JP2000509072A

JP2000509072A - 抗炎症剤として有用な新規ステロイド亜硝酸エステルおよび硝酸エステル誘導体

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Publication number: JP2000509072A
Application number: JP9538946A
Authority: JP
Inventors: トヨエング，フォエ，エス．; キュリー，マーク，ジー．; ザペック，マーク，イー．
Original assignee: ジー．ディー．サールアンドカンパニー
Priority date: 1996-05-02
Filing date: 1997-04-28
Publication date: 2000-07-18
Also published as: ATE197799T1; GR3035088T3; DE69703619T2; DK0900233T3; WO1997041144A1; DE69703619D1; EP0900233A1; AU2922797A; ES2152670T3; PT900233E; EP0900233B1; CA2253346A1; US5837698A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ａ−Ｂ−Ｃ（式中、Ａは、ヒドロキシル含有ステロイドホルモンであり；Ｃは、亜硝酸または硝酸を含有する化合物であり；そしてＢは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルである）を有する化合物、およびその薬剤組成物に関する。これらの化合物は、抗炎症性および血管拡張物質である。

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症剤として有用な新規ステロイド亜硝酸エステルおよび硝酸エステル誘導体発明の背景発明の分野本発明は、新規ステロイド亜硝酸エステルおよび硝酸エステル誘導体、および炎症性疾患を治療するためのこれらの使用に関する。関連技術ステロイド、特に糖質コルチコイドクラスの分子は、抗炎症活性および免疫調節活性を有することが知られており、多くの自己免疫疾患および炎症疾患の治療に使用されている。しかし、その有用な作用の発現は遅く、投与に影響を与える多くの副作用を伴うことが多い。酸化窒素供与体（例えば、ニトログリセリン）もまた、心血管系に及ぼす顕著な有用な作用を有する薬剤として使用されている。酸化窒素の生物学的作用の多くは、糖質コルチコイドの副作用に対抗する可能性があり、その治療作用を増強することがある。本発明は、単一の分子内に糖質コルチコイドと酸化窒素供与体の生物学的性質が組合わさって有する新規のステロイド亜硝酸／硝酸エステル誘導体に関する。これらの分子は、酸化窒素の放出を介して有効な薬理学的作用（例えば、気管支弛緩）を迅速に誘発するという点で、現在使用されている糖質コルチコイドに対して利点を有する。これらの新規分子は、リウマチ性疾患、免疫学的疾患、皮膚疾患、炎症、移植拒絶、癌、骨粗鬆症、鼻炎、および喘息の治療のための、副作用の少ない抗炎症剤および免疫抑制剤として、使用することを企図する。糖質コルチコイドは一般に、炎症および好ましくない免疫系反応の薬剤治療のために使用される。これらのステロイドは、感染性、免疫学的、化学的、機械的および放射能を含む、種々の有害な多くの物質に起因する炎症の発症を防止または抑制する能力を有する。糖質コルチコイドはまた、リウマチ様関節炎やループスなどの自己免疫疾患、および移植拒絶を含む免疫系の疾患の治療にも有効である。しかし、これらのステロイドの治療的応用は、その毒性と副作用のためにいくぶん限定される。糖質コルチコイドの主要な副作用は、高血圧、胃潰瘍、感染に対する感受性の上昇、骨粗鬆症、高血糖症、および血管閉塞である。アセチルコリンが引き起こす血管弛緩が、内皮の存在に依存し、この活性は、血管内皮由来拡張因子（ＥＤＲＦ）と呼ばれる不安定な体液性因子が原因であることは、１９８０年代の初期から知られている。血管拡張剤としての酸化窒素（ＮＯ）の活性は、１００年以上も前から知られており、ＮＯは、亜硝酸アミルエステル、三硝酸グリセリンおよび他のニトロ血管拡張剤の活性成分である。ＮＯとしてのＥＤＲＦの最近の同定は、ＮＯは酵素酸化窒素シンターゼによりアミノ酸Ｌ−アルギニンから合成されるという生化学的経路の発見と偶然一致する。構成性酵素により放出されるＮＯは、いくつかの生理学的応答の基礎となる変換機構として作用する。誘導性酵素により産生されるＮＯは、腫瘍細胞および侵入微生物の細胞毒性分子である。ＮＯは、可溶性グアニル酸シクラーゼの内因性刺激物質であり、内皮細胞依存性弛緩以外に、食細胞の細胞毒性や中枢神経系における細胞対細胞コミュニケーションを含む多くの生理学的作用に関与する（モンカダ（Moncada）ら、ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８，１７０９−１７１５（１９８９）、およびモンカダ（Moncada）ら、ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，４３，１０９−１４２（１９９１）を参照）。さらにＮＯは、動物モデルにおいて、抗血栓性作用（モンカダ（Moncada）ら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１７，Ｓ２５（１９９１）、ビルネ（Byrne）ら、国際特許出願ＷＯ９４０３４２１−Ａ２号、およびショナフィンガー（Shonafinger）ら、ドイツ特許出願ＤＥ４２２３８００−Ａ１号を参照）、気管支弛緩作用（パーソン（Persson）ら、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４９，Ｒ７ −Ｒ８（１９９３））、抗炎症、微生物死滅作用（アルスポーとグランガー（Al spaugh and Granger）、ＩｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙ５９，２２９１−２２９６（１９９１））、および胃保護作用（ワラス（Wallace）ら、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２５７，２４９−２５５（１９９４）を参照）を示すことが証明されている。さらに、酸化窒素は、骨粗鬆症のインビトロモデルにおける骨の喪失（マクイントブレ（MacIntvre ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８，２９３６−２９４０（１９９１））およびインビボ動物モデルにおける血管形成、腫瘍増殖および転移の阻害（ピピリ−シネトス（Pipili-Synetos）ら、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１１６，１８２９−１８３４（１９９５））に対して有効であることが示唆されている。米国特許第３，９３０，９７０号、３，２９８，９４１号、および３，２１５，７１３号では、亜硝酸アルコールからのモノ硝酸ジオールの製造のための新規光化学プロセスが開示されている。米国特許第３，６３９，４３４号、３，７４３，７４１号、および３，８３９，３６９号では、ステロイド硝酸エステルの製造および中間体としてのその使用が開示されている。ドイツ特許第１６４３０３４号では、ステロイド硝酸エステルの製造方法が開示されている。カナダ特許第９７５７５５号および９６９９２７号では、それぞれプレグナンシリーズの２１−アルコールの硝酸エステルの製造と酸性分解が開示されている。英国特許第１，０８２，５７３号および１，０８２，５７４号では、ステロイド−１１−硝酸エステルの製造方法と中間体としてのその使用が開示されている。すなわち、これらの性質のために酸化窒素は、生物学的作用を上昇させ、副作用を低下させることにより、前述の種々の疾患の治療におけるコルチコステロイドの作用を増強するための理想的な物質である。本発明は、ステロイドの新規亜硝酸／硝酸エステル、これらの製造方法、これらを含有する薬剤組成物、およびこれらの使用方法に関する。発明の要約本発明は、同時に、逐次的にまたは別々に投与することができる、ヒドロキシル含有ステロイドホルモン、および有機亜硝酸塩／硝酸塩または他の酸化窒素供与物質を含む、薬剤組成物または調製物に関する。