JP7844578B2 - ＴＨＲ－βの調節物質およびその使用方法 - Google Patents

ＴＨＲ－βの調節物質およびその使用方法

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月６日に出願された米国仮特許出願第６３／００５，６６１号、２０１９年１２月５日に出願された米国仮特許出願第６２／９４４，０５２号、および２０１９年５月８日に出願された米国仮特許出願第６２／８４５，２５２号の優先権の利益を主張するものであり、これらの各々の全開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、疾患の治療における医薬化合物およびその製剤および使用方法の分野に属する。具体的には、本発明は、ＴＨＲ－β調節物質およびその使用に関する分野に属する。
世界的な肥満の増加と並行して、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、世界中の慢性肝疾患および肝移植の主要な原因となりつつある［１、２］。ＮＡＦＬＤは、成人人口の３０％、ならびに肥満および糖尿病患者の７０～８０％に影響を及ぼすと考えられている。ＮＡＦＬＤは、アルコール摂取以外の原因によって誘発される５％を超える過剰な肝脂肪蓄積と定義される。ＮＡＦＬＤは、様々な割合の個人において肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）および線維症に進行し、最終的には影響を受けやすい個人において肝不全および肝細胞がん（ＨＣＣ）に至る［３］。
米国だけで、ＮＡＳＨは肝移植のための３番目に一般的な適応症であり、最も一般的になる軌道にある［４］。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨ患者における最も重要な医療ニーズは、肝疾患の進化の主な予測因子である進行を止め、場合によっては線維症を逆転させるための効果的な治療法である［５、６］。
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、すべての脊椎動物の正常な発達、成長、および代謝に不可欠である。その効果は、主にＴＨ受容体（ＴＲ、またはＴＨＲ）β１、β２、およびα１のためのリガンドとして機能するトリヨードチロニン（Ｔ３）を介して媒介される［７］。リガンドの不在下では、ＴＲはまず、標的遺伝子のプロモーター領域に位置するＴＨ応答エレメント（ＴＲＥ）上でヘテロ二量体またはホモ二量体として結合し、そこでＴＲＥはコアレプレッサーと相互作用する。リガンドが結合すると、ＴＲホモ二量体は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体形成を選好して解離し、コアプレッサーの放出およびコアクチベーターの動員をもたらす。この新しい複合体は、標的化遺伝子の転写においてＲＮＡポリメラーゼＩＩに関与する多数のタンパク質を引き付ける。
ＴＨＲＡおよびＴＨＲＢと表記される２個の異なる遺伝子座は、異なる組織分布および生物学的機能を有する複数の相互に関連するＴＲアイソフォームをコードすることに関与する。最も広いレベルの組織発現を有する２個の主要なアイソフォームは、ＴＲα１およびＴＲβ１である［８］。ＴＲα１は胎児発生中に最初に発現し、成人組織で広く発現するが、ＴＲβ１は発生後期に現れ、成人肝臓、腎臓、および肺で最も高い発現を示す［９］。ＴＲα１は心拍出量の重要な調節因子であり、一方ＴＲβ１は肝臓における代謝の制御に役立つ。重要なことに、天然の甲状腺ホルモンＴ３は、顕著な選択性なしに、ＴＲα１とＴＲβ１の両方を活性化する。
甲状腺模倣小分子剤の設計は、ＴＲβおよびＴＲαについてのリガンド結合ドメイン間の高い構造的類似性にもかかわらず、様々なレベルのＴＲβ選択性を有するＴＲ（またはＴＨＲ）アゴニストの同定をもたらした。これらの化合物のうちのいくつかによって達成されたＴＲβ選択性は、心拍数、心臓肥大、および収縮性などの心臓効果と比較して、脂質低下のための治療指数の改善をもたらした［１０～１２］。
心臓組織におけるＴＲαの活性化を回避するための別の戦略は、肝臓において活性アゴニストに特異的に変換されるが、血液および心臓を含む肝外組織における不活性プロドラッグとして安定した状態を維持するホスホネート含有ＴＲアゴニストのプロドラッグを設計することである［１３］。ＴＲαおよびＴＲβアゴニストはまた、当該技術分野で既知であるように、肝臓関連疾患以外の適応症にも使用される。
本明細書で開示されるのは、式Ｉ’の化合物、
（Ｉ’）ＴＬ－Ｌａ－ＣＥ－ＨＤ
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミドもしくはエステルであって、式中、ｉ）ＴＬが式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの部分であり、ｉｉ）Ｌａが独立して結合；－（Ｃ（Ｒａ）２）ｎ－；酸素；硫黄；－ＮＲａ－であり、ｉｉｉ）ＣＥが式ＩＶの部分であり、ｉｖ）ＨＤが式ＶまたはＶＩの部分であり、置換基が本明細書で定義される通りである、化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミドもしくはエステルである。上述の化合物を含む医薬組成物、ならびに上述の化合物のうちの１つ以上を患者に投与するかまたは接触させることによって疾患を治療する方法も開示される。
Ｘ線結晶学によって確認される化合物６７の化学構造を示す。 Ｘ線結晶学によって確認される化合物６７－Ａの化学構造を示す。
本明細書に開示されるのは、様々なＴＨＲ－β関連障害の治療に使用することができるＴＨＲ－β活性の有効な調節物質である新規化合物である。化合物およびそれらの使用方法を以下で詳細に考察する。本明細書に開示される化合物のある種は、ＴＲαおよび／またはＴＲβ受容体のアゴニストであり、他の種はＴＲαおよび／またはＴＲβ受容体のアンタゴニストであり、ＴＲαおよび／またはＴＲβ受容体によって媒介される肝臓関連障害および当該技術分野において知られている他の適応症の治療に使用される。
定義
以下に、様々な実施形態について説明する。特定の実施形態は、網羅的な説明として、または本明細書で考察されるより広範な態様への限定として意図されないことに留意すべきである。特定の実施形態と併せて記載される一態様は、必ずしもその実施形態に限定されるものではなく、任意の他の実施形態とともに実施することができる。
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変動する。当業者には明らかでない用語の使用が存在する場合、それが使用される文脈を考慮すると、「約」は、特定の用語のプラスまたはマイナス１０％までを意味する。
要素を記載する文脈（特に、次の特許請求の範囲の文脈において）における、用語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書中に別の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の言及は、本明細書中に別の指示がない限り、範囲に含まれる各個別の値を個々に参照する簡略方法として機能することを意図しており、各個別の値は本明細書に個別に言及されているかのように、本明細書に組み入れられる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書中で別の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意のおよびすべての例、または例示的な用語（例えば、「～など」）の使用は、単に実施形態をよりよく示すことを意図しており、別段の記載がない限り、特許請求の範囲の限定を提示するものではない。本明細書中のいかなる文言も、不可欠なものとして、特許請求されない要素を示すとして解釈されるべきではない。
化学置換基の定義において、ＲｘおよびＲｙの各々は独立して、水素、アルキル、炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのすべては、水素を除いて、任意選択で置換される。
別段の指示がない限り、「ＴＲ」および「ＴＨＲ」という略語は、甲状腺ホルモン受容体を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、化合物が投与される患者に著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物学的活性および特性を無効にしない化合物の塩を指す。薬学的塩は、本明細書に開示される化合物と酸または塩基との反応によって得ることができる。塩基形成塩としては、非限定的に、アンモニウム塩（ＮＨ４ ＋）；アルカリ金属塩、例えば非限定的に、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類塩、例えば非限定的に、カルシウムまたはマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えば非限定的に、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン；アミノ酸、例えば非限定的に、アルギニンおよびリジンなどのアミノ基との塩が挙げられる。有用な酸性塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、メタン－スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびサリチル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるエステル」は、それが投与される患者に有意な刺激を引き起こさない化合物のエステルを指す。エステルを体内で代謝して、親化合物、例えば、特許請求の範囲に記載の化合物を生じさせる。したがって、エステルは、化合物の生物活性および特性を無効にしない。薬学的エステルは、本明細書に開示される化合物とアルコールとの反応によって得ることができる。メチル、エチル、およびイソプロピルエステルは、調製される一般的なエステルのうちのいくつかである。他の好適なエステルは、当業者に周知である（例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２０１４（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。
本明細書に開示される化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらは、ラセミ体または個々の鏡像異性体として存在し得る。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物が、本開示の範囲に含まれることに留意すべきである。したがって、ＲまたはＳの指定なしのキラル中心の例示は、本開示の範囲が、Ｒ異性体、Ｓ異性体、異性体のラセミ混合物、または一方の異性体が他方よりも大きな存在量で存在する混合物を含むことを意味する。
本明細書に開示される化合物の調製プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、そのような異性体は、調製キラルクロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離され得る。化合物は、ラセミ形態で調製されてもよく、または個々の鏡像異性体は、立体選択的合成によって、または分割によって調製されてもよい。化合物は、（－）－ジ－ｐ－トルオイル－ｄ－酒石酸および／または（＋）－ジ－ｐ－トルオイル－ｌ－酒石酸などの光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、続いて遊離塩基の分別結晶化および再生成などの標準的な技法によって、それらの成分鏡像異性体に分割され得る。化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、続いてキラル補助剤のクロマトグラフィー分離および除去によっても分割され得る。
別段の指示がない限り、置換基が「任意選択で置換されている」とみなされる場合、置換基は、非限定的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバモイル、Ｎ－カルバモイル、Ｏ－チオカルバモイル、Ｎ－チオカルバモイル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｏ－シアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、ならびにモノ－およびジ－置換アミノ基を含むアミノ、ならびにそれらの保護された誘導体から個別におよび独立して選択された１つ以上の基で置換され得る基であることを意味する。上述の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に既知であり、上述のＷｕｔｓなどの参考文献に見出され得る。
本明細書で使用される場合、「炭素環」は、環内のすべての原子が炭素原子である環構造である。環内の原子のいずれかが炭素原子以外のものである場合、環は、「複素環」である。環内にある原子の例としては、硫黄、酸素、および窒素が挙げられる。炭素環または複素環は、多環式、例えば、縮合環系、スピロ環系、または架橋環系であってもよい。これらの多環式環としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。追加の非限定的な例としては、
が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、完全に非局在化されたπ電子系を有する炭素（すべての炭素）環を指す。「アリール」基は、２つ以上の縮合環（２つの隣接する炭素原子を共有する環）からなり得る。アリールが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、完全に非局在化されたπ電子系を有する。縮合環系内の他の環は、完全に非局在化されたπ電子系を有していても有していなくてもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、およびアズレンのラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。追加の非限定的な例としては、
が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、完全に非局在化されたπ電子系を有し、環内に窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む環を指す。「ヘテロアリール」基は、２つ以上の縮合環（２つの隣接する炭素原子を共有する環）で構成され得る。ヘテロアリールが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、完全に非局在化されたπ電子系を有する。縮合環系内の他の環は、完全に非局在化されたπ電子系を有していても有していなくてもよい。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、フタラジノン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロ」が使用される場合は、少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、アルキルまたはアリール基などの特定の基を意味することが意図される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖または分岐鎖が完全に飽和した（二重結合または三重結合がない）炭化水素基を指す。本開示の化合物のアルキル基は、１～２０個の炭素原子を含んでもよい。本明細書のアルキル基はまた、１～１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのものであってもよい。本明細書のアルキル基はまた、１～５個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、アミル、ｔ－アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化合物のアルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバモイル、Ｎ－カルバモイル、Ｏ－チオカルバモイル、Ｎ－チオカルバモイル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、保護Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、－ＮＲｘＲｙ、および保護アミノから独立して選択される１個以上の基であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖に１個以上の二重結合を含むアルキル基を指す。本開示の化合物のアルケニル基は、非置換型または置換型であってもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基置換に関して、または任意の置換に関して上に開示されるのと同じ基から選択され得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖に１個以上の三重結合を含むアルキル基を指す。本開示の化合物のアルキニル基は、非置換型または置換型であってもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基置換に関して、または任意の置換に関して上に開示されるのと同じ基から選択され得る。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、「Ｒ×Ｃ（＝Ｏ）－」基を指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和（二重結合なし）の炭化水素環を指す。本開示の化合物のシクロアルキル基は、Ｃ３－Ｃ８の範囲であってもよい。シクロアルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル基の置換に関して上に示されるものから選択され得る。「シクロアルキル」基は、２個以上の縮合環（２個の隣接する炭素原子を共有する環）からなり得る。シクロアルキルが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、上で定義されるシクロアルキルである。縮合環系内の他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環式であってもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、環内に１つ以上の二重結合を含むシクロアルキル基を指すが、１つを超えて存在する場合、それらは環内に完全に非局在化されたπ電子系を形成することはできない（そうでなければ、基は本明細書で定義される「アリール」である）。本開示の化合物のシクロアルケニル基は、非置換型または置換型であってもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基置換に関して上に開示されるのと同じ基から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、２個以上の縮合環（２個の隣接する炭素原子を共有する環）からなり得る。シクロアルケニルが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、上で定義されるシクロアルケニルである。縮合環系内の他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環式であってもよい。
「アルキレン」という用語は、二ラジカルであり、他の２個の部分に接続されている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。したがって、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピレン（ＩＵＰＡＣ：（メチル）エチレン）（－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－）、およびイソブチレン（ＩＵＰＡＣ：２－（メチル）プロピレン）（－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－）は、アルキレン基の例であるが、これらに限定されない。同様に、「シクロアルキレン」という用語は、他の２個の部分に類似の方法で結合する、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基を指す。アルキル基およびシクロアルキル基が不飽和炭素を含む場合、用語「アルケニレン」および「シクロアルケニレン」が使用される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール環状」、または「ヘテロアリシクリル」は、環系内に、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を有する環を指す。環はまた、環内に完全に非局在化されたπ電子系を形成しないことを条件として、１つ以上の二重結合を含んでもよい。本明細書で定義される環は、炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１～５個のヘテロ原子からなる安定な３員～１８員の環であり得る。本開示の化合物のヘテロアリシクリル基は、非置換型または置換型であってもよい。置換されている場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、アミノ、保護アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、アルキルスルホンアミド、およびトリフルオロメタン－スルホンアミドからなる群から独立して選択される１つ以上の基であってもよい。「複素環アルキル」基は、２個以上の縮合環（２個の隣接する炭素原子を共有する環）からなり得る。複素環アルキルが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、上で定義される複素環アルキルである。縮合環系内の他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環式であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキレンを指す。
本明細書で使用される場合、「炭素環式アルキル」または「（炭素環式）アルキル」は、炭素環式基で置換されたアルキレンを指す。
本明細書で使用される場合、「複素環式アルキル」または（複素環式）アルキル」は、複素環式基で置換されたアルキレンを指す。同様に、「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキレンを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」または「（ヘテロアリール）アルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレンを指す。
「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲｘＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指す。
「Ｃ－カルボキシ」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ」基を指す。
「アセチル」基は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。
「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ」基を指す。
「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲｘ－」基を指す。
用語「ペルハロアルキル」は、すべての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。
当業者に周知の技法を使用して、本明細書の化合物上の任意の非置換または一置換アミン基は、アミドに変換することができ、任意のヒドロキシ基は、エステルに変換することができ、任意のカルボキシル基は、アミドまたはエステルのいずれかに変換することができる（例えば、上述のＷｕｔｓを参照されたい）。
１つ以上のキラル中心を有する本開示の化合物のうちの任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心は独立してＲまたはＳまたはそれらの混合物であり得ることが理解される。加えて、ＥまたはＺとして定義され得る１つ以上の二重結合生成幾何異性体を有する本開示の化合物の任意の化合物において、各二重結合は、独立して、ＥまたはＺ、またはそれらの混合物であり得ることが理解される。
本明細書における化合物の開示は、適用可能であれば、その互変異性体の開示を本質的に含むことが理解される。例えば、以下の開示：
はまた、以下の開示、
またはその逆を、たとえ２個の構造のうちの１個のみが開示されていても含む。
本開示全体を通して、化合物を例示または命名する場合、化合物の同位体的に濃縮された類似体も企図されることを理解されたい。例えば、化合物は、水素の代わりに組み込まれた重水素、または天然の同位体分布を有する炭素の代わりに炭素－１３を有し得る。同位体濃縮は、化合物上の１個の位置、すなわち、１個の水素のみが重水素に置き換えられても、または１個を超えた位置にあってもよい。本開示はまた、すべての類似の原子がそれらのあまり一般的でない同位体によって置き換えられる化合物、例えば、すべての水素原子が重水素によって置き換えられたｐｅｒｄｅｕｔｅｒｏ化合物を包含する。同位体的に濃縮された化合物は、ＮＭＲスペクトルを得るとき、または受けた化合物の反応速度を管理する際に同位体効果を利用するときに有用である。
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示される１つ以上の化合物と、希釈剤または担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生物への投与を促進する。経口、注射、エアロゾル、非経口、および局所投与を含むが、これらに限定されない化合物を投与する複数の技法が当該技術分野に存在する。医薬組成物は、化合物を、無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることによっても得ることができる。
「担体」という用語は、化合物の細胞または組織への取り込みを促進する化学化合物を定義する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞または組織への多くの有機化合物の取り込みを促進するため、一般的に利用される担体である。
「希釈剤」という用語は、目的の化合物を溶解するとともに、化合物の生物活性形態を安定化する、水中で希釈される化合物を定義する。緩衝溶液に溶解した塩は、当該技術分野において希釈剤として利用される。一般的に使用される緩衝溶液の１つは、ヒト血液の塩条件を模倣するため、リン酸緩衝生理食塩水である。緩衝塩は、低濃度で溶液のｐＨを制御することができるため、緩衝希釈剤は、化合物の生物活性を改変することはほとんどない。
特定の実施形態において、同じ物質は、担体、希釈剤、または賦形剤として作用し得るか、またはいずれか２個の役割を有するか、または３個すべての役割を有する。したがって、医薬組成物への単一の添加剤は、複数の機能を有することができる。
「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性および特性を無効にしない担体または希釈剤を定義する。
化合物
一態様では、本明細書で開示されるのは、式Ｉの化合物、
（Ｉ）ＴＬ－Ｌａ－ＣＥ－ＨＤ
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルであって、－ ｉ）ＴＬは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの部分であり、
－ 式中、
－ Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、およびＱ８の各々が、独立して、窒素または－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂは、独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、－ Ｒ１は、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された炭素環式アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された複素環式アルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
－ Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
－ Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、
－ Ｒ４は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された炭素環式アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された複素環式アルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたスルファモイル基、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素が、環構造内のヘテロ原子であり、
－ Ｒ５は、ヒドロキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノであるか、
－ あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成するか、
－ あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ環式環または７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ複素環を形成し、
－ Ａｌｋは、水素もしくは任意選択で置換されたアルキルであり、
ｉｉ）ＣＥは、式ＩＶの部分であり、
式中、
－ Ｒ６およびＲ７の各々は、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
－ Ｒ８は、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
－ 任意選択で、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員、５員、または６員の炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリール環を形成し、
－ Ｑ７は、窒素または－ＣＲｃ－であり、式中、Ｒｃが、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
－（ＴＬ）は、式ＩＶの部分がＴＬ－Ｌａ－に接続する点を示し、
－（ＨＤ）は、前記式ＩＶの部分が－ＨＤに接続する点を示し、
ｉｉｉ）ＨＤは、式ＶまたはＶＩの部分であり、
式中、
－ Ｒ９は、水素、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（Ｒｄ）３、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＯＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｓ（＝Ｏ）ｑＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＣＮ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ≡Ｃ－Ｒｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＨｅＡｒ、または－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）２から選択され、
・各Ｒｄは、独立して、水素または任意選択で置換された低級アルキルであり、
・各ｑは、０、１、または２から独立して選択され、
・各ｎは、０、１、２、３、４、または５から独立して選択され、
・ＨｅＡｒは、５員または６員のヘテロアリールであり、
－ Ｒ１０は、水素、－Ｃ（Ｒｅ）３であり、各Ｒｅは、独立して、水素、ハロゲン、または任意選択で置換された低級アルキルであり、
－ Ｒ１１は、低級アルキル、ハロゲン、シクロアルキルで任意選択で置換されたアリール基；または芳香族もしくは飽和環のいずれかを含む二環式環系；または芳香族もしくは飽和環系のいずれかを含む二環式複素環であり、
ｉｖ）Ｌａは独立して、結合、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｎ－、酸素、硫黄、－ＮＲａ－であり、式中、
－各Ｒａは、独立して、水素もしくは低級アルキルであり、
－ｎは、０、１、２、３、４、または５である、化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、および任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、炭素環式基は、シクロヘキサンまたはシクロペンタンである。様々な実施形態では、アリール基は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｃ－カルボキシ基は、式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒの部分であり、Ｏ－カルボキシ基は、式－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒの部分であり、式中、Ｒは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシである。
いくつかの実施形態において、ＴＬは、
から選択される部分である。
いくつかの実施形態において、ＴＬは、
から選択される部分である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７の各々は独立して、塩素、臭素、およびヨウ素である。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、－ＣＮ、任意選択で置換された下級アルキル、または任意選択で置換された下級アルコキシであり、下級アルキルおよび下級アルコキシのアルキル基は、各々、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、およびｔ－ブチルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、同一である。特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の各々は独立して、塩素またはメチルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒｃは、水素またはメチルである。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるのは式Ｉの化合物であり、式中、
－ＴＬは式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの部分であり、
式中、
・Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、およびＱ８の各々が、独立して、窒素または－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂは、独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
・Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された炭素環式アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された複素環式アルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
・Ｒ２は、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
・Ｒ３は、水素であり、
・Ｒ４は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された炭素環式アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された複素環式アルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたスルファモイル基、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素が、環構造内のヘテロ原子であり、
・Ｒ５は、ヒドロキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノであるか、
・あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成するか、
・あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ環式環または７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ複素環を形成し、
・あるいはＱ６が窒素であり、Ｒ５がヒドロキシである場合、式ＩＩＩの部分の互変異性体であり、
・Ａｌｋが、水素または任意選択で置換されたアルキルであり、
－ＣＥは、式ＩＶの部分であり
式中、
・Ｒ６およびＲ７の各々は、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
・Ｒ８は、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
・Ｑ７は、窒素または－ＣＲｃ－であり、式中、Ｒｃが、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
・（ＴＬ）は、式ＩＶの部分がＴＬ－Ｌａ－に接続する点を示し、
・（ＨＤ）は、式ＩＶの部分が－ＨＤに接続する点を示し、
・ＨＤが、式ＶまたはＶＩの部分であり、
式中、
・Ｒ９は、－ＮＨ２であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、
・Ｌａは、酸素である。
他の実施形態では、本明細書で開示されるのは式Ｉの化合物であり、式中、
・ＴＬは、式ＩＩの部分であり、
式中、
・Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３の各々は独立して、窒素または－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂは独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
・Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された炭素環式アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された複素環式アルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
・Ｒ２は、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
・Ｒ３は、水素であり、
－ＣＥは、式ＩＶの部分であり
式中、
・Ｒ６およびＲ７の各々は、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
・Ｒ８は、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
・Ｑ７は、窒素または－ＣＲｃ－であり、式中、Ｒｃが、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
・（ＴＬ）は、式ＩＶの部分がＴＬ－Ｌａ－に接続する点を示し、
・（ＨＤ）は、式ＩＶの部分が－ＨＤに接続する点を示し、
－ＨＤは式Ｖの部分であり、
式中、
・Ｒ９は、水素、－ＣＮ、または－Ｃ≡Ｃ－Ｒｄであり、Ｒｄは、水素または低級アルキルであり、
・Ｌａは、酸素である。
いくつかの実施形態では、Ｌａは、結合、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｎ－、酸素、硫黄、または－ＮＲａ－のうちの２つ以上の組み合わせである。
別の態様では、本明細書で開示されるのは、式Ｉ’の化合物、
（Ｉ’）ＴＬ－Ｌａ－ＣＥ－ＨＤ
またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルであり、式中、
ｉ）ＴＬは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの部分であり、
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、およびＱ８の各々は、独立して、窒素または－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂは、独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ１は、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたスルファモイル基、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ５が、ヒドロキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成するか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ環式環または７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ複素環を形成し、
