JP7829541B2 - ４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）－ピロリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］－ピラジン－１－イル｝Ｎ－（ピリジン－２－イル）－ベンズアミドの調製のためのプロセス - Google Patents

Description

本開示は、一般に、４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－ベンズアミドの調製のためのプロセス、特に、４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミドを製造するためのラージスケールプロセスの改善及び／又はそのようなプロセスにおいて利用される中間体に関する。

４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド（アカラブルチニブの国際一般名称によっても知られる）は、薬物製品ＣＡＬＱＵＥＮＣＥ（登録商標）における活性医薬成分である。２０１７年において、米国食品医薬品局は、少なくとも１回の事前の療法を受けた成人患者におけるマントル細胞リンパ腫の治療のためのＣＡＬＱＵＥＮＣＥ（登録商標）に対して販売承認を与えた。慢性リンパ性白血病及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むさらなる適応症を治療するためのＣＡＬＱＵＥＮＣＥ（登録商標）の使用を評価する臨床試験が進行中である。

特許文献１の実施例６は、アカラブルチニブを開示し、下のスキーム１に示される合成を報告している：
スキーム１

非特許文献１（２０１６年１０月６日にデジタル的に公表された）は、下のスキーム２に示されるアカラブルチニブの合成を報告している：
スキーム２

しかしながら、以前に報告された合成方法は、ラージスケール、特に、商業スケールのアカラブルチニブの製造に好適ではない。本開示は、ラージスケールで操作され得るプロセスの改善を提供し、且つ化合物純度の改善、化合物単離の改善（例えば、濾過性）、サイクル時間の短縮、より少ない厳密なプロセス制御の要求、より高い収率、コストの減少、医薬品の出発材料、中間体、及び生成物のための規制の要件の遵守の改善などの、以前に報告された合成方法に対する１つ以上の利点を提供する。

米国特許第９，２９０，５０４号明細書

Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅデータベース番号６３１０２８

上記のとおり、本開示は、アカラブルチニブを調製するためのラージスケールプロセスの改善及び／又はアカラブルチニブを調製する際に利用される中間体に関する。

一態様では、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において１－プロピルホスホン酸無水物及び塩基の存在下で２－ブチン酸、又はその塩と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩、及び１つ以上の反応副生成物を含む反応混合物を形成すること；並びに
１つ以上の反応副生成物に対して反応混合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩を選択的に単離することを含む。

別の態様では、本開示は、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩と、有機溶媒を含む水性反応媒体中において塩基及びパラジウム触媒の存在下で接触させて、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む反応混合物を形成すること；
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること；並びに
実質的に無水の混合物から式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を単離することを含む。

別の態様では、本開示は、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（ＩＶ）の化合物：
又はその塩を、式（ＩＶ）の化合物を脱保護し且つ式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、及びハロゲン化ベンジル副生成物を含む反応混合物を形成するのに十分な条件下で、酸性媒体と接触させること；並びに
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を単離することを含む。

別の態様では、本開示は、式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩を、有機溶媒を含む反応媒体中において塩化チオニル及び触媒と接触させて、塩化アシル中間体を形成し、続いて、２－アミノピリジンとインサイチュで接触させて、式（Ｖ）の化合物、又はその塩を含む反応混合物を形成することを含む。

別の態様では、本開示は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
の硫酸塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中においてアミノ化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を含む反応混合物を形成すること；
式（ＩＶ）の化合物の硫酸塩を形成すること；及び
硫酸塩を単離することを含む。

別の態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下で環化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物：
又はその塩を形成すること；及び
式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩をもたらすことを含み；
反応媒体の温度は、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約８０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。

別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下で環化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を形成することを含み；
反応媒体の温度は、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約８０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。

別の態様では、本開示は、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
の結晶形態に関し、
結晶形態は、
９．９±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１４．１±０．２°２θ、及び１９．０±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターン、並びに
７．４±０．２°２θ、１１．７±０．２°２θ、１２．５±０．２°２θ、２２．３±０．２°２θ、及び２１．６±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンから選択される反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

別の態様では、本開示は、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
の結晶形態に関し、
結晶形態は、９．９±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１４．１±０．２°２θ、及び１９．０±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

一態様では、本開示は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
の結晶性硫酸塩に関する。

全ての３つの遊離塩基分子に関して約１つの硫酸塩分子及び１つの硫酸水素塩分子の化学量論比を有する（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジルの結晶性硫酸塩の試料から反射モードで測定されたＸ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 ４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミドの２型結晶形態の試料から反射モードで測定されたＸ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 ４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミドの３型結晶形態の試料から反射モードで測定されたＸ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。 ４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミドのＣ型結晶形態の試料から反射モードで測定されたＸ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。

この記載された説明は、実施例を使用して本発明を開示し、任意の当業者が開示される塩、物質、又は組成物を作製し、且つ使用し、且つ開示される方法又はプロセスのいずれかを実施することを含む本発明を実行することも可能になる。本発明の特許取得の対象となる範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が気づく他の実施例を含んでもよい。そのような他の実施例は、それらが、特許請求の範囲の逐語的な文言と異ならない要素を有する場合、又はそれらが、特許請求の範囲の逐語的な文言と実質のない相違を有する等価な要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図される。

Ｉ．定義
本節で使用されるとおりの節見出し及び全体の開示は、限定することを意図するものではない。

数の範囲が列挙される場合、その範囲の間にある各数は、同じ程度の精度で明示的に考慮される。例えば、範囲６～９に関して、数７及び８は、６及び９に加えて考慮され、範囲６．０～７．０に関して、数６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０が明示的に考慮される。同様に、全ての列挙される比もまた、より広範な比に入る全ての下位の比を含む。

単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。

「約」という用語は、一般に、当業者が列挙される値に等価である（すなわち、同じ機能又は結果を有する）と考えるであろう数の範囲を指す。多くの場合、「約」という用語は、最も近い有効数字に丸められた数を含み得る。

文脈上別段の要求がない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらの用語が排他的に解釈されるのではなく、包括的に解釈され、且つ出願人が、以下の請求項を含む本特許を解釈する際に、それらの単語の各々がそのように解釈されることを意図していることを明確に理解した上で使用される。

「硫酸塩（２：３）」という用語は、全ての３つの遊離塩基分子に関して１つの硫酸塩分子及び１つの硫酸水素塩分子を有する硫酸塩を含む、約２：３の硫酸塩と遊離塩基の化学量論比を有する硫酸塩を指す。

「結晶純度」という用語は、化合物の結晶形態に関して使用される場合、参照される組成物中の化合物の別の結晶形態又は非結晶形態に対する結晶形態のパーセンテージを指す。

本開示を通して使用される略称は、下の表１に示される意味を有する。

明確にするために、下の表２は、開示される各化合物に関して本出願の全体にわたって互換的に使用される化合物識別子、化学名、及び構造を要約する。

本開示はまた、表２に列記される特定の化合物の結晶形態について論じ、そのような結晶形態を特徴付けるＸ線粉末回折パターンを含む。測定条件（装置、試料調製、又は使用される機械など）によって１種以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られる場合があることは当該技術分野において知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件及び試料調製により変動する場合があることが一般に知られている。例えば、Ｘ線粉末回折の分野の当業者は、ピークの相対強度が、試験している試料の向き並びに使用している機器の種類及び設定により変動する場合があることを理解するであろう。当業者は、反射の位置が、試料が回折計内で位置している正確な高さ及び回折計のゼロ較正により影響され得ることも理解するであろう。試料の表面平面性もまた、若干の影響をもたらす場合がある。そのため、当業者は、本明細書に提示される回折パターンデータが絶対的なものであると解釈されるべきではなく、本明細書に開示のものと実質的に同一な粉末回折パターンを与えるあらゆる結晶形が、本開示の範囲内にあることを認識するであろう（さらなる情報に関して、Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ＆Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９６を参照されたい）。

ＩＩ．米国特許第９，２９０，５０４号明細書の合成
前に記載されたとおり、米国特許第９，２９０，５０４号明細書の実施例６に報告される合成は、アカラブルチニブのラージスケール製造に好適ではない。他の制限の中で、報告されたプロセスは、中間体のキラル又はアキラル純度に対する情報を提供せず、プロセス中の様々な時点で中間体を単離するクロマトグラフィーを利用し、且つミリグラム量の最終生成物をもたらす。化合物Ｉから出発するこのベンチスケール合成からのアカラブルチニブの全体的な収率は、およそ５％であった。

ＩＩＩ．臨床試験供給プロセス
下のスキーム３は、臨床試験のためのアカラブルチニブの供給品を製造するために引き続いて開発されたプロセスを示す。スキーム３の個々の工程は、本開示の全体にわたってより詳細に論じられる。
スキーム３

このプロセスは、臨床試験における使用のために、およそ１００～１５０キログラムのアカラブルチニブを生成するために使用されたが、プロセスは堅牢性を欠き、操作することが難しく、且つ非常に長いサイクル時間を有する。結果的に、このプロセスは、アカラブルチニブのラージスケール製造に不適であるとみなされた。

より具体的には、スキーム３のプロセスは、以下のものを含むいくつかの制限を有する：
（１）化合物（ＩＩ）を生成する工程の間のキラル中心のラセミ化は、制御するのが難しく、いくつかのバッチの失敗を引き起こした。
（２）いくつかの環境的に望ましくない溶媒が、いくつかの工程において利用される。
（３）利用されるより問題のある溶媒の１つは、ジクロロメタンである。環境的な懸念に加えて、アミンを含む工程におけるジクロロメタンの使用は、アミンとジクロロメタンの反応からアミナール不純物を生成して、場合によりバッチの失敗にさえつながるさらなる欠点を有する。化合物（ＶＩ）を生成する工程の間、例えば、メチレン架橋二量体が形成され得る。さらに、化合物（ＶＩ）を生成する工程に関連して使用される酸に基づく液体クロマトグラフィー分析法は、アミナール不純物を検出できなかった。
（４）化合物（Ｖ）を生成するために使用されるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び塩化チオニルの組合せの使用は、潜在的に、毒性塩化ジメチルカルバモイルの形成をもたらす可能性がある。
（５）化合物（ＶＩＩ）を生成する工程におけるカップリング反応は、停止しやすい。より多くのパラジウム触媒の添加は、既にシリカ系捕捉剤による過剰な反復サイクルを要求しているアカラブルチニブを生成する最終工程中の除去工程に対する負担を増大させる。
（６）濾過による化合物（ＶＩＩ）の単離は困難であり、ラージスケール製造に不適である。５０ｋｇスケールに対して２つの圧力フィルターの使用及び湿潤ペーストとしての生成物の複数回の手動による放出が要求され、時間的な不利が大きい場合に限られた。
（７）複数のバッチの失敗は、アカラブルチニブを生成するアシル化のために様々な異なる失敗の様式を通して発生した。
（８）蒸留沈殿を使用するアカラブルチニブの単離は、単離された生成物の粒子特性を制御できない。

ＩＶ．ラージスケールプロセス
臨床試験供給プロセスに関連する制限に鑑みて、それらの制限を克服し、且つアカラブルチニブのラージスケール製造に好適であった改善されたプロセスが開発された。下のスキーム４は、アカラブルチニブを製造するためのこのラージスケールプロセスの１つの代表的な実施形態を示す。スキーム４の個々の工程は、本開示の全体にわたってより詳細に論じられる。
スキーム４

Ｖ．（２Ｓ）－２－（８－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物ＩＩ）の調製
本開示は、部分的に、（２Ｓ）－２－［（３－クロロピラジン－２－イル）メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物Ｉ）、又はその塩から（２Ｓ）－２－（８－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物ＩＩ）、又はその塩を調製するためのプロセスに関する。下のスキーム５は、一般的なプロセスを示す：
スキーム５

化合物（ＩＩ）中に存在するイミダゾール環を形成するための化合物（Ｉ）の環化は、それが、アカラブルチニブの製造において利用される引き続く中間体のキラル中心に安定性を与えるため有利である。しかしながら、臨床試験供給プロセスは、非環化化合物（Ｉ）が、環化反応の酸性条件下で容易にラセミ化するため問題となる。望まれないラセミ化反応は、制御するのが難しく、複数のバッチの失敗をもたらしてきた。発生した塩酸を除去する窒素スイープの使用は、発生するキラルの減少をある程度制限するが、キラルの減少の程度は依然として非常に変わりやすい。

臨床試験供給プロセスは、約０．２モル当量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド触媒充填とともに約８０℃の反応温度を利用した。現在、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド充填を増加させ（例えば、約０．６モル当量まで）、且つ反応温度を低下させることは（例えば、約４０℃まで）、観測されるキラル分解を制限し、キラルに純粋な化合物（ＩＩ）の生成を常にもたらすことが解明されている。臨床試験供給プロセスにおいて利用されるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド触媒充填がより少ないと、反応の完了のためにより高い温度が要求される反応速度をもたらし、続いて観測されるキラル分解を引き起こす。対照的に、改善されたプロセスのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド触媒充填の増加は、より速い反応速度をもたらし、ラセミ化を抑制するより低い温度で実行される反応を可能にする。キラル分解は低減され、キラル完全性が維持され、したがって、収率が改善される。

したがって、一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下で環化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を形成することを含み；
反応媒体の温度は、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約８０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。

上記のとおり、環化反応中の反応温度の適切な制御は、生成物の好適なキラル純度を維持するのに重要である。一般に、反応媒体の温度は、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約８５％のキラル純度を維持するのに十分な様式で環化反応の間制御される。一態様では、反応媒体の温度は、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約９０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。別の態様では、反応媒体の温度は、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約９５％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。別の態様では、反応媒体の温度は、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約９９％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。

接触工程の間約８０℃未満の温度で反応媒体を維持することは、一般に、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩のキラル純度を改善する。一態様では、反応媒体は、接触工程の間約７０℃未満の温度で維持される。別の態様では、反応媒体は、接触工程の間約６０℃未満の温度で維持される。別の態様では、反応媒体は、接触工程の間約５０℃未満の温度で維持される。別の態様では、反応媒体は、接触工程の間約３０℃～約５０℃の温度で維持される。別の態様では、反応媒体は、接触工程の間約４０℃の温度で維持される。

触媒は、任意の好適な触媒、特に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びＮ－メチルホルムアニリドからなる群から選択される触媒を含み得る。一態様では、触媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。別の態様では、触媒は、Ｎ－メチルホルムアニリドを含む。上記のとおり、反応媒体に充填される触媒の量もまた、生成物のキラル純度に影響を及ぼし得る。式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．１モル当量の触媒が一般に、反応媒体に充填される。一態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．４モル当量の触媒が、反応媒体に充填される。さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．６モル当量の触媒が、反応媒体に充填される。さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約０．１～約１．０モル当量の触媒が、反応媒体に充填される。さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約０．４～約１．０モル当量の触媒が、反応媒体に充填される。さらなる態様では、触媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約０．１～約１．０モル当量の触媒が反応媒体に充填される。さらなる態様では、触媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約０．４～約１．０モル当量の触媒が、反応媒体に充填される。さらなる態様では、触媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約０．６モル当量の触媒が、反応媒体に充填される。

環化剤は、任意の好適な環化剤、特に、オキシ塩化リンであり得る。式（Ｉ）の化合物、又はその塩は一般に、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約０．７～約１０モル当量の環化剤と接触される。一態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその塩は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約１．５～約２．５モル当量の環化剤と接触される。別の態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその塩は、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約２．０モル当量の環化剤と接触される。

反応媒体は、任意の好適な反応媒体、特に、芳香族炭化水素、塩化炭化水素、エーテル、及びニトリルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含むものであり得る。一態様では、反応媒体は、アセトニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、トルエン、アニソール、テトラヒドロフラン、及び２－メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む。別の態様では、反応媒体は、アセトニトリルを含む。反応媒体の体積は一般に、反応媒体に充填される１キログラムの式（Ｉ）の化合物、又はその塩当たり約２リットル～約２０リットルの反応媒体である。一態様では、反応媒体の体積は、反応媒体に充填される１キログラムの式（Ｉ）の化合物、又はその塩当たり約３リットル～約１０リットルの反応媒体である。

接触工程は一般に、バッチ反応、特に、少なくとも約５０キログラムの式（Ｉ）の化合物、又はその塩がバッチ反応に充填される場合のものとして実行される。一態様では、少なくとも約１００キログラムの式（Ｉ）の化合物、又はその塩が、バッチ反応に充填される。別の態様では、少なくとも約２００キログラムの式（Ｉ）の化合物、又はその塩が、バッチ反応に充填される。別の態様では、少なくとも約３００キログラムの式（Ｉ）の化合物、又はその塩が、バッチ反応に充填される。

プロセスは一般に、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩の少なくとも約５０％の化学量論的なプロセス収率を提供する。一態様では、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約６５％である。別の態様では、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約８０％である。別の態様では、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約９０％である。実際に、改善されたプロセスは、３００ｋｇ（入力）を超えるスケールでおよそ９５％の収率の高品質の材料を出力できている。

別の代表的な実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下でオキシ塩化リンと接触させて、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を形成することを含み；
反応媒体は、接触工程の間約８０℃未満の温度で維持され；
式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．４モル当量の触媒は、反応媒体に充填され；
式（ＩＩ）の化合物、又はその塩のキラル純度は、少なくとも約８０％である。

一態様では、反応媒体は、接触工程の間約７０℃未満の温度で維持され；式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．４～約１．０モル当量の触媒が反応媒体に充填され；且つ式（ＩＩ）の化合物、又はその塩のキラル純度は、少なくとも約８５％である。別の態様では、反応媒体は、接触工程の間約６０℃未満の温度で維持され；式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．４～約１．０モル当量の触媒が反応媒体に充填され；且つ式（ＩＩ）の化合物、又はその塩のキラル純度は、少なくとも約９０％である。別の態様では、反応媒体は、接触工程の間約３０℃～約５０℃の温度で維持され；式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．４～約１．０モル当量の触媒が反応媒体に充填され；且つ式（ＩＩ）の化合物、又はその塩のキラル純度は、少なくとも約９０％である。別の態様では、反応媒体は、接触工程の間約４０℃の温度で維持され；式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約０．６モル当量の触媒が反応媒体に充填され；且つ式（ＩＩ）の化合物、又はその塩のキラル純度は、少なくとも約９０％である。さらなる態様では、触媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。

下のスキーム６は、実施例３に記載されるプロセスに対応し、化合物（ＩＩ）を調製するための改善されたプロセスの１つの代表的な実施形態を示す。
スキーム６

ＶＩ．（２Ｓ）－２－（１－ブロモ－８－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物ＩＩＩ）の調製
本開示は、部分的に、（２Ｓ）－２－［（３－クロロピラジン－２－イル）メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物Ｉ）、又はその塩から（２Ｓ）－２－（１－ブロモ－８－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物ＩＩＩ）、又はその塩を調製するためのプロセスに関する。化合物（ＩＩ）、又はその塩は、前に記載されたとおり化合物（Ｉ）、又はその塩から調製され、続いて臭素化されて、化合物（ＩＩＩ）、又はその塩を生成する。下のスキーム７は、一般的なプロセスを示す：
スキーム７

したがって、一実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下で環化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物：
又はその塩を形成すること；及び
式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩をもたらすことを含み；
反応媒体の温度は、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約８０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。

臭素化剤は、任意の好適な臭素化剤、特に、Ｎ－ブロモスクシンイミドであり得る。式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、反応混合物から最初に式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を単離することなく式（ＩＩ）の化合物、又はその塩から調製され得るか（すなわち、溶媒交換工程を含み得るインサイチュ臭素化）、或いは式（ＩＩ）の化合物、又はその塩は、反応媒体から単離され、続いて臭素化されて式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩をもたらし得る。一態様では、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、最初に反応混合物から式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を単離することなく式（ＩＩ）の化合物、又はその塩から調製される（すなわち、インサイチュ臭素化）。別の態様では、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩は、反応媒体から単離され（例えば、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を含む油の単離を含む溶媒交換プロセス）、続いて臭素化されて、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩をもたらす。

式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が、反応混合物から単離され、続いて、臭素化媒体中の臭素化剤と接触される場合、臭素化媒体は、任意の好適な臭素化媒体、特に、塩化炭化水素及び極性非プロトン性溶媒からなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含むものであり得る。一態様では、臭素化媒体は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、Ｎ－ブチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む。別の態様では、臭素化媒体は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。別の態様では、臭素化媒体は、Ｎ－メチルピロリジノンを含む。

式（ＩＩ）の化合物、又はその塩は、有効量の臭素化剤、例えば、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に対して約０．８～約１．２モル当量の臭素化剤と接触される。過剰反応を回避するために、臭素化剤「中で滴定し」、臭素化剤の添加の間に反応媒体／臭素化媒体の温度を制御し、且つ／又は臭素化剤の添加の間に反復のプロセス中制御測定を行うことが有利であり得る。一態様では、反応媒体／臭素化媒体は、臭素化工程の間約５℃～約４０℃の温度で維持される。別の態様では、反応媒体／臭素化媒体は、臭素化工程の間約２０℃の温度で維持される。別の態様では、臭素化剤は、反応媒体／臭素化媒体中に滴定される。

プロセスはさらに、最終反応混合物から式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩を単離することを含み得る。一態様では、水溶液が、最終反応混合物に加えられて、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩を沈殿させる。別の態様では、塩基性ｐＨを有する水溶液が、最終反応混合物に加えられて、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩を沈殿させる。別の態様では、炭酸水素ナトリウム水溶液が、最終反応混合物に加えられて、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩を沈殿させる。別の態様では、炭酸水素ナトリウム溶液は、約１重量％～１０重量％の炭酸水素ナトリウムである。別の態様では、炭酸水素ナトリウム溶液は、約２重量％の炭酸水素ナトリウムである。

化合物（ＩＩ）、又はその塩が、反応混合物から単離され、続いて臭素化される場合、臭素化は一般に、バッチ反応、特に、少なくとも約５０キログラムの式（ＩＩ）の化合物、又はその塩がバッチ反応に充填される場合のものとして実行される。一態様では、少なくとも約１００キログラムの式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が、バッチ反応に充填される。別の態様では、少なくとも約２００キログラムの式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が、バッチ反応に充填される。別の態様では、少なくとも約３００キログラムの式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が、バッチ反応に充填される。

化合物（ＩＩ）、又はその塩が、インサイチュで臭素化され、インサイチュ反応は一般に、バッチ反応、特に、少なくとも約５０キログラムの式（Ｉ）の化合物、又はその塩が最初に反応に充填される場合のものとして実行される。一態様では、少なくとも約１００キログラムの式（Ｉ）の化合物、又はその塩が、最初に反応に充填される。別の態様では、少なくとも約２００キログラムの式（Ｉ）の化合物、又はその塩が、最初に反応に充填される。別の態様では、少なくとも約３００キログラムの式（Ｉ）の化合物、又はその塩が、最初に反応に充填される。

化合物（ＩＩ）、又はその塩を、臭素化剤（例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミド）と反応させて、化合物（ＩＩＩ）、又はその塩を生成することは一般に、奏効し、高収率で高品質の材料を出力する。プロセスは一般に、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩の少なくとも約５０％の化学量論的なプロセス収率を提供する。一態様では、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約６５％である。別の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約８０％である。別の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約９０％である。実際に、改善されたプロセスは、３００ｋｇ（入力）を超えるスケールでおよそ９５％の収率の高品質の材料を出力できている。

別の代表的な実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下でオキシ塩化リンと接触させて、式（ＩＩ）の化合物：
又はその塩を形成すること；及び
式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を、Ｎ－ブロモスクシンイミドにより臭素化して、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩をもたらすことを含み；
反応媒体は、接触工程の間約８０℃未満の温度で維持され；
式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．４モル当量の触媒は、反応媒体に充填され；
式（ＩＩ）の化合物、又はその塩のキラル純度は、少なくとも約８０％である。

一態様では、反応媒体は、接触工程の間約７０℃未満の温度で維持され；式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．４～約１．０モル当量の触媒が反応媒体に充填され；且つ式（ＩＩ）の化合物、又はその塩のキラル純度は、少なくとも約８５％である。別の態様では、反応媒体は、接触工程の間約６０℃未満の温度で維持され；式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．４～約１．０モル当量の触媒が反応媒体に充填され；且つ式（ＩＩ）の化合物、又はその塩のキラル純度は、少なくとも約９０％である。別の態様では、反応媒体は、接触工程の間約３０℃～約５０℃の温度で維持され；式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．４～約１．０モル当量の触媒が反応媒体に充填され；且つ式（ＩＩ）の化合物、又はその塩のキラル純度は、少なくとも約９０％である。別の態様では、反応媒体は、接触工程の間約４０℃の温度で維持され；式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．６モル当量の触媒が反応媒体に充填され；且つ式（ＩＩ）の化合物、又はその塩のキラル純度は、少なくとも約９０％である。さらなる態様では、触媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。

