において、CDは
Figure 0007366028000340
 である。いくつかの実施態様において、CDは
Figure 0007366028000341
 である。いくつかの実施態様において、CDは
Figure 0007366028000342
 である。
いくつかの実施態様において、Aは
Figure 0007366028000343
 である。
いくつかの実施態様において、本明細書のRGは、クリックケミストリー反応性基から選択される。
いくつかの他の例において、本明細書のRGは、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン又はリジン残基と反応する基から選択される。
いくつかの実施態様において、RGは
Figure 0007366028000344
 (式中、-OCH2C(O)-は-L2-により包含される)、
Figure 0007366028000345
 である。いくつかの実施態様において、RGは
Figure 0007366028000346
 である。他の例において、RGは
Figure 0007366028000347
 である。いくつかの他の例において、RGは
Figure 0007366028000348
 である。いくつかの実施態様において、RGは
Figure 0007366028000349
 である。他の例において、RGは
Figure 0007366028000350
 である。他の例において、RGは
Figure 0007366028000351
 であり、式中、-OCH2C(O)-は-L2-により包含されている。
いくつかの実施態様において、SP1は-L2-により包含されている。いくつかの実施態様において、SP1は、下記から選択され得る:
Figure 0007366028000352
 。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000353
 である。いくつかの他の例において、SP1は
Figure 0007366028000354
 である。他の例において、SP1は
Figure 0007366028000355
 である。さらに他の例において、SP1は
Figure 0007366028000356
 である。いくつかの他の例において、SP1は
Figure 0007366028000357
 である。
上記例のいずれにおいても、下付き文字a、b、及びcは、独立に、各場合において、両端を含む1～20から選択される整数である。
いくつかの実施態様において、SP1は-L2-により包含される。化合物のいずれかにおいて、SP1は
Figure 0007366028000358
 である。
いくつかの実施態様において、SP1は-L2-により包含されている。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000359
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000360
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000361
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000362
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000363
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000364
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000365
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000366
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000367
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000368
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000369
 である。
いくつかの実施態様において、SP1は-L2-により包含されている。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000370
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000371
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000372
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000373
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000374
 である。いくつかの実施態様において、SP1は
Figure 0007366028000375
 である。
いくつかの実施態様において、RG-SP1(式中、SP1は-L2-により包含されている)は、
下記からなる群から選択され得る:
Figure 0007366028000376
 (式中、b、c、及びdは、独立に、各場合において、両端を含む1～20から選択される整数である)。これらの実施態様のいくつかにおいて、下付き文字b、c、及びdは、独立に、各場合において、両端を含む1～6から選択される整数である。
いくつかの実施態様において、RG-SP1-は
Figure 0007366028000377
 である。いくつかの実施態様において、RG-SP1は
Figure 0007366028000378
 である。いくつかの実施態様において、RG-SP1は
Figure 0007366028000379
 である。いくつかの実施態様において、RG-SP1は
Figure 0007366028000380
 である。いくつかの実施態様において、RG-SP1は
Figure 0007366028000381
 である。いくつかの実施態様において、RG-SP1は
Figure 0007366028000382
 である。いくつかの実施態様において、RG-SP1は
Figure 0007366028000383
 である。いくつかの実施態様において、RG-SP1は
Figure 0007366028000384
 である。
該化合物のいずれかにおいて、RG-SP1は
Figure 0007366028000385
 である。
いくつかの実施態様において、Aは、バリン-シトルリン、シトルリン-バリン、リジン-フェニルアラニン、フェニルアラニン-リジン、バリン-アスパラギン、アスパラギン-バリン、スレオニン-アスパラギン、アスパラギン-スレオニン、セリン-アスパラギン、アスパラギン-セリン、フェニルアラニン-アスパラギン、アスパラギン-フェニルアラニン、ロイシン-アスパラギン、アスパラギン-ロイシン、イソロイシン-アスパラギン、アスパラギン-イソロイシン、グリシン-アスパラギン、アスパラギン-グリシン、グルタミン酸-アスパラギン、アスパラギン-グルタミン酸、シトルリン-アスパラギン、アスパラギン-シトルリン、アラニン-アスパラギン、又はアスパラギン-アラニンから選択されるペプチドである。
いくつかの実施態様において、Aは、バリン-シトルリン又はシトルリン-バリンである。
いくつかの実施態様において、Aは、バリン-アラニン又はアラニン-バリンである。
いくつかの実施態様において、Aは、グルタミン酸-バリン-シトルリン又はシトルリン-バリン-グルタミン酸である。
いくつかの実施態様において、Aはバリンである。
いくつかの実施態様において、Aはアラニンである。
いくつかの実施態様において、Aはシトルリンである。
いくつかの実施態様において、Aは
Figure 0007366028000386
 である。これらの実施態様のいくつかにおいて、RAA1はアミノ酸側鎖であり、RAA2はアミノ酸側鎖である。
いくつかの実施態様において、Aは
Figure 0007366028000387
 である。
いくつかの実施態様において、Aは
Figure 0007366028000388
 である。
いくつかの実施態様において、RaはHである。
いくつかの実施態様において、Raはアルキルである。
いくつかの実施態様において、Raは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、又はペンチルである。
いくつかの実施態様において、Bはアリールである。
いくつかの実施態様において、Bはフェニルである。
いくつかの実施態様において、Bは、フェニル又はピリジニルである。
本明細書のいくつかの実施態様において、Bは:
Figure 0007366028000389
 である。
これらの例において、R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
Figure 0007366028000390
 NRaRb、又はアジドである。これらの例において、下付き文字p及びmは、独立に、各場合において、両端を含む0～4から選択される整数である。本明細書のいくつかの実施態様において、Bは
Figure 0007366028000391
 である。
これらの例において、pは、0、1、2、3、又は4である。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1は、各出現で独立に、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1はアルキルである。いくつかの実施態様において、R1はアルコキシである。いくつかの実施態様において、R1はハロアルキルである。いくつかの実施態様において、R1はハロである。
式(LA)のいくつかの実施態様において、-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-(SP2)wは:
Figure 0007366028000392
 である。
ブデソニド、ブデソニドのプロドラッグ、ブデソニドアナログ若しくは誘導体(フッ素化されたアナログ及び誘導体を含む)、又はブデソニドアナログ若しくは誘導体(フッ素化されたアナログ及び誘導体を含む)のプロドラッグのリンカー-ペイロードの本明細書に提供される。いくつかの実施態様において、以下の構造を有するリンカー-ペイロードも本明細書に提供される:
Figure 0007366028000393
 (式中、RG、R4、L2、L3、及びSPは本明細書に定義される通りである)。
(E. 医薬組成物及び治療の方法)
本開示は、疾患、病態、若しくは障害、例えば炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療し、又はその症状を管理する方法であって、治療上有効な量の1種以上の本明細書に開示の化合物を投与することを含む方法を含む。グルココルチコイド受容体、グルココルチコイド結合、及び/又はグルココルチコイド受容体シグナリングと関連するあらゆる疾患、障害、又は病態が含まれる。そのような方法は、本明細書に記載のステロイドペイロード又はそのタンパク質コンジュゲートを患者に投与することを含む。そのため、グルココルチコイド受容体と関連する疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、式(I)、式I-P、式I-P-1、式(III-P)、式III-P-1、式(3000)、又は(III)の化合物を、前記疾患、障害、又は病態を有する患者に投与することを含む方法が本開示に含まれる。
本開示は、特定の障害又は病態を予防する方法であって、治療上有効な量の本明細書に開示の化合物の1種以上を投与することを含む方法も含む(すなわち予防的な使用)。例としては、CD3二重特異性抗体(bispecifics)のサイトカイン放出症候群、及びCAR T細胞など養子細胞療法、全身性IL-2投与、移植片対宿主病、並びに手術後の悪心及び嘔吐を予防することがあるが、これらに限定されない。例としては、アレムツズマブ、ムロモナブ、リツキシマブ、トシツズマブ、及び免疫刺激が意図される作用機序の一部であり得る作動性Abなどの治療用抗体もあるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、該疾患、障害、又は病態は、喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、薬物過敏反応、花粉症(anaphylactic rhinitis)、通年性又は季節性アレルギー性鼻炎、及び血清病を含むがこれらに限定されないアレルギー状態;皮膚のかゆみ、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、湿疹、水疱性疱疹状皮膚炎、剥脱性紅皮症、菌状息肉症、天疱瘡、及び重度の多形紅斑(スティーヴンス・ジョンソン症候群)を含むがこれらに限定されない皮膚科疾患及び病態;原発性又は続発性の副腎皮質機能不全、先天性副腎過形成症、癌に伴う高カルシウム血症、及び非化膿性甲状腺炎を含むがこれらに限定されない内分泌障害;胃腸疾患;後天性(自己免疫)溶血性貧血、先天性(赤血球性)再生不良性貧血(ダイアモンド・ブラックファン貧血)、成人の特発性血小板減少性紫斑病、赤芽球ろう、及び続発性血小板減少症を含むがこれらに限定されない血液疾患;旋毛虫症;くも膜下ブロック又は切迫ブロックを伴う結核性髄膜炎;白血病及びリンパ腫を含むがこれらに限定されない新生物疾患;多発性硬化症の急性増悪、原発性又は転移性脳腫瘍と関連する脳浮腫、開頭、又は頭部損傷を含むがこれらに限定されない神経系疾患;交感性眼炎、側頭動脈炎、ぶどう膜炎、眼球乾燥症、及び外用コルチコステロイドに不応性の眼の炎症性状態を含むがこれらに限定されない眼病;特発性ネフローゼ症候群のタンパク尿の利尿若しくは寛解のための、又は紅斑性狼蒼によるものを含むがこれらに限定されない腎疾患;ベリリウム症、適切な抗結核化学療法と同時に使用される場合の劇症又は播種状肺結核、特発性好酸球性肺炎、症候性サルコイドーシスを含むがこれらに限定されない呼吸器疾患;並びに急性痛風関節炎における(患者が急性エピソード又は増悪を乗り越えることができるための)短期投与のための補助療法としての使用、急性リウマチ性心臓炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチを含む関節リウマチを含むがこれらに限定されないリウマチ性疾患、並びに皮膚筋炎、多発筋炎、口内炎、及び全身性エリテマトーデスにおける使用である。
いくつかの実施態様において、自己免疫疾患、アレルギー、関節炎、喘息、呼吸障害、血液疾患、癌、コラーゲン疾患、結合組織疾患、皮膚疾患、眼疾患、内分泌の問題、免疫疾患、炎症性疾患、腸疾患、胃腸疾患、神経疾患、臓器移植状態、リウマチ性疾患、皮膚疾患、腫脹状態、創傷治癒状態、及びこれらの組合せから選択される疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、本明細書に記載のステロイドペイロード又はそのコンジュゲートを投与することを含む方法が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、該自己免疫疾患は、多発性硬化症、自己免疫性肝炎、帯状疱疹、全身性エリテマトーデス(すなわち狼瘡)、重症筋無力症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、及びサルコイドーシスから選択される。いくつかの実施態様において、該呼吸障害は、喘息、慢性呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎症、及び急性気管支炎から選択される。いくつかの実施態様において、該癌は、白血病、リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、及び多発性骨髄腫から選択される。いくつかの実施態様において、該コラーゲン疾患は全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施態様において、該眼疾患は角膜炎である。いくつかの実施態様において、該内分泌の問題は、アジソン病、副腎不全、副腎皮質機能不全、副腎皮質の(adrenocortical)、及び先天性副腎過形成症から選択される。いくつかの実施態様において、該炎症性疾患は、白内障手術後の炎症、関節炎症、免疫性炎症、腱炎症、滑液包炎、上顆炎、クローン病、炎症性腸疾患、脂肪性肺臓炎 甲状腺炎、蕁麻疹(urticaria)(蕁麻疹(hives))、心膜炎、ネフローゼ症候群、及びぶどう膜炎から選択される。いくつかの実施態様において、該腸疾患は、コラーゲン性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾患から選択される。いくつかの実施態様において、該リウマチ性疾患は、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、及び全身性エリテマトーデスから選択される。いくつかの実施態様において、該皮膚疾患は、乾癬、湿疹、及びツタウルシから選択される。いくつかの実施態様において、該神経疾患は慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ショック、脳浮腫、及び移植片対宿主病を含むがこれらに限定されない急性炎症性事象を治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、血液系悪性腫瘍と関連するもの、例えば、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含むがこれらに限定されないリンパ球溶解作用を治療するために投与される。
いくつかの実施態様において、炎症の減少を必要とする対象の炎症を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の本明細書の記載のステロイド又はそのコンジュゲートを投与することを含む方法が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、免疫系の調節を必要とする対象の免疫系を調節する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の本明細書の記載のステロイド又はそのコンジュゲートを投与することを含む方法が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、コルチゾールレベルの調節を必要とする対象のコルチゾールレベルを調節する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の本明細書の記載のステロイド又はそのコンジュゲートを投与することを含む方法が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、リンパ球遊走の減少を必要とする対象のリンパ球遊走を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の本明細書の記載のステロイド又はそのコンジュゲートを投与することを含む方法が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、癌による高カルシウム血症、メニエール病、片頭痛、群発頭痛、重度のアフタ性潰瘍、喉頭炎、重度結核、梅毒に対するヘルクスハイマー反応、非代償性心不全、アレルギー性鼻炎、又は鼻ポリープを治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載のステロイドペイロード又はそのコンジュゲートを投与することを含む方法が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物を、炎症性腸疾患、クローン病、又は潰瘍性大腸炎の治療に使用できる。いくつかの実施態様において、該疾患、障害、又は病態は、喘息、皮膚の感染症、及び眼の感染症を含むがこれらに限定されない慢性炎症性病態である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、臓器移植を受けている患者の免疫抑制に使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、統合失調症、薬物中毒、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、及び気分障害、物質濫用、ストレス、並びに不安などの精神疾患を含むがこれらに限定されないGRシグナリングと関連する神経疾患を治療するために患者に投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、眼の炎症(例えば、結膜炎、角膜炎、ぶどう膜炎)、黄斑浮腫、及び黄斑変性を含むがこれらに限定されない視覚系疾患を治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、心血管疾患を治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、グルコース及び/又は肝臓の代謝障害を治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、筋骨格系疾患を治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、湿疹及び乾癬などの皮膚の炎症性病態を治療するために患者に投与される。
本明細書に記載のタンパク質コンジュゲートは、そのステロイドペイロードの特定の細胞又は器官系への標的化送達の手段を提供し、それにより、遊離のコンジュゲートされていないステロイドペイロードの投与から生じる副作用が減少又は予防される。減少又は予防すべきそのような潜在的な副作用の例としては、引用により全体として本明細書に組み込まれるDecadron(登録商標)(デキサメタゾム(dexamethasome))の認可された薬物ラベルに列記されているものがある。いくつかの実施態様において、減少又は予防すべき副作用は、血圧上昇;ナトリウム貯留;水/体液貯留(浮腫、血管性浮腫、肺浮腫);カリウムの排泄増加;可逆的な視床下部-下垂体副腎(HPA)軸の抑制;治療の離脱後の潜在的なコルチコステロイド欠乏;感染症にかかりやすいこと;全身性真菌感染症の増悪;小児及び成人患者の水痘の重症度の悪化;小児及び成人患者の麻疹の重症度の悪化;後嚢下白内障;視神経の潜在的損傷を伴う緑内障;細菌、真菌、又はウイルスによる続発性の眼の感染症の確立の増大(enhancement of the establishment);視神経炎の新たなエピソードの増加;カポジ肉腫;薬剤誘発性の続発性副腎皮質機能不全;活動性又は潜伏性消化性潰瘍、憩室炎、手術直後の(fresh)腸の吻合、及び非特異性潰瘍性大腸炎が存在する場合の穿孔のリスク増加;胃腸の穿孔の後の腹膜刺激;骨形成の減少;骨吸収の増加;骨芽細胞機能の阻害;小児患者の骨成長の阻害;あらゆる年齢での骨粗鬆症の発生;急性ミオパチー(おそらく眼及び呼吸器の筋肉を含み、潜在的に四肢不全麻痺を起こす);クレアチニンキナーゼの上昇;多幸感、不眠、気分変動、人格変化、及び重度うつ病から、明らかな精神病の兆候にわたる精神錯乱;既存の情緒不安定又は精神病の傾向の悪化;眼内圧亢進;徐脈;心停止;心律動異常;心臓肥大;循環虚脱;鬱血性心不全;脂肪塞栓症;高血圧;早産児の肥大型心筋症;亜急性心筋梗塞後の心破裂;失神;頻脈;血栓塞栓症;血栓性静脈炎;血管炎;ざ瘡;アレルギー性皮膚炎;鮫肌;斑状出血及び点状出血;紅斑;創傷治癒障害;多汗;発疹;皮膚線条;皮膚試験への反応の抑制;薄くか弱い皮膚;頭毛が薄くなること;じんましん;炭水化物及び糖への耐性の減少;クッシング様状態の発生;高血糖症;糖尿;多毛症(hirsutism);多毛症(hypertrichosis);糖尿病におけるインスリン又は経口血糖降下剤の要求量増加(インスリン抵抗性);潜伏性糖尿病の兆候;月経不順;続発性の副腎皮質及び下垂体の不応答性(特に、ストレスの時;外傷;手術;又は病気の場合);小児患者における成長抑制;かかりやすい患者における鬱血性心不全;体液貯留;低カリウム血症性アルカローシス;カリウム喪失;ナトリウム貯留;腹部膨満;血清肝臓酵素レベルの上昇(通常中止と同時に可逆的);肝腫大;食欲増加;悪心;膵炎;穿孔及び出血の可能性がある消化性潰瘍;小腸及び大腸の穿孔(特に、炎症性腸疾患の患者);潰瘍性食道炎;タンパク質異化による負の窒素バランス;大腿骨頭及び上腕骨頭の無菌壊死;筋肉量低下;筋力低下;骨粗鬆症;長骨の病的骨折;ステロイドミオパチー;腱断裂;脊椎圧迫骨折;痙攣;うつ病;情緒不安定;多幸感;頭痛;通常治療の中止後の乳頭浮腫を伴う頭蓋内圧増加(偽脳腫瘍);不眠;気分変動;神経炎;神経障害;感覚異常;人格変化;精神障害;めまい;眼球突出;緑内障;眼内圧上昇;後嚢下白内障;異常な脂肪蓄積;感染に対する抵抗減少;しゃっくり;精子の運動性及び数の増加又は減少;倦怠;満月様顔貌;及び体重増加;並びに薬物間相互作用と関連する副作用から選択される。いくつかの実施態様において、減少又は予防すべき副作用は、薬物間相互作用と関連するものである。いくつかの実施態様において、減少又は予防すべき副作用は、コルチコステロイドと、コルチコステロイドによる副腎抑制の減弱を含むアミノグルテチミド;低カリウム血症、心臓肥大、及び鬱血性心不全の発症を含む、アムホテリシンB注射とカリウム枯渇剤(potassium-depleting agents);コルチコステロイドクリアランスの著しい減少を含む抗生物質;重症筋無力症の患者に重度の衰弱をもたらすことを含む抗コリンエステラーゼ剤;ワルファリンへの反応の阻害を含む経口抗凝固剤;血糖値の上昇を含む抗糖尿病剤;イソニアジドの血清濃度の減少を含む抗結核剤;コルチコステロイドのクリアランスの増加を含むコレスチラミン;シクロスポリンとコルチコステロイドの両方の活性並びに痙攣の発生率の増加を含むシクロスポリン;インドメタシンにより治療されている患者における偽陰性結果を含むデキサメタゾン抑制試験(DST)干渉;低カリウム血症による不整脈のリスク増加を含むジギタリスグリコシド; コルチコステロイドの代謝クリアランスの増大による血液レベルの減少及び生理的活性の低下を含むエフェドリン;特定のコルチコステロイドの肝臓代謝の減少及び関連するその効果の増加を含む、経口避妊薬を含むエストロゲン;コルチコステロイドの代謝の増大を含む、肝臓酵素誘導剤、阻害剤、及び基質(チトクロムP450 3A4(CYP 3A4)酵素活性を誘導する薬物、例えば、バルビツレート、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン);コルチコステロイドの血漿濃度増加の可能性を含む、CYP 3A4を阻害する薬物(例えば、ケトコナゾール、エリスロマイシンなどのマクロライド抗生物質); CYP 3A4により代謝される薬物(例えば、インジナビル、エリスロマイシン)であって、それらのクリアランス増加による血漿濃度の減少を含む、CYP 3A4により代謝される薬物; 特定のコルチコステロイドの最高60%の代謝減少による、コルチコステロイド副作用のリスク増加及びコルチコステロイド離脱の間に潜在的に副腎不全を起こす副腎コルチコステロイド合成の阻害を含むケトコナゾール;胃腸の副作用のリスク増加及びサリチレートのクリアランス増加を含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS);フェニトインレベルの増加又は減少、発作制御の変更を含むフェニトイン;皮膚試験に対する反応の抑制を含む皮膚試験;中毒性皮膚壊死症を含むサリドマイド;並びに抗体応答の阻害又は弱毒生ワクチンに含まれるなんらかの生物の複製の増強による、トキソイド及び生ワクチン又は不活化ワクチンへの応答減少を含むワクチンの使用からの薬物間相互作用と関連するものである。
そのため、グルココルチコイド受容体と関連する疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、式(III)のコンジュゲートを、前記疾患、障害、又は病態を有する患者に投与することを含み、前記コンジュゲートの遊離のステロイドペイロードの投与と関連する副作用が低減される方法が本明細書に提供される。さらに、式(III-P)、式III-P-1、式(3000)、又は式(III)の化合物を細胞に送達する方法であって、前記細胞を、式(III-P)、式III-P-1、式(3000)、又は式(III)の化合物のタンパク質コンジュゲートと接触させることを含み、該タンパク質コンジュゲートが、前記細胞の表面抗原と結合する抗体又はその抗原結合断片を含む方法が本明細書に提供される。
本明細書に記載される化合物は、単独でも、1種以上のさらなる治療剤と共にも投与することができる。該1種以上のさらなる治療剤は、本明細書に記載の化合物の投与の直前に、その投与と同時に、又はその投与の直後に投与することができる。本開示は、本明細書に記載の化合物のいずれかを1種以上のさらなる治療剤と組み合わせて含む医薬組成物、及びそのような組合せを、それを必要としている対象に投与することを含む治療方法も含む。
好適なさらなる治療剤としては:第2のグルココルチコイド、自己免疫治療剤、ホルモン剤、生物製剤、又はモノクローナル抗体があるが、これらに限定されない。好適な治療剤としては、本明細書に述べられる化合物の任意の医薬として許容し得る塩、酸、又は誘導体もあるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の化合物は、抗ウイルス剤、抗生物質、鎮痛剤、コルチコステロイド、ステロイド、酸素、酸化防止剤、COX阻害剤、心臓保護剤(cardioprotectants)、金属キレート化剤、IFN-γ、及び/又はNSAIDと組み合わせて、投与及び/又は共製剤(co-formulated)することもできる。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施態様において、複数用量の本明細書に記載の化合物(又は本明細書に記載の化合物と本明細書に言及されるさらなる治療剤のいずれかの組合せを含む医薬組成物)を規定の時間経過にわたって対象に投与することができる。本開示のこの態様による方法は、対象に、複数用量の本明細書に記載の化合物を順次投与することを含む。本明細書で使用される場合、「順次投与する」とは、各々の用量の該化合物が、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週、又は月)で区切られた異なる日に、対象に投与されることを意味する。本開示は、患者に、単一の初回用量の本明細書に記載の化合物、その後、1以上の二次用量の該化合物、及び任意にその後、1以上の三次用量の該化合物を順次投与することを含む方法を含む。
「初回用量」、「二次用量」、及び「三次用量」という用語は、本明細書に記載の化合物の投与の時系列を指す。したがって、「初回用量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量(別名、「ベースライン用量」)であり;「二次用量」は、初回用量の後に投与される用量であり;「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初回用量、二次用量、及び三次用量は全て、同じ量の本明細書に記載の化合物を含有し得るが、通常、投与の頻度に関して互いに異なり得る。ある実施態様において、初回用量、二次用量、及び/又は三次用量に含まれる化合物の量は、治療経過中、互いに変化する(例えば、必要に応じて、上方調整又は下方調整される)。ある実施態様において、2以上の(例えば、2、3、4、又は5)用量が治療レジメンの開始時に「ローディング用量」として投与され、その後、より低い頻度で投与される後続の用量(例えば、「維持用量」)として投与される。
本開示のある例示的な実施態様において、各々の二次及び/又は三次用量は、直前の用量から1～26週間(例えば、1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2、15、151/2、16、161/2、17、171/2、18、181/2、19、191/2、20、201/2、21、211/2、22、221/2、23、231/2、24、241/2、25、251/2、26、261/2週間、又はそれより長い期間)後に投与される。本明細書で使用される「直前の用量」という語句は、一連の複数回の投与において、介入用量のない順序で、そのまさに次の用量の投与前に患者に投与される化合物の用量を意味する。
本開示のこの態様による方法は、患者に、任意の数の二次及び/又は三次用量の化合物を投与することを含み得る。例えば、ある実施態様において、単一の二次用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、2以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、又はそれより多く)の二次用量が患者に投与される。同様に、ある実施態様において、単一の三次用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、2以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、又はそれより多く)の三次用量が患者に投与される。投与レジメンは、特定の対象の生涯にわたって無期限に、又はそのような治療がもはや治療的に必要でなくなるかもしくは有益でなくなるまで実施することができる。
複数の二次用量を含む実施態様において、各々の二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各々の二次用量は、患者に、直前の用量から1～2週間後又は1～2カ月後に投与されてもよい。同様に、複数の三次用量を含む実施態様において、各々の三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各々の三次用量は、患者に、直前の用量から2～12週間後に投与されてもよい。本開示のある実施態様において、二次及び/又は三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの経過にわたって変化し得る。投与の頻度はまた、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師により、治療経過中に調整されてもよい。
本開示は、2～6のローディング用量が、第一の頻度(例えば、週に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、月に1回、2カ月毎に1回など)で患者に投与され、その後、2以上の維持用量がより低い頻度で患者に投与される投与レジメンを含む。例えば、本開示のこの態様によれば、ローディング用量が月に1回の頻度で投与される場合、維持用量は、6週間毎に1回、2カ月毎に1回、3カ月毎に1回などで、患者に投与されてもよい。