Ａｌｋは、水素もしくは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ１１は、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、およびシクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたアリール基；または低級アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、およびシクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたヘテロアリール基；または二環式環系；または二環式複素環系であり、
ｉｉ）ＣＥは、式ＩＶの部分であり、
式中、
Ｒ６およびＲ７の各々が、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ８が、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
任意選択で、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員、５員、または６員の非芳香族炭素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し、
Ｑ７は、窒素または－ＣＲｃ－であり、式中、Ｒｃが、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
（ＴＬ）が、式ＩＶの部分はＴＬ－Ｌａ－に接続する点を示し、
（ＨＤ）が、式ＩＶの部分は－ＨＤに接続する点を示し、
ｉｉｉ）ＨＤは、式ＶまたはＶＩの部分であり、
式中、
Ｒ９は、水素、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（Ｒｄ）３、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＯＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｓ（＝Ｏ）ｑＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＣＮ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ≡Ｃ－Ｒｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＨｅＡｒ、または－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）２から選択され、
各Ｒｄは、独立して、水素または任意選択で置換された低級アルキルであり、
各ｑは、０、１、または２から独立して選択され、
各ｎは、０、１、２、３、４、または５から独立して選択され、
ＨｅＡｒは、５員または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素または－Ｃ（Ｒｅ）３であり、各Ｒｅは、独立して、水素、ハロゲン、または任意選択で置換された低級アルキルであり、
Ｌａは独立して、結合、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｚ－、酸素、硫黄、または－ＮＲａ－であり、式中、
各Ｒａは、独立して、水素もしくは低級アルキルであり、
ｚは、０、１、２、３、４、または５であり、
ただし、
（１）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ４、Ｑ５、およびＱ６が、－ＣＨ－であり、Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、任意選択で置換されたスルファモイル基、もしくは任意選択で置換されたカルバモイル基であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、Ｈもしくは－ＣＮであり、Ｑ７が、－ＣＨ－である場合、Ｒ５はヒドロキシであることができず、
（２）ＴＬが式ＩＩａの部分であり、式中、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３が、－ＣＨ－であり、Ｒ１が、－ＣＨ３であり、Ｒ２が、水素であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、水素であり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｒ６が、ハロゲンまたはメチルであり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員非芳香族炭素環を形成する場合、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員ヘテロアリール基を形成することができず、
（３）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ４が、窒素であり、Ｑ５およびＱ６が、－ＣＨ－であり、Ｒ５が、－ＯＨであり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、－ＣＮであり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｌａが、－ＣＨ２－である場合、Ｒ４は、シクロヘキシル、シクロヘプチル、イソプロピル、または任意選択で置換されたベンゼンであることができず、
（４）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が、－ＣＨ－であり、Ｑ５が、窒素であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、水素、－ＣＮ、または－ＣＯ２Ｈであり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が、独立して、ハロゲンまたはメチルであるか、あるいはＲ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員の非芳香族炭素環を形成する場合、Ｒ４は、イソプロピルまたは２－ヒドロキシ－１－メチル－エチルであることができず、
（５）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が－ＣＲｃ－であり、Ｑ５が窒素であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が－ＣＮであり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、Ｌａが－Ｏ－である場合、
（ａ）Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれも重水素であることができず、
（ｂ）Ｑ４は－ＣＤ－であることができず、式中、Ｄは重水素であり、
（ｃ）Ｒ４は、１つ以上のハロゲンで任意選択で置換された３員～５員のシクロアルキル環；メチルもしくはヒドロキシで任意選択で置換された非芳香族（炭素環式）アルキル；（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル；（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）メチル；フェニル；メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはメトキシで任意選択で置換されたベンジル；ハロゲンで任意選択で置換されたフェネチル；ハロゲン、ヒドロキシル、および重水素から選択される１～６個の置換基で任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル；（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル；またはベンジルで任意選択で置換された３員～５員のヘテロシクロアルキルであることができず、
（６）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、（ｉ）Ｑ４およびＱ５が窒素であるか、（ｉｉ）Ｑ４およびＱ５が－ＣＲｂ－であるか、あるいは（ｉｉｉ）Ｑ４が窒素であり、Ｑ５が－ＣＲｃ－であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が－ＣＮであり、Ｑ７が－ＣＨ－である場合、Ｒ４は－ＣＨ（ＣＨ３）２または－ＣＨ（ＣＤ３）２であることができず、（７）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ４が、－ＣＨ－であり、Ｑ５およびＱ６が、窒素であり、Ｒ４が、イソプロピルであり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、－ＣＮであり、Ｑ７が、－ＣＨ－である場合、Ｒ５は、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３であることができず、
（８）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が－ＣＨ－であり、Ｑ５が窒素であり、Ｌａが－Ｏ－であり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、ＨＤが式Ｖの部分である場合、Ｒ９はメチルであることができず、
（９）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が－ＣＨ－であり、Ｑ５が窒素であり、Ｒ４がイソプロピルであり、Ｌａが－Ｏ－であり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、ＨＤが式Ｖの部分である場合、Ｒ９はイソプロピルであることができず、
（１０）ＴＬが式ＩＩａの部分であり、式中、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３が、－ＣＨ－であり、Ｌａが、－Ｏ－であり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が、独立して、塩素またはトリフルオロメチルであり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、－ＣＮまたはメチルである場合、Ｒ１は、イソプロピル、４－テトラヒドロピラニル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であることができず、
（１１）ＴＬが式ＩＩａの部分であり、式中、Ｑ１およびＱ２が－ＣＨ－であり、Ｑ３が窒素であり、Ｌａが－Ｏ－であり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が塩素であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が－ＣＮである場合、Ｒ１はイソプロピルであることができず、
（１２）ＴＬが式ＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３が－ＣＨ－であり、Ｌａが－Ｏ－であり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が塩素であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が－ＣＮである場合、Ｒ１はイソプロピルであることができず、
（１３）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が－ＣＨ－であり、Ｑ５が窒素であり、Ｌａが－Ｏ－であり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が塩素であり、ＨＤが式ＶＩの部分であり、式中、Ｒ１０が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、または－ＣＨ２ＣＨＦ２である場合、Ｒ４は、Ｃ２－Ｃ５アルキルまたはＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルであることができず、
（１４）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が－ＣＨ－であり、Ｑ５が窒素であり、Ｌａが－Ｏ－であり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が塩素であり、ＨＤが式ＶＩの部分であり、式中、Ｒ１０がＨまたはＭｅである場合、Ｒ４はシクロプロピルであることができず、
（１５）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が－ＣＨ－であり、Ｑ５が窒素であり、Ｌａが－ＣＨ２－であり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が両方とも塩素であるか、または両方ともメチルであり、ＨＤが式ＶＩの部分であり、式中、Ｒ１０がＨまたはＭｅである場合、Ｒ４はイソプロピルであることができない。
いくつかの実施形態では、ＴＬが、式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が、－ＣＨ－であり、Ｑ５が、窒素であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、－ＣＨ２ＣＮまたは－Ｃ≡ＣＨであり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が、塩素である場合、Ｒ４は、イソプロピルであることができない。
別の態様では、本明細書で開示されるのは、式Ｉ’の化合物、
（Ｉ’）ＴＬ－Ｌａ－ＣＥ－ＨＤ
またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルであり、式中、
ｉ）ＴＬは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの部分であり、
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、およびＱ８の各々は、独立して、窒素または－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂは、独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ１は、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたスルファモイル基、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ５が、ヒドロキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成するか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ環式環または７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ複素環を形成し、
Ａｌｋは、水素もしくは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ１１は、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、およびシクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたアリール基；または低級アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、およびシクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたヘテロアリール基；または二環式環系；または二環式複素環系であり、
ｉｉ）ＣＥは、式ＩＶの部分であり、
式中、
Ｒ６およびＲ７の各々が、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ８が、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
任意選択で、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員、５員、または６員の非芳香族炭素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し、
Ｑ７は、窒素または－ＣＲｃ－であり、式中、Ｒｃが、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
（ＴＬ）は、式ＩＶの部分はＴＬ－Ｌａ－に接続する点を示し、
（ＨＤ）は、式ＩＶの部分は－ＨＤに接続する点を示し、
ｉｉｉ）ＨＤは、式ＶまたはＶＩの部分であり、
式中、
Ｒ９は、水素、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（Ｒｄ）３、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＯＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｓ（＝Ｏ）ｑＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＣＮ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ≡Ｃ－Ｒｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＨｅＡｒ、または－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）２から選択され、
各Ｒｄは、独立して、水素または任意選択で置換された低級アルキルであり、
各ｑは、０、１、または２から独立して選択され、
各ｎは、０、１、２、３、４、または５から独立して選択され、
ＨｅＡｒは、５員または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素または－Ｃ（Ｒｅ）３であり、各Ｒｅは、独立して、水素、ハロゲン、または任意選択で置換された低級アルキルであり、
（ｉｖ）Ｌａは独立して、結合、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｚ－、酸素、硫黄、または－ＮＲａ－であり、式中、
各Ｒａは、独立して、水素もしくは低級アルキルであり、
ｚは、０、１、２、３、４、または５であり、
ただし、
（１）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ４、Ｑ５、およびＱ６が、－ＣＨ－であり、Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、任意選択で置換されたスルファモイル基、もしくは任意選択で置換されたカルバモイル基であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、Ｈもしくは－ＣＮであり、Ｑ７が、－ＣＨ－である場合、Ｒ５はヒドロキシであることができず、
（２）ＴＬが式ＩＩａの部分であり、式中、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３が、－ＣＨ－であり、Ｒ１が、－ＣＨ３であり、Ｒ２が、水素であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、水素であり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｒ６が、ハロゲンまたはメチルであり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員非芳香族炭素環を形成する場合、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員ヘテロアリール基を形成することができず、
（３）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ４が、窒素であり、Ｑ５およびＱ６が、－ＣＨ－であり、Ｒ５が、－ＯＨであり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、－ＣＮであり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｌａが、－ＣＨ２－である場合、Ｒ４は、シクロヘキシル、シクロヘプチル、イソプロピル、または任意選択で置換されたベンゼンであることができず、
（４）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が、－ＣＨ－であり、Ｑ５が、窒素であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、水素、－ＣＮ、または－ＣＯ２Ｈであり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が、独立して、ハロゲンまたはメチルであるか、あるいはＲ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員の非芳香族炭素環を形成する場合、Ｒ４は、イソプロピルまたは２－ヒドロキシ－１－メチル－エチルであることができず、
（５）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が－ＣＲｃ－であり、Ｑ５が窒素であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が－ＣＮであり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、Ｌａが－Ｏ－である場合、
（ａ）Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれも重水素であることができず、
（ｂ）Ｑ４は－ＣＤ－であることができず、式中、Ｄは重水素であり、
（ｃ）Ｒ４は、１つ以上のハロゲンで任意選択で置換された３員～５員のシクロアルキル環；メチルもしくはヒドロキシで任意選択で置換された非芳香族（炭素環式）アルキル；（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル；（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）メチル；フェニル；メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはメトキシで任意選択で置換されたベンジル；ハロゲンで任意選択で置換されたフェネチル；ハロゲン、ヒドロキシル、および重水素から選択される１～６個の置換基で任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル；（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル；またはベンジルで任意選択で置換された３員～５員のヘテロシクロアルキルであることができず、
（６）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、（ｉ）Ｑ４およびＱ５が窒素であるか、（ｉｉ）Ｑ４およびＱ５が－ＣＲｂ－であるか、あるいは（ｉｉｉ）Ｑ４が窒素であり、Ｑ５が－ＣＲｃ－であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が－ＣＮであり、Ｑ７が－ＣＨ－である場合、Ｒ４は－ＣＨ（ＣＨ３）２または－ＣＨ（ＣＤ３）２であることができず、（７）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ４が、－ＣＨ－であり、Ｑ５およびＱ６が、窒素であり、Ｒ４が、イソプロピルであり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、－ＣＮであり、Ｑ７が、－ＣＨ－である場合、Ｒ５は、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３であることができず、
（８）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が－ＣＨ－であり、Ｑ５が窒素であり、Ｌａが－Ｏ－であり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、ＨＤが式Ｖの部分である場合、Ｒ９はメチルであることができず、
（９）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が－ＣＨ－であり、Ｑ５が窒素であり、Ｒ４がイソプロピルであり、Ｌａが－Ｏ－であり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、ＨＤが式Ｖの部分である場合、Ｒ９はイソプロピルであることができず、
（１０）ＴＬが式ＩＩａの部分であり、式中、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３が、－ＣＨ－であり、Ｌａが、－Ｏ－であり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が、独立して、塩素またはトリフルオロメチルであり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、－ＣＮまたはメチルである場合、Ｒ１は、イソプロピル、４－テトラヒドロピラニル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であることができず、
（１１）ＴＬが式ＩＩａの部分であり、式中、Ｑ１およびＱ２が－ＣＨ－であり、Ｑ３が窒素であり、Ｌａが－Ｏ－であり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が塩素であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が－ＣＮである場合、Ｒ１はイソプロピルであることができず、
（１２）ＴＬが式ＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３が－ＣＨ－であり、Ｌａが－Ｏ－であり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が塩素であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が－ＣＮである場合、Ｒ１はイソプロピルであることができず、
（１３）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が－ＣＨ－であり、Ｑ５が窒素であり、Ｌａが－Ｏ－であり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が塩素であり、ＨＤが式ＶＩの部分であり、式中、Ｒ１０が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、または－ＣＨ２ＣＨＦ２である場合、Ｒ４は、Ｃ２－Ｃ５アルキルまたはＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルであることができず、
（１４）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が－ＣＨ－であり、Ｑ５が窒素であり、Ｌａが－Ｏ－であり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が塩素であり、ＨＤが式ＶＩの部分であり、式中、Ｒ１０がＨまたはＭｅである場合、Ｒ４はシクロプロピルであることができず、
（１５）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が－ＣＨ－であり、Ｑ５が窒素であり、Ｌａが－ＣＨ２－であり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が両方とも塩素であるか、または両方ともメチルであり、ＨＤが式ＶＩの部分であり、式中、Ｒ１０がＨまたはＭｅである場合、Ｒ４はイソプロピルであることができず、
（１６）ＴＬが、式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が、－ＣＨ－であり、Ｑ５が、窒素であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、－ＣＨ２ＣＮまたは－Ｃ≡ＣＨであり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が、塩素である場合、Ｒ４は、イソプロピルであることができない。
別の態様では、本明細書で開示されるのは、式Ｉ’の化合物、
（Ｉ’）ＴＬ－Ｌａ－ＣＥ－ＨＤ
またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルであり、式中、
ｉ）ＴＬは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの部分であり、
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、およびＱ８の各々は、独立して、窒素または－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂは、独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ１は、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたスルファモイル基、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ５が、ヒドロキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成するか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ環式環または７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ複素環を形成し、
Ａｌｋは、水素もしくは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ１１は、低級アルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されているアリール基；または芳香族もしくは飽和環のいずれかを含む二環式環系；または芳香族もしくは飽和環系のいずれかを含む二環式複素環であり、
ｉｉ）ＣＥは、式ＩＶの部分であり、
式中、
Ｒ６およびＲ７の各々が、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ８が、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
任意選択で、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員、５員、または６員の非芳香族炭素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し、
Ｑ７は、窒素または－ＣＲｃ－であり、式中、Ｒｃが、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
（ＴＬ）は、式ＩＶの部分はＴＬ－Ｌａ－に接続する点を示し、
（ＨＤ）は、式ＩＶの部分は－ＨＤに接続する点を示し、
ｉｉｉ）ＨＤは、式ＶまたはＶＩの部分であり、
式中、
Ｒ９は、水素、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（Ｒｄ）３、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＯＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｓ（＝Ｏ）ｑＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＣＮ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ≡Ｃ－Ｒｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＨｅＡｒ、または－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）２から選択され、
各Ｒｄは、独立して、水素または任意選択で置換された低級アルキルであり、
各ｑは、０、１、または２から独立して選択され、
各ｎは、０、１、２、３、４、または５から独立して選択され、
ＨｅＡｒは、５員または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素または－Ｃ（Ｒｅ）３であり、各Ｒｅは、独立して、水素、ハロゲン、または任意選択で置換された低級アルキルであり、
Ｌａは独立して、結合、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｚ－、酸素、硫黄、または－ＮＲａ－であり、式中、
各Ｒａは、独立して、水素もしくは低級アルキルであり、
ｚは、０、１、２、３、４、または５であり、
ただし、
（１）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ４、Ｑ５、およびＱ６が、－ＣＨ－であり、Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、任意選択で置換されたスルファモイル基、もしくは任意選択で置換されたカルバモイル基であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、Ｈもしくは－ＣＮであり、Ｑ７が、－ＣＨ－である場合、Ｒ５はヒドロキシであることができず、
（２）ＴＬが式ＩＩａの部分であり、式中、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３が、－ＣＨ－であり、Ｒ１が、－ＣＨ３であり、Ｒ２が、水素であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、水素であり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｒ６が、ハロゲンまたはメチルであり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員非芳香族炭素環を形成する場合、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員ヘテロアリール基を形成することができず、
（３）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ４が、窒素であり、Ｑ５およびＱ６が、－ＣＨ－であり、Ｒ５が、－ＯＨであり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、－ＣＮであり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｌａが、－ＣＨ２－である場合、Ｒ４は、シクロヘキシル、シクロヘプチル、イソプロピル、または任意選択で置換されたベンゼンであることができず、
（４）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が、－ＣＨ－であり、Ｑ５が、窒素であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、水素、－ＣＮ、または－ＣＯ２Ｈであり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が、独立して、ハロゲンまたはメチルであるか、あるいはＲ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員の非芳香族炭素環を形成する場合、Ｒ４は、イソプロピルまたは２－ヒドロキシ－１－メチル－エチルであることができず、
（５）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が－ＣＲｃ－であり、Ｑ５が窒素であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が－ＣＮであり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、Ｌａが－Ｏ－である場合、
（ａ）Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれも重水素であることができず、
（ｂ）Ｑ４は－ＣＤ－であることができず、式中、Ｄは重水素であり、
（ｃ）Ｒ４が、１つ以上のハロゲンで任意選択で置換された３員～５員のシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシル、および重水素から選択される１個～６個の置換基で任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル；または３員～５員のヘテロシクロアルキルであることができず、
（６）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、（ｉ）Ｑ４およびＱ５が窒素であるか、（ｉｉ）Ｑ４およびＱ５が－ＣＲｂ－であるか、あるいは（ｉｉｉ）Ｑ４が窒素であり、Ｑ５が－ＣＲｃ－であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が－ＣＮであり、Ｑ７が－ＣＨ－である場合、Ｒ４は－ＣＨ（ＣＨ３）２または－ＣＨ（ＣＤ３）２であることができず、（７）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ４が、－ＣＨ－であり、Ｑ５およびＱ６が、窒素であり、Ｒ４が、イソプロピルであり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、－ＣＮであり、Ｑ７が、－ＣＨ－である場合、Ｒ５は、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３であることができない。
いくつかの実施形態では、ＴＬが、式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が、－ＣＨ－であり、Ｑ５が、窒素であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、－ＣＨ２ＣＮまたは－Ｃ≡ＣＨであり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が、塩素である場合、Ｒ４は、イソプロピルであることができない。
別の態様では、本明細書で開示されるのは、式Ｉ’の化合物、
（Ｉ’）ＴＬ－Ｌａ－ＣＥ－ＨＤ
またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルであり、式中、
ｉ）ＴＬは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの部分であり、
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、およびＱ８の各々は、独立して、窒素または－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂは、独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ１は、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたスルファモイル基、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ５が、ヒドロキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成するか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ環式環または７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ複素環を形成し、
Ａｌｋは、水素もしくは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ１１は、低級アルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されているアリール基；または芳香族もしくは飽和環のいずれかを含む二環式環系；または芳香族もしくは飽和環系のいずれかを含む二環式複素環であり、
ｉｉ）ＣＥは、式ＩＶの部分であり、
式中、
Ｒ６およびＲ７の各々が、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ８が、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
任意選択で、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員、５員、または６員の非芳香族炭素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し、
Ｑ７は、窒素または－ＣＲｃ－であり、式中、Ｒｃが、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
（ＴＬ）は、式ＩＶの部分はＴＬ－Ｌａ－に接続する点を示し、
（ＨＤ）は、式ＩＶの部分は－ＨＤに接続する点を示し、
ｉｉｉ）ＨＤは、式ＶまたはＶＩの部分であり、
式中、
Ｒ９は、水素、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（Ｒｄ）３、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＯＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｓ（＝Ｏ）ｑＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＣＮ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ≡Ｃ－Ｒｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＨｅＡｒ、または－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）２から選択され、
各Ｒｄは、独立して、水素または任意選択で置換された低級アルキルであり、
各ｑは、０、１、または２から独立して選択され、
各ｎは、０、１、２、３、４、または５から独立して選択され、