下のスキーム８は、実施例３に記載されるプロセスに対応し、化合物（ＩＩＩ）、又はその塩を調製するための改善されたプロセスの１つの代表的な実施形態を示す。
スキーム８

ＶＩＩ．（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジル（化合物ＩＶ）及び対応する硫酸塩（２：３）の調製
本開示は、部分的に、（２Ｓ）－２－（１－ブロモ－８－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物ＩＩＩ）、又はその塩から（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジル（化合物ＩＶ）、又はその塩を調製するためのプロセスに関する。下のスキーム９は、一般的なプロセスを示す：
スキーム９

上記のスキーム９に反映されるとおり、化合物（ＩＩＩ）、又はその塩は、アミノ化剤（例えば、アンモニア、水酸化アンモニウムなど）でアミノ化されて、化合物（ＩＶ）を得て、これは任意選択により、下でさらに論じられるとおりに塩、特に、化合物（ＩＶ）の硫酸塩に変換され得る。アミノ化反応は、残留アンモニアの存在をもたらし得るため、（特に、化合物（ＩＶ）の硫酸塩が所望される場合）化合物（ＩＶ）の塩を形成する前に存在する残留アンモニアの量を（例えば、粗製の化合物（ＩＶ）生成物の蒸留を介して）減少させることが有利であり得る。化合物（ＩＶ）とともに存在する残留アンモニアが、硫酸塩が生成されるときに十分に除去されている場合、例えば、無機硫酸アンモニウムが、化合物（ＩＶ）の硫酸塩に加えて生成され、生成される硫酸塩の正確な化学量論を決定する際に支障をもたらし得る。規制の観点から、生成される硫酸塩の正確な化学量論の理解が必要とされ得る（例えば、硫酸塩が、規制のために登録された出発材料である場合）。

したがって、一実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
の硫酸塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中においてアミノ化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を含む反応混合物を形成すること；
式（ＩＶ）の化合物の硫酸塩を形成すること；及び
硫酸塩を単離することを含む。

一般に、式（ＩＶ）の構造を有する化合物の硫酸塩は、３つの遊離塩基分子に対して１つの硫酸塩分子及び１つの硫酸水素塩分子の化学量論比を有する。一態様では、硫酸塩は、結晶性塩である。別の態様では、結晶性硫酸塩は、７．７±０．２°２θ、１０．６±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．６±０．２°２θ、及び１３．５±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。別の態様では、結晶性硫酸塩は、７．７±０．２°２θ、１０．６±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．６±０．２°２θ、１３．５±０．２°２θ、１７．４±０．２°２θ、１８．０±０．２°２θ、１８．９±０．２°２θ、１９．２±０．２°２θ、及び２１．９±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

単離された結晶性硫酸塩は一般に、少なくとも５０％の結晶純度を有する。一態様では、単離された結晶性硫酸塩は、少なくとも６０％の結晶純度を有する。別の態様では、単離された結晶性硫酸塩は、少なくとも７０％の結晶純度を有する。別の態様では、単離された結晶性硫酸塩は、少なくとも８０％の結晶純度を有する。別の態様では、単離された結晶性硫酸塩は、少なくとも９０％の結晶純度を有する。別の態様では、単離された結晶性硫酸塩は、少なくとも９５％の結晶純度を有する。別の態様では、単離された結晶性硫酸塩は、少なくとも９６％の結晶純度を有する。別の態様では、単離された結晶性硫酸塩は、少なくとも９７％の結晶純度を有する。別の態様では、単離された結晶性硫酸塩は、少なくとも９８％の結晶純度を有する。別の態様では、単離された結晶性硫酸塩は、少なくとも９９％の結晶純度を有する。別の態様では、単離された結晶性硫酸塩は、実質的に相純粋である。

アミノ化剤は、任意の好適なアミノ化剤、特に、アンモニア又は水酸化アンモニウムであり得る。一態様では、アミノ化剤は、気体のアンモニアである。別の態様では、アミノ化剤は、水酸化アンモニウムである。式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩は一般に、有効量のアミノ化剤、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩に対して約５～約２０モル当量のアミノ化剤と接触される。

反応媒体は、任意の好適な反応媒体、特に、アルキル炭化水素、芳香族炭化水素、塩化炭化水素、芳香族複素環、アルコール、エーテル、及び二極性非プロトン性溶媒からなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含むものであり得る。一態様では、反応媒体は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、Ｎ－メチルピロリジノン、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む。別の態様では、反応媒体は、脂肪族アルコールを含む。別の態様では、反応媒体は、ブタノールを含む。別の態様では、反応媒体は、２－ブタノールを含む。反応媒体の体積は一般に、反応媒体に充填される１キログラムの式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩当たり約１．５リットル～約４０リットルの反応媒体である。一態様では、反応媒体の体積は、反応媒体に充填される１キログラムの式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩当たり約２．０リットル～約３０リットルの反応媒体である。

接触工程の間、反応媒体は一般に、７０℃を超える温度で維持される。一態様では、反応媒体は、接触工程の間９０℃を超える温度で維持される。別の態様では、反応媒体は、接触工程の間約５０℃～約１００℃の温度で維持される。別の態様では、反応媒体は、接触工程の間約６０℃～約９５℃の温度で維持される。

接触工程は一般に、バッチ反応、特に、少なくとも約５０キログラムの式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩がバッチ反応に充填される場合のものとして実行される。一態様では、少なくとも約１００キログラムの式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩が、バッチ反応に充填される。別の態様では、少なくとも約２００キログラムの式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が、バッチ反応に充填される。別の態様では、少なくとも約３００キログラムの式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩が、バッチ反応に充填される。

化合物（ＩＶ）の硫酸塩が所望される場合、形成工程は一般に、式（ＩＶ）の化合物を硫酸と接触させて、硫酸塩を含む硫酸塩混合物を形成することを含む。一態様では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して少なくとも約０．８モル当量の硫酸と接触される。別の態様では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して約１．２５～約１．７５モル当量の硫酸と接触される。

プロセスは、任意選択により、形成工程の前に遊離塩基として反応混合物から式（ＩＶ）の化合物を単離することを含む。塩変換の前の遊離塩基の単離は、存在する残留アンモニアの量を減少させ、且つ残留アンモニアの存在と関連する潜在的な問題を回避する際に有利であり得る。一態様では、プロセスは、遊離塩基として反応媒体から式（ＩＶ）の化合物を単離すること；遊離塩基を硫酸と接触させて硫酸塩を形成すること；及び硫酸塩を単離することを含む。一態様では、プロセスは、反応混合物中に存在するアンモニアの量を減少させるために反応混合物を洗浄すること；遊離塩基として洗浄された反応媒体から式（ＩＶ）の化合物を単離すること；遊離塩基を硫酸と接触させて硫酸塩を形成すること；及び硫酸塩を単離することを含む。別の態様では、プロセスは、反応混合物を塩水溶液で洗浄すること；洗浄された反応混合物中に存在するアンモニアの量を減少させるために洗浄された反応混合物を蒸留すること；遊離塩基として蒸留された反応媒体から式（ＩＶ）の化合物を単離すること；遊離塩基を硫酸と接触させて硫酸塩を形成すること；及び硫酸塩を単離することを含む。別の態様では、硫酸塩は、濾過によって単離される。

プロセスは一般に、式（ＩＶ）の硫酸塩の少なくとも約５０％の化学量論的なプロセス収率を提供する。一態様では、式（ＩＶ）の硫酸塩の化合物の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約６５％である。別の態様では、式（ＩＶ）の硫酸塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約７５％である。実際に、改善されたプロセスは、３００ｋｇ（入力）を超えるスケールでおよそ８５％の収率の高品質の材料を出力できている。

別の代表的な実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
の硫酸塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中においてアミノ化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を含む反応混合物を形成すること；
遊離塩基として反応混合物から式（ＩＶ）の化合物を単離すること；
遊離塩基を硫酸と接触させて、式（ＩＶ）の化合物の硫酸塩を形成すること；及び
硫酸塩を単離することを含み；
硫酸塩は、３つの遊離塩基分子に対して１つの硫酸塩分子及び１つの硫酸水素塩分子の化学量論比を有する。

一態様では、硫酸塩は、結晶性塩である。別の態様では、結晶性硫酸塩は、７．７±０．２°２θ、１０．６±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．６±０．２°２θ、及び１３．５±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。別の態様では、結晶性硫酸塩は、７．７±０．２°２θ、１０．６±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．６±０．２°２θ、１３．５±０．２°２θ、１７．４±０．２°２θ、１８．０±０．２°２θ、１８．９±０．２°２θ、１９．２±０．２°２θ、及び２１．９±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。別の態様では、結晶性硫酸塩は、ピークの群から選択される少なくとも５つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

下のスキーム１０は、実施例５に記載されるプロセスに対応し、化合物（ＩＩ）を調製するための改善されたプロセスの１つの代表的な実施形態を示す。
スキーム１０

ＶＩＩＩ．４－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（化合物Ｖ）の調製
本開示は、部分的に、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩、及び２－アミノピリジンから４－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（化合物Ｖ）、又はその塩を調製するためのプロセスに関する。下のスキーム１１は、一般的なプロセスを示す：
スキーム１１

臨床試験供給プロセスは、４－カルボキシフェニルボロン酸を２－アミノピリジンと反応させて、化合物（Ｖ）を生成する。このカップリング反応は、塩化チオニル及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの存在下で実行される。しかしながら、塩化チオニル及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは潜在的に、反応して毒性塩化ジメチルカルバモイルを生成する可能性がある。この問題を回避するため、改善されたプロセスは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを、この毒性の副生成物を生成しない化合物（例えば、塩化テトラブチルアンモニウム）と置き換え、この工程の間に改善された安全性を提供する。

したがって、一実施形態では、本開示は、式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩を、有機溶媒を含む反応媒体中において塩化チオニル及び触媒と接触させて、塩化アシル中間体を形成し、続いて、２－アミノピリジンとインサイチュで接触させて、式（Ｖ）の化合物、又はその塩を含む反応混合物を形成することを含む。一態様では、プロセスはさらに、反応混合物から式（Ｖ）の化合物、又はその塩を単離することを含む。

４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対してモル過剰の２－アミノピリジンが一般に、反応媒体に充填される。一態様では、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対して約１．５～約５モル当量の２－アミノピリジンが、反応媒体に充填される。別の態様では、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対して約１．５～約３．５モル当量の２－アミノピリジンが、反応媒体に充填される。別の態様では、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対して約２モル当量の２－アミノピリジンが、反応媒体に充填される。

４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対してモル過剰の塩化チオニルが一般に、反応媒体に充填される。一態様では、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩は、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対して約２～約５モル当量の塩化チオニルと接触される。別の態様では、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩は、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対して約２～約３．５モル当量の塩化チオニルと接触される。別の態様では、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩は、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対して約２．７５モル当量の塩化チオニルと接触される。

触媒は、任意の好適な触媒、特に、塩化テトラブチルアンモニウム及びＮ－メチルホルムアニリドからなる群から選択される触媒を含み得る。一態様では、触媒は、塩化テトラブチルアンモニウムを含む。別の態様では、触媒は、Ｎ－メチルホルムアニリドを含む。別の態様では、触媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含まない。４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対して約０．０１～約０．１モル当量の触媒が一般に、反応媒体に充填される。

反応媒体は、任意の好適な反応媒体、特に、芳香族炭化水素、芳香族複素環、及びニトリルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含むものであり得る。一態様では、反応媒体は、トルエン、アセトニトリル、及びピリジンからなる群から選択される化合物を含む。別の態様では、反応媒体は、トルエンを含む。別の態様では、反応媒体は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含まない。別の態様では、反応媒体も触媒も、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含まない。反応媒体の体積は一般に、反応媒体に充填される１キログラムの４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩当たり約３リットル～約３０リットルの反応媒体である。一態様では、反応媒体の体積は、反応媒体に充填される１キログラムの４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩当たり約５リットル～約１５リットルの反応媒体である。

反応媒体は一般に、接触工程の間約５０℃～約９０℃の温度で維持される。一態様では、反応媒体は、接触工程の間約６０℃～約８０℃の温度で維持される。

接触工程は一般に、バッチ反応、特に、少なくとも約５０キログラムの４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩がバッチ反応に充填される場合のものとして実行される。一態様では、少なくとも約１００キログラムの４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩が、バッチ反応に充填される。

プロセスは一般に、式（Ｖ）の化合物、又はその塩の少なくとも約５０％の化学量論的なプロセス収率を提供する。一態様では、式（Ｖ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約６０％である。別の態様では、式（Ｖ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約６５％である。別の態様では、式（Ｖ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約７０％である。

別の代表的な実施形態では、本開示は、式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩を、有機溶媒を含む反応媒体中において塩化チオニル及び触媒と接触させて、塩化アシル中間体を形成し、続いて、２－アミノピリジンとインサイチュで接触させて、式（Ｖ）の化合物、又はその塩を含む反応混合物を形成することを含み；反応媒体も触媒も、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含まない。

一態様では、触媒は、塩化テトラブチルアンモニウム及びＮ－メチルホルムアニリドからなる群から選択される触媒を含む。一態様では、触媒は、塩化テトラブチルアンモニウムを含む。別の態様では、触媒は、Ｎ－メチルホルムアニリドを含む。別の態様では、反応媒体は、接触工程の間約５０℃～約９０℃の温度で維持される。別の態様では、プロセスはさらに、反応混合物から式（Ｖ）の化合物、又はその塩を単離することを含む。

下のスキーム１２は、実施例１１に記載されるプロセスに対応し、化合物（Ｖ）を調製するための改善されたプロセスの１つの代表的な実施形態を示す。
スキーム１２

ＩＸ．１－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物ＶＩ）の調製
本開示は、部分的に、（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジル（化合物ＩＶ）、又はその塩から１－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物ＶＩ）、又はその塩を調製するためのプロセスに関する。下のスキーム１３は、一般的なプロセスを示す：
スキーム１３

化合物（ＩＶ）、又はその塩を脱保護し、且つ化合物（ＶＩ）、又はその塩をもたらすために水素化を利用することによって攻撃的な酸性条件を回避する最初の開発努力は、イミダゾール環上の不安定なブロミドの存在のためによい結果が得られなかった。さらなる開発努力は、いくつかの不純物の生成及び／又は除去を含む課題に直面した。

第一に、脱保護反応は、潜在的にさらに化合物（ＶＩ）、又はその塩と反応する場合があるハロゲン化ベンジル（例えば、塩化ベンジル）を生成して、化合物（ＩＸ）：
の構造を有するＮ－ベンジル不純物を生成する。

第二に、脱保護反応におけるジクロロメタンの使用は、化合物（Ｘ）：
の構造を有するアミナール不純物を生成し得る。

第三に、下の化合物（ＸＩ）の構造を有する酸化不純物は、このプロセス工程のためのいくつかのバッチにおいて観察された：

改善されたプロセスは、反応混合物から化合物（ＶＩ）、又はその塩を単離する前に粗製の化合物（ＶＩ）生成物を含有する反応混合物からハロゲン化ベンジルを除去することによって（例えば、ヘプタンによる抽出によって）Ｎ－ベンジル不純物に対処する。改善されたプロセスは、アミナール不純物を生成しない溶媒を選択することによって（例えば、ジクロロメタンを２－メチルテトラヒドロフランと置き換える）アミナール不純物に対処する。改善されたプロセスは、プロセスの間に反応容器中の酸素レベルの適切な制御を通して酸化不純物に対処する。不活性化レジーム（例えば、窒素スイープ）及び容器構成の材料の適切な制御は、従来のキャンペーンで観察された生成物の変色及び酸化不純物の形成を大幅に防止し、事前の炭素処理の必要性を排除することによって、生成物品質を改善する。

したがって、一実施形態では、本開示は、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（ＩＶ）の化合物：
又はその塩を、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩を脱保護し、且つ式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、及びハロゲン化ベンジル副生成物を含む反応混合物を形成するのに十分な条件下で酸性媒体と接触させること；
反応混合物からハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を除去すること；並びに
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を単離することを含む。

一態様では、式（ＩＶ）の化合物の硫酸塩は、酸性媒体と接触される。

アミナール不純物は一般に、式（Ｘ）の構造を有する化合物：
又はその塩を含む。一態様では、単離された式（ＶＩ）の化合物、又はその塩は、５重量％未満のアミナール不純物を含む。別の態様では、単離された式（ＶＩ）の化合物、又はその塩は、３重量％未満のアミナール不純物を含む。別の態様では、単離された式（ＶＩ）の化合物、又はその塩は、１重量％未満のアミナール不純物を含む。

一態様では、酸性媒体は、水性酸性媒体である。水性酸性媒体は一般に、鉱酸、特に、塩酸、及び式（ＩＶ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約１０モル当量の酸を含む。一態様では、水性酸性媒体は、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩に対して約１０～約４０モル当量の酸を含む。別の態様では、水性酸性媒体は、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩に対して約１０～約２５モル当量の酸を含む。水性反応媒体の体積は一般に、酸性媒体に充填される１キログラムの式（ＩＶ）の化合物、又はその塩当たり約２リットル～約１０リットルの水性反応媒体である。一態様では、水性反応媒体の体積は、水性反応媒体に充填される１キログラムの式（ＩＶ）の化合物、又はその塩当たり約３リットル～約４リットルの水性反応媒体である。接触工程の間、水性反応媒体は一般に、約２５℃～約７０℃の温度で維持される。一態様では、水性反応媒体は、接触工程の間約４０℃～約５０℃の温度で維持される。

別の実施形態では、プロセスは、反応混合物からハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を除去すること；得られた反応混合物のｐＨを塩基性ｐＨまで上げて、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を含む塩基性反応媒体を形成すること；及び式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を塩基性反応混合物から単離することを含む。

別の実施形態では、プロセスは、ハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を、ハロゲン化ベンジル副生成物を式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を単離する前に反応混合物から選択的に抽出することによって、反応混合物から除去することを含む。一態様では、反応混合物からのハロゲン化ベンジル副生成物は、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して廃棄する有機相に選択的に抽出される。別の態様では、反応混合物中に存在する少なくとも約８０重量％のハロゲン化ベンジル副生成物は、廃棄する有機相に抽出される。別の態様では、反応混合物中に存在する約２０重量％未満の式（ＶＩ）の化合物、又はその塩は、廃棄する有機相に抽出される。別の態様では、反応混合物中に存在する少なくとも約８０重量％のハロゲン化ベンジル副生成物及び反応混合物中に存在する約２０重量％未満の式（ＶＩ）の化合物、又はその塩は、廃棄する有機相に抽出される。別の態様では、反応混合物中に存在する少なくとも約９０重量％のハロゲン化ベンジル副生成物及び反応混合物中に存在する約１０重量％未満の式（ＶＩ）の化合物、又はその塩は、廃棄する有機相に抽出される。別の態様では、反応混合物中に存在する少なくとも約９５重量％のハロゲン化ベンジル副生成物及び反応混合物中に存在する約５重量％未満の式（ＶＩ）の化合物、又はその塩は、廃棄する有機相に抽出される。

廃棄する有機相は一般に、アルキル炭化水素、芳香族炭化水素、塩化炭化水素、及びエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む。別の態様では、廃棄する有機相は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、トルエン、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、及び２－メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む。別の態様では、廃棄する有機相は、ヘプタンを含む。

さらなる実施形態では、プロセスは、ハロゲン化ベンジル副生成物の抽出後に反応混合物のｐＨを上げて、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を含む塩基性反応媒体を形成すること；及び式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を塩基性反応媒体から生成物有機相に抽出することを含む。一態様では、プロセスは、少なくとも一部のハロゲン化ベンジル副生成物を反応混合物から廃棄する有機相に抽出すること；得られた反応混合物のｐＨを塩基性ｐＨまで上げて（例えば、水酸化ナトリウムの添加を介して）、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を含む塩基性反応媒体を形成すること；式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を塩基性反応媒体から生成物有機相に抽出すること；及び式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を生成物有機相から単離することを含む。塩基性反応混合物のｐＨは一般に、少なくとも約８．０まで上げられる。一態様では、塩基性反応混合物のｐＨは、少なくとも約１０．０まで上げられる。

生成物有機相は一般に、アルキル炭化水素、芳香族炭化水素、塩化炭化水素、及びエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む。一態様では、生成物有機相は、２－メチルテトラヒドロフラン及びアニソールからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む。別の態様では、生成物有機相は、２－メチルテトラヒドロフランを含む。別の態様では、生成物有機相は、ジクロロメタンを含まない。

式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を単離する前に生成物有機相を洗浄する（例えば、水洗浄）ことが有利であり得る。式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を単離する前に生成物有機相中に存在する水の量を減少させるのに十分な条件下で生成物有機相を蒸留することもまた有利であり得る。一態様では、プロセスは、生成物有機相を水で洗浄すること及び生成物有機相中に存在する水の量を減少させるのに十分な条件下で生成物有機相を蒸留することを含む。別の態様では、生成物有機相は、大気圧下で蒸留される。別の態様では、生成物有機相は、２－メチルテトラヒドロフランを含み、追加の２－メチルテトラヒドロフランは、蒸留工程の間に生成物有機相に充填される。

式（ＶＩ）の化合物、又はその塩は、任意の好適な手段、特に、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を反応混合物から結晶化することによって、反応混合物から単離され得る。一態様では、単離工程は、反応混合物を式（ＶＩ）の化合物、又はその塩の結晶形態でシーディングして、結晶化を促進することを含む。別の態様では、単離工程は、反応混合物を少なくとも約０．００５相対重量の式（ＶＩ）の化合物、又はその塩の結晶形態でシーディングして、結晶化を促進することを含む。別の態様では、単離工程は、反応混合物を少なくとも約０．０１相対重量の式（ＶＩ）の化合物、又はその塩の結晶形態でシーディングして、結晶化を促進することを含む。別の態様では、単離工程は、反応混合物を少なくとも約０．００５～約０．０２相対重量の式（ＶＩ）の化合物、又はその塩の結晶形態でシーディングして、結晶化を促進することを含む。反応混合物に貧溶媒を充填して、結晶化を促進することもまた有利であり得る。一態様では、貧溶媒は、ヘプタンである。

接触工程は一般に、バッチ反応、特に、少なくとも約５０キログラムの式（ＩＶ）の化合物、又はその塩が最初に反応に充填される場合のものとして実行される。一態様では、少なくとも約１００キログラムの式（ＩＶ）の化合物、又はその塩が、最初に反応に充填される。別の態様では、少なくとも約２００キログラムの式（ＩＶ）の化合物、又はその塩が、最初に反応に充填される。別の態様では、少なくとも約３００キログラムの式（ＩＶ）の化合物、又はその塩が、最初に反応に充填される。

プロセスは一般に、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩の少なくとも約５０％の化学量論的なプロセス収率を提供する。一態様では、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約６５％である。別の態様では、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約７５％である。別の態様では、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約８０％である。実際に、改善されたプロセスは、３００ｋｇ（入力）を超えるスケールでおよそ８５％の収率の高品質の材料を出力できている。

別の代表的な実施形態では、本開示は、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（ＩＶ）の化合物：
又はその塩を、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩を脱保護し、且つ式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、及びハロゲン化ベンジル副生成物を含む反応混合物を形成するのに十分な条件下で酸性媒体と接触させること；
ハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を、反応混合物から式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して廃棄する有機相に選択的に抽出すること；
得られた反応混合物のｐＨを、約７．０を超えるｐＨに上げて、塩基性反応混合物を形成すること；
式（ＶＩ）の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、塩基性反応混合物から生成物有機相に選択的に抽出すること；及び
生成物有機相中に存在する水の量を減少させるのに十分な条件下で生成物有機相を蒸留して、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を含む蒸留された有機相を形成することを含む。

一態様では、廃棄する有機相は、ヘプタンを含む。別の態様では、生成物有機相は、２－メチルテトラヒドロフランを含む。別の態様では、廃棄する有機相は、ヘプタンを含み、生成物有機相は、２－メチルテトラヒドロフランを含む。別の態様では、プロセスはさらに、蒸留された有機相から式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を結晶化することを含む。

下のスキーム１４は、実施例９に記載されるプロセスに対応し、化合物（ＶＩ）を調製するための改善されたプロセスの１つの代表的な実施形態を示す。
スキーム１４

Ｘ．４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物ＶＩＩ）の調製
本開示は、部分的に、［４－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（化合物Ｖ）、又はその塩、及び１－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物ＶＩ）、又はその塩から４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物ＶＩＩ）、又はその塩を調製するためのプロセスに関する。下のスキーム１５は、一般的なプロセスを示す：
スキーム１５

プロセスは、鈴木反応を利用して、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）をカップリングして、化合物（ＶＩＩ）を生成する。臨床試験供給プロセスは、水性２－ブタノール媒体中で鈴木カップリングを実行した。粗製の化合物（ＶＩＩ）は、結晶形態において水性２－ブタノール媒体から結晶化され（その後、化合物（ＶＩＩ）の２型結晶形態として同定された）、これは５０ｋｇのスケールでさえ媒体から濾過することが非常に困難であった。化合物（ＶＩＩ）の２型結晶形態は、粘稠な粘土様生成物として単離され、これはフィルターからの放出時に湿ったペーストに粘着する大量の水を除去するためのオーブン乾燥を必要とした。

