JP7818005B2 - ヨードチロシン誘導体とヨードチロシン誘導体の製造方法 - Google Patents

ヨードチロシン誘導体とヨードチロシン誘導体の製造方法

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Description

本発明はヨードチロシン誘導体、特にＦｍｏｃ－３－ヨード－チロシン誘導体およびＢｏｃ－３－ヨード－チロシン誘導体に関する。また、ヨードチロシン誘導体、特にＦｍｏｃ－３－ヨード－チロシン誘導体およびＢｏｃ－３－ヨード－チロシン誘導体を製造するための方法にも関する。また、ペプチドの合成におけるヨードチロシン誘導体、特にＦｍｏｃ－３－ヨード－チロシン誘導体およびＢｏｃ－３－ヨード－チロシン誘導体の使用に関する。
３－ヨードチロシン（Ｄ／Ｌ）によるペプチドの修飾は、本質的にヨードチロシンを有するペプチドの性質に正の影響を与えるのに役立つ。多くの場合、ヨードチロシンは主にペプチドまたは小分子のＮ末端に導入される［４］（非特許文献１）。ヨードチロシンは脂溶性であるため、その結合特性が改善され、しばしば受容体親和性が改善される。ヨードチロシンを含むペプチドまたはペプチド化合物の例は、セラノスティックペプチドのＰｅｎｔｉｘａｔｈｅｒ／Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒ／Ｐｅｎｔｉｘａｆｏｒ［５］（非特許文献２）、ＨＡ－ドータテート［６］（非特許文献３）またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ［７］（非特許文献４）である。さらに、ヨードチロシンによるチロシンの置換は、ホルモンの特性の改善につながる［８］（非特許文献５）。
多くの場合、ヨードチロシンは、市販の構成単位Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｌ－チロシン、Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－チロシン、Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－チロシンまたはＢｏｃ－３－ヨード－Ｌ－チロシンを用いて導入される。「Ｆｍｏｃ」という用語は、保護基であるフルオレニルメチルオキシカルボニルを意味する。Ｂｏｃという名称は、保護基であるｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルを表す。しかし、Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｌ－チロシン、Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－チロシン、Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－チロシンまたはＢｏｃ－３－ヨード－Ｌ－チロシンの使用は、パラ位におけるそのヒドロキシ官能性が、Ｃ－末端活性化アミノ酸によってアシル化され得るほど十分に求核性であるため、望ましくない副反応を伴うことがある。多くの場合、これはアミノ酸の喪失につながり、もはやカップリングに利用できない。この文脈においては、Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｌ－チロシン、Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－チロシン、Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－チロシンまたはＢｏｃ－３－ヨード－Ｌ－チロシンとのカップリングは、チロシンの求核性ヒドロキシ官能性の高い反応性から生じることができ、この反応段階におけるターンオーバーがほとんどまたは全くない場合には、実際的でないことが証明されている。
この欠点を克服する一つの方法は、最終ペプチド生成物中のチロシンのヨード化である。この方法では通常、モノヨード化チロシン残基とジヨード化チロシン残基からなる２つの異なる生成物が得られる［９］（非特許文献６）。両方とも逆相クロマトグラフィーで分離する必要があり、工業的応用を困難にしている。さらに、この方法は、ペプチド中に１超のチロシン単位がある場合には適さない。さらに、この方法は、合成スケールが明らかに制限されているため、工業的応用には適していない。さらに、出発物質を分離する必要がある。
Ｃｏｂｂらが［１０］（非特許文献７）は、メタノール中のＡｇ２ＳＯ４の存在下で、完全に保護されたＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨが直接ヨード化され、主にＦｍｏｃ－３－ヨード－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＭｅが生成し、その後にけん化させることを提案している。この方法は、工業化で必要とされるより大きなスケールには不適であると考えられる。Ａｍｅｄｉｏらが［１１］（非特許文献８）は、Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｔｙｒ（ＰＭＢ）－ＯＨの使用を提示している。別の例では、Ｋｉｙｏｙｕｋｉらが、環状ペプチドの合成のためのＢｏｃ－３－ヨード－Ｔｙｒ（Ｂｏｃ）－ＯＨを使用している［１２］（非特許文献９）。保護された両ヨードチロシン誘導体は、Ｂｏｃ化学にもっぱら適している。ＭａｒｔｉｎｙらはＦｍｏｃ－３－ヨード－Ｔｙｒ（ＴＢＤＭＳ）－ＯＨを合成し、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ化学を用いてペプチドへのヨード化チロシンの導入に適していることを証明した［１３］（非特許文献１０）。この特定の化合物の欠点は、（弱い）酸（例えばヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ））に対する感受性である。この感受性は、樹脂から完全に保護されたペプチドを切断できない（例えば、ＨＦＩＰを用いる）結果となりうる。「ｔＢｕ」という用語は保護基「ｔｅｒｔ－ブチル」、「Ｍｅ」という用語はメチル、「ｂｏｃ」という用語は保護基ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、「ＰＭＢ」という用語は保護基ｐ－メトキシベンジル、「ＴＢＤＭＳ」という用語は保護基「ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル」を意味する。
Ａｓｓｏｉａｎ， Ｒ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｏｄｏｔｙｒｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｅｒｔｉａｒｙ－ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ－ｌ－［１２５Ｉ］ｉｏｄｏｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｎ－ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ ｅｓｔｅｒ． Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８０． １０３（１）： ｐ． ７０－７６． Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， ［（１７７）Ｌｕ］ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒ： Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｆｉｒｓｔ ＣＸＣＲ４－ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ． Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ， ２０１７． ７（９）： ｐ． ２３５０－２３６２． Ｂｒｏｇｓｉｔｔｅｒ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｗｉｎｓ ｉｎ ｓｐｉｒｉｔ ｐａｒｔ ＩＩ： ＤＯＴＡＴＡＴＥ ａｎｄ ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ＤＯＴＡＴＡＴＥ－ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ， ２０１４． ４１． Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， ６８Ｇａ－ ａｎｄ １７７Ｌｕ－Ｌａｂｅｌｅｄ ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ： Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＰＳＭＡ－Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃ Ｃｏｎｃｅｐｔ ａｎｄ Ｆｉｒｓｔ Ｐｒｏｏｆ－ｏｆ－Ｃｏｎｃｅｐｔ Ｈｕｍａｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ， ２０１５． ５６（８）： ｐ． １１６９－７６． Ａ， Ｗ．Ｍ．， ＩＯＤＩＮＡＴＥＤ ＩＮＳＵＬＩＮ ＡＮＡＬＯＧＵＥＳ ＷＩＴＨ ＦＯＲＥＳＨＯＲＴＥＮＥＤ ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ． １４．１２．２０１６． Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｉｌｄ ａｎｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｉｎ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｐｅｐｔｉｄｅｓ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１５． ５６（４７）： ｐ． ６６０２－６６０５． Ｓｔｅｅｒ， Ａ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ａ ｄｉｒｅｃｔ ｒｏｕｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｍｏｃ／ＯｔＢｕ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｉｏｄｏｔｙｒｏｓｉｎｅ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１８． ５９（２７）： ｐ． ２６４４－２６４６． Ｗｈｉｔｅ， Ｊ．Ｄ． ａｎｄ Ｊ．Ｃ． Ａｍｅｄｉｏ， Ｔｏｔａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｇｅｏｄｉａｍｏｌｉｄｅ Ａ， ａ ｎｏｖｅｌ ｃｙｃｌｏｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ ｏｆ ｍａｒｉｎｅ ｏｒｉｇｉｎ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８９． ５４（４）： ｐ． ７３６－７３８． Ｉｓｈｉｗａｔａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄｏｌｉｃｕｌｉｄｅ， ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｃｙｃｌｏｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｓｅａ Ｈａｒｅ Ｄｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９４． ５９（１７）： ｐ． ４７１２－４７１３． Ｐｅｄｅｒｓｅｎ， Ｍ．Ｈ．Ｆ． ａｎｄ Ｌ． Ｍａｒｔｉｎｙ， Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｄｅｕｔｅｒｉｏｄｅｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｏｄｉｎａｔｅｄ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－Ｉ ｕｓｉｎｇ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｔｒｉｅｔｈｙｌ［２Ｈ］ｓｉｌａｎｅ ａｎｄ Ｐｄ（０）． ２０１１． ５４（４）： ｐ． １９１－１９５．