ＨｅＡｒは、５員または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素または－Ｃ（Ｒｅ）３であり、各Ｒｅは、独立して、水素、ハロゲン、または任意選択で置換された低級アルキルであり、
（ｉｖ）Ｌａは独立して、結合、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｚ－、酸素、硫黄、または－ＮＲａ－であり、式中、
各Ｒａは、独立して、水素もしくは低級アルキルであり、
ｚは、０、１、２、３、４、または５であり、
ただし、
（１）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ４、Ｑ５、およびＱ６が、－ＣＨ－であり、Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、任意選択で置換されたスルファモイル基、もしくは任意選択で置換されたカルバモイル基であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、Ｈもしくは－ＣＮであり、Ｑ７が、－ＣＨ－である場合、Ｒ５はヒドロキシであることができず、
（２）ＴＬが式ＩＩａの部分であり、式中、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３が、－ＣＨ－であり、Ｒ１が、－ＣＨ３であり、Ｒ２が、水素であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、水素であり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｒ６が、ハロゲンまたはメチルであり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員非芳香族炭素環を形成する場合、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員ヘテロアリール基を形成することができず、
（３）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ４が、窒素であり、Ｑ５およびＱ６が、－ＣＨ－であり、Ｒ５が、－ＯＨであり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、－ＣＮであり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｌａが、－ＣＨ２－である場合、Ｒ４は、シクロヘキシル、シクロヘプチル、イソプロピル、または任意選択で置換されたベンゼンであることができず、
（４）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が、－ＣＨ－であり、Ｑ５が、窒素であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、水素、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、または－ＣＯ２Ｈであり、Ｑ７が、－ＣＨ－であり、Ｒ６およびＲ７が、独立して、ハロゲンまたはメチルであるか、あるいはＲ７およびＲ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員の非芳香族炭素環を形成する場合、Ｒ４は、イソプロピルまたは２－ヒドロキシ－１－メチル－エチルであることができず、
（５）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ４が－ＣＲｃ－であり、Ｑ５が窒素であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が－ＣＮであり、Ｑ７が－ＣＨ－であり、Ｌａが－Ｏ－である場合、
（ａ）Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれも重水素であることができず、
（ｂ）Ｑ４は－ＣＤ－であることができず、式中、Ｄは重水素であり、
（ｃ）Ｒ４が、１つ以上のハロゲンで任意選択で置換された３員～５員のシクロアルキル環；ハロゲン、ヒドロキシル、および重水素から選択される１個～６個の置換基で任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル；または３員～５員のヘテロシクロアルキルであることができず、
（６）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、（ｉ）Ｑ４およびＱ５が窒素であるか、（ｉｉ）Ｑ４およびＱ５が－ＣＲｂ－であるか、あるいは（ｉｉｉ）Ｑ４が窒素であり、Ｑ５が－ＣＲｃ－であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が－ＣＮであり、Ｑ７が－ＣＨ－である場合、Ｒ４は－ＣＨ（ＣＨ３）２または－ＣＨ（ＣＤ３）２であることができず、（７）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ４が、－ＣＨ－であり、Ｑ５およびＱ６が、窒素であり、Ｒ４が、イソプロピルであり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ９が、－ＣＮであり、Ｑ７が、－ＣＨ－である場合、Ｒ５は、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３であることができない。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ＴＬは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの部分であり、
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、およびＱ８の各々が、独立して、窒素または－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂは、独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ１が、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ２が、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたスルファモイル基、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素が、環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ５が、ヒドロキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成するか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ環式環または７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ複素環を形成し、
Ａｌｋが、水素もしくは任意選択で置換されたアルキルであり、
ＣＥが式ＩＶの部分であり、
式中、
Ｒ６およびＲ７の各々が、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ８が、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
Ｑ７は、窒素または－ＣＲｃ－であり、式中、Ｒｃが、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
（ＴＬ）は、式ＩＶの部分はＴＬ－Ｌａ－に接続する点を示し、
（ＨＤ）は、式ＩＶの部分は－ＨＤに接続する点を示し、
ＨＤが、式ＶまたはＶＩの部分であり、
式中、
Ｒ９が、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３、または－ＣＨ２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３から選択され、
Ｒ１０が、－ＣＨ３であり、
Ｌａが、酸素または－ＣＨ２－である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、
ＴＬは式ＩＩａの部分であり、
ＨＤは式Ｖの部分である
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、
ＴＬは式ＩＩａの部分であり、
ＨＤが式ＶＩの部分である
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、
ＴＬは式ＩＩｂの部分であり、
ＨＤは式Ｖの部分である
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、
ＴＬは式ＩＩｂの部分であり、
ＨＤが式ＶＩの部分である
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、
ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、
ＨＤは式Ｖの部分である
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、
ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、
ＨＤが式ＶＩの部分である
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、
ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、
ＨＤは式Ｖの部分であり、
式中、
Ｒ９は、水素、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＯＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｓ（＝Ｏ）ｑＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ≡Ｃ－Ｒｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＨｅＡｒ、または－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）２から選択され、
各Ｒｄは独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
各ｑは独立して、０または２であり、
各ｎは独立して、０または１である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、
ＴＬは式ＩＩＩｂの部分であり、
ＨＤは式ＶＩの部分である
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、
ＴＬは式ＩＩＩｃの部分であり、
ＨＤは式Ｖの部分である
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、
ＴＬは式ＩＩＩｃの部分であり、
ＨＤは式ＶＩの部分である
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、
ＴＬは式ＩＩＩｄの部分であり、
ＨＤは式Ｖの部分である
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、
ＴＬは式ＩＩＩｄの部分であり、
ＨＤは式ＶＩの部分である
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、
ＴＬは式ＩＩの部分であり
式中、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３の各々が独立して、窒素または－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂが独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ１が、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ２が、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ３が、水素であり、
ＣＥが式ＩＶの部分であり、
式中、
Ｒ６およびＲ７の各々が、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ８が、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
Ｑ７は、窒素または－ＣＲｃ－であり、式中、Ｒｃが、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
（ＴＬ）は、式ＩＶの部分はＴＬ－Ｌａ－に接続する点を示し、
（ＨＤ）は、式ＩＶの部分は－ＨＤに接続する点を示し、
ＨＤは式Ｖの部分であり
式中、
Ｒ９が、水素、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｒｄ）２－Ｓ－Ｒｄ、－Ｃ（Ｒｄ）２－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、または－Ｃ≡Ｃ－Ｒｄであり、各Ｒｄが、独立して、水素または低級アルキルであり、
Ｌａが、酸素または－ＣＨ２－である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から独立して選択される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３は－ＣＨ－である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は－ＣＨ－であり、Ｑ２およびＱ３は窒素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ２は－ＣＨ－であり、Ｑ１およびＱ３は窒素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ３は－ＣＨ－であり、Ｑ１およびＱ２は窒素である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は窒素であり、Ｑ２およびＱ３は－ＣＨ－である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ２は窒素であり、Ｑ１およびＱ３は－ＣＨ－である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ３は窒素であり、Ｑ１およびＱ２は－ＣＨ－である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ４、Ｑ５、およびＱ６は、－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から独立して選択される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ４、Ｑ５、およびＱ６は－ＣＨ－である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ４は－ＣＨ－であり、Ｑ５およびＱ６は窒素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ５は－ＣＨ－であり、Ｑ４およびＱ６は窒素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ６は－ＣＨ－であり、Ｑ４およびＱ５は窒素である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ４は窒素であり、Ｑ５およびＱ６は－ＣＨ－である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ５は窒素であり、Ｑ４およびＱ６は－ＣＨ－である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ６は窒素であり、Ｑ４およびＱ５は－ＣＨ－である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ４は－ＣＨ－であり、Ｑ５は窒素である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ５およびＱ６は窒素である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ５は窒素であり、Ｑ８は－ＣＨ－である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ５、Ｑ６、およびＱ８は、－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から独立して選択される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ５、Ｑ６、およびＱ８は－ＣＨ－である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ５は－ＣＨ－であり、Ｑ６およびＱ８は窒素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ６は－ＣＨ－であり、Ｑ５およびＱ８は窒素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ８は－ＣＨ－であり、Ｑ５およびＱ６は窒素である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、および任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態にでは、列挙されるアルキル部分の少なくとも１個の炭素原子は、ペルフルオロ化される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、アルキルは、シクロアルキルまたはアリールで置換されている。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、アリールは、任意選択で置換されたフェニルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、炭素環式基は、シクロヘキサンまたはシクロペンタンである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、アリール基はフェニルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ－カルボキシ基は、式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒの部分であり、式中、Ｒは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、独立して酸素、硫黄、または窒素から選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、独立して酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、（ヘテロアリール）アルキル基、アミノ基、Ｃ－カルボキシ基もしくはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、またはカルバモイル基であり、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、オキソ、Ｏ－カルボキシ基、Ｃ－カルボキシ基、Ｃ－アミド基、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロアリール基を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、または酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個のヘテロアリール基を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｋによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｋによって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｋによって任意選択で置換された非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環式基である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたアリール基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｋで任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール基である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロシクロアルキル環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｋによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたヘテロアリール基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員の環のヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｋによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、（シクロペンチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロブチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロペンチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロヘキシル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロヘプチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロオクチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（シクロノニル）Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｋによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたアラルキル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｋによって任意選択で置換されたベンジル基である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｋによって任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｋによって任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたアミノ基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、－（ＳＯ２）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（３員～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（５員～１０員のヘテロアリール）、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６－Ｃ１０アリール）からなる群から独立して選択される１～２個の置換基によって任意選択で置換されたアミノ基である。式Ｉ′の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲｍＲｎであり、式中、ＲｍおよびＲｎは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、－（ＳＯ２）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（３員～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（５員～１０員のヘテロアリール）、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６－Ｃ１０アリール）からなる群から独立して選択されるか；あるいはＲｍとＲｎが、それらが結合する窒素と一緒になって３員～１８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｋによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（３員～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（５員～１０員のヘテロアリール）、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ６－Ｃ１０アリール）であり、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アクリルからなる群から独立して選択される１～５個のＲｋによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＯ－カルボキシ基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（３員～６員のヘテロシクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（５～１０員のヘテロアリール）、および－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ６－Ｃ１０アリール）であり、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｋによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたカルバモイル基である。式Ｉ′の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎであり、式中、ＲｍおよびＲｎは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択されるか；あるいはＲｍとＲｎが、それらが結合する窒素と一緒になって３員～１８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｋによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換された非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環式基、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール基、および任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換された非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環式基、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基、および任意選択で置換されたカルバモイル基である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素；－ＣＮ；Ｃ１－Ｃ６アルキル；非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環、Ｃ６－Ｃ１０アリール基；酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環；酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環；（炭素環式）アルキル基；アラルキル基；（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、あるいは－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊであり、式中、Ｒｊは、－ＮＲｍＲｎまたは－ＯＲｍであり；Ｒｍは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒｎは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；あるいは、ＲｍとＲｎは、それらが結合する窒素と一緒になって、環構造を形成し；Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシから独立して選択される１～５個のＲｋによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環であり、Ｃ６－Ｃ１０アリール基；酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員ヘテロシクロアルキル環；酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員ヘテロアリール環；（炭素環状）アルキル基；アラルキル基；（ヘテロシクロアルキル）アルキル基；あるいは－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊであり、式中、Ｒｊは、－ＮＲｍＲｎまたは－ＯＲｍであり；Ｒｍは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒｎは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；あるいは、ＲｍとＲｎは、それらが結合する窒素と一緒になって、環構造を形成し；Ｒ１は、フェニルおよびハロアルキルから独立して選択される１～３個のＲｋによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロペンチル、フェニル、（シクロプロピル）アルキル、ベンジル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊであり、式中、Ｒｊは、－ＮＲｍＲｎまたは－ＯＲｍであり、Ｒｍは水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｎは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、あるいは、ＲｍとＲｎは、それらが結合する窒素と一緒になって、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを形成し、Ｒ１は、フェニルおよびハロアルキルから独立して選択される１～３個のＲｋで任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロペンチル、フェニル、（シクロプロピル）アルキル、ベンジル、イソプロピルアミノ、または－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊであり、式中、Ｒｊは、－ＮＲｍＲｎまたは－ＯＲｍであり；Ｒｍは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒｎは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、あるいは、ＲｍとＲｎは、それらが結合する窒素と一緒になって、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを形成し、Ｒ１は、フェニルおよびハロアルキルから独立して選択される１～３個のＲｋによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、または－ＣＮであり；Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＮである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ９シクロアルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１～１０個の置換基によって任意選択で置換されたＣ３－Ｃ９シクロアルキルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～１０個の置換基で任意選択で置換されたＣ３－Ｃ９シクロアルキル、または－ＣＮである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、低級アルキルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、または任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、または（ヘテロシクロアルキル）アルキル基であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から道立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されているか、あるいは、２個のＲｇがそれらが結合していしている原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む、３員～６員の芳香族または非芳香族の間を形成する。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、または（ヘテロシクロアルキル）アルキル基であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されているか、あるいは、２個のＲｇがそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員環の複素環式アルキル環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、または（複素環式アルキル）アルキル基、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシから独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されているか、あるいは２個のＲｇがそれらが結合する原子と一緒に、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１個または２個の環式ヘテロ原子を任意選択で含む芳香族または非芳香族の３員～６員環を形成する。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環式ヘテロ原子を含む３員～６員の複素環式アルキル環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、または（複素環式アルキル）アルキル基であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、フェニル、ナフチル、ピリジニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（シクロブチル）アルキル基、（シクロペンチル）アルキル基、ベンジル基、（テトラヒドロフラニル）アルキル基、または（テトラヒドロピラニル）アルキル基であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロキシアルキル、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される、１～５個のＲｇによって任意選択で置換されているか、あるいは、２個のＲｇがそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む３員～６員の芳香族または非芳香族の環を形成する。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（シクロブチル）アルキル基、（シクロペンチル）アルキル基、ベンジル基、（テトラヒドロフラニル）アルキル基、または（テトラヒドロピラニル）アルキル基であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたアルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇで任意に置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換された、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１－Ｃ３アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ５－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたアルケニルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇで任意に置換されているＣ２－Ｃ１０アルケニルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換された非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環式基であるか、あるいは、２個のＲｇがそれらが結合す原子と一緒になって、酸素、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む３員～６員の芳香族または非芳香族環を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、独立して酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換された非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環式基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換された非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環式基であるか、あるいは、２個のＲｇがそれらが結合する原子と一緒になって酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む３員～６員の芳香族または非芳香族を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換された非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環式基である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む、任意選択で置換された３員～６員のヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロシクロアルキル環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、または硫黄およびＣ６－Ｃ１０アリールから独立して選択される１～４個の環ヘテロアリールを含む５員～１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されているか、あるいは、２個のＲｇが、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む３員～６員の芳香族または非芳香族の環を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む任意選択で置換された３員～６員のヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロシクロアルキル環は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む任意選択で置換された３員～６員のヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロシクロアルキル環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む、任意選択で置換された３員～６員のヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロシクロアルキル環は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、（シクロプロピル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロブチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロペンチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロヘキシル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロヘプチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロオクチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（シクロノニル）Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されているか、あるいは、２個のＲｇがそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む３員～６員の芳香族または非芳香族の環を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、（シクロプロピル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロブチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロペンチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロヘキシル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロヘプチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロオクチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（シクロノニル）Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、（シクロプロピル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロブチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロペンチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロヘキシル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロヘプチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（シクロオクチル）Ｃ１－Ｃ６アルキル、または（シクロノニル）Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたアラルキル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されたベンジル基であるか、あるいは２個のＲｇがそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の３員～６員の環を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇで任意選択で置換されたベンジル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されたベンジル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されたベンジル基である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、ＣＮ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールから独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基であるか、あるいは、２個のＲｇがそれらが結合する２個の原子と一緒に、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む３員～６員の芳香族または非芳香族の環を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基であるか、あるいは、２個のＲｇがそれらと結合する原子と一緒になって、酸素、または窒素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む３員～６員の芳香族または非芳香族の環を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、または酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されているか、あるいは、または２個のＲｇが、それらが結合した原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む３員～６員の芳香族または非芳香族の環を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、または酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員環のヘテロアリール環であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、２個のＲｇがそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む３員～６員の芳香族または非芳香族の環を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、２個のＲｇがそれらが結合する原子と一緒になって酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む３員～６員の芳香族または非芳香族を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール基である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されたベンゼンであるか、あるいは２個のＲｇが、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子任意選択で含む３員～６員の芳香族または非芳香族の環を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されたベンゼンであるか、あるいは２個のＲｇが、それらが結合する原子と一緒になって環を形成する。