結晶化された化合物（ＶＩＩ）の濾過性を改善するための試みは、３型結晶形態及びＣ型結晶形態と呼ばれる化合物（ＶＩＩ）の２つの追加の結晶形態の発見をもたらした。２型結晶形態は、超微細針状形態を有し、ヘミ－ブタノール溶媒和物－水和物であると考えられる。３型結晶形態は、針状形態を有し、ブタノール溶媒和物であると考えられる。Ｃ型結晶形態は、より大きい結晶をもたらす改善された形態を有する無水物である。非水性（一般に５重量％未満の水）媒体から化合物（ＶＩＩ）の結晶化は、３型結晶形態及び／又はＣ型結晶形態を生成し得ることが見出された。両方の結晶形態が２型結晶形態より早く浸透するが、Ｃ型結晶形態もまた３型結晶形態より早く浸透する。したがって、さらなる試みは、化合物（ＶＩＩ）をＣ型結晶形態として再現性よく単離するために、化合物（ＶＩＩ）の最初の単離の前に存在する任意の水を減少させるか又は実質的に除去すること（例えば、蒸留によって）に焦点を当てた。

化合物（ＶＩＩ）の単離の前の水の除去は通例、Ｃ型結晶形態をもたらしたが、随時のバッチは依然として、存在する不定量の３型結晶形態とともに結晶化した。さらなる調査は、Ｃ型結晶形態が、およそ７５℃を超える温度で熱力学的形態であることを決定した。この温度で、存在する任意の３型結晶形態は一般に、比較的短い期間の中でＣ型結晶形態に変換する。化合物（ＶＩＩ）の単離の前に温度サイクルを組み込むことによって、Ｃ型結晶形態は、熱力学的形態として常に生成され得る。Ｃ型結晶形態から３型結晶形態への変換は、７５℃未満に冷却する際（特に、残留水の存在下）に起こり得るが、この変換は十分に遅く、３型結晶形態への著しい変換を伴わずに冷却及び濾過を行うことが可能である。

さらに、シリカ捕捉剤処理を化合物（ＶＩＩ）からアカラブルチニブを生成するための最終工程（臨床試験供給プロセスにおいて利用されたとおり）から化合物（ＶＩＩ）を生成するための本工程に移動させることは、有利であることが見出された。シリカ捕捉剤処理の順序付けにおけるこの変化は、（捕捉剤への）生成物収量の損失に対する効率的なパラジウム除去のより良好なバランスをもたらす。

さらに、鈴木反応の間のこのプロセスのためのスケールに対する長時間の加熱（例えば、８０℃での後処理及び８０℃～１００℃での大気圧蒸留）は、下に示される構造を有する２つの不純物、化合物（ＸＩＩ）及び化合物（ＸＩＩＩ）の形成をもたらしたことが見出された：
しかしながら、より低い温度（例えば、６０℃未満での後処理及び大気圧蒸留）を利用することによって、これらの不純物の形成は、抑制され得る。

したがって、一実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩と、有機溶媒を含む水性反応媒体中において塩基及びパラジウム触媒の存在下で接触させて、式（ＶＩＩ）の化合物を含む反応混合物を形成すること；
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること；並びに
実質的に無水の混合物から式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を単離することを含む。

式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩は、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩の実質的に結晶性の形態として実質的に無水の混合物から単離される。一態様では、式（ＶＩＩ）の化合物の実質的に結晶性の形態は、９．９±０．２°２θ，１１．１±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１４．１±０．２°２θ、及び１９．０±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。別の態様では、式（ＶＩＩ）の化合物の実質的に結晶性の形態は、７．４±０．２°２θ、８．９±０．２°２θ、９．９±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１４．１±０．２°２θ、１４．８±０．２°２θ、１９．０±０．２°２θ、及び２１．６±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。別の態様では、式（ＶＩＩ）の化合物の実質的に結晶性の形態は、ピークの群から選択される少なくとも５つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。別の態様では、実質的に結晶性の形態は、式（ＶＩＩ）の化合物の実質的に無水の結晶形態である。

実質的に無水の混合物から単離される式（ＶＩＩ）の化合物の実質的に結晶性の形態は一般に、少なくとも５０％のＣ型結晶純度を有する。一態様では、単離された実質的に結晶性の形態は、少なくとも６０％のＣ型結晶純度を有する。別の態様では、単離された実質的に結晶性の形態は、少なくとも７０％のＣ型結晶純度を有する。別の態様では、単離された実質的に結晶性の形態は、少なくとも８０％のＣ型結晶純度を有する。別の態様では、単離された実質的に結晶性の形態は、少なくとも９０％のＣ型結晶純度を有する。別の態様では、単離された実質的に結晶性の形態は、少なくとも９５％のＣ型結晶純度を有する。別の態様では、単離された実質的に結晶性の形態は、少なくとも９６％のＣ型結晶純度を有する。別の態様では、単離された実質的に結晶性の形態は、少なくとも９７％のＣ型結晶純度を有する。別の態様では、単離された実質的に結晶性の形態は、少なくとも９８％のＣ型結晶純度を有する。別の態様では、単離された実質的に結晶性の形態は、少なくとも９９％のＣ型結晶純度を有する。別の態様では、単離された実質的に結晶性の形態は、実質的に相純粋なＣ型結晶形態である。

別の実施形態では、水性反応媒体はさらに、アルカリ金属ハロゲン化物を含む。一態様では、水性反応媒体は、アルカリ金属ヨウ化物を含む。別の態様では、水性反応媒体は、ヨウ化カリウムを含む。式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．１モル当量のアルカリ金属ハロゲン化物が一般に、水性反応媒体に充填される。一態様では、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して約０．１～約１．０モル当量のアルカリ金属ハロゲン化物が一般に、水性反応媒体に充填される。一態様では、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して約０．１～約１．０モル当量のヨウ化カリウムが、水性反応媒体に充填される。別の態様では、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して約０．２～約０．４モル当量のヨウ化カリウムが、水性反応媒体に充填される。

式（ＶＩ）の化合物、又はその塩は一般に、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して約０．５～約１．５モル当量の式（Ｖ）の化合物、又はその塩と接触される。一態様では、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩は、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して約０．８～約１．２モル当量の式（Ｖ）の化合物、又はその塩と接触される。別の態様では、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩は、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して約０．９～約１．１モル当量の式（Ｖ）の化合物、又はその塩と接触される。

塩基は、任意の好適な塩基、特に、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソ－プロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジン、メチルジシクロヘキシルアミン、及びリン酸カリウムからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む塩基であり得る。一態様では、塩基は、トリエチルアミンを含む。別の態様では、塩基は、炭酸カリウムを含む。別の態様では、塩基は、トリエチルアミン及び炭酸カリウムを含む。式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して約０．５～約１０モル当量の塩基が一般に、水性反応媒体に充填される。一態様では、塩基は、トリエチルアミンを含み、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して約０．５～約１０モル当量のトリエチルアミンが、水性反応媒体に充填される。別の態様では、塩基は、トリエチルアミンを含み、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して約１．０～約２．０モル当量のトリエチルアミンが、水性反応媒体に充填される。別の態様では、塩基は、炭酸カリウムを含み、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して約０．５～約１０．０モル当量の炭酸カリウムが、水性反応媒体に充填される。別の態様では、塩基は、炭酸カリウムを含み、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して約２．０～約３．０モル当量の炭酸カリウムが、水性反応媒体に充填される。別の態様では、塩基は、炭酸カリウムを含み、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して約２．３～約２．７モル当量の炭酸カリウムが、水性反応媒体に充填される。

パラジウム触媒は、任意の好適なパラジウム触媒、特に、ビス（ｔｅｒｔ－ブチルジシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を含むものであり得る。式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して約０．００２～約０．０５モル当量のパラジウム触媒が一般に、水性反応媒体に充填される。一態様では、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩に対して約０．００７～約０．０１３モル当量のパラジウム触媒が、水性反応媒体に充填される。

有機溶媒は、任意の好適な溶媒、特に、芳香族炭化水素、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、及びニトリルからなる群から選択されるものであり得る。一態様では、有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ジオキサン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、及び乳酸エチルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む。別の態様では、有機溶媒は、２－ブタノールを含む。

水性反応媒体の体積は一般に、水性反応媒体に充填される１キログラムの式（ＶＩ）の化合物、又はその塩当たり約１０リットル～約２０リットルの水性反応媒体である。一態様では、水性反応媒体に関する有機溶媒に対する水の体積比は、約１：３～約３：１である。接触工程の間、水性反応媒体は一般に、約５０℃～約１００℃の温度で維持される。一態様では、水性反応媒体は、接触工程の間約７０℃～約９０℃の温度で維持される。

一実施形態では、減少させる工程は、反応混合物を、水性の廃棄する相及び式（ＶＩＩ）の化合物を含む有機相に分離することを含む。一態様では、減少させる工程はさらに、有機相中に存在する水の量を減少させるのに十分な条件下で有機相を蒸留することを含み、実質的に無水の混合物をもたらす。別の態様では、プロセスはさらに、蒸留の前に有機相を水で洗浄することを含む。

さらなる実施形態では、有機相は、蒸留の前にシリカ捕捉剤で処理される。一態様では、有機相は、少なくとも２時間の蒸留の前にシリカ捕捉剤で処理される。シリカ捕捉剤は一般に、プロパンチオール官能化シリカを含む。一態様では、シリカ捕捉剤は、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）ＭＰを含む。プロセスはさらに、蒸留の前にシリカ捕捉剤を有機相から除去することを含み得る。一態様では、シリカ捕捉剤は、蒸留の前に濾過によって有機相から除去される。別の態様では、プロセスはさらに、触媒を除去した後及び蒸留の前に有機相を水性塩水溶液で洗浄することを含む。

別の実施形態では、減少させる工程は、反応混合物を、水性の廃棄する相及び式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む有機相に分離すること；有機相を水で洗浄すること；有機相をシリカ捕捉剤で処理すること；シリカ捕捉剤を有機相から除去すること；有機相を水性塩水溶液で洗浄すること；並びに有機相中に存在する水の量を減少させるのに十分な条件下で有機相を蒸留することを含む。

有機相の蒸留は、好適な条件下で実行することができ、特に、真空蒸留による有機相の蒸留である。一態様では、有機相は、継続的なレベルの真空蒸留によって蒸留される。別の態様では、有機相は、約６０℃を超えない温度で蒸留される。別の態様では、有機相は、約５０℃～約６０℃の温度で蒸留される。別の態様では、有機相は、アルコールを含む。別の態様では、有機相は、蒸留工程の間にアルコールを補充される。別の態様では、有機相は、２－ブタノールを含む。別の態様では、有機相は、蒸留工程の間に２－ブタノールを補充される。

実質的に無水の混合物は一般に、約５重量％未満の水を含む。一態様では、実質的に無水の混合物は、約３重量％未満の水を含む。別の態様では、実質的に無水の混合物は、約１重量％未満の水を含む。

単離工程は一般に、実質的に無水の混合物からＣ型結晶形態として式（ＶＩＩ）の化合物を結晶化することを含む。生成物が確実にＣ型結晶形態として結晶化するために、実質的に無水の混合物は、少なくとも約７０℃（例えば、少なくとも約７５℃）の温度まで加熱され、続いて冷却されて、式（ＶＩＩ）の化合物を結晶化する。冷却を開始する前に実質的に無水の混合物が少なくとも約７０℃の温度（又は温度の範囲）で維持される期間は、選択される温度（又は温度の範囲）に依存することになる。より高い温度では、存在する任意の非Ｃ型結晶形態をＣ型結晶形態に変換するために、より短い保持期間が一般に必要とされる。しかしながら、選択される温度は、式（ＶＩＩ）の化合物の分解をもたらさないか又は実質的に無水の混合物の沸点を超えないはずである。さらに、保持期間の間に実質的に無水の混合物を撹拌すること及び／又は実質的に無水の混合物をＣ型結晶形態でシーディングすることは、任意の必要となる保持期間の持続期間をさらに減少させる際に有利であり得る。したがって、様々な実施形態では、実質的に無水の混合物は、結晶化開始後及び冷却開始前の一定期間に選択された温度（又は温度の範囲）で維持され、温度（又は温度の範囲）及び選択される期間は、実質的に無水の混合物の冷却時に式（ＶＩＩ）の化合物の実質的にＣ型の結晶形態を得るのに十分である。

一態様では、実質的に無水の混合物は、少なくとも約８０℃の温度まで加熱される。別の態様では、温度は、少なくとも約８５℃である。別の態様では、温度は、少なくとも約９０℃である。別の態様では、温度は、少なくとも約９５℃である。別の態様では、温度は、約７０℃～約１０５℃である。別の態様では、温度は、約７５℃～約１０５℃である。別の態様では、温度は、約８０℃～約１０５℃である。別の態様では、温度は、約８５℃～約１０５℃である。別の態様では、温度は、約９０℃～約１０５℃である。

別の態様では、選択される温度は、冷却を開始する前にさらなる保持期間を必要としないように十分に高い。別の態様では、冷却前の保持期間は、少なくとも約１５分である。別の態様では、冷却前の保持期間は、少なくとも約３０分である。別の態様では、冷却前の保持期間は、少なくとも約１時間である。別の態様では、冷却前の保持期間は、少なくとも約１．５時間である。別の態様では、冷却前の保持期間は、少なくとも約２時間である。

一態様では、温度は少なくとも約７５℃であり、冷却前の保持期間は少なくとも約２時間である。別の態様では、温度は少なくとも約８０℃であり、保持期間は少なくとも約１．５時間である。別の態様では、温度は少なくとも約８５℃であり、保持期間は少なくとも約１時間である。別の態様では、温度は少なくとも約９０℃であり、保持期間は少なくとも約１５分である。別の態様では、温度は少なくとも約９０℃であり、保持期間は要求されない。別の態様では、温度は約７５℃～約１０５℃であり、保持期間は約１５分～約３時間である。別の態様では、温度は約８０℃～約１０５℃であり、保持期間は約１５分～約３時間である。別の態様では、温度は約８５℃～約１０５℃であり、保持期間は約１５分～約３時間である。別の態様では、温度は約９０℃～約１０５℃であり、保持期間は約５分～約２時間である。別の態様では、温度は約９０℃～約１０５℃であり、さらなる保持期間は、冷却前に要求されない。

上記の態様の各々において、実質的に無水の混合物は、所望の結晶形態の結晶化をさらに促進するために式（ＶＩＩ）の化合物のＣ型結晶形態でシーディングされ得る。例えば、実質的に無水の混合物は、Ｃ型結晶形態でシーディングされ、約８５℃～約１０５℃の温度で約５分～約３時間の保持期間の間維持され、続いて冷却されて、式（ＶＩＩ）の化合物を結晶化する。

接触工程は一般に、バッチ反応、特に、少なくとも約２５キログラムの式（ＶＩ）の化合物、又はその塩が最初に反応に充填される場合のものとして実行される。一態様では、少なくとも約５０キログラムの式（ＶＩ）の化合物、又はその塩が、最初に反応に充填される。別の態様では、少なくとも約７５キログラムの式（ＶＩ）の化合物、又はその塩が、最初に反応に充填される。別の態様では、少なくとも約１００キログラムの式（ＶＩ）の化合物、又はその塩が、最初に反応に充填される。

プロセスは一般に、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩の少なくとも約５０％の化学量論的なプロセス収率を提供する。一態様では、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約６５％である。別の態様では、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約７５％である。実際に、改善されたプロセスは、１００ｋｇ（入力）を超えるスケールでおよそ８０％の収率の高品質の材料を出力できている。さらに、改善されたプロセスは、このプロセスのためのサイクル時間を１週未満に著しく減少させる、より迅速な濾過時間を有する。

別の代表的な実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩と、有機溶媒を含む水性反応媒体中において塩基及びパラジウム触媒の存在下で接触させて、式（ＶＩＩ）の化合物を含む反応混合物を形成すること；
反応混合物を、水性の廃棄する相及び式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む有機相に分離すること；
有機相をシリカ捕捉剤で処理すること；
シリカ捕捉剤を有機相から除去すること；
有機相中に存在する水の量を減少させ、且つ式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成するのに十分な条件下で有機相を蒸留すること；並びに
実質的に無水の混合物から式（ＶＩＩ）の化合物を結晶化することを含み；
式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｃ型結晶形態として結晶化する。

一態様では、プロセスはさらに、処理工程の前に有機相を水で洗浄することを含む。別の態様では、プロセスはさらに、除去工程の後及び蒸留工程の前に有機相を水性塩水溶液で洗浄することを含む。別の態様では、有機相は、真空蒸留によって蒸留され、その間乾燥ブタノールが有機相に加えられ、存在する水を除去するために機能する。別の態様では、実質的に無水の混合物は、存在する任意の結晶液体が、実質的に無水の混合物から式（ＶＩＩ）の化合物を単離する前にＣ型結晶形態に実質的に変換されるまで、７５℃を超える温度で保持される。

下のスキーム１６は、実施例１４に記載されるプロセスに対応し、化合物（ＶＩＩ）を調製するための改善されたプロセスの１つの代表的な実施形態を示す。
スキーム１６

ＸＩＩ．アカラブルチニブ（化合物ＶＩＩＩ）の調製
本開示は、部分的に、４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）－ベンズアミド（化合物ＶＩＩ）、及び２－ブチン酸、又はその塩からアカラブルチニブ、又はその塩を調製するプロセスに関する。下のスキーム１７は、一般的なプロセスを示す：
スキーム１７

化合物（ＶＩＩ）は、カップリング剤の存在下で２－ブチン酸と反応して、アカラブルチニブを生成する。このカップリング工程は、臨床試験供給プロセスにおいて操作することが困難である。ジクロロメタン中の化合物（ＶＩＩ）への小過剰の２－ブチン酸の添加は、撹拌することが困難であった化合物（ＶＩＩ）のテトロール酸塩を含む相対的に粘稠な混合物を生成した。それに続く粘稠な混合物へのトリエチルアミンの添加は、粘度を著しく改善しなかった。しかしながら、２－ブチン酸の前のトリエチルアミンの添加は、化合物（ＶＩＩ）のテトロール酸塩の形成を回避し、相対的に薄い撹拌可能なスラリーをもたらした。しかしながら、それに続く得られたスラリーへのカップリング剤（例えば、１－プロピルホスホン酸無水物）の添加は、制御することが困難であり、アカラブルチニブ生成物の品質基準を満たすためにプロセス中の狭い制御域を有した。１－プロピルホスホン酸無水物の過少添加では、出発材料（すなわち、化合物（ＶＩＩ））の全てを消費せず、過大添加では化合物（ＸＩＶ）の構造を持つ不純物：
の形成を引き起こした。

未反応の化合物（ＶＩＩ）及び化合物（ＸＩＶ）不純物の両方が、その後のアカラブルチニブ生成物の単離において除去することが困難であり、臨床試験供給プロセスのためのいくつかのバッチの失敗に関与した。

２つの不純物の除去に関連する障害は、逐次の抽出手法を使用して克服できることが見出された。アカラブルチニブは、化合物（ＸＩＶ）不純物に対して反応混合物から第１の酸性ｐＨ（例えば、ｐＨ１．８～２．２）を有する水相に選択的に抽出され、化合物（ＸＩＶ）不純物を含有する反応混合物は捨てられる。次に、アカラブルチニブを含む水相のｐＨは、第２のｐＨ（例えば、ｐＨ４．５～５．０）に調整され、アカラブルチニブは、化合物（ＶＩＩ）不純物に対して水相から有機相に選択的に抽出され、化合物（ＶＩＩ）不純物を含有する水相は、捨てられる。逐次の抽出手法は、最終生成物からの望まれない不純物の効率的な除去をもたらすため、１－プロピルホスホン酸無水物の添加は、臨床試験供給プロセスの場合と同じ厳格な制御を要求せず、１－プロピルホスホン酸無水物の添加は、より堅牢である。

臨床試験供給プロセスで直面した別の問題は、ジクロロメタンからエタノールへの溶媒交換を伴い、これには複数の「プット・アンド・テイク」蒸留サイクルが利用された。アカラブルチニブ生成物は、最終的に結晶化する前に一貫して油状になったか又はゴム状になった。エタノールからのアカラブルチニブの結晶化のキネティクスは、著しく遅いことが見出された。油が結晶化した時点は制御できず、結晶化したアカラブルチニブは、望まれない量の結晶化溶媒を伴った。結果として、アカラブルチニブ結晶格子におけるジクロロメタンの封入は、臨床試験供給プロセスに関する懸念であった。蒸留（エタノールによるジクロロメタン溶媒の完全な置き換え時でさえ）全体を通して溶液中でアカラブルチニブを維持し、且つ油状化問題を回避する継続的なレベルの真空蒸留（例えば、１８～２０ｒｅｌ．ｖｏｌ．、５０℃）を利用するより制御された手順が現在開発されている。蒸留が完了すると、結晶性のアカラブルチニブでシーディングし、シーディングされた溶液を好適な温度（例えば、５０℃）で保持することは、アカラブルチニブ生成物が一貫した粒子特性で単離され得る制御された結晶化をもたらす。結晶化はさらに、特に、存在する任意の過剰にアシル化された副生成物に対して、アカラブルチニブ生成物を純化する。

したがって、一実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において１－プロピルホスホン酸無水物及び塩基の存在下で２－ブチン酸、又はその塩と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物及び１つ以上の反応副生成物を含む反応混合物を形成すること；並びに
１つ以上の副生成物に対して反応混合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩を選択的に単離することを含む。

前述のとおり、プロセスに関する添加の順序は、影響を及ぼし得る。一般に、接触工程は、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩、及び塩基を反応媒体に加えること；２－ブチン酸、又はその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩、及び塩基を含む反応媒体に加えること；並びに１－プロピルホスホン酸無水物を、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩；２－ブチン酸、又はその塩；及び塩基を含む反応媒体に加えることを含む。

別の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において１－プロピルホスホン酸無水物及び塩基の存在下で２－ブチン酸、又はその塩と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩；未反応の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩；及び反応副生成物を含む反応混合物を形成すること（反応副生成物は、式（ＸＩＶ）の構造を有する化合物：
又はその塩を含む）；並びに
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩、及び式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩に対して反応混合物から選択的に単離することを含む。

一態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約１．０重量％未満の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む。別の態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約０．８重量％未満の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む。別の態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約０．６重量％未満の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む。別の態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約０．４重量％未満の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む。別の態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約０．３重量％未満の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む。別の態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約１．０重量％未満の式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩を含む。別の態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約０．８重量％未満の式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩を含む。別の態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約０．６重量％未満の式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩を含む。別の態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約０．４重量％未満の式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩を含む。別の態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約０．３重量％未満の式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩を含む。別の態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約１．０重量％未満の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩、及び約１．０重量％未満の式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩を含む。別の態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約０．８重量％未満の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩、及び約０．８重量％未満の式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩を含む。別の態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約０．６重量％未満の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩、及び約０．６重量％未満の式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩を含む。別の態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約０．４重量％未満の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩、及び約０．４重量％未満の式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩を含む。別の態様では、選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、約０．３重量％未満の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩、及び約０．３重量％未満の式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩を含む。

別の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において１－プロピルホスホン酸無水物及び塩基の存在下で２－ブチン酸、又はその塩と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩；未反応の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩；及び反応副生成物を含む反応混合物を形成すること（反応副生成物は、式（ＸＩＶ）の構造を有する化合物：
又はその塩を含む）；
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、反応混合物から水相に抽出すること（式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩に対して水相に選択的に抽出される）；
水相のｐＨを調整すること；並びに
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、水相から有機相に抽出すること（式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩に対して有機相に選択的に抽出される）を含む。

一態様では、接触工程は、式（ＶＩＩ）の化合物及び塩基を反応媒体に加えること；２－ブチン酸を、式（ＶＩＩ）の化合物及び塩基を含む反応媒体に加えること；並びに１－プロピルホスホン酸無水物を、式（ＶＩＩ）の化合物、２－ブチン酸、及び塩基を含む反応媒体に加えることを含む。別の態様では、反応混合物は、水で洗浄され、洗浄された反応混合物は、水相及び廃棄する相に分離され、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、水相に選択的に抽出される。別の態様では、プロセスはさらに、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物が選択的に抽出された有機相から単離することを含む。

式（ＶＩＩ）の化合物は一般に、式（ＶＩＩ）の化合物に対して少なくとも約０．５モル当量の２－ブチン酸と接触される。一態様では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して約０．５～約５．０モル当量の２－ブチン酸と接触される。別の態様では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して約１．０～約１．３モル当量の２－ブチン酸と接触される。別の態様では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して約１．２モル当量の２－ブチン酸と接触される。