本発明の課題は、先行技術の欠点を解消することである。記載された副反応を伴わず、かつ樹脂によって完全に保護された場合にこのように修飾されたペプチドの切断を伴わずに、ヨード－チロシン単位を導入することによるペプチドの修飾を妨げることのない、ヨードチロシン誘導体、特にＦｍｏｃ－３－ヨード－チロシン誘導体およびＢｏｃ－３－ヨード－チロシン誘導体を提供することが必要となる。
この課題は、請求項１、９および１２の特徴によって解決される。本発明の有用な実施形態は、従属クレームの特徴によってもたらされる。
本発明によると、一般式Ｉの化合物が提供され、
式中
Ａは、１～１２個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、－Ｒ１－Ｏ－Ｒ２－基、－Ｒ１－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基、－Ｒ１－Ｏ－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基、－ＣＨ（Ｏ－Ｒ６）（Ｏ－Ｒ７）－基、－Ｒ１－ＣＨ（Ｏ－Ｒ６）（Ｏ－Ｒ７）－基、－Ｒ１－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ８－基からなる群から選択される；
ＳＧは保護基であり；
Ｒ１は１～１２個の炭素原子を有する２価の炭化水素基であり；
Ｒ２は１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ８は、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり
Ｒ９は１～１２個の炭素原子を有する２価の炭化水素基である。
保護基ＳＧは、フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選択されることが好ましい。より好ましくは、保護基ＳＧはフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである。保護基ＳＧは特に好ましくはフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。保護基ＳＧは、チロシン部分のアミノ官能基を保護するのに役立つ。一般式Ｉの化合物は、以下ＳＧ－ヨード－チロシンとも呼ばれる。
ＳＧがフルオレニルメチルオキシカルボニル基である一般式Ｉの化合物（Ｆｍｏｃ）は一般式Ｉａの化合物であり、ＳＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である一般式Ｉの化合物（Ｂｏｃ）は一般式Ｉｂの化合物である：
一般式Ｉａの化合物は、以下、Ｆｍｏｃ－ヨード－チロシンとも示される。一般式Ｉｂの化合物は以下、Ｂｏｃ－ヨード－チロシンとも示される。
本発明による一般式Ｉの化合物は、エナンチオマー自体の各々と、これらのエナンチオマーの混合物の両方を含む。したがって、一般式Ｉの化合物のチロシン単位は、Ｄ配置、Ｌ配置、またはＤとＬ配置の混合物として存在することができる。用語「Ｄ／Ｌ」は、Ｄ配置にある化合物、Ｌ配置にある化合物、またはＤおよびＬ配置の混合物を意味する。
本発明の一般式Ｉの化合物は、チロシン単位のフェニル基に結合しているヨウ素原子を有する。
本発明の化合物は、ＳＧ－３－ヨード－Ｄ－チロシン（Ａ）－ＯＨまたはＳＧ－３－ヨード－Ｌ－チロシン（Ａ）－ＯＨのペプチドへの導入を可能にする。Ａ基を保護することによるフェノール性ヒドロキシ基の保護は、従来技術において保護されていないヒドロキシ官能性を有する関連する望ましくない副反応を防止する。したがって、単位ＡはＣ末端で活性化されたアミノ酸によるアシル化を防ぐ。これはアミノ酸の損失を防止する。さらに、フェノール性ヒドロキシ官能基はＡ部分により保護されるので、ここではＳＧ－３－ヨード－Ｄ－チロシン（Ａ）－ＯＨまたはＳＧ－３－ヨード－Ｌ－チロシン（Ａ）－ＯＨとの困難なカップリングが可能となった。特に、本発明は、Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－チロシン（Ａ）－ＯＨまたはＦｍｏｃ－３－ヨード－Ｌ－チロシン（Ａ）－ＯＨのペプチドへの導入を可能にする。また、Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－チロシン（Ａ）－ＯＨまたはＢｏｃ－３－ヨード－Ｌ－チロシン（Ａ）－ＯＨをペプチドに導入することも可能である。「（Ａ）－ＯＨ」という表記は、チロシン部分のフェノール性ヒドロキシ基が保護基Ａによって保護されているが、カルボキシ基のヒドロキシ基は保護されていないことを示すように意図されている。ＳＧ－３－ヨード－Ｄ－チロシン（Ａ）－ＯＨまたはＳＧ－３－ヨード－Ｌ－チロシン（Ａ）－ＯＨをペプチドに導入した後、保護基Ａを切断することができる。
一般式Ｉの化合物が一般式ＩＡの化合物であることを示すことができる
ここで、Ａは、請求項１に定義されている。一般式ＩＡの化合物は、ヨウ素原子が３位にあることを除けば、一般式Ｉの化合物に相当する。ＳＧがフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）である一般式ＩＡの化合物は一般式Ｉａ－Ａの化合物であり、ＳＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である一般式Ｉの化合物は一般式Ｉｂ－Ａの化合物である：
単位ＡはＳＧ－ヨード－チロシンのフェノール性ヒドロキシ基を保護するための保護基である。単位Ａは、エーテル基、シリルエーテル基、アセタール基またはカーボネート基であることが好ましい。Ｆｍｏｃ－ヨード－チロシンの場合、単位Ａは、非ヨード化Ｆｍｏｃ－Ｄ／Ｌ－チロシン（ｔＢｕ）－ＯＨに適用されるＦｍｏｃ／ｔＢｕ戦略と適合するように選択されることが好ましい。Ｆｍｏｃ－Ｄ／Ｌ－チロシン（ｔＢｕ）－ＯＨでは、フェノール性ヒドロキシ官能基はｔｅｒｔ－ブチル基（ｔＢｕ）によって保護されている。また、本発明による化合物を生産スケールで使用できるように単位Ａを選択する。
Ｒ１は、１～６個のメチレン単位を有する未分岐鎖アルキレン基であることが好ましい。好ましくは、Ｒ１はメチレン、エチレンまたはｎ－プロピレンである。
Ｒ２は、１～１２個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基が好ましく、１～１２個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基が好ましい。
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、１～２個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基またはアリール基である。
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、１～２個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基である。
Ｒ８は、１～１２個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基が好ましく、ここで、１～１２個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基が好ましい。
Ｒ９は、１～６個のメチレン単位を有する未分岐鎖アルキレン基であることが好ましい。好ましくは、Ｒ１はメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンである。
この単位Ａは、１～１２個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、－Ｒ１－Ｏ－Ｒ２－基、－Ｒ１－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基、および－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基からなる群から選択される。単位Ａが、－Ｒ１－Ｏ－Ｒ２－基、－Ｒ１－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基、－Ｒ１－Ｏ－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基、－ＣＨ（Ｏ－Ｒ６）（Ｏ－Ｒ７）－基、－Ｒ１－ＣＨ（Ｏ－Ｒ６）（Ｏ－Ｒ７）－基、－Ｒ１－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ８－基からなる群から選択されるものも提供することができる。
単位Ａが、以下からなる群から選択されることをさらに提供することができる
１～６個の炭素原子を有するアルキル基；Ｒ１が１～６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ２が１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基である－Ｒ１－Ｏ－Ｒ２基；
Ｒ１が１～６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基である－Ｒ１－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基；および
Ｒ９が１～６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基である、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基。
一般式Ｉの化合物を提供することができ、ここで、