当該分野で公知のヒドロキシル含有ステロイドホルモンの代表的な例には、以下のようなメルクインデックス（Merck Index）第１１版（１９８９）に記載のものがある（各々について化合物番号を示す）：２１−アセトキシプレグネノロン、７０アルクロメタゾン（Alclometasone）、２１３アルゲストン（Algestone）、２２９アムシノニド（Amcinonide）、３９８ベクロメタゾン（Beclomethasone）、１０２９ベタメタゾン（Betamethasone）、１２０２ブデソニド（Budesonide）、１４５５クロロプレドニソン（Chloroprednisone）、２１５７クロベタソル（Clobetasol）、２３６１クロコルトロン（Clocortolone）、２３６８クロプレドノール（Cloprednol）、２３９６コルチコステロン、２５３２コルチゾン、２５３３コルチカゾル（Corticazol）、２５３６デフラザコルト（Deflazacort）、２８５２デソニド（Desonide）、２９０８デキサメタゾン、２９２２ジフロラソン（Diflorasone）、３１２６ジフルコルトロン（Diflucortolone）、３１２９ジフルプレドネート（Difluprednate）、３１３４エノキソロン（Enoxolone）、３５４３フルアザコルト（Fluazacort）、４０４８フルクロロニド（Flucloronide）、４０５３フルメタゾン（Flumethasone）、４０６６フルニソリド（Flunisolide）、４０７１フルシノロンアセトニド（Flucinolone Acetonide）、４０７６フルオシノニド（Fluocinonide）、４０７７フルオコルチンブチル（Fluocortin Butyl）、４０７８フルオコルトロン（Fluocortolone）、４０７９フルオロメトロン（Fluorometholone）、４１０４フルペロロンアセテート（Fluperolone，Acetate）、４１１８フルプレドニデンアセテート（Fluprednidene Acetate）、４１１５フルプレドニソロン（Fluprednisolone）、４１１９フルランドレノリド（Flurandrenolide）、４１１２ホルモコルタル（Formocortal）、４１５６ハルシノニド（Halcinonide）、４５０４ハロメタゾン（Halometasone）、４５１０ハロプレドノンアセテート（Haloprednone Acetate）、４５１２ヒドロコルタメート（Hydrocortamate）、４７０９ヒドロコルチゾン、４７１０ヒドロコルチゾンホスフェート、４７１２ヒドロコルチゾン２１−ナトリウムスクシネート、４７１３ヒドロコルチゾンテルブテート（Hydrocortisone terbutate）、４７１４マジイプレドン（Maziipredone）、５６４４メドリゾン（Medrysone）、５６７９メプレドニソン（Meprednisone）、５７５０メチルプレドニソロン、６０２８モメタゾンフロエート（Mometasone Furoate）、６１５１パラメタゾン（Paramethasone）、６９７７プレドニカルベート（Prednicarbate）、７１７７プレドニソロン２１−ジエチルアミノアセテート、７７２０プレドノソロンナトリウムスクシネート（Prednisolone Sodium Succinate）、７７２２プレドノソロンナトリウムホスフェート（Prednisolone Sodium Phosphate）、７７２１プレドノソロンナトリウム２１−ｍ−スルホベンゾエート（Prednisolone Sodiu m 21-m-Sulfo-benzoate）、７７２３プレドニソロン２１−ステアロイルグリコレート、７７２４プレドニソロンテルブテート（Prednisolone Terbutate）、７７２５プレドノソロン２１−トリメチルアセテート、７７２６プレドニソン（Prednisone）、７７２７プレドニバル（Predniva）、７７２８プレドニリデン（Prednylidene）、７７２９プレドニリデン２１−ジエチルアミノアセテート、７７２９チキソコルトール（Tixocortol）、９４０８トリアムシノロン（Triamcinolone）、９５１１トリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone Acetonide）、９５１２トリアムシノロンベネトニド（Triamcinolone Benetonide）、９５１３トリアムシノロンヘキサセトニド（Triamcinolone Hexacetonide）、９５１４メルクインデックス（Merck Index）にのっていないものフルチカゾン（Fluticasone）好適な例は、糖質コルチコイドと、糖質コルチコイド活性を有する合成ステロイド化合物である。有機亜硝酸および硝酸の代表的な例、または他の酸化窒素供与化合物（例えば、硝酸グリセリル、硝酸アミル、モノ硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、硝酸マニトール、硝酸ペンタエリトリトール、硝酸プロパチルおよびフロキサン誘導体）；本発明は、さらに式１の好適な化合物およびその薬剤学的に許容されるエステルおよびプロドラッグを開示する：Ａ−Ｂ−Ｃ１（式中、Ａは、ヒドロキシル含有ステロイドホルモンの残基である）。当該分野で公知のヒドロキシル含有ステロイドホルモンの代表的な例には、前記のメルクインデックス（Merck Index）第１１版（１９８９）に記載のものがある。好適な例は、糖質コルチコイドおよび糖質コルチコイド活性を有する合成ステロイド化合物である。Ｂは、好ましくは、アミド、エステル、カルバミン酸または炭酸結合を介して、Ａにヒドロキシル残基から、およびＣにアミノまたはヒドロキシル基から連結する、最大１２個の炭素原子を含有するスペーサーである。Ｃは、有機亜硝酸または硝酸化合物、または他の酸化窒素供与化合物（例えば、フロキサン誘導体）である。有機亜硝酸または硝酸の代表的な例は、硝酸グリセリル、硝酸アミル、モノ硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、硝酸マンニトール、硝酸ペンタエリトリトール、硝酸プロパチルである。本発明の化合物の範囲は、前記式Ａ−Ｂ−Ｃ（１）により定義され、好ましくは、構造式IIとIIIを特徴とするもの、およびその薬剤学的に許容されるエステルおよびプロドラッグを含む：（式中、式IIの点線は、１重結合または２重結合であり；Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、チオール、アルキルメルカプト、複素環、低級アルコキシ、アルキルシリルオキシ、低級アルキルよりなる群から選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₁は、式ＯＣＯ−Ｒ₆（式中、Ｒ₆は、アルカン酸、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシよりなる群から独立に選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₂とＲ₃は、式ＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は、２−フラニル、低級アルキルまたは低級アルコキシ基である）の基から独立に選択され；Ｒ₂とＲ₃は、式：（式中、ＫとＬは、水素と低級アルキルよりなる群から選択されるか、またはＫとＬは、脂環式炭化水素もしくは複素環を随時形成してもよい）の環状構造を随時形成してもよく；Ｒ₄は、水素またはハロゲンであり；Ｒ₅は、水素、ヒドロキシルまたは酸素であり；ＰとＱは、水素、クロロ、フルオロおよび低級アルキル基よりなる群から独立に選択され；Ｘは、酸素またはイオウであり；Ｙは、メチレン、酸素またはアミノであり；Ｚは、酸素またはアミノ基であり；そしてｎは約１〜４である）。前記化合物の好適な実施態様において、以下が好ましい：Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、チオール、１〜約６個の炭素原子を有するアルキルメルカプト基、２〜５個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を有する複素環、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、３〜約８個の炭素原子を有するアルキルシリルオキシ基、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基よりなる群から選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₁は、式ＯＣＯ−Ｒ₆（式中、Ｒ₆は、２〜約６個の炭素原子を有するアルカン酸基、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルケニル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基、または１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルケニル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基よりなる群から独立に選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₂とＲ₃は、式ＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は、２−フラニル、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基または１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、式：（式中、ＫとＬは、水素と、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基よりなる群から選択され；ＫとＬは、好ましくは最大８個の炭素原子を有する脂環式炭化水素環、または好ましくは最大６個の炭素原子と窒素、酸素またはイオウから選択される２つのヘテロ原子を有する複素環を、随時形成してもよい）の環状構造を随時形成してもよく；ＰとＱは、水素、クロロ、フルオロおよび１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基よりなる群から独立に選択される。