一般に、式（ＶＩＩ）の化合物に対して少なくとも約０．３モル当量の１－プロピルホスホン酸無水物が一般に、反応媒体に充填される。一態様では、式（ＶＩＩ）の化合物に対して少なくとも約０．５モル当量の１－プロピルホスホン酸無水物が一般に、反応媒体に充填される。別の態様では、式（ＶＩＩ）の化合物に対して少なくとも約１．０モル当量の１－プロピルホスホン酸無水物が一般に、反応媒体に充填される。別の態様では、式（ＶＩＩ）の化合物に対して約０．３～約３．０モル当量の１－プロピルホスホン酸無水物が一般に、反応媒体に充填される。別の態様では、式（ＶＩＩ）の化合物に対して約０．５～約２．０モル当量の１－プロピルホスホン酸無水物が一般に、反応媒体に充填される。別の態様では、式（ＶＩＩ）の化合物に対して約０．７～約１．５モル当量の１－プロピルホスホン酸無水物が一般に、反応媒体に充填される。別の態様では、式（ＶＩＩ）の化合物に対して約１．０～約１．２モル当量の１－プロピルホスホン酸無水物が、反応媒体に充填される。

塩基は、任意の好適な塩基、特に、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸水素カリウムからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む塩基であり得る。一態様では、塩基は、トリエチルアミンを含む。式（ＶＩＩ）の化合物に対して約１．０～約１０．０モル当量の塩基が一般に、反応媒体に充填される。一態様では、式（ＶＩＩ）の化合物に対して約２．０～約５．０モル当量の塩基が、反応媒体に充填される。別の態様では、式（ＶＩＩ）の化合物に対して約２．４～約３．０モル当量の塩基が、反応媒体に充填される。

反応媒体は、任意の好適な反応媒体、特に、アルキル炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、ニトリル、及び極性非プロトン性溶媒からなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む反応媒体であり得る。一態様では、反応媒体は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、アセトン、メチルイソ－ブチルケトン、２－ブタノール、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む。別の態様では、反応媒体は、ジクロロメタンを含む。反応媒体の体積は一般に、反応媒体に充填される１キログラムの式（ＶＩＩ）の化合物当たり約５リットル～約２０リットルの反応媒体である。接触工程の間、反応媒体は一般に、約１０℃～約３０℃の温度で維持される。

一般に、水相は、水相抽出の完了時に高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）によって測定されるとおり、約７５面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物及び約２．０面積％未満の式（ＸＩＶ）の化合物を含む。一態様では、水相は、水相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約８０面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、水相は、水相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約８５面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、水相は、水相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約９０面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、水相は、水相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約１．０面積％未満の式（ＸＩＶ）の化合物を含む。別の態様では、水相は、水相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約０．８面積％未満の式（ＸＩＶ）の化合物を含む。別の態様では、水相は、水相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約０．５面積％未満の式（ＸＩＶ）の化合物を含む。別の態様では、水相は、水相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約０．２面積％未満の式（ＸＩＶ）の化合物を含む。別の態様では、水相は、水相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約０．１面積％未満の式（ＸＩＶ）の化合物を含む。別の態様では、水相は、水相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約８０面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物及び約１．０面積％未満の式（ＸＩＶ）の化合物を含む。別の態様では、水相は、水相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約８５面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物及び約０．８面積％未満の式（ＸＩＶ）の化合物を含む。別の態様では、水相は、水相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約８５面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物及び約０．５面積％未満の式（ＸＩＶ）の化合物を含む。別の態様では、水相は、水相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約８５面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物及び約０．２面積％未満の式（ＸＩＶ）の化合物を含む。別の態様では、水相は、水相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約９０面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物及び約０．１面積％未満の式（ＸＩＶ）の化合物を含む。水相抽出工程の間、水相は一般に、約２．５未満のｐＨを有する。一態様では、水相は、水相抽出工程の間、約１．８～約２．２のｐＨを有する。

一般に、有機相は、有機相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約７５面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物及び約２．０面積％未満の式（ＶＩＩ）の化合物を含む。一態様では、有機相は、有機相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約８０面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、有機相は、有機相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約８５面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、有機相は、有機相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約９０面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、有機相は、有機相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約１．０面積％未満の式（ＶＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、有機相は、有機相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約０．８面積％未満の式（ＶＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、有機相は、有機相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約０．６面積％未満の式（ＶＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、有機相は、有機相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約０．４面積％未満の式（ＶＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、有機相は、有機相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約０．３面積％未満の式（ＶＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、有機相は、有機相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約８０面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物及び約１．０面積％未満の式（ＶＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、有機相は、有機相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約８５面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物及び約０．８面積％未満の式（ＶＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、有機相は、有機相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約８５面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物及び約０．６面積％未満の式（ＶＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、有機相は、有機相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約８５面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物及び約０．４面積％未満の式（ＶＩＩ）の化合物を含む。別の態様では、有機相は、有機相抽出の完了時にＨＰＬＣによって測定されるとおり、約９０面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物及び約０．３面積％未満の式（ＶＩＩ）の化合物を含む。有機相抽出工程の間、水相は一般に、約４．０を超えるｐＨを有する。一態様では、水相は、有機相抽出工程の間、約４．５～約５．０のｐＨを有する。

有機相は、任意の好適な溶媒、特に、アルキル炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される少なくとも１つの溶媒を含み得る。一態様では、有機相は、ジクロロメタン、及び２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、メチルイソ－ブチルケトン、２－ブタノール、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸Ｎ－ブチル、ブチロニトリル、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、イソヘキサン、及びクロロホルムからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む。別の態様では、有機相は、ジクロロメタンを含む。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、任意の好適な手段、特に、式（ＶＩＩＩ）の化合物を有機相から結晶化することによって、有機相から単離され得る。一態様では、有機相は、有機相溶媒を含み、プロセスはさらに、有機相溶媒を置換溶媒と交換して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む結晶化混合物を形成することを含む。別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、結晶化混合物から結晶化される。別の態様では、結晶化混合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態でシーディングされる。別の態様では、結晶化混合物は、少なくとも約０．０１相対重量の結晶形態でシーディングされる。別の態様では、結晶化混合物は、少なくとも約０．０２相対重量の結晶形態でシーディングされる。別の態様では、結晶化混合物は、少なくとも約０．０３相対重量の結晶形態でシーディングされる。別の態様では、結晶形態は、無水結晶形態である。

有機相溶媒は、任意の好適な溶媒、特に、極性溶媒を含み得る。一態様では、有機相溶媒は、塩化炭化水素及びエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む。別の態様では、有機相溶媒は、ジクロロメタン及び２－メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む。別の態様では、有機相溶媒は、ジクロロメタンを含む。

置換溶媒は、任意の好適な溶媒を含み得る。一態様では、置換溶媒は、アルコールを含む。別の態様では、置換溶媒は、エタノールを含む。別の態様では、有機相溶媒は、置換溶媒の沸点より低い沸点を有する。別の態様では、有機相溶媒の沸点は、置換溶媒の沸点より少なくとも約２０℃低い。別の態様では、有機相溶媒は、極性溶媒を含み、置換溶媒は、アルコールを含む。別の態様では、有機相溶媒は、ジクロロメタンを含み、置換溶媒は、エタノールを含む。

一実施形態では、有機相溶媒は、継続的なレベルの蒸留によって置換溶媒と交換される。一態様では、継続的なレベルの蒸留は、継続的な蒸留の間に溶液中の式（ＶＩＩＩ）の化合物を維持するのに十分な条件下で実行される。別の態様では、継続的なレベルの蒸留は、継続的なレベルの真空蒸留である。別の態様では、置換溶媒は、蒸留の間に１キログラムの式（ＶＩＩＩ）の化合物当たり少なくとも約１５相対体積の全溶媒を維持するのに十分な量で充填される。別の態様では、置換溶媒は、蒸留の間に１キログラムの式（ＶＩＩＩ）の化合物当たり少なくとも約１８相対体積の全溶媒を維持するのに十分な量で充填される。別の態様では、継続的なレベルの真空蒸留は、約６０℃を超えない温度で実行される。

結晶化開始後（例えば、シーディング後）の期間に約４０℃を超える温度で結晶化混合物を維持することが一般に有利であり得る。一態様では、結晶化混合物は、結晶化開始後の少なくとも約１時間、約４０℃を超える温度で維持される。別の態様では、結晶化混合物は、結晶化開始後の少なくとも約２時間、約４０℃を超える温度で維持される。別の態様では、結晶化混合物は、結晶化開始後の少なくとも約３時間、約４０℃を超える温度で維持される。別の態様では、結晶化混合物は、結晶化開始後の少なくとも約４時間、約４０℃を超える温度で維持される。別の態様では、結晶化混合物は、結晶化開始後の少なくとも約５時間、約４０℃を超える温度で維持される。別の態様では、結晶化混合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態でシーディングされる。別の態様では、結晶化混合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を単離する前に少なくとも５時間かけて約２０℃の温度まで冷却される。別の態様では、結晶化混合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態でシーディングされ、少なくとも約５時間、約４０℃を超える温度で維持され、続いて式（ＶＩＩＩ）の化合物を単離する前に少なくとも５時間かけて約２０℃の温度まで冷却される。

接触工程は一般に、バッチ反応、特に、少なくとも約２５キログラムの式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩が最初に反応に充填される場合のものとして実行される。一態様では、少なくとも約５０キログラムの式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩が、最初に反応に充填される。別の態様では、少なくとも約７５キログラムの式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩が、最初に反応に充填される。別の態様では、少なくとも約１００キログラムの式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩が、最初に反応に充填される。

プロセスは一般に、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩の少なくとも約５０％の化学量論的なプロセス収率を提供する。一態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約６０％である。別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約６５％である。別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩の化学量論的なプロセス収率は、少なくとも約７０％である。実際に、改善されたプロセスは、１００ｋｇ（入力）を超えるスケールでおよそ７５％の収率の高品質の材料を出力できている。

別の代表的な実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において１－プロピルホスホン酸無水物及び塩基の存在下で２－ブチン酸、又はその塩と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物、未反応の式（ＶＩＩ）の化合物、及び反応副生成物を含む反応混合物を形成すること（反応副生成物は、式（ＸＩＶ）の構造を有する化合物：
又はその塩を含む）；
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、反応混合物から約１．８～約２．２のｐＨを有する水相に抽出すること（式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物に対して水相に選択的に抽出される）；
水相のｐＨを約４．５～約５．０に調整すること；並びに
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、水相から有機相に抽出すること（式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して有機相に選択的に抽出される）を含む。

一態様では、接触工程は、式（ＶＩＩ）の化合物及び塩基を反応媒体に加えること；２－ブチン酸を、式（ＶＩＩ）の化合物及び塩基を含む反応媒体に加えること；並びに１－プロピルホスホン酸無水物を、式（ＶＩＩ）の化合物、２－ブチン酸、及び塩基を含む反応媒体に加えることを含む。別の態様では、反応混合物は、水で洗浄され、洗浄された反応混合物は、水相及び廃棄する相に分離され、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、水相に選択的に抽出される。別の態様では、有機相は、有機相溶媒を含み、プロセスはさらに、有機相溶媒を置換溶媒と交換して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む結晶化混合物を形成することを含む。別の態様では、プロセスはさらに、結晶化混合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を単離することを含む。別の態様では、結晶化混合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態でシーディングされ、結晶化開始後の少なくとも約５時間、約４０℃を超える温度で維持される。

下のスキーム１８は、実施例１７に記載されるプロセスに対応し、化合物（ＶＩ）を調製するための改善されたプロセスの１つの代表的な実施形態を示す。
スキーム１８

ＸＩＩＩ．追加の実施形態
上記の個々のプロセスの様々な実施形態を組み合わせて、アカラブルチニブの調製のための全体的なプロセスのさらなる実施形態を提供できる。下記の実施形態は、全体的なプロセスをさらに説明する代表的な実施形態である。それらは、全体的なプロセスを示すことを意図するものであり、限定するものではない。

一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩は、
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において１－プロピルホスホン酸無水物及び塩基の存在下で２－ブチン酸、又はその塩と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物及び１つ以上の反応副生成物を含む反応混合物を形成すること；並びに
１つ以上の副生成物に対して反応混合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩を選択的に単離することを含むプロセスによって調製され；
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物、又はその塩は、
式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩と、有機溶媒を含む水性反応媒体中において塩基及びパラジウム触媒の存在下で接触させて、式（ＶＩＩ）の化合物を含む反応混合物を形成すること；
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること；並びに
実質的に無水の混合物から式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を単離することを含むプロセスによって調製される。

別の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩は、
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中においてカップリング剤及び塩基の存在下で２－ブチン酸、又はその塩と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩；未反応の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩；及び反応副生成物を含む反応混合物を形成すること（反応副生成物は、式（ＸＩＶ）の構造を有する化合物：
又はその塩を含む）；
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、反応混合物から水相に抽出すること（式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩に対して水相に選択的に抽出される）；
水相のｐＨを調整すること；並びに
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、水相から有機相に抽出すること（式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩に対して有機相に選択的に抽出される）を含むプロセスによって調製され；
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物、又はその塩は、
式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩と、有機溶媒を含む水性反応媒体中において塩基及びパラジウム触媒の存在下で接触させて、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む反応混合物を形成すること；
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること；並びに
実質的に無水の混合物から式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を単離することを含むプロセスによって調製される。

別の実施形態では、プロセスはさらに、
式（ＩＶ）の化合物：
又はその塩を、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩を脱保護し、且つ式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、及びハロゲン化ベンジル副生成物を含む反応混合物を形成するのに十分な条件下で酸性媒体と接触させること；
反応混合物からハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を除去すること；並びに
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を単離することを含むプロセスによって、式（ＶＩ）の構造を有する化合物、又はその塩を調製することを含む。

別の実施形態では、プロセスはさらに、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩を、有機溶媒を含む反応媒体中において塩化チオニル及び触媒と接触させて、塩化アシル中間体を形成し、続いて、２－アミノピリジンとインサイチュで接触させて、式（Ｖ）の化合物、又はその塩を含む反応混合物を形成することを含むプロセスによって、式（Ｖ）の構造を有する化合物、又はその塩を調製することを含む。

別の実施形態では、プロセスはさらに、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中においてアミノ化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を含む反応混合物を形成すること；
式（ＩＶ）の化合物の硫酸塩を形成すること；及び
硫酸塩を単離することを含むプロセスによって、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、又はその塩を調製することを含む。

別の実施形態では、プロセスはさらに、式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下で環化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物：
又はその塩を形成すること；及び
式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩をもたらすことを含むプロセスによって、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、又はその塩を調製することを含み；
反応媒体の温度は、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約８０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。

別の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩と、有機溶媒を含む水性反応媒体中において塩基及びパラジウム触媒の存在下で接触させて、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を含む反応混合物を形成すること；
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること；
実質的に無水の混合物から式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を単離すること；並びに
式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩に変換することを含む。

別の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩を脱保護し、且つ式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩、及びハロゲン化ベンジル副生成物を含む反応混合物を形成するのに十分な条件下で酸性媒体と接触させること；
反応混合物からハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を除去すること；
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を単離すること；並びに
式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩に変換することを含む。

別の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中においてアミノ化剤と接触させて、式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
を含む反応混合物を形成すること；
式（ＩＶ）の化合物の硫酸塩を形成すること；
硫酸塩を単離すること；並びに
硫酸塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩に変換することを含む。

別の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下で環化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物：
又はその塩を形成すること；
式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩をもたらすこと；及び
式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩を、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩に変換することを含み；
反応媒体の温度は、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約８０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。

別の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下で環化剤と接触させて、式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を形成すること；及び
式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩に変換することを含み；
反応媒体の温度は、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約８０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。

全体的に、改善されたラージスケールプロセスは、バッチの失敗の減少を有し、３２％を超える収率とともにラージスケール上で化合物（Ｉ）から常に製造され得る高品質のアカラブルチニブをもたらす。

ＸＩＶ．実施例
実施例１：（２Ｓ）－２－（１－ブロモ－８－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］－ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物（ＩＩＩ））の調製
（２Ｓ）－２－［（３－クロロピラジン－２－イル）メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物（Ｉ）；１７９．４ｋｇ、１．００ｍｏｌ．ｅｑ．）を、アセトニトリル（８０９．６ｋｇ、４．５ｒｅｌ．ｗｔ．）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．８ｋｇ、０．１ｍｏｌ．ｅｑ．）と混合し、オキシ塩化リン（１４０．２ｋｇ、１．９ｍｏｌ．ｅｑ．）を、２５℃未満の温度を維持しながらゆっくりと加えた。反応混合物を、窒素スイープ下にて７２℃～８２℃で加熱して、反応が完了したことが示されるまで、発生した塩酸を除去した。混合物を３５℃～４５℃まで冷却し、続いて、４５℃未満の温度を維持しながらおよそ３．６ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで濃縮した。アセトニトリル（３５０．２ｋｇ、１．９５ｒｅｌ．ｗｔ．）を加え、混合物を、４５℃未満の温度を維持しながらおよそ３．６ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで濃縮し、この操作をさらに１回繰り返した。混合物を１５℃～２５℃まで冷却し、続いて炭酸水素ナトリウム（１３６．６ｋｇ、８．０ｍｏｌ．ｅｑ．）、水（１１３９Ｌ、６．３ｒｅｌ．ｖｏｌ．）、及び氷（３７５．８ｋｇ、２．１ｒｅｌ．ｗｔ．）の冷却溶液にゆっくりと移した。

次に、生成物を、ジクロロメタン（９０５ｋｇ、５．０ｒｅｌ．ｗｔ．）で混合物から２回抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、水（１１３９Ｌ）中の炭酸水素ナトリウム（１１４．４ｋｇ）の溶液、続いて水（３７６Ｌ）中の塩化ナトリウム（７５ｋｇ）の溶液で洗浄し、セライト（１８ｋｇ）に通して濾過し、続いてシリカ（４０ｋｇ）に通して濾過し、シリカの濾塊をジクロロメタン（９０９ｋｇ）で２回洗浄した。溶媒を、４０℃未満の温度を維持しながら真空蒸留によって除去して、およそ１．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．にした。Ｎ－メチルピロリドン（８１９ｋｇ、４．６ｒｅｌ．ｗｔ．）を加えて、混合物を溶解させた後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７７．３ｋｇ、およそ１．１ｍｏｌ．ｅｑ．）を徐々に加え、反応が完了したとみなされるまで各変化の後に２０℃～３０℃で撹拌した。次に、混合物を、水（１０９２Ｌ）中の炭酸水素ナトリウム（２１．８ｋｇ）の溶液に加え、続いて生成物を、ジクロロメタン（１５００ｋｇ、８．４ｒｅｌ．ｗｔ．）、続いてジクロロメタン（９０７ｋｇ、５．１ｒｅｌ．ｗｔ．）で抽出した。有機相を合わせ、水（６８２Ｌ）で３回洗浄し、水（３８２Ｌ）でさらに８回洗浄した。有機溶液をおよそ１．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで濃縮し、ヘプタン（１９１ｋｇ、１．１ｒｅｌ．ｖｏｌ．）から濃縮した後、ヘプタン（１９１ｋｇ、１．１ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加えて結晶化した。濾過し、乾燥させて、固体の（２Ｓ）－２－（１－ブロモ－８－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物（ＩＩＩ）、１５２．２ｋｇ、７５．６％）を得た。鏡像異性体過剰率＝９７．８％。

しかしながら、上記のプロセス条件は、多くの場合、キラル純度及び収率の低下を有するバッチをもたらし、場合によってはバッチの失敗を引き起こしさえした。発生した塩酸は、（２Ｓ）－２－［（３－クロロピラジン－２－イル）メチルカルバモイル］－ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル出発材料のラセミ化を引き起こす酸性条件を生成した。発生した塩酸を除去する窒素スイープの使用は、ラセミ化の程度を減少させるが、キラルの減少の程度に対する制御は、依然として非常に変動した。

実施例２：（２Ｓ）－２－（８－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物（ＩＩ））の調製
実施例１の条件に対して、（２Ｓ）－２－（８－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルのキラル純度に及ぼす反応温度の低下及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド負荷量の増加の影響が評価された。下記のとおり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド触媒の量を少なくとも０．６ｍｏｌ．ｅｑ．まで増加させることは、反応速度を増大させ、反応がより低い温度で実行されることを可能にした。プロセス条件におけるこれらの変化は、収率を増加させ、生成物のキラル純度に対する制御の改善をもたらした。

磁性撹拌子を備えた４つのバイアルにおいて、（２Ｓ）－２－［（３－クロロピラジン－２－イル）メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物（Ｉ）、１．００ｇ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）と合わせ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた（０．０８、０．１２、０．１６及び０．２０ｇ；０．４、０．６及び１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）。オキシ塩化リン（０．８２ｇ、２．０ｍｏｌ．ｅｑ．）を、各バイアルに加え、内容物を１５分間撹拌し、４２℃まで事前に加熱されたヒートブロック中に置き、撹拌した。バイアルの内部温度は４１℃に達した。１、３、５及び２１時間目に各バイアルから０．５０ｍｌの試料を抜き取った。試料を１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中にクエンチし、５ｍｌのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中に抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。抽出物を、純度及びキラリティーに関してＨＰＬＣによって分析した。結果を以下の表３に示す。

実施例３：（２Ｓ）－２－（１－ブロモ－８－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物（ＩＩＩ））の調製
実施例１において記載される合成は、実施例２の結果に鑑みて改変され、改変されたプロセスは、ラージスケールで実行された。改変されたプロセスは、改善された収率をもたらし、結晶化の間に以前に直面したラセミ化問題をほとんど回避した。

（２Ｓ）－２－［（３－クロロピラジン－２－イル）メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物（Ｉ）、３３７．５ｋｇ、１．００ｍｏｌ．ｅｑ．）を、アセトニトリル（１６８８Ｌ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３９．５ｋｇ、０．６ｍｏｌ．ｅｑ．）と混合し、オキシ塩化リン（２７６．１ｋｇ、２．０ｍｏｌ．ｅｑ．）を、３０℃未満の温度を維持しながらゆっくりと加えた。反応混合物を４０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、続いて炭酸水素ナトリウム（６０５．１ｋｇ、８．０ｍｏｌ．ｅｑ．）及び水（３３７５Ｌ、１０．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の冷却溶液にゆっくりと移した。次に、生成物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０１３Ｌ、３．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で混合物から３回抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水（２０２５Ｌ、６．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）中の炭酸水素ナトリウム（１５１．３ｋｇ、２．０ｍｏｌ．ｅｑ．）の溶液、続いて２５％ｗ／ｗ水性塩水溶液（６７５ｋｇ、２．０ｒｅｌ．ｗｔ．）で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムを含有するバッグフィルターに通して循環させた。溶媒を、真空蒸留によって除去して（ジャケット温度３０℃）、暗赤色の油を得た。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３５０Ｌ、４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加えて油を溶解させた後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１６０．３ｋｇ、１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）を徐々に加え、各変化の後に２０℃で撹拌した。反応が完了したとみなされた後、混合物を５℃まで冷却し、２％ｗ／ｗ水性炭酸水素ナトリウム（２５３１Ｌ、７．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の溶液をゆっくりと加えて、１０℃未満の温度を維持しながら生成物を沈殿させた。混合物を濾過し、水（６７５Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３３８Ｌ、１．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の事前に混合した溶液で洗浄し、続いて水（６７５Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で２回洗浄した。得られた固体を反応器に戻し、水（１６８８Ｌ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）中で再度スラリーにした。生成物を単離し、水（６７５Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で２回洗浄し、４５℃の真空下で乾燥させて、固体の（２Ｓ）－２－（１－ブロモ－８－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物（ＩＩＩ）、３５３．６ｋｇ、９０．１％）を得た。鏡像異性体過剰率＝＞９９．８％。

この化合物は、溶液中において立体構造異性体の混合物として存在し、共鳴は、主要な立体構造異性体に関してのみ引用される。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８６－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３４（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．７１（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２２（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２３．５，３２．３，４６．９，５１．５，６５．９，１０９．６，１１５．４，１１９．３，１２６．７，１２７．１，１２７．７，１２８．０，１３６．０，１４２．８，１４３．０，１５３．３．