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されたナフタレンである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたヘテロアリール基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリール基からなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換されているか、あるいは２個のＲｇが、それらと結合する原子と一緒になって、酸素、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む３員～６員の非芳香族性または非芳香族の環を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む任意選択で置換された５員～１０員のヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む、５員～１０員のヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む、任意選択で置換された５員～１０員のヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたアミノ基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、－（ＳＯ２）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（３員～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（５員～１０員のヘテロアリール）、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６－Ｃ１０アリール）からなる群から独立して選択される１～２個の置換基によって任意選択で置換されたアミノ基である。式Ｉ′の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲｍＲｎであり、式中、ＲｍおよびＲｎは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、（ＳＯ２）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３－Ｃ９クロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（３員～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（５員～１０員のヘテロアリール）、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６－Ｃ１０アリール）からなる群から独立して選択されるか；あるいはＲｍとＲｎが、それらが結合する窒素と一緒になって、３員～１８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたスルファモイル基である。式Ｉ′の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２ＮＲｍＲｎであり、式中、ＲｍおよびＲｎは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択されるか；あるいはＲｍとＲｎが、それらが結合する窒素と一緒になって３員～１８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたカルバモイル基である。式Ｉ′の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎであり、式中、ＲｍとＲｎは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択されるか；あるいはＲｍとＲｎが、それらが結合する窒素と一緒になって、３員～１８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はＮＨ２である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、アルキルアミノである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＮＲｕＲｖであり、式中、Ｒｕは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｖは、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１２アルキルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、アルカノイルアミノである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖであり、式中、Ｒｕは水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｖは、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１２アルキルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、アルキルスルホニルアミノである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＮＲｕＳＯ２Ｒｖであり、Ｒｕは水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｖは、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１２アルキルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシまたはＮＨ２である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルカノイルアミノ、またはＣ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール基、任意選択で置換された複素環式基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む４員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基を形成し、炭素環、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、およびヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ環式環または７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ複素環を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７員～１１員のスピロ環式環または７員～１１員のスピロ複素環を形成し、スピロ環およびスピロ複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、独立して酸素、硫黄、または窒素から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族炭素環、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成する。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の非芳香族炭素環式基；Ｃ６－Ｃ１０アリール基；酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環；または酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環を形成し、炭素環式基、アリール基、ヘテロシクロアルキル環、およびヘテロアリール環が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびオキソから独立して選択される１～５個のＲｇで任意選択で置換され、かつ／または、２つのＲｇがそれらが結合する原子と一緒になって、３員～６員の炭素環式基を形成する。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキル環は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換され、および／または２個のＲｇが、それらが結合する原子と一緒になって、３員～６員の非芳香族炭素環を形成する。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびオキソから独立して選択される１～５個のＲｇで任意選択で置換されたピロリジンを形成し、かつ／または、２個のＲｇがそれらが結合する原子と一緒になって、３員～６員の非芳香族炭素環式基を形成する。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ＴＬは、式ＩＩＩａａの部分であり、
式中、各Ｒｇが、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルであるか、または２個のＲｇが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ１－Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されたアルケンを形成し、あるいは２個のＲｇが、それらが結合する原子と一緒になって、３員～６員の非芳香族炭素環式基を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、２個のＲｇは、それらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基を形成する。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ＴＬは、式ＩＩＩａａの部分であり、
式中、各Ｒｇが、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルであるか、または２個のＲｇが、それらが結合する原子と一緒になって、３員～６員の非芳香族炭素環式基を形成する。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、２個のＲｇは、それらが結合する原子と一緒になって、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基を形成する。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ＴＬは、式ＩＩＩａｂの部分であり、
Ｒｇが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｇはイソプロピルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ＴＬは、式ＩＩＩａｃの部分であり、
Ｒｇが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｇはメチルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ＴＬは、式ＩＩＩａｄの部分であり、
式中、各Ｒｇが独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたカルバモイル基であり、Ｒ５は、ヒドロキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員ヘテロシクロアルキル環、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員ヘテロアリール環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、（ヘテロアリール）アルキル基、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎであり；
ＲｍおよびＲｎが水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、（ヘテロアリール）アルキル基、または（ヘテロアリール）アルキル基からなる群から独立して選択され；ＲｍとＲｎは、それらが結合する窒素と一緒になって、３～１８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシから独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換され；
Ｒ５が、ヒドロキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、非芳香族Ｃ３－Ｃ１２炭素環、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員ヘテロシクロアルキル環、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員ヘテロアリール環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、（ヘテロアリール）アルキル基、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎであり；
ＲｍおよびＲｎが水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、（ヘテロアリール）アルキル基、または（ヘテロアリール）アルキル基からなる群から独立して選択され；ＲｍとＲｎは、それらが結合する窒素と一緒になって、３～１８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ６－Ｃ１０アラルコキシから独立して選択される１～５個のＲｇによって任意選択で置換され；
Ｒ５が、ヒドロキシである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ａｌｋは、水素または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ａｌｋは、水素であるか、または、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ａｌｋは、水素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ａｌｋは、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ａｌｋは、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、およびＣ３－Ｃ９シクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたアリール基；あるいは、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、およびシクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基にいって任意選択で置換されたヘテロアリール基；あるいは芳香族または飽和環のいずれかを含む二環式環系；あるいは芳香族または飽和環系のいずれかを含む二環式複素環である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、低級アルキル、ハロゲン、およびＣ３－Ｃ９シクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたアリール基；または芳香族もしくは飽和環のいずれかを含む二環式環系；または芳香族もしくは飽和環系のいずれかを含む二環式複素環である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、およびＣ３－Ｃ９シクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール基、または酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、およびＣ３－Ｃ９シクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されているか、または芳香族もしくは飽和のいずれかの環を含む７員～１２員の二環式環系、または芳香族もしくは飽和環系のいずれかを含む７員～１２員の二環式複素環である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、低級アルキル、ハロゲン、およびＣ３－Ｃ９シクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール基；または芳香族もしくは飽和環のいずれかを含む７～１２員環の二環式環系；または芳香族もしくは飽和環系のいずれかを含む７～１２員環の二環式複素環である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、およびＣ３－Ｃ９シクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、低級アルキル、ハロゲン、およびＣ３－Ｃ９シクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール基である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、およびＣ３－Ｃ９シクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、芳香族または飽和環のいずれかを含む７員～１２員の二環式環系である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、芳香族または飽和のいずれかの環系を含む７員～１２員の二環式複素環である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５ハロアルコキシ、ハロゲン、およびＣ３－Ｃ９シクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたベンゼン；Ｃ１－Ｃ５アルキルで任意選択で置換されたピリジン；シンノリン；イソキノリン；キノリン；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン；ベンゾ［ｂ］チオフェン；クロマン；１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン；またはナフタレンである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロゲン、およびＣ３－Ｃ９シクロアルキル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、またはナフタレンから独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたベンゼンである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７の各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたハロゲンまたはＣ１－Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、水素であり、あるいはＲ６は、ハロゲン、またはヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員、５員、または６員の炭素環を形成する。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７の各々は独立して、塩素、臭素、およびヨウ素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、－ＣＮ、任意選択で置換された下級アルキル、または任意選択で置換された下級アルコキシであり、下級アルキルおよび下級アルコキシのアルキル基は、各々、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、およびｔ－ブチルから独立して選択される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は同一である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７の各々は独立して、塩素またはメチルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はＣｌであり、Ｒ７はＣｌであり、Ｒ８は水素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はＣｌであり、Ｒ７はＣｌであり、Ｒ８はメチルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はハロゲンであり、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員炭素環を形成する。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意選択で置換された低級アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、－ＣＮ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１個のヘテロ原子を含む３員～５員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換された低級アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意選択で置換された低級アルコキシである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、－ＣＮ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１個のヘテロ原子を含む３員～５員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換された低級アルコキシである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はシアノである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はハロゲンである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員、５員、もしくは６員の非芳香族炭素環、３員～５員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５員～１０員のヘテロアリール環を形成する。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ７は窒素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ７は－ＣＲｃ－である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｃは水素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｃはハロゲンである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｃは低級アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｃは水素またはメチルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ７は－ＣＨ－である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＣＮ、または－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ≡Ｃ－Ｒｄである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒｄ）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＮ、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ≡Ｃ－Ｒｄである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素、－Ｎ（Ｒｄ）２、－ＣＮ、または－Ｃ≡Ｃ－Ｒｄから選択される。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素、－ＮＨ２、－ＣＮ、または－Ｃ≡ＣＨから選択される。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（Ｒｄ）３である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＯＲｄである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｎ（Ｒｄ）２である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は－ＮＨ２である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｓ（＝Ｏ）ｑＲｄである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＣＮである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は－ＣＮである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ≡Ｃ－Ｒｄである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、－Ｃ≡ＣＨである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｄである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＨｅＡｒである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）２である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｄは独立して、水素であるか、または、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換された低級アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｄは水素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｄは独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換された低級アルキルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは０である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは１である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは２である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは５である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ＨｅＡｒは、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール基である。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素または－Ｃ（Ｒｅ）３であり、各Ｒｅは独立して、水素、ハロゲンであるか、または、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換された低級アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は－Ｃ（Ｒｅ）３であり、各Ｒｅは独立して、水素、ハロゲンであるか、または、ヒドロキシ、ハロゲン、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アラルコキシ、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル基、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリール基、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群から独立して選択される１～５個の置換基によって任意選択で置換された低級アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は－Ｃ（Ｒｅ）３であり、各Ｒｅは、独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、－ＣＨＦ２、－ＣＨ３、またはエチルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌａは、結合、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｚ－、酸素、硫黄、または－ＮＲａ－である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌａは結合である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌａは、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｚ－である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌａは－ＣＨ２－である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌａは酸素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌａは硫黄である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌａは－ＮＲａ－である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは水素である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、低級アルキルである。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素または低級アルキルである。
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｚは０である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｚは１である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｚは２である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｚは３である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｚは４である。式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、ｚは５である。
別の態様において、本明細書に開示されるのは以下からなる群から選択される化合物である：
化合物の合成
本開示の化合物は、以下のスキーム１～１０に記載される一般的な合成手順を使用いて合成した。個々の例示されるステップの実施は、本明細書に開示される化合物の全範囲を合成するために、以下のスキームの合成手順を改変する方法もまた知っている当業者の技能の範囲内である。個々の化合物の合成手順は、以下の実施例のセクションに提供される。
スキーム１に記載されるように、式Ｓ－ＩＩの芳香族アミン化合物を、まず対応するジアゾニウム塩を生成し、続いてＮ－（２－シアノアセチル）－カルバメートと反応させ、最後に環化させて、式Ｓ－ＩＩＩの化合物を形成することによって、式Ｓ－ＩＩＩのアザ－ウラシル化合物に変換する。次に、式Ｓ－ＩＩＩのニトリルは、式Ｓ－ＩＶのカルボン酸化合物に加水分解される。次いで、式Ｓ－ＩＶの化合物をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させ、式Ｓ－Ｖの化合物を形成する。最後に、式Ｓ－Ｖの化合物を脱保護する。
スキーム２に記載されるように、式Ｓ－ＩＩの芳香族アミン化合物を、最初にジアゾニウム塩を生成し、次にテトラヒドロキシジボランと反応させることによって、式Ｓ－ＶＩＩのボロン酸化合物に変換することができる。次いで、対応するボロン酸を、式Ｉｎｔ－Ｉの（保護基「ＰＧ」によって）適切に保護されたブロモ－アザウラシル化合物とカップリングする。次いで、得られた式Ｓ－ＶＩＩＩの臭化物化合物を、以下の実施例のセクションに例示されるように、置換反応、または遷移金属触媒変換のいずれかによって、さらに変換する。保護基「ＰＧ」を除去すると、式Ｓ－Ｘの化合物が得られる。
式Ｓ－ＸＩＶの芳香族アミン化合物の合成は、スキーム３に記載される。式Ｓ－ＸＩの化合物を、式Ｓ－ＸＩＩの化合物（「Ｘ」はＦまたはＣｌのようなハロゲンを表す）と反応させ、続いて保護基「ＰＧ」によって保護し、式Ｓ－ＸＩＩＩの化合物を得る。式Ｓ－ＸＩＩＩの化合物のニトロ官能基の還元は、式Ｓ－ＸＩＶの芳香族アミン化合物の形成をもたらす。
スキーム４は、式Ｓ－ＸＩＸの化合物の合成を記載する。式Ｓ－ＸＶＩ（構造中の「Ｘ」は、ハロゲン、例えば、ＢｒまたはＩを表す）の化合物のトランスメタレーション反応に続いて、一般式Ｓ－ＸＶのアルデヒドに添加し、式Ｓ－ＸＶＩＩのアルコール化合物を得て、次いで、式Ｓ－ＸＶＩＩＩの化合物に還元される。式Ｓ－ＸＶＩＩＩの化合物のＰＧ２の脱保護は、式Ｓ－ＸＩＸの化合物の形成をもたらす。
スキーム５に記載されるように、式Ｓ－ＸＸの化合物は、式Ｓ－ＶＩＩの化合物と式Ｉｎｔ－ＩＩの臭化化合物をカップリングさせることによって得られる。
スキーム６ａは、一般式Ｓ－ＸＩＸの化合物の代替合成を示す。式Ｓ－ＸＸＩの化合物（構造がハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す）は、式Ｓ－ＸＸＩＩの化合物と、スズキ型カップリングでカップリングされ、式Ｓ－ＸＸＩＩＩの化合物が形成される。保護基ＰＧ３、例えばベンジル部分は次いで除去することができ、式Ｓ－ＸＸＩＶの化合物が得られる。次いで、得られたフェノール官能基をトリフレート基で置き換えることができ、一般式Ｓ－ＸＸＶの化合物が得られる。次いで、－ＯＴｆ基を、例えば、ｔ－ブチルカルバメートまたはベンゾフェノンイミンとのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング等の遷移金属触媒反応を介して、－ＮＨ２部分で置き換え、続いて脱保護して、一般式Ｓ－ＸＩＸの化合物を得ることができる。スキーム６ａに記載の方法は、Ｓ－ＸＸＩの代わりにインダゾールハロゲン化物を出発物質として使用する場合にも適用することができる。代替的に、インダゾールハロゲン化物は、リチウム－ハロゲン交換を受け得る。得られたアリールリチウム種は、Ｓ－ＸＸＶＩＩＩ型のアルデヒドと反応して、式Ｓ－ＸＸＩＸの化合物を形成することができる。式Ｓ－ＸＸＩＸの構造のさらなる詳細は、スキーム７に記載されている。
スキーム６ｂは、４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロランとのスズキ反応における、式Ｓ－ＸＸＶＩの化合物からの式Ｓ－ＸＸＩＩの化合物の合成を示す。
スキーム７は、式Ｓ－ＸＸＸＩの化合物の合成を記載する。式Ｓ－ＸＸＶＩＩ（構造中の「Ｘ」は、ハロゲン、例えば、ＢｒまたはＩを表す）の化合物のトランスメタレーション反応に続いて、一般式Ｓ－ＸＸＶＩＩＩのアルデヒドに添加し、式Ｓ－ＸＸＩＸのアルコール化合物を得て、次いで、式Ｓ－ＸＸＸの化合物に還元される。式Ｓ－ＸＸＸの化合物のＰＧ２の脱保護は、式Ｓ－ＸＸＸＩの化合物の形成をもたらす。
スキーム８は、式Ｓ－ＸＸＩの化合物およびその生成物の一般的な合成を記載する。例えば、Ｒ１が水素であり、Ｙが水素であるとき、Ｒ１は、非極性の非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロエタン）中の酸塩化物およびルイス酸（例えば、ＩｎＢｒ３）を介して、対応するアシル基に変換され得る。新たに形成されたケトン基は、アルコールに部分的に還元され得るか、または対応するアルカンに完全に還元され得る。ケトン基のさらなる変換は、当業者には明白である。Ｒ１が水素であり、Ｙが適切な保護基（例えば、トシル）である第２の実施例では、次いで、Ｒ１は、利用可能な文献の手順を使用して、ヨウ素化剤（例えば、ＮＩＳ）を介してヨウ化物に変換され得る。