残りは、前記で定義した通りである。別の実施態様は、であり、ここで式IIIの点線は、１重結合または２重結合を示し；Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、酸素（ケトン）、低級アルコキシ、アルキルシリルオキシ、低級アルキルよりなる群から選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₁は、式ＯＣＯ−Ｒ₆（式中、Ｒ₆は、アルカン酸、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシ基である）の基から選択され；Ｒ₂とＲ₃は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシよりなる群から独立に選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₂とＲ₃は、式ＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は、２−フラニル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシ基である）の基から独立に選択され；またはＲ₂とＲ₃は、式：（式中、ＫとＬは、水素と低級アルキルよりなる群から選択されるか、またはＫとＬは、脂環式炭化水素もしくは複素環を随時形成してもよい）の環状構造を随時形成してもよく；Ｒ₄は、水素またはハロゲンであり；Ｒ₅は、水素、ヒドロキシルまたは酸素であり；ＰとＱは、水素、クロロ、フルオロおよび低級アルキルよりなる群から独立に選択され；Ｘは、酸素またはイオウであり；Ｙは、メチレン、酸素またはアミノであり；Ｚは、酸素またはアミノであり；そしてｎは約１〜４である。前記化合物の好適な実施態様において、以下が好ましい：Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、チオール、１〜約６個の炭素原子を有するアルキルメルカプト基、２〜５個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を有する複素環、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、３〜約８個の炭素原子を有するアルキルシリルオキシ基、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基よりなる群から選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく：またはＲ₁は、式ＯＣＯ−Ｒ₆（式中、Ｒ₆は、２〜約６個の炭素原子を有するアルカン酸基、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルケニル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基、または１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルケニル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基よりなる群から独立に選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₂とＲ₃は、式ＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は、２−フラニル、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基、または１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、式：（式中、ＫとＬは、水素と、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基よりなる群から選択され；ＫとＬは、好ましくは最大８個の炭素原子を有する脂環式炭化水素環、または好ましくは最大６個の炭素原子と窒素、酸素またはイオウから選択される２つのヘテロ原子を有する複素環を、随時形成してもよい）の環状構造を随時形成してもよく；ＰとＱは、水素、クロロ、フルオロおよび１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基よりなる群から独立に選択される。残りは、前記で定義した通りである。前記で定義した調製物または化合物は、そのままの化学物質として投与してもよいが、薬剤として提供することが好ましい。さらなる面において本発明は、前記で定義した調製物もしくは化合物、またはその薬剤学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１つまたはそれ以上のその薬剤学的に許容される担体、および随時１つまたはそれ以上の他の治療成分とともに、含む薬剤を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に対して有害ではないという意味において、「許容できる」ものでなければならない。製剤の投与経路は、例えば受容者の状態と疾患に依存して異なるが、製剤は、経口投与、非経口投与（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直腸、および局所（皮膚、頬内、舌下および眼内を含む）投与に適したものを含む。製剤は、単位投与型で提供することが便利であり、薬剤学の分野で公知の任意の方法により製造される。すべての方法は、前記で定義した調製物または化合物、またはその薬剤学的に許容される塩もしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１つまたはそれ以上の副成分である担体と、一緒にする工程を含む。一般に、製剤は、上記成分を液体担体または微細固体担体またはその両方と均一かつ密接に一緒にして、次に必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することにより、製造される。経口投与に適した本発明の製剤は、分離された単位（例えば、各々があらかじめ決められた量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、または錠剤）として；粉末または顆粒として；水溶液剤中または非水溶液剤中の溶液または懸濁物として；または水中油または油中水液体乳剤として、提供してもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペースト剤として提供してもよい。錠剤は、圧縮または成形により、随時１つまたはそれ以上の副成分とともに作成される。圧縮錠剤は、自由に動く型（例えば、粉末または顆粒）の活性成分を、随時結合剤、潤滑剤、不活性化希釈剤、潤滑性界面活性剤または分散剤とともに、適当な機械の中で圧縮することにより製造される。粉末化された化合物を不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を、適当な機械中で成形することにより、成形錠剤が作成される。錠剤は、随時コーティングまたはスコアリングされ、その中に含まれる活性成分の徐放または制御放出が提供されるように、製剤化される。非経口投与用製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質（これは、製剤を目的の受容者の血液と等張にする）を含有してもよい水性および非水性の無菌注射液；および懸濁剤および増粘剤を含有してもよい水性および非水性の無菌懸濁物を含有する。製剤は、単回投与または複数回投与用の容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）中で提供され、使用直前に無菌の液性担体（例えば、生理食塩水、注射水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存される。即時調合注射溶液および懸濁液は、既に記載した種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製される。直腸投与用製剤は、通常の担体（例えば、カカオ油脂またはポリエチレングリコール）と一緒の坐剤として提供される。口への局所投与（例えば、頬または舌下）のための製剤は、香味ベース（例えば、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカント）中に活性成分を含むトローチ剤、およびゼラチンやグリセリンまたはショ糖やアラビアゴムのベースに活性成分を含む香錠がある。吸入による投与のための製剤は、例えば米国特許第５，４５８，１３５号および米国特許第５，４４７，１５０号に記載のように、エアゾル化薬剤としての使用のために、調製される。