実施例４：（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジルの硫酸塩（化合物（ＩＶ）の硫酸塩）の調製
（２Ｓ）－２－（１－ブロモ－８－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物（ＩＩＩ）、９０．０ｋｇ、１．００ｍｏｌ．ｅｑ．）を、密閉されたオートクレーブ中でイソ－プロパノール（３５１ｋｇ、３．０ｒｅｌ．ｗｔ．）及びＮ－メチルピロリドン（１８０ｋｇ、２．０ｒｅｌ．ｗｔ．）と混合した。アンモニア（４５１ｋｇ、５．０ｒｅｌ．ｗｔ．）を、混合物に注入し、続いて反応が完了するまで９０℃～９５℃まで加熱した。反応混合物を、５０℃～６０℃まで冷却し、水（９００ｋｇ、１０．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）まで加えた。２０℃～３０℃まで冷却し、ジクロロメタン（９５７ｋｇ、１０．６ｒｅｌ．ｗｔ．）、続いてジクロロメタン（３６０ｋｇ、４．０ｒｅｌ．ｗｔ．）で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、続いておよそ２．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで濃縮した。エタノール（５７４ｋｇ、６．４ｒｅｌ．ｗｔ．）を混合物に加え、続いて濃硫酸（３０．４ｋｇ、１．５ｍｏｌ．ｅｑ．）を、２５℃未満の温度を維持しながらゆっくりと加えた。得られたスラリーを０℃～５℃まで冷却し、続いて濾過し、真空下にて４０℃で乾燥させて、（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジル（化合物（ＩＶ）、８９．２ｋｇ、８３．５％、一硫酸塩の想定に基づく）の硫酸塩である灰白色結晶固体を得た。

実施例５：（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジル（化合物（ＩＶ））の硫酸塩（２：３）の調製
実施例４において記載される合成は、最終生成物が、１：１の遊離塩基と塩の比を有することになると想定したが、アッセイ及び質量バランスは対応しなかった。したがって、合成はさらに、下記のとおりに改変されて、登録された原体の調製において使用される中間体の特徴付けのための規制要求事項を満たすことができた定義された化学量論を有する最終生成物を得た。実施例４の生成物における無機硫酸アンモニウムの存在は、硫酸塩の化学量論を正確に決定する際に支障をもたらした。下の改変されたプロセスは、硫酸塩の生成の前に残留アンモニアを除去し、この問題を実質的に排除する。

（２Ｓ）－２－（１－ブロモ－８－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物（ＩＩＩ）、３３６．５ｋｇ、１．００ｍｏｌ．ｅｑ．）を、密閉されたオートクレーブ中で２－ブタノール（１６８３Ｌ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及び３０％ｗ／ｗ 水酸化アンモニウム（８４１ｋｇ、２．５ｒｅｌ．ｗｔ．）と混合し、９０℃～９５℃まで３２時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、下方の水相を除去した。有機相を、５０：５０ 塩水：水溶液（３３７Ｌ、１．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で２回洗浄し、続いておよそ４０℃で真空下にて蒸留して、およそ３分の１の体積にした。２－ブタノール（１３４６Ｌ、４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及び水（８４１Ｌ、２．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加えて、油を溶解させ、下方の水相を除去し、捨てた。有機相を濾過して、界面の材料を除去し、続いて９３％ 硫酸（１２２．２ｋｇ、１．５ｍｏｌ．ｅｑ．）を、２５℃未満の温度を維持しながらゆっくりと加えた。得られたスラリーを０℃～５℃まで冷却し、続いて濾過し、１０％ｖ／ｖ水性２－ブタノール（６７３Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で洗浄した後、４０℃で真空下にて乾燥させて、（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジン－カルボン酸ベンジル（化合物（ＩＶ）、３２４．４ｋｇ、８７．２％、硫酸塩（２：３）として計算される）の硫酸塩である灰白色結晶固体を得た。

この化合物は、溶液中において立体構造異性体の混合物として存在し、共鳴は、主要な立体構造異性体に関してのみ引用される。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６ １０％ ＴＦＡを伴う）δ １．８４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．３４（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．６０（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．８４（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６ １０％ ＴＦＡを伴う）δ ２３．８，３２．７，４７．２，５１．６，６６．４，１０８．８，１１２．９，１１６．１，１１７．１，１２７．９，１２８．２，１２８．３，１３６．４，１４７．３，１４８．７，１５３．５．固体のＸ線粉末回折により、図１のものと一致するディフラクトグラムを得た。

実施例６：（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジルの硫酸塩（化合物（ＩＶ）の硫酸塩）の分析
Ａ．塩化学量論の確認
磁性撹拌子を備えた４つのバイアルにおいて、精製された（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジル（化合物（ＩＶ）遊離塩基、５００ｍｇ）を、エタノール（８ｍｌ）と合わせ、濃硫酸を加えた（０．２５、０．５０、０．７５、及び１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）。１時間保持し、続いて０℃まで１時間冷却した後、濾過し、真空下で乾燥させた。結果は、下の表４において示され、化学量論が、前に想定された１：１塩比と一致しないが、２：３比と一致することを実証する。

Ｂ．単結晶Ｘ線回折分析
（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジル（化合物（ＩＶ））の硫酸塩の単結晶は、ジメチルスルホキシドからのゆっくりとした蒸発によって成長した。単一Ｘ線回折のための好適な結晶は、単結晶回折によって同定され、分析された。結晶データの詳細：３（Ｃ_１８Ｈ_１９ＢｒＮ_５Ｏ_２）^．ＳＯ_４ ^．ＨＳＯ_４ ^．Ｈ_２Ｏ．、Ｍ_ｒ＝１４６３．０２、三方晶、Ｒ３（Ｎｏ．１４６）、ａ＝１５．８９８９６（１７）Å、ｂ＝１５．８９８９６（１７）Å、ｃ＝２０．９８３６（３）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝１２０°、Ｖ＝４５９３．５４（１２）Å^３、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝３、Ｚ’＝０．３３３３３、μ（ＣｕＫα）＝３．７４８、３０５６１測定された反射、３８７３独立（Ｒ_ｉｎｔ＝０．０３０６）、これらは全ての計算において使用された。最終ｗＲ_２は、０．０７９１（全データ）であり、Ｒ_１は、０．０２９２（Ｉ＞２（Ｉ））であった。フラックパラメーター＝－０．０２３（５）。

化学量論は、３分子の（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジルと１つの硫酸塩と１つの硫酸水素塩であることが確認された。結晶構造の分析はまた、３分子の（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジル当たり１分子の水を同定したが、さらなる回折試験及び熱分析は、これが全体的な構造及び塩化学量論に実質的に影響を及ぼすことなく可変的であり得ることを示す。

Ｃ．Ｘ線粉末回折分析
Ｘ線粉末回折は、（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジル（化合物（ＩＶ））の硫酸塩粉末をシリコンウエハマウント上にマウントし、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｕｒ回折計（λ＝１．５４１８Å）を使用して試料を分析することによって収集された。試料は、０．０２°増分当たり０．１２秒の露光で、２°～４０°２θの走査範囲にわたってθ－２θ走査モード構成で反射配置において測定された。Ｘ線は、４０ｋＶ及び４０ｍＡで操作される銅製のロングファインフォーカスチューブによって生成された。得られたＸ線回折パターンは、下の表５において報告される選択されたピーク及び相対強度とともに図１において示される。

この結晶形態に関する特徴的なピークは、７．７、１０．６、１１．１、１２．６、１３．５、１７．４、１８．０、１８．９、１９．２、及び２１．９±０．２°２θでのピーク、特に、７．７、１０．６、１１．１、１２．６、及び１３．５±０．２°２θでのピークを含む。

実施例７：１－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物（ＶＩ））の調製
（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジル（化合物（ＩＶ）、２６１ｋｇ、１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）の硫酸塩（２：３）及び濃塩酸水溶液（９９６Ｌ、３．８ｒｅｌ．ｗｔ．）を混合し、不活性雰囲気下で４０℃～５０℃まで少なくとも２時間加熱した。バッチを冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１９２ｋｇ、４×０．７３ｒｅｌ．ｗｔ．）で４回洗浄した。水酸化ナトリウム水溶液を、冷却しながらゆっくりと加えて、１２を超えるｐＨに達した。生成物を、ジクロロメタン（３６３２ｋｇ、１３．９ｒｅｌ．ｗｔ．）で抽出し、セライトで清澄にし、続いて木炭（１３ｋｇ、０．０５ｒｅｌ．ｗｔ．）で脱色した。有機抽出物を、大気圧でおよそ０．８６ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで濃縮した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５１９Ｌ、１．９９ｒｅｌ．ｗｔ．）を加え、混合物を２０℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの混合物で洗浄した後、４０℃にて真空下で乾燥させて、固体の１－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物（ＶＩ）、１１９ｋｇ、収率７８％）を得た。

実施例８：１－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物（ＶＩ））の調製
（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジル（化合物（ＩＶ）、３７０ｋｇ）の硫酸塩（２：３）及び濃塩酸水溶液を混合し、５０℃まで少なくとも６時間加熱した。バッチを冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、続いてヘプタンで洗浄した。水酸化ナトリウム水溶液を、冷却しながらゆっくりと加えて、１２を超えるｐＨに達した。生成物をジクロロメタンで抽出し、メタノールを加えた。溶液をセライトで清澄にし、続いて木炭で脱色した。有機抽出物を大気圧で濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに交換した。得られた混合物を冷却し、得られたスラリーを濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの混合物で洗浄し、続いて真空下で乾燥させて、固体の１－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物（ＶＩ）、１８８．８ｋｇ）を得た。生成物は、酢酸エチル中で生成物をスラリーにし、濾過し、濾塊を酢酸エチルで洗浄することによってアミナール不純物を除去するさらなる精製を必要とした。

実施例９：１－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物（ＶＩ））の調製
実施例７及び８において例示される合成は、場合によっては、不純物の増加（例えば、ジクロロメタンが抽出溶媒として使用されたときのアミナール不純物）及び不十分な操作性をもたらした。したがって、下記のプロセスは、最終生成物の純度を改善するために開発された。

（２Ｓ）－２－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１－ピロリジンカルボン酸ベンジル（化合物（ＩＶ）、３４３ｋｇ、１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）の硫酸塩（２：３）及び３７％ｗ／ｗ塩酸水溶液（１１４２Ｌ、３．３３ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を混合し、不活性雰囲気下で４０℃まで１４時間加熱した。バッチを冷却し、ヘプタン（１７１５Ｌ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で２回洗浄した。３０％ｗ／ｗ 水酸化ナトリウム水溶液（１０４．４ｋｇ、１．１０ｍｏｌ．ｅｑ．）を、冷却しながらゆっくりと加えて、１０を超えるｐＨに達した。生成物を、２－メチルテトラヒドロフラン（２４０１Ｌ、７．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で２回抽出し、合わせた抽出物を、水（３４３Ｌ、１．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で洗浄した後、大気圧で濃縮して、３．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．の体積にした。２－メチルテトラヒドロフラン（１０２９Ｌ、３．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加え、混合物を大気圧で濃縮して、１２００Ｌ、３．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．の体積にした。混合物を７０℃まで冷却し、結晶性の１－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物（ＶＩ）、０．３４ｋｇ、０．００１ｒｅｌ．ｗｔ．）を加えて、混合物をシーディングした。混合物を２０℃に冷却し、ヘプタン（６８６Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加えた。得られたスラリーを濾過し、２－メチルテトラヒドロフラン（３０９Ｌ、０．９０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及びヘプタン（２０６Ｌ、０．６０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の混合物で洗浄した後、４０℃で真空下にて乾燥させて、黄褐色の結晶固体１－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物（ＶＩ）、１６８ｋｇ、収率８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．６５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７５－３．０６（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２５．７，２９．４，４６．５，５４．０，１０５．１，１０７．５，１１５．３，１２８．１，１４２．８，１５０．８．

実施例１０：［４－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（化合物（Ｖ））の調製
４－カルボキシフェニルボロン酸（１１６．０ｋｇ、１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）を、トルエン（６９６ｋｇ、６．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｋｇ、０．０４ｍｏｌ．ｅｑ．）と５０℃で混合した。塩化チオニル（２４９．５ｋｇ、３．０ｍｏｌ．ｅｑ．）を、スラリーにゆっくりと充填した。反応物を６０℃まで加熱し、８時間撹拌した後、冷却した。次に、混合物を真空下で濃縮して、３４８Ｌ（３．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の溶媒を除去し、続いてトルエン（３４８Ｌ、３．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加えた。これをさらに３回繰り返して、過剰な塩化チオニルを除去した。次に、混合物を真空下で濃縮して、３４８Ｌ（３．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の溶媒を除去し、続いてピリジン（３４８Ｌ、３．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加えた。これを１回繰り返して、トルエンを除去した。ピリジン（５８０Ｌ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）をスラリーに加え、混合物を－５℃まで冷却した。ピリジン（２３２．０Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）中の２－アミノピリジン（１３１．６ｋｇ、２．０ｍｏｌ．ｅｑ．）の溶液を、２０℃未満の温度を維持しながらできるだけ早く加えた。反応物を６５℃～７０℃までゆっくりと加熱し、８時間撹拌した。次に、混合物を真空下で濃縮して、８１２Ｌ（７．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の溶媒を除去した。反応混合物を、６５℃～７０℃の温度に調整し、水（１１６Ｌ、１．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加え、混合物を６５℃～７０℃の温度で１２時間撹拌した。トルエン（２３２Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）、続いて水（９２８Ｌ、８．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を、６５℃～７０℃の温度で充填した。次に、混合物を、２０℃まで冷却し、濾過した。濾塊を水（４６４Ｌ、４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で４回洗浄し、５０℃で乾燥させて、白色結晶固体［４－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］－ボロン酸（化合物（Ｖ）、１４１．８ｋｇ、８３．８％理論）を得た。

実施例１１：［４－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（化合物（Ｖ））の調製
実施例１０において記載される合成をさらに改変して、とりわけ、望まれない副生成物、特に、塩化ジメチルカルバモイルの潜在的な形成を減少させることになるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの好適な置換溶媒を同定した。

４－カルボキシフェニルボロン酸（７．０ｇ、１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）を、トルエン（６６．５ｍｌ、９．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及び塩化テトラブチルアンモニウム（０．５９ｇ、０．０５ｍｏｌ．ｅｑ．）と５０℃で混合した。塩化チオニル（１３．８ｇ、２．７５ｍｏｌ．ｅｑ．）を、スラリーにゆっくりと充填した後、トルエン（３．５ｍｌ、０．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）のライン洗浄液を充填した。反応物を７０℃まで加熱し、少なくとも６時間撹拌した後、冷却した。次に、混合物を真空下で濃縮して、およそ４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．にし、続いてピリジン（５６ｍｌ、８．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加えた。次に、混合物を真空下で濃縮して、およそ４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．にし、続いてピリジン（３５ｍｌ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）中の２－アミノピリジン（７．９４ｇ、２．０ｍｏｌ．ｅｑ．）の溶液に加えた後、ピリジン（７ｍｌ、１．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）ライン洗浄液を加えた。反応物を７０℃までゆっくりと加熱し、少なくとも１８時間撹拌した。次に、混合物を真空下で濃縮して、およそ３．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．にした。水（７ｍｌ、１．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加え、混合物を７０℃で少なくとも１時間撹拌した。水（５６ｍｌ、８．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を７０℃で充填した。次に、混合物を２０℃まで冷却し、濾過した。濾塊を水（２８ｍｌ、４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で４回洗浄し、５０℃で乾燥させて、白色結晶固体［４－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］－ボロン酸（化合物（Ｖ）、８．７９ｋｇ、８５％理論）を得た。

この化合物は、溶液中において立体構造異性体の混合物として存在し、共鳴は、主要な立体構造異性体に関してのみ引用される。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９５－７．９９（ｍ，２Ｈ），８．１７－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１４．７，１１９．８，１２６．８，１３４．０，１３５．３，１３８．１，１３８．３，１４７．９，１５２．２，１６６．１．

実施例１２：４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ））の調製
１－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物（ＶＩ）、４９．７ｋｇ、１．００ｍｏｌ．ｅｑ．）及び［４－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（化合物（Ｖ）、４４．７ｋｇ、１．０５ｍｏｌ．ｅｑ．）を、水（４２２Ｌ、８．４５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及び２－ブタノール（１８４Ｌ、４．５５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）中においてビス（ｔｅｒｔ－ブチルジシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６１ｋｇ、０．００５ｍｏｌ．ｅｑ．）、ヨウ化カリウム（９．０ｋｇ、０．３０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及びトリエチルアミン（５４ｋｇ、３．０ｍｏｌ．ｅｑ．）と混合した。次に、反応混合物を、窒素下で少なくとも２４時間８２℃まで加熱した。反応混合物をゆっくりと冷却して、およそ２３℃にし、続いて約４２℃まで温め、約２３℃まで冷却し、約４２℃まで温めることにより熱循環させた。

次に、水（７２７Ｌ、１５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）をゆっくりと加え、混合物をおよそ２０℃まで冷却した後、濾過し、水で洗浄した。濾過及び洗浄サイクルは、非常にゆっくりであった。処理の間、２つのフィルター及び複数回の放出が必要となり、通常、完了するまで３～４日かかった。この濾過工程において単離された材料のＸ線粉末回折により、図２（すなわち、２型）のものと一致するディフラクトグラムを得た。水で湿った生成物をさらに、ディーン－スターク条件下にてヘプタン（９６４Ｌ）中で２９時間還流することによって乾燥させ、続いて濾過し、真空下にて４５℃で乾燥させて、黄色結晶固体４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ）、６１．６ｋｇ、８１．５％）を得た。

実施例１３：４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ））の調製
実施例１２において記載される合成をさらに改変して、とりわけ、粗生成物の濾過を改善し、且つ合成のサイクル時間を減少させた。

１－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物（ＶＩ）、２６．５ｋｇ、１．００ｍｏｌ．ｅｑ．）及び［４－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（化合物（Ｖ）、２５ｋｇ、１．１０ｍｏｌ．ｅｑ．）を、水（２２４Ｌ、８．４５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及び２－ブタノール（１２０Ｌ、４．５５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）中においてビス（ｔｅｒｔ－ブチルジシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６４ｋｇ、０．０１ｍｏｌ．ｅｑ．）、ヨウ化カリウム（４．７ｋｇ、０．３０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及びトリエチルアミン（２８．９ｋｇ、１．５０ｍｏｌ．ｅｑ．）と混合した。次に、反応混合物を８２℃まで１５時間加熱した。反応混合物を、２－ブタノール（１４９Ｌ、５．６ｒｅｌ．ｖｏｌ．）、水（１１Ｌ、０．４ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及び３Ｍ水性炭酸カリウム（５３Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）により７５℃～８２℃で希釈し、水層を除去し、捨てた。有機層を、ＱｕａｄｒａＳｉｌ ＭＰ（５．３ｋｇ、０．２０ｒｅｌ．ｗｔ．）により８０℃で１８時間処理した。捕捉剤を、８０℃での濾過により除去し、２－ブタノール（２７Ｌ、１．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で洗浄した。有機混合物を、水（５６Ｌ、２．１ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及び３Ｍ水性炭酸カリウム（９Ｌ、０．３３ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の溶液により７５℃～８２℃の温度で洗浄し、続いて水（５５Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）により７５℃～８２℃の温度で洗浄した。２－ブタノールを加えて、溶液の体積を１６ｒｅｌ．ｖｏｌ．に調整し、混合物を、混合物が９７℃を超える温度に達するまで、さらなる２－ブタノールの添加によって、容器中において約１６ｒｅｌ．ｖｏｌ．の一定体積を維持しながら、大気圧で蒸留した。混合物を結晶４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ）、０．１３ｋｇ、０．００５ｒｅｌ．ｗｔ．）でシーディングし、大気圧でさらに蒸留して、体積を約１０ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで減少させた。混合物を２０℃までゆっくりと冷却し、続いて濾過し、２－ブタノール（１０６Ｌ、４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）、続いて２－ブタノール（５３Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で洗浄した後、ヘプタン（５３Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で洗浄し、真空下にて４５℃で乾燥させて黄色結晶固体４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ）、２６．８ｋｇ、７５％）を得た。濾過及び洗浄サイクルは、１つのフィルター上での１回の放出を使用して２４時間未満で達成された。

固体４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ）、４０．６ｋｇ、１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）を、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１６２．４Ｌ、４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）中でスラリーにすることによって精製して、不純物の４－［８－アミノ－３－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］安息香酸（化合物（ＸＩＩ））を除去した後、濾過し、水（８１．２Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）、続いてヘプタン（８１．２Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で洗浄して、黄色結晶４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ）、３９．７ｋｇ、９８％）を得た。４－［８－アミノ－３－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］安息香酸（化合物（ＸＩＩ））不純物に加えて、別の不純物４－［８－アミノ－３－［（２Ｓ）－１－［４－［８－アミノ－３－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ベンゾイル］ピロリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－Ｎ－（２－ピリジル）ベンズアミド（化合物（ＸＩＩＩ））が観察され、この再処理によって除去されなかった。

実施例１４：４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ））の調製
実施例１３において記載されるプロセスは、濾過及びサイクル時間の改善をもたらしたが、２つの望まれない不純物が、プロセス条件下での長時間の加熱に起因して形成された。したがって、プロセスをさらに改変して、とりわけ、これらの不純物の形成を減少させ、且つ最終生成物の純度を改善した。

１－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物（ＶＩ）、１１５．０ｋｇ、１．００ｍｏｌ．ｅｑ．）及び［４－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（化合物（Ｖ）、９６．７ｋｇ、０．９８ｍｏｌ．ｅｑ．）を、水（９２０Ｌ、８．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及び２－ブタノール（９７８Ｌ、８．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）中においてビス（ｔｅｒｔ－ブチルジシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．８ｋｇ、０．０１ｍｏｌ．ｅｑ．）、ヨウ化カリウム（２０．３ｋｇ、０．３０ｍｏｌ．ｅｑ．）及びトリエチルアミン（１３５．２ｋｇ、２．４０ｍｏｌ．ｅｑ．）と混合した。次に、反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。層を分離し、水層を捨てた。有機層を、２－ブタノール（４６０Ｌ、４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で希釈し、水（５７５Ｌ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）、続いて水（４６０Ｌ、４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）により６０℃で洗浄し、続いてＱｕａｄｒａＳｉｌ ＭＰ（２３ｋｇ、０．２０ｒｅｌ．ｗｔ．）により６０℃で９時間処理した。捕捉剤を、６０℃での濾過により除去し、２－ブタノール（１７３Ｌ、１．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で洗浄した。得られた混合物を、水（２３０Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）中の塩化ナトリウム（４６ｋｇ、０．４０ｒｅｌ．ｗｔ．）の溶液により６０℃で洗浄した。混合物を、結晶４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）－ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ）、１．１５ｋｇ、０．０１ｒｅｌ．ｗｔ．）でシーディングした後、さらなる２－ブタノール（１６１０Ｌ、１４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の添加によって容器中において１８４０Ｌ（１６ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の一定体積を維持し、且つ６０℃未満の温度を維持しながら、真空下（０．２ｂａｒ）で蒸留した。次に、混合物を蒸留して（０．２ｂａｒ）、６０℃未満の温度を維持しながら、１３８０Ｌ（１２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の体積まで蒸留した。８０℃まで２時間加熱し、続いて２０℃まで冷却し、濾過した。生成物を、２－ブタノール（４６０Ｌ、４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）、続いて２－ブタノール（２３０Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の後にヘプタン（２３０Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で洗浄し、真空下にて４５℃で乾燥させて、黄色結晶固体４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物ＶＩＩ、１３１．７ｋｇ、８０．４％）を得た。濾過及び洗浄サイクルは、１回の放出、及び１つのフィルターを使用して２４時間未満で達成された。

１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．７１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．１６（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２５．８，２９．５，４６．６，５４．２，１０７．４，１１４．６，１１４．７，１１９．８，１２７．５，１２８．３，１２９．０，１３２．３，１３２．６，１３８．１，１３８．１，１４２．８，１４８．０，１５１．５，１５２．２，１６５．７．得られた結晶固体のＸ線粉末回折により、図４のものと一致するディフラクトグラムを得た（すなわち、Ｃ型）。

実施例１５：４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ））のＸ線粉末回折分析
Ａ．分析プロトコル
４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ））の２型、３型、及びＣ型の結晶試料は、Ｘ線粉末回折によって分析された。試料を、シリコンウエハマウント上にマウントし、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＣｕｂｉＸ ＰＲＯ回折計（λ＝１．５４１８Å）を使用して分析した。試料を、０．０２°増分当たり公称２５秒の露光で、２°～４０°２θの走査範囲にわたってθ－θ構成で反射配置において測定された。Ｘ線は、４５ｋＶ及び４０ｍＡで操作される銅製のロングファインフォーカスチューブによって生成された。２型、３型、及びＣ型結晶に関する結果は、それぞれ小区分Ａ、Ｂ、及びＣにおいて下に報告される。

Ｂ．２型結晶形態の分析
２型結晶４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ））の試料は、Ｘ線粉末回折によって分析された。得られたＸ線回折パターンは、下の表６において報告される選択されたピーク及び相対強度とともに図２において示される。

２型結晶形態は、５．０、５．７、７．２、９．０、９．９、１１．２、１２．７、１４．１及び１４．９±０．２°２θでの特徴的なピーク、特に、５．０、５．７、７．２、９．９、及び／又は１１．２±０．２°２θでのピークを示す。前述のとおり、実施例１２の最初の濾過から単離される生成物は、２型結晶形態に対応する。

Ｃ．３型結晶形態の分析
周囲条件で７日間純粋なブタノール中において２型をスラリーにすることによって生成される３型結晶４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ））の試料は、Ｘ線粉末回折によって分析された。得られたＸ線回折パターンは、下の表７において報告される選択されたピーク及び相対強度とともに図３において示される。