ここで、Ａが、－Ｒ１－Ｏ－Ｒ２－基、－Ｒ１－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基、－Ｒ１－Ｏ－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基、－ＣＨ（Ｏ－Ｒ６）（Ｏ－Ｒ７）－基、－Ｒ１－ＣＨ（Ｏ－Ｒ６）（Ｏ－Ｒ７）－基、－Ｒ１－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ８－基からなる群から選択され；
ＳＧは保護基であり；
Ｒ１は１～１２個の炭素原子を有する２価の炭化水素基であり；
Ｒ２は１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ３、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ８は、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり
Ｒ９は１～１２個の炭素原子を有する２価の炭化水素基である。
単位Ａが、以下からなる群から選択されることをさらに提供することができる
Ｒ１が１～６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ２が１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基である－Ｒ１－Ｏ－Ｒ２基；
Ｒ１が１～６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基である、Ｒ１－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基
Ｒ９が１～６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基であるＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基。
一般式Ｉａ－Ａの化合物の好適な例は以下である：
（ｉ）２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－ヨード－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロピオン酸、これは、Ｆｍｏｃ－Ｄ／Ｌ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨとも示され、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨが特に好ましい；
（ｉｉ）２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－ヨード－４－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）オキシ）フェニル）プロピオン酸、これはＦｍｏｃ－Ｄ／Ｌ－Ｔｙｒ（ＴＥＯＣ）－ＯＨとも示され、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＴＥＯＣ）－ＯＨが特に好ましい；
（ｉｉｉ）２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）エトキシ）－３－ヨードフェニル）プロピオン酸、これはＦｍｏｃ－Ｄ／Ｌ－Ｔｙｒ（ＴＢＤＰＳＥ）－ＯＨとも示され、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＴＢＤＰＳＥ）－ＯＨが特に好ましい；
（ｉｖ）２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヨードフェニル）プロピオン酸、これはＦｍｏｃ－Ｄ／Ｌ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨとも示され、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨが特に好ましい。
一般式Ｉｂ－Ａの化合物の好適な例は：
（ｉ）２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－ヨード－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロピオン酸、これはＢｏｃ－Ｄ／Ｌ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨとも示され、Ｂｏｃ－Ｄ－（ＭＯＭ）－ＯＨが好ましい；
（ｉｉ）２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－ヨード－４－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）オキシ）フェニル）プロピオン酸、これはＢｏｃ－Ｄ／Ｌ－Ｔｙｒ（ＴＥＯＣ）－ＯＨとも示され、Ｂｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＴＥＯＣ）－ＯＨが好ましい；
（ｉｉｉ）２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）エトキシ）－３－ヨードフェニル）プロピオン酸、これはＢｏｃ－Ｄ／Ｌ－Ｔｙｒ（ＴＢＤＰＳＥ）－ＯＨとも示され、Ｂｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＴＢＤＰＳＥ）－ＯＨが好ましい；
（ｉｖ）２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヨードフェニル）プロピオン酸、これはＢｏｃ－Ｄ／Ｌ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨとも示され、Ｂｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨが好ましい。
本発明によれば、本発明による一般式Ｉの化合物の製造方法も提供される。この目的のために、一般式ＩＩの化合物を一般式Ｘ－Ａの化合物と反応させ、一般式Ｉの化合物を得て、
ここで、ＳＧが一般式Ｉに関連して与えられた意味を有し、Ｘがハロゲンまたはアンモニウムであり、Ａが一般式Ｉに関連して与えられた意味を有し、
ここで、ＳＧとＡは式Ｉに関連して与えられた意味を有する。保護基Ａが化合物Ｘ－Ａによって一般式ＩＩの化合物に導入される。一般式ＩＩの化合物中でＳＧがＦｍｏｃである場合、この化合物はＦｍｏｃ－ヨード－Ｄ／Ｌ－チロシンであり、これは２－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－ヨードフェニル）プロピオン酸と体系的に定義される。一般式ＩＩの化合物は、好ましくはＦｍｏｃ－ヨード－Ｄ－チロシンである。一般式ＩＩの化合物でＳＧがＢｏｃである場合、この化合物はＢｏｃ－ヨード－Ｄ／Ｌ－チロシンであり、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－ヨードフェニル）プロピオン酸と体系的に定義され、Ｂｏｃ－ヨード－Ｄ－チロシンが好ましい。
一般式ＩＩの特に好ましい化合物は、Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ／Ｌ－チロシンであり、これは２－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）プロピオン酸として系統的に同定される。この化合物では、フェノール性ヨウ素原子は３位にある。Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－チロシンが特に好ましい。一般式ＩＩの別の好ましい化合物はＢｏｃ－３－ヨード－Ｄ／Ｌ－チロシンであり、これは系統的に２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）プロピオン酸と命名される。この化合物では、フェノール性ヨウ素原子は３位にある。Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－チロシンが特に好ましい。
一般式ＩＩの化合物は一般式ＩＶの化合物から製造することができる。
一般式ＩＶの化合物のアミン官能基は、保護基ＳＧを導入することによって保護される。この目的のために、一般式ＩＶの化合物を、例えば、９－フルオレニルメトキシカルボニル試薬またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル試薬と反応させることができる。９－フルオレニルメトキシカルボニル化合物は、例えば（９－フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ）でよい。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル試薬は、例えばジ－ｔ－ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ）であり得る。一般式ＩＶの化合物はＤ／Ｌ－ヨードチロシンであり、Ｄ－ヨードチロシンが好ましい。
一般式ＩＩの化合物と一般式Ｘ－Ａの化合物とを反応させて、一般式ＩＩＩの化合物を得ることができ、
続いて、一般式ＩＩＩの化合物を反応させて一般式Ｉの化合物に変換する。スキーム１は、一般式ＩＩの化合物からの本発明による一般式Ｉの化合物の本発明の製造を例示する。
スキーム１ａは、一般式ＩＩａの化合物からの本発明による一般式Ｉａの化合物の本発明の製造を例示する。化合物ＩＩａはＳＧがＦｍｏｃである一般式ＩＩの化合物である。スキーム１ａに示されるプロセスは、スキーム１に示されるプロセスの一実施形態である。
スキーム２は、３－ヨード－Ｄ／Ｌ－チロシンからの本発明による一般式Ｉａ－Ａの化合物の本発明の製造を例示する。スキーム２に示すプロセスは、スキーム１ａに示すプロセスの好適な実施形態である。
反応式１に示されるステップ（ａ）は、一般式ＩＶの化合物の一般式ＩＩの化合物への変換を提供する。このプロセスにおいて、アミン官能基を保護する保護基を一般式ＩＶの化合物のＮ末端に導入する。この目的のために、一般式ＩＶの化合物を、例えば（９－フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ）（スキーム１ａ参照）またはジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ）と反応させることができる。一般式ＩＩの化合物は、一般式ＩＶの化合物のＮ末端が保護基ＳＧにより保護されることを除いて、一般式ＩＶの化合物に相当する。周囲温度とは、１８～２５℃の範囲の温度を意味する。
スキーム１のステップ（ａ）においてＦｍｏｃを保護基ＳＧとして導入する場合、ステップ（ａ）は、保護ガス（不活性ガス）、例えばアルゴン雰囲気下で、周囲圧力および周囲温度で行うことができる。保護基ＳＧとしてＦｍｏｃを導入するには、この場合、炭酸ナトリウム水溶液と１，４－ジオキサンの混合物中でステップ（ａ）を行うことが好ましい。
反応式１のステップ（ａ）において、保護基ＳＧとしてＢｏｃを導入する場合には、ステップ（ａ）は、周囲圧力および周囲温度で行うことができる。保護ガスは必要ない。この場合、ステップ（ａ）は、水、テトラヒドロフラン、トリエチルアミンの混合物中で行うのが好ましい。