好適な単位投与製剤は、活性成分の有効量（後述）またはその適当な画分を含有するものである。特に前記した成分以外に、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに関係する当該分野で公知の他の薬剤を含有してもよく、例えば経口投与に適したものは香味剤を含有してもよい。本発明の化合物は、０．０１〜５００mg/kg/日の投与量で経口投与または注射により投与される。成人の投与範囲は、一般に０．１mg〜１ｇ／日である。不連続な単位で提供される錠剤または他の型は、そのような投与量で有効な本発明の化合物の量、または０．０５mg〜２５０mg、通常約０．１mg〜１００mgを含有するそのような量の倍数として含有することが便利である。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは吸入、経口または注射（静脈内または皮下）により投与される。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任であろう。しかし、使用される投与量は、種々の因子（患者の年齢および性別、治療される正確な疾患、およびその重症度）に依存する。また、投与経路は、症状やその重症度に依存して変化してもよい。本明細書において「低級アルキル」という用語は、単独または組合せて、１〜約１０個、好ましくは１〜約８個の炭素原子、より好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する非環状アルキル基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチルなどを含む。「低級アルケニル」という用語は、これが少なくとも１つの２重結合を含有する限り、不飽和の非環状炭化水素基を意味する。このような基は、約２〜約１０個の炭素原子、好ましくは約２〜約８個の炭素原子、より好ましくは２〜約６個の炭素原子を含有する。適当なアルケニル墓の例は、プロピレニル、ブテン−１ −イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、およびオクテン−１−イルなどを含む。「低級アルキニル」という用語は、これが１つまたはそれ以上の３重結合を含有する限り、不飽和の非環状炭化水素基を意味し、このような基は、約２〜約１０個の炭素原子、好ましくは約２〜約８個の炭素原子、より好ましくは約２〜約６個の炭素原子を含有する。適当なアルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２− イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルーブチン−１−イル基などを含む。「低級アルコキシ」という用語は、単独または組合せで、アルキルエーテル基を意味し、ここでアルキルという用語は前記で定義したものであり、最も好ましくは１〜約４個の炭素原子を有する。適当なアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。「脂環式炭化水素」という用語は、３〜約１０個の炭素原子、好ましくは３〜約６個の炭素原子を有する環の脂肪族基を意味する。適当な脂環式基の例は、シクロプロピル、シクロプロピレニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イレニル、シクロヘキセニルなどを含む。「複素環基」という用語は、４〜約１０個の炭素原子、好ましくは５〜約６個の炭素原子を有する飽和または不飽和環状炭化水素基を意味し、１〜約３個の炭素原子は窒素、酸素またはイオウで置換される。「複素環基」という用語は、芳香族炭化水素基と解釈してもよい。適当な例は、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロールインジニル、１，３−ジオキソラニル、２ −イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３， −トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンズイミダゾリル、コノリニル、などを含む。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性になる化合物を意味する。本明細書において、患者の「治療」とは、予防を含む。本明細書中で引用されるすべての参考文献、特許または特許出願（米国または外国のものもを含む）は、参考のため本明細書に組み込まれる。本発明を作成するために使用される出発物質は、例えばシグマ（Sigma）から市販されている。本発明の化合物について、４つの合成反応工程図を以下に概説する。反応工程図Ｉ反応工程図II反応工程図III 反応工程図IV 本発明に開示のすべての化合物を作成するために、出発物質や工程の条件の選択において修飾が可能であることは、当業者には明らかであろう。以下の例により本発明を例示する。例１ジクロロメタン（２５ml）中の無水コハク酸の懸濁液（０．２２ｇ；２．２ミリモル）に、攪拌しながらイソソルビド−５−硝酸塩（０．３９ｇ；２ミリモル）と４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．１ｇ）を加えた。次に、清澄な反応混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の９α−クロロ− １６β−メチルプレドニソロン−１７，２１−ジプロピオン酸塩（１ｇ；１．９ミリモル）、ジクロロヘキシルカルボジイミド（０．４５ｇ；２．２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）を加え、混合物をさらに１日攪拌した。固体をろ過し、ろ液を取って乾燥させた。残渣を、ウォーターズ（Wate rs）マイクロボンダパック（μBondapak）カラム（３０cm×５cm）で、２５−７５％アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸の線形勾配を使用して精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して４００mgの白色の物質を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｌｉ）⁺＝８００；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ０．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１８））、１．１−１．２（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ ₃−ＣＨ₂）、１．３５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ ₃）、１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１９））、２．３５−２．５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ₃−ＣＨ ₂）、２．５１−２．７（ｍ，４Ｈ，ＣＯ−（ＣＨ₂）₂−ＣＯ）、３．８５−４．０５（ｍ，４Ｈ，イソソルビド）、４．２５と４．７（２ｄ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ₂−Ｏ）、４．５（ｍ，１Ｈ，イソソルビド）、４．９８（ｍ，１Ｈ，イソソルビド）、５．３８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１１））、５．６２（ｍ，１Ｈ，イソソルビド）、（６．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−４））、６．３５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２））、６．８５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１））。例２標題の化合物は、例１と同じ方法でブデソニド−２１−硝酸塩から調製される。例３標題の化合物は、例１と同じ方法でブデソニド−２１−酢酸塩から調製される。例４標題の化合物は、例１と同じ方法でブデソニド−２１−亜硝酸塩から調製される。例５標題の化合物は、例１と同じ方法でトリアムシノロン−２１−硝酸塩から調製される。例６標題の化合物は、例１と同じ方法でトリアムシノロン−２１−亜硝酸塩から調製される。例７標題の化合物は、例１と同じ方法でトリアムシノロン−２１−酢酸塩から調製される。例８標題の化合物は、例１と同じ方法でデキサメタゾン−２１−酢酸塩から調製される。例９標題の化合物は、例１と同じ方法でデキサメタゾン−２１−硝酸塩から調製される。例１０標題の化合物は、例１と同じ方法でデキサメタゾン−２１−亜硝酸塩から調製される。例１１標題の化合物は、例１と同じ方法でベタメタゾン−２１−酢酸塩から調製される。例１２標題の化合物は、例１と同じ方法でベタメタゾン−２１−硝酸塩から調製される。