３型結晶形態は、４．８、７．４、７．７、９．６、１１．７、１２．５、１２．８、１５．３、２２．３、及び／又は２１．６±０．２°２θでの特徴的なピーク、特に、７．４、１１．７、１２．５、２２．３、及び／又は２１．６±０．２°２θでのピークを示す。

Ｄ．Ｃ型結晶の分析
Ｃ型結晶４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ））の試料は、Ｘ線粉末回折によって分析された。得られたＸ線回折パターンは、下の表８において報告される選択されたピーク及び相対強度とともに図４において示される。

Ｃ型結晶形態は、７．４、８．９、９．９、１１．１、１２．８、１４．１、１４．８、１９．０、及び／又は２１．６±０．２°２θでの特徴的なピーク、特に、９．９、１１．１、１２．８、１４．１、及び１９．０±０．２°２θでのピークを示す。前述のとおり、実施例１４の濾過から単離される生成物は、Ｃ型結晶形態に対応する。

実施例１６：４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩＩ））の調製
４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）－ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ）、７０ｋｇ、１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）及び２－ブチン酸（１７．５ｋｇ、１．２ｍｏｌ．ｅｑ．）を、ジクロロメタン（１５３７ｋｇ、２２ｒｅｌ．ｖｏｌ．）中で混合して、粘稠なスラリーを得た。トリエチルアミン（４４．５ｋｇ、２．５ｍｏｌ．ｅｑ．）を加えた後、１－プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（およそ１１１．４ｋｇ、１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）を加えた（Ｔ３Ｐのさらなる一定分量を、反応が完了したとみなされるまで少量ずつ加えた）。生成物の得られた有機溶液を、水（５２５ｋｇ、７．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で２回洗浄し、続いて濃縮して、約２～３ｒｅｌ．ｖｏｌ．にした。水（７００ｋｇ、１０．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加え、続いて混合物を、６Ｍ塩酸水溶液を使用して酸性化して、およそｐＨ２に到達させた後、有機相を分離し、これを捨てた。水層（生成物を含有する）を、２－メチルテトラヒドロフラン（４７８ｋｇ、８．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で３回洗浄し、続いて２－メチルテトラヒドロフラン（１８０ｋｇ、３．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）でさらに２回洗浄した。ジクロロメタン（７４２ｋｇ、８．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を水相に加え、混合物をトリエチルアミン（可変量）で７．０～８．５のｐＨに調整して、生成物を有機相に抽出した。有機相を分離し、水（３５０ｋｇ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で２回洗浄し、続いて炭素に通して濾過し、続いてＱｕａｄｒａｓｉｌ－ＭＰ（１７．５ｋｇ、０．２５ｒｅｌ．ｗｔ．）で繰り返し処理し、パラジウムの規格が満たされるまで使用済みの捕捉剤の塊を毎回メタノールで洗浄した。濾液を５ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで濃縮した。エタノール（２７６ｋｇ、５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加え、５ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで濃縮し、この操作をさらに２回繰り返した。次に、混合物を５０℃まで加熱し、２０℃まで冷却し、濾過した。生成物をエタノール（５５ｋｇ、１．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で２回洗浄し、続いて湿った塊を容器に戻し、メタノール（８３１ｋｇ、１５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）中において６０℃で溶解させた。濾液を５ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで濃縮した。エタノール（２７６ｋｇ、５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加え、５ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで濃縮し、１回繰り返した。次に、混合物を５０℃まで加熱し、２０℃まで冷却し、濾過した。生成物をエタノール（５５ｋｇ、１．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で２回洗浄し、続いて真空下にて５０℃で乾燥させて、白色結晶固体のアカラブルチニブ（化合物ＶＩＩＩ、５２．２ｋｇ、６４％）を得た。

実施例１７：４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩＩ））の調製
実施例１６において記載される合成をさらに改変して、とりわけ、操作条件においてより高い柔軟性を可能にするが、依然として適切な純度を有する生成物をもたらした。他の利点の中で、改変された合成は、特定の不純物の除去において改善をもたらす。

４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）－ベンズアミド（化合物（ＶＩＩ）、１３１．７ｋｇ、１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）を、ジクロロメタン（９５５Ｌ、７．２５ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及びトリエチルアミン（９０．１ｋｇ、２．７ｍｏｌ．ｅｑ．）中でスラリーにした。ジクロロメタン（２６３．４Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）中の２－ブチン酸（３３．３ｋｇ、１．２ｍｏｌ．ｅｑ．）を加えた後、１－プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（ジクロロメタン中５０％ｗ／ｗ溶液、２０９．８ｋｇ、１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）を加えた。生成物の得られた有機溶液を水（６５８．５Ｌ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で２回洗浄し、続いて水（１３１７Ｌ、１０．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加えた。次に、混合物を、６Ｍ塩酸水溶液を使用しておよそｐＨ２．２まで酸性化し、続いて２Ｍ塩酸水溶液を加えて１．８～２．２のｐＨに到達させた後、有機相を分離し、これを捨てた。ジクロロメタン（１３１７Ｌ、１０．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を水相に加え、混合物をトリエチルアミンで４．５～５．０のｐＨに調整する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（５２７Ｌ、４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で再抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をスクリーニングし、有機相をおよそ５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで濃縮した。エタノール（１７１２Ｌ、１３．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加え、混合物を、エタノール（１５８０Ｌ、１２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の添加によって一定体積（１８．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を維持しながら蒸留した（約３６０ｍｂａｒ）。結晶４－｛８－アミノ－３－［（２Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド（化合物（ＶＩＩＩ）、１．３２ｋｇ、０．０１ｒｅｌ．ｗｔ．）の一部を種として加え、溶液を５０℃で１０時間保持して、生成物を結晶化した。次に、混合物を７時間かけて冷却し、濾過した。生成物をエタノール（５２７Ｌ、４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で２回洗浄し、続いて真空下にて５０℃で乾燥させて、白色結晶固体のアカラブルチニブ（化合物ＶＩＩＩ、１１３．６ｋｇ、７４％）を得た。

この化合物は、溶液中において立体構造異性体の混合物として存在し、共鳴は、主要な立体構造異性体に関してのみ引用される。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．９５－２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．３８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．８７（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．１６（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．３，２３．９，３１．２，４８．２，５１．３，７４．３，８８．３，１０７．０，１１３．８，１１４．７，１１９．８，１２７．９，１２８．３，１２９．０，１３２．７，１３３．２，１３７．９，１３８．１，１４１．０，１４８．０，１５１．４，１５１．８，１５２．２，１６５．７．

実施例１８：（２Ｓ）－２－［（３－クロロピラジン－２－イル）メチル－カルバモイル］ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物（Ｉ））の調製
Ａ．化合物（７）の調製
（２Ｓ）－１－ベンジルオキシカルボニルピロリジン－２－カルボン酸（１．０３９ｋｇ、１．０ｍｏｌ．Ｅｑ．）及びトルエン（６．３Ｌ、６．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の溶液に、塩化チオニル（０．７５ｋｇ、１．５ｍｏｌ．Ｅｑ．）を加え、混合物を３０℃で７時間撹拌した。反応混合物を、真空下にて３５℃～４５℃で濃縮した（およそ４．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで）。トルエン（２．１Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加え、反応混合物を、真空下にて３５℃～４５℃で濃縮した（およそ４．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで）。生成物（化合物（７））の溶液の分析物を試験した（５．６ｋｇ＠１８．３％ｗ／ｗ＝１．０３ｋｇ、収率９１．８％）。

Ｂ．（２Ｓ）－２－［（３－クロロピラジン－２－イル）メチルカルバモイル］－ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物（Ｉ））の調製
工程１：ジフェニルメタンイミン（化合物（１）、１．４４ｋｇ、１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（化合物（２）、１．０９９ｋｇ、１．１ｍｏｌ．ｅｑ．）を、アセトニトリル（７．２Ｌ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）中において３５℃～４０℃で３時間混合した。２０℃～２５℃まで冷却し、濾過し、アセトニトリル（２．８８Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で塊を２回洗浄した。生成物（化合物（３））の溶液の分析物を測定した（１０．０５ｋｇ＠１８．９％ｗ／ｗ＝１．９ｋｇ、収率９４．４％）。

工程２：２，３－ジピラジン（化合物（４）、０．９１１ｋｇ、１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）及び炭酸セシウム（２．３９ｋｇ、１．２ｍｏｌ．ｅｑ．）を、濾液溶液（１０．０５ｋｇ＠１８．９％ｗ／ｗ＝１．９ｋｇ、１．２ｍｏｌ．ｅｑ．）に加え、混合物を８０℃～８５℃まで１３時間加熱した。２０℃～２５℃まで冷却して濾過し、アセトニトリル（１．８Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で塊を２回洗浄した。生成物（化合物（５））の溶液の分析物を測定した（１４．７ｋｇ＠１３．３％ｗ／ｗ＝１．９６ｋｇ、収率８９．０％）。

工程３：水（３．６ｋｇ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を、化合物（５）（１３．５ｋｇ＠１３．３％ｗ／ｗ＝１．８ｋｇ）のアセトニトリル溶液に加え、混合物を、２．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで真空下で蒸留した。さらなる水（３．６ｋｇ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加え、混合物を、３．５ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで真空下で蒸留した。濃塩酸（１．８Ｌ、化合物（５）の量に対して１．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を加え、８０℃～８５℃まで７時間加熱した。２０℃まで冷却し、トルエン（５．４Ｌ、３．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及びアセトニトリル（３．６Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の混合物で水相を洗浄し、続いてトルエン（５．４Ｌ、３．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）でさらに洗浄した。化合物（６）を含有する水相の分析物を測定した（１０．２５ｋｇ＠５．９％ｗ／ｗ＝０．６０５ｋｇ、収率８５．８％）。

工程４：化合物（６）（６．１ｋｇ＠５．９％ｗ／ｗ＝０．３６ｋｇ、１．０ｍｏｌ．ｅｑ．）の溶液に、２５％ ＮａＯＨ水溶液を加えた（およそｐＨ＝８～９まで）。トルエン（１．８Ｌ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及び化合物（７）（トルエン中）溶液（４．４ｋｇ＠１８．３％ｗ／ｗ＝０．８０５ｋｇ、１．２ｍｏｌ．ｅｑ．）を１０℃～１５℃で加えた（一方で、２５％水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物に充填して、８～９のｐＨを維持した）。３時間撹拌し、トルエン（１．８Ｌ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及びアセトニトリル（１．４４Ｌ、４．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の混合物で抽出し、続いて分離し、トルエン（１．８Ｌ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）及びアセトニトリル（０．７２Ｌ、２．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）の混合物で水相を抽出した。有機相を合わせ、塩水（１．８Ｌ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）、続いて水（１．８Ｌ、５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．）で洗浄した。

有機相を真空下にて４０℃～４５℃で濃縮し（約５．０ｒｅｌ．ｖｏｌ．まで）、混合物を６０℃まで加熱した。１５分間撹拌して溶液を得た後、混合物を５０℃まで冷却した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．６Ｌ、４．４ｒｅｌ．ｖｏｌ．）を、懸濁液が観察されるまで混合物に滴下して加えた。混合物を５℃～１０℃まで３時間冷却し、１２時間撹拌した。濾過し、湿った塊を乾燥させて（４５℃で）、生成物（化合物（Ｉ）、（９２０．０ｇ、９６．３％）（２，３－ジピラジンから収率７２％）を単離した。この化合物は、溶液中において立体構造異性体の混合物として存在し、共鳴は、主要な立体構造異性体に関してのみ引用される。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １．７５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２１（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．４８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３１（ｍ，５Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ２３．０，３１．２，４１．４，４７．１，５９．５，６５．７，１２６．９，１２７．５，１２８．１，１３７．０，１４２．６，１４２．７，１４７．１，１５１．５，１５３．８，１７２．３．

ＸＶ．選択される実施形態
実施形態１．式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において１－プロピルホスホン酸無水物及び塩基の存在下で２－ブチン酸、又はその塩と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩、及び１つ以上の反応副生成物を含む反応混合物を形成すること；並びに
１つ以上の反応副生成物に対して反応混合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩を選択的に単離することを含む。

実施形態２．接触工程が、
式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩、及び塩基を反応媒体に加えること；
２－ブチン酸、又はその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩、及び塩基を含む反応媒体に加えること；並びに
１－プロピルホスホン酸無水物を、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩；２－ブチン酸、又はその塩；及び塩基を含む反応媒体に加えることを含む、実施形態１のプロセス。

実施形態３．プロセスが、
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において１－プロピルホスホン酸無水物及び塩基の存在下で２－ブチン酸、又はその塩と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩；未反応の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩；及び反応副生成物を含む反応混合物を形成すること（反応副生成物は、式（ＸＩＶ）の構造を有する化合物：
又はその塩を含む）；並びに
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩、及び式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩に対して反応混合物から選択的に単離することを含む、実施形態１又は２のプロセス。

実施形態４．プロセスが、
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において１－プロピルホスホン酸無水物及び塩基の存在下で２－ブチン酸、又はその塩と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩；未反応の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩；及び反応副生成物を含む反応混合物を形成すること（反応副生成物は、式（ＸＩＶ）の構造を有する化合物：
又はその塩を含む）；
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、反応混合物から水相に抽出すること（式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩に対して水相に選択的に抽出される）；
水相のｐＨを調整すること；並びに
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、水相から有機相に抽出すること（式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩は、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩に対して有機相に選択的に抽出される）を含む、実施形態１又は２のプロセス。

実施形態５．選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩が、約１．０重量％未満の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む、実施形態３又は４のプロセス。

実施形態６．選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩が、約１．０重量％未満の式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩を含む、実施形態３又は４のプロセス。

実施形態７．選択的に単離された式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩が、約１．０重量％未満の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩、及び約１．０重量％未満の式（ＸＩＶ）の化合物、又はその塩を含む、実施形態３又は４のプロセス。

実施形態８．反応混合物が、水で洗浄され、洗浄された反応混合物が、水相及び廃棄する相に分離され、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、水相に選択的に抽出される、実施形態４～７のいずれかのプロセス。

実施形態９．プロセスがさらに、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物が選択的に抽出された有機相から単離することを含む、実施形態４～８のいずれかのプロセス。

実施形態１０．水相が、水相抽出の完了時に高速液体クロマトグラフィーによって測定されるとおり、約７５面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む、実施形態４～９のいずれかのプロセス。

実施形態１１．水相が、水相抽出の完了時に高速液体クロマトグラフィーによって測定されるとおり、約２．０面積％未満の式（ＸＩＶ）の化合物を含む、実施形態４～９のいずれかのプロセス。

実施形態１２．水相が、水相抽出の完了時に高速液体クロマトグラフィーによって測定されるとおり、約７５面積％を超える式（ＶＩＩＩ）の化合物及び約２．０面積％未満の式（ＸＩＶ）の化合物を含む、実施形態４～９のいずれかのプロセス。

実施形態１３．有機相が、有機相抽出の完了時に高速液体クロマトグラフィーによって測定されるとおり、少なくとも約７５面積％の式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む、実施形態４～１２のいずれかのプロセス。

実施形態１４．有機相が、有機相抽出の完了時に高速液体クロマトグラフィーによって測定されるとおり、約２．０面積％未満の式（ＶＩＩ）の化合物を含む、実施形態４～１２のいずれかのプロセス。

実施形態１５．有機相が、有機相抽出の完了時に高速液体クロマトグラフィーによって測定されるとおり、少なくとも約７５面積％の式（ＶＩＩＩ）の化合物及び約２．０面積％未満の式（ＶＩＩ）の化合物を含む、実施形態４～１２のいずれかのプロセス。

実施形態１６．水相が、水相抽出工程の間、約２．５未満のｐＨを有する、実施形態４～１５のいずれかのプロセス。

実施形態１７．水相が、水相抽出工程の間、約１．８～約２．２のｐＨを有する、実施形態４～１５のいずれかのプロセス。

実施形態１８．水相が、有機相抽出工程の間、約４．０を超えるｐＨを有する、実施形態４～１５のいずれかのプロセス。

実施形態１９．水相が、有機相抽出工程の間、約４．５～約５．０のｐＨを有する、実施形態４～１５のいずれかのプロセス。

実施形態２０．反応媒体が、アルキル炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、ニトリル、及び極性非プロトン性溶媒からなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、実施形態４～１９のいずれかのプロセス。

実施形態２１．反応媒体が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、アセトン、メチルイソ－ブチルケトン、２－ブタノール、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、実施形態４～１９のいずれかのプロセス。

実施形態２２．反応媒体が、ジクロロメタンを含む、実施形態４～１９のいずれかのプロセス。

実施形態２３．塩基が、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸水素カリウムからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態４～２２のいずれかのプロセス。

実施形態２４．塩基が、トリエチルアミンを含む、実施形態４～２２のいずれかのプロセス。

実施形態２５．有機相が、アルキル炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される少なくとも１つの溶媒を含む、実施形態４～２４のいずれかのプロセス。

実施形態２６．有機相が、ジクロロメタン、メチルテトラヒドロフラン、及び２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、メチルイソ－ブチルケトン、２－ブタノール、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸Ｎ－ブチル、ブチロニトリル、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、イソヘキサン、及びクロロホルムからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態４～２４のいずれかのプロセス。

実施形態２７．有機相が、ジクロロメタンを含む、実施形態４～２４のいずれかのプロセス。

実施形態２８．式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）の化合物に対して約０．５～約５．０モル当量の２－ブチン酸と接触される、実施形態４～２７のいずれかのプロセス。

実施形態２９．式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）の化合物に対して約１．０～約１．３モル当量の２－ブチン酸と接触される、実施形態４～２７のいずれかのプロセス。

実施形態３０．式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）の化合物に対して約１．２モル当量の２－ブチン酸と接触される、実施形態４～２７のいずれかのプロセス。

実施形態３１．式（ＶＩＩ）の化合物に対して約０．３～約３．０モル当量の１－プロピルホスホン酸無水物が、反応媒体に充填される、実施形態４～３０のいずれかのプロセス。

実施形態３２．式（ＶＩＩ）の化合物に対して約０．５～約２．０モル当量の１－プロピルホスホン酸無水物が、反応媒体に充填される、実施形態４～３０のいずれかのプロセス。

実施形態３３．式（ＶＩＩ）の化合物に対して約０．７～約１．５モル当量の１－プロピルホスホン酸無水物が、反応媒体に充填される、実施形態４～３０のいずれかのプロセス。

実施形態３４．式（ＶＩＩ）の化合物に対して約１．０～約１．２モル当量の１－プロピルホスホン酸無水物が、反応媒体に充填される、実施形態４～３０のいずれかのプロセス。

実施形態３５．式（ＶＩＩ）の化合物に対して約１．０～約１０．０モル当量の塩基が、反応媒体に充填される、実施形態４～３４のいずれかのプロセス。

実施形態３６．式（ＶＩＩ）の化合物に対して約２．０～約５．０モル当量の塩基が、反応媒体に充填される、実施形態４～３４のいずれかのプロセス。

実施形態３７．式（ＶＩＩ）の化合物に対して約２．４～約３．０モル当量の塩基が、反応媒体に充填される、実施形態４～３４のいずれかのプロセス。

実施形態３８．反応媒体が、接触工程の間約１０℃～約３０℃の温度で維持される、実施形態４～３７のプロセス。

実施形態３９．反応媒体の体積が、反応媒体に充填される１キログラムの式（ＶＩＩ）の化合物当たり約５リットル～約２０リットルの反応媒体である、実施形態４～３８のいずれかのプロセス。

実施形態４０．接触工程が、バッチ反応として実行される、実施形態４～３９のいずれかのプロセス。

実施形態４１．少なくとも約２５キログラムの式（ＶＩＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態４０のプロセス。

実施形態４２．少なくとも約５０キログラムの式（ＶＩＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態４０のプロセス。

実施形態４３．少なくとも約７５キログラムの式（ＶＩＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態４０のプロセス。

実施形態４４．少なくとも約１００キログラムの式（ＶＩＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態４０のプロセス。

実施形態４５．式（ＶＩＩＩ）の化合物が、結晶化によって有機相から単離される、実施形態４～４４のいずれかのプロセス。

実施形態４６．有機相が、有機相溶媒を含み、プロセスがさらに、有機相溶媒を置換溶媒と交換して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む結晶化混合物を形成することを含む、実施形態４～４４のいずれかのプロセス。

実施形態４７．プロセスがさらに、結晶化混合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を結晶化することを含む、実施形態４６のプロセス。

実施形態４８．結晶化混合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態でシーディングされる、実施形態４７のプロセス。

実施形態４９．結晶化混合物が、少なくとも約０．０１相対重量の結晶形態でシーディングされる、実施形態４８のプロセス。

実施形態５０．結晶化混合物が、少なくとも約０．０３相対重量の結晶形態でシーディングされる、実施形態４９のプロセス。

実施形態５１．結晶形態が、無水結晶形態である、実施形態４８～５０のいずれかのプロセス。

実施形態５２．有機相溶媒が、極性溶媒を含む、実施形態４６～５１のいずれかのプロセス。

実施形態５３．有機相溶媒が、塩化炭化水素及びエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、実施形態４６～５１のいずれかのプロセス。

実施形態５４．有機相溶媒が、ジクロロメタン及び２－メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態４６～５１のいずれかのプロセス。

実施形態５５．有機相溶媒が、ジクロロメタンを含む、実施形態４６～５１のいずれかのプロセス。

実施形態５６．置換溶媒が、アルコールを含む、実施形態４６～５５のいずれかのプロセス。

実施形態５７．置換溶媒が、エタノールを含む、実施形態４６～５５のいずれかのプロセス。

実施形態５８．有機相溶媒が、極性溶媒を含み、且つ置換溶媒が、アルコールを含む、実施形態４６～５１のいずれかのプロセス。

実施形態５９．有機相溶媒が、ジクロロメタンを含み、且つ置換溶媒が、エタノールを含む、実施形態４６～５１のいずれかのプロセス。

実施形態６０．有機相溶媒が、置換溶媒の沸点より低い沸点を有する、実施形態４６～５１のいずれかのプロセス。

実施形態６１．有機相溶媒の沸点が、置換溶媒の沸点より少なくとも約２０℃低い、実施形態６０のプロセス。

実施形態６２．有機相溶媒が、継続的なレベルの蒸留によって置換溶媒と交換される、実施形態４６～６１のいずれかのプロセス。

実施形態６３．継続的なレベルの蒸留が、継続的な蒸留の間に溶液中の式（ＶＩＩＩ）の化合物を維持するのに十分な条件下で実行される、実施形態６２のプロセス。

実施形態６４．継続的なレベルの蒸留が、継続的なレベルの真空蒸留である、実施形態６２又は６３のプロセス。

実施形態６５．置換溶媒が、蒸留の間に１キログラムの式（ＶＩＩＩ）の化合物当たり少なくとも約１５相対体積の全溶媒を維持するのに十分な量で充填される、実施形態６２～６４のいずれかのプロセス。

実施形態６６．置換溶媒が、蒸留の間に１キログラムの式（ＶＩＩＩ）の化合物当たり少なくとも約１８相対体積の全溶媒を維持するのに十分な量で充填される、実施形態６２～６４のいずれかのプロセス。

実施形態６７．継続的なレベルの真空蒸留が、約６０℃を超えない温度で実行される、実施形態６２～６６のいずれかのプロセス。

実施形態６８．結晶化混合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態でシーディングされ、シーディング後の少なくとも約５時間、約４０℃を超える温度で維持される、実施形態４６～６７のいずれかのプロセス。

実施形態６９．結晶化混合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物を単離する前に少なくとも５時間かけて約２０℃の温度まで冷却される、実施形態４６～６８のいずれかのプロセス。

実施形態７０．式（ＶＩＩＩ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約５０％である、実施形態１～６９のいずれかのプロセス。

実施形態７１．式（ＶＩＩＩ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約６０％である、実施形態１～６９のいずれかのプロセス。

実施形態７２．式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
の結晶形態であって、
結晶形態が、９．９±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１４．１±０．２°２θ、及び１９．０±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態。

実施形態７３．式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、プロセスが、
式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩と、有機溶媒を含む水性反応媒体中において塩基及びパラジウム触媒の存在下で接触させて、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む反応混合物を形成すること；
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること；並びに
実質的に無水の混合物から式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を単離することを含む、プロセス。

実施形態７４．単離工程が、実質的に無水の混合物を濾過することを含む、実施形態７３のプロセス。

実施形態７５．水性反応媒体がさらに、アルカリ金属ハロゲン化物を含む、実施形態７３又は７４のプロセス。

実施形態７６．水性反応媒体がさらに、アルカリ金属ヨウ化物を含む、実施形態７３又は７４のプロセス。

実施形態７７．水性反応媒体がさらに、ヨウ化カリウムを含む、実施形態７３又は７４のプロセス。

実施形態７８．有機溶媒が、芳香族炭化水素、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、及びニトリルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、実施形態７３～７７のいずれかのプロセス。