本開示は、本明細書に記載の化合物及び/又はコンジュゲート、例えば、式(I)、式I-P、式I-P-1、式(III-P)、式III-P-1、式(3000)、及び式(III)の化合物の医薬組成物、例えば、本明細書に記載の化合物、その塩、立体異性体、多形体、並びに医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤を含む組成物を含む。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤の例としては:適切な組成物pHの維持のためのバッファー(例えば、クエン酸塩バッファー、コハク酸塩バッファー、酢酸塩バッファー、リン酸塩バッファー、乳酸塩バッファー、シュウ酸塩バッファーなど)、担体タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、ナノ粒子、食塩水、ポリオール(例えば、トレハロース、スクロース、キシリトール、ソルビトールなど)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポリオキソレートなど)、抗菌薬、及び抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、前記障害を有する患者に、治療上有効な量の、式(I)、式I-P、式I-P-1、式(III-P)、式III-P-1、式(3000)、若しくは式(III)の化合物、又はその医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、前記障害を有する患者に、治療上有効な量の本明細書に述べられる化合物又はその医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症、喘息、又は炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎からなる群から選択される疾患、障害、又は病態を治療する方法が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のコンジュゲートを投与することを含む、ステロイド送達が治療効果を達成できる抗原、例えば、細胞表面発現抗原を標的化することにより、疾患、障害、又は病態を治療する方法が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、該抗原は、AXL、BAFFR、BCMA、BCR-リスト構成要素、BDCA2、BDCA4、BTLA、BTNL2 BTNL3、BTNL8、BTNL9、C10orf54、CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR9、CCR10、CD11c、CD137、CD138、CD14、CD168、CD177、CD19、CD20、CD209、CD209L、CD22、CD226、CD248、CD25、CD27、CD274、CD276、CD28、CD30、CD300A、CD33、CD37、CD38、CD4、CD40、CD44、CD45、CD47、CD46、CD48、CD5、CD52、CD55、CD56、CD59、CD62E、CD68、CD69、CD70、CD74、CD79a、CD79b、CD8、CD80、CD86、CD90.2、CD96、CLEC12A、CLEC12B、CLEC7A、CLEC9A、CR1、CR3、CRTAM、CSF1R、CTLA4、CXCR1/2、CXCR4、CXCR5、DDR1、DDR2、DEC-205、DLL4、DR6、FAP、FCamR、FCMR、FcR's、Fire、GITR、HHLA2、HLAクラスII、HVEM、ICOSLG、IFNLR1、IL10R1、IL10R2、IL12R、IL13RA1、IL13RA2、IL15R、IL17RA、IL17RB、IL17RC、IL17RE、IL20R1、IL20R2、IL21R、IL22R1、IL22RA、IL23R、IL27R、IL29R、IL2Rg、IL31R、IL36R、IL3RA、IL4R、IL6R、IL5R、IL7R、IL9R、インテグリン、LAG3、LIFR、MAG/シグレック-4、MMR、MSR1、NCR3LG1、NKG2D、NKp30、NKp46、PDCD1、PROKR1、PVR、PVRIG、PVRL2、PVRL3、RELT、SIGIRR、シグレック-1、シグレック-10、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、SIRPA、SLAMF7、TACI、TCR-リスト構成要素/会合体、PTCRA、TCRb、CD3z、CD3、TEK、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TIGIT、TLR2、TLR4、TROY、TSLPR、TYRO、VLDLR、VSIG4、又はVTCN1である。いくつかの実施態様において、該抗原はIL2R-γである。
いくつかの実施態様において、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、又は胃腸疾患から選択される疾患、障害、又は病態を治療する方法が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、該疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、クッシング症候群、副腎不全、又は先天性副腎過形成症である。
いくつかの実施態様において、該疾患は、炎症、喘息、又は炎症性腸疾患である。
いくつかの実施態様において、該疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、乾癬、又は湿疹から選択される自己免疫疾患である。
いくつかの実施態様において、化学療法の副作用を減少させるか又は改善する方法であって、前記障害を有する患者に、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物又は組成物を投与することを含む方法が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、免疫抑制療法の副作用を減少させるか又は改善する方法であって、前記障害を有する患者に、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物又は組成物を投与することを含む方法が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、癌を治療する方法であって、前記障害を有する患者に、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物又は組成物を投与することを含む方法が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、該癌は、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、又は多発性骨髄腫、並びにその他から選択される。
(F. 実施例)
特定の実施態様が以下の非限定的な例により説明される。
試薬及び溶媒は、他に明示されていない限り、Sinopharm Chemical Reagent社(SCRC)、Sigma-Aldrich社、Alfa社、又は他の供給業者などの商業的供給源から得た。
1H NMR及び他のNMRスペクトルは、Bruker AVIII 400又はBruker AVIII 500で記録した。データは、Nutsソフトウェア又はMestReNovaソフトウェアにより処理し、プロトンシフトを百万分率(ppm)で内部標準テトラメチルシランから低磁場に測定した。
HPLC-MS測定は、以下の条件を利用してAgilent 1200 HPLC/6100 SQ Systemで実施した。
HPLC-MS測定の方法Aは、移動相として:A:水(0.01%トリフルオロ酢酸TFA)及びB:アセトニトリル(0.01% TFA)を含んでいた。勾配相は5%のBであり、15分の期間にわたり1.0mL/分の流量で95%のBに増加させた。使用したカラムは、SunFire C18、4.6×50mm、3.5μmであった。カラム温度は50℃であった。検出器は、アナログ-デジタル変換器ELSD(蒸発光散乱検出器、以下で「ADC ELSD」と称する)、DAD(ダイオードアレイ検出器、214nm及び254nm)、及びエレクトロスプレーイオン化-大気圧イオン化(ES-API)を含んでいた。
HPLC-MS測定の方法Bは、移動相として:A:水(10mM NH4HCO3)及びB:アセトニトリルを含んでいた。勾配相は5%のBであり、15分の期間にわたり1.0mL/分の流量で95%のBに増加させた。使用したカラムは、XBridge C18、4.6×50 mm、3.5μmであった。カラム温度は50℃であった。検出器は、ADC ELSD、DAD(214nm及び254nm)、及び質量選択検出器(MSD ES-API)を含んでいた。
LC-MS測定は、以下の条件を利用してAgilent 1200 HPLC/6100 SQ Systemで実施した。
LC-MS測定の方法Aは、WATERS 2767装置で実施した。カラムは、Shimadzu Shim-Pack、PRC-ODS、20×250mm、15μmであり、2つを直列につないだ。移動相は、A:水(0.01% TFA)及びB:アセトニトリル(0.01% TFA)であった。勾配相は5%のBであり、3分の期間にわたり1.8～2.3mL/分の流量で95%のBに増加させた。使用したカラムは、SunFire C18、4.6×50mm、3.5μmであった。カラム温度は50℃であった。検出器は、アナログ-デジタル変換器ELSD(蒸発光散乱検出器)、DAD(ダイオードアレイ検出器)(214nm及び254nm)、及びES-APIを含んでいた。
LC-MS測定の方法Bは、Gilson GX-281装置で実施した。カラムは、Xbridge Prep C18 10 um OBD、19×250mmであった。移動相は、A:水(10mM NH4HCO3)及びB:アセトニトリルであった。勾配相は5%のBであり、3分の期間にわたり1.8～2.3mL/分の流量で95%のBに増加させた。使用したカラムは、XBridge C18、4.6×50mm、3.5μmであった。カラム温度は50℃であった。検出器は、ADC ELSD、DAD(214nm及び254nm)、及び質量選択検出器(MSD)(ES-API)を含んでいた。
分取高圧液体クロマトグラフィー(Prep-HPLC)を、Gilson GX-281装置で実施した。2種の溶媒系を使用したが、一方は酸性で、もう一方は塩基性であった。酸性溶媒系は、Waters SunFire 10μm C18カラム(100Å、250×19mm)を含んでいた。分取HPLCの溶媒Aは、水中0.05% TFAであり、溶媒Bはアセトニトリルであった。溶離条件は、20分の期間にわたり30mL/分の流量で溶媒Bが5%から100%に増加する直線勾配であった。塩基性溶媒系は、Waters Xbridge 10μm C18カラム(100Å、250×19mm)を含んでいた。分取HPLCの溶媒Aは、水中10mM炭酸水素アンモニウム(NH4HCO3)であり、溶媒Bはアセトニトリルであった。溶離条件は、20分の期間にわたり30mL/分の流量で、溶媒Bが5%から100%に増加する直線勾配であった。
フラッシュクロマトグラフィーは、Agela Flashカラムシリカ-CSによりBiotage装置で実施した。逆相フラッシュクロマトグラフィーは、他に明確に示されていない限り、Boston ODS又はAgela C18によりBiotage装置で実施した。
以下の略語を、実施例中及び明細書全体で使用する:
Figure 0007366028000394
Figure 0007366028000395
Figure 0007366028000396
(調製方法)
(実施例1)
図3中のスキーム1は、反応性基を含むブデソニド-スペーサー、コハク酸(化合物1c)、カルバマートアナログ(1d、1e)、THP-アナログ(1g及び1h)、グルコースアナログ(1i及び1j)、リン酸アナログ(1k及び1l)、及び市販のリン酸アナログ(1m)の合成を示す。
(中間体3a)
(1-[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]ピロリジン-2,5-ジオン(3a))
Figure 0007366028000397
 ブデソニド1a(0.10g、0.26mmol)のDCM(1mL)溶液に、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボナート(71mg、0.30mmol)、トリエチルアミン(47mg、0.52mmol)及びDMAP(3.0mg、触媒)を加えた。該反応混合物を、15～25℃で12時間、ブデソニドが消費されるまで撹拌し、それをLCMSによりモニターした。次いで、該反応混合物をDCMで希釈し、水により洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、該溶液を真空中で濃縮し、残渣(粗製3a)を精製せずに次の工程に直接使用した。(93mg、収率71%)。ESI m/z:572.2(M+H)+。
実施例1c
4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}-4-オキソブタン酸(1c)
Figure 0007366028000398
 WO2015005459号;WO2013074988号;Research in Pharmaceutical Science, 2011, 6(2), 107-116;及び International Journal of Pharmaceutics, 2009, 365(1-2), 69-76を参照されたい。
ブデソニド(1a、0.10g、0.26mmol)のDCM(1mL)溶液に、無水コハク酸(30mg、0.30mmol)、トリエチルアミン(47mg、0.52mmol)及びDMAP(3mg、触媒、0.02mmol)を加えた。該混合物を、室温で12時間、ブデソニドが消費されるまで撹拌し、それをTLC及びLCMSによりモニターした。次いで、該反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、該溶液を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製すると、標記化合物1c(22mg、収率18%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:531.3 (M + H)+。
Figure 0007366028000399
(実施例1d)
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバマート(1d))
Figure 0007366028000400
 粗製の中間体3a(63mg、0.11mmol)のDCM(5mL)溶液に、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(28mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(38mg、0.38mmol)を室温で加えた。生じた混合物を、3aのほとんどが消費されるまで室温で2時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。揮発物を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、1d(4mg、収率4.5%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:545.3 (M + H)+。
Figure 0007366028000401
(実施例1e)
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-[(ヒドラジンカルボニル)メチル]カルバマート(1e))
Figure 0007366028000402
 DMF(3mL)中の粗製の3a(0.16g、0.28mmol)の混合物に、Boc-2-(2-アミノアセチル)ヒドラジン(80mg、0.42mmol)及びトリエチルアミン(85mg、0.84mmol)を加えた。該反応混合物を25℃で16時間撹拌し、中間体3aが消費され、それをLCMSによりモニターした。次いで、該混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、該溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30～50%酢酸エチル)により精製すると、Boc-1e(70mg)を白色の固体として与え(ESI m/z:646(M+H)+)、それをDCM(2mL)に溶解させた。該溶液にTFA(1mL)を0℃で滴加した。該混合物を、25℃で2時間、Boc-1eが消費されるまで撹拌し、それをLCMSによりモニターした。揮発物を真空中で除去し、残渣を分取HPLCにより精製すると、標記化合物1e(7mg、収率12%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:546(M+H)+。
(実施例1g)
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-8-(2-{[6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}アセチル)-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(1g))
Figure 0007366028000403
 ブデソニド(1a、50mg、0.12mmol)の無水DCM(4mL)溶液に、(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール(0.11g、0.93mmol)及びp-トルエンスルホン酸(31mg、0.18mmol)を0℃で加えた。該反応混合物を室温で4日間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。揮発物を真空中で除去し、残渣をDMFに溶解させ、分取HPLC(方法B)により分離すると、標記化合物1g(13mg、収率20%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:545(M+H)+。
(実施例1h)
(メチル2-[(6-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}オキサン-2-イル)メトキシ]アセタート(1h))
Figure 0007366028000404
 (3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール(2.0g、18mmol)のTHF(30mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.88g、22mmol)を、少しずつ0℃で窒素保護下で加えた。該懸濁液を、0℃で、水素発生が終わるまで撹拌した。次いで、生じた混合物に、エチル2-ブロモアセタート(4.0g、26mmol)のTHF(18mL)溶液を加えた。該混合物を、出発物質がLCMSによりほとんど消費されるまで、室温で一晩撹拌した。0℃に冷却した後、反応物を、窒素保護下で水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0～8%酢酸エチル)により精製すると、エチル2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)アセタート(0.70g、収率21％)を無色の油として与えた。
Figure 0007366028000405
ブデソニド(1a、0.11g、0.25mmol)の無水DCM(8mL)溶液に、上記で得られたエチル2-((3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)アセタート(0.35g、1.9mmol)及びp-トルエンスルホン酸(66mg、0.35mmol)を0℃で加えた。該反応混合物を室温で4時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。揮発物を真空中で除去し、残渣をDMFに溶解させ、分取HPLC(方法A)により分離すると、標記化合物1h(46mg、収率29%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:617(M+H)+。
(実施例1i)
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-8-(2-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}アセチル)-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.002,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(1i、エピマーを含む))
Figure 0007366028000406
 DCM(15mL)中のブデソニド(1a、0.22g、0.50mmol)及びアセトブロモ-α-D-グルコース(0.33g、0.80mmol)の混合物に、4Åモレキュラーシーブ(1.0g)を加え、該混合物を室温で30分間撹拌し、それに続いてトリフルオロメタンスルホン酸銀(0.19g、0.75mmol)を0℃で加えた。該懸濁液を、暗所で、室温で週末にわたり(72時間)、窒素保護下で撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、Ac-1i(25mg、収率9.2%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:761 (M + H)+。
Figure 0007366028000407
上記で得られた化合物Ac-1i(30mg、39μmol)の水(1mL)及びメタノール(3mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(17mg、0.40mmol)を0℃で加えた。0℃で1時間撹拌した後、該混合物を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、1i(24mg、収率98％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:593 (M + H)+。
Figure 0007366028000408
(実施例1j)
((2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.002,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}オキサン-2-カルボン酸(1j、エピマーを含む))
Figure 0007366028000409
 アセトブロモ-α-D-グルコースをアセトブロモ-α-D-グルクロン酸メチルエステルに代える以外、1iと類似な手順に従って、化合物1j(24mg、2工程で収率9.2％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:607 (M + H)+。
Figure 0007366028000410
(実施例1k)
((2, 2113エトキシ)({2 1H)S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)13オキシ)({2 1H), 3.30-3.28(m, 1H), 2.70-2.62(m, 1H), 2.40-2.36(m, 1H)2,9.04,8.013,18]イコサ)({2 1H), 3.30-3.28オキソエトキシ})ホスフィン酸(1k))
Figure 0007366028000411
 トリエチルアミン(0.67g、6.6mmol)のクロロホルム(4mL)溶液に、オキシ塩化リン(0.51mg、3.3mmol)を0℃で加え、それに続いてブデソニド(1a、1.3g、3.0mmol)のクロロホルム(4mL)溶液を加えた。20℃で2時間撹拌した後、該混合物を0℃に冷却し、Boc-エタノールアミン(0.41mg、2.6mmol)のクロロホルム(4mL)及びピリジン(3mL)中の溶液を加えた。反応がLCMSにより完了するまで20℃で1時間撹拌した後、該反応混合物を0℃の水(2mL)の添加によりクエンチした。該混合物を20℃で一晩撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、粗製のBoc-1k(330mg、17%)を黄色の膜として与えた。ESI m/z:676(M+Na)+。
Boc-1k(0.18g、0.28mmol)のDCM(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を0℃で加えた。生じた混合物を、BocがLCMSにより完全に除去されるまで23℃で2時間撹拌した。揮発物を真空中で除去した。残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、1kを白色の固体として与えた(90mg、収率59％)。ESI m/z:554 (M + H)+。
Figure 0007366028000412
 分析HPLC:＞99.9%、保持時間:3.90分(方法B)。
(実施例1l)
((2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)ホスホン酸)
J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(4), 1430-1445; WO2015153401号;及び Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2000, 165, 83-90を参照されたい。
Figure 0007366028000413
THF(16mL)中のFmoc-エタノールアミン(1.1g、3.9mmol)の混合物に、ジホスホリルクロリド(2.2g、8.8mmol)をシリンジにより-40℃で加えた。LCMSによりモニターして出発物質が完全に消費されるまで-40℃で1時間撹拌した後、該反応混合物を水(1mL)により-40℃でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)により処理し、10～20℃に一晩保った。生じた混合物を濃HClによりpH 2に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗製の標記化合物(1.6g、粗製)を白色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI m/z:364(M+H)+。
((2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)({[ヒドロキシ({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ})ホスホリル]オキシ})ホスフィン酸(Fmoc-1l))
Figure 0007366028000414
 Fmoc-エタノールアミンをブデソニド(1a、0.86g、20mmol)に代えた以外上記手順に従って、ホスホン酸ブデソニド中間体1a-PO3H2(1.1g、粗製)が白色の固体として得られた(ESI m/z:551(M+H)+)。
粗製の(2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)ホスホン酸(0.29g、0.80mmol)のDMF(5mL)溶液に、トリエチルアミン(81mg、0.80mmol)及び1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI、0.32g、2.0mmol)を10℃で加えた。該混合物を10～20℃で30分間撹拌してから、上記で得られたホスホン酸ブデソニド中間体1a-PO3H2(0.41g、0.80mmol)及び塩化亜鉛(0.87g、6.4mmol)を、該反応混合物に加えた。生じた混合物を10～20℃で一晩撹拌し、出発物質はLCMSによると完全に消費された。次いで、該反応を希HCl水溶液(1N、50mL)によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、Fmoc-1l(0.32g、収率47%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:856(M+H)+。
((2-アミノエトキシ)({[ヒドロキシ({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ})ホスホリル]オキシ})ホスフィン酸(1l))
Figure 0007366028000415
 WO2015153401号を参照されたい。
Fmoc-1l(0.10g、0.12mmol)のDCM(2mL)溶液に、ピペリジン(67mg、0.79mmol)を10℃で加えた。該反応混合物を10～20℃で16時間撹拌した。化合物Fmoc-1lはLCMSによると完全に消費された。揮発物を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、1l(50mg、収率68%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:634 (M + H)+。
Figure 0007366028000416
 分析HPLC:＞99.9%、保持時間:2.74分(方法B)。
以下の表1aは、記載された方法を利用して製造されたステロイドを表す。
表1a-化合物の構造及び化学的・物理的性質
Figure 0007366028000417
Figure 0007366028000418
Figure 0007366028000419
Figure 0007366028000420
スキーム2. VC-PABスペーサー-ブデソニドの合成
Figure 0007366028000421
 (MC-スペーサー-ブデソニド(2a及び2c)の合成の一般的手順A)
Figure 0007366028000422
 スキーム2中のvcPAB-ブデソニド(4a A=CO、1.0当量)又はアミン9(1.0当量)のDMF(10mgアミンあたり約1mL)溶液に、以下の表中の活性化NHSエステル5(1.5～3.0当量)及びDIPEA(2.0当量)を室温で加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌すると、NHSエステル及びアミンのほとんどがLCMSスペクトルによると消費された。濾過後に、該反応溶液を分取HPLC又は逆相フラッシュクロマトグラフィーにより直接精製すると、所望のアミド2(収率約17％)を白色の固体として与えた。
Figure 0007366028000423
 c. TFA塩
(酸からのアミド2b、2l、2m-前駆体の合成の一般的手順B)
Figure 0007366028000424
Figure 0007366028000425
 DMF又はDCM又はTHF(5mgの5あたり1mL)中の酸5(1.0～1.5当量)の溶液に、DIPEA(2.0～5.0当量)及びHATU(1.4～2.2当量)を室温で加えた。生じた混合物をこの温度で0.5～1時間撹拌してから、vcPAB-ブデソニド(4、1.0当量)を加えた。該反応混合物を、LCMSによりモニターしてアミンが完全に消費されるまで、室温で3～16時間撹拌した。該反応混合物をメンブランに通して濾過し、次いで、濾過(filtration)を分取HPLC又は逆相フラッシュクロマトグラフィーにより分離すると、アミド2(収率21～54％)を白色の固体として与えた。さらなる詳細は、以下の表中にある。
Figure 0007366028000426
(中間体7及び10の合成の一般的手順C)
Figure 0007366028000427
Figure 0007366028000428
 中間体6(1.2～1.4当量)のDMF溶液に、HATU(1.5～1.7当量)を室温で加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この懸濁液に、vcPAB-ブデソニド(4a、1.0当量)のDMF(4aのmgあたり0.10mL)溶液を加え、その後にNMM(2.3～3.0当量)を加えた。該反応混合物を室温で16時間撹拌すると、透明になった。該反応を、化合物4aが完全に消費されるまでLCMSによりモニターした。次いで、該反応混合物に、ジエチルアミン(過剰)を加え、次いで生じた混合物を、LCMSによりFmocが除去されるまで、室温で1～3時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物7(化合物4aから収率18％)を与え、又は分取HPLC(方法B)により精製すると、化合物10(5-%収率)を白色の固体として与えた。さらなる詳細は以下の表中にある。
Figure 0007366028000429
(カルバマート2j、2k、2r、及び2sの合成の一般的手順D)
Figure 0007366028000430
 混合物を、LCMSによりモニターしてPNP活性化エステルが完全に消費されるまで、室温で3～24時間撹拌した。該反応混合物をメンブランに通して濾過し、濾液を分取HPLCにより直接分離すると、化合物2(ジアステレオ異性体あり又はなし、収率11～63％)を白色の固体(複数可)として与えた。さらなる詳細は以下の表中にある。
Figure 0007366028000431
(2a～dの合成)
ブデソニド-リンカー2a～dを、スキーム2による3種の手法から調製した。最初の手法は、ブデソニド3aの活性化エステルから得られたvcPAB-ブデソニド(4a)とリンカー5との直接アミドカップリング反応であった。第2の手法は、vcPAB-ブデソニド(4a)と中間体6aの最初のアミドカップリング反応によるブデソニド-リンカー7の生成と、それに続くガラクトース-アジド(8a)との3+2環化による中間体9の生成、及び最後に5との第2のアミドカップリング反応によるものであった。第3の手法は、4と中間体6bとの最初のアミドカップリング反応、それに続く5bとのアミド形成、及び連続的にアセトンの脱保護により2dを与えることによるものであった。
(中間体4a)
Figure 0007366028000432