スキーム９は、式Ｓ－ＸＸＸＩＩＩの化合物の一般的な合成を記載する。４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミンは、典型的なスズキ－ミヤウラ条件で、例えば、ＡｒＢ（ＯＨ）２（例えば、フェニルボロン酸）およびパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）を使用して、対応する４－アリール－６－クロロピリダジン－３－アミン（Ｓ－ＸＸＸＩＩ）に変換することができる。典型的なサンドマイヤー反応条件（例えば、ＣｕＣｌ２、ｔ－Ｂｕ－ＯＮＯ、アセトニトリル、熱）を介したアミノ基のＣｌへのその後の形質転換により、Ｓ－ＸＸＸＩＩＩ型の化合物が得られる。
スキーム１０は、式Ｓ－ＸＸＸＶＩの化合物の一般的な合成を記載する。式Ｓ－ＸＸＸＩＶの化合物を、ＤＭＳＯ中のＣｕ（Ｉ）媒介性カップリング反応下、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）と高温でフェノールＨＯ－ＣＥ－ＨＤとカップリングして、Ｓ－ＸＸＸＶ型の中間体を得ることができる。酢酸および酢酸塩（例えば、ＮａＯＡｃ）を介したクロロピリダジンのその後の加水分解により、所望の位置異性体が単離され得る式Ｓ－ＸＸＸＶＩの生成物が得られる。スキーム１０の文脈において、基ＨＤは、中間体Ｓ－ＸＸＸＶの段階で、または合成の終了時に切断されて、式Ｓ－ＸＸＸＶＩの化合物を得ることができる一般的な保護基を含み得る。
式Ｓ－ＸＸＸＶＩＩの化合物の合成は、文献の手順を使用して行うことができる。例えば、アルキニルエステルは、Ｒｕ触媒を使用して、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４，１６，３５６８－３５７１に記載される条件下で保護されたアニリンと組み合わせて、６－ブロモキノロンを得ることができる。代替的に、式Ｓ－ＸＸＸＶＩＩの化合物は、以下の例を含むがこれらに限定されない、文献に報告される他の手順によって形成され得る。（ａ）Ｋａｄｎｉｋｏｖ，Ｄ．Ｖ．；ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，６７７２．（ｂ）Ｍａｎｌｅｙ，Ｐ．Ｊ．；ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，２４３３．（ｃ）Ｊｉａ，Ｃ．；Ｐｉａｏ，Ｄ．；ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，７５１６．（ｄ）Ｉｎａｍｏｔｏ，Ｋ．；ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，３９００．（ｅ）Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｊ．；ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１３，１５，１９９８．（ｆ）Ｆａｎ，Ｈ；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１８，２０，７９２９－７９３２．
代替的に、スキーム１１は、ジハロゲン化アミノアリール（Ｓ－ＸＸＸＶＩＩ－ａ）から開始することができる式Ｓ－ＸＸＸＶＩＩの化合物の合成を示す。次いで、アミンを保護し（例えば、トリメチルアセトアミド）、アミド中間体（Ｓ－ＸＸＸＶＩＩ－ｂ）を得る。強塩基性条件（例えば、ｎ－ｂｕＬｉ、ＴＨＦ）下で、Ｓ－ＸＸＸＶＩＩ－ｂは、所望のＲｇ置換を含むアルデヒドと反応して、アルコール生成物Ｓ－ＸＸＸＶＩ－ｃを得て、これは（共通の酸化剤、例えば、デスマーチン試薬を介して）次のステップで酸化されて、ケトンＳ－ＸＸＸＶＩＩ－ｄを得る。ケトンは、保護されたエステル（例えば、ｔ－ブチル）とアルドール型反応を行い、中間体Ｓ－ＸＸＸＶＩＩ－ｅを得る。最終ステップでは、分子内環化が生じて、式Ｓ－ＸＸＸＶＩＩの化合物を得ることができる。
式Ｓ－ＸＸＸＶＩＩの化合物を組み込んで最終生成物を形成することは、スキーム６ａおよび６ｂに記載の類似の方法を使用して生じ得る。
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物にアクセスするためのいくつかの方法が存在し、これらには、以下の参考文献に見出されるか、またはその中で参照される方法が含まれるが、これらに限定されない。（ａ）Ｈａｊｒａ，Ｓ；ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１８，２０，４５４０－４５４４．（ｂ）Ｚａｙｔｓｅｖ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１８），８３（１５），８６９５－８７０９．（ｃ）Ｗｕ，Ｃ；ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１４），１６（７），１９６０－１９６３．（ｄ）Ｙｅ，Ｎ；ｅｔ ａｌ．ＡＣＳ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１６，２（６），３８２－３９２．式Ｓ－ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を組み込んで最終生成物を形成することは、スキーム６ａおよび６ｂに記載の類似の方法を使用して生じ得る。
スキーム１２に記載されるように、式Ｓ－ＸＸＸＩＸの化合物は、式Ｓ－ＶＩＩの化合物を式Ｉｎｔ－Ａのアザウラシル化合物とカップリングすることによって得られる。ベンジルオキシメチルアセタールは、次に、文献に記載される様々な方法を使用して脱保護することができる。
医薬組成物
別の態様では、本明細書に記載される化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる医薬組成物が本明細書に開示される。
別の態様では、本明細書に開示されるのは、本明細書に記載される式Ｉの化合物と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、本明細書に記載される式Ｉの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる医薬組成物である。
別の態様では、本明細書に開示されるのは、本明細書に記載される式Ｉ’の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる医薬組成物である。
本明細書に開示される医薬組成物は、希釈剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、または香味剤等の薬学的に許容される担体を含み得、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、懸濁液、乳剤、もしくはシロップ等の経口剤形、または外部使用のための液体、外部使用のための懸濁液、外部使用のための乳剤、ゲル（軟膏等）、吸入剤、散布剤、注射等の非経口剤形に製剤化され得る。上記剤形は、様々な形態、例えば、単回投与または複数回投与のための剤形で製剤化され得る。
本明細書に開示される医薬組成物は、乳糖、トウモロコシデンプン等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム等の流動促進剤、乳化剤、懸濁化剤、安定剤、および等張化剤等を含んでもよい。所望される場合、甘味剤および／または香味剤を添加してもよい。例示的な賦形剤としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水素化ヒマシ油（ＨＣＯ）、クレモファー、炭水化物、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、無機塩、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤／充填剤、界面活性剤、潤滑剤（例えば、ステアリン酸カルシウムまたはマグネシウム）、滑石等の流動体、崩壊剤、希釈剤、緩衝剤、酸、塩基、フィルムコート、それらの組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
具体的な炭水化物賦形剤としては、例えば、単糖類、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボース等；二糖類、例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオース等；多糖類、例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン等；およびアルジトール、例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール等が挙げられる。
無機塩または緩衝液には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸ナトリウム一塩基性、リン酸二塩基性ナトリウム、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
本開示で使用される好適な酸化防止剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、ギ酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
追加の例示的な賦形剤としては、ポリソルベート等の界面活性剤、例えば、「Ｔｗｅｅｎ２０」および「Ｔｗｅｅｎ８０」、ならびにＦ６８およびＦ８８等のプルロン酸剤（いずれもＢＡＳＦ，Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ，Ｎ．Ｊ．から入手可能である）、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリン等のリン脂質、ならびにホスファチジルエタノールアミン）、脂肪酸および脂肪エステル、コレステロール等のステロイド、ならびにＥＤＴＡ等のキレート剤、亜鉛および他のそのような好適なカチオンが挙げられる。
さらに、本明細書に開示される組成物は、任意選択で、１つ以上の酸または塩基を含んでもよい。使用できる酸の非限定的な例としては、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される酸が挙げられる。好適な塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される塩基が挙げられる。
組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の役割、活性剤成分の投与要件、および組成物の特定の必要性に応じて変動することになる。しかしながら、一般に、賦形剤は、組成物中に、賦形剤の約１重量％～約９９重量％、好ましくは約５重量％～約９８重量％、より好ましくは約１５重量％～約９５重量％の量で存在する。一般に、本開示の組成物中に存在する賦形剤の量は、少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、または９５重量％から選択される。
本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト患者自身に、または併用療法におけるようにそれらが他の活性成分と混合されて、または好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物で投与され得る。本出願の化合物の製剤化および投与のための技術は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０に見出すことができる。
好適な投与経路は、例えば、経口、経皮、直腸、経粘膜、または腸管投与を含んでもよく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射を含む非経口送達、ならびに吸入、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射を含んでもよい。
本明細書に開示されている医薬組成物は、それ自体が知られている形式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣剤作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または錠剤化プロセスによって製造し得る。次いで、これらの医薬組成物は、賦形剤および／または補助剤を含む１つ以上の既知の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得、これは、活性化合物の薬学的に使用可能な製剤への加工を容易にする。周知の技法、担体および賦形剤のいずれも、当該技術分野、例えば上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて好適かつ理解されているように使用し得る。
本開示の製剤における使用に適した医薬組成物は、活性成分が、その意図された目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。より具体的には、治療有効量とは、治療される対象の疾患を予防、その症状、緩和または改善する、または生存期間を延長するのに有効な化合物の量を意味する。いくつかの実施形態において、治療有効量とは、治療される対象の疾患の症状を緩和または改善する、または生存期間を延長するのに有効な化合物の量を意味する。
正確な投与量は、薬物ごとに決定することができるが、ほとんどの場合、投与量に関するいくつかの一般化を行うことができる。成人のヒト患者のための１日用量レジメンは、例えば、０．００１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、１～２００ｍｇの各成分、または本明細書に開示される医薬組成物の各活性成分、または遊離塩基もしくは遊離酸として計算されるその薬学的に許容される塩の経口用量であってもよく、組成物は、１日に１～４回または１週間に１回投与される。代替的に、本明細書に開示される組成物は、持続放出、遅延放出、または持続放出などの連続的な放出によって、好ましくは、１日当たり最大５００ｍｇの各成分の用量で投与されてもよい。したがって、各成分の経口投与による１日の総投与量は、典型的には、０．１ｍｇ～２０００ｍｇの範囲である。
治療方法
別の態様において、本明細書に開示されるのは、患者における甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であり、該方法は、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、患者に本明細書に記載の化合物を投与するか、または患者に接触させるステップと、を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
別の態様において、本明細書に開示されるのは、患者における甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であり、該方法は、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、患者に本明細書に記載の式Ｉの化合物を投与するか、または患者に接触させるステップと、を含む。いくつかの実施形態では、患者の甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法は、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、本明細書に記載の式Ｉの化合物を患者に投与するか、または患者に接触させるステップとから本質的になるか、またはそれらからなる。
別の態様において、本明細書に開示されるのは、患者における甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であり、該方法は、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、患者に本明細書に記載の式Ｉ’の化合物を投与するか、または患者に接触させるステップと、を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
いくつかの実施形態では、医師、医師の助手、看護師などの医療従事者は、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする個体、および／または本明細書に開示される化合物による治療の候補者を特定する。特定は、医学的試験結果、他の第一選択療法に対する非応答性、特定の肝障害の特定の性質などに基づいてもよい。
いくつかの実施形態において、甲状腺ホルモン受容体関連障害が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、および甲状腺がんから選択される。
別の態様において、本明細書に開示されるのは、障害または疾患を治療する必要のある対象において障害または疾患を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を対象に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなり、障害または疾患は、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、および甲状腺がんから選択される、方法である。
別の態様において、本明細書に開示されるのは、ＮＡＳＨの治療を必要とする対象においてＮＡＳＨを治療する方法であり、該方法は、対象に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を投与することを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
別の態様において、本明細書に開示されるのは、肥満の治療を必要とする対象において肥満を治療する方法であり、該方法は、対象に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を投与することを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
別の態様において、本明細書に開示されるのは、高脂血症の治療を必要とする対象において高脂血症を治療する方法であり、該方法は、対象に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を投与することを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
別の態様において、本明細書に開示されるのは、高コレステロール血症の治療を必要とする対象において高コレステロール血症を治療する方法であり、該方法は、対象に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を投与することを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
別の態様において、本明細書に開示されるのは、糖尿病の治療を必要とする対象において糖尿病を治療する方法であり、該方法は、対象に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を投与することを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
別の態様において、本明細書に開示されるのは、肝脂肪症の治療を必要とする対象において肝脂肪症を治療する方法であり、該方法は、対象に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を投与することを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
別の態様では、本明細書に開示されるのは、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に記載される化合物を、甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる方法である。いくつかの実施形態では、接触はインビトロまたはエクスビボであるが、他の実施形態では、接触はインビボである。
別の態様では、本明細書に開示されるのは、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に記載される式Ｉの化合物を、甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含む方法である。いくつかの実施形態では、接触はインビトロまたはエクスビボであるが、他の実施形態では、接触はインビボである。いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法は、本明細書に記載の式Ｉの化合物を甲状腺ホルモン受容体と接触させることから本質的になるか、またはそれからなる。
別の態様では、本明細書に開示されるのは、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に記載される式Ｉ’の化合物を、甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる方法である。いくつかの実施形態では、接触はインビトロまたはエクスビボであるが、他の実施形態では、接触はインビボである。
別の態様では、本明細書に開示されるのは、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に記載される組成物を、甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる方法である。いくつかの実施形態では、接触はインビトロまたはエクスビボであるが、他の実施形態では、接触はインビボである。
以下は、本発明の態様を例示し、その範囲を限定するものではない。本明細書に開示されるいくつかの化合物の調製のための条件を提示する。共通の中間体の合成のための手順は、１回のみ提示される。化学名は、Ｍａｒｖｉｎ １７．２８．０またはＣｈｅｍｄｒａｗ １８．１を使用して生成された。
略語表：
本開示では、以下の略語を使用する。
構成単位の合成
１．３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－オールの合成
１００ｍＬのＡｃＯＨ中の（４－メトキシフェニル）ヒドラジン（１０．００ｇ、７２．３７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、イソバラルアルデヒド（６．２３ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１当量）を、８０℃で滴下した。得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３－イソプロピル－５－メトキシ－１Ｈ－インドール（２．６ｇ、１９％）を褐色の固体として得た。
ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）中の３－イソプロピル－５－メトキシ－１Ｈ－インドール（９．０３ｇ、４７．７１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、三臭化ホウ素（３５．８８ｇ、１４３．２１７ｍｍｏｌ、３当量）を－７８℃で１時間滴下した。得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏを０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－オール（５．８６ｇ、５６％）を黒色の油状物として得た。
２ａ．５－ブロモ－３－イソプロピル－１Ｈ－インドールの合成
ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中の４－ブロモフェニル－ヒドラジン（５０．００ｇ、２６７．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、イソバラルアルデヒド（２３．０３ｇ、２６７．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）を８０℃で滴下した。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５－ブロモ－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール（２８ｇ、４４％）を褐色の固体として得た。
２ｂ．５－ブロモ－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンの合成：
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（２．０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡＰ（２０．４４ｍｇ、１６７．２９μｍｏｌ、０．０２当量）およびＤＩＰＥＡ（２．３８ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ、２．２当量）の撹拌溶液に、ＴｏＳＣｌ（１．９１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を２０℃で添加した。次いで、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、ＵＶ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル＝０～１０％）によって精製して、５－ブロモ－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（２．６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、６７．０％収率）をオフホワイトの固体として得た。
２ｃ．５－ブロモ－３－ペンチル－１Ｈ－インダゾールの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－ベンズアルデヒド（２５ｇ、１２３．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモ（ペンチル）マグネシウム（１Ｍ、１８４．７３ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）によって０℃でクエンチし、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）によって精製して、１－（５－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）ヘキサン－１－オール（９．５ｇ、３４．５３ｍｍｏｌ、収率２８％）を無色の油状物として得た。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）ヘキサン－１－オール（９．５ｇ、３４．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０℃で４Ａ ＭＳ（１０ｇ）およびＰＤＣ（２５．９８ｇ、６９．０５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）によって精製して、１－（５－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）ヘキサン－１－オン（８．２ｇ、３０．０２ｍｍｏｌ、８７％収率）を淡黄色の固体として得た。
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）ヘキサン－１－オン（５ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．１６ｇ、３６．６１ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ、８５％純度、２当量）を２０℃で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に添加し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）によって精製して、５－ブロモ－３－ペンチル－１Ｈ－インダゾール（２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色の固体として得た。
３．３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－カルバルデヒドの合成
トルエン（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－イソプロピル－１ Ｈ－インドール（３．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．４３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を０℃で少しずつ添加した。ＴｓＣｌ（２．９０ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール（４．０ｇ、６７％）を淡黄色の固体として得た。
ＴＨＦ中の５－ブロモ－３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール（４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（３１．２ｍｌ、５１．０ｍｍｏｌ、５．０当量、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－７８℃で４０分間撹拌した。ＤＭＦ（３．７０ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、５．０当量）を、窒素雰囲気下で－７８℃で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－７８℃で１．５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－カルバルデヒド（１．１ｇ、３１％）を淡黄色の油として得た。
４．４－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－ブロモ－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンの合成
６－ブロモ－２，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１０．００ｇ、５２．０９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、無水酢酸（５０ｍＬ）中、還流（１４０℃）下に５時間放置した。反応媒体の乾燥濃度の後、沈殿物を単離し、次いでエーテルから再結晶して、所望の生成物を得る。所望の生成物を淡黄色の固体として単離した（１１．６ｇ、９５％純粋、９０％収率）。
窒素下でＮａＨ（２．１９ｇ、５４．７５５ｍｍｏｌ、１．１０当量、６０％）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に配置した。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中２－アセチル－６－ブロモ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１１．６０ｇ、４９．５７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下した。反応培地を室温で１時間撹拌し、次いで［（クロロメトキシ）メチル］ベンゼン（８．５４ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、次いで室温で１８時間撹拌し続けた。乾燥濃縮後、得られた残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で溶解し、酢酸エチル（ＥＡ）（３×５００ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機相を蒸発させ、得られた透明な油状物を精製し、１５ｇの結晶を単離した。結晶をＴｓＯＨ（１００．０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、０．０１当量）の存在下でＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中に配置した。この混合物を還流で４時間加熱し、次いで乾燥濃縮した。残渣をＨ２Ｏで溶解し、次いでＥＡで抽出した。有機相を乾燥および蒸発させた後、黄色の油状物として所望の生成物を得た（９．５ｇ、黄色の油、９０％純粋、６１％収率）。
５ａ．６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンの合成
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－２，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２００．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＢＳＡ（５２９．８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、２．５当量）を、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、８２℃で３時間撹拌し、次いで８２℃でＣＨ３Ｉ（２５１．４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．７当量）を滴下し、８２℃で２０時間撹拌し続けた。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭ中に溶解させ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（８７０ｍｇ、６９％）を黄色の固体として得た。
５ｂ．６－ブロモ－２－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンの合成 １．７当量のＣＨ３Ｉの代わりに２．５当量のヨードエタンを使用して、６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンについて記載されるのと同様に、６－ブロモ－２－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを調製した。
６．５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドールの合成
ＴＨＦ中の３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－オール（１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（０．６４ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を真空下で濃縮し、ＤＭＦによって再溶解した。第２の反応フラスコ：ＤＭＦ中の１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（１．２９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、第１の反応フラスコを０℃で添加した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで１００℃まで温め、１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール（１．３ｇ、５５％）を黄色の固体として得た。
７．５－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドールの合成
５０ｍＬのＤＭＳＯ中の３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－オール（５．１０ｇ、２９．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４．４２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、１．１当量）および２－フルオロ－１，３－ジメチル－５－ニトロベンゼン（４．９２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール（６ｇ、６４％）を淡黄色の固体として得た。
８．５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドールの合成
アセトニトリル（３２０ｍＬ）中５－ヒドロキシインドール（１６．０ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（１３．４８ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。２０分後、混合物を濃縮してアセトニトリルを除去し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３２０ｍＬ）に溶解した。次いで、１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（２７．２１ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、次いで水（３００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を精製して、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール２８ｇ（６８％収率）を黄色の固体として得た。
９．５－ジクロロ－４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチル－ルベンゼンス－ルホニル）インドール－５－イル］オキシ］アニリンの合成
トルエン（５０．００ｍＬ）中の５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール（１．２９ｇ、３．５３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トルエン（１０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（０．８１ｇ、４．２３９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＨ（５０％）（２１．４ｍＬ）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．１２ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、０．１当量）中に、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応完了後、得られた混合物を、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール（１．４０ｇ、７５％）を黄色の固体として得た。
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－イソプロピル－１－（４－メチルベン－ゼンスル－フォニル）インドール（１．４０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１．１６ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ、８．０当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、Ｆｅ粉末（０．７５ｇ、１３．５１４ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水層をＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３，５－ジクロロ－４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）－インドール－５－イル］オキシ］アニリン（１．１１ｇ、７８％）を白色の固体として得た。
１０．４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルアニリンの合成
トルエン５０ｍＬ中の５－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール（５．００ｇ、１５．４１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴｓＣｌ（３．５３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．５２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＫＯＨ（５０ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール（５．８ｇ、７９％）を淡黄色の固体として得た。
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中５－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール（５．８０ｇ、１２．１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１．７４ｇ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（１×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼン－スルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチル－アニリン（３．２ｇ、５９％）を淡黄色の固体として得た。