例１３標題の化合物は、例１と同じ方法でベタメタゾン−２１−亜硝酸塩から調製される。例１４標題の化合物は、例１と同じ方法でモメタゾンフロエート（mometasone furoa te）から調製される。例１５標題の化合物は、例１と同じ方法でフルニソリド−２１−酢酸塩から調製される。例１６標題の化合物は、例１と同じ方法でフルニソリド−２１−硝酸塩から調製される。例１７標題の化合物は、例１と同じ方法でフルニソリド−２１−亜硝酸塩から調製される。例１８標題の化合物は、例１と同じ方法でトリアムシノロン−２１−酢酸塩アセトニドから調製される。例１９標題の化合物は、例１と同じ方法でトリアムシノロン−２１−硝酸塩アセトニドから調製される。例２０標題の化合物は、例１と同じ方法でトリアムシノロン−２１−亜硝酸塩アセトニドから調製される。例２１プレドニソロン−２１−ヘミコハク酸（０．４７ｇ；１ミリモル）、イソソルビド−５−モノ亜硝酸塩（０．９ｇ；５ミリモル）およびＤＭＡＰ（１００mg）を、クロロホルム（２０ml）とジメチルホルムアミド（２ml）に溶解した。この溶液に、クロロホルム（５ml）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２６ｇ；１．３ミリモル）を攪拌しながら加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を取って乾燥し、残渣をウォーターズ（Waters）マイクロボンダパック（μBondapak）カラム（３０cm×５cm）で、２５−７５％アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸の線形勾配を使用して精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して mgの白色の物質を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｌｉ）⁺＝６４０；¹Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ０．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１８））、１．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１９））、２．６−２．８５（ｍ，４Ｈ，ＣＯ −（ＣＨ₂）₂−ＣＯ）、３．８５−４．１（ｍ，４Ｈ，イソソルビド）、４．５と５．０（ｍ，２Ｈ，イソソルビド）、４．５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１１））、６．０６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−４））、６．３５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２））、７．３７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１））。例２２発煙硝酸（１ml；ｄ＝１．４９）と無水酢酸（２．５ml）を−１０℃で一緒にした。この溶液に、クロロホルム（２０ml）中のあらかじめ冷却した例２１の懸濁液（１ミリモル）を、攪拌しながら滴下して加えた。混合物を０℃で４時間攪拌して、氷水（５０ml）中に注いだ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム、および水で洗浄した。硫酸ナトリウムで一晩乾燥後、固体をろ過し、ろ液を取って乾固させた。残渣をウォーターズ（Waters）マイクロボンダパック（μBo ndapak）カラム（３０cm×５cm）で、２５−７５％アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸の線形勾配を使用して精製した。例２３酢酸（１ml）中の例２１の溶液（０．０２ミリモル）を５５℃に加熱し、固体亜硝酸ナトリウム（０．００７ｇ；０．１ミリモル）で３０秒間処理した。氷水（５ml）を加えて生成物を沈殿させ、ろ過した。固体を水で洗浄し、真空下でＰ₂ Ｏ₅で乾燥して、白色の固体物質を得た。例２４トリアムシノロン−２１−ヘミコハク酸アセトニド（１ミリモル）、イソソルビド−５−モノ硝酸塩（５ミリモル）およびＤＭＡＰ（１００mg）を、クロロホルム（２０ml）とジメチルホルムアミド（２ml）に溶解した。この溶液に、クロロホルム（５ml）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３ミリモル）を攪拌しながら加えた。反応混合物を一晩攪拌し、例２１に記載のように処理して、標題の化合物を得た。例２５例２２の調製方法に記載の方法により、例２４から標題の化合物を調製した。例２６例２３の調製方法に記載の方法により、例２４から標題の化合物を調製した。生物学的データ主題化合物は、ステロイド活性を保持する酸化窒素供与体であり、例１と例２１で証明されるように、インビトロ平滑筋弛緩活性測定で有用な薬理学的性質を有することがわかった。試験化合物と親ステロイドを、平滑筋弛緩活性について調べた。弛緩活性を測定するためのバイオアッセイとして、ラットの大動脈環測定法を使用した。環をフェニルエフリン（phenylephrine）（０．３μＭ）であらかじめ収縮させ、次にシステイン（Ｃｙｓ）とＮ^G−Ｌ−ニトロアルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）の存在下で、組織浴に化合物を加えた：Ａ．ＣｙｓとＬ−ＮＡＭＥの存在下でのインビトロ平滑筋弛緩活性測定：これらのデータは、これらの化合物は平滑筋弛緩活性を有し、対照化合物ベクロメタゾン−ジプロピオン酸塩は、何の作用も示さなかったことを示す。Ｂ．プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）合成のインビトロ阻害測定：ヒトの胎児繊維芽細胞をＩＬ−１で１６時間処理し、プロスタグランジンＥ₂をＥＬＩＳＡで測定した。化合物は、ＩＬ−１の添加の時に加えた。この測定法は、前炎症性物質であるプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の湯度を組織する化合物のインビトロ評価を与える：これらのデータは、酸化窒素の作成のための修飾を受けたステロイドは、ＰＧＥ₂の増加を阻害するのに有効であり、プロスタグランジン生成の防止の糖質コルチコイド作用を保持していることを示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年７月７日（１９９８．７．７）【補正内容】請求の範囲１．式：Ａ−Ｂ−Ｃ１（式中、Ａは、ヒドロキシル含有ステロイド残基であり；Ｃは、亜硝酸または硝酸化合物または他の酸化窒素供与化合物であり；そしてＢは、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニレンまたはＣ₂−Ｃ₁₀− アルキニレンを含む結合基であり、アミド、エステル、カルバメート、またはカルボネート結合を介して、ヒドロキシル残基からＡを結合し、アミノまたはヒドロキシル基からＣを結合し、ここで結合基Ｂは１１−または２１−位でＡのヒドロキシルに結合される）を有する化合物。２．Ａは以下よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物：２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン（Alclometasone）、アルゲストン（Algestone）、アムシノニド（Amcinonide）、ベクロメタゾン（Beclomethasone）、ベタメタゾン（Betamethasone）、ブデソニド（Budesonide）、クロロプレドニソン（Chloroprednisone）、クロベタソル（Clobetasol）、クロコルトロン（Clocortolone）、クロプレドノール（Cloprednol）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチカゾル（Corticazol）、デフラザコルト（Deflazacort）、デソニド（Desonide）、デキサメタゾン、ジフロラソン（Diflorasone）、ジフルコルトロン（Diflucortolone）、ジフルプレドネート（Difluprednate）、エノキソロン（Enoxolone）、フルアザコルト（Fluazacort）、フルクロロニド（Flucloronide）、フルメタゾン（Flumethasone）、フルニソリド（Flunisolide）、フルシノロンアセトニド（Flucinolone Acetonide）、フルオシノニド（Fluocinonide）、フルオコルチンブチル（Fluocortin Butyl）、フルオコルトロン（Fluocortolone）、フルオロメトロン（Fluorometholone）、フルペロロンアセテート（Fluperolone，Acetate）、フルプレドニデンアセテート（Fluprednidene