 乾燥DMF(10mL)中の1.4mmol)に、Boc-vc-PAB(12a)[WO2008/34124 A2号](0.59g、1.2mmol)、DMAP(0.30g、2.4mmol)及びピリジン(0.29g、3.7mmol)を加えた。該混合物を、3aがLCMSにより完全に消費されるまで、室温で16時間撹拌した。該反応混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中50～80%アセトニトリル)により直接精製すると、中間体Boc-4a(0.74g、収率38%、ESI m/z:936(M+H)+)を白色の固体として与え、それをDCM(40mL)に溶解させた。5mLの該DCM溶液(94mg Boc-4aを含む)に、TFA(0.5mL)を0℃で滴加した。LCMSによりモニターしてBoc-4aが消費されるまで室温で1.5時間撹拌した後、生じた混合物を真空中で濃縮すると、粗製の標記生成物4a(83mg、ブデソニドからの収率34%)を、そのTFA塩として無色の油として与え、それを精製せずに次の工程合成に使用できる。20mgの粗製の4aを分取HPLC(方法B)により精製すると、純粋な4a(8mg)を血漿安定性試験用の遊離塩基として与えた。ESI m/z:836 (M + H)+。
Figure 0007366028000433
(実施例2a)
(N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド(2a))
Figure 0007366028000434
 一般的手順Aに従って、標記化合物2a(10mg、収率17％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:1029(M+H)+。分析HPLC:92.5%、保持時間:7.66分(方法A)。
(実施例2b)
(1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタナム(oxobutanam)-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-イド)-N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(2b))
Figure 0007366028000435
 一般的手順Bに従って、標記化合物2b(3.0mg、収率21％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:686 (M/2 + H)+。
Figure 0007366028000436
 分析HPLC:96.9%、保持時間:8.10分(方法B)。
(実施例2c)
((2R)-2-アミノ-N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]ヘキサンアミド(7))
Figure 0007366028000437
 ESI m/z:565 (M/2 + H)+。
Figure 0007366028000438
((2R)-2-アミノ-N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-6-[2-({1-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル}オキシ)アセトアミド]ヘキサンアミド(9))
Figure 0007366028000439
 濾過の後で、9の生じた溶液を直接次の工程に直接使用した。ESI m/z:667(M/2+H)+
(N-[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-5-[2-({1-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル}オキシ)アセトアミド]ペンチル]-1-(2,5-ジオキソピロール-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(Mc-PEG4-N(糖-COT)Lys-vc-PAB-ブデソニド)(2c))
Figure 0007366028000440
 ESI m/z:831 (M/2 + H)+。
Figure 0007366028000441
 分析HPLC:97.6%、保持時間:7.63分(方法A)。
(実施例2d)
((2R)-2-アミノ-N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N'-[(2S)-2-[(4R,5R)-5-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-ヒドロキシエチル]ペンタンジアミド(10))
Figure 0007366028000442
 一般的手順Cに従って、化合物10(13mg、収率5%)が白色の固体として得られた。ESI m/z:605 (M/2 + H)+。
Figure 0007366028000443
((2R)-2-アミノ-N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]ペンタンジアミド(10A))
Figure 0007366028000444
 DCM(1mL)中の化合物10(13mg、11μmol)の混合物に、TFA(1mL)を滴加した。該混合物を室温で1時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。揮発物を真空中で除去すると、粗製の脱保護生成物10A(13mg)を薄黄色の油として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI m/z:565(M/2+H)+。
((2R)-N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-2-[1-(2,5-ジオキソピロール-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]ペンタンジアミド(2d))
Figure 0007366028000445
 一般的手順Aに従って、標記化合物2d(3.5mg、4aからの全収率1%)が白色の固体として得られた。ESI m/z:829.7 (M/2 + H)+。
Figure 0007366028000446
 分析HPLC:＞99%、保持時間:6.40分(方法A)。
(スキーム3. 2eの合成)
Figure 0007366028000447
 (実施例2e)
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-[(4-アミノフェニル)メチル]カルバマート(13))
Figure 0007366028000448
 4-アミノベンジルアミン(9.7mg、79μmol)及びDIPEA(12mg、93μmol)のTHF(10mL)溶液に、3a(24mg、44μmol)のTHF(5.0mL)溶液を室温で滴加した。該混合物を、LCMSによりモニターして3aが完全に消費されるまで室温で3時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、化合物13(5.6mg、収率22%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:579.2 (M + H)+。
Figure 0007366028000449
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メチル)カルバマート(2e))
Figure 0007366028000450
 乾燥DMF(1.5mL)中のMC-VC-OH 5f(WO2014/191578 A1号)(5.7mg、12μmol)の混合物に、HATU(4.6mg、12μmol)及びNMM(4.0mg、40μmol)を室温で加えた。該混合物を室温で10分間撹拌してから、化合物13(4.7mg、8.1μmol)を該反応混合物に加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。化合物13が完全に消費され、所望の生成物がLCMSにより主要な生成物として検出された。該混合物を分取HPLCにより直接精製すると、標記化合物2e(2.9mg、収率35%)を白色の固体として与えた。ES m/z:1029.1(M+H)+、514.7(M/2+H)+。分析HPLC:＞99%、保持時間:7.54分(方法A)。
(スキーム4. リンカー-スペーサー-ブデソニド(エステルによる)2f及び2gの合成)
Figure 0007366028000451
Figure 0007366028000452
 (実施例2f)
(1-{4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メチル4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}ブタンジオアート(2f))
Figure 0007366028000453
 1c(20mg、38μmol)のDMF(2mL)溶液に、MC-VCPAB(12b、0.11g、0.19mmol)、TBTU(63mg、0.19mmol)、HOBt(26mg、0.19mmol)及びDIPEA(41mg、0.19mmol)を室温で加えた。生じた混合物を70℃で12時間撹拌した。2fのさらなる生成物は形成されず、それをLCMSによりモニターした。該反応混合物を分取HPLC(方法A)により直接精製すると、標記化合物2f(2.6mg、収率6%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:1085.3 (M + H)+。
Figure 0007366028000454
(実施例2g)
(1-{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}ブタンジオアート(2g))
Figure 0007366028000455
 12bをDIBAC-suc-PEG4-vc-PAB(12c)に代えた以外、実施例2fの手順に従って、標記化合物2g(15mg、収率19%)が白色の固体として。ESI m/z:714 (M/2 + H)+。
Figure 0007366028000456
 分析HPLC:99.5%、保持時間:7.86分(方法B)。
(スキーム5. リンカー-スペーサー-ブデソニド2j～2nの合成(アミド又はカルバマートによる))
Figure 0007366028000457
 スキーム5において、Budはブデソニドを指す。
VC-PAB部分を有するほとんどのブデソニド-リンカー(2)を、3つの手法からアミド又はカルバマートにより合成した(スキーム5)。化合物1d、1eは、アミドカップリングにより別々にリンカーとコンジュゲートして、アミド又はカルバマートを与えた(スキーム5)。さらなる詳細は以下の表中にある。
Figure 0007366028000458
(中間体4c)
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-(2-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)-N-メチルカルバマート(4c))
Figure 0007366028000459
 化合物1d(40mg、73μmol)のDMF(3mL)溶液に、Fmoc-vcPAB-PNP(11d、60mg、78μmol)、DMAP(9.0mg、74μmol)及びDIPEA(20mg、0.16mmol)を室温で加えた。該混合物を、LCMSによりモニターして出発物質のほとんどが消費されるまで、室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合物にピペリジン(1mL)を加えた。LCMSによりモニターして脱Fmoc反応が完了するまで室温で1時間撹拌した後に、該反応混合物を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、化合物4c(9.0mg、収率13%、LCの第2のピーク)を白色の固体として与えた。ESI m/z:951(M+H)+、973(M+Na)+。
(実施例2j)
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-({N'-[({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル]ヒドラジンカルボニル}メチル)カルバマート(2j))
Figure 0007366028000460
 ESI m/z:1144.3 (M + H)+。
Figure 0007366028000461
(実施例2k)
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-(2-{[({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)-N-メチルカルバマート(2k-A及び2k-B))
Figure 0007366028000462
 一般的手順Dに従って、ジアステレオ異性体としての標記化合物2k-A(3.3mg、収率10%、LCの第2のピーク)及び2k-B(4.1mg、収率12%、LCの第1のピーク)が白色の固体として得れた。2k-A:ESI m/z:1143.4(M+H)+、保持時間:1.70分(方法A)。2k-B:ESI m/z:1143.4(M+H)+、保持時間:1.65分(方法A)。
(実施例2l)
(ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イルメチルN-(14-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)カルバマート(2l))
Figure 0007366028000463
 ESI m/z:687.5 (M/2 + H)+, 1396.8 (M + Na)+ (50%),
Figure 0007366028000464
 分析HPLC:＞99.9%、保持時間:9.40分(方法A)。
(実施例2m)
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-(2-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-6-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-2-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)-N-メチルカルバマート(2m-前駆体))
Figure 0007366028000465
 一般的手順Bに従って、粗製の化合物2m-前駆体(2mの前駆体)(5mg)が薄黄色の油として得られ、それを次の工程に直接使用した。ESI m/z:780(M/2+H)+
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-(2-{[({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド]-6-[4-(3-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテトラコンタン-5-イル]メチル}-3,4,5,13-テトラアザテトラシクロ[13.4.0.02,6.07,12]ノナデカ-1(15),2(6),4,7(12),8,10,16,18-オクタエン-13-イル)-4-オキソブタンアミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)-N-メチルカルバマート(2m))
Figure 0007366028000466
 粗製の2m(5mg)のDMF(1mL)溶液に、CD-N3(8b、63mg、63μmol)を加えた。生じた混合物を室温で72時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。生じた混合物を分取HPLC(方法A)により直接精製すると、化合物2m(2mg、4cからの収率4%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:1278.8(M/2+H)+。分析HPLC:97.9%、保持時間:6.49分(方法A)。
(実施例2n)
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-(2-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(4R)-4-アミノ-4-[(2-アジドエチル)カルバモイル]ブタンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)-N-メチルカルバマート(2n))
Figure 0007366028000467
 次いで、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。化合物4cは、LCMSによると、完全に消費された。該混合物を分取HPLC(方法A)により分離し、凍結乾燥後に、Fmoc-2nが得られ(20mg)、それをDMF(2mL)に溶解させた。該DMF溶液に、ジエチルアミン(4滴、約0.08mL)を加えた。該反応混合物を、LCMSによりモニターして脱Fmoc反応が完了するまで、室温で2時間撹拌した。該混合物を濾過膜に通して濾過し、該溶液を分取HPLC(方法A)により精製すると、標記化合物2n(10mg、収率8.4%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:1147(M+H)+。分析HPLC:99.6%、保持時間:5.67分(方法A);7.72分(方法B)。
(スキーム6. リンカー-ブデソニド2q(THPアナログ)の合成)
Figure 0007366028000468
 (実施例2q)
((2S)-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-5-ウレイドペンタノアート(15))
Figure 0007366028000469
 DMF(5mL)中のFmoc-Cit-OH(14、0.29g、0.73mmol)の混合物に、DHP(0.10mg、0.88mmol)、TBTU(0.70g、2.2mmol)及びトリエチルアミン(0.37g、3.7mmol)を室温で加えた。生じた混合物を室温で24時間撹拌した。所望の質量の15%をLCMSにより検出した。反応を水(30mL)によりクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中0～100%アセトニトリル)により精製すると、標記化合物15(110mg、収率30%)を無色の油として与えた。ESI m/z:494(M+H)+。
((6-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}オキサン-2-イル)メチル(2S)-2-アミノ-5-(カルバモイルアミノ)ペンタノアート(16))
Figure 0007366028000470
 化合物15(80mg、0.16mmol)の無水DCM(3mL)溶液に、ブデソニド(1a、70mg、0.16mmol)及びp-トルエンスルホン酸(42mg、0.24mmol)の無水DCM(2mL)溶液を、シリンジによりアルゴンバルーンの保護下で、室温で加えた。該反応混合物を30℃でアルゴンバルーン下で12時間撹拌した。LCMSによると、化合物15のほとんどが消費された。該反応混合物を室温に冷却し、該反応混合物にジエチルアミン(1mL)を加えた。該反応混合物を、LCMSによりモニターして脱Fmoc反応が完了するまで、室温で1時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、標記化合物16(17mg、収率31%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:702(M+H)+。
((S)-2-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド)-3-メチルブタン酸(5i))
Figure 0007366028000471
 L-バリン(0.12g、1.0mmol)の無水DMF(2mL)溶液に、化合物5a(0.31g、1.0mmol)及びトリエチルアミン(0.51g、5.0mmol)を室温で加えた。該反応混合物を、LCMSによりモニターして化合物5aが完全に消費されるまで、室温で8時間撹拌した。該反応混合物を濾過膜に通して濾過し、濾液を分取HPLC(方法A)により直接精製すると、標記化合物5i(0.14g、収率46%)を無色の油として与えた。ESI m/z:311(M+H)+。
(6-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}オキサン-2-イル)メチル(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]ペンタノアート(2q))
Figure 0007366028000472
 化合物5i(5.8mg、19μmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(10mg、26μmol)及びDIPEA(6.6mg、51μmol)を室温で加えた。該混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、該溶液に化合物16(12mg、17μmol)を室温で加えた。生じた混合物を、LCMSによりモニターして化合物5iが完全に消費されるまで、室温で4時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濾過膜に通して濾過し、濾液を分取HPLC(方法A)により直接2回精製すると、標記化合物2q(2mg、収率12%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:995.3(M+H)+。分析HPLC:83.5%、保持時間:10.36分(方法B)。
(スキーム7. リンカー-ホスファート-ブデソニド2r及び2sの合成)
Figure 0007366028000473
 ホスファート-ブデソニドをBCN-PNP(11c)とカップリングすると、BCN-ホスファート-ブデソニド(化合物2r及び2s)を与えた(スキーム7)。
(実施例2r)
({2-[({ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イルメトキシ}カルボニル)アミノ]エトキシ}({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ})ホスフィン酸(2r))
Figure 0007366028000474
 一般的手順Dに従って、化合物2r(40mg、収率61％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:730 (M + H)+。
Figure 0007366028000475
 分析HPLC:＞99.9%、保持時間:5.26分(方法B)。
(実施例2s)
({2-[({ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イルメトキシ}カルボニル)アミノ]エトキシ}({[ヒドロキシ({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ})ホスホリル]オキシ})ホスフィン酸(2s))
Figure 0007366028000476
 ESI m/z:810 (M + H)+。
Figure 0007366028000477
 分析HPLC:＞99.9%、保持時間:4.03分(方法B)。
(中間体の実験手順)
表4. 主要中間体及び出発物質
Figure 0007366028000478
Figure 0007366028000479
Figure 0007366028000480
Figure 0007366028000481
(スキーム8. 5eの合成)
Figure 0007366028000482
 ((2R)-6-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4,6,8,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-2-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド]ヘキサン酸(5e))
Figure 0007366028000483
 DMF(10mL)中のH-D-Lys(Boc)-OH(17、0.25g、1.0mmol)の混合物に、6-マレイミドカルプロン酸(carproic acid)-NHS(5a、0.31g、1.0mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、0.26g、2.0mmol)を室温で加えた。該反応物を室温で一晩撹拌すると、化合物5aが完全に消費された。該混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.05% TFA)中0～100%アセトニトリル)により直接分離すると、中間体Boc-18(ESI m/z:440(M+H)+)を無色の油として与え、それをDCM(5mL)に溶解させた。該溶液に、TFA(0.5mL)を0℃で滴加し、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物をLCMSによりモニターし、中間体Boc-18が完全に消費された。揮発物を真空中で除去すると、粗製の18(ESI m/z:340(M/2+H)+)を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。DMF(5mL)中の粗製の化合物18(0.21g、0.62mmol)の混合物に、活性化エステル19(0.20g、0.50mmol)及びDIPEA(50mg、0.39mmol)を室温で加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌した後、LCMSによりモニターして化合物19が完全に消費された。次いで、該反応混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中0～100%アセトニトリル)により直接分離すると、標記化合物5e(0.10g、5aから3工程で収率20％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:627 (M + H)+。
Figure 0007366028000484
(スキーム9. 5gの合成)
Figure 0007366028000485
 ((2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタン酸(5g))
Figure 0007366028000486
 化合物5c(0.30g、0.54mmol)のDMF(10mL)溶液に、HATU(0.31g、0.81mmol)及びDIPEA(0.14g、1.1mmol)を室温で加えた。該混合物を室温で15分間撹拌した。該反応溶液に、Val-Cit-OH(20(CAS番号159858-33-0)、0.21g、0.76mmol)を室温で加え、生じた混合物を、LCMSによりモニターしてほとんどの物質が消費されるまで、室温で3時間撹拌した。該反応混合物を濾過膜に通して濾過し、濾液を逆(reversed)フラッシュクロマトグラフィー(水(10mmol/L炭酸水素アンモニウム含む)中0～100%アセトニトリル)により直接精製すると、標記中間体5g(0.25g、収率57%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:809.5(M+H)+。
(スキーム10. 中間体5hの合成)
Figure 0007366028000487
 (tert-ブチル(4R)-4-[(2-アジドエチル)カルバモイル]-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ブタノアート(22))
Figure 0007366028000488
 DCM(50mL)中のFmoc-D-Glu(OTBU)-OH(21、(104091-08-9)、0.30g、0.71mmol)及び2-アジドエタンアミン(87156-40-9、73mg、0.85mmol)の混合物に、HATU(0.41g、1.1mmol)及びトリエチルアミン(0.3mL)を室温で加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、TLC及びLCMSによると、化合物21のほとんどが消費された。該反応混合物を水(50mL)により室温でクエンチした後、有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取-TLC(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル(v/v=1)により溶離)により精製すると、標記化合物22(0.30g、収率76%)を粘性のある黄色の油として与えた。ESI m/z:494 (M + H)+。
Figure 0007366028000489
((4R)-4-[(2-アジドエチル)カルバモイル]-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(5h))
Figure 0007366028000490
 生じた混合物を、TLC及びLCMSによりモニターして化合物22が完全に消費されるまで室温で2時間撹拌した。揮発物を真空中で除去すると、粗製の化合物5h(17mg、収率96%)を黄色の油として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI m/z:438(M+H)+。
(スキーム11. 中間体6aの合成)
Figure 0007366028000491
 ((2R)-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ヘキサン酸(6a))
Figure 0007366028000492
 DMF(2mL)中の市販の化合物23(65mg、0.23mmol、CAS:1425803-45-7)の混合物に、Fmoc-D-Lys-OH(85mg、0.23mmol)及びトリエチルアミン(52mg、0.51mmol)を加えた。該反応混合物を室温で30分間撹拌した。該混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.05% TFA)中0～100%アセトニトリル)により直接分離すると、中間体6a(85mg、収率70%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:533 (M + H)+。
Figure 0007366028000493
(スキーム12. 中間体11b及び12cの合成)
Figure 0007366028000494
 (1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(12c))
Figure 0007366028000495
 該混合物を室温で15分間撹拌した。該反応溶液に、vc-PAB(24(159857-79-1)、0.21g、0.54mmol)を室温で加え、生じた混合物を、LCMSによりモニターしてほとんどの物質が消費されるまで、室温で3時間撹拌した。該反応混合物を濾過膜に通して濾過し、濾液を、逆フラッシュクロマトグラフィー(水(10mmol/L炭酸水素アンモニウム含む)中の0～100%アセトニトリル)により直接精製すると、標記中間体12c(0.30g、収率60%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:617(M+H)+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル4-ニトロフェニルカーボナート(11b))
Figure 0007366028000496
 化合物12c(0.15g、0.16mmol)のDMF(10mL)溶液に、ビス(4-ニトロフェニル)カーボナート(0.15g、0.49mmol)及びDIPEA(63mg、0.49mmol)を0℃で加えた。次いで、該混合物を、LCMSによりモニターして12cがほとんど消費されるまで、室温で3時間撹拌した。該反応混合物を濾過膜に通して濾過し、濾液を、逆フラッシュクロマトグラフィー(水(10mmol/L炭酸水素アンモニウム含む)中の0～100%アセトニトリル)により直接精製すると、標記中間体11b(50mg、収率28%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:1079(M+H)+。
以下の表5は、本明細書に記載の方法を利用して製造されたリンカーペイロードを表す。
表5.リンカー-ペイロードの例
Figure 0007366028000497
Figure 0007366028000498
Figure 0007366028000499
Figure 0007366028000500
表6.リンカー-ペイロードの特性化データ
Figure 0007366028000501
Figure 0007366028000502
(リンカー-ペイロードLP1-4の合成)
(スキーム101. ペイロード100、そのスペーサー-ペイロード101a～d、及びリンカー-ペイロードLP1～4の合成)
Figure 0007366028000503
 ((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシアセチル)-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(100))
Figure 0007366028000504
 ヘプタン(900mL)中のフルオシノロンアセトニド(10g、22mmol)及びシリカゲル(100g)の混合物に、10℃未満のブチルアルデヒド(3.0mL、33mmol)を加え、該懸濁液を10～20℃で30分間撹拌した。該混合物に、過塩素酸(70%、7.6mL、91mmol)を0℃で滴加した。次いで、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLC及びLCMSによると、フルオシノロンアセトニドのほとんどが消費された。該反応混合物を石油エーテルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチした。該懸濁液を濾過し、固体をDCM/メタノール(v/v=1:1)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～1.5%メタノール)により精製すると、化合物100(8.0g、収率:78%)を白色の固体として与えた。ESI m/z:467.1(M+H)+。