反応式１に示される工程のステップ（ｂ）は、一般式ＩＩの化合物の一般式ＩＩＩの化合物への変換を提供する。このプロセスにおいて、一般式ＩＩの化合物のＣ末端のヒドロキシ基とフェノール性ヒドロキシ基が、単位Ａで保護されている。この目的のために、一般式ＩＩの化合物を化合物Ｘ－Ａと反応させる。この反応は非プロトン溶媒中、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で、補助塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基、ＤＩＰＥＡ）と相転移触媒、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣｌ）の存在下で生じ得る。反応は０℃と周囲温度の間の温度範囲で行うことができる。これは、周囲圧力および保護ガス下、例えばアルゴン雰囲気下で行うことができる。一般式ＩＩＩの化合物は一般式ＩＩの化合物のＣ末端のヒドロキシ基とフェノール性ヒドロキシ基がＡ部分で保護されていることを除いて、一般式ＩＩの化合物に相当する。
反応式１に示されるステップ（ｃ）は、一般式ＩＩＩの化合物の一般式Ｉの化合物への変換を提供する。このプロセスにおいて、一般式ＩＩＩの化合物のＣ末端のヒドロキシ基を保護する単位Ａが切断され、フェノール性ヒドロキシ基を保護する単位Ａは保持される。切断は塩基性の範囲、たとえばピリジン／水混合物中で生じる。反応は０℃と周囲温度の間の温度範囲で行うことができる。周囲圧力で行うことができる。保護ガスは必要ない。一般式Ｉの化合物は、一般式Ｉの化合物のＣ末端にヒドロキシ基があることを除いて、一般式ＩＩＩの化合物に相当する。
本発明による方法のさらなる詳細は、本発明による一般式Ｉの化合物に関連して既に記載されている。それらの記述を参照されたい。
本発明によれば、ペプチドの製造のための本発明による一般式Ｉの化合物の使用が提供される。製造されたペプチドは、少なくとも１つのヨード－チロシン単位を有している。製造されたペプチドは、少なくとも１つ、好ましくは正確に１つのチロシン単位が３－ヨード－チロシン単位に置換されているということを除いて、既知のペプチドに対応することができる。３－ヨード－チロシン単位は、一般式Ｉの化合物をアミノ酸またはアミノ酸配列と反応させてペプチドを得ることによって製造することができる。ペプチドは、例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ合成によって、それ自体が既知の合成方法によって製造することができる。ペプチド合成への経路は、Ｒｏｂｅｒｔ Ｂｒｕｃｅ Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｖｏｌｕｍｅ ８５、Ｉｓｓｕｅ １４ ｐｐ２１４９－２１５４に記載されている。ペプチドの製造後、一般式Ｉの化合物に由来する単位Ａが切断され、それによってフェノール性ＯＨ基が保護されていない３－ヨード－チロシン単位を有するペプチドが得られる。
スキーム３は、一般式Ｉの化合物を用いたヨード－チロシン単位を有する一般式Ｖのペプチドの製造を例示する。
スキーム３ａは、一般式Ｉａの化合物を用いたヨード－チロシン単位を有する一般式Ｖａのペプチドの製造を例示する。一般式Ｖａのペプチドは、ＳＧがＦｍｏｃである一般式Ｖのペプチドである。
続いて、保護基ＳＧを切断させることができ、それによって、一般式Ｖの化合物は、スキーム４およびスキーム４ａに示すように、一般式ＶＩの化合物に変換されることができる。
ヨード－チロシン単位がペプチドの末端単位でないならば、さらに別のアミノ酸を一般式ＶＩの化合物のＮ末端に結合させて、スキーム５に示すような一般式ＶＩＩの化合物を得ることができる。
１つまたはそれ以上の追加アミノ酸をさらにアミノ酸に結合させることができ、それによって一般式ＶＩＩＩのペプチドを得ることができ、
ここで、Ａは一般式Ｉの化合物に関連して与えられた意味をもち、Ｒ１０は水素または１つ以上のアミノ酸単位であり、Ｒ１１は水素または１つ以上のアミノ酸単位であり、ただし、Ｒ１０が水素である場合にはＲ１１は水素ではなく、Ｒ１１が水素である場合にはＲ１０は水素でない。アミノ酸単位は、Ｎ末端にＮＨ基またはＮＲ１２－基を有するものであることができ、ここで、Ｒ１２はメチル基である。
一般式ＶＩＩＩの化合物は、スキーム６に示すように、単位Ａを切断することによって一般式ＩＸのペプチドに変換することができる。
単位Ａの切断は、酸性の範囲で、たとえばペプチドの全脱保護の過程で行われる。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の水溶液、例えば９５％ＴＦＡ溶液が、ペプチドの全脱保護のために好ましく使用される。反応は０℃と周囲温度の間の温度範囲で行うことができる。周囲圧力で行うことができる。保護ガスは必要ない。一般式ＩＸの化合物は、単位Ａが切断されてヒドロキシ基を得ることを除いて、一般式ＶＩＩＩの化合物に相当する。
用語「アルキル」は、特に明記しない限り、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、およびより好ましくは１～６個の炭素原子を有する分岐または非分岐炭素鎖を有する１価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ｎ－ヘキシル、オクチル、ドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキレン」は、特に明記しない限り、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、およびより好ましくは１～６個の炭素原子を有する分岐または非分岐炭素鎖を有する２価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、特に明記しない限り、５～１８個の環原子、好ましくは５または６個の環原子を有する単環、二環または三環芳香族環系からなる環状芳香族炭化水素基を指す。アリール基の例は、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、メチレンジフェニルなどを含み、これらの部分的に水素化された誘導体を含む。特に明記しない限り、アリール基は、１価または多価、例えば、１価または２価であり得る。
本発明は、本発明を制限することを意図しない例示的な実施形態を用いて、以下により詳細に説明される。
本発明による化合物の例を表１に示す。化合物１Ｄ、２Ｄ、３Ｄおよび４ＤはＲ配置を有し、Ｄ－チロシンの誘導体である。化合物１Ｌ，２Ｌ，３Ｌおよび４ＬはＳ配置を有し、Ｌ－チロシンの誘導体である。
表１に記載の複数の化合物は、一般式Ｉと一般式Ｉａの例示化合物である。化合物１Ｄと１Ｌは、Ａが－Ｒ１－Ｏ－Ｒ２－基であり、Ｒ１がメチレン基であり、Ｒ２がメチル基である一般式Ｉａの化合物である。化合物２Ｄおよび２Ｌは、Ａが－Ｒ１－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基であり、Ｒ１が－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチル基である一般式Ｉａの化合物である。化合物３Ｄおよび３Ｌは、Ａが－Ｒ１－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基であり、Ｒ１が－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、Ｒ３、およびＲ４が各々フェニル基であり、Ｒ５がｔｅｒｔ－ブチル基である一般式Ｉａの化合物である。化合物４Ｄおよび４Ｌは、Ａがｔｅｒｔ－ブチル基である一般式Ｉａの化合物である。
本発明による化合物のさらなる例を表１ａに示す。化合物５Ｄ、６Ｄ、７Ｄおよび８ＤはＲ配置を有し、Ｄ－チロシンの誘導体である。化合物５Ｌ、６Ｌ、７Ｌおよび８ＬはＳ配置を有し、Ｌ－チロシンの誘導体である。
表１ａに記載の化合物は、一般式Ｉおよび一般式Ｉｂの例示的化合物である。化合物５Ｄおよび５Ｌは、－Ｒ１－Ｏ－Ｒ２－基であり、Ｒ１がメチレン基であり、Ｒ２がメチル基である一般式Ｉｂの化合物である。化合物６Ｄおよび６Ｌは、Ａが－Ｒ１－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基であり、Ｒ１が－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチル基である一般式Ｉｂの化合物である。化合物７Ｄおよび７Ｌは、Ａが－Ｒ１－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基であり、Ｒ１が－ＣＨ２－ＣＨ２－、Ｒ３およびＲ４が各々フェニル基であり、Ｒ５がｔｅｒｔ－ブチル基である一般式Ｉｂの化合物である。化合物８Ｄおよび８Ｌは、Ａがｔｅｒｔ－ブチル基である一般式Ｉｂの化合物である。
略称で使用される略語は、以下の意味を有する：
Ｂｏｃ ｔ－ブトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ ９－フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＭＯＭ メトキシメチル
ＯＨ カルボキシル単位のヒドロキシ基
ＴＢＤＰＳＥ ｔ－ブチルジフェニルシリルエチル
ＴＥＯＣ ２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
Ｄ－Ｔｙｒ Ｄ－チロシン
Ｌ－Ｔｙｒ Ｌ－チロシン
本発明は以下の項目を含む。
［項目１］
一般式Ｉの化合物
式中
Ａは、１～１２個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、－Ｒ １ －Ｏ－Ｒ ２ －基、－Ｒ １ －Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基、－Ｒ １ －Ｏ－Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ９ －Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基、－ＣＨ（Ｏ－Ｒ ６ ）（Ｏ－Ｒ ７ ）－基、－Ｒ １ －ＣＨ（Ｏ－Ｒ ６ ）（Ｏ－Ｒ ７ ）－基、－Ｒ １ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ８ －基からなる群から選択され；
ＳＧは保護基であり；
Ｒ １ は、１～１２個の炭素原子を有する２価の炭化水素基であり；
Ｒ ２ は、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ独立して、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ ６ およびＲ ７ は、それぞれ独立して１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ ８ は、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり
Ｒ ９ は、１～１２個の炭素原子を有する２価の炭化水素基である。
［項目２］
一般式ＩＡの化合物であることを特徴とする、項目１記載の化合物、
式中、
ＡおよびＳＧは、項目１に定義された意味を有する。
［項目３］
ＳＧがフルオレニルメチレンオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル基からなる群より選択されることを特徴とする、項目１または２に記載の化合物。
［項目４］