Acetate）、フルプレドニソロン（Fluprednisolone）、フルランドレノリド（Flurandrenolide）、ホルモコルタル（Formocortal）、ハルシノニド（Halcinonide）、ハロメタゾン（Halometasone）、ハロプレドノンアセテート（Haloprednone Acetate）、ヒドロコルタメート（Hydrocortamate）、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンホスフェート、ヒドロコルチゾン２１−ナトリウムスクシネート、ヒドロコルチゾンテルブテート（Hydrocortisone terbutate）、マジイプレドン（Maziipredone）、メドリゾン（Medrysone）、メプレドニソン（Meprednisone）、メチルプレドニソロン、モメタゾンフロエート（Mometasone Furoate）、パラメタゾン（Paramethasone）、プレドニカルベート（Prednicarbate）、プレドニソロン２１−ジエチルアミノアセテート、プレドノソロンナトリウムホスフェート（Prednisolone Sodium Phosphate）、プレドノソロンナトリウムスクシネート（Prednisolone Sodium Succinate）、プレドノソロンナトリウム２１−ｍ−スルホベンゾエート（Prednisolone Sodiu m 21-m-Sulfo-benzoate）、プレドニソロン２１−ステアロイルグリコレート（Prednisolone 21-Stearoylgl ycolate）、プレドニソロンテルブテート（Prednisolone Terbutate）、プレドノソロン２１−トリメチルアセテート、プレドニソン（Prednisone）、プレドニバル（Prednival）、プレドニリデン（Prednylidene）、プレドニリデン２１−ジエチルアミノアセテート、チキソコルトール（Tixocortol）、トリアムシノロン（Triamcinolone）、トリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone Acetonide）、トリアムシノロンベネトニド（Triamcinolone Benetonide）、トリアムシノロンヘキサセトニド（Triamcinolone Hexacetonide）、およびフルチカゾン（Fluticasone）。３．Ｃは、硝酸グリセリル、硝酸アミル、モノ硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、硝酸マニトール、硝酸ペンタエリトリトール、または硝酸プロパチルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。４．Ｂは、アミド、エステル、カルバミン酸または炭酸結合を介して、Ａのヒドロキシル残基からＡに、およびアミノまたはヒドロキシル基からＣに結合している、請求の範囲第１項に記載の化合物。５．式：（式中、式IIの点線は、１重結合または２重結合であり；Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、チオール、アルキルメルカプト、Ｃ₄−Ｃ₁₀−複素環（ここで、１〜３個の炭素原子は、酸素、イオウ、窒素で置換されてよい）、Ｃ₁−Ｃ₁ ₀ −アルコキシ、アルキルシリルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキルよりなる群から選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₁は、式ＯＣＯ−Ｒ₆（式中、Ｒ₆は、アルカン酸、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、またはＣ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシよりなる群、および式ＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇ は、２−フラニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル基またはＣ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ基である）の基よりなる群から独立に選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₂とＲ₃は、式：（式中、ＫとＬは、水素とＣ₁−Ｃ₁₀−アルキルよりなる群から選択されるか、またはＫとＬは、Ｃ₃−Ｃ₁₀−脂環式炭化水素もしくはＣ₄−Ｃ₁₀−複素環を随時形成してもよい；ここで１〜３個の炭素原子は、酸素、イオウ、窒素により置換されてよい）の環状構造を随時形成してもよく；Ｒ₄は、水素またはハロゲンであり；Ｒ₅は、水素、ヒドロキシルまたは酸素であり；ＰとＱは、水素、クロロ、フルオロおよびＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル基よりなる群から独立に選択され；Ｘは、酸素またはイオウであり；Ｙは、メチレン、酸素またはアミノであり；Ｚは、酸素またはアミノ基であり；そしてｎは約１〜４である）を有する化合物。６．請求の範囲第５項に記載の化合物であって、Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、チオール、１〜約６個の炭素原子を有するアルキルメルカプト基、２〜５個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を有する複素環基、１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基、３〜約８個の炭素原子を有するアルキルシリルオキシ基、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基よりなる群から選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₁は、式ＯＣＯ−Ｒ₆（式中、Ｒ₆は、２〜約６個の炭素原子を有するアルカン酸基、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基、または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基よりなる群から独立に選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₂とＲ₃は、式ＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は、２−フラニル、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基、または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、式：の環状構造を随時形成してもよく；Ｒ₂とＲ₃は、式：（式中、ＫとＬは、水素と、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基よりなる群から選択され；ＫとＬは、好ましくは最大８個の炭素原子を有する脂環式炭化水素環、または好ましくは最大６個の炭素原子と、窒素、酸素またはイオウから選択される２つのヘテロ原子を有する複素環を、賄時形成してもよい）の環状構造を随時形成してもよく；ＰとＱは、水素、クロロ、フルオロおよび１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基よりなる群から独立に選択される、上記化合物。７．式：（式中、式IIIの点線は、１重結合または２重結合を示し；Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、酸素（ケトン）、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アルキルシリルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₁₀−アルキルよりなる群から選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、およびハロアルキル基で置換されていてもよく；式）Ｏ−ＣＯ−Ｒ₆（式中、Ｒ₆は、アルカン酸、Ｃ₁−Ｃ₁₀ −アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、またはＣ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ基である）の基よりなる群から選択され；Ｒ₂とＲ₃は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、および式ＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は、２−フラニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニルまたはＣ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ基である）の基よりなる群から独立に選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀ −アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₂とＲ₃は、式：（式中、ＫとＬは、水素とＣ₁−Ｃ₁₀−アルキルよりなる群から選択されるか、またはＫとＬは、Ｃ₃−Ｃ₁₀−脂環式炭化水素もしくはＣ₄−Ｃ₁₀−複素環を随時形成してもよい）の環状構造を随時形成してもよく；Ｒ₄は、水素またはハロゲンであり；Ｒ₅は、水素、ヒドロキシルまたは酸素であり；ＰとＱは、水素、クロロ、フルオロおよびＣ₁−Ｃ₁₀−アルキルよりなる群から独立に選択され；Ｘは、酸素またはイオウであり；Ｙは、メチレン、酸素またはアミノであり；Ｚは、酸素またはアミノであり；そしてｎは約１〜４である）を有する化合物。