１１．４－［［（３－イソプロピル－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］メチル］－３，５－ジメチルアニリンの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（４－ブロモ－３，５－ジメチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２６０．１６ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＭｅＬｉ－ＬｉＢｒ（エーテル中１．７ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、２．０当量、１Ｍ）を、窒素下で、－７８℃で添加した。次いで、ｔ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ、３．００当量、１．６Ｍ）を、－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を－７８℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。室温で、水（１０ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を精製して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－［ヒドロキシ］３－イソプロピル－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］メチル］－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（３００ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－［ヒドロキシ］３－イソプロピル－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］メチル］－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（３００．０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素下で０℃で撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＥｔ３ＳｉＨ（３７４．７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ（７．１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．０６当量）の溶液を、反応混合物に滴下した。反応混合物を、０℃で３０分間、および室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］メチル］－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミドを含む粗生成物を黄色の固体として単離した（２６０ｍｇ、８５％純粋、７６％収率）。
室温で窒素下で撹拌したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］メチル］－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（２６０．０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（７６．６６ｍｇ、１．９１７ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］メチル］－３，５－ジメチルアニリン（２３０ｍｇ、９０％純粋、９７％収率）を含む黄色の固体として単離した。
１２．３，５－ジクロロ－４－［［１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］アニリンの合成
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール（２８．０ｇ、８６．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（７２０ｍＬ）溶液に、水（１２０ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．９４ｇ、８．６６５ｍｍｏｌ、０．１０当量）および水酸化カリウム（１２０．００ｇ、２１３８．８ｍｍｏｌ、２５．０当量）を０℃で添加した。トルエン（７２０ｍＬ）中の４－トルエンスルホニルクロリド（１９．８２ｇ、１０３．９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下した。次いで、反応物を室温で３時間撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を精製し、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール（３４ｇ、７８％収率）を黄色の固体として得た。
エタノール（５００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－インドール（２６．００ｇ、５４．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、鉄粉（１５．２１ｇ、２７２．３６ｍｍｏｌ、５．０当量）および塩化アンモニウム（２３．３１ｇ、４３５．７８ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加した。得られた溶液を、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタン（６×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３，５－ジクロロ－４－［［１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］アニリン（２３ｇ、８８％収率）を淡黄色の固体として得た。
１３ａ．６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オンの合成
Ｈ２Ｏ（１．２０Ｌ）中の３，６－ジクロロピリダジン（５０．００ｇ、３３５．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＡｇＮＯ３（５７．０２ｇ、３３５．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソ酪酸（２９．５７ｇ、３３５．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で空気雰囲気下で少しずつ添加し、次いで窒素雰囲気下で５０℃で撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（９８．７６ｇ、１００６．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を５０℃で少しずつ添加し、６０℃で撹拌した。次いで、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（２２９．７８ｇ、１００６．９１４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、窒素雰囲気下、７０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮａＯＨ溶液でｐＨ９に中和した。得られた混合物を、ＥＡ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３，６－ジクロロ－４－イソプロピルピリダジン（３０ｇ、４７％）を淡黄色の油として得た。
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－イソプロピルピリダジン（２０．００ｇ、１０４．６７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、フェノール、４－アミノ－２，６－ジクロロ－（１８．６３ｇ、１０４．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５８．１６ｇ、４２０．８１ｍｍｏｌ、４．０２当量）、およびＣｕＩ（１１．９６ｇ、６２．８１ｍｍｏｌ、０．６０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮ＨＣｌでｐＨ８に酸性化した。得られた混合物を、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３，５－ジクロロ－４－［（６－クロロ－５－イソプロピル－ピリダジン－３－イル）オキシ］－アニリン（１７ｇ、４９％）を緑色の固体として得た。
ＨＯＡｃ（２００ｍＬ）中３，５－ジクロロ－４－［（６－クロロ－５－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ］アニリン（１７．００ｇ、５１．１１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２４．３３ｇ、１７８．８９ｍｍｏｌ、３．５０当量）を少しずつ添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。混合物に、ＮａＯＨ（１２．２７ｇ、３０６．７７ｍｍｏｌ、６．０当量）、およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（１１ｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た。
１３ｂ．３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ］アニリンの合成
ＤＭＳＯ（８００ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－イソプロピルピリダジン（８０．０ｇ、４１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（７４．５ｇ、４１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２３２ｇ、１６７５ｍｍｏｌ、４．０当量）、およびＣｕＩ（４７．９ｇ、２５１ｍｍｏｌ、０．６当量）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。次いで、２５℃まで冷却した後、溶液を氷水（３Ｌ）に注ぎ、混合物のｐＨを塩酸（３Ｎ）で８に調整した。得られた混合物を、ＥＡ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルと酢酸エチルの比（ＰＥ：ＥＡ）５：１で溶出）によって精製し、３，５－ジクロロ－４－［（６－クロロ－５－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ］アニリン（３５．０ｇ、収率２４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－［（６－クロロ－５－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ］－アニリン（１０．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメトキシドカリウム（２１．１ｇ、３０１ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物を、６５℃で４８時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、混合物のＰＨ値を塩酸（１Ｎ）で６～７に調整した。得られた混合物を、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１のＰＥ：ＥＡで溶出）によって精製し、３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ］アニリン（６．８０ｇ、６５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１４ａ．３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニルボロン酸の合成
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中、１０００ｍＬの丸底フラスコに、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（１４．１３ｇ、４４．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を充填した。ＨＣｌ（４．１０ｍＬ、１１２．４３９ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で滴下した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＮａＮＯ２（３．７２ｇ、５３．９７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、０℃でさらに３０分間撹拌した。テトラヒドロキシジボラン（４０．３２ｇ、４４９．７４９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応物を、６０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニルボロン酸（６．３ｇ、３７％）を白色の固体として得た。
１４ｂ．３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ］フェニルボロン酸の合成
ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－メトキシ－ピリダジン－３－イル）オキシ］アニリン（５．８０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＣｕＢｒ２（７．８９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（４．２４ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で滴下した。次いで、得られた混合物を室温まで温め、さらに３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１のＰＥ：ＥＡで溶出）によって精製し、６－（４－ブロモ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－イソプロピル－３－メトキシピリダジン（３．５０ｇ、収率４８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－（４－ブロモ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－イソプロピル－３－メチルオキシピリダジン（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９７２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＫＯＡｃ（７５０ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、固体を濾過し、濾過ケークをＥＡ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．５％ＴＦＡを含有）、およびＢ：ＡＣＮ（２０分間で２０％～９５％）によって精製し、３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ］フェニルボロン酸（６１０ｍｇ、６４％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５．２－（３，５－ジクロロ－４－［［３－ヨード－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルの合成
水（７００ｍＬ）、濃縮塩酸（３３６ｍＬ）および酢酸（９４２ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－［［１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］アニリン（１５．００ｇ、３３．５３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（５０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４．８６ｇ、７０．４１８ｍｍｏｌ、２．１当量）を０℃で滴下した。添加後、反応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を水（６００ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（７．８５ｇ、５０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびピリジン（３３６ｍＬ）の溶液に、０℃で速やかに注いだ。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケークを水（１００ｍＬ）および石油エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、エチル（Ｚ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニルイデン）－アセチル）カルバメート（１８．４ｇ、８０％収率）を赤色の固体として得た。
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメート（１８．４０ｇ、２９．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸カリウム（１１．７６ｇ、１１９．７８２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を、１２０℃で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－［［１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１４ｇ、８０％収率）を褐色の固体として得た。
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－［［１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（７．０ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｐ－トルエンスルホン酸（０．２１０ｇ、１．２３２ｍｍｏｌ、０．１当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ－ヨードスクシンイミド（４．１６ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で６時間撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－［［３－ヨード－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（５．３０ｇ、４３％収率）を褐色の固体として得た。
１６．２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルの合成
ＨＯＡｃ（４３．８ｍＬ、７６４．０３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１５．３ｍＬ、５０３．５５ｍｍｏｌ）中の６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（５００ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３３．４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２３０．５９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２．１当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。上述の溶液を第２の反応フラスコに急速に注ぎ込み、ピリジン（２０ｍＬ）中のエチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（３７２．７５ｍｇ、２．３８７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨ２Ｏ（４０．９ｍＬ）を０℃で配置した。得られた混合物を０℃で３０分間保持した。沈殿した固体を濾過によって収集し、ＰＥおよびＨ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－［（Ｚ）－シアノ（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］ヒドラジン－１－イリデン）－カルボニル］－カルバメートエチルを得た。これはまた、オレンジ色の固体として、（Ｚ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニリデン）アセチル）－カルバメート（ケムドローによって生成される名称）（６４０ｍｇ、８４％）とも呼ばれ得る。
ＤＭＡ（１３．３６ｍＬ）中のＮ－［（Ｚ）－シアノ（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］ヒドラジン－１－イリデン）カルボニル］カルボニル］カルバメート（これもまた、エチル（Ｚ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメートとも呼ばれ得る）（６４０．００ｍｇ、１．３３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、室温で、ＫＯＡｃ（２６１．０１ｍｇ、２．６６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で３時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。これにより、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（５９０ｍｇ、１０２％）を暗橙色の固体として得た。
１７．４－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－ブロモ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンの合成
室温で撹拌したＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニルボロン酸（５．００ｇ、１１．６６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－ブロモ－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（４．３７ｇ、１３．９９５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４．２４ｇ、２３．３２６ｍｍｏｌ、２当量）、およびピリジン（１．８５ｇ、２３．３２６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、酸素下で室温で２日間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。精製により、４－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－ブロモ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２．２ｇ、収率２８％）をオフホワイトの固体として得た。
１８．（Ｅ）－Ｎ’－［３，５－ジクロロ－４－（［３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシ）フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミドの合成
８ｍＬのバイアルに、６－クロロ－２－メチル－３－ニトロピリジン（２０．００ｇ、１１５．８９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、フェノール、４－アミノ－２，６－ジクロロ－（２４．７６ｇ、１３９．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（４８．０５ｇ、３４７．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分間で０％～４０％）で溶出して、所望の生成物３，５－ジクロロ－４－［（６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］アニリン（３６．４ｇ、９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－［（６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］－アニリン（３６．４０ｇ、１１５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）および（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（３３．１４ｇ、２７８．１ｍｍｏｌ、２．４当量）の溶液に、ＴＥＡ（１１．７３ｇ、１１５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を６０℃まで冷却し、減圧下で濃縮して、ＤＭＦの半分を除去した。得られた溶液をさらに処理することなく次のステップに渡した。
ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－（（６－（（Ｅ）－２－（ジメチルアミノ）ビニル）－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（４９．１７ｇ、１１５．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ、９３．９６７ｍｍｏｌ、０．８１当量）およびＮａＯＡｃ（９．５１ｇ、１１５．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）を水素下で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分間で０％～７０％）で溶出して、所望の生成物（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－［１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ］フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（２１．５ｇ、４５％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－［１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ］フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタニミドアミド（５．００ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩ２（４．００ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＫＯＨ（３．２１ｇ、５７．２７ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（８０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を５：１のＰＥ：ＥＡで粉砕して、所望の生成物（Ｅ）－Ｎ’－［３，５－ジクロロ－４－（［３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシ）フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（５．９ｇ、７８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１９．３，５－ジクロロ－４－（［３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシ）アニリンの合成
ジオキサン（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－［３，５－ジクロロ－４－（［３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシ）フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタニミドアミド（３．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．０当量），Ｋ３ＰＯ４（２．０１ｇ、９．４７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、および１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン二塩化パラジウム（０．４１０ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４．２４ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ、４．０当量）を窒素下で添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムによって精製し、ＥＡ：ＰＥで溶出し（３０分間で０％～５０％）、所望の生成物（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－［［３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシ］フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（４３０ｍｇ、１４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－［［３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシ］フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（４００．０ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０．０ｍｇ、２．３４９ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物（Ｅ）－Ｎ’－［３，５－ジクロロ－４－（［３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－オキシ）フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタニミドアミド（３８０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチルアルコール（２５ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－［３，５－ジクロロ－４－（［３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシ）フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（３８０．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、エチレンジアミン（２６２．６ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。得られた混合物を撹拌し、一晩還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物３，５－ジクロロ－４－（［３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシ）アニリン（３５０ｍｇ、粗製）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
２０．４－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンの合成
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）／水（０．８ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ］フェニルボロン酸（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－ブロモ－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（３９８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．１５当量）、ＰｄＡｍｐｈｏｓ（Ｃｌ）２（７９．３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＫ３ＰＯ４（７１３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、固体を濾過し、濾過ケークをＥＡ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１のＰＥ：ＥＡで溶出）によって精製し、４－［（ベンジル－オキシ）メチル］－６－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ］－フェニル］－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１９０ｍｇ、収率３０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
２１．２－（４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジメチルベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成のための手順：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－２－ブロモ－１，３－ジメチル－ベンゼン（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル－イル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１．８４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、８ＮのＫＯＨ水溶液（８５８．５７μＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ２保護下、室温（約１５℃）でＰｄ［Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３］２（８７．７５ｍｇ、１７１．７１μｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を３０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ、１０：１、Ｉ２染色）は、臭化物が完全に消費され、２個の新しい斑点が形成されたことを示した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～２％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）によって精製して、所望の２－（４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジメチルベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ－ボロラン（８７０ｍｇ、収率７２％）を白色の固体として得た。
２２．［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］トリフルオロメタンスルホネートの合成
ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の５－ブロモ－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１当量）および２－［（４－ベンジルオキシ－２，６－ジメチル－フェニル）メチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．７９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ジクロロパラジウム；トリス－ｏ－トリルホスファン（２９９．７９ｍｇ、３８１．３９μｍｏｌ、０．１５当量）およびＫ３ＰＯ４（１．６２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、３当量）を、Ｎ２の保護下、２０℃で添加した。次いで、得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１５時間撹拌した。合わせた混合物（３００ｍｇバッチと合わせた）をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得て、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル＝０～１０％）によって精製し、５－［（４－ベンジルオキシ－２，６－ジメチル－フェニル）メチル］－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１．３６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、７４％収率、９６．５％純度）を黄色の固体として得た。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－［（４－ベンジルオキシ－２，６－ジメチル－フェニル）メチル］－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１．３６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１０％、１．０７ｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、３５℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェノール（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、８８％収率）を白色の固体として得た。
０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェノール（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（４４０．８４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（７５４．７６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、４４１．３８μＬ、１．２当量）をゆっくりと滴下した。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％の酢酸エチル）によって精製して、［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（１．２５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色のガムとして得た。
２３．４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－アニリンの合成：
ジオキサン（８ｍＬ）中の［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、５１６．６７μｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１２１．０５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７．３１ｍｇ、５１．６７μｍｏｌ、０．１当量）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（５９．７９ｍｇ、１０３．３３μｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（５０５．０３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、３当量）を、Ｎ２の保護下で２０℃で添加した。次いで、得られた混合物を、Ｎ２下、１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル＝０～１０％）によって精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］カルバメート（２００ｍｇ、３５０．１９μｍｏｌ、６８％収率、９５．９％純度）を淡黄色の固体として得た。
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］カルバメート（１７０ｍｇ、３１０．３９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌガスを２０℃で添加した。次いで、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残渣をＥＡ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。再びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でＥＡ相を洗浄した。合わせた水層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７～８に調整し、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－アニリン（１２０ｍｇ、２６１．４０μｍｏｌ、８４％収率、９７．５％純度）を淡黄色の固体として得た。
２４．２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ホルミル－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミドの合成