Ａが、１～１２個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、－Ｒ １ －Ｏ－Ｒ ２ －基、－Ｒ １ －Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基および－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ９ －Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基からなる群から選択され、ここで、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ９ は、項目１に記載の意味を有することを特徴とする、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
［項目５］
Ａが、１～６個の炭素原子を有するアルキル基；Ｒ １ が１～６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ ２ が１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基である－Ｒ １ －Ｏ－Ｒ ２ 基；Ｒ １ が１～６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ がそれぞれ独立して１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基である－Ｒ １ －Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基；および、Ｒ ９ が１～６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ がそれぞれ独立して１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基である、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ９ －Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基からなる群から選択されることを特徴とする、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物。
［項目６］
Ａが、１～６個の炭素原子を有するアルキル基；Ｒ １ が１～４個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ ２ が１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基である－Ｒ １ －Ｏ－Ｒ ２ 基；Ｒ １ が１～４個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ がそれぞれ独立して１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基である－Ｒ １ －Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基；および、Ｒ ９ が１～６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ がそれぞれ独立して１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基である、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ９ －Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基からなる群から選択されることを特徴とする、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物。
［項目７］
２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－ヨード－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロピオン酸，、
２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－ヨード－４－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）オキシ）フェニル）プロピオン酸、
２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）エトキシ）－３－ヨードフェニル）プロピオン酸、
２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヨードフェニル）プロピオン酸であることを特徴とする、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物。
［項目８］
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－ヨード－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロピオン酸、
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－ヨード－４－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）オキシ）フェニル）プロピオン酸、
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）エトキシ）－３－ヨードフェニル）プロピオン酸、または
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヨードフェニル）プロピオン酸であることを特徴とする、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物。
［項目９］
一般式ＩＩの化合物を、一般式Ｘ－Ａの化合物と反応させ、
式中、ＳＧが保護基であり、
Ｘは、ハロゲンまたはアンモニアであり、
Ａは、１～１２個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、－Ｒ １ －Ｏ－Ｒ ２ －基、－Ｒ １ －Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基、－Ｒ １ －Ｏ－Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ９ －Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基、－ＣＨ（Ｏ－Ｒ ６ ）（Ｏ－Ｒ ７ ）－基、－Ｒ １ －ＣＨ（Ｏ－Ｒ ６ ）（Ｏ－Ｒ ７ ）－基、－Ｒ １ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ８ －基からなる群から選択され；
Ｒ １ は、１～１２個の炭素原子を有する２価の炭化水素基であり；
Ｒ ２ は、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ独立して、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ ６ およびＲ ７ は、それぞれ独立して１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ ８ は、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり
Ｒ ９ は、１～１２個の炭素原子を有する２価の炭化水素基であり、
式中、ＡとＳＧは式ＩＩに関連して与えられた意味を有する、
一般式Ｉの化合物を得ることを特徴とする、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
［項目１０］
一般式ＩＩの化合物を一般式Ｘ－Ａの化合物と反応させて、一般式ＩＩＩの化合物を得て、
さらに、一般式ＩＩＩの化合物を反応させて一般式Ｉの化合物とすることを特徴とする、項目９に記載の製造方法。
［項目１１］
一般式ＩＩの化合物が一般式ＩＶの化合物から
一般式ＩＶの化合物のアミノ基上に保護基ＳＧを導入して製造することを特徴とする項目９または項目１０に記載の方法。
［項目１２］
ペプチドの製造のための項目１～８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［項目１３］
ペプチドが一般式ＩＸの化合物であることを特徴とする項目１２に記載の使用、
式中、
Ｒ １０ は、水素または１つ以上のアミノ酸単位であり；
Ｒ １１ は、水素または１つ以上のアミノ酸単位であり、
ただし、Ｒ １０ が水素の場合はＲ １１ が水素でなく、Ｒ １１ が水素の場合はＲ １０ が水素でないものとする。
［項目１４］
一般式ＶＩＩＩの化合物が反応し、
式中、
Ａは、１～１２個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、－Ｒ １ －Ｏ－Ｒ ２ －基、－Ｒ １ －Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基、－Ｒ １ －Ｏ－Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ９ －Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基、－ＣＨ（Ｏ－Ｒ ６ ）（Ｏ－Ｒ ７ ）－基、－Ｒ １ －ＣＨ（Ｏ－Ｒ ６ ）（Ｏ－Ｒ ７ ）－基、－Ｒ １ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ８ －基からなる群から選択され；
Ｒ １ は、１～１２個の炭素原子を有する２価の炭化水素基であり；
Ｒ ２ は、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ独立して、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ ６ およびＲ ７ は、それぞれ独立して１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
Ｒ ８ は、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり
Ｒ ９ は、１～１２個の炭素原子を有する２価の炭化水素基であり、
Ｒ １０ とＲ １１ は、一般式ＩＸの化合物に関連して与えられた意味を有する；
一般式ＩＸの化合物になることを特徴とする項目１２または項目１３に記載の使用。
［項目１５］
反応が酸性の範囲で生じることを特徴とする項目１４に記載の使用。
例１
Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨ（１Ｄ）の合成
反応式Ｂ１に記載されているように、Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨの合成を行った：