(1-[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]ピロリジン-2,5-ジオン(101-1a))
Figure 0007366028000505
 化合物100(0.47g、1.0mmol)のDCM(20mL)溶液に、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボナート(0.28g、1.1mmol)、トリエチルアミン(0.40g、4.0mmol)及びDMAP(3.0mg、触媒)を加えた。該反応混合物を、化合物100が消費されるまで室温で4時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。次いで、該反応混合物をDCMで希釈し、水により洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、該溶液を真空中で濃縮し、残渣(粗製の101-1a)を精製せずに次の工程に直接使用した。ESI m/z:608.2(M+H)+。
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-8-{2-[(4-ニトロフェノキシカルボニル)オキシ]アセチル}-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(101-1b))
Figure 0007366028000506
 THF(20mL)中の化合物100(0.80g、1.7mmol)、ビス(4-ニトロフェニル)カーボナート(1.6g、5.2mmol)及びDIPEA(1.1g、8.6mmol)の混合物を室温で4時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。該混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製すると、化合物101-1b(0.75g、69%収率)を無色の油として与えた。ESI m/z:632(M+H)+。
(化合物101の一般的手順)
Figure 0007366028000507
 化合物101-1a又は101-1b(粗製、1.0mmolであると計算される)のDCM(20mL)溶液に、ジアミン101-2(a、b、c、又はd)(1.1mmol)及びDMAP(0.1mmol)を加えた。該反応混合物を室温で4時間撹拌してから、TFA(1mL)を加えた。該混合物を室温で30分間撹拌した(R13=Bocでは、該反応物を、LCMSによりモニターしてBocが完全に除去されるまで撹拌した)。生じた混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(TFA水溶液(0.5%)中の50～80%アセトニトリル)により精製すると、化合物101(a、b、c、又はd)を無色の油として与えた。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバマート(101a))
Figure 0007366028000508
 一般的手順に従い、化合物101-1aをBoc-ジアミン101-2aと共に使用して、化合物101a(0.38g、2工程で57%、TFA塩)が無色の油として得られた。ESI m/z:567(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバマート(101b))
Figure 0007366028000509
 一般的手順に従い、化合物101-1aをジアミン101-2bと共に使用して、化合物101b(0.45g、2工程で収率66％、TFA塩)が無色の油として得られた。ESI m/z:581(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-エチル-N-[2-(エチルアミノ)エチル]カルバマート(101c))
Figure 0007366028000510
 一般的手順に従い、化合物101-1bをジアミン101-2cと共に使用して、化合物101c(24mg、2工程で収率18％、TFA塩)が無色の油として得られた。ESI m/z:609 (M + H)+。
Figure 0007366028000511
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルピペラジン-1-カルボキシラート(101d))
Figure 0007366028000512
 一般的手順に従い、化合物101-1bをピペラジン(101-2d)と共にTFAによる処理なしで使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0～10%メタノール)により処理すると、化合物101d(0.21g、2工程で収率49％、遊離塩基)が無色の油として得られた。ESI m/z:579(M+H)+。
(化合物101-3の一般的手順)
Figure 0007366028000513
 化合物101a、b又はd(0.20mmol)のDMF(3mL)溶液に、Fmoc-VC-PAB-PNP 11d(0.17g、0.22mmol)、HOBT(41mg、0.30mmol)及びDIPEA(77mg、0.60mmol)を加えた。該混合物を、室温で3時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。次いで、該混合物にピペリジン(0.3mL)を加えた。該反応混合物を、FmocがLCMSにより完全に除去されるまで、室温で1時間撹拌した。生じた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(NH4HCO3水溶液(10mM)中の50～80%アセトニトリル)により直接精製すると、化合物101-3a、b又はdを白色の固体として与えた。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-(2-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)カルバマート(101-3a))
Figure 0007366028000514
 一般的手順に従い、化合物101aを使用して、化合物101-3a(0.11g、収率57％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:972(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバマート(101-3b))
Figure 0007366028000515
 一般的手順に従い、化合物101bを使用して、化合物101-3b(0.13g、収率65％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:986(M+H)+。
(1-{4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(101-3d))
Figure 0007366028000516
 一般的手順に従い、化合物101d(58mg、0.10mmol)を使用して、化合物101-3d(52mg、収率53％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:984 (M + H)+。
Figure 0007366028000517
(化合物LP1、LP2、及びLP4の一般的手順)
Figure 0007366028000518
 化合物5c(34mg、60μmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(27mg、71μmol)及びDIPEA(20mg、0.15mmol)を加えた。該混合物を室温で5分間撹拌してから、化合物101-3a、b、又はd(50μmol)を該混合物に加えた。該混合物を室温で2時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。生じた混合物を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、化合物LP1、2又は4を白色の固体として与えた。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-(2-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)カルバマート(LP1))
Figure 0007366028000519
 一般的手順に従い、化合物101-3aを使用して、リンカー-ペイロードLP1(20mg、収率26％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:754(M/2+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-(2-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)-N-メチルカルバマート(LP2))
Figure 0007366028000520
 一般的手順に従い、化合物101-3bを使用して、リンカー-ペイロードLP2(20mg、収率26％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:761 (M/2 + H)+。
Figure 0007366028000521
(1-{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(LP4))
Figure 0007366028000522
 一般的手順に従い、化合物101-3dを使用して、リンカー-ペイロードLP4(35mg、収率44％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:760 (M/2 + H)+。
Figure 0007366028000523
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチルN-エチル-N-[2-(エチルアミノ)エチル]カルバマート(101-4))
Figure 0007366028000524
 DIBAC-suc-PEG4-vcPAB-PNP 11b(0.11g、0.10mmol)のDMF(5mL)溶液に、N,N'-ジエチルエチレンジアメ(diethylethylenediame)(58mg、0.50mmol)及びDMAP(1mg、0.01mmol)を加えた。該反応混合物を室温で4時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。生じた混合物を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、化合物101-4を無色の油として与えた。ESI m/z:1056.6(M+H)+、529(M/2+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-(2-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル](エチル)アミノ}エチル)-N-エチルカルバマート(LP3))
Figure 0007366028000525
 DMF(5mL)中の化合物101-4(16mg、15μmol)、101-1b(11mg、17μmol)及びDIPEA(4.0mg、31μmol)の混合物を室温で4時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。該反応混合物を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、リンカー-ペイロードLP3(3mg、収率13％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:775 (M/2 + H)+。
Figure 0007366028000526
(システアミンプロドラッグ:リンカー-ペイロードLP5、6、7及びLP8の合成)
Figure 0007366028000527
 2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エタンアミン塩酸塩(102-1e)は、CAS 83578-21-6であり市販されている。tert-ブチル(2-メルカプトエチル)(メチル)カルバマート(102-1f)は、Eur. J. Med. Chem., 2015, 95, 483-491に従って合成した。
endo-ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イルメチルN-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバマート(5f)をWO2016168769号に従って合成した。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-[2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エチル]カルバマート(102-3e))
Figure 0007366028000528
 化合物101-1b(0.54g、0.86mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、DIPEA(0.22g、1.7mmol)、102-1e(0.19g、0.86mmol)及びDMAP(10mg、86μmol)を加えた。該反応混合物を、101-1bがLCMSにより完全に消費されるまで、室温で48時間撹拌した。次いで、該混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留した油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20～50%酢酸エチル)により精製すると、化合物102-3e(0.47g、収率80％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:679.2(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-メチル-N-[2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エチル]カルバマート(102-3f))
Figure 0007366028000529
 102-1eを102-1fに代えた以外102-3eに類似の手順に従って、化合物102-3f(0.45g、収率75％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:693.2(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-(2-スルファニルエチル)カルバマート(102e))
Figure 0007366028000530
 化合物102-3e(1.4g、2.1mmol)のクロロホルム(30mL)溶液に、トリエチルアミン(0.82mL、5.9mmol)及び1,4-ジチオスレイトール(クレラン試薬、DTT)(1.2g、7.8mmol)を加えた。該反応混合物を、室温で、窒素下で4時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。生じた混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50～70%酢酸エチル)により精製すると、化合物102e(0.95g、収率83％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:570.2(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-メチル-N-(2-スルファニルエチル)カルバマート(102f))
Figure 0007366028000531
 102-3eを102-3fに代えた以外102eに類似の手順に従って、化合物102f(0.97g、収率83％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:584.3(M+H)+。
(3-({2-[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)アミノ]エチル}ジスルファニル)-3-メチルブタン酸(102-5e))
Figure 0007366028000532
 化合物102-3e(0.68g、1.0mmol)のメタノール(5mL)溶液に、化合物102-4(0.13g、1.0mmol)を加えた。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。次いで、生じた混合物を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、化合物102-5e(0.39g、収率55％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:702.2(M+H)+。
(3-({2-[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ジスルファニル)-3-メチルブタン酸(102-5f))
Figure 0007366028000533
 102-3eを102-3fに代えた以外102-5eに類似の手順に従って、化合物102-5f(0.29g、収率40％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:716.3(M+H)+。
(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル3-({2-[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)アミノ]エチル}ジスルファニル)-3-メチルブタノアート(LP5))
Figure 0007366028000534
 化合物102-5e(0.20g、0.29mmol)のDCM(10mL)溶液に、HOSu(73mg、0.64mmol)及びEDCI(0.12g、0.64mmol)を加え、該混合物を室温で24時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。生じた混合物をDCM(50mL)で希釈し、有機溶液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(方法A)により精製すると、LP5(85mg、収率37％)を無色の油として与えた。ESI m/z:799.3(M+H)+。
(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル3-({2-[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ジスルファニル)-3-メチルブタノアート(LP6))
Figure 0007366028000535
 102-5eを102-5fに代えた以外LP5に類似の手順に従って、化合物LP6(86mg、収率36％)が無色の油として得られた。ESI m/z:813.3(M+H)+。
(endo-ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イルメチルN-{2-[2-(2-{2-[3-({2-[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)アミノ]エチル}ジスルファニル)-3-メチルブタンアミド]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバマート(LP7))
Figure 0007366028000536
 化合物102-5e(0.20g、0.29mmol)のDMF(10mL)溶液に、HATU(0.11g、0.29mmol)及びDIPEA(75mg、0.58mmol)を加えた。該反応混合物を室温で10分間撹拌してから、化合物5f(0.11g、0.29mmol)を加えた。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。次いで、生じた混合物を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、化合物LP7(0.16g、収率55％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:526.7(M/2+H)+。
(endo-ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イルメチルN-{2-[2-(2-{2-[3-({2-[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ジスルファニル)-3-メチルブタンアミド]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバマート(LP8))
Figure 0007366028000537
 102-5eを102-5fに代えた以外LP7に類似の手順に従って、化合物LP8(0.13g、収率41％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:533.8(M/2+H)+。
(AMOリンカー-ペイロードLP9～11の合成)
(スキーム103A. ペイロード103a、b、及びリンカー-ペイロードLP9-10の合成)
Figure 0007366028000538
 ((2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)アセトアミド)メチルアセタート(103-1))
Figure 0007366028000539
 THF(0.12L)及びトルエン(40mL)中のFmoc-Gly-Gly-OH(4.3g、12mmol)の混合物に、ピリジン(1.2mL、15mmol)及び四酢酸鉛(6.8g、15mmol)を加えた。該反応混合物を5時間還流し、それをLCMSによりモニターした。室温に冷却した後、該反応混合物をセライトに通して濾過して不溶性物質を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、該溶液を水及びブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)により精製すると、化合物103-1(3.0g、収率67％)を無色の固体として与えた。ESI m/z:391(M+Na)+。
(9H-フルオレン-9-イルメチルN-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバマート(103-2a))
Figure 0007366028000540
 化合物103-1(0.37g、1.0mmol)及びブデソニド1a(1.3g、3.0mmol)のTHF(4mL)溶液に、カリウムtert-ブトキシド(0.22g、2.0mmol)を0℃で加えた。該反応混合物を室温で15分間撹拌し、それをTLCによりモニターした。反応溶液に酢酸エチル及び水を0℃で入れて、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30～35%酢酸エチル)により精製すると、化合物103-2a(0.19g、収率40％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:739(M+H)+。
(9H-フルオレン-9-イルメチルN-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバマート(103-2b))
Figure 0007366028000541
 密封したチューブに、化合物103-1(0.30g、0.81mmol)及び化合物100(0.38g、0.81mmol)のDCM(4mL)溶液及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(21mg、81μmol)を室温で加えた。該反応チューブを密封し、50℃で24時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。冷却後、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物103-2b(0.23g、収率37％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:775(M+H)+。
(2-アミノ-N-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)アセトアミド(103a))
Figure 0007366028000542
 化合物103-2a(0.10g、0.14mmol)のDMF(2mL)溶液に、ピペリジン(35mg、0.41mmol)を加えた。該反応混合物を、Fmocが完全に除去されるまで室温で2時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。生じた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(TFA水溶液(0.05%)中0～100%アセトニトリル)により直接精製すると、化合物103a(50mg、収率70％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:517.6(M+H)+。
(2-アミノ-N-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)アセトアミド(103b))
Figure 0007366028000543
 103-2aを103-2bに代えた以外103aに類似の手順に従って、化合物103b(0.26g、収率65％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:553.2(M/2+H)+。
Figure 0007366028000544
 化合物105(b)を上記手順に従って調製した。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチルN-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバマート(LP9))
Figure 0007366028000545
 化合物103a(15mg、29μmol)のDMF(1.0mL)溶液に、化合物11b(30mg、28μmol)、HOBT(2.0mg、15μmol)及びDIPEA(7.7mg、60μmol)を加えた。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。該混合物を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、リンカー-ペイロードLP9(5.0mg、収率11％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:729(M/2+H)+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチルN-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバマート(LP10))
Figure 0007366028000546
 103aを103bに代えた以外LP9に類似な手順に従って、リンカー-ペイロードLP10(23mg、収率58％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:747.0 (M/2 + H)+;513.8 (LCMSにより切断されたフラグメント、NHCH2-Oで切断された小片)
Figure 0007366028000547
(スキーム103B. リンカー-ペイロードLP11の合成)
Figure 0007366028000548
 ((2S)-2-(2-{2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]アセトアミド}アセトアミド)-3-フェニルプロパン酸(103-3))
Figure 0007366028000549
 化合物5c(0.16g、0.29mmol)のDCM(20mL)溶液に、HOSu(73mg、0.64mmol)及びEDCI(0.12g、0.64mmol)を加えた。該混合物を、化合物5cがLCMSにより完全に消費されるまで、室温で24時間撹拌した。生じた混合物をDCM(50mL)で希釈し、有機溶液を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮すると、OSu活性エステル(0.16g、収率84％)を無色の油として与え、それを次の工程に直接使用した。H-Gly-Gly-Phe-OH(10mg、36μmol)のDMF(0.5mL)溶液に、上記で得られたOSu活性エステル(23mg、36μmol)及びDIPEA(9.0mg、72μmol)を加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、化合物103-3(15mg、収率51％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:408.2(M/2+H)+。
(1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-{[({[(1S)-1-({[({2-[(19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)-2-フェニルエチル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(LP11))
Figure 0007366028000550
 化合物103-3(15mg、18μmol)のDMF(0.5mL)溶液に、HATU(14mg、36μmol)及びDIPEA(9.3mg、72μmol)を加えた。該反応混合物を室温で10分間撹拌してから、化合物103b(10mg、18μmol)を該混合物に加えた。次いで、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。生じた混合物を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、リンカー-ペイロードLP11(5.0mg、収率20％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:420.2(M/3+H)+。
(ジペプチドプロドラッグ:リンカー-ペイロードLP12の合成)
(スキーム104A. ペイロード104aの合成)
Figure 0007366028000551
 α-アジドイソ酪酸104-1をOrg. Lett., 2001, 3(5), 781-783に従って合成した。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル2-アジド-2-メチルプロパノアート(104-2a))
Figure 0007366028000552
 化合物100(0.10g、0.21mmol)のDCM(30mL)溶液に、化合物104-1(52mg、0.40mmol)、DCC(90mg、0.44mmol)及びDMAP(10mg)を加え、該混合物を室温で一晩撹拌し、それをLCMSによりモニターした。生じた混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物104-2a(80mg、収率70％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:578.3(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル2-アミノ-2-メチルプロパノアート(104-3a))
Figure 0007366028000553
 化合物104-2a(75mg、0.15mmol)のTHF(5mL)溶液に、PPh3(0.15g、0.57mmol)、水(5mL)及び濃HCl(1滴)を加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、DMFで希釈した。沈殿物を濾過により除いた。濾液を分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物104-3a(45mg、収率54％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:552.3(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル2-[(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-メチルペンタンアミド]-2-メチルプロパノアート(104-4a))
Figure 0007366028000554
 DMF(3mL)中のBoc-Leu-OH(20mg、87μmol)及びHATU(50mg、0.13mmol)の混合物に、DIPEA(30mg、0.23mmol)、DMAP(2mg)及び化合物104-3a(30mg、54μmol)を加えた。該混合物を室温で1時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。該混合物を分取HPLC(方法A)により直接精製すると、化合物104-4a(25mg、収率55％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:787.4(M+Na)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド]-2-メチルプロパノアート(104a))
Figure 0007366028000555
 DCM(1.5mL)中の化合物104-4a(25mg、33μmol)の混合物に、TFA(0.15mL)を加え、該混合物を、BocがLCMSにより完全に除去されるまで室温で1時間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物104a(13mg、収率61％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:665.4 (M + H)+。
Figure 0007366028000556
(スキーム104B. リンカー-ペイロードLP12の合成)
Figure 0007366028000557