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中４－ヨード－３，５－ジメチルアニリン（１当量、５ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２当量、５．６３ｍＬ）をＮ２下、０℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル（ＤＣＭ）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ヨード－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（６．３５ｇ、９１％）を白色の固体として得た。
無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）を、Ｎ２下で２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ヨード－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（１当量、２．４０ｇ、７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ６０％（１．５当量、４２０ｍｇ）の混合物に０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、次いで－７８℃まで冷却し、ｔ－ＢｕＬｉ（２．４当量、９．８８ｍＬ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で４０分間撹拌した。次いで、無水ＤＭＦ（５当量、２．７１ｍＬ）を添加し、反応物を－７８℃で１時間さらに撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で加水分解し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に注ぎ、ブラインで４回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物を高温のＥｔＯＨから再結晶して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ホルミル－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（３１７ｍｇ、１９％）を黄色の固体として得た。上清を高温のトルエンから再結晶して、より多くの２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ホルミル－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（９０９ｍｇ、５３％）を淡黄色の固体として得た。
２５．３，５－ジメチル－４－（（３－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）アニリンの合成
無水ＴＨＦ（８．３ｍＬ）を、Ｎ２下、０℃で、５－ブロモ－３－ペンチル－１Ｈ－インダゾール（１当量、６６８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ６０％（１．５当量、１５０ｍｇ）の混合物に添加した。得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を－７８℃まで冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（１．５ｅｑ、２．３４ｍＬ）を滴下し、反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（８．３ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ホルミル－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（１当量、６１３ｍｇ）の溶液を、反応混合物に－７８℃で滴下した。反応物をこの温度で１．７５時間さらに撹拌し、最後に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で加水分解し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に注ぎ、水で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲル（シクロヘキサン中の２０％～４０％のＥＡ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシ（３－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（３１７ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＥｔ３ＳｉＨ（６当量、０．７１ｍＬ）、続いて無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ（０．０７５当量、０．０１ｍＬ）の溶液を、Ｎ２下、０℃の無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシ（３－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（１当量、３１７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、この時点で氷浴を取り除き、反応物を２５℃で撹拌した。１９時間後、さらなるＥｔ３ＳｉＨ（６当量、０．７１ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．０７５当量、０．０１ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で５時間さらに撹拌した。次いで、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０％～３０％ＥＡ）によって精製して、Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（３－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１４４ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。
ＮａＯＨ（４当量、５４ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）中のＮ－（３，５－ジ－メチル－４－（（３－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１当量、１４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。この反応混合物を６０℃で９０時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥まで蒸発させて、３，５－ジメチル－４－（（３－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）アニリン（１０５ｍｇ、９７％）を白色の固体として得、さらに精製することなく使用した。
実施例１：化合物１の合成
ＨＣｌ（２１．９０ｍＬ）、ＨＯＡｃ（６２．５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４７．６８ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］メチル］アニリン（１．１１ｇ、２．２７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（４．２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．３２ｇ、４．５６６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で１時間滴下した。第２の反応フラスコに、Ｈ２Ｏ（５８．４１ｍＬ）およびピリジン（２２．３５ｍＬ）中のエチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（０．５３ｇ、３．４２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃で１０分間置いた。上述の溶液を、第２の反応フラスコに０℃で３０分間速やかに注いだ。沈殿した固体を濾過により収集し、水およびＰＥで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、Ｎ－［（Ｚ）－シアノ［２－（３，５－ジクロロ－４－［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］メチル］フェニル）－ヒドラジン－１－イリデン］カルボニル］カルバメートが得られ、これはまた、赤色の固体としてエチル（Ｚ）－（２－シアノ－（２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメートと名付けられ得る。
ＤＭＡ（２０．００ｍＬ）中のエチルＮ－［（Ｚ）－シアノ［２－（３，５－ジクロロ－４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］－オキシ］フェニル）ヒドラジン－１－イリデン］－カルボニル］カルバメート（これもまた、エチル（Ｚ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメートと呼ばれ得る）（１．１６ｇ、１．７７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（０．３５ｇ、３．５４６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で２時間撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）の添加によって、室温でクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。固体を室温で一晩乾燥させて、２－（３，５－ジクロロ－４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（５２１．２ｍｇ、４５％）を赤色の固体として得た。
ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（５２１．２０ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＴＢＡＦ（２０ｍＬ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６５℃で２０時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １６：１）、粗生成物（２００ｍｇ）を得た。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［３，５－ジクロロ－４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］－フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリ－アジン－６－カルボニトリル（１１．５ｍｇ、３％、化合物１）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．６７－１０．６０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２：化合物２の合成
窒素の不活性雰囲気で維持された１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、濃縮ＨＣｌ（９．６０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２７．４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０．９ｍＬ）中の４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチル－アニリン（４５０．００ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ、１．００当量）を充填した。撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（１．８ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１４５．３５ｍｇ、２．１０７ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、０℃で４５分間滴下した。第２の反応フラスコに、Ｈ２Ｏ（２５．６ｍＬ）およびピリジン（９．８０ｍＬ）中のメチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（２１３．８５ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を１０分間、０℃で置いた。上述の溶液を、第２の反応フラスコに３０分間、０℃で速やかに注いだ。沈殿した固体を濾過により収集し、水およびＰＥで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、Ｎ－［（Ｚ）－シアノ［２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）ヒドラジン－１－イリデン］－カルボニル］カルバメートが得られ、これはまた、赤色の固体としてエチル（Ｚ）－（２－シアノ－２－（２－（４－（（３－イソプロピル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルフェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメートと名付けられ得る。
ＤＭＡ（１０．００ｍＬ）中のエチルＮ－［（Ｚ）－シアノ［２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）ヒドラジン－１－イリデン］－カルボニル］カルバメート（（Ｚ）－（２－シアノ－２－（２－（４－（（３－イソプロピル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－３，５－ジメチルフェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメートとも呼ばれ得る（化学ドローによって生成された名称）（５６０．０ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（１７８．５２ｍｇ、１．８１９ ｍｍｏｌ、２．０当量）を、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で２時間撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）の添加によって、室温でクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（３５０ｍｇ、５６％）を赤色の固体として得た。
ＴＨＦ中の２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリ－アジン－６－カルボニトリル（３３０．００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（８．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、６５℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。精製により、２－［４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］－３，５－ジメチル－フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１３２．３ｍｇ、５４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．６６（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３：化合物３の合成
０℃の窒素下で撹拌した濃縮ＨＣｌ（９．６０ｍＬ）、ＨＯＡｃ（２８．８０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２２．４ｍＬ）中の４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］メチル］－３，５－ジメチルアニリン（４８０．００ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２２．４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１５５．７２ｍｇ、２．２５７ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２７．２ｍＬ）およびピリジン（９．６０ｍＬ）中のエチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（２５１．７２ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液である第２の反応フラスコを０℃で１０分間撹拌した。第１の反応フラスコを第２の反応フラスコに急速に注ぎ、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水（３×５０ｍＬ）およびＰＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、５２０ｍｇ、８０％純粋、６３％収率で、黄色の固体として単離した。
室温で撹拌したＤＭＡ（８．０ｍＬ）中のエチルＮ－［（Ｚ）－シアノ［２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］メチル］－３，５－ジメチルフェニル）ヒドラジン－１－イリデン］－カルボンイル］カルバメート（２－シアノ－２－（２－（４－（（３－イソプロピル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）ヒドラジニリデン）カルバメート（３５０．００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（１１１．９４ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。沈殿固体を濾過により収集し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。固体を２時間、６０℃で真空下で乾燥させ、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］メチル］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを得た。所望の生成物を２５０ｍｇ、８０％純粋、６２％収率で、濃いオレンジ色の固体として単離した。
０℃の窒素下で撹拌したＴＨＦ（５．００ｍＬ）中２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］メチル］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２００．００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１０．５７ｍＬ、１０．５７０ｍｍｏｌ、３０．００当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を、６５℃で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。サンプルを精製して、２－（４－（（３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを黄色の固体として得た（化合物３、２９．７ｍｇ、９９％純粋、２０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．００（ｂｒ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．７１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．００－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．２４－１．２５（ｍ，６Ｈ）。
実施例４：化合物４の合成
５０ｍＬのオートクレーブに、２－（３，５－ジクロロ－４－［［３－ヨード－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１．００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］－パラジウム（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、トリエチルアミン（０．４４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）を充填した。オートクレーブの内容物を一酸化炭素（３０気圧）雰囲気下に置いた。反応物を、９０℃で一晩撹拌した。触媒を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を精製し、５－［２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－２－イル）フェノキシ］－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－インドール－３－カルボキシレート５００ｍｇ（収率６７％）を褐色の固体として得た。
４０ｍＬのバイアルに、メチル５－［２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－２－イル）フェノキシ］－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（６．３９ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、６．３９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を充填した。反応物を６５℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を精製して、３０．４ｍｇ（収率１５％）のメチル５－［２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－２－イル）フェノキシ］－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレートを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ｐｐｍ：７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．４１－７．４４（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５：化合物５の合成
２５０ｍＬの丸底に、２－（３，５－ジクロロ－４－［［１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１．００ｇ、１．７５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（５２．７８ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、５２．７８ｍｍｏｌ、３０．００当量）を充填した。得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を精製して、５００ｍｇ（６９％収率）の２－［３，５－ジクロロ－４－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを黄色の固体として得た。
窒素下、１００℃で撹拌したトルエン（１０ｍＬ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリクロロ酢酸（３５５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびトリエチルシラン（３３７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、シクロペンタノン（３６６ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、６．００当量）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。精製により、２０．２ｍｇ（６％収率）の２－［３，５－ジクロロ－４－［（３－シクロペンチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリ－アジン－６－カルボニトリルを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．７７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．３０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．６８（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．１４（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７８（ｍ，６Ｈ）。
実施例６：化合物６の合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、２－［３，５－ジクロロ－４－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリクロロ酢酸（３５５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（１０．００ｍＬ）、トリエチルシラン（５０４．１０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、６．００当量）を充填した。アセトフェノン（２６１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を１００℃で添加した。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製して、６３．２ｍｇ（１７％収率）の２－（３，５－ジクロロ－４－［［３－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．２１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３８－６．３９（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５９（ｍ，３Ｈ）。
実施例７：化合物７の合成
ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－［［３－ヨード－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびフェニルボロン酸（９１．３ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（４２．２ｍｇ、０．０５８０ｍｍｏｌ、０．１０当量）および炭酸カリウム（２３８．８８ｍｇ、１．７２８ｍｍｏｌ、３．００当量）を、窒素雰囲気下で室温で添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を精製し、１７０ｍｇ（収率４２％）の２－（３，５－ジクロロ－４－［［１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）－３－フェニルインドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを淡褐色の固体として得た。
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－［［１－（４－メチルベンゼンスルホン－イル）－３－フェニルインドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｔ－ブチルアンモニウムフッ化物（４．９６ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、４．９６ｍｍｏｌ、２０．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。次いで、反応混合物を６５℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を合わせて、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。精製により、２－［３，５－ジクロロ－４－［（３－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物７、３９ｍｇ、３２％）を淡橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ｐｐｍ：７．７８（ｓ，２Ｈ），７．５０－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．２３（ｍ，２Ｈ），６８１－６．８４（ｍ，１Ｈ）。
実施例８：化合物８の合成
ＨＯＡｃ（４．４３ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ、０．１６当量）中の２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２００．００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（２．００ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．１２当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で一晩撹拌した。粗生成物（１６０ｍｇ）を精製して、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（７８．３ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ：１３．８２（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９：化合物９の合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２００．００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９０．５３ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＨ２Ｏ２（２ｍＬ、水中３０％）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で室温でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム、Ｃ１８；移動相、水中のＡＣＮ、３０分間で１０％～８０％の勾配）で逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（１５０ｍｇ）を得、次に、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ １８カラム、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：９分で２０％Ｂ～３３％Ｂ；）によって精製し、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（１１２．１ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．７６（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ，１Ｈ），７．８５－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１０：化合物１０の合成
室温で、ｔ－ＢｕＯＨ（２０．００ｍＬ、２１０．４６５ｍｍｏｌ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（２００．００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＰＰＡ（３７５．６４ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ、３．１０当量）およびＥｔ３Ｎ（１３８．１２ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ、３．１０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８５℃で、２４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（４×２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）－カルバメート（１１０ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ中のｔ－ブチルＮ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバメート（９０．０ｍｇ、１当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗産物（７０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ １８、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で１０ Ｂから４０ Ｂ）によって精製し、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリ－アジン－３，５－ジオン（１８．８ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．２６（ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），２．９５－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１１：化合物１１の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－ブロモ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（４３０．００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリメチルシリルアセチレン（２０７．９６ｍｇ、２．１１７ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＣｕＩ（２６．８８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｅｔ３Ｎ（２１４．２５ｍｇ、２．１１７ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０３．２８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、０．２０当量）を少しずつ添加した。反応混合物を、８０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２６０ｍｇ、５２％）をオフホワイトの固体として得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２４０．００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（３８３．８４ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ、４．００当量）を、窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応物を室温で４時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１００ｍｇ（粗）の２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－［２－（トリメチルシリル）－エチニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを淡褐色の固体として得た。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１００．００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０９．１６ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加し、室温で撹拌した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。精製により、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－エチニル－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン１９．４ｍｇ（収率２２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．７５（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．０３－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１２：化合物１２の合成
室温で撹拌したＤＭＦ（５．００ｍｇ）中の４－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－ブロモ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（３００．００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル２－シアノアセテート（２０８．５４ｍｇ、１．４７７ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７２．２１ｍｇ、１．９７０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を精製して、１９０ｍｇ（９５％純粋）のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］－２－シアノアセテート（１９０ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］－２－シアノアセテート（１９０．００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴｓＯＨ（２４．４３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、０．５当量）、およびトルエン（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を、９０℃で４時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１９０ｍｇの粗（７０％純粋）２－［４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］アセトニトリル（１９０ｍｇ、収率８２％）を黄色の油状物として得た。
－７８℃で窒素下で撹拌したＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－［４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］アセト－ニトリル（１９０．００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＢＢｒ３（５０１．５７ｍｇ、２．００２ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。精製により、２－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）アセトニトリル２４．９ｍｇ（収率１６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．７１（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．０３－３．０７（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．３１（ｍ，６Ｈ）。
実施例１３：化合物１３の合成
室温で窒素下で撹拌した、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－ブロモ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（３５０．００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびマロン酸ジエチル（１８４．０２ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５６１．５２ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２ｇ）でスラリーを作製した。サンプルを精製し、所望の生成物を黄色の油状物として単離した。２７０ｍｇ、９０％純度、６１％収率。