ステップ（ａ）において、（Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）プロピオン酸 １１（これは、３－ヨード－Ｄ－チロシンまたは３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨとも示される）とＮ－（９－フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）－スクシンイミド（Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ）と反応させ、（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）プロピオン酸 １２（Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨとも示される）を得た。反応は炭酸ナトリウム水溶液と１，４－ジオキサンの混合物中で生じた。ステップ（ｂ）において、化合物１２をメトキシメチルブロミド（ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－Ｂｒ）と反応させて、メトキシメチル－（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－ヨード－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロパノエート １３（Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＭＯＭとも示される）を得た。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）とテトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣｌ）の存在下でジクロロメタン（ＤＣＭ）中で反応が生じる。ステップ（ｃ）において、化合物１３は、次いで標的化合物１Ｄに変換される。反応はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水、ピリジンの混合物中で生じる。
生成した化合物をＨＰＬＣ分析とＬＣ－ＭＳ分析の両方で分析した。
ａ）Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨ（１２）の合成
３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨ １１（５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気中で５０ｍＬのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．７２６ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）に懸濁した。ジオキサン１０ｍＬを加え、氷水浴中で黄色溶液を冷却した。１，４－ジオキサン５０ｍＬに溶解したＦｍｏｃ－ＯＳｕ（５．４９２ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下漏斗を介して滴下して添加した。添加後、反応混合物を氷水浴中で１時間、その後室温で撹拌した。１７時間後、薄層クロマトグラフィー（溶出液として、ＤＣＭ／メタノール（ＭｅＯＨ）、９：１）で、所望の生成物Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨへの完全な変換を示した。Ｈ２Ｏ１００ｍｌを加え、混合物を氷水浴中で冷却した。ｐＨが２～３に達するまで３０％ＨＣｌ（約４ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ（２ｘ１５０ｍＬ）およびブライン（塩水）（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した（フィルター孔径４）。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を高減圧下で乾燥した。収率：９．５ｇ（１１０％、定量）の白色泡状固体粗生成物は精製せずに次のステップで使用した。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．２６ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝１２．５７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝５３０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋，１０５９．１６［２Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：１２．７０（ｂｒ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１０－５．０５（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，１Ｈ）。
ｂ）Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＭＯＭ（１３）の合成
Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨ １２（９．５ｇ、すなわち、８．６２ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ≡１００％）をアルゴン雰囲気下で１２０ｍＬのＤＣＭ（無水）中に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（５．６７３ｍｌ、３２．５７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、室温で１０分間攪拌した後、黄色溶液とした。ＴＢＡＣｌ（４５３ｍｇ、１．６２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、混合物を氷冷した水浴中で冷却した。ＤＣＭ（無水）３０ｍｌで希釈した臭化メトキシメチル（ＭＯＭＢｒ）（２．６５８ｍＬ、３２．５７ｍｍｏｌ、２当量）をアルゴン雰囲気下で滴下漏斗を介して滴下した（ガス発生）。添加後、反応混合物を氷冷下で撹拌した。１時間後、室温でさらに１８時間攪拌を続けた。ＤＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，５０：１）は完全な転換を示した。１００ｍＬのＨ２Ｏを加え、混合物を室温で激しく撹拌した。１時間後、各相を分離漏斗で分離した。水相は毎回１５０ｍｌのＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ（２ｘ１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した（フィルター孔径４）。溶媒は減圧下で除去し、残留物を高減圧下で乾燥した。収率：１１ｇ（１０９％、定量）の白色泡状固体粗生成物は精製せずに次の段階で使用した。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．９７ｍｉｎ．ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝１４．７６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝６１８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋，１２３５．３２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨ（１Ｄ）の合成
Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＭＯＭ １３を１４０ｍＬのＴＨＦ（ｐ．ａ．）に溶解した。４００ｍＬのＨ２Ｏと１０ｍＬのピリジンの混合物を攪拌しながら加えた。透明な混合物が形成されるまで約１００ｍｌのＴＨＦ（ｐ．ａ．）を添加した。激しく攪拌しながら、油浴（７０℃）で混合物を加熱して還流させた。６４時間後、ＨＰＬＣ（２１４ｎｍ）は出発物質の生成物Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨへの完全な変換を示した（ｔＲ＝８．９６分）。溶媒（ＴＨＦ）を減圧下で蒸発させた。この混合物に２ＮのＨＣｌ（約１２０ｍｌ）を氷冷下で添加した。溶液のｐＨはｐＨ４とｐＨ５の間であった。混合物をＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を０．５ＮのＨＣｌ（２ｘ１５０ｍＬ）および飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を高減圧下で乾燥した。収率：９．７ｇ（１０４％、定量）の白色泡状固体粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（収率：４．６ｇ、ＨＰＬＣによる純度（２１４ｎｍ）：＞９５％）。
ｍ／ｚ＝５７４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋，１１４７．２６［２Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．７５２（ｄ，２Ｈ），７．６１０（ｓ，１Ｈ），７．５４９（ｍ，２Ｈ），７．３８７（ｔ，２Ｈ），７．３０７（ｍ，２Ｈ），７．０４２（ｄ，１Ｈ），６．９６０（ｄ，２Ｈ），５．１８５（ｓ，２Ｈ），４．６９７（ｍ，１Ｈ），４．４４４（ｍ，１Ｈ），４．３３６（ｍ，１Ｈ），４．２０１（ｍ，１Ｈ），３．４８３（ｓ，３Ｈ），３．１３１（ｍ，１Ｈ），３．００４（ｍ，１Ｈ）。
例２
Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨ（５Ｄ）の合成
Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨの合成は反応式Ｂ２に記載されているように行った：
ステップ（ａ）において、（Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）プロピオン酸 １１（これは３－ヨード－Ｄ－チロシンまたは３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨとしても知られている）とジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ）とを反応させて、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）プロピオン酸 ２２（Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒｒ－ＯＨとしても知られている）が得られる。反応は水、テトラヒドロフランおよびトリエチルアミンの混合物中で生じる。次に、ステップ（ｂ）において、化合物２２を臭化メトキシメチル（ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－Ｂｒ）と反応させて、メトキシメチル－（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－ヨード－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロパノエート２３（Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＭＯＭとしても知られている）を得る。反応は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）とテトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣｌ）の存在下でジクロロメタン（ＤＣＭ）中で生じる。次に、ステップ（ｃ）において、化合物２３を反応させ、標的化合物５Ｄに変換される。反応はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水、ピリジンの混合物中で起こる。