実施形態７９．有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ジオキサン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、及び乳酸エチルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、実施形態７３～７７のいずれかのプロセス。

実施形態８０．有機溶媒が、２－ブタノールを含む、実施形態７３～７７のいずれかのプロセス。

実施形態８１．塩基が、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソ－プロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジン、メチルジシクロヘキシルアミン、及びリン酸カリウムからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態７３～８０のいずれかのプロセス。

実施形態８２．塩基が、トリエチルアミンを含む、実施形態７３～８０のいずれかのプロセス。

実施形態８３．塩基が、炭酸カリウムを含む、実施形態７３～８０のいずれかのプロセス。

実施形態８４．塩基が、トリエチルアミン及び炭酸カリウムを含む、実施形態７３～８０のいずれかのプロセス。

実施形態８５．パラジウム触媒が、ビス（ｔｅｒｔ－ブチルジシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を含む、実施形態７３～８４のいずれかのプロセス。

実施形態８６．式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物に対して約０．５～約１．５モル当量の式（Ｖ）の化合物と接触される、実施形態７３～８５のいずれかのプロセス。

実施形態８７．式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物に対して約０．８～約１．２モル当量の式（Ｖ）の化合物と接触される、実施形態７３～８５のいずれかのプロセス。

実施形態８８．式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物に対して約０．９～約１．１モル当量の式（Ｖ）の化合物と接触される、実施形態７３～８５のいずれかのプロセス。

実施形態８９．式（ＶＩ）の化合物に対して約０．１～約１．０モル当量のヨウ化カリウムが、水性反応媒体に充填される、実施形態７７～８８のいずれかのプロセス。

実施形態９０．式（ＶＩ）の化合物に対して約０．２～約０．４モル当量のヨウ化カリウムが、水性反応媒体に充填される、実施形態７７～８８のいずれかのプロセス。

実施形態９１．式（ＶＩ）の化合物に対して約０．５～約１０モル当量の塩基が、水性反応媒体に充填される、実施形態７３～９０のいずれかのプロセス。

実施形態９２．塩基が、トリエチルアミンを含み、且つ式（ＶＩ）の化合物に対して約０．５～約１０モル当量のトリエチルアミンが、水性反応媒体に充填される、実施形態７３～９０のいずれかのプロセス。

実施形態９３．塩基が、トリエチルアミンを含み、且つ式（ＶＩ）の化合物に対して約１．０～約２．０モル当量のトリエチルアミンが、水性反応媒体に充填される、実施形態７３～９０のいずれかのプロセス。

実施形態９４．塩基が、炭酸カリウムを含み、且つ式（ＶＩ）の化合物に対して約０．５～約１０．０モル当量の炭酸カリウムが、水性反応媒体に充填される、実施形態７３～９０のいずれかのプロセス。

実施形態９５．塩基が、炭酸カリウムを含み、且つ式（ＶＩ）の化合物に対して約２．０～約３．０モル当量の炭酸カリウムが、水性反応媒体に充填される、実施形態７３～９０のいずれかのプロセス。

実施形態９６．塩基が、炭酸カリウムを含み、且つ式（ＶＩ）の化合物に対して約２．３～約２．７モル当量の炭酸カリウムが、水性反応媒体に充填される、実施形態７３～９０のいずれかのプロセス。

実施形態９７．式（ＶＩ）の化合物に対して約０．００２～約０．０５モル当量のパラジウム触媒が、水性反応媒体に充填される、実施形態７３～９６のいずれかのプロセス。

実施形態９８．式（ＶＩ）の化合物に対して約０．００７～約０．０１３モル当量のパラジウム触媒が、水性反応媒体に充填される、実施形態７３～９６のいずれかのプロセス。

実施形態９９．水性反応媒体が、接触工程の間約５０℃～約１００℃の温度で維持される、実施形態７３～９８のいずれかのプロセス。

実施形態１００．水性反応媒体が、接触工程の間約７０℃～約９０℃の温度で維持される、実施形態７３～９８のいずれかのプロセス。

実施形態１０１．水性反応媒体の体積が、水性反応媒体に充填される１キログラムの式（ＶＩ）の化合物当たり約１０リットル～約２０リットルの水性反応媒体である、実施形態７３～１００のいずれかのプロセス。

実施形態１０２．水性反応媒体に関する有機溶媒に対する水の体積比が、約１：３～約３：１である、実施形態７３～１０１のいずれかのプロセス。

実施形態１０３．接触工程が、バッチ反応として実行される、実施形態７３～１０１のいずれかのプロセス。

実施形態１０４．少なくとも約２５キログラムの式（ＶＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態１０３のプロセス。

実施形態１０５．少なくとも約５０キログラムの式（ＶＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態１０３のプロセス。

実施形態１０６．少なくとも約７５キログラムの式（ＶＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態１０３のプロセス。

実施形態１０７．少なくとも約１００キログラムの式（ＶＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態１０３のプロセス。

実施形態１０８．減少させる工程は、反応混合物を、水性の廃棄する相及び式（ＶＩＩ）の化合物を含む有機相に分離することを含む、実施形態７３～１０７のいずれかのプロセス。

実施形態１０９．減少させる工程はさらに、有機相中に存在する水の量を減少させるのに十分な条件下で有機相を蒸留し、実質的に無水の混合物をもたらすことを含む、実施形態１０８のプロセス。

実施形態１１０．プロセスがさらに、蒸留の前に有機相を水で洗浄することを含む、実施形態１０９のプロセス。

実施形態１１１．有機相が、蒸留の前にシリカ捕捉剤で処理される、実施形態１０９又は１１０のいずれかのプロセス。

実施形態１１２．有機相が、少なくとも２時間の蒸留の前にシリカ捕捉剤で処理される、実施形態１０９～１１１のいずれかのプロセス。

実施形態１１３．シリカ捕捉剤が、プロパンチオール官能化シリカを含む、実施形態１１１又は１１２のプロセス。

実施形態１１４．シリカ捕捉剤が、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）ＭＰを含む、実施形態１１１又は１１２のプロセス。

実施形態１１５．プロセスがさらに、蒸留の前に有機相からシリカ捕捉剤を除去することを含む、実施形態１１１～１１４のいずれかのプロセス。

実施形態１１６．プロセスがさらに、蒸留の前に濾過によって有機相からシリカ捕捉剤を除去することを含む、実施形態１１１～１１４のいずれかのプロセス。

実施形態１１７．プロセスがさらに、触媒を除去した後及び蒸留の前に有機相を水性塩水溶液で洗浄することを含む、実施形態１１５又は１１６のプロセス。

実施形態１１８．減少させる工程が、
反応混合物を、水性の廃棄する相及び式（ＶＩＩ）の化合物を含む有機相に分離すること；
有機相を水で洗浄すること；
有機相をシリカ捕捉剤で処理すること；
シリカ捕捉剤を有機相から除去すること；
有機相を水性塩水溶液で洗浄すること；及び
有機相中に存在する水の量を減少させるのに十分な条件下で有機相を蒸留することを含む、実施形態１０９～１１７のいずれかのプロセス。

実施形態１１９．有機相が、真空蒸留によって蒸留される、実施形態１０９～１１８のいずれかのプロセス。

実施形態１２０．有機相が、継続的なレベルの真空蒸留によって蒸留される、実施形態１０９～１１８のいずれかのプロセス。

実施形態１２１．有機相が、約６０℃を超えない温度で蒸留される、実施形態１０９～１２０のいずれかのプロセス。

実施形態１２２．有機相が、約５０℃～約６０℃の温度で蒸留される、実施形態１０９～１２０のいずれかのプロセス。

実施形態１２３．有機相が、アルコールを含む、実施形態１０９～１２２のいずれかのプロセス。

実施形態１２４．有機相が、蒸留工程の間にアルコールを補充される、実施形態１２３のプロセス。

実施形態１２５．有機相が、２－ブタノールを含む、実施形態１０９～１２２のいずれかのプロセス。

実施形態１２６．有機相が、蒸留工程の間に２－ブタノールを補充される、実施形態１２５のプロセス。

実施形態１２７．実質的に無水の混合物が、約５重量％未満の水を含む、実施形態７３～１２６のいずれかのプロセス。

実施形態１２８．実質的に無水の混合物が、約３重量％未満の水を含む、実施形態７３～１２６のいずれかのプロセス。

実施形態１２９．単離工程が、実質的に無水の混合物から式（ＶＩＩ）の化合物を結晶化することを含む、実施形態７３～１２８のいずれかのプロセス。

実施形態１３０．実質的に無水の混合物が、式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形態でシーディングされる、実施形態１２９のプロセス。

実施形態１３１．実質的に無水の混合物が、結晶化を開始した後の少なくとも２時間少なくとも約７０℃の温度で維持される、実施形態１２９又は１３０のプロセス。

実施形態１３２．実質的に無水の混合物が、結晶化を開始した後の少なくとも２時間少なくとも約７０℃の温度で維持され、続いて冷却されて式（ＶＩＩ）の化合物を結晶化する、実施形態１２９又は１３０のプロセス。

実施形態１３３．式（ＶＩＩ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約５０％である、実施形態７３～１３２のいずれかのプロセス。

実施形態１３４．式（ＶＩＩ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約６５％である、実施形態７３～１３２のいずれかのプロセス。

実施形態１３５．式（ＶＩＩ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約７５％である、実施形態７３～１３２のいずれかのプロセス。

実施形態１３６．式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、プロセスが、
式（ＩＶ）の化合物：
又はその塩を、式（ＩＶ）の化合物を脱保護し、且つ式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、及びハロゲン化ベンジル副生成物を含む反応混合物を形成するのに十分な条件下で酸性媒体と接触させること；
反応混合物からハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を除去すること；並びに
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を単離することを含む、プロセス。

実施形態１３７．単離工程が、
反応混合物からハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を除去すること；
得られた反応混合物のｐＨを塩基性ｐＨまで上げて、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を含む塩基性反応媒体を形成すること；及び
式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を塩基性反応混合物から単離することを含む、実施形態１３６のプロセス。

実施形態１３８．単離工程が、
ハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を反応混合物から廃棄する有機相に抽出すること；
得られた反応混合物のｐＨを塩基性ｐＨまで上げて、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を含む塩基性反応媒体を形成すること；
式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を塩基性反応媒体から生成物有機相に抽出すること；及び
式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を生成物有機相から単離することを含む、実施形態１３６のプロセス。

実施形態１３９．酸性媒体が、水性酸性媒体である、実施形態１３６～１３８のいずれかのプロセス。

実施形態１４０．式（ＩＶ）の化合物の硫酸塩が、酸性媒体と接触される、実施形態１３６～１３９のいずれかのプロセス。

実施形態１４１．酸性媒体が、鉱酸を含む、実施形態１３６～１４０のいずれかのプロセス。

実施形態１４２．酸性媒体が、塩酸を含む、実施形態１３６～１４０のいずれかのプロセス。

実施形態１４３．酸性媒体が、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約１０モル当量の酸を含む、実施形態１３６～１４２のいずれかのプロセス。

実施形態１４４．酸性媒体が、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩に対して約１０～約４０モル当量の酸を含む、実施形態１３６～１４２のいずれかのプロセス。

実施形態１４５．酸性媒体が、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩に対して約１０～約２５モル当量の酸を含む、実施形態１３６～１４２のいずれかのプロセス。

実施形態１４６．酸性媒体の体積が、酸性媒体に充填される１キログラムの式（ＩＶ）の化合物、又はその塩当たり約２リットル～約１０リットルの酸性媒体である、実施形態１３６～１４５のいずれかのプロセス。

実施形態１４７．酸性媒体の体積が、酸性媒体に充填される１キログラムの式（ＩＶ）の化合物、又はその塩当たり約３リットル～約４リットルの酸性媒体である、実施形態１３６～１４５のいずれかのプロセス。

実施形態１４８．酸性媒体が、接触工程の間約２５℃～約７０℃の温度で維持される、実施形態１３６～１４７のいずれかのプロセス。

実施形態１４９．酸性媒体が、接触工程の間約４０℃～約５０℃の温度で維持される、実施形態１３６～１４７のいずれかのプロセス。

実施形態１５０．接触工程が、バッチ反応として実行される、実施形態１３６～１４９のいずれかのプロセス。

実施形態１５１．少なくとも約５０キログラムの式（ＩＶ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態１５０のプロセス。

実施形態１５２．少なくとも約１００キログラムの式（ＩＶ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態１５０のプロセス。

実施形態１５３．少なくとも約２００キログラムの式（ＩＶ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態１５０のプロセス。

実施形態１５４．少なくとも約３００キログラムの式（ＩＶ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態１５０のプロセス。

実施形態１５５．プロセスが、単離工程の前にハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を反応混合物から、式（ＶＩ）の化合物に対して廃棄する有機相に選択的に抽出することを含む、実施形態１３６～１５４のいずれかのプロセス。

実施形態１５６．反応混合物中に存在する少なくとも約８０重量％のハロゲン化ベンジル副生成物の化合物が、廃棄する有機相に抽出される、実施形態１５５のプロセス。

実施形態１５７．反応混合物中に存在する約２０重量％未満の式（ＶＩ）の化合物が、廃棄する有機相に抽出される、実施形態１５５のプロセス。

実施形態１５８．反応混合物中に存在する少なくとも約８０重量％のハロゲン化ベンジル副生成物の化合物及び反応混合物中に存在する約２０重量％未満の式（ＶＩ）の化合物が、廃棄する有機相に抽出される、実施形態１５５のプロセス。

実施形態１５９．反応混合物中に存在する少なくとも約９０重量％のハロゲン化ベンジル副生成物の化合物及び反応混合物中に存在する約１０重量％未満の式（ＶＩ）の化合物が、廃棄する有機相に抽出される、実施形態１５５のプロセス。

実施形態１６０．反応混合物中に存在する少なくとも約９５重量％のハロゲン化ベンジル副生成物の化合物及び反応混合物中に存在する約５重量％未満の式（ＶＩ）の化合物が、廃棄する有機相に抽出される、実施形態１５５のプロセス。

実施形態１６１．廃棄する有機相が、アルキル炭化水素、芳香族炭化水素、塩化炭化水素、及びエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、実施形態１５５～１６０のいずれかのプロセス。

実施形態１６２．廃棄する有機相が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、トルエン、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、及び２－メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１５５～１６０のいずれかのプロセス。

実施形態１６３．廃棄する有機相が、ヘプタンを含む、実施形態１５５～１６０のいずれかのプロセス。

実施形態１６４．プロセスがさらに、
ハロゲン化ベンジル副生成物抽出の後に反応混合物のｐＨを上げて、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を含む塩基性反応媒体を形成すること；及び
式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を塩基性反応媒体から生成物有機相に抽出することを含む、実施形態１５５～１６３のいずれかのプロセス。

実施形態１６５．塩基性反応混合物のｐＨが、少なくとも約８．０である、実施形態１６４のプロセス。

実施形態１６６．塩基性反応混合物のｐＨが、少なくとも約１０．０である、実施形態１６４のプロセス。

実施形態１６７．生成物有機相が、アルキル炭化水素、芳香族炭化水素、塩化炭化水素、及びエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、実施形態１６４～１６６のいずれかのプロセス。

実施形態１６８．生成物有機相が、ジクロロメタン、２－メチルテトラヒドロフラン、及びアニソールからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１６４～１６６のいずれかのプロセス。

実施形態１６９．生成物有機相が、２－メチルテトラヒドロフランを含む、実施形態１６４～１６６のいずれかのプロセス。

実施形態１７０．プロセスがさらに、生成物有機相を水で洗浄することを含む、実施形態１６４～１６９のいずれかのプロセス。

実施形態１７１．プロセスがさらに、生成物有機相中に存在する水の量を減少させるのに十分な条件下で生成物有機相を蒸留することを含む、実施形態１６４～１７０のいずれかのプロセス。

実施形態１７２．生成物有機相が、２－メチルテトラヒドロフランを含み、追加の２－メチルテトラヒドロフランが、蒸留工程の間に生成物有機相に充填される、実施形態１７１のプロセス。

実施形態１７３．生成物有機相が、大気圧下で蒸留される、実施形態１７１又は１７２のプロセス。

実施形態１７４．単離工程が、式（ＶＩ）の化合物を結晶化することを含む、実施形態１３６～１７３のいずれかのプロセス。

実施形態１７５．単離工程がさらに、式（ＶＩ）の化合物の結晶形態でシーディングして、結晶化を促進することを含む、実施形態１７４のプロセス。

実施形態１７６．単離工程が、少なくとも約０．０００５相対重量の式（ＶＩ）の化合物の結晶形態でシーディングして、結晶化を促進することを含む、実施形態１７４のプロセス。

実施形態１７７．単離工程が、少なくとも約０．００１相対重量の式（ＶＩ）の化合物の結晶形態でシーディングして、結晶化を促進することを含む、実施形態１７４のプロセス。

実施形態１７８．プロセスがさらに、貧溶媒を充填して、結晶化を促進することを含む、実施形態１７５～１７７のいずれかのプロセス。

実施形態１７９．貧溶媒が、ヘプタンである、実施形態１７８のプロセス。

実施形態１８０．単離工程が、
ハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を、反応混合物から式（ＶＩ）の化合物に対して廃棄する有機相に選択的に抽出すること；
得られた反応混合物のｐＨを、約７．０を超えるｐＨに上げて、塩基性反応混合物を形成すること；
前の式（ＶＩ）の化合物の少なくとも一部を、塩基性反応混合物から生成物有機相に選択的に抽出すること；及び
生成物有機相中に存在する水の量を減少させるのに十分な条件下で生成物有機相を蒸留して、式（ＶＩ）の化合物を含む蒸留された有機相を形成することを含む、実施形態１３６のプロセス。

実施形態１８１．プロセスがさらに、式（ＶＩ）の化合物を蒸留された有機相から結晶化することを含む、実施形態１８０のプロセス。

実施形態１８２．アミナール不純物が、式（Ｘ）の構造を有する化合物：
又はその塩を含む、実施形態１３６～１８１のいずれかのプロセス。

実施形態１８３．単離された式（ＶＩ）の化合物、又はその塩が、５重量％未満のアミナール不純物を含む、実施形態１３６～１８２のいずれかのプロセス。

実施形態１８４．単離された式（ＶＩ）の化合物、又はその塩が、３重量％未満のアミナール不純物を含む、実施形態１３６～１８２のいずれかのプロセス。

実施形態１８５．単離された式（ＶＩ）の化合物、又はその塩が、１重量％未満のアミナール不純物を含む、実施形態１３６～１８２のいずれかのプロセス。

実施形態１８６．式（ＶＩ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約５０％である、実施形態１３６～１８５のいずれかのプロセス。

実施形態１８７．式（ＶＩ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約６５％である、実施形態１３６～１８５のいずれかのプロセス。

実施形態１８８．式（ＶＩ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約８０％である、実施形態１３６～１８５のいずれかのプロセス。

実施形態１８９．式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、プロセスが、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩を、有機溶媒を含む反応媒体中において塩化チオニル及び触媒と接触させて、塩化アシル中間体を形成し、続いて、２－アミノピリジンとインサイチュで接触させて、式（Ｖ）の化合物、又はその塩を含む反応混合物を形成することを含む、プロセス。

実施形態１９０．プロセスがさらに、式（Ｖ）の化合物、又はその塩を、反応混合物から単離することを含む、実施形態１８９のプロセス。

実施形態１９１．触媒が、塩化テトラブチルアンモニウムを含む、実施形態１８９又は１９０のプロセス。

実施形態１９２．触媒が、Ｎ－メチルホルムアニリドを含む、実施形態１８９又は１９０のプロセス。

実施形態１９３．触媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含まない、実施形態１８９又は１９０のプロセス。

実施形態１９４．反応媒体が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含まない、実施形態１８９～１９３のいずれかのプロセス。

実施形態１９５．有機溶媒が、芳香族炭化水素、芳香族複素環、及びニトリルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、実施形態１８９～１９４のいずれかのプロセス。

実施形態１９６．有機溶媒が、トルエン、アセトニトリル、及びピリジンからなる群から選択される化合物を含む、実施形態１８９～１９４のいずれかのプロセス。

実施形態１９７．有機溶媒が、トルエンを含む、実施形態１８９～１９４のいずれかのプロセス。

実施形態１９８．反応媒体の体積が、反応媒体に充填される１キログラムの４－カルボキシフェニル－ボロン酸、又はその塩当たり約３リットル～約３０リットルの反応媒体である、実施形態１８９～１９７のいずれかのプロセス。

実施形態１９９．反応媒体の体積が、反応媒体に充填される１キログラムの４－カルボキシフェニル－ボロン酸、又はその塩当たり約５リットル～約１５リットルの反応媒体である、実施形態１８９～１９７のいずれかのプロセス。

実施形態２００．反応媒体が、接触工程の間約５０℃～約９０℃の温度で維持される、実施形態１８９～１９９のいずれかのプロセス。

実施形態２０１．反応媒体が、接触工程の間約６０℃～約８０℃の温度で維持される、実施形態１８９～１９９のいずれかのプロセス。

実施形態２０２．接触工程が、バッチ反応として実行される、実施形態１８９～２０１のいずれかのプロセス。

実施形態２０３．４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩が、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対して約２～約５モル当量の塩化チオニルと接触される、実施形態１８９～２０２のいずれかのプロセス。

実施形態２０４．４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩が、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対して約２～約３．５モル当量の塩化チオニルと接触される、実施形態１８９～２０２のいずれかのプロセス。

実施形態２０５．４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩が、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対して約２．７５モル当量の塩化チオニルと接触される、実施形態１８９～２０２のいずれかのプロセス。

実施形態２０６．４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対して約１．５～５モル当量の２－アミノピリジンが、反応媒体に充填される、実施形態１８９～２０５のいずれかのプロセス。

実施形態２０７．４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対して約１．５～３．５モル当量の２－アミノピリジンが、反応媒体に充填される、実施形態１８９～２０５のいずれかのプロセス。

実施形態２０８．４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩に対して約２モル当量の２－アミノピリジンが、反応媒体に充填される、実施形態１８９～２０５のいずれかのプロセス。

実施形態２０９．式（Ｖ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約５０％である、実施形態１８９～２０８のいずれかのプロセス。

実施形態２１０．式（Ｖ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約７０％である、実施形態１８９～２０８のいずれかのプロセス。

実施形態２１１．式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
の結晶性硫酸塩。

実施形態２１２．結晶性硫酸塩が、３つの遊離塩基分子に対して１つの硫酸塩分子及び１つの硫酸水素塩分子の化学量論比を有する、実施形態２１１の結晶性硫酸塩。

実施形態２１３．結晶性硫酸塩が、７．７±０．２°２θ、１０．６±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．６±０．２°２θ、及び１３．５±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施形態２１１又は２１２の結晶性硫酸塩。

実施形態２１４．式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
の硫酸塩を調製するためのプロセスであって、プロセスが、
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中においてアミノ化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を含む反応混合物を形成すること；
式（ＩＶ）の化合物の硫酸塩を形成すること；及び
硫酸塩を単離することを含む、プロセス。

実施形態２１５．硫酸塩が、３つの遊離塩基分子に対して１つの硫酸塩分子及び１つの硫酸水素塩分子の化学量論比を有する、実施形態２１４のプロセス。

実施形態２１６．プロセスが、形成工程の前に遊離塩基として反応混合物から式（ＩＶ）の化合物を単離することを含む、実施形態２１４又は２１５のプロセス。

実施形態２１７．プロセスが、
遊離塩基として反応媒体から式（ＩＶ）の化合物を単離すること；
遊離塩基を硫酸と接触させて、硫酸塩を形成すること；及び
硫酸塩を単離することを含む、実施形態２１４又は２１５のプロセス。

実施形態２１８．プロセスが、
反応混合物を洗浄して、反応混合物中に存在するアンモニアの量を減少させること；
遊離塩基として洗浄された反応媒体から式（ＩＶ）の化合物を単離すること；
遊離塩基を硫酸と接触させて、硫酸塩を形成すること；及び
硫酸塩を単離することを含む、実施形態２１４又は２１５のプロセス。

実施形態２１９．プロセスが、
反応混合物を塩水溶液で洗浄すること；
洗浄された反応混合物を蒸留して、洗浄された反応混合物中に存在するアンモニアの量を減少させること；
遊離塩基として蒸留された反応媒体から式（ＩＶ）の化合物を単離すること；
遊離塩基を硫酸と接触させて、硫酸塩を形成すること；及び
硫酸塩を単離することを含む、実施形態２１４又は２１５のプロセス。