８．式IIIを有する化合物であって、Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、チオール、１〜約６個の炭素原子を有するアルキルメルカプト基、２〜５個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を有する複素環、１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基、３〜約８個の炭素原子を有するアルキルシリルオキシ基、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基よりなる群から選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₁は、式ＯＣＯ−Ｒ₆（式中、Ｒ₆は、２〜約６個の炭素原子を有するアルカン酸基、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基、または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基よりなる群から独立に選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₂とＲ₃は、式ＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は、２−フラニル、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基、または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、式：（式中、ＫとＬは、水素と、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基よりなる群から選択され；ＫとＬは、好ましくは最大８個の炭素原子を有する脂環式炭化水素環、または好ましくは最大６個の炭素原子と、窒素、酸素またはイオウから選択される２つのヘテロ原子を有する複素環を、随時形成してもよい）の環状構造を随時形成してもよく；ＰとＱは、水素、クロロ、フルオロおよび１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基よりなる群から独立に選択される、上記化合物。９．請求の範囲第１、２、３、４、５、または６項に記載の化合物を、薬剤学的に許容される担体と一緒に含む、薬剤組成物。１０．炎症の患者を治療するための薬剤を製造するための、請求の範囲第１、２、３、４、５、または６項に記載の化合物の使用。１１．患者は、好ましくない平滑筋収縮も有する、請求の範囲第８項に記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者キュリー，マーク，ジー. アメリカ合衆国63304 ミズーリ州セントチャールズ，メイソンリッジドライブ 404 (72)発明者ザペック，マーク，イー. アメリカ合衆国62269 イリノイ州オファロン，グレンホロウドライブ 914

Claims

【特許請求の範囲】１．式：Ａ−Ｂ−Ｃ１（式中、Ａは、ヒドロキシル含有ステロイドホルモンであり；Ｃは、亜硝酸または硝酸を含有する化合物であり：そしてＢは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルである）を有する化合物。２．Ａは以下よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物：２１−アセトキシプレグネノロン、７０アルクロメタゾン（Alclometasone）、２１３アルゲストン（Algestone）、２２９アムシノニド（Amcinonide）、３９８ベクロメタゾン（Beclomethasone）、１０２９ベタメタゾン（Betamethasone）、１２０２ブデソニド（Budesonide）、１４５５クロロプレドニソン（Chloroprednisone）、２１５７クロベタソル（Clobetasol）、２３６１クロコルトロン（Clocortolone）、２３６８クロプレドノール（Cloprednol）、２３９６コルチコステロン、２５３２コルチゾン、２５３３コルチカゾル（Corticazol）、２５３６デフラザコルト（Deflazacort）、２８５２デソニド（Desonide）、２９０８デキサメタゾン、２９２２ジフロラソン（Diflorasone）、３１２６ジフルコルトロン（Diflucortolone）、３１２９ジフルプレドネート（Difluprednate）、３１３４エノキソロン（Enoxolone）、３５４３フルアザコルト（Fluazacort）、４０４８フルクロロニド（Flucloronide）、４０５３フルメタゾン（Flumethasone）、４０６６フルニソリド（Flunisolide）、４０７１フルシノロンアセトニド（Flucinolone Acetonide）、４０７６フルオシノニド（Fluocinonide）、４０７７フルオコルチンブチル（Fluocortin Butyl）、４０７８フルオコルトロン(Fluocortolone)、４０７９フルオロメトロン（Fluorometholone）、４１０４フルペロロンアセテート（Fluperolone，Acetate）、４１１８フルプレドニデンアセテート（Fluprednidene Acetate）、４１１５フルプレドニソロン（Fluprednisolone）、４１１９フルランドレノリド（Flurandrenolide）、４１１２ホルモコルタル（Formocortal）、４１５６ハルシノニド（Halcinonide）、４５０４ハロメタゾン（Halometasone）、４５１０ハロプレドノンアセテート（Haloprednone Acetate）、４５１２ヒドロコルタメート（Hydrocortamate）、４７０９ヒドロコルチゾン、４７１０ヒドロコルチゾンホスフェート、４７１２ヒドロコルチゾン２１−ナトリウムスクシネート、４７１３ヒドロコルチゾンテルブテート（Hydrocortisone terbutate）、４７１４マジイプレドン（Maziipredone）、５６４４メドリゾン（Medrysone）、５６７９メプレドニソン（Meprednisone）、５７５０メチルプレドニソロン、６０２８モメタゾンフロエート（Mometasone Furoate）、６１５１パラメタゾン（Paramethasone）、６９７７プレドニカルベート（Prednicarbate）、７１７７プレドニソロン２１−ジエチルアミノアセテート、７７２０プレドノソロンナトリウムホスフェート（Prednisolone Sodium Phosphate）、７７２１プレドノソロンナトリウムスクシネート（Prednisolone Sodium Succinate）、７７２２プレドノソロンナトリウム２１−ｍ−スルホベンゾエート（Prednisolone Sodiu m 21-m-Sulfo-benzoate）、７７２３プレドニソロン２１−ステアロイルグリコレート、７７２４プレドニソロンテルブテート（Prednisolone Terbutate）、７７２５プレドノソロン２１−トリメチルアセテート、７７２６プレドノソン（Prednisone）、７７２７プレドニバル（Prednival）、７７２８プレドニリデン（Prednylidene）、７７２９プレドニリデン２１−ジエチルアミノアセテート、７７２９チキソコルトール（Tixocortol）、９４０８トリアムシノロン（Triamcinolone）、９５１１トリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone Acetonide）、９５１２トリアムシノロンベネトニド（Triamcinolone Benetonide）、９５１３トリアムシノロンヘキサセトニド（Triamcinolone Hexacetonide）、９５１４およびフルチカゾン（Fluticasone）。３．Ｃは、硝酸グリセリル、硝酸アミル、モノ硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、硝酸マニトール、硝酸ペンタエリトリトール、または硝酸プロパチルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。４．