ａ）Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨ（２２）の合成
３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨ １１（１６．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）の混合物１５０ｍＬに溶解し、ＴＥＡ（４．４４ｍＬ、３２．５６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を氷上で０℃に冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ（３．６３ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を３０℃の水浴中で溶解した後、２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。この溶液を滴下漏斗に移し、３０分間かけて滴下した。１時間後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。変換の完全性をＨＰＬＣでチェックした。ＴＨＦを減圧除去した。水溶液は１ＭのＨＣｌでｐＨ３～４に調整し、酢酸エチルによって各回１５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去した。生成物を高減圧下で乾燥した。合成産物（Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨ ２２）の純度をＨＰＬＣ（＞９５％）により測定した。
ｂ）Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＭＯＭ（２３）の合成
Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨ ２２（１６．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ１２０ｍＬに溶解した。ＤＩＰＥＡ（５．６７ｍＬ、３２．５６ｍｍｏｌ、２当量）および塩化テトラブチルアンモニウム（０．４５３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、０．１ 当量）を添加した。臭化メトキシメチル（２．６５７ｍＬ、３２．５６ｍｍｏｌ、２ 当量）をＤＣＭ（無水）３０ｍＬに溶かした液を、Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨの氷冷した溶液に３０分間かけて徐々に滴加した。１時間後、氷浴を除去し、その後室温で一晩撹拌した。水を加えて分離し、有機相を乾燥した後、有機相を減圧蒸発させた。変換の完全性をＨＰＬＣでチェックした。生成物Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＭＯＭ ２３をＨＰＬＣにより同定した（＞９５％）。
ｃ）Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨ（５Ｄ）の合成
Ｂｏｃ－Ｉ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＭＯＭをＴＨＦ２０ｍＬに溶解した。ＬｉＯＨの２Ｍ水溶液２０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去した。ＤＣＭ３００ｍｌと５％ＫＨＳＯ４溶液１５０ｍｌを加え、５分間撹拌した。相分離後、１５０ｍｌのＤＣＭで水相を１回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧で除去した。得られた生成物を凍結乾燥した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６１９（ｓ，１Ｈ），７．１０３（ｄ，１Ｈ），６．９９３（ｄ，１Ｈ），５．２１６（ｓ，２Ｈ），４．９６８；４．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０４（ｓ，３Ｈ），３．１３８（ｍ，１Ｈ），２．９９３（ｍ，１Ｈ），１．４４０（ｓ，９Ｈ）。
例３
ａ）トリペプチドの合成
トリペプチドを製造し、本発明による一般式ＩＡの化合物の改善されたカップリング特性を実証した。生成したトリペプチドを表２に示す。ここで、Ａｃはアセチル、Ｍｅはメチル、Ａｍｂはアミノメチルベンゾイル、Ｐｂｆは２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基を示す。
Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨ（化合物１Ｄ）またはＢｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨ（化合物５Ｄ）のいずれかを用いて、本発明によるトリペプチドＰ１およびＰ２を製造した。さらに、比較を目的としてトリペプチドＶ１およびＶ２を製造した。トリペプチドＶ１およびＶ２は、フェノール性ヒドロキシ基の保護があることで、トリペチドＰ１およびＰ２とは異なる。トリペチドＰ１およびＰ２においては、フェノール性ヒドロキシ基は－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３基（ＭＯＭ）により保護されており、トリペプチドＶ１およびＶ２では保護されていない。
トリペプチドは、「Ｂａｒｌｏｓ樹脂」としても知られるクロロトリチル樹脂上でＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄによって開発されたＦｍｏｃ／ｔＢｕ戦略を用いて製造された（Ｂａｒｌｏｓ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｇｅｓｃｈｕｅｔｚｔｅｒ Ｐｅｐｔｉｄ－Ｆｒａｇｍｅｎｔｅ ｕｎｔｅｒ Ｅｉｎｓａｔｚ ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｈａｒｚｅ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９８９， ３０（３０）， Ｓ． ３９４３－３９４６）。これにより、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）のような弱酸性化合物を用いて完全に保護されたペプチド断片を切断することができる。すべてのアミノ酸様成分のカップリングは、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）およびヒドロキシイミノシアノ酢酸エチルエステル（Ｏｘｙｍａ）を用いて行った。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中の２０％ピペリジンで切断した。ＤＣＭ中２０％の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（ＨＦＩＰ）で樹脂からペプチドを切断した。
ｂ）比較試験
本発明によるトリペプチドＰ１およびＰ２並びに比較のために供するトリペプチドＶ１およびＶ２は、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）およびヒドロキシイミノシアノ酢酸エチルエステル（Ｏｘｙｍａ）を用いて６０分以内にカップリングさせた。
Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨ（１Ｄ）をＨ－Ｎ－Ｍｅ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ａｍｂ－Ａｃ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－クロロトリチル樹脂にカップリングさせ、トリペプチドＰ１を製造した。カップリングを速度論的に追跡した。結果は表３のとおりであった。
トリペプチドＶ１を製造するために、Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨをＨ－Ｎ－Ｍｅ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ａｍｂ－Ａｃ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－クロロトリチル樹脂にカップリングさせた。カップリングを速度論的に追跡した。結果は表４のとおりであった。
トリペプチドＰ２を製造するために、Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨ（５Ｄ）をＨ－Ｎ－Ｍｅ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ａｍｂ－Ａｃ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－クロロトリチル樹脂にカップリングさせた。カップリングを速度論的に追跡した。結果は表５のとおりであった。
トリペプチドＶ２を製造するために、Ｂｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨをＨ－Ｎ－Ｍｅ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ａｍｂ－Ａｃ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－クロロトリチル樹脂にカップリングさせた。カップリングを速度論的に追跡した。結果は表６のとおりであった。
本発明によるトリペプチドＰ１およびＰ２、ならびに比較のために使用されるトリペプチドＶ１およびＶ２の製造においては、Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨ （１Ｄ）およびＢｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨ（５Ｄ）の両方の使用によって、高純度および高収率で標的化合物が得られることを示す。保護されていないヨード－チロシン誘導体を側鎖に使用すると、収率が著しく低下し、不特定の副生成物が生成された。トリペプチドＰ１およびＰ２は、保護されたフェノール性ヒドロキシ官能基を有する本発明のチロシン誘導体の使用によって生じるペプチド合成の効率の向上を実証する。
例４
ペンチキサーテル（Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒ）の合成
ペンチキサーテルはアミノ酸Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ（ＭＯＭ）－ＯＨ（１Ｄ）を用いて非常に効率的に製造できたが、非保護アミノ酸Ｆｍｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＨを用いると、ほとんど変換されないか、まったく変換されない結果となった。
例５
ＰＳＭＡＩ＆Ｔの合成
化合物Ｇｌｕ－ＣＯ－Ｌｙｓ［（Ｓｕｂ）ＤＬｙｓ－ＤＰｈｅ－ＤＴｙｒ（３Ｉ）－ＤＯ－ＴＡＧＡ］トリフルオロ酢酸（ＰＳＭＡＩ＆Ｔ）の合成（Ｗｉｒｔｚ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｒｅａ－ｂａｓｅｄ ＰＳＭＡ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ． ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０１８． ８（１）： ｐ． ８４））は、保護されていない誘導体の代わりにＢｏｃ－３－ヨード－Ｄ－チロシン（ＭＯＭ）－ＯＨ（１Ｄ）を使用した場合、より高い効率で最終生成物の有意に改善された純度で、Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒの合成を同様に進めることができた。
引用された文献
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１１． Ｗｈｉｔｅ， Ｊ．Ｄ． ａｎｄ Ｊ．Ｃ． Ａｍｅｄｉｏ， Ｔｏｔａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｇｅｏｄｉａｍｏｌｉｄｅ Ａ， ａ ｎｏｖｅｌ ｃｙｃｌｏｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ ｏｆ ｍａｒｉｎｅ ｏｒｉｇｉｎ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８９． ５４（４）： ｐ． ７３６－７３８．
１２． Ｉｓｈｉｗａｔａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄｏｌｉｃｕｌｉｄｅ， ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｃｙｃｌｏｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｓｅａ Ｈａｒｅ Ｄｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９４． ５９（１７）： ｐ． ４７１２－４７１３．
１３． Ｐｅｄｅｒｓｅｎ， Ｍ．Ｈ．Ｆ． ａｎｄ Ｌ． Ｍａｒｔｉｎｙ， Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｄｅｕｔｅｒｉｏｄｅｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｏｄｉｎａｔｅｄ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－Ｉ ｕｓｉｎｇ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｔｒｉｅｔｈｙｌ［２Ｈ］ｓｉｌａｎｅ ａｎｄ Ｐｄ（０）． ２０１１． ５４（４）： ｐ． １９１－１９５．

Claims (8)

  1. 一般式ＩＩの化合物を、一般式Ｘ－Ａの化合物と反応させて、一般式ＩＩＩの化合物を得て、
    さらに、一般式ＩＩＩの化合物を反応させて一般式Ｉの化合物とし、
    式中、ＳＧが保護基であり、ＳＧがフルオレニルメチレンオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル基からなる群より選択され、
    Ｘは、ハロゲンまたはアンモニアであり、
    Ａは、１～１２個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、－Ｒ １ －Ｏ－Ｒ ２ －基、－Ｒ １ －Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基、－Ｒ １ －Ｏ－Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ９ －Ｓｉ（Ｒ ３ Ｒ ４ Ｒ ５ ）－基、－ＣＨ（Ｏ－Ｒ ６ ）（Ｏ－Ｒ ７ ）－基、－Ｒ １ －ＣＨ（Ｏ－Ｒ ６ ）（Ｏ－Ｒ ７ ）－基、－Ｒ １ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ８ －基からなる群（ここでメチル基、ｔ－ブチル基、－ＣＨ ２ －ＣＨ＝ＣＨ ２ 基を除く）から選択され；
    Ｒ １ は、１～１２個の炭素原子を有する２価の炭化水素基であり；
    Ｒ ２ は、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
    Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ独立して、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
    Ｒ ６ およびＲ ７ は、それぞれ独立して１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり；
    Ｒ ８ は、１～１２個の炭素原子を有する１価の炭化水素基であり
    Ｒ ９ は、１～１２個の炭素原子を有する２価の炭化水素基であり、
    式中、ＡとＳＧは式ＩＩに関連して与えられた意味を有する、
    一般式Ｉの化合物を得ることを特徴とする、一般式Ｉの化合物の製造方法。
  2. 一般式Ｉの化合物が、一般式ＩＡの化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の方法、
    式中、
    ＡおよびＳＧは、請求項１に定義された意味を有する。
  3. Ａが、１～１２個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、－Ｒ１－Ｏ－Ｒ２－基、－Ｒ１－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基および－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基からなる群から選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は、請求項１に記載の意味を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
  4. Ａが、１～６個の炭素原子を有するアルキル基；Ｒ１が１～６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ２が１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基である－Ｒ１－Ｏ－Ｒ２基；Ｒ１が１～６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基である－Ｒ１－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基；および、Ｒ９が１～６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基である、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. Ａが、１～６個の炭素原子を有するアルキル基；Ｒ１が１～４個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ２が１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基である－Ｒ１－Ｏ－Ｒ２基；Ｒ１が１～４個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基である－Ｒ１－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基；および、Ｒ９が１～６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して１～６個の炭素原子を有する未分岐鎖または分岐鎖アルキル基、またはアリール基である、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９－Ｓｉ（Ｒ３Ｒ４Ｒ５）－基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 一般式Ｉの化合物が、
    ２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－ヨード－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロピオン酸，、
    ２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－ヨード－４－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）オキシ）フェニル）プロピオン酸、
    ２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）エトキシ）－３－ヨードフェニル）プロピオン酸、または
    ２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヨードフェニル）プロピオン酸であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 一般式Ｉの化合物が、
    ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－ヨード－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロピオン酸、
    ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－ヨード－４－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）オキシ）フェニル）プロピオン酸、
    ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）エトキシ）－３－ヨードフェニル）プロピオン酸、または
    ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヨードフェニル）プロピオン酸であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  8. 一般式ＩＩの化合物が一般式ＩＶの化合物から
    一般式ＩＶの化合物のアミノ基上に保護基ＳＧを導入して製造することを特徴とする請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
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