 (tert-ブチル(2S)-2-{[({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル]アミノ}-4-メチルペンタノアート(104-5))
Figure 0007366028000558
 化合物11b(0.30g、0.39mmol)及びH-Leu-OTBU-OH(0.14g、0.63mmol)のDMF(3mL)溶液に、DIPEA(0.26g、2.0mmol)を加え、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。生じた混合物を分取HPLC(方法A)により直接精製すると、化合物104-5(0.11g、収率35％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:815.4(M+H)+。
((2S)-2-{[({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル]アミノ}-4-メチルペンタン酸(104-6))
Figure 0007366028000559
 化合物104-5(25mg、31μmol)のDCM(4mL)溶液に、TFA(0.8mL)を加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物104-6(15mg、収率67％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:759.3(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル2-[(2S)-2-{[({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル]アミノ}-4-メチルペンタンアミド]-2-メチルプロパノアート(104-7a))
Figure 0007366028000560
 化合物104-5(20mg、26μmol)及び化合物104-3(17mg、32μmol)のDMF(2mL)溶液に、HATU(20mg、52μmol)、DIPEA(13mg、0.10mmol)及びDMAP(1mg)を加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。生じた混合物を分取HPLC(方法A)により直接精製すると、化合物104-7a(30mg、収率89％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:1293(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル2-[(2S)-2-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル]アミノ}-4-メチルペンタンアミド]-2-メチルプロパノアート(104-8a))
Figure 0007366028000561
 化合物104-7a(25mg、19μmol)のDMF(2mL)溶液に、ピペリジン(0.2mL)を加え、該混合物を、FmocがLCMSにより完全に除去されるまで室温で30分間撹拌した。該反応混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(TFA水溶液(0.03%)中0～50%アセトニトリル)により直ちに精製すると、化合物104-8a(20mg、収率95％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:1070.5(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル2-[(2S)-2-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-({[endo-ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イルメトキシ]カルボニル}アミノ)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル]アミノ}-4-メチルペンタンアミド]-2-メチルプロパノアート(LP12))
Figure 0007366028000562
 化合物104-8a(20mg、26μmol)及び化合物5d(14mg、32μmol)のDMF(2mL)溶液に、HATU(22mg、58μmol)、DIPEA(15mg、0.12mmol)及びDMAP(1mg)を加え、該反応混合物を室温で2時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。生じた混合物を分取HPLC(方法A)により直接精製すると、リンカー-ペイロードLP12(10mg、収率21％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:747.6 (M/2 + H)+。
Figure 0007366028000563
(スキーム104C. ペイロード104b及びそのリンカー-ペイロードLP13の合成)
Figure 0007366028000564
 (2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル(2S)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-4-メチルペンタノアート(104-2b))
Figure 0007366028000565
 化合物100(0.47g、1.0mmol)及びFmoc-Leu-OH(0.39g、1.1mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI(0.23g、1.2mmol)及びDMAP(12mg、0.10mmol)を加えた。該混合物を室温で16時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。生じた混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で希釈した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10～50%酢酸エチル)により精製すると、化合物104-2b(0.52g、収率65％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:802.4(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタノアート(104-3b))
Figure 0007366028000566
 化合物104-2b(0.50g、0.62mmol)のDCM(9mL)溶液に、ピペリジン(1mL)を加え、該反応混合物を、FmocがLCMSにより完全に除去されるまで室温で30分間撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中5～10%メタノール)により精製すると、化合物104-3b(0.32g、収率90％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:580.3(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル(2S)-2-[(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-ヒドロキシプロパンアミド]-4-メチルペンタノアート(104-4b))
Figure 0007366028000567
 DMF(3mL)中の化合物104-3b(0.32g、0.55mmol)及びBoc-Ser-OH(0.14g、0.66mmol)の混合物に、HATU(0.25g、0.66mmol)及びDIPEA(0.21g、1.6mmol)を室温で加えた。該混合物を室温で6時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。生じた混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10～50%酢酸エチル)により精製すると、化合物104-4b(0.34mg、収率80％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:767.4(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロンアミド]-4-メチルペンタノアートトリフルオロ酢酸塩(104b))
Figure 0007366028000568
 化合物104-4b(0.34g、0.44mmol)のDCM(5mL)溶液に、TFA(1mL)を加えた。該反応混合物を、BocがLCMSにより完全に除去されるまで室温で2時間撹拌した。生じた混合物を濃縮すると、残渣(0.33g、収率95％)は次の工程用に充分な純度であった。100mgの粗生成物を分取HPLC(方法A)によりさらに精製すると、化合物104b(80mg、収率80％)を黄色の固体として与えた。ESI m/z:667.3(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル(2S)-2-[(2S)-2-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル]アミノ}-3-ヒドロキシプロパンアミド]-4-メチルペンタノアート(104-8b))
Figure 0007366028000569
 上記で新たに得られた粗製の化合物104b(0.10g、0.13mmol)のDMF(3mL)溶液に、Fmoc-vcPAB-PNP(11d)(0.12g、0.16mmol)、DMAP(16mg、0.13mmol)及びDIPEA(50mg、0.39mmol)を室温で加えた。該混合物を、出発物質のほとんどが消費されるまで室温で3時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。次いで、該反応混合物にピペリジン(1mL)を加えた。FmocがLCMSにより完全に除去されるまで室温で1時間撹拌した後に。該反応混合物を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、化合物104-8b(28mg、収率20％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:536.8(M/2+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル(2S)-2-[(2S)-2-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-({[endo-ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イルメトキシ]カルボニル}アミノ)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル]アミノ}-3-ヒドロキシプロパンアミド]-4-メチルペンタノアート(LP13))
Figure 0007366028000570
 化合物5d(10mg、22μmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(9mg、22μmol)及びDIPEA(8.0mg、62μmol)を連続的に室温で加えた。該混合物を室温で30分間撹拌し、それに続いて化合物104-8b(20mg、19μmol)のDMF(1mL)溶液を加えた。生じた混合物を、化合物104-8bが消費されるまで室温で2時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。メンブランス(membrance)に通して濾過した後、濾液を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、リンカー-ペイロードLP13(10mg、収率35％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:748.4(M/2+H)+。
(スキーム105. LP18～21の合成)
Figure 0007366028000571
Figure 0007366028000572
(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オアート(5-1c))
Figure 0007366028000573
 化合物5c(160mg、0.290mmol)のDCM(20mL)溶液に、HOSu(73.3mg、0.637mmol)及びEDCI(122mg、0.637mmol)を加え、該混合物を室温で24時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。該反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、有機層を水(50mL)及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物5-1c(159mg、収率84％)を無色の油として与え、それを次の工程に直接使用した。ESI m/z:650(M+H)+。
(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル1-[({endo-ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イルメトキシ}カルボニル)アミノ]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オアート(5-1d))
Figure 0007366028000574
 5cを5dに代えた以外5-1cに類似の手順に従って、化合物5-1d(150mg、収率54％)が無色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ESI m/z:539(M+H)+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチルN-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバマート(103-8b))
Figure 0007366028000575
 104bを103bに代えた以外104-8b(スキーム104C参照)に類似の手順に従って、化合物103-8b(28mg、収率20％)が白色の固体として得られた。ESI m/z:480(M/2+H)+。
((4S)-4-アミノ-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタン酸(103-9a))
Figure 0007366028000576
 化合物Boc-L-Glu(OTBU)-OH(0.15g、0.50mmol)のDMF(5mL)溶液に、HATU(0.19g、0.50mmol)及びDIPEA(0.13g、1.0mmol)を加えた。該反応混合物混合物(mixture mixture)を室温で10分間撹拌してから、化合物103-8b(0.48g、0.50mmol)を該反応混合物に加えた。次いで、該反応混合物を、103-8bがLCMSにより完全に消費されるまで室温で3時間撹拌した。該混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をDCM(10mL)に溶解させた。該溶液にTFA(2mL)を加え、該反応混合物を室温で3時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。該反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、化合物103-9a(0.41g、収率75％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:536.8(M/2+H)+。
((4R)-4-アミノ-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタン酸(103-9b))
Figure 0007366028000577
 Boc-L-Glu(OTBU)-OHをBoc-D-Glu(OTBU)-OHに代えた以外103-9aに類似の手順に従って、化合物103-9b(0.40g、収率74％)が白色の固体として。ESI m/z:536.8(M/2+H)+。
((4S)-4-アミノ-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(2S)-1-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモイル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタン酸(104-9a))
Figure 0007366028000578
 103-8bを104-8bに代えた以外103-9aに類似の手順に従って、化合物104-9a(0.39g、収率65％)が白色の固体として。ESI m/z:601.3(M/2+H)+。
((4R)-4-アミノ-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(2S)-1-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモイル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタン酸(104-9b))
Figure 0007366028000579
 103-8bを104-8bに代え、Boc-L-Glu(OTBU)-OHをBoc-D-Glu(OTBU)-OHに代えた以外、103-9aに類似な手順に従って、化合物104-9b(0.39g、収率65％)が白色の固体として。ESI m/z:601.3(M/2+H)+。
((4S)-4-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタン酸(LP18))
Figure 0007366028000580
 化合物103-9a(57mg、53μmol)のDMF(1mL)溶液に、化合物5-1c(36mg、56μmol)及びDIPEA(27mg、0.21mmol)を加えた。該反応混合物を室温で4時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。次いで、生じた混合物を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、化合物LP18(12mg、収率15％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:811.4(M/2+H)+。
((4R)-4-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタン酸(LP19))
Figure 0007366028000581
 103-9aを103-9bに代えた以外LP18に類似な手順に従って、化合物LP19(14mg、収率17％)が白色の固体として。ESI m/z:811.4(M/2+H)+。
((4S)-4-{1-[({endo-ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イルメトキシ}カルボニル)アミノ]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(2S)-1-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモイル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタン酸(LP20))
Figure 0007366028000582
 化合物104-9a(64mg、53μmol)のDMF(1mL)溶液に、化合物5-1d(30mg、56μmol)及びDIPEA(27mg、0.21mmol)を加えた。該反応混合物を室温で4時間撹拌し、それをLCMSによりモニターした。次いで、生じた混合物を分取HPLC(方法B)により直接精製すると、化合物LP20(17mg、収率20％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:813.0(M/2+H)+。
((4R)-4-{1-[({endo-ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イルメトキシ}カルボニル)アミノ]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(2S)-1-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモイル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタン酸(LP21))
Figure 0007366028000583
 104-9aを104-9bに代えた以外LP20に類似な手順に従って、化合物LP21(14mg、収率17％)が白色の固体として。ESI m/z:813.0(M/2+H)+。
以下の表5aは、本明細書に記載の方法を利用して製造されたリンカーペイロードを表す。
表5a.リンカー-ペイロードの例
Figure 0007366028000584
Figure 0007366028000585
Figure 0007366028000586
表6a.リンカー-ペイロードの特定化データ
Figure 0007366028000587
(実施例2)
この実施例は、アルキン-リンカー-ペイロードの抗体への部位特異的コンジュゲーションの具体的手順を表す。
この実施例において、部位特異的コンジュゲートを2工程で製造する。第1の工程はアジド-PEG3-アミン(前掲)などの小分子の、Q-タグを有する抗体へのMTG系酵素的結合である(例えば、WO2017/147542号)(以下で「MTG系」コンジュゲーション)。N297Q突然変異又はN297D突然変異を有する抗体は、酵素系部位特異的コンジュゲーションのためにMTGに結合するように支持(espoused)されているQ295/Q297又はQ295を有し、ここで、Q295及び/又はQ297はQタグであると定義された。第2の工程は、リンカー-ペイロードのアジド-官能化抗体への[2+3]環化付加による結合、例えば、アジドとシクロオクチンの間の1,3-双極子付加環化を利用する(別名、銅フリークリックケミストリー)。内容全体が全目的のために引用により全体として本明細書に組みこまれているBaskin, J. M.;Prescher, J. A.;Laughlin, S. T.;Agard, N. J.;Chang, P. V.;Miller, I. A.;Lo, A.;Codelli, J. A.;Bertozzi, C. R.の文献(PNAS 2007, 104(43), 16793-7)を参照されたい。反応性基(RG)がDIBAC部分である場合、コンジュゲーションは、アジド-官能化抗体と[2+3]環化付加により実施される。このプロセスにより、部位特異的で化学量論的なコンジュゲートが与えられる。
[2+3]クリック反応によるADCコンジュゲーション。
工程1:アジド-官能化抗体の調製。
PBS(pH 6.5～8.0)中の非グリコシル化ヒト抗体IgG(IgG1、IgG4など)又はN297Q突然変異(EU付番)を有するヒトIgG1アイソタイプを、200モル当量以上のアジド-dPEG3-アミン(MW=218.26g/mol)と混合する。生じた溶液をMTG(EC 2.3.2.13、Zedira, Darmstadt, Germany又はModernist Pantry[L# 210115A]から－ACTIVA TIは、Ajinomoto, Japan製のマルトデキストリンを含有する)(25U/mL;抗体のmgあたり5U MTG)と混合すると、0.5～5mg/mLの抗体の最終濃度をもたらし、次いで、該溶液を、穏やかに振とうしながら37℃で4～24時間インキュベートした。該反応をESI-MSによりモニターする。反応完了と同時に、過剰のアミン及びMTGをSEC又はプロテインAカラムクロマトグラフィーに除去すると、アジド-官能化抗体が生じる。この生成物をSDS-PAGE及びESI-MSにより特性化する。抗体の2部位に付加したアジド-dPEG3-アミンは、2DAR抗体-PEG3-アジドコンジュゲートについて204Daの増加をもたらす。
工程2:クリックケミストリー反応を利用する、薬物の抗体への部位特異的コンジュゲートの調製。
表7中のヒトIgG(IgG1、IgG4など)との部位特異的抗体薬物コンジュゲートは、アジド-官能化抗体とアルキン含有リンカー-ペイロードとの間の[2+3]クリック反応により調製される。詳細なコンジュゲーション手順は以下の通りである。リンカー-ペイロード(LP)が付いた部位特異的抗体コンジュゲートを、水性媒体(例えば、PBS、5%グリセロールを含有するPBS、HBS)中で、mAb-PEG3-N3(1～3mg/mL)を、DMSO、DMF又はDMAなどの好適な有機溶媒に溶かされた6モル当量以上のLPと、24℃～37℃で6時間以上インキュベートする(すなわち該反応混合物は5～20%の有機溶媒、v/vを含む)ことにより調製する。反応の進行をESI-MSによりモニターし、mAb-PEG3-N3の非存在がコンジュゲーションの完了を示した。過剰量のLP及び有機溶媒を、PBSにより溶離するSECにより、又は酸性緩衝液により溶離するプロテインAカラムクロマトグラフィーとそれに続くTris(pH8.0)による中和により除去する。
最終生成物を、超遠心分離により濃縮し、UV、SEC、SDS-PAGE及びESI-MSにより特性化する。
(実施例3)
この実施例は、チオール-マレイミド反応を利用する、薬物の抗体への非部位特異的コンジュゲーション(conjugation)を製造する方法を表す。
抗体システインによるコンジュゲーションは、Mol Pharm. 2015 Jun 1;12(6):1863-71に記載の方法に類似な記載の方法を利用して2工程で実施する。
pH 7.5のモノクローナル抗体(mAb、50mM HEPES中10mg/ml、150mM NaCl)を、1mMジチオスレイトール(抗体のmgあたり0.006mg)又はTCEP(抗体に対して2.5モル当量)により37℃で30分間還元する。抗体の濃度を、Nanodrop(ThermoFisher Scientific社)での280nmの吸光度及び抗体の吸光係数に基づいて計算した。ゲル濾過(G-25、pH 4.5酢酸ナトリウム)の後、DMSO中のLP化合物(10mg/mL)を、還元された抗体に加え、該混合物を1M HEPES(pH 7.4)によりpH 7.0に調整した。該反応物を3～14時間反応させる。生じたコンジュゲートをSECにより精製した。DAR(UV)値を、ncADCの測定された吸光度並びに抗体及びLP化合物の吸光係数を使用して決定する。
(実施例4)
(ADCコンジュゲーション)
一例において、部位特異的コンジュゲートを、N297Q又はN297D変異抗体の、微生物トランスグルタミナーゼ(MTG EC 2.3.2.13, Zedira, Darmstadt, Germany)(本明細書で「MTG系」)2工程コンジュゲーションにより製造する。第1工程において、N297Q-変異抗体を、MTG系酵素反応により、アズディオ(azdio)-PEG3-アミンにより官能化する。例えば、全体として全目的のために引用により本明細書に組み込まれる2017年2月24日に出願された国際PCT特許出願第US17/19537号を参照されたい。第2工程において、アルキン-官能化リンカー-ペイロードを、[2+3]環化)により誘導されたアジド-官能化抗体とコンジュゲートされた[2+3] 1,3-双極子付加環化反応によりアジド-官能化抗体に結合する。このプロセスは、部位特異的で化学量論的なコンジュゲートを提供する。
(実施例5)
以下の例は、表7に列記されたアジド-官能化抗体薬物コンジュゲートを製造する方法を表す。
Figure 0007366028000588
BupH(商標)(pH 7.6-7.8)中のヒトIgG1アイソタイプを有する非グリコシル化抗体を、200モル当量以上のアジド-dPEG3-アミン(MW. 218.26g/mol)と混合した。生じた溶液をトランスグルタミナーゼ(25U/mL;抗体のmgあたり5U MTG)と混合すると、0.5～3mg/mLの抗体の最終濃度をもたらし、次いで、該溶液を、穏やかに振とうしながら37℃で4～24時間インキュベートした。該反応をSDS-PAGE又はESI-MSによりモニターした。完了と同時に、過剰のアミン及びMTGを、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により除去すると、アジド-官能化抗体が生じた。この生成物をSDS-PAGE及びESI-MSで分析した。抗体の2部位-Q295及びQ297-に付加したアジド-dPEG3-アミンは、4DAR非グリコシル化抗体-PEG3-アジドコンジュゲートについて804Daの増加をもたらす。
以下の例は、クリックケミストリー反応を利用して、薬物の抗体への部位特異的コンジュゲーションを製造する方法を表す。
N297Q突然変異を含むヒトIgG1との部位特異的非グリコシル化抗体薬物コンジュゲートを、アジド-官能化抗体とアルキン含有リンカー-ペイロードとの間の[2+3]クリック反応により調製した。具体的には、抗PRLR Ab-PEG3-N3を、2b、2g、2l、2r、又は2sにコンジュゲートし;抗HER2 Ab-PEG3-N3を2b、2g、2l、2r、又は2sにコンジュゲートした。これらの抗HER2抗体コンジュゲートを合成して、本明細書に記載のアッセイにおいてアイソタイプ対照として機能させた。以降で、便宜上、抗HER2抗体を「アイソタイプ」抗体と称する。
詳細なコンジュゲーション手順は以下の通りである。リンカー-ペイロード(LP又は2)を有する部位特異的抗体コンジュゲートを、mAb-PEG3-N3(1～3mg/mL)を水性媒体(例えば、PBS、5%グリセロールを含むPBS、HBS)中で、DMSO、DMF又はDMAなどの好適な有機溶媒に溶かされた6モル当量以上のLPと共に(すなわち該反応混合物は5～20%の有機溶媒、v/vを含む)24℃～37℃で6時間以上インキュベートすることにより調製した。反応の進行はESI-MSによりモニターし、mAb-PEG3-N3の非存在がコンジュゲーションの完了を示した。過剰量のLP及び有機溶媒を、PBSによる溶離によるSECにより、又は酸性緩衝液による溶離によるプロテインAカラムクロマトグラフィーとそれに続くTris(pH8.0)による中和により除去した。精製されたコンジュゲートを、SEC、SDS-PAGE、及びESI-MSにより分析した。表7に示されるものは、対応するLP由来のステロイド抗体コンジュゲート、それらの分子量、及びESI-DAR値のリストである。
具体例において、0.800mL PBSg(PBS、5%グリセロール、pH 7.4)中のアジド-官能化抗体(1mg)を6モル当量の2b(濃度DMSO中10mg/mL)により6～12時間室温で処理し、過剰なリンカーペイロード(LP)をサイズ排除クロマトグラフィー(SEC, Superdex 200 HR, GE Healthcare社)により除去した。最終生成物を超遠心分離により濃縮し、UV、SEC、SDS-PAGE及びESI-MSにより特性化した。
(実施例6)
(ADCの特性化(Characeterization))
SDS-PAGEを使用して、ADCの完全性及び純度を分析する。
1方法においてSDS-PAGEランニング条件は、非還元及び還元試料(2～4μg)を、BenchMark Pre-Stained Protein Ladder(Invitrogen社、カタログ番号10748-010;L# 1671922.)と共に含み、それを、レーンあたり(1.0 mm×10ウェル)Novex 4-20%トリス-グリシンゲルにローディングし、180V、300mAで80分間電気泳動する。非還元試料は、Novexトリス-グリシンSDSバッファー(2×)(Invitrogen社、カタログ番号LC2676)を使用して調製し、還元試料は、10% 2-メカプトエタノール(mecaptoethanol)を含むSDS試料バッファー(2×)により調製する。
SDS-PAGE上の抗体及びncADCの分子量は、非還元及び還元条件下で測定する。質量シフトは、質量変化の比較的低いパーセンテージにより、非還元条件下では明らかでないことがある。しかし、重鎖の質量は、裸の抗体からアジド-官能化抗体へ、さらにncADCコンジュゲートへと増加する。架橋物質は検出されることも、検出されないこともある。
ADCを、純度に関してサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により分析する。
抗体薬物コンジュゲートの純度を測定するために、サイズ排除クロマトグラフィーを実施する。分析的SEC実験を、Superdex 200(1.0×30cm)HRカラムで、PBS(pH 7.4)を使用して0.80mL/分の流量で、Waters 600装置を使用して実施し、Waters 2998 PDAを使用してλ280nmでモニターする。分析試料は、200μL PBS(pH 7.4)と30～100μLの試験試料から構成されている。分取SEC精製は、Superdex 200 PG(2.6×60cm)カラムで、流量2mL/分でpH 7.4のPBSgにより溶離して、GE Healthcare社のAKTA装置を使用して実施し、λ280nmでモニターする。
抗体及びADCを、以下にさらに記載される通りLC-ESI-MSによるインタクト質量分析により分析する。
LC-ESI-MSによるADC試料のインタクト質量の測定を実施して、薬物-ペイロード分布プロファイルを決定し、平均DARを計算した。各試験試料(20～50ng、5uL)を、Acquity UPLC Protein BEH C4カラム(10K psi、300Å、1.7μm、75μm×100 mm;カタログ番号186003810)にロードした。3分の脱塩の後、タンパク質を溶離させ、質量スペクトルを、Waters Synapt G2-Si質量分析計により得た。
表7にまとめたものは、対応するLP(2b、2g、2l、2r、及び2s)由来のブデソニド-スペーサー-リンカー抗体コンジュゲート、裸の抗体のそれらの分子量、アジド-官能化抗体、LP、及びステロイドADC、並びにESI-DAR値である。表中で、Abは抗体を指し、Ab-N3はアジド-官能化抗体を指し、Ab-ステロイドコンジュゲートは、対応するLPを有する非細胞傷害性ステロイド抗体コンジュゲートを指す。表7にまとめられる通り、ほとんどの部位特異的なADCは4DARを有する。
表7.