Ｂは、アミド、エステル、カルバミン酸または炭酸結合を介して、Ａのヒドロキシル残基からＡに、およびアミノまたはヒドロキシル基からＣに結合している、請求の範囲第１項に記載の化合物。５．式：（式中、式II線は、１重結合または２重結合であり；Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、チオール、アルキルメルカプト、複素環、低級アルコキシ、アルキルシリルオキシ、低級アルキルよりなる群から選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₁は、式ＯＣＯ−Ｒ₆（式中、Ｒ₆は、アルカン酸、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシよりなる群から独立に選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₂とＲ₃は、式：（式中、ＫとＬは、水素と低級アルキルよりなる群から選択されるか、またはＫとＬは、脂環式炭化水素もしくは複素環を随時形成してもよい）の環状構造を随時形成してもよく；Ｒ₄は、水素またはハロゲンであり；Ｒ₅は、水素、ヒドロキシルまたは酸素であり；ＰとＱは、水素、クロロ、フルオロおよび低級アルキル基よりなる群から独立に選択され；Ｘは、酸素またはイオウであり；Ｙは、メチレン、酸素またはアミノであり；Ｚは、酸素またはアミノ基であり；そしてｎは約１〜４である）を有する化合物。６．請求の範囲第５項に記載の化合物であって、Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、チオール、１〜約６個の炭素原子を有するアルキルメルカプト基、２〜５個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を有する複素環、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、３〜約８個の炭素原子を有するアルキルシリルオキシ基、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基よりなる群から選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₁は、式ＯＣＯ−Ｒ₆（式中、Ｒ₆は、２〜約６個の炭素原子を有するアルカン酸基、約６個までの炭素原子を有する低級アルキル基、約６個までの炭素原子を有する低級アルケニル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基、または１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルケニル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基よりなる群から独立に選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₂とＲ₃は、式ＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は、２−フラニル、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基または１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、式：（式中、ＫとＬは、水素と、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基よりなる群から選択され；ＫとＬは、好ましくは最大８個の炭素原子を有する脂環式炭化水素環、または好ましくは最大６個の炭素原子と窒素、酸素またはイオウから選択される２つのヘテロ原子を有する複素環を、随時形成してもよい）の環状構造を随時形成してもよく；ＰとＱは、水素、クロロ、フルオロおよび１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基よりなる群から独立に選択される、上記化合物。７．式：（式中、式IIIの点線は、１重結合または２重結合を示し；Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、酸素（ケトン）、低級アルコキシ、アルキルシリルオキシ、低級アルキル（ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、およびハロアルキル基で随時置換されてよい）；式ＯＣＯ−Ｒ₆（式中、Ｒ₆は、アルカン酸、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、または低級アルコキシ基である）の基、よりなる群から選択され；Ｒ₂とＲ₃は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシよりなる群、および式ＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は、２−フラニル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシ基である）の基から独立に選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で賄時置換されてよく；またはＲ₂とＲ₃は、式：（式中、ＫとＬは、水素と低級アルキルよりなる群から選択されるか、またはＫとＬは、脂環式炭化水素もしくは複素環を随時形成してもよい）の環状構造を随時形成してもよく；Ｒ₄は、水素またはハロゲンであり；Ｒ₅は、水素、ヒドロキシルまたは酸素であり；ＰとＱは、水素、クロロ、フルオロおよび低級アルキルよりなる群から独立に選択され；Ｘは、酸素またはイオウであり；Ｙは、メチレン、酸素またはアミノであり；Ｚは、酸素またはアミノであり；そしてｎは約１〜４である）を有する化合物。８．請求の範囲第７項に記載の化合物であって、Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、チオール、１〜約６個の炭素原子を有するアルキルメルカプト基、２〜５個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子を有する複素環、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、３〜約８個の炭素原子を有するアルキルシリルオキシ基、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基よりなる群から選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₁は、式ＯＣＯ−Ｒ₆（式中、Ｒ₆は、２〜約６個の炭素原子を有するアルカン酸基、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルケニル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基、または１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、水素、ヒドロキシル、亜硝酸エステル（ＯＮＯ）、硝酸エステル（ＯＮＯ₂）、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルケニル基、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基よりなる群から独立に選択され、ここで、上記のすべての基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で随時置換されてよく；またはＲ₂とＲ₃は、式ＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は、２−フラニル、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基、または１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である）の基であり；Ｒ₂とＲ₃は、式：（式中、ＫとＬは、水素と、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基よりなる群から選択され；ＫとＬは、好ましくは最大８個の炭素原子を有する脂環式炭化水素環、または好ましくは最大６個の炭素原子と窒素、酸素またはイオウから選択される２つのヘテロ原子を有する複素環を、随時形成してもよい）の環状構造を随時形成してもよく；ＰとＱは、水素、クロロ、フルオロおよび１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基よりなる群から独立に選択される、上記化合物。９．請求の範囲第１、２、３、４、５、または６項に記載の化合物を、薬剤学的に許容される担体と一緒に含む、薬剤組成物。１０．治療上有効量の請求の範囲第１、２、３、４、５、または６項に記載の化合物を投与することによる、炎症の患者の治療方法。１１．患者は、好ましくない平滑筋収縮も有する、請求の範囲第８項に記載の方法。