実施形態２２０．プロセスがさらに、硫酸塩を濾過によって単離することを含む、実施形態２１４～２１９のいずれかのプロセス。

実施形態２２１．アミノ化剤が、アンモニアである、実施形態２１４～２２０のいずれかのプロセス。

実施形態２２２．アミノ化剤が、水酸化アンモニウムである、実施形態２１４～２２０のいずれかのプロセス。

実施形態２２３．反応媒体が、アルキル炭化水素、芳香族炭化水素、塩化炭化水素、芳香族複素環、アルコール、エーテル、及び二極性非プロトン性溶媒からなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、実施形態２１４～２２１のいずれかのプロセス。

実施形態２２４．反応媒体が、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、Ｎ－メチルピロリジノン、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態２１４～２２１のいずれかのプロセス。

実施形態２２５．反応媒体が、脂肪族アルコールを含む、実施形態２１４～２２１のいずれかのプロセス。

実施形態２２６．反応媒体が、ブタノールを含む、実施形態２１４～２２１のいずれかのプロセス。

実施形態２２７．反応媒体が、２－ブタノールを含む、実施形態２１４～２２１のいずれかのプロセス。

実施形態２２８．反応媒体が、接触工程の間７０℃を超える温度で維持される、実施形態２１４～２２７のいずれかのプロセス。

実施形態２２９．反応媒体が、接触工程の間９０℃を超える温度で維持される、実施形態２１４～２２７のいずれかのプロセス。

実施形態２３０．反応媒体が、接触工程の間約５０℃～約１００℃の温度で維持される、実施形態２１４～２２７のいずれかのプロセス。

実施形態２３１．反応媒体が、接触工程の間約６０℃～約９５℃の温度で維持される、実施形態２１４～２２７のいずれかのプロセス。

実施形態２３２．反応媒体の体積が、反応媒体に充填される１キログラムの式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩当たり約１．５リットル～約４０リットルの反応媒体である、実施形態２１４～２３１のいずれかのプロセス。

実施形態２３３．反応媒体の体積が、反応媒体に充填される１キログラムの式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩当たり約２．０リットル～約３０リットルの反応媒体である、実施形態２１４～２３１のいずれかのプロセス。

実施形態２３４．接触工程が、バッチ反応として実行される、実施形態２１４～２３３のいずれかのプロセス。

実施形態２３５．少なくとも約５０キログラムの式（ＩＩＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態２３４のプロセス。

実施形態２３６．少なくとも約１００キログラムの式（ＩＩＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態２３４のプロセス。

実施形態２３７．少なくとも約２００キログラムの式（ＩＩＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態２３４のプロセス。

実施形態２３８．少なくとも約３００キログラムの式（ＩＩＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態２３４のプロセス。

実施形態２３９．形成工程が、式（ＩＶ）の化合物を硫酸と接触させて、硫酸塩を含む硫酸塩混合物を形成することを含む、実施形態２１４～２３８のいずれかのプロセス。

実施形態２４０．式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物に対して少なくとも約０．５モル当量の硫酸と接触される、実施形態２３９のプロセス。

実施形態２４１．式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物に対して約１．２５～約１．７５モル当量の硫酸と接触される、実施形態２３９のプロセス。

実施形態２４２．式（ＩＶ）の硫酸塩の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約５０％である、実施形態２１４～２４１のいずれかのプロセス。

実施形態２４３．式（ＩＶ）の硫酸塩の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約６５％である、実施形態２１４～２４１のいずれかのプロセス。

実施形態２４４．式（ＩＶ）の硫酸塩の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約８０％である、実施形態２１４～２４１のいずれかのプロセス。

実施形態２４５．式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、プロセスが、
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下で環化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を形成することを含み；
反応媒体の温度が、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約８０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される、プロセス。

実施形態２４６．環化剤が、オキシ塩化リンを含む、実施形態２４５のプロセス。

実施形態２４７．触媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びＮ－メチルホルムアニリドからなる群から選択される触媒を含む、実施形態２４５又は２４６のプロセス。

実施形態２４８．触媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む、実施形態２４５又は２４６のプロセス。

実施形態２４９．反応媒体が、芳香族炭化水素、塩化炭化水素、エーテル、及びニトリルからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、実施形態２４５～２４８のいずれかのプロセス。

実施形態２５０．反応媒体が、アセトニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、トルエン、アニソール、テトラヒドロフラン、及び２－メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態２４５～２４８のいずれかのプロセス。

実施形態２５１．反応媒体が、アセトニトリルを含む、実施形態２４５～２４８のいずれかのプロセス。

実施形態２５２．式（Ｉ）の化合物、又はその塩が、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約０．７～約１０モル当量の環化剤と接触される、実施形態２４５～２５１のいずれかのプロセス。

実施形態２５３．式（Ｉ）の化合物、又はその塩が、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約１．５～約２．５モル当量の環化剤と接触される、実施形態２４５～２５１のいずれかのプロセス。

実施形態２５４．式（Ｉ）の化合物、又はその塩が、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約２．０モル当量の環化剤と接触される、実施形態２４５～２５１のいずれかのプロセス。

実施形態２５５．式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．１モル当量の触媒が、反応媒体に充填される、実施形態２４５～２５４のいずれかのプロセス。

実施形態２５６．式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約０．１～約１．０モル当量の触媒が、反応媒体に充填される、実施形態２４５～２５４のいずれかのプロセス。

実施形態２５７．式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．４モル当量の触媒が、反応媒体に充填される、実施形態２４５～２５４のいずれかのプロセス。

実施形態２５８．式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約０．４～約１．０モル当量の触媒が、反応媒体に充填される、実施形態２４５～２５４のいずれかのプロセス。

実施形態２５９．触媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、且つ式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．１モル当量の触媒が、反応媒体に充填される、実施形態２４５～２５４のいずれかのプロセス。

実施形態２６０．触媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、且つ式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約０．１～約１．０モル当量の触媒が、反応媒体に充填される、実施形態２４５～２５４のいずれかのプロセス。

実施形態２６１．触媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、且つ式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．４モル当量の触媒が、反応媒体に充填される、実施形態２４５～２５４のいずれかのプロセス。

実施形態２６２．触媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約０．４～約１．０モル当量の触媒が、反応媒体に充填される、実施形態２４５～２５４のいずれかのプロセス。

実施形態２６３．触媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、且つ式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して少なくとも約０．６モル当量の触媒が、反応媒体に充填される、実施形態２４５～２５４のいずれかのプロセス。

実施形態２６４．触媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、且つ式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約０．６モル当量の触媒が、反応媒体に充填される、実施形態２４５～２５４のいずれかのプロセス。

実施形態２６５．反応媒体の温度が、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約９０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される、実施形態２４５～２６４のいずれかのプロセス。

実施形態２６６．反応媒体の温度が、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約９５％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される、実施形態２４５～２６４のいずれかのプロセス。

実施形態２６７．反応媒体が、接触工程の間約８０℃未満の温度で維持される、実施形態２４５～２６６のいずれかのプロセス。

実施形態２６８．反応媒体が、接触工程の間約５０℃未満の温度で維持される、実施形態２４５～２６６のいずれかのプロセス。

実施形態２６９．反応媒体が、接触工程の間約３０℃～約５０℃の温度で維持される、実施形態２４５～２６６のいずれかのプロセス。

実施形態２７０．反応媒体が、接触工程の間約４０℃の温度で維持される、実施形態２４５～２６９のいずれかのプロセス。

実施形態２７１．反応媒体の体積が、反応媒体に充填される１キログラムの式（Ｉ）の化合物、又はその塩当たり約２リットル～約２０リットルの反応媒体である、実施形態２４５～２７０のいずれかのプロセス。

実施形態２７２．反応媒体の体積が、反応媒体に充填される１キログラムの式（Ｉ）の化合物、又はその塩当たり約３リットル～約１０リットルの反応媒体である、実施形態２４５～２７０のいずれかのプロセス。

実施形態２７３．接触工程が、バッチ反応として実行される、実施形態２４５～２７２のいずれかのプロセス。

実施形態２７４．少なくとも約５０キログラムの式（Ｉ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態２７３のプロセス。

実施形態２７５．少なくとも約１００キログラムの式（Ｉ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態２７３のプロセス。

実施形態２７６．少なくとも約２００キログラムの式（Ｉ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態２７３のプロセス。

実施形態２７７．少なくとも約３００キログラムの式（Ｉ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態２７３のプロセス。

実施形態２７８．式（ＩＩ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約５０％である、実施形態２４５～２７７のいずれかのプロセス。

実施形態２７９．式（ＩＩ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約６５％である、実施形態２４５～２７７のいずれかのプロセス。

実施形態２８０．式（ＩＩ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約８０％である、実施形態２４５～２７７のいずれかのプロセス。

実施形態２８１．式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、プロセスが、
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下で環化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物：
又はその塩を形成すること；及び
式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩をもたらすことを含み；
反応媒体の温度が、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約８０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される、プロセス。

実施形態２８２．臭素化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミドを含む、実施形態２８１のプロセス。

実施形態２８３．式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が、式（Ｉ）の化合物、又はその塩に対して約０．８～約１．２モル当量の臭素化剤と接触される、実施形態２８１又は２８２のプロセス。

実施形態２８４．式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が、臭素化工程の前に反応媒体から単離される、実施形態２８１～２８３のいずれかのプロセス。

実施形態２８５．式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が、塩化炭化水素及び極性非プロトン性溶媒からなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む臭素化媒体中で臭素化剤と接触される、実施形態２８４のプロセス。

実施形態２８６．式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、Ｎ－ブチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒を含む臭素化媒体中で臭素化剤と接触される、実施形態２８４のプロセス。

実施形態２８７．式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む臭素化媒体中で臭素化剤と接触される、実施形態２８４のプロセス。

実施形態２８８．式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が、Ｎ－メチルピロリジノンを含む臭素化媒体中で臭素化剤と接触される、実施形態２８４のプロセス。

実施形態２８９．臭素化媒体が、臭素化工程の間約５℃～約４０℃の温度で維持される、実施形態２８４～２８８のいずれかのプロセス。

実施形態２９０．臭素化媒体が、臭素化工程の間約２０℃の温度で維持される、実施形態２８４～２８８のいずれかのプロセス。

実施形態２９１．臭素化工程が、バッチ反応として実行される、実施形態２８４～２９０のいずれかのプロセス。

実施形態２９２．少なくとも約５０キログラムの式（ＩＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態２９１のプロセス。

実施形態２９３．少なくとも約１００キログラムの式（ＩＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態２９１のプロセス。

実施形態２９４．少なくとも約２００キログラムの式（ＩＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態２９１のプロセス。

実施形態２９５．少なくとも約３００キログラムの式（ＩＩ）の化合物が、バッチ反応に充填される、実施形態２９１のプロセス。

実施形態２９６．プロセスが、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩を、臭素化媒体から単離することを含む、実施形態２８４～２９５のいずれかのプロセス。

実施形態２９７．水溶液が、臭素化媒体に加えられて、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩を単離する、実施形態２９６のプロセス。

実施形態２９８．塩基性ｐＨを有する水溶液が、臭素化媒体に加えられて、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩を単離する、実施形態２９６のプロセス。

実施形態２９９．炭酸水素ナトリウム水溶液が、臭素化混合物に加えられて、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩を単離する、実施形態２９６のプロセス。

実施形態３００．炭酸水素ナトリウム溶液が、約１重量％～１０重量％の炭酸水素ナトリウムである、実施形態２９９のプロセス。

実施形態３０１．炭酸水素ナトリウム溶液が、約２重量％の炭酸水素ナトリウムである、実施形態２９９のプロセス。

実施形態３０２．式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩が、反応混合物から式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を単離することなく式（ＩＩ）の化合物、又はその塩から調製される、実施形態２８１～２８３のいずれかのプロセス。

実施形態３０３．式（ＩＩＩ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約５０％である、実施形態２８１～３０２のいずれかのプロセス。

実施形態３０４．式（ＩＩＩ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約６５％である、実施形態２８１～３０２のいずれかのプロセス。

実施形態３０５．式（ＩＩＩ）の化合物の化学量論的なプロセス収率が、少なくとも約８０％である、実施形態２８１～３０２のいずれかのプロセス。

実施形態３０６．式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩が、
式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩と、水及び有機溶媒を含む反応媒体中において塩基及びパラジウム触媒の存在下で接触させて、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む反応混合物を形成すること；
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること；並びに
実質的に無水の混合物から式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を単離することを含むプロセスによって調製される、実施形態１のプロセス。

実施形態３０７．式（ＶＩ）の化合物、又はその塩が、
式（ＩＶ）の化合物
又はその塩を、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩を脱保護し、且つ式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、及びハロゲン化ベンジル副生成物を含む反応混合物を形成するのに十分な条件下で酸性媒体と接触させること；並びに
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を単離することを含むプロセスによって調製される、実施形態３０６のプロセス。

実施形態３０８．式（Ｖ）の化合物、又はその塩が、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩を、有機溶媒を含む反応媒体中において塩化チオニル及び触媒と接触させて、塩化アシル中間体を形成し、続いて、２－アミノピリジンとインサイチュで接触させて、式（Ｖ）の化合物、又はその塩を含む反応混合物を形成することを含むプロセスによって調製される、実施形態３０６のプロセス。

実施形態３０９．
式（ＶＩ）の化合物、又はその塩が、
式（ＩＶ）の化合物：
又はその塩を、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩を脱保護し、且つ式（ＶＩ）の構造を有する化合物、又はその塩、及びハロゲン化ベンジル副生成物を含む反応混合物を形成するのに十分な条件下で酸性媒体と接触させること；並びに
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を単離することを含むプロセスによって調製され；且つ
式（Ｖ）の化合物、又はその塩が、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩を、有機溶媒を含む反応媒体中において塩化チオニル及び触媒と接触させて、塩化アシルを形成し、続いて、２－アミノピリジンとインサイチュで接触させて、式（Ｖ）の化合物、又はその塩を含む反応混合物を形成することを含むプロセスによって調製される、実施形態３０６のプロセス。

実施形態３１０．式（ＩＶ）の化合物、又はその塩が、硫酸塩であり；且つ硫酸塩が、
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中においてアミノ化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を含む反応混合物を形成すること；
式（ＩＶ）の化合物の硫酸塩を形成すること；及び
硫酸塩を単離することを含むプロセスによって調製される、実施形態３０６～３０９のいずれかのプロセス。

実施形態３１１．式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩が、
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下で環化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物：
又はその塩を形成すること；及び
式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、又はその塩をもたらすことを含むプロセスによって調製され；
反応媒体の温度が、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約８０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される、実施形態３１０のプロセス。

実施形態３１２．式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、プロセスが、
式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩と、有機溶媒を含む水性反応媒体中において塩基及びパラジウム触媒の存在下で接触させて、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を含む反応混合物を形成すること；
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること；
実質的に無水の混合物から式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を単離すること；及び
式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩を、式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換することを含む、プロセス。

実施形態３１３．式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、プロセスが、
式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、式（ＩＶ）の化合物を脱保護し、且つ式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩、及びハロゲン化ベンジル副生成物を含む反応混合物を形成するのに十分な条件下で酸性媒体と接触させること；
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を単離すること；及び
式（ＶＩ）の化合物、又はその塩を、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩に変換することを含む、プロセス。

実施形態３１４．式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、プロセスが、
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中においてアミノ化剤と接触させて、式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
を含む反応混合物を形成すること、
式（ＩＶ）の化合物の硫酸塩を形成すること；
硫酸塩を単離すること；及び
硫酸塩を式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩に変換することを含む、プロセス。

実施形態３１５．式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、プロセスが、
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下で環化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物：
又はその塩を形成すること；
式（ＩＩ）の化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩をもたらすこと；及び
式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩を、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその塩に変換することを含み；
反応媒体の温度が、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩に関して少なくとも約８０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される、プロセス。

上で引用された全ての参考文献（特許及び非特許）は、参照により本特許出願に組み込まれる。これらの参考文献の議論は、それらの著者によりなされた主張を要約することが意図されているにすぎない。任意の参考文献（又は任意の参考文献の一部）が関連する先行技術（又はあらゆる先行技術）であることを、何ら承認するものではない。出願人は、引用された参考文献の正確さ及び妥当性に異議を唱える権利を留保する。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において１－プロピルホスホン酸無水物及び塩基の存在下で２－ブチン酸、又はその塩と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の前記化合物、又はその塩、及び１つ以上の反応副生成物を含む反応混合物を形成すること；並びに
前記１つ以上の反応副生成物に対して前記反応混合物から式（ＶＩＩＩ）の前記化合物、又はその塩を選択的に単離することを含む、プロセス。
２. 前記接触工程が、
式（ＶＩＩ）の前記化合物、又はその塩、及び前記塩基を前記反応媒体に加えること；
前記２－ブチン酸、又はその塩を、式（ＶＩＩ）の前記化合物、又はその塩、及び前記塩基を含む前記反応媒体に加えること；並びに
前記１－プロピルホスホン酸無水物を、式（ＶＩＩ）の前記化合物、又はその塩；２－ブチン酸、又はその塩；及び前記塩基を含む前記反応媒体に加えることを含む、項１に記載のプロセス。
３. 前記プロセスが、
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において１－プロピルホスホン酸無水物及び塩基の存在下で２－ブチン酸、又はその塩と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の前記化合物、又はその塩；未反応の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩；及び反応副生成物を含む反応混合物を形成することであって、前記反応副生成物は、式（ＸＩＶ）の構造を有する化合物：
又はその塩を含む、形成すること；並びに
式（ＶＩＩＩ）の前記化合物、又はその塩を、式（ＶＩＩ）の前記化合物、又はその塩、及び式（ＸＩＶ）の前記化合物、又はその塩に対して前記反応混合物から選択的に単離することを含む、項１又は２に記載のプロセス。
４. 前記プロセスが、
式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において１－プロピルホスホン酸無水物及び塩基の存在下で２－ブチン酸、又はその塩と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の前記化合物、又はその塩；未反応の式（ＶＩＩ）の化合物、又はその塩；及び反応副生成物を含む反応混合物を形成することであって、前記反応副生成物は、式（ＸＩＶ）の構造を有する化合物：
又はその塩を含む、形成すること；
式（ＶＩＩＩ）の前記化合物、又はその塩の少なくとも一部を、前記反応混合物から水相に抽出することであって、式（ＶＩＩＩ）の前記化合物、又はその塩は、式（ＸＩＶ）の前記化合物、又はその塩に対して前記水相に選択的に抽出される、抽出すること；
前記水相のｐＨを調整すること；並びに
式（ＶＩＩＩ）の前記化合物、又はその塩の少なくとも一部を、前記水相から有機相に抽出することであって、式（ＶＩＩＩ）の前記化合物、又はその塩は、式（ＶＩＩ）の前記化合物、又はその塩に対して前記有機相に選択的に抽出される、抽出することを含む、項１又は２に記載のプロセス。
５. 前記プロセスがさらに、式（ＶＩＩＩ）の前記化合物を、式（ＶＩＩＩ）の前記化合物が選択的に抽出された前記有機相から単離することを含む、項４に記載のプロセス。
６. 前記水相が、前記水相抽出工程の間、約２．５未満のｐＨを有する、項４又は５に記載のプロセス。
７. 前記水相が、前記有機相抽出工程の間、約４．０を超えるｐＨを有する、項４又は５に記載のプロセス。
８. 式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
の結晶形態であって、
前記結晶形態が、
９．９±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１４．１±０．２°２θ、及び１９．０±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターン、並びに
７．４±０．２°２θ、１１．７±０．２°２θ、１２．５±０．２°２θ、２２．３±０．２°２θ、及び２１．６±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンから選択される反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態。
９. 前記結晶形態が、９．９±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１４．１±０．２°２θ、及び１９．０±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項８に記載の結晶形態。
１０. 式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩と、有機溶媒を含む水性反応媒体中において塩基及びパラジウム触媒の存在下で接触させて、式（ＶＩＩ）の前記化合物、又はその塩を含む反応混合物を形成すること；
前記反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式（ＶＩＩ）の前記化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること；並びに
前記実質的に無水の混合物から式（ＶＩＩ）の前記化合物、又はその塩を単離することを含む、プロセス。
１１. 前記単離工程が、前記実質的に無水の混合物を濾過することを含む、項１０に記載のプロセス。
１２. 前記水性反応媒体が、アルカリ金属ハロゲン化物をさらに含む、項１０又は１１に記載のプロセス。
１３. 前記減少させる工程が、
前記反応混合物を、水性の廃棄する相及び式（ＶＩＩ）の前記化合物を含む有機相に分離すること；
前記有機相を水で洗浄すること；
前記有機相をシリカ捕捉剤で処理すること；
前記シリカ捕捉剤を前記有機相から除去すること；
前記有機相を水性塩水溶液で洗浄すること；及び
前記有機相中に存在する水の量を減少させるのに十分な条件下で前記有機相を蒸留することを含む、項１０～１２のいずれか１項に記載のプロセス。
１４. 前記実質的に無水の混合物が、約５重量％未満の水を含む、項１０～１３のいずれか１項に記載のプロセス。
１５. 式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
式（ＩＶ）の化合物：
又はその塩を、式（ＩＶ）の前記化合物を脱保護し且つ式（ＶＩ）の前記化合物、又はその塩、及びハロゲン化ベンジル副生成物を含む反応混合物を形成するのに十分な条件下で、酸性媒体と接触させること；
前記反応混合物から前記ハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を除去すること；並びに
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で前記反応混合物から式（ＶＩ）の前記化合物、又はその塩を単離することを含む、プロセス。
１６. 前記単離工程が、
前記反応混合物から前記ハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を除去すること；
得られた前記反応混合物のｐＨを塩基性ｐＨまで上げて、式（ＶＩ）の前記化合物、又はその塩を含む塩基性反応媒体を形成すること；及び
式（ＶＩ）の前記化合物、又はその塩を前記塩基性反応混合物から単離することを含む、項１５に記載のプロセス。
１７. 前記単離工程が、
前記ハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を前記反応混合物から廃棄する有機相に抽出すること；
得られた前記反応混合物のｐＨを塩基性ｐＨまで上げて、式（ＶＩ）の前記化合物、又はその塩を含む塩基性反応媒体を形成すること；
式（ＶＩ）の前記化合物、又はその塩を前記塩基性反応媒体から生成物有機相に抽出すること；及び
式（ＶＩ）の前記化合物、又はその塩を前記生成物有機相から単離することを含む、項１５に記載のプロセス。
１８. 前記単離工程が、
前記ハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を、前記反応混合物から式（ＶＩ）の前記化合物に対して廃棄する有機相に選択的に抽出すること；
得られた前記反応混合物のｐＨを、約７．０を超えるｐＨに上げて、塩基性反応混合物を形成すること；
前の式（ＶＩ）の前記化合物の少なくとも一部を、前記塩基性反応混合物から生成物有機相に選択的に抽出すること；及び
前記生成物有機相中に存在する水の量を減少させるのに十分な条件下で前記生成物有機相を蒸留して、式（ＶＩ）の前記化合物を含む蒸留された有機相を形成することを含む、項１５に記載のプロセス。
１９. 式（Ｖ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、４－カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩を、有機溶媒を含む反応媒体中において塩化チオニル及び触媒と接触させて、塩化アシル中間体を形成し、続いて、２－アミノピリジンとインサイチュで接触させて、式（Ｖ）の前記化合物、又はその塩を含む反応混合物を形成することを含む、プロセス。
２０. 式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
の結晶性硫酸塩。
２１. 前記結晶性硫酸塩が、７．７±０．２°２θ、１０．６±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．６±０．２°２θ、及び１３．５±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項２０に記載の結晶性硫酸塩。
２２. 式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
の硫酸塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中においてアミノ化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を含む反応混合物を形成すること；
式（ＩＶ）の前記化合物の硫酸塩を形成すること；及び
前記硫酸塩を単離することを含む、プロセス。
２３. 式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下で環化剤と接触させて、式（ＩＩ）の前記化合物、又はその塩を形成することを含み；
前記反応媒体の温度が、式（ＩＩ）の前記化合物、又はその塩に関して少なくとも約８０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で前記接触工程の間制御される、プロセス。
２４. 式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
又はその塩を、反応媒体中において触媒の存在下で環化剤と接触させて、式（ＩＩ）の化合物：
又はその塩を形成すること；及び
式（ＩＩ）の前記化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
又はその塩をもたらすことを含み、
前記反応媒体の温度が、式（ＩＩ）の前記化合物、又はその塩に関して少なくとも約８０％のキラル純度を維持するのに十分な様式で前記接触工程の間制御される、プロセス。

Claims (3)

1. 式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物：
   の結晶であって、
   前記結晶が、
   ９．９±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１４．１±０．２°２θ、及び１９．０±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターン
   によって特徴付けられる、結晶。
2. 前記結晶が、９．９±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１４．１±０．２°２θ、及び１９．０±０．２°２θにピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶。
3. 前記結晶が、７．４±０．２°２θ、８．９±０．２°２θ、９．９±０．２°２θ、１１．１±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１４．１±０．２°２θ、１４．８±０．２°２θ、１９．０±０．２°２θ、及び２１．６±０．２°２θにピークを含む反射Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶。