JPH02250899A

JPH02250899A - ムラミルトリペプチド誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH02250899A
Application number: JP7013489A
Authority: JP
Inventors: Hiroki Kuroda; 黒田　宏紀; Masanobu Oki; 沖　正信; Toshifumi Akiba; 敏文秋葉
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-03-22
Filing date: 1989-03-22
Publication date: 1990-10-08
Anticipated expiration: 2013-05-25
Also published as: JP2756135B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式（Ｉ）は前記に同じ）でホ（式中、Ａｌａはアラニン残基を、　ｎはｌＯ〜２０の
整数を、Ｒ３は低級アルキル基又は置換基を有すること
もあるベンジル基を意味する）で示される化合物と反応
させることを特徴とする式（ｒＶ）（式中％　ＦＩＺは
ｒｌ置換基有することもあるベンジル基を、Ｒ２は低級
アルキリデン基又は置換基を有することもあるベンジリ
デン基を意味する）で示される化合物を三級アミンの存
在下Ｎ、Ｎ′−ジスクシンィミジルカルボナートと反応
させて式（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ）
で示される化合物を製し、次いで、これを式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ａｌａ及びｎは前記に同じ
）で示される化合物の製造法に関する。

〈産業上の利用分野〉本発明は、優れたアジュバント効果、感染防御効果及び
白血球増多作用を有する式（Ｖ）（Ｎ）（Ｖ）（式中、　Ａｌａ及びｎは前記に同じ）で示される化合
物（特公昭６２−２７０７９号公報参照）の製造中間体
とし・て重要な式（ＩＶ）の化合物の工業的製造法とし
て有用なものである。

〈従来の技術〉式（ｒＶ）の化合物の製造法としては、式（Ｉ）の化合
物をジシクロへキシルカルボジイミドと反応させて対応
する活性エステルを製し、次いで、これを式（１１１）
の化合物と反応させる方法が知られτ゛いる（特開昭５
８−１７２３９９号公報）、シかしながら、本製造法は
、（１）使用するジシクロへキシルカルボジイミドが皮
膚刺激性を有する、（２）副生ずるＮ。トジシクロへキ
シルウレアの除去が困難であり、生成物中に混入すると
いう問題点があった。

〈発明が解決しようとする問題点〉本発明者等は上記問題点を解決すべく鋭意検討ｌノた結
果、本発明を完成した。

〈発明の構成〉本発明は、式（１）の化合物を三級アミンの存在下、Ｎ
、Ｎ−ジスクシンイミジルヵルボナート（以下、ＤＳＣ
と称す）と反応させて式（ＩＩ　）の化合物を製し、次
いでこれを式（ｒｎ　）の化合物と反応させることから
なる式（ＩＶ）の化合物の製造法に関する。

式（ＩＶ）において、置換基を有することもあるベンジ
ル基としては、４−ニトロベンジル基、４−低級アルコ
キシベンジル基等を、又、置換基を有することもあるベ
ンジリデン基としては、４−ニトロベンジリデン基、４
−低級アルコキシベンジリデン基等をあげることができ
る。

次に、本発明の詳細な説明する。

式（Ｉ）の化合物を三級アミンの存在下ＤＳＣと反応さ
せることにより式（＋＋　）の化合物を製造することが
できる。前記三級アミンとしては、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等
を、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンをあげるこ
とができる。該アミンの使用量は、触媒量（通常、式（
Ｈの化合物に対し１／ｌｏ　〜１／１００倍モル）程度
でよい、又、ＤＳＣは式（Ｉ）の化合物に対し、通常１
．０〜１．５倍モル量使用される０反応溶媒としては、
ジクロロメタン、クロロホルム、１．４−ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等をあげる
ことができ、その使用量は、式（Ｉ）の化合物に対し、
通常２０〜５０倍重量部である０反応は通常室温程度で
１０分程度〜数時間行われる。このようにして製される
式（Ｉりの化−金物は、通常精製することなく式（ＩＩ
Ｉ）の化合物と反応させることができるが、カラムクロ
マト、再結晶等の通常の精製手段を適宜組み合わせて精
製してもよい。

次に、式（Ｉｆ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反
応させることからなる式（ｍＶ）の化合物の製造法を説
明する６反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド等の
非プロトン性溶媒をあげることができ、その使用量は、
式（１１）の化合物に対し通常３０〜６０倍重量部であ
る。又、式（ＩＩＩ　）の化合物の使用量は式（ＩＩ）
の化合物に対し、通常０．９〜１．０倍モルである０反
応は、通常室温〜６０℃程度の温度で数時間〜数十時間
性われる０反応終了後、カラムクロマト、再結晶等の精
製手段を適宜組み合わせることにより式（ＩＶ）の化合
物を単離することができる。

このようにして製される式（ｒｌ／）の化合物は特開昭
５８−１７２３９９号公報に示された方法により式（Ｖ
）の化合物とすることができる。

次に、上記式（ＩＩＩ）の原料化合物の製造法を説明す
る。

（Ｖｌ）（■）一一一→（ＩＩＩ　）（式中、Ｒ４は第三級ブトキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を意味し、＾
ｌａ、Ｒ３及びｎは前記に同じ）即ち、式（Ｖｌ）の化
合物をジクロへキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミド
の組み合わせ等からなる活性エステル法を用いてジクロ
ロメタン、１．４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中０〜５０
℃で数時間〜数十時間反応させることにより式（Ｖｌ）
の化合物の活性エステルを得ることができる。これを、
テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中０〜５０℃
で式（■）の化合物と反応させることにより式（■）の
化合物を製造することができる。得られた式（■）の化
合物を、臭化水素酸と酢酸との組み合わせ、塩酸と蟻酸
又はジオキサンとの組み合わせ、三フッ化ホウ素・エー
テル錯体と酢酸又はトリフルオロ酢酸との組み合わせか
らなる試薬を用いてジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中−１０℃〜室温の温度で反応させることに
より式（ＩＩＩ　）の化合物を製造することができる。

又、上記反応における式（■）の原料化合物は、以下の
ようにして製造することができる。

（式中、ｎ及びＲツは前記に同じ）即ち、式（ＩＸ）の化合物をベンゼン、トルエン等の溶
媒中８３０Ｈと酸触媒の存在下反応させることにより式
（■）の化合物を製造することができる０反応は、室温
〜１５０℃の温度で数時間〜数十時間程度行われる。前
記酸触媒としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、パラトルエン
スルホン酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、メタンス
ルホン酸の如き有機酸をあげることができ、その使用量
は式（■）の化合物に対し、通常１７１００〜２倍当量
である。

〈発明の効果〉本発明の製造法により、優れた白血球増多作用を有する
式（Ｖ）の化合物の重要製造中間体である式（ｒＹ）の
化合物を緩和な反応条件下、短い反応時間°で、操作性
よく且つ高収率に製造することができる。従って、本発
明の製造法は、式（ＩＶ）の化合物の工業的製造法とし
て優れたものである。

以下、本発明を更に参考例及び実施例により説明するが
、本発明はこれにより限定されるものではない。

参考例ｌＮ６−スチアロイルーし一リジン　ベンジルエステベン
ゼン６００ａ＋ｌにＮ６−スチアロイルーＬ−リジン８
８．６ｇ　、パラトルエンスルホン酸１　水和物５３．
１ｇ及びベンジルアルコール１１１．６ｇを加え、約２
２時間ディーンースタルクの装置を用いて共沸脱水しな
がら加熱還流した０反応終了後、溶媒を減圧留去し、残
渣にイソプロピルエーテル２．５βを加えて、析出する
結晶を濾取し　Ｎ８−ステアロイル−Ｌ−リジン　ベン
ジルエステルのパラトルエンスルホン酸塩を得た。これ
を、クロロホルムＩＪ２に懸濁し、５９６炭酸水素ナト
リウム水６００■ｌを加えて攪拌した後、クロロホルム
層を分液した０次に、クロロホルム層を５＊炭酸水素ナ
トリウム水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して標記化合物の結晶７２．
５ｇを得た。

融点：　７８．０〜８０．０℃ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）δ；０．８８（３Ｈ
，ｔ）５．１６（２Ｈ，Ｓ）７．３７　（５Ｈ，ｓ）参考例２第三級ブトキシカルボニル−し−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミン６２．３ｇをテトラヒドロフラン４００ｍ１に
溶解し、水冷攪拌下ジシクロへキシルカルボジイミド４
２．５ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２９．
２ｇを一度に加え、３０分攪拌後、徐々に室温に戻し、
　５時間攪拌した。次に、Ｎ６−スチアロイルーＬ−リ
ジン　ベンジルエステル１０３．６ｇをテトラヒドロフ
ラン１．６ｋに溶解した溶液を先の反応系に加えた。そ
の後、−夜装置し、析出した結晶を濾取した。得られた
結晶をメタノールｌでスラリー洗浄後、乾燥して標記化
合物の白色結晶１４５．９ｇを得た。

融点；１７８〜１８０℃ ＮＭＲ（５００ＭＨ２，ＣＤＣｌ３＋　ＣＤ５ＯＤ）δ
；０．８９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−６，１１）ＩＺ）１．３
４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７，ＩＨ２）１．４５　（９）１
．３）５．１６．５．２０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝ｔ１．９Ｈｚ
）７゜３２〜７．３９（５）１．ｍ）実施例１ジルエステル１−α−０−ベンジル−４，６−０−ベンジリデン−Ｎ
−アセチルムラミン酸３０．９ｇをジメチルホルムアミ
ド５５０ｍ１に溶解し室温下、ＤＳＣ１７，６ｇ及び４
−ジメチルアミノピリジン０．８ｇを一度に・加え、　
１時間激しくｔｌ拌した（人波）０次に、Ｎ２−（第三
級ブトキシカルボニル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミニル）　−Ｎ６−スチアロイルーし一リジン　ベンジ
ルエステル５０．０ｇをジクロロメタン１００ｍＩＬに
懸濁し、水冷攪拌下トリフルオロ酢酸１５５ａｕを少量
ずつ加えた。同温にて３０分攪拌後、室温に戻し、　１
時間攪拌した。

試薬及び溶媒を留去した後、ジメチルホルムアミド　Ｎ
２を加えて溶解し、トリエチルアミンで中和してＮ２−
（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）　−ＮＩＳ−
ステアロイル−Ｌ−リジン　ベンジルエステルを得た。

この溶液を先の反応液（＾液）と混合し、室温にて一夜
攪拌した。析出した結晶を濾取し、水１．２Ｊｌ及びメ
タノール１．２ｆＬでスラリー洗浄後乾燥して標記化合
物の白色結晶６７．４ｇ（９３，δ零）を得た。

融点：２５０〜２５８℃（分解）ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋　ＣＤ３０Ｄ）δ
：０．８８（３）１．ｔ、Ｊ−６，８）ＩＺ）１．９４
　（３Ｈ，Ｓ、）４．９９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，０）ＩＺ）５．１４．
５．１８（２）１．ＡＢＱ、Ｊ−１１，９Ｈｚ）７．３
１〜７．４８（１５Ｈ，ｍ）実施例２Ｎ’−（１−α−０−ベンジル−４，６−０−ベンジリ
デンジルエステル実施例１と同様の方法により１−α−０−ベンジル４．
６−０−ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミン酸３．Ｏ
ｇとＮ２−　（第三級ブトキシカルボニル−し−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ６−パルミドイル−し
一リジン　ベンジルエステル４．７ｇとから標記化合物
６．３ｇ（９２零）を得た。

融点：　　２５３．３〜２５７．３℃（分解）ＮＭＲ（
５００ＭＨ２，ＣＤＣ１５＋ＣＤ５ＯＤ）δ；０．８８
　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，１）ＩＺ）１．９５　（３Ｈ，
ｓ）５．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ−３，２Ｈｚ）５．１４．５．
１８（２Ｈ，＾Ｂｑ、Ｊ−１２．７Ｈｚ）７．３１〜７
．４９　（１５Ｈ，■）実施例３ジルエステル実施例１と同様の方法により１−α−０−ベンジル−４
，６−０−ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミン酸５．
８ｇとＮ２−　（第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ６−アラキドイルー
Ｌ−リジン　ベンジルエステル１０．０ｇとから標記化
合物１３．２ｇ（９３零）を得た。

融点：　　２４８．８〜２５８．３℃（分解）ＮＭＲ（
５００Ｍ）ｌｚ、ＣＤＣｌ５　＋　ＣＤ５ＯＤ）δ：０
．８８（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，１Ｈ２）１．９３（３）１
．ｓ）４．９９　ＣＩＨ，ｄ、Ｊ−４，０Ｈ１Ｉ５．１３．　
５．１８（２Ｈ，八Ｂｑ、Ｊ−１２，７Ｈｚ）貢７．３
１〜７．４８（１５）１．ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は置換基を有することもあるベンジル基
を、Ｒ＿２は低級アルキリデン基又は置換基を有するこ
ともあるベンジリデン基を意味する）で示される化合物
を三級アミンの存在下、Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジル
カルボナートと反応させて式（II）▲数式、化学式、表
等があります▼（II）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記に同じ）で示される化
合物を製し、次いで、これを式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ａｌａはアラニン残基を、ｎは１０〜２０の整
数を、Ｒ＿３は低級アルキル基又は置換基を有すること
もあるベンジル基を意味する）で示される化合物と反応
させることを特徴とする式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａｌａ及びｎは前記
に同じ）で示される化合物の製造法