Figure 0007366028000589
(実施例7)
グルココルチコイド受容体(GR)コアクチベータールシフェラーゼレポーター細胞ベースアッセイを利用して、ブデソニド及び本明細書に記載のステロイドによる、時間の関数としてのGR活性化を分析した。
アッセイ細胞株を生成させるために、HEK293細胞株を、ヒトの完全長PRLRを発現するように操作した。次いで、そのような安定な細胞株を、ルシフェラーゼ遺伝子がGRへのステロイド結合時に転写されるように、pBIND-GRベクター(カタログ番号E1581、Promega社)及びpGL4.35[Luc2P/9xGAL4UAS/Hygro]ベクター(カタログ番号E1370、Promega社)によりさらにトランスフェクトした。生じた安定な細胞株を本明細書でHEK293/PRLR/GRE-Lucと称する。
HEK293/PRLR/GRE-Luc細胞中のステロイドの活性を、試験試薬の添加後24、48、及び72時間のインキュベーションで試験した。このアッセイのために、20,000細胞を96ウェルプレートに、10% FBS及びペンシリン(pencillin)/ストレプトマイシンを補ったDMEMを含む培地(完全培地)に播種し、一晩37℃で、5% CO2中で成長させた。遊離のステロイド及び/又はそれらのncADCの用量反応曲線を作成するために、100nM～5.1pMの範囲の段階希釈された試薬を細胞に加え、24、48、及び72時間37℃でインキュベートした。ルシフェラーゼ活性を、100uLのOne-Glo(商標)試薬(Promega社、カタログ番号E6130)を添加し、室温(room tempersture)で5分間インキュベートすることにより測定し、相対発光単位(RLU)を、Victor照度計(Perkin Elmer社)で測定した。
第1のアッセイランにおいて、抗PRLR Ab ncADC(抗PRLR Ab-2r、抗PRLR Ab-2s、及び抗PRLR Ab-2b)、アイソタイプAb ncADC(アイソタイプ(Isotpye) Ab-2r、アイソタイプAb-2s、及びアイソタイプAb-2b)及びブデソニド遊離ペイロードを、1つのアッセイランにおける24、48又は72時間のいずれかのインキュベーションと共に上述のプロトコルを利用して、HEK293/PRLR/GRE-Luc細胞ベースアッセイで試験した。第2のアッセイランにおいて、抗PRLR Ab ncADC(抗PRLR Ab-2b、抗PRLR Ab-2l、及び抗PRLR Ab-2g)、アイソタイプAb ncADC(アイソタイプAb-2b、アイソタイプAb-2l、及びアイソタイプAb-2g)、抗体単独(抗PRLR Ab及びアイソタイプAb)、及びブデソニド遊離ペイロードを、72時間のインキュベーションと共に上述のプロトコルを利用してHEK293/PRLR/GRE-Luc細胞ベースアッセイで試験した。EC50値を、GraphPad Prismを用いて10点反応曲線に対する4パラメータロジスティック方程式から決定した。ステロイドの送達は、HEK293/PRLR/GRE-Luc細胞中でLucレポーターの活性化をもたらすだろう。
図1A～C及び表8は、第1のアッセイランの結果を表す。図1A～Cに示される通り、抗PRLR Ab-2bコンジュゲートは、24、48、及び72時間でHEK293/PRLR/GRE-Luc細胞中の活性化を誘発し、EC50値は全3時点で10nM以下であり、約15倍を超える、対照アイソタイプ-Ab-2bと比べた選択性を示した。抗PRLR Ab-2sコンジュゲートは、24、48、及び72時間でHEK293/PRLR/GRE-Luc細胞中で活性化を誘発したが、それは、対照アイソタイプ-2sと比べた選択性を示さなかった。抗PRLR Ab-2rコンジュゲートは、293/PRLR/GRE-Luc細胞中で活性化を誘発し、24及び48時間で5倍未満の選択性であったが、72時間でのみ活性化が増加してEC50が13.4nMであった。
図2及び表9に示される通り第2のアッセイランにおいて、抗PRLR Ab-2bコンジュゲートは、HEK293/PRLR/GRE-Luc細胞中で活性化を誘発し、0.48nMのEC50を有し、対照アイソタイプ-Ab-2bと比べて約14倍の選択性を示した。抗PRLR Ab-2gコンジュゲートは、HEK293/PRLR/GRE-Luc細胞中で活性化を誘発し、1.9nMのEC50を、対照アイソタイプ-Ab-2gと比べて約3.7倍の選択性と共に有した。抗PRLR Ab-2lコンジュゲートは、HEK293/PRLR/GRE-Luc細胞中で活性化を誘発し、8.98nMのEC50を有したが、アイソタイプ-Ab-2lはこのアッセイにおいて活性化を示さなかった。
表8.
Figure 0007366028000590
 表9.
Figure 0007366028000591
 NAは活性でないことを意味する。
(実施例8)
この実施例は、LPS誘発性サイトカイン放出のマウスモデルを説明する。
この試験の目的は、マウスにおけるLPS誘発性サイトカイン放出の阻害時の試験化合物を評価することである。試験化合物を、LPS曝露の48時間前、24時間前、及び2時間前に投与し、血液試料中のTNF-α及びIL6を含むサイトカインレベルを、LPS曝露の2時間及び4時間の時点で測定した。
材料及び試薬
E.コリ(E. coli)K12から誘導したリポ多糖(LPS)は、Invivogen社(San Diego, California, USA, カタログ番号 Tlrl-eklps)から購入でき、デキサメタゾンはADAMAS社(Emeryville, CA, USA, カタログ番号50-02-2)から購入できる。マウスTNF-αELISAキットは、ebioscience(ThermoFisher Scientific社、カタログ番号88-7324)から購入できる。マウスIL6 ELISAキットは、ebioscience(ThermoFisher Scientific社、カタログ番号88-7064)から購入できる。
実験方法
動物飼育:
全部で18匹のナイーブC57BL/6jマウスをこの試験で使用する。動物は雄性であり、試験の開始時に体重が18～20gである。動物を、Shanghai Laboratory Animal Center, CAS(SLAC)から購入し、ChemPartner社のSPF環境にある動物飼育所に収容する。到着後、動物を、外被、四肢、開口部、及び姿勢又は動きの異常な徴候を含む健康状態に関してチェックし、7日より長く環境に順化させる。
動物を、ケージあたり3匹のマウスで、SPF環境にあるIVCポリカーボネート靴箱型ケージ(shoebox cages)に収容する;動物の部屋のための環境制御は、20～26℃の温度、40～70%の湿度、及び12時間明/12時間暗のサイクルを維持するように設定する。
標準飼料(SLAC-M01, Shanghai Laboratories Animal Center) 及び精製水(濾過済み、都市用水質)を、試験期間全体で適宜与える。
実験手順
グループ分け:試験開始前に、動物を無作為に6群(A～F)に割り付ける。各群は3匹のマウスを含んでいた。A群はナイーブ対照として機能する;B群はデキサメタゾンを受け取り、陽性対照として機能した;C群を試験化合物により処置し、D～F群を試験化合物により処置する。
実験手順
全マウスは、PBSに溶かされたLPSを、0.5mpkの投与量で、腹腔内注射により受け取る。A群のマウスはPBSを受け取り、B群のマウスはDex(5mpk)を受け取り、C群のマウスは4b(5mpk)をLPS曝露の2時間前に腹腔内注射により受け取り;D、E、及びF群のマウスは、5mpkの投与量で、腹腔内注射により、それぞれLPS曝露の2時間前、24時間前、及び48時間前に受け取った。
血液試料を、LPS曝露後2時間及び4時間の時点で、ヘパリンを含むチューブに回収する。血液試料を遠心分離し、血漿試料を回収して、分析前に-80℃で保存する。
血漿中のTNFαのレベルを、製造業者により推奨される標準手順に従ってELISAキットにより測定する。種々のPKパラメーターを測定する(例えば、Tmax、Cmax、終末相t1/2、AUClast、及びAUCINF)。
血液試料を、LPS曝露後2時間及びaaで回収する;血漿中のTNF-αレベルを測定する。データを、一元ANOVA分析により、平均±SEM、A群に対して、*p＜0.05、**p＜0.01で表す。
(実施例9)
(マウス樹状細胞)
エクスビボLPS誘発性炎症性免疫応答に対する試験化合物の効果を測定するために、CD11c+樹状細胞(DC)を、野生型C57Bl/6マウス(Jackon Labs、プロトコル番号426.0)の脾臓から単離する。脾臓DCを、コラゲナーゼD消化(400U/mLコラゲナーゼD(Rocheカタログ番号11088858001)、20 g/mL DNase I(Roche社カタログ番号10104159001)、HEPES-緩衝RPMI-1640中2% FCSを使用して単離し、37℃で25分間インキュベートする。インキュベーション後に、脾臓組織をRPMI-1640で洗浄し、70 mフィルターに通して濾過し、次いで、ACK溶解バッファー(Gibcoカタログ番号A1049201)を使用して1分間赤血球溶解を実施する。その後に、該細胞懸濁液を、RPMI-1640を使用して2回洗浄する。古典的DCは、単核細胞懸濁液から、CD11c磁気マイクロビーズ(Milteny Biotec社、カタログ番号130108338)を使用して単離する。簡潔に言うと、細胞懸濁液を、autoMACSランニングバッファー(Milteny Biotecカタログ番号130091221)により2回洗浄してから、Milteny Biotecの確立されたプロトコル通りにCD11c+マイクロビーズと共に4℃で30分間インキュベートする。CD11c+細胞を、陽性選択により単離し、洗浄し、10%のFBS(ThermoFisher Scientific社、カタログ番号10082147)及び1%のペニシリン-ストレプトマイシン(ThermoFisher Scientific社、カタログ番号11875093)]を含む完全-RPMI[RPMI-1640(ThermoFisher Scientific社、カタログ番号15140122)に懸濁させ、ウェルあたり2×105細胞での培養の前に計数した。対照の完全-RPMI、式(III)の化合物により処理された完全-RMPI(10nM及び100nMで)又はデキサメタゾン(Sigma社、カタログ番号D4902-25MG)により処理された完全-RMPI(10nM及び100nMで)を、96ウェル培養皿中の細胞に加える。DC/対照、試験化合物又はデキサメタゾン処理細胞を、24時間37℃でインキュベートしてから、10ng/mLのLPSにより24時間刺激した。
(ヒトの樹状細胞)
ヒトの自然免疫細胞におけるエクスビボLPS誘発性炎症性免疫応答に対する試験化合物の効果を測定するために、CD14+単球(Lonza社、カタログ番号2W-400C)を単離し、ヒトIL4(50ng/mL)(Milteny Biotec社、カタログ番号130-093-922)及びヒトGM-CSF(100 ng/mL)(Milteny Biotec社、カタログ番号130093866)を補った、10%のFBS(ThermoFisher Scientific社、カタログ番号10082147)及び1%のペニシリン-ストレプトマイシン(ThermoFisher Scientific社、カタログ番号11875093)]を含む完全-RPMI [RPMI-1640(ThermoFisher Scientific社、カタログ番号15140122)の存在下で7日間培養する。IL4及びGM-CSFを含む完全-RPMIを3日ごとに替える。2種の特定の培養条件を開発する:条件1: CD14+単球を、対照完全-RPMI、試験化合物により処理された完全-RMPI(10nM及び100 nMで)又はデキサメタゾン(Sigma社)により処理された完全-RMPI(10nM及び100nMで)と共に丸7日間インキュベートする、又は条件2:CD14+単球を対照完全-RPMIと共に5日間インキュベートし、その後に第7日まで、対照完全-RMPI、試験化合物により処理された完全-RMPI(10nM及び100nMで)又はデキサメタゾン(Sigma社、カタログ番号D4902-25MG)により処理された完全-RMPI(10nM及び100nMで)とインキュベートする。第7日に、種々の実験群を10ng/mLのLPSにより24時間刺激する。
(LPSエクスビボ曝露の24時間後の上清中のサイトカインの測定)
上清を、LPS曝露の24時間後に96ウェル丸底組織培養プレートに回収し、さらなる分析まで-20℃で保存する。上清中のサイトカイン濃度を、製造業者の説明書に従ってPro-inflammatory Panel 1(マウス)マルチプレックス免疫アッセイキット(MesoScale Discovery社、カタログ番号K15048D)又はPro-inflammatory Panel 1(ヒト)マルチプレックス免疫アッセイキット(MesoScale Discovery社、カタログ番号K15049D)を使用して測定する。簡潔に言うと、50 L/ウェルの較正用試料(calibrators)及び試料(希釈液で1:2に希釈)を、捕捉抗体でプレコートしてあるプレートに加え、700rpmで振とうしながら2時間室温でインキュベートする。次いで、プレートを0.05%(w/v)Tween-20を含む1×PBSで3回洗浄し、それに続いて、Diluent 45で希釈した25μLのDetection Antibody Solutionを加える。振とうしながら室温で2時間インキュベートした後に、プレートを3回洗浄し、150μLの2×Read Bufferを各ウェルに加えた。電気化学発光を、MSD Spector(登録商標)装置で直ちに読み取る。データ分析を、GraphPad Prism(商標)ソフトウェアを使用して実施する。群内の統計的有意性を、ターキー(Turkey)の多重比較事後検定(post test)による一元配置ANOVAにより決定し、平均の標準誤差(SEM±)を計算する。IL12p70、IL1β、IL6、KC-GRO、及びTNF-αの脾臓CD11c+ DCによる産生を測定する。IL12p70、IL1β、IL6、及びTNF-αのヒト単球由来DCによる発現を測定する。
(実施例10)
(103aの血漿安定性)
血漿安定性を、以下のプロトコルに従って測定できる。
事前加熱した0.05Mリン酸ナトリウム及び0.07M NaCl緩衝液、pH 7.4:14.505g/L Na2HPO4_12H2O、1.483g/L NaH2PO4 _ 2H2O及び4.095g/L NaClを、脱イオン水に溶解させた。次いで、該塩基性溶液をリン酸によりpH 7.40に滴定し、冷蔵状態で最長7日間保存した。実験の日にpHを確認し、7.4±0.1の規格外である場合調整した。
血漿調製:凍結血漿を、37℃に配置して解凍した。該血漿を3,000rpmで8分間遠心分離して血餅を除き、ピペットで移し、上清を、実験で使用すべき血漿としてプールした。血漿のpHを確認し、記録して、pH 7.4～pH 8の範囲内の場合のみ使用した。pH 8より高い場合、血漿を廃棄した。血漿の初期pHを、酸又はCO2によるバブリングによりpH 7.4に調整することはなかった。5% CO2インキュベーター及びPBS緩衝液を使用することにより、4時間の平衡透析時間の後に7.4のpHに達した。血漿を、使用するまで氷上に配置した。
試験化合物及び参照化合物スパイキング溶液。0.5mM試験化合物スパイキング溶液A:10μLの10mM試験化合物ストック溶液を190μLのDMSOに加えた。0.02mMスパイキング溶液B:40μLのスパイキング溶液Aを、0.5% BSAを含む960μLの0.05mMリン酸ナトリウム緩衝液に加えた。
血漿及びスパイキング溶液Bを37℃で5分間事前加温した。10μLの事前加温スパイキング溶液Bを、全時点(0、0.25、1、8、24時間)に指定されたウェルに加えた。0分では、400μLのIS含有ACNを0分のプレートのウェルに加え、次いで90μLの血漿を加えた。90μLの事前加温した血漿を、時点(0.25、1、8、24時間)に指定されたウェルに加え、計時を始めた。0.25、1、8、24時間で、400μLのIS含有ACNを、対応するプレートのウェルにそれぞれ加え、反応を停止させた。クエンチングの後、プレートをバイブレーター(IKA、MTS 2/4)上で10分間(600rpm/分)振とうし、次いで5594gで15分間遠心分離した(Thermo Multifuge x3R)。各ウェルからの50μLの上清を、LC/MS分析のために、50μLの超純水(Millipore、ZMQS50F01)を含む96ウェル試料プレートに移した。
化合物103aのヒト血漿安定性データを以下の表に示す。
Figure 0007366028000592
Figure 0007366028000593
 BQL:定量限界未満
(実施例11)
(リンカー-ペイロードのpH安定性)
ペイロード103a、b及びそれらのリンカー-ペイロードLP9、10の溶解度が乏しいため(＜0.02mg/mL DMSO水溶液(20%))、これらの化合物のpH安定性を試験しなかった。LP9をCD-N3によりクエンチすると、以下の化合物QLP9を与え、それは水溶性であり、pH安定性試験に使用した。
Figure 0007366028000594
化合物QLP9の合成:LP9(5mg、3.4μmol)のDMF(1.0mL)溶液に、化合物CD-N3(7.0mg、6.8μmol)を加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、それをLCMSによりモニターした。該反応混合物を分取HPLCにより直接精製すると、化合物QLP9(5mg、収率60％)を白色の固体として与えた。ESI m/z:819.0(M/3+H)+。
緩衝液中でのpH安定性:DMSO、pH 5.0、7.4及び8.5 PBS緩衝液(20% DMSOを含む)中でのQLP9の安定性を試験すると、該化合物は、これらの溶液中で7日後に安定であった。
(実施例12)
(細胞系グルココルチコイド受容体(GR)ルシフェラーゼレポーターアッセイ)
細胞系GR応答性ルシフェラーゼレポーターアッセイを利用して、本明細書に記載の化合物のGRアゴニスト活性を試験した。このアッセイにおいて、以下の物質を使用した。
Figure 0007366028000595
アッセイ細胞株を生成させるために、HEK293細胞に、pBind-GR(Promega社、カタログ番号 E158A)及びpGL4.35 [Luc2P/9xGAL4UAS/Hygro](Promega社、カタログ番号E137A)ベクターを同時導入した。pBind-GRベクターは、酵母Gal4DNA-結合ドメイン及びGRリガンド結合ドメインからなる融合タンパク質を発現し、それは、ルシフェラーゼ発現ベクター中のGal4上流活性化配列(UAS)に結合でき、GRアゴニスト結合後にルシフェラーゼ発現を誘導する。細胞を少なくとも2週間G418+ハイグロマイシン中で選択した。得られた細胞株をHEK293/UASLuc/pBIND-GRと称する。
細胞を、96ウェルプレート内に、20,000細胞/ウェルで、アッセイ培地(10% FBS、100単位/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、53μg/mLグルタミン、500μg/mL G418、及び100μg/mLハイグロマイシンを補ったDME高グルコース)に、アッセイの1日前に播種した。試験化合物の3倍段階希釈液を100% DMSOで調製し、新たなアッセイ培地に移し、細胞に加えた。最終DMSO濃度を0.2%で一定に保ち、試験化合物最終濃度は100 nM～0.015nMの範囲であった。プレート中の最後のウェルは、アッセイ培地及び0.2% DMSOのみを含むブランク対照(未処理ウェル)として作用し、3倍段階希釈の延長としてプロットした。
48時間後に、ルシフェラーゼ活性を、One-Glo(商標)試薬(Promega社、カタログ番号E6130)の添加後に測定した。相対発光単位(RLU)を、Envision照度計(PerkinElmer社)で測定し、EC50値を、10点用量反応曲線に対する4パラメータロジスティック方程式を使用して決定した(GraphPad Prism)。シグナルノイズ比(S/N)を、用量反応曲線上の最高のRLUと未処理ウェル中のRLUの比をとることにより決定した。
以下の表に示される通り、EC50値は51.8pM～3.24nMの範囲であり、S/N値は12.4～17.3の範囲であった。試験化合物100は、1a(ブデソニド)より5.6倍強力であり、デキサメタゾンより5.9倍強力であった。1aへのスペーサー結合による103aの生成は、1aと同等なEC50値をもたらした。同様に、100へのスペーサー結合による103bの生成は、100と同等なEC50値をもたらした。100へのスペーサー結合による105aの生成は、100の2.7分の1の効力であるEC50値をもたらした。S/N値は、全試験化合物にわたって同等であった。
GRアゴニストによるGR-レポーター活性
Figure 0007366028000596
上記の実施態様及び実施例は、単に例示的で非限定的であることが意図される。当業者は、ルーチンの実験だけを用いて、特定の化合物、材料、及び手順の数多くの等価物を認識するか、又はそれらを確認することができるであろう。そのような等価物は全て、本範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲によって包含される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
式(III)の化合物:
（化１）
Figure 0007366028000597
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体
(式中:
R 4 は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
両R x は水素であり;且つ、SPは、-C(O)-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1 -(式中、X 1 は式(III)中のＬに結合する)、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のＬに結合する)、
（化２）
Figure 0007366028000598
(式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(III)中のLに対するものである)、-CH 2 -NH-(式中、Nは式(III)中のLに結合する)、
（化３）
Figure 0007366028000599
(式中、Nは式(III)中のLに結合する)、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(III)中のLに結合する)、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(III)中のLに結合し、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R 5 )-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)NH-X 2 -(式中、X 2 は式(III)中のLに結合する)、又は
（化４）
Figure 0007366028000600
(式中、X 4 は式(III)中のLに結合する)であるか;或いは
両R x はフルオロであり;且つ、SPは、-C(O)-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1b -(式中、X 1b は式(III)中のLに結合する)、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-X 1b -(式中、X 1b は式(III)中のLに結合する)、
（化５）
Figure 0007366028000601
(式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(III)中のLに対するものである)、-CH 2 -NH-(式中、Nは式(III)中のLに結合する)、
（化６）
Figure 0007366028000602
(式中、Nは式(III)中のLに結合する)、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(III)中のLに結合する)、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(III)中のLに結合し、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R 5 )-(C 1 -C 10 -アルキレン)-C(O)NH-X 2 -(式中、X 2 は式(III)中のLに結合する)、又は
（化７）
Figure 0007366028000603
(式中、X 4 は式(III)中のLに結合する)であり;且つ
X 1 は-N(C 1-6 アルキル)-であり;
X 1b は、-S-、-NH-、又は-N(C 1-6 アルキル)-であり;
X 2 は-NH-であり;
X 3 は-CH 2 -であるか、X 3 は-CH 2 -O-(C 1 -C 10 -アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX 4 に結合する)であるか、或いはX 3 は-C(O)-であり;
X 4 は-O-であり;
R 5 は、H、-OH、-OCH 3 、又はC 1-6 アルキルであり;
R 50 及びR 50a は、独立に、水素又はC 1 -C 6 -アルキルであり;
R d 、R e 、及びR f は、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH 2 OR g (式中、各R g は、独立に、-CH 2 C(O)OH又は-CH 2 C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
zは、両端を含む1～30から選択される整数であり;
Lはリンカーであり;且つ
BAは結合剤である)。
（態様２）
式(II)の化合物:
（化８）
Figure 0007366028000604
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体
(式中:
R 4 は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
両R x は水素であり;SPは、-C(O)-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1 -(式中、X 1 は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、
（化９）
Figure 0007366028000605
(式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に対するものである)、-CH 2 -NH-(式中、Nは式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、
（化１０）
Figure 0007366028000606
(式中、Nは式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合し、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R 5 )-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)NH-X 2 -(式中、X 2 は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、又は
（化１１）
Figure 0007366028000607
(式中、X 4 は式(II)中のL 3 に結合する)であるか;或いは
両R x はフルオロであり;SPは、-C(O)-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1b -(式中、X 1b は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-X 1b -(式中、X 1b は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、
（化１２）
Figure 0007366028000608
(式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に対するものである)、
（化１３）
Figure 0007366028000609
-CH 2 -NH-(式中、Nは式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、
（化１４）
Figure 0007366028000610
(式中、Nは式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合し、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R 5 )-(C 1 -C 10 -アルキレン)-C(O)NH-X 2 -(式中、X 2 は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、又は
（化１５）
Figure 0007366028000611
(式中、X 4 は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)であり;且つ
X 1 は-N(C 1-6 アルキル)-であり;
X 1b は、-S-、-NH-、又は-N(C 1-6 アルキル)-であり;
X 2 は-NH-であり;
X 3 は-CH 2 -であるか、X 3 は-CH 2 -O-(C 1 -C 10 -アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX 4 に結合する)であるか、或いはX 3 は-C(O)-であり;
X 4 は-O-であり;
R 5 は、H、-OH、-OCH 3 、又はC 1-6 アルキルであり;
R 50 及びR 50a は、独立に、水素又はC 1 -C 6 -アルキルであり;
R d 、R e 、及びR f は、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH 2 OR g (式中、各R g は、独立に、-CH 2 C(O)OH又は-CH 2 C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
RGは反応性基であり;
L 2 は連結リンカーであり;且つ
L 3 は、存在する場合、自壊型リンカーである)。
（態様３）
R 4 が、直鎖又は分岐鎖のアルキルである、態様１又は２記載の化合物。
（態様４）
R 4 がアリールである、態様１又は２記載の化合物。
（態様５）
R 4 がアリールアルキルである、態様１又は２記載の化合物。
（態様６）
R 4 がN-含有ヘテロシクロアルキルである、態様１又は２記載の化合物。
（態様７）
R 4 がR配置にある、態様１～６のいずれか一項記載の化合物。
（態様８）
両R x が水素であり;且つ、SPが、-C(O)-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1 -(式中、X 1 は、式(III)中のＬ又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-(式中、Sは、式(III)中のＬ又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-(式中、Sは、式(III)中のＬ又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合し、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R 5 )-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)NH-X 2 -(式中、X 2 は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、又は
（化１６）
Figure 0007366028000612
(式中、X 4 は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)であるか;或いは
両R x がフルオロであり;且つ、SPが、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1b -(式中、X 1b は式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-X 1b -(式中、X 1b は式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、
（化１７）
Figure 0007366028000613
(式中、右側にある(すなわちNの)結合点は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に対するものである)、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合し、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、又は-C(O)-N(R 5 )-(C 1 -C 10 -アルキレン)-C(O)NH-X 2 -(式中、X 2 は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)である、態様１～７のいずれか一項記載の化合物。
（態様９）
SPが-C(O)-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)-である、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様１０）
SPが-C(O)-C 2 -C 5 -アルキレン-C(O)-である、態様１～９のいずれか一項記載の化合物。
（態様１１）
SPが-C(O)-CH 2 CH 2 -C(O)-である、態様１～１０のいずれか一項記載の化合物。
（態様１２）
SPが-C(O)-N(R 5 )-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)NH-X 2 -である、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様１３）
SPが-C(O)-N(R 5 )-C 1 -C 5 -アルキレン-C(O)NH-NH-である、態様１～８及び１２のいずれか一項記載の化合物。
（態様１４）
SPが-C(O)-N(R 5 )-CH 2 -C(O)NH-NH-である、態様１～８、１２、及び１３のいずれか一項記載の化合物。
（態様１５）
R 5 が、H又はC 1-6 アルキルである、態様１～８及び１２～１４のいずれか一項記載の化合物。
（態様１６）
R 5 が、H又は-CH 3 である、態様１～８及び１２～１５のいずれか一項記載の化合物。
（態様１７）
SPが
（化１８）
Figure 0007366028000614
である、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様１８）
SPが
（化１９）
Figure 0007366028000615
であり、mが1である、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様１９）
SPが
（化２０）
Figure 0007366028000616
であり、mが1であり、R f が、-H又は-OHである、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様２０）
SPが
（化２１）
Figure 0007366028000617
であり、mが1であり、R f が-Hである、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様２１）
SPが
（化２２）
Figure 0007366028000618
であり、mが1であり、R f が-OHである、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様２２）
SPが
（化２３）
Figure 0007366028000619
であり、mが0である、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様２３）
SPが
（化２４）
Figure 0007366028000620
であり、X 3 が-CH 2 -である、態様１～８及び１７～２２のいずれか一項記載の化合物。
（態様２４）
SPが
（化２５）
Figure 0007366028000621
であり、X 3 が-CH 2 -O-(C 1 -C 10 -アルキレン)-C(O)-である、態様１～８及び１７～２２のいずれか一項記載の化合物。
（態様２５）
SPが
（化２６）
Figure 0007366028000622
であり、X 3 が-C(O)-である、態様１～８及び１７～２２のいずれか一項記載の化合物。
（態様２６）
R d 及びR e が、独立に、-H又は-OHである、態様１～８及び１７～２５のいずれか一項記載の化合物。
（態様２７）
R d 及びR e が-Hである、態様１～８及び１７～２５のいずれか一項記載の化合物。
（態様２８）
R d 及びR e が-OHである、態様１～８及び１７～２５のいずれか一項記載の化合物。
（態様２９）
SPが-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -である、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様３０）
SPが-(直鎖C 1 -C 3 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(直鎖C 1 -C 3 -アルキレン)-NR 50a -である、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様３１）
SPが、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -であり、各C 1 -C 10 -アルキレンが、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様３２）
SPが-(分岐鎖C 1 -C 6 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 6 -ヒドロキシ-アルキレン)-NR 50a である、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様３３）
R 50 及びR 50a が、独立に、水素又はメチルである、態様１～８及び２９～３２のいずれか一項記載の化合物。
（態様３４）
R 50 及びR 50a がそれぞれ水素である、態様１～８及び２９～３２のいずれか一項記載の化合物。
（態様３５）
R 50 及びR 50a がそれぞれメチルである、態様１～８及び２９～３２のいずれか一項記載の化合物。
（態様３６）
両R x が水素である、態様１～３５のいずれか一項記載の化合物。
（態様３７）
両R x が水素であり、且つ、SPが、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-又は-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-である、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様３８）
両R x が水素であり、且つ、SPが-C(O)-N(C 1-3 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1 -である、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様３９）
両R x が水素であり、SPが-C(O)-N(C 1-3 アルキル)-C 2 -C 5 -アルキレン-X 1 -である、態様１～８及び３８のいずれか一項記載の化合物。
（態様４０）
両R x が水素であり、SPが-C(O)-N(C 1-3 アルキル)-CH 2 CH 2 -X 1 -である、態様１～８、３８、及び３９のいずれか一項記載の化合物。
（態様４１）
両R x が水素であり、SPが-C(O)-N(CH 3 )-C 2 -C 5 -アルキレン-N(CH 3 )-である、態様１～８、３８、及び３９のいずれか一項記載の化合物。
（態様４２）
両R x が水素であり、SPが-C(O)-N(CH 3 )-CH 2 CH 2 -N(CH 3 )-である、態様１～８及び３８～４１のいずれか一項記載の化合物。
（態様４３）
両R x がフルオロである、態様１～３５のいずれか一項記載の化合物。
（態様４４）
両R x がフルオロであり、SPが、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-X 1b -又は-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-X 1b -である、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様４５）
SPが、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 6 -アルキレン)-X 1b -又は-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-(C 1 -C 6 -アルキレン)-X 1b -である、態様４４のいずれか一項記載の化合物。
（態様４６）
X 1b がSである、態様４４又は４５記載の化合物。
（態様４７）
X 1b が、NH又はN(C 1-6 アルキル)である、態様４４又は４５記載の化合物。
（態様４８）
X 1b が、NH又はN(CH 3 )である、態様４４又は４５記載の化合物。
（態様４９）
両R x がフルオロであり、SPが
（化２７）
Figure 0007366028000623
である、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様５０）
SPが-CH 2 -NH-である、態様１～７のいずれか一項記載の化合物。
（態様５１）
SPが
（化２８）
Figure 0007366028000624
である、態様１～７のいずれか一項記載の化合物。
（態様５２）
両R x が水素であるか、或いは両R x がフルオロであり、且つ、SPが
（化２９）
Figure 0007366028000625
であるか;
或いは両R x がフルオロであり、且つ、SPが
（化３０）
Figure 0007366028000626
であり;式中、上記構造の左側の結合点がL又は(L 3 ) 0-1 に結合する、態様１～７のいずれか一項記載の化合物。
（態様５３）
zが、両端を含む1～10から選択される、態様１及び３～５２のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
（態様５４）
zが、両端を含む2～4から選択される、態様１及び３～５３のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
（態様５５）
zが4である、態様１及び３～５４のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
（態様５６）
zが2である、態様１及び３～５４のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
（態様５７）
BAが、抗体又は抗体断片を含む、態様１及び３～５６のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
（態様５８）
BAが、以下の構造
（化３１）
Figure 0007366028000627
を含む抗体であり、ここで、Abが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RがC 2-4 -アルキレンであり、nが両端を含む1～10から選択される整数であり、且つzが両端を含む1～10から選択される整数である、態様１及び３～５７のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
（態様５９）
BAが、以下の構造
（化３２）
Figure 0007366028000628
を有する抗体であり、ここで、Abが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RがC 2-4 -アルキレンであり;且つnが両端を含む2～4から選択される整数である、態様１及び３～５９のいずれか一項記載の式(III)記載の化合物。
（態様６０）
BAがMSR1を含む、態様１及び３～５９のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
（態様６１）
Lが-L 1 -L 2 -(L 3 ) 0-1 -であり、L 1 がBAに結合し、L 3 がSPに結合し;且つ、L 1 が反応性基残基であり;L 2 が連結リンカーであり;且つL 3 が、存在する場合、自壊型リンカーである、態様１及び３～６０のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
（態様６２）
Lが-L 1 -L 2 -L 3 -である、態様１及び３～６１のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
（態様６３）
L 1 が、
（化３３）
Figure 0007366028000629
又はその位置異性体若しくは異性体の混合物;
（化３４）
Figure 0007366028000630
又はそのステロ異性体若しくは立体異性体の混合物(式中、Sは、前記反応性基残基がBAに結合するシステイン残基上のS原子を指す);及び
（化３５）
Figure 0007366028000631
(式中、Nは、前記反応性基残基がBAに結合するリジン残基上のN原子を指す)から選択される、態様６１又は６２記載の式(III)の化合物。
（態様６４）
RGが
（化３６）
Figure 0007366028000632
から選択される、態様２～５２のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
（態様６５）
RGが
（化３７）
Figure 0007366028000633
である、態様２～５２のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
（態様６６）
RGが
（化３８）
Figure 0007366028000634
である、態様２～５２のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
（態様６７）
RGが
（化３９）
Figure 0007366028000635
である、態様２～５２のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
（態様６８）
式(III)の化合物に関して、Lが-L 1 -L 2 -L 3 ) 0-1 -であり;且つ、
SPが-C(O)-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)-である場合、式(II)又は(III)の化合物中のL 3 が
（化４０）
Figure 0007366028000636
(式中、NH基はL 2 に結合する)であるか;或いは
SPが、-C(O)-N(C 1-3 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1 -、-C(O)-N(C 1-3 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1b -(式中、X 1b は、-NH-又は-N(C 1-6 アルキル)-である)、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-X 1b -(式中、X 1b は、-NH-又は-N(C 1-6 アルキル)-である)、
（化４１）
Figure 0007366028000637
-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている):又は-C(O)-N(R 5 )-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)NH-X 2 -である場合、式(II)又は(III)の化合物中のL 3 が
（化４２）
Figure 0007366028000638
(式中、NH基はL 2 に結合する)であるか;或いは
式(II)又は(III)の化合物中のL 3 が存在しない、態様１～６７のいずれか一項記載の化合物。
（態様６９）
式(III)の化合物に関して、Lが-L 1 -L 2 -L 3 ) 0-1 -であり;式(II)又は(III)の化合物中のL 2 が、PEG、ジ-ペプチド残基、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、-C(O)CH 2 CH 2 C(O)-、CD、若しくは-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C(O)-、又はこれらの任意の組合せを含む、態様１～６８のいずれか一項記載の化合物。
（態様７０）
式(III)の化合物に関して、Lが-L 1 -L 2 -L 3 ) 0-1 -であり;式(II)又は(III)の化合物中のL 2 が
（化４３）
Figure 0007366028000639
若しくはシクロデキストリン残基(CD);又はこれらの任意の組合せを含む、態様１～６８のいずれか一項記載の化合物。
（態様７１）
式(III)の化合物に関して、Lが-L 1 -L 2 -L 3 ) 0-1 -であり;式(II)又は(III)の化合物中のL 2 が、
（化４４）
Figure 0007366028000640
若しくはCD、又はこれらの任意の組合せを含む、態様１～６８のいずれか一項記載の化合物。
（態様７２）
CDが、下記からなる群から選択される、態様６９～７１のいずれか一項記載の化合物
（表１）
Figure 0007366028000641
Figure 0007366028000642
。
（態様７３）
式(III)の化合物に関して、Lが-L 1 -L 2 -L 3 ) 0-1 -であり;式(II)又は(III)の化合物中のL 2 -(L 3 ) 0-1 -が
（表２）
Figure 0007366028000643
Figure 0007366028000644
Figure 0007366028000645
Figure 0007366028000646
を含む、態様１～６７のいずれか一項記載の化合物。
（態様７４）
前記化合物が:
（表３）
Figure 0007366028000647
Figure 0007366028000648
Figure 0007366028000649
Figure 0007366028000650
Figure 0007366028000651
(式中、BAは、以下の構造
（化４５）
Figure 0007366028000652
を有する抗体であり、式中、Abは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RはC 2-4 -アルキレンであり;nは、両端を含む2～4から選択される整数である)である、態様１記載の化合物。
（態様７５）
AbがMSR1である、態様７４記載の化合物。
（態様７６）
下記から選択される化合物:
（表４）
Figure 0007366028000653
Figure 0007366028000654
Figure 0007366028000655
Figure 0007366028000656
Figure 0007366028000657
Figure 0007366028000658
Figure 0007366028000659
。
（態様７７）
式(I)による化合物:
（化４６）
Figure 0007366028000660
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体
(式中:
R 4 は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
a)両R x は水素であり;且つ
R 3 は、-C(O)R Z ;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b ;-CH 2 NH 2 ;又は
（化４７）
Figure 0007366028000661
であり;
R Z は、-C 4-10 -アルキレン-C(O)OH;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b (式中、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);
（化４８）
Figure 0007366028000662
又はNR 15 R 15a であり;
R 15 は、H又はC 1 -C 6 アルキルであり、R 15a は、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-SH又は-(C 1-6 -アルキレン)-C(O)NHNH 2 であり;
b)両R x はフルオロであり;且つ
R 3 は、-C(O)R Z ;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b ;-CH 2 NH 2 ;又は
（化４９）
Figure 0007366028000663
であり;
R Z は、-C 4-10 -アルキレン-C(O)OH;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b (式中、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);
（化５０）
Figure 0007366028000664
又はNR 16 R 16a であり;
R 16 は、H又はC 1 -C 6 アルキルであり、R 16a は、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-SH、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NH 2 、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NH(C 1-6 アルキル)、
（化５１）
Figure 0007366028000665
又は-(C 1-6 -アルキレン)-C(O)NHNH 2 であり;且つ
各R 50 、R 50a 、及びR 50b は、独立に、水素又はC 1 -C 6 -アルキルであり;
R c 、R d 、R e 、及びR f のうち1つは-CH 2 OR g であり、その他は、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH 2 OR g (式中、各R g は、独立に、-(C 1-6 -アルキレン)-C(O)OH又は-(C 1-6 -アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)であるか;或いは、R c 、R d 、R e 、及びR f のうち1つはヒドロキシアルキルであり、その他は-Hであり;且つ
mは0又は1である)。
（態様７８）
R 4 がアルキルである、態様７７記載の化合物。
（態様７９）
R 4 がR配置にある、態様７７又は７８記載の化合物。
（態様８０）
a)両R x が水素であり;且つ
R 3 が、-C(O)R Z ;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b ;又は
（化５２）
Figure 0007366028000666
であり;
R Z が、-C 4-10 -アルキレン-C(O)OH;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b (式中、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又はNR 15 R 15a であり;
R 15 が、H又はC 1 -C 6 アルキルであり、R 15a が、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-SH又は-(C 1-6 -アルキレン)-C(O)NHNH 2 であり;
b)両R x がフルオロであり;且つ
R 3 が、-C(O)R Z ;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b ;又は
（化５３）
Figure 0007366028000667
であり;
R Z が、-C 4-10 -アルキレン-C(O)OH;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b (式中、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又はNR 16 R 16a であり;
R 16 が、H又はC 1 -C 6 アルキルであり、R 16a が、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-SH、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NH 2 、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NH(C 1-6 アルキル)、
（化５４）
Figure 0007366028000668
又は-(C 1-6 -アルキレン)-C(O)NHNH 2 であり;且つ、態様７７～７９のいずれか一項記載の化合物。
（態様８１）
R 3 が、-C(O)R Z であり、R Z が
（化５５）
Figure 0007366028000669
又は-CH 2 NH 2 である、態様７７～７９のいずれか一項記載の化合物。
（態様８２）
R 3 が-C(O)R Z である、態様７７～８０のいずれか一項記載の化合物。
（態様８３）
R Z が-C 4-10 -アルキレン-C(O)OHである、態様８２記載の化合物。
（態様８４）
R Z が-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b (式中、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)である、態様８２記載の化合物。
（態様８５）
R 3 が
（化５６）
Figure 0007366028000670
(式中、mは1である)である、態様７７～８０のいずれか一項記載の化合物。
（態様８６）
R 3 が
（化５７）
Figure 0007366028000671
であり、mが1であり、R c 、R d 、R e 、及びR f のうち1つが-CH 2 OR g であり、その他が、独立に、-H、-OH、又はヒドロキシアルキルである、態様７７～８０のいずれか一項記載の化合物。
（態様８７）
R 3 が
（化５８）
Figure 0007366028000672
であり、mが1であり、R c 、R d 、R e 、及びR f のうち1つがヒドロキシアルキルであり、その他が-Hである、態様７７～８０のいずれか一項記載の化合物。
（態様８８）
R 3 が-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b である、態様７７～８０のいずれか一項記載の化合物。
（態様８９）
両R x が水素である、態様７７～８８のいずれか一項記載の化合物。
（態様９０）
両R x がフルオロである、態様７７～８８のいずれか一項記載の化合物。
（態様９１）
両R x が水素であり、R 3 が-C(O)R Z であり、R Z がNR 15 R 15a である、態様７７～８０のいずれか一項記載の化合物。
（態様９２）
R 15 がHである、態様９１記載の化合物。
（態様９３）
両R x がフルオロであり、R 3 が-C(O)R Z であり、R Z がNR 16 R 16a である、態様７７～８０記載の化合物。
（態様９４）
R 16 がHである、態様９３記載の化合物。
（態様９５）
下記から選択される化合物:
（表５）
Figure 0007366028000673
Figure 0007366028000674
Figure 0007366028000675
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
（態様９６）
下記から選択される化合物
（表６）
Figure 0007366028000676
(式中、Abは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体である);又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
（態様９７）
以下の式の1つによる化合物:
（表７）
Figure 0007366028000677
Figure 0007366028000678
Figure 0007366028000679
Figure 0007366028000680
Figure 0007366028000681
Figure 0007366028000682
Figure 0007366028000683
(式中、BAは、以下の構造
（化５９）
Figure 0007366028000684
を有する抗体であり、Abは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RはC 2-4 -アルキレンであり;且つnは、両端を含む2～4から選択される整数である)。
（態様９８）
AbがMSR1である、態様９４又は９５記載の化合物。
（態様９９）
グルココルチコイド受容体シグナリングと関連する疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、前記疾患、障害、又は病態を有する患者に、治療上有効な量の態様１、６３、及び６８～７５のいずれか一項記載の式(III)の化合物、又は態様９６～９８のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
（態様１００）
前記疾患、障害、又は病態が、炎症性の疾患、障害、又は病態である、態様９９記載の方法。
（態様１０１）
前記化合物のコンジュゲートされていないステロイドペイロードの投与と関連する副作用が減少する、態様９９又は１００記載の方法。

Claims (104)

  1. 式(III)の化合物
    Figure 0007366028000685
     又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体
    (式中、
    R4は、アルキルであり;且つ
    以下の(a)又は(b)であり:
    (a)両Rxは水素であり;且つ、SPは、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aはLに結合する);-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-;-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1はLに結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄はLに結合する);-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄はLに結合する);
    Figure 0007366028000686
     (式中、ピペラジン窒素の結合点はLに結合する);-CH2-NH-(式中、窒素はLに結合する);
    Figure 0007366028000687
     (式中、窒素はLに結合する);-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aはLに結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2はLに結合する);又は
    Figure 0007366028000688
     (式中、X4はLに結合する)であるか;或いは
    (b)両Rxはフルオロであり;且つ、SPは、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aはLに結合する);-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-;-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bはLに結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bはLに結合する);
    Figure 0007366028000689
     (式中、ピペラジン窒素の結合点はLに結合する)、-CH2-NH-(式中、窒素はLに結合する);
    Figure 0007366028000690
     (式中、窒素はLに結合する);-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aはLに結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);-C(O)-N(R5)-(C1-C10-アルキレン)-C(O)NH-X2-(式中、X2はLに結合する);又は
    Figure 0007366028000691
     (式中、X4はLに結合する)であり;且つ
    X1は-N(C1-6-アルキル)-であり;
    X1bは、-S-、-NH-、又は-N(C1-6-アルキル)-であり;
    X2は-NH-であり;
    X3は-CH2-、-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)、又は-C(O)-であり;
    X4は-O-であり;
    R5は、水素、-OH、-OCH3、又はC1-6-アルキルであり;
    R50及びR50aは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
    Rd、Re、及びRfは、独立に、水素、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;
    mは0又は1であり;
    zは、両端を含む1～30から選択される整数であり;
    Lは式-L1-L2-(L3)0-1-のリンカーであり、式中、L1がBAに結合し;
    L1が、
    Figure 0007366028000692
     (式中、
    Figure 0007366028000693
     は、結合剤への結合である);
    Figure 0007366028000694
     (式中、Sは、反応性基残基がBAに結合するシステイン残基上の硫黄原子を指す);及び
    Figure 0007366028000695
     (式中、Nは、反応性基残基がBAに結合するリジン残基上の窒素原子を指す)から選択される反応性基残基であり;
    L2が連結リンカーであり;
    L3が、存在する場合、自壊型リンカーであり;且つ
    BAは結合剤である)。
  2. 式(II)の化合物
    Figure 0007366028000696
     又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体
    (式中、
    R4は、アルキルであり;且つ
    以下の(a)又は(b)であり:
    (a)両Rxは水素であり;SPは、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは (L3)0-1に結合する);-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-;-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は(L3)0-1に結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄は(L3)0-1に結合する);-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄は(L3)0-1に結合する);
    Figure 0007366028000697
     (式中、ピペラジン窒素の結合点は(L3)0-1に結合する);-CH2-NH-(式中、窒素は(L3)0-1に結合する)、
    Figure 0007366028000698
     (式中、窒素は(L3)0-1に結合する);-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは(L3)0-1に結合する);(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は(L3)0-1に結合する)、又は
    Figure 0007366028000699
     (式中、X4は(L3)0-1に結合する)であるか;或いは
    (b)両Rxはフルオロであり;SPは、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは(L3)0-1に結合する);-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-;-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは(L3)0-1に結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは(L3)0-1に結合する);
    Figure 0007366028000700
     (式中、ピペラジン窒素の結合点は(L3)0-1に結合する);
    -CH2-NH-(式中、窒素は(L3)0-1に結合する);
    Figure 0007366028000701
     (式中、窒素は(L3)0-1に結合する);-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは(L3)0-1に結合する);(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);-C(O)-N(R5)-(C1-C10-アルキレン)-C(O)NH-X2-(式中、X2は(L3)0-1に結合する);又は
    Figure 0007366028000702
     (式中、X4は(L3)0-1に結合する)であり;且つ
    X1は-N(C1-6-アルキル)-であり;
    X1bは、-S-、-NH-、又は-N(C1-6-アルキル)-であり;
    X2は-NH-であり;
    X3は-CH2-、-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)、又は-C(O)-であり;
    X4は-O-であり;
    R5は、水素、-OH、-OCH3、又はC1-6-アルキルであり;
    R50及びR50aは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
    Rd、Re、及びRfは、独立に、水素、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;
    mは0又は1であり;
    RGは:
    Figure 0007366028000703
     からなる群から選択される反応性基であり;
    L2は連結リンカーであり;且つ
    L3は、存在する場合、自壊型リンカーである)。
  3. R4が、直鎖又は分岐鎖のアルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
  4. R4が(R)-配置にある、請求項１～３のいずれか一項記載の化合物。
  5. 以下の(a)又は(b)であり:
    (a)両Rxが水素であり;且つ、SPが、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-;-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は、式(III)中のＬ又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄は、式(III)中のＬ又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄は、式(III)中のＬ又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);又は
    Figure 0007366028000704
     (式中、X4は、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する)であるか;或いは
    (b)両Rxがフルオロであり;且つ、SPが、-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);
    Figure 0007366028000705
     (式中、ピペラジン窒素の結合点は、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又は-C(O)-N(R5)-(C1-C10-アルキレン)-C(O)NH-X2-(式中、X2は、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する)である、請求項１～４のいずれか一項記載の化合物。
  6. SPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  7. SPが-C(O)-C2-C5-アルキレン-C(O)-である、請求項１～６のいずれか一項記載の化合物。
  8. SPが-C(O)-CH2CH2-C(O)-である、請求項１～７のいずれか一項記載の化合物。
  9. SPが-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  10. SPが-C(O)-N(R5)-C1-C5-アルキレン-C(O)NH-NH-である、請求項１～５又は９のいずれか一項記載の化合物。
  11. SPが-C(O)-N(R5)-CH2-C(O)NH-NH-である、請求項１～５、９又は１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. R5が、水素又はC1-6-アルキルである、請求項１～５又は９～１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. R5が、水素又は-CH3である、請求項１～５又は９～１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. SPが
    Figure 0007366028000706
     である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  15. SPが
    Figure 0007366028000707
     であり、mが1である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  16. SPが
    Figure 0007366028000708
     であり、mが1であり、Rfが、水素又は-OHである、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  17. SPが
    Figure 0007366028000709
     であり、mが1であり、Rfが水素である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  18. SPが
    Figure 0007366028000710
     であり、mが1であり、Rfが-OHである、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  19. SPが
    Figure 0007366028000711
     であり、mが0である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  20. SPが
    Figure 0007366028000712
     であり、X3が-CH2-である、請求項１～５又は１４～１９のいずれか一項記載の化合物。
  21. SPが
    Figure 0007366028000713
     であり、X3が-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-である、請求項１～５又は１４～１９のいずれか一項記載の化合物。
  22. SPが
    Figure 0007366028000714
     であり、X3が-C(O)-である、請求項１～５又は１４～１９のいずれか一項記載の化合物。
  23. Rd及びReが、独立に、水素又は-OHである、請求項１～５又は１４～２２のいずれか一項記載の化合物。
  24. Rd及びReが水素である、請求項１～５又は１４～２２のいずれか一項記載の化合物。
  25. Rd及びReが-OHである、請求項１～５又は１４～２２のいずれか一項記載の化合物。
  26. SPが-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  27. SPが-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50a-である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  28. SPが、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-であり、各C1-C10-アルキレンが、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  29. SPが-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-ヒドロキシ-アルキレン)-NR50aである、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  30. R50及びR50aが、独立に、水素又はメチルである、請求項１～５又は２６～２９のいずれか一項記載の化合物。
  31. R50及びR50aがそれぞれ水素である、請求項１～５又は２６～２９のいずれか一項記載の化合物。
  32. R50及びR50aがそれぞれメチルである、請求項１～５又は２６～２９のいずれか一項記載の化合物。
  33. 両Rxが水素である、請求項１～３２のいずれか一項記載の化合物。
  34. 両Rxが水素であり、SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-又は-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  35. 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(C1-3-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  36. 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(C1-3-アルキル)-C2-C5-アルキレン-X1-である、請求項１～５又は３５のいずれか一項記載の化合物。
  37. 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(C1-3-アルキル)-CH2CH2-X1-である、請求項１～５、３５又は３６のいずれか一項記載の化合物。
  38. 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(CH3)-C2-C5-アルキレン-N(CH3)-である、請求項１～５、３５又は３６のいずれか一項記載の化合物。
  39. 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)-である、請求項１～５又は３５～３８のいずれか一項記載の化合物。
  40. 両Rxがフルオロである、請求項１～３２のいずれか一項記載の化合物。
  41. 両Rxがフルオロであり、SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-又は-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  42. SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C6-アルキレン)-X1b-又は-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C6-アルキレン)-X1b-である、請求項４１記載の化合物。
  43. X1bが硫黄である、請求項４１又は４２記載の化合物。
  44. X1bが、-NH-又はN(C1-6-アルキル)である、請求項４１又は４２記載の化合物。
  45. X1bが、-NH-又は-N(CH3)-である、請求項４１又は４２記載の化合物。
  46. 両Rxがフルオロであり、SPが
    Figure 0007366028000715
     (式中、ピペラジン窒素が式(III)中のＬ又は式(II)中の(L3)0-1に結合する)である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
  47. SPが-CH2-NH-である、請求項１～４のいずれか一項記載の化合物。
  48. SPが
    Figure 0007366028000716
     である、請求項１～４のいずれか一項記載の化合物。
  49. 両Rxが水素であるか、或いは両Rxがフルオロであり、且つ、SPが
    Figure 0007366028000717
     であるか;
    或いは両Rxがフルオロであり、且つ、SPが
    Figure 0007366028000718
     であり;式中、上記SP構造の左側の結合点がL又は(L3)0-1に結合する、請求項１～４のいずれか一項記載の化合物。
  50. zが、両端を含む1～10から選択される、請求項１又は３～４９のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  51. zが、両端を含む2～4から選択される、請求項１又は３～５０のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  52. zが4である、請求項１又は３～５１のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  53. zが2である、請求項１又は３～５１のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  54. BAが、抗体、抗体断片、又はその抗原結合断片を含む、請求項１又は３～５３のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  55. BAが、以下の構造
    Figure 0007366028000719
     を有する抗体又はその抗原結合断片を含み、ここで、Abが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RがC2-4-アルキレンであり、nが両端を含む1～10から選択される整数であり、且つzが両端を含む1～10から選択される整数である、請求項１又は３～５４のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  56. BAが、以下の構造
    Figure 0007366028000720
     を有する抗体又はその抗原結合断片を含み、ここで、Abが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RがC2-4-アルキレンであり;且つnが両端を含む2～4から選択される整数である、請求項１又は３～５５のいずれか一項記載の式(III)記載の化合物。
  57. BAが、マクロファージスカベンジャー受容体1(MSR1)に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項１又は３～５６のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  58. Lが-L1-L2-である、請求項１又は３～５７のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  59. Lが-L1-L2-L3-である、請求項１又は３～５７のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  60. L1が、
    Figure 0007366028000721
     (式中、
    Figure 0007366028000722
     は、結合剤への結合である)から選択される、請求項５８又は５９の式(III)の化合物。
  61. RGが
    Figure 0007366028000723
     からなる群から選択される、請求項２～４９のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
  62. RGが
    Figure 0007366028000724
     である、請求項２～４９のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
  63. RGが
    Figure 0007366028000725
     である、請求項２～４９のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
  64. RGが
    Figure 0007366028000726
     である、請求項２～４９のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
  65. 式(III)の化合物に関して、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり;且つ、
    以下の(a)、(b)又は(c)であり:
    (a)SPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-である場合、式(II)又は(III)の化合物中のL3が
    Figure 0007366028000727
     (式中、-NH-基はL2に結合する)であるか;或いは
    (b)SPが、-C(O)-N(C1-3-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-;-C(O)-N(C1-3-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは、-NH-又は-N(C1-6-アルキル)-である);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは、-NH-又は-N(C1-6-アルキル)-である);
    Figure 0007366028000728
     -(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-;-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又は-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-である場合、式(II)又は(III)の化合物中のL3が
    Figure 0007366028000729
     (式中、-NH-基はL2に結合する)であるか;或いは
    (c)式(II)又は(III)の化合物中のL3が存在しない、請求項１～６４のいずれか一項記載の化合物。
  66. 式(III)の化合物に関して、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり;式(II)又は(III)の化合物中のL2が、PEG、ジ-ペプチド残基、トリペプチド残基、テトラペプチド残基、ペンタペプチド残基、-C(O)CH2CH2C(O)-、シクロデキストリン(CD)残基、若しくは-CH2CH2CH2CH2CH2C(O)-、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項１～６５のいずれか一項記載の化合物。
  67. 式(III)の化合物に関して、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり;式(II)又は(III)の化合物中のL2が
    Figure 0007366028000730
     若しくはシクロデキストリン残基(CD);又はこれらの任意の組合せを含む、請求項１～６５のいずれか一項記載の化合物。
  68. 式(III)の化合物に関して、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり;式(II)又は(III)の化合物中のL2が、
    Figure 0007366028000731
     若しくはCD残基、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項１～６５のいずれか一項記載の化合物。
  69. CDが、下記からなる群から選択される、請求項６６～６８のいずれか一項記載の化合物
    Figure 0007366028000732
    Figure 0007366028000733
    。
  70. 式(III)の化合物に関して、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり;式(II)又は(III)の化合物中のL2-(L3)0-1-が
    Figure 0007366028000734
    Figure 0007366028000735
    Figure 0007366028000736
    Figure 0007366028000737
    を含む、請求項１～６４のいずれか一項記載の化合物。
  71. 前記化合物が
    Figure 0007366028000738
    Figure 0007366028000739
    Figure 0007366028000740
    Figure 0007366028000741
    Figure 0007366028000742
    Figure 0007366028000743
    (式中、BAは、以下の構造
    Figure 0007366028000744
     を有する抗体又はその抗原結合断片を含み、式中、Abは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RはC2-4-アルキレンであり;nは、両端を含む2～4から選択される整数である)である、請求項１記載の化合物。
  72. Abが、マクロファージスカベンジャー受容体1(MSR1)に結合する抗体又はその抗原結合断片である、請求項７１記載の化合物。
  73. 下記からなる群から選択される化合物
    Figure 0007366028000745
    Figure 0007366028000746
    Figure 0007366028000747
    Figure 0007366028000748
    Figure 0007366028000749
    Figure 0007366028000750
    。
  74. 式(I)による化合物
    Figure 0007366028000751
     又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体
    (式中、
    R4は、アルキルであり;且つ
    以下の(a)又は(b)であり:
    a)両Rxは水素であり;且つ
    R3は、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;-C(O)RZ;-CH2NH2;又は
    Figure 0007366028000752
     であり;
    RZは、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);
    Figure 0007366028000753
     又はNR15R15aであり;
    R15は、水素又はC1-C6-アルキルであり、R15aは、-(C1-C10-アルキレン)-SH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2である;又は
    b)両Rxはフルオロであり;且つ
    R3は、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;-C(O)RZ;-CH2NH2;又は
    Figure 0007366028000754
     であり;
    RZは、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);
    Figure 0007366028000755
     又はNR16R16aであり;
    R16は、水素又はC1-C6-アルキルであり、R16aは、-(C1-C10-アルキレン)-SH、-(C1-C10-アルキレン)-NH2、-(C1-C10-アルキレン)-NH(C1-6-アルキル)、
    Figure 0007366028000756
     又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2であり;且つ
    各R50、R50a、及びR50bは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
    Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つは-CH2ORgであり、その他は、独立に、水素、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-(C1-6-アルキレン)-C(O)OH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)であるか;或いは、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つはヒドロキシアルキルであり、その他は水素であり;且つ
    mは0又は1である)。
  75. R4がアルキルである、請求項７４記載の化合物。
  76. R4が(R)-配置にある、請求項７４又は７５記載の化合物。
  77. a)両Rxが水素であり;且つ
    R3が、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;又は
    Figure 0007366028000757
     であり;
    RZが、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又はNR15R15aであり;
    R15が、水素又はC1-C6-アルキルであり、R15aが、-(C1-C10-アルキレン)-SH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2である;又は
    b)両Rxがフルオロであり;且つ
    R3が、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;又は
    Figure 0007366028000758
     であり;
    RZが、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又はNR16R16aであり;
    R16が、水素又はC1-C6-アルキルであり、R16aが、-(C1-C10-アルキレン)-SH、-(C1-C10-アルキレン)-NH2、-(C1-C10-アルキレン)-NH(C1-6-アルキル)、
    Figure 0007366028000759
     又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2である、請求項７４～７６のいずれか一項記載の化合物。
  78. R3が、-C(O)RZであり、RZが
    Figure 0007366028000760
     又は-CH2NH2である、請求項７４～７６のいずれか一項記載の化合物。
  79. R3が-C(O)RZである、請求項７４～７７のいずれか一項記載の化合物。
  80. RZが-C4-10-アルキレン-C(O)OHである、請求項７９記載の化合物。
  81. RZが-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)である、請求項７９記載の化合物。
  82. R3が
    Figure 0007366028000761
     (式中、mは1である)である、請求項７４～７７のいずれか一項記載の化合物。
  83. R3が
    Figure 0007366028000762
     であり、mが1であり、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つが-CH2ORgであり、その他が、独立に、水素、-OH、又はヒドロキシアルキルである、請求項７４～７７のいずれか一項記載の化合物。
  84. R3が
    Figure 0007366028000763
     であり、mが1であり、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つがヒドロキシアルキルであり、その他が水素である、請求項７４～７７のいずれか一項記載の化合物。
  85. R3が-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50bである、請求項７４～７７のいずれか一項記載の化合物。
  86. 両Rxが水素である、請求項７４～８５のいずれか一項記載の化合物。
  87. 両Rxがフルオロである、請求項７４～８５のいずれか一項記載の化合物。
  88. 両Rxが水素であり、R3が-C(O)RZであり、RZがNR15R15aである、請求項７４～８５のいずれか一項記載の化合物。
  89. R15が水素である、請求項８８記載の化合物。
  90. 両Rxがフルオロであり、R3が-C(O)RZであり、RZがNR16R16aである、請求項７４～７７のいずれか一項記載の化合物。
  91. R16が水素である、請求項９０記載の化合物。
  92. 下記からなる群から選択される化合物:
    Figure 0007366028000764
    Figure 0007366028000765
    Figure 0007366028000766
    その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  93. 下記からなる群から選択される化合物
    Figure 0007366028000767
     (式中、Abは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体である);又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  94. 以下の式の1つによる化合物:
    Figure 0007366028000768
    Figure 0007366028000769
    Figure 0007366028000770
    Figure 0007366028000771
    Figure 0007366028000772
    (式中、BAは、以下の構造
    Figure 0007366028000773
     を有する抗体又はその抗原結合断片を含み、Abは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RはC2-4-アルキレンであり;且つnは、両端を含む2～4から選択される整数である)。
  95. Ab又はBAが、マクロファージスカベンジャー受容体1(MSR1)に結合する抗体又はその抗原結合断片である、請求項９３又は９４記載の化合物。
  96. 請求項１、３～６０若しくは６５～７２のいずれか一項記載の式(III)の化合物又は請求項９３～９５のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
  97. 請求項１、３～６０若しくは６５～７２のいずれか一項記載の式(III)の化合物、又は請求項９３～９５のいずれか一項記載の化合物を含む、グルココルチコイド受容体シグナリングと関連する疾患、障害、又は病態の治療において使用するための医薬組成物。
  98. 前記疾患、障害、又は病態が、炎症性の疾患、障害、又は病態である、請求項９７記載の医薬組成物。
  99. 前記化合物のコンジュゲートされていないステロイドペイロードの投与と関連する副作用が減少する、請求項９７又は９８記載の医薬組成物。
  100. 式(III)の化合物に関して、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり;SPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-であり、かつL3が
    Figure 0007366028000774
     （式中、-NH-基はL2に結合する）である、請求項１記載の化合物。
  101. 下記からなる群から選択される化合物
    Figure 0007366028000775
    Figure 0007366028000776
    Figure 0007366028000777
    又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  102. 下記からなる群から選択される化合物
    Figure 0007366028000778
    Figure 0007366028000779
    Figure 0007366028000780
    Figure 0007366028000781
    Figure 0007366028000782
    又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  103. 下記からなる群から選択される化合物
    Figure 0007366028000783
    Figure 0007366028000784
    Figure 0007366028000785
    （式中、Abは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつzは、1～4の整数である。）。
  104. 下記からなる群から選択される化合物
    Figure 0007366028000786
     (式中、リンカーペイロードはシステイン残基の側鎖を介してAbに連結されている);
    Figure 0007366028000787
    Figure 0007366028000788
    (式中、リンカーペイロードはシステイン残基の側鎖を介してAbに連結されている);
    Figure 0007366028000789
     (式中、リンカーペイロードはシステイン残基の側鎖を介してAbに連結されている);
    Figure 0007366028000790
     (式中、リンカーペイロードはシステイン残基の側鎖を介してAbに連結されている);
    Figure 0007366028000791
    Figure 0007366028000792
    Figure 0007366028000793
    Figure 0007366028000794
    Figure 0007366028000795
    Figure 0007366028000796
    Figure 0007366028000797
    Figure 0007366028000798
    （式中、Abは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつzは、1～4の整数である。）。
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