０℃で窒素下で撹拌したＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の１，３－ジエチル２－［４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］－プロパンジオエート（２５０．００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＢＢｒ３（３６３．８６ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料に対してさらなる精製は行わなかった。粗生成物を、２１０ｍｇ、７０％純粋、７１％収率で、黄色の固体として単離した。
室温で撹拌したＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の１，３－ジエチル２－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）プロパンジオエート（２１０．００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１４７．７８ｍｇ、３．６９５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物のｐＨ値を塩酸（１Ｍ）で約５～６に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を精製して、２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラ－ヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）酢酸を得た。所望の生成物を白色の固体（５４．０ｍｇ、９９．５％純粋、３１％収率）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．０１－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．２４（ｍ，６Ｈ）。
実施例１４：化合物１４の合成
Ｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の４－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－ブロモ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジ－オン（４００．００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、メチルアミン（３．３ｍＬ、６．５６５ｍｍｏｌ、１０．００当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を精製して、２２０ｍｇ（収率５３％）の４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－フェニル］－６－（ジメチルアミノ）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを軽い収率の固体として得た。
ＤＣＭ中の４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－（メチルアミノ）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（４００．００ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（７１６．５５ｍｇ、２．８６０ｍｍｏｌ、４．００当量）を、－７８℃で添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。精製により、８６．９ｍｇ（収率５４％）の２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－（メチルアミノ）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．９９（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．０３－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１５：化合物１５の合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｎ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中の４－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－ブロモ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（４００．００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジメチルアミン（３．３ｍＬ、６．５６５ｍｍｏｌ、１０．００当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を精製して、１７０ｍｇ（収率４１％）の４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）－オキシ］フェニル］－６－（ジメチルアミノ）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを淡いピンク色の固体として得た。
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－（ジメチル－アミノ）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１６０．００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）を充填した。ＢＢｒ３（２７９．６１ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ、４．００当量）を－７８℃で添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。精製により、５４．３ｍｇ（収率４２％）の２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－（ジメチルアミノ）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．９１（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），３．０３－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１６：化合物１６および２３の合成
化合物１６
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニルボロン酸（２５０．００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１８０．１９ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２０１．４８ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６８．４６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、０．２０当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で一晩撹拌した。反応物を、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１：５のＥＡ：ＰＥおよびＭｅＣＮ（５ｍＬ）で粉砕し、エーテル（５ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物６－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－２－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１０３．８ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．４５（ｂｒ，１Ｈ），１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１１－２．９７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物２３
６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンの代わりに６－ブロモ－２－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを使用して、化合物１６について記載されるものと同様に、化合物２３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．３９（ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．４０－７．４１（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．００－３．０７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：化合物１７の合成
アセトニトリル（４ｍＬ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２５０．０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、アセトニトリル（０．４ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（１０２．５ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素下、－４５℃で滴下した。添加過程にわたって、微細な沈殿物が形成された。混合物を窒素下、－４５℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を、水／氷（１０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール（１２：１）で分取ＴＬＣによって精製し、粗生成物（１６０ｍｇ）を得た。粗生成物（１６０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ １８カラム、３０×１５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で５０％Ｂ～５０％Ｂ）で分取ＨＰＬＣによって精製し、５－［２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－２－イル）フェノキシ］－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（７５．９ｍｇ、２９％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３０（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８：化合物１８および１９の合成
Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１５０．８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．１当量）を、ＨＣｌ（５．５ｍＬ、濃縮）、ＡｃＯＨ（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（［３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシ）アニリン（３５０．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ）およびピリジン（５．５ｍＬ）中のエチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（２４３．８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、０℃で速やかに注いだ。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケークを水（２×１５ｍＬ）および石油エーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて（３５０ｍｇ、粗製）エチルＮ－［（Ｅ）－シアノ（［２－［３，５－ジクロロ－４－（［３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシ）フェニル］ヒドラジン－１－イリデン］）カルボニル］カルバメートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中のエチルＮ－［（Ｅ）－シアノ（［２－［３，５－ジクロロ－４－（［３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシ）フェニル］ヒドラジン－１－イリデン］）カルボニル］カルバメート（３５０．００ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（３４１．２２ｍｇ、３．４７７ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：７；Ｒｆ＝０．４；検出：ＵＶ）によって精製し、粗生成物（１８０ｍｇ）を得た。生成物を分取キラルＨＰＬＣカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２１分間で１０％Ｂ～１０％Ｂによって分離した。精製により、所望の生成物２－［３，５－ジクロロ－４－（［３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（８６．３ｍｇ、２６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２５（ｂｒ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．９５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
この反応はまた、副生成物化合物２－［３，５－ジクロロ－４－（［３－プロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］－ピリジン－５－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２０．８ｍｇ、６％）を黄色の固体として生成する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２６（ｂｒ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．５８（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：化合物２０、２１および２２の合成
化合物２１
２０ｍＬのオートクレーブに、２－（３，５－ジクロロ－４－［［３－ヨード－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（６００．００ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．５９ｍＬ、２Ｍ、５．１８５ｍｍｏｌ、６．００当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９５．４７ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）塩化物（２２．４２ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、トリエチルアミン（２６２．３５ｍｇ、２．５９３ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（１５ｍＬ）を充填した。オートクレーブの内容物を一酸化炭素（２０気圧）雰囲気下に置いた。反応物を１００℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ：水（３：２）を用いたＣ１８カラムクロマトグラフィー上でクロマトグラフィーして、３００ｍｇ（収率４９％）の５－［２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－２－イル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－３－カルボキサミドを淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３７［Ｍ－Ｈ］－。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５－［２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－２－イル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－３－カルボキシアミド（２００．００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．２５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２５１ｍｍｏｌ、４．００当量）を、窒素雰囲気下で室温で添加した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５×１０ｍＬ）および塩酸（１Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分間で２７％Ｂ～４７％Ｂ）で分取ＨＰＬＣによって精製し、５２ｍｇ（３４％収率）の５－［２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－２－イル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドを淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．９４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２０
化合物２０を、６当量のジメチルアミンの代わりに２当量のイソプロピルアミンを使用して、８０℃で一晩反応させて、化合物２１について記載されるものと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．１６（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２２
化合物２２を、６当量のジメチルアミンの代わりに１．５当量のテトラヒドロイソキノリンを使用して、化合物２１について記載されるものと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｂｒ，１Ｈ），６．９３－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：化合物２４、２５および２６の合成
化合物２５
窒素下、０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（５００ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９８．７７ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ、２．１０当量）の溶液に、クロロホルメート（１２６．６２ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ、１．０６当量）を滴下した。混合物を、室温で１時間撹拌し、水（２ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１２４．９４ｍｇ、３．３０２ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液で、０℃で滴下処理した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。得られた混合物をクロロホルム／イソプロパノール（３／１）（５×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物（４００ｍｇ）を、以下の勾配条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ １８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で１９％Ｂ～３１％Ｂ）を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製し、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１００．６ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４８（ｂｒ，１Ｈ），１２．２２（ｂｒ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２４
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１．６０ｇ、３．６３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトニトリル（１５ｍＬ）を充填した。三臭化リン（０．３ｍＬ）を０℃で窒素下で添加した。得られた溶液を、７５℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．１ｇ（収率３９％）の６－（ブロモメチル）－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５０ｍＬの丸底フラスコに、６－（ブロモメチル）－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリ－アジン－３，５－ジオン（４００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルアミン（１．２ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｍ、２．３８５ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を充填した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。このとき、１Ｎの塩酸（５ｍＬ）を添加することによって酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水性層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を添加することによって塩基性にし、３：１（５×３０ｍＬ）のクロロホルム：イソプロパノールの混合溶液で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の勾配条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ １８カラム、３０×１５０ ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で１７％Ｂ～３５％Ｂを使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。精製により、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－［（メチルアミノ）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（６４．８ｍｇ、収率１８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２３（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．０１－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２６
化合物２６を、メチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用し、６０℃で１時間反応させることによって、化合物２４について記載されるものと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ，２Ｈ），３．０３－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：化合物２７の合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、６－（ブロモメチル）－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（４００．００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、イミダゾール（６４．９５ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸カリウム（２１９．７５ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を充填した。混合物を７０℃で１時間撹拌し、続いて室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。このとき、１Ｎの塩酸（５ｍＬ）を添加することによって酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水性層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を添加することによって塩基性にし、３：１（５×３０ｍＬ）のクロロホルム：イソプロパノールの混合物で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物（１５０ｍｇ）を、以下の勾配条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ １８カラム、３０×１５０ ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で１９％Ｂ～３７％Ｂを使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。精製により、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－（イミダゾール－１－イルメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１４．５ｍｇ、収率４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．０２－３．０９（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２化合物２８の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（３１０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（６３０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、８．００当量）の撹拌混合物に、ジフルオロクロロメタンで４時間気泡化し、混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１のＰＥ：ＥＡで溶出）によって精製し、２３０ｍｇ（収率６５％）の４－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－メトキシピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
塩化水素溶液（４ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）中の４－［（ベンジルオキシ）メチル］－６－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－メトキシ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２３０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、６０℃で２時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ＢＢｒ３（１．５ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）の溶液を２５℃で滴下した。最終反応混合物を２５℃で４５分間撹拌した。反応物を、水（１ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有）、およびＢ：ＡＣＮ（１５分にわたって０％～５０％）；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ）によって精製した。生成物を凍結乾燥して、１１３．４ｍｇ（６３％収率）の６－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），３．１３－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３化合物２９の合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、６－（ブロモメチル）－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（４００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を窒素下で充填した。メチル酸ナトリウム（０．５０ｍＬ、メタノール中３０％ｗ／ｗ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸（５ｍＬ）の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーし、粗生成物（１５０ｍｇ）を得、次いで、以下の勾配条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で３１％Ｂ～５１％Ｂを使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。精製により、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－（メトキシメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２６．２ｍｇ、収率７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５３（ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．０３－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４化合物３０の合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、水素下で２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（３００．００ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、濃縮塩酸（２ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（３０．００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、０．４１当量）、メタノール（３０．００ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ、１．３６当量）を充填した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した後、セライトを通して濾過した。セライトパッドをメタノール（５×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で希釈し、クロロホルム：イソプロパノール（３：１）（５×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の勾配条件：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ １８カラム、３０×１５０、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：９分間で５％Ｂ～３０％Ｂ；を使用した分取ＨＰＬＣによって精製した。精製により、６－（アミノメチル）－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２９．６ｍｇ、収率１０％）の白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ，２Ｈ），３．０２－３．０７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５化合物３１の合成
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－アニリン（７０ｍｇ、１５６．３９μｍｏｌ、１当量）、濃縮ＨＣｌ（８７．９７μＬ、６．７５当量）の混合物に、温度を０℃未満に維持しながら、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１４．８４ｍｇ、２１５．０４μｍｏｌ、１．３８当量）の溶液に滴下した。添加完了後、反応混合物を０．５時間撹拌した。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（２７．４７ｍｇ、１７５．９４μｍｏｌ、１．１３当量）およびＮａＯＡｃ（４３．３０ｍｇ、５２７．８３μｍｏｌ、３．３８当量）の混合物を、得られたジアゾニウム塩溶液に、０℃未満で滴下し、さらに２時間撹拌した。（別の５０ｍｇバッチと合わせた）反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ７～８に調整し、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル＝０～３５％）によって精製して、Ｎ－［（２Ｅ）－２－シアノ－２－［［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ］［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］ヒドラゾノ］アセチル］カルバミン酸エチル（７５ｍｇ、収率３１％）を黄色の固体として得た。
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のエチルＮ－［（２Ｅ）－２－シアノ－２－［［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］ヒドラゾノ］－アセチル］カルバメート（５５ｍｇ、８９．４７μｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＡｃ（３６．７０ｍｇ、４４７．３６μｍｏｌ、５当量）の混合物を、１３０℃で５時間撹拌した。ＡｃＯＨを減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ７～８に調整し、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（６５ｍｇ）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（６０ｍｇ、１０５．５１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５３ｍＬ、２４当量）を一度に２０℃で添加した。次いで、得られた混合物をＮ２下、６５℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ×３）水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ［カラム：ウェルチＸｔｉｍａｔｅ Ｃ １８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：水中の１５％ＡＣＮ（０．２２５％ＦＡ）～水中の４５％ＡＣＮ（０．２２５％ＦＡ）］によって精製し、２－［４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２５ｍｇ、５６％収率、９８．３％純度）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１１－１２．６６（ｍ，１Ｈ），１０．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２６化合物３２の合成
水（６．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．１当量、４５ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下、０℃のＨＣｌ３７％（１０６当量、２．７ｍＬ）、酢酸（８．３ｍＬ）、および水（６．５ｍＬ）中の３，５－ジメチル－４－（（３－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）アニリン（１当量、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。並行して、水（７．８ｍＬ）およびピリジン（２．７ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバメートエチル（１．５当量、７３ｍｇ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。第１の反応混合物を第２の反応混合物に速やかに添加した。得られた反応混合物を、０℃で２時間撹拌した。
沈殿物を濾過し、水および石油エーテルで洗浄して、エチル－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジメチル－４－（（３－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－フェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメート（１３ｍｇ）を黄色の固体として得た。濾液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させ、エチル－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジメチル－４－（（３－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）フェニル）ヒドラジニレン）アセチル）－カルバメート（２２５ｍｇ）を黄色の固体として得た。粗物質をそのまま次のステップで使用した。
酢酸ナトリウム（４当量、１０２ｍｇ）を、Ｎ２下、酢酸（５ｍＬ）中のエチル－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジメチル－４－（（３－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）フェニル）ヒドラジニル－エン）アセチル）カルバメート（１当量、１５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４時間加熱還流させ、次いで０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、沈殿物を濾過し、水および石油エーテルで洗浄し、シリカゲル（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４０ｍｇの赤色の固体を得、Ｅｔ２ＯおよびｉＰｒ２Ｏ中でさらに粉砕して、化合物３２（２０ｍｇ、１５％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７（ｂｒ，ｓ，４Ｈ）；１．６３－１．７０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，２Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．５１（ｓ，１Ｈ）；１２．９９（ｓ，１Ｈ）
実施例２７化合物３３の合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソ－プロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル－６－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１．６０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を充填した。ＰＢｒ３（０．３ｍＬ）をＮ２下、０℃で添加した。得られた溶液を、７５℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和、水性、１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－（ブロモメチル）－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを黄色の固体（１．１ｇ、３９％）として得た。
５０ｍＬの丸底フラスコに、６－（ブロモメチル）－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）を充填した。ＮａＳＣＨ３（１２５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）水溶液を添加することによって酸性化し、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１：３）でシリカゲルカラムで精製して、粗生成物（１５０ｍｇ）を得、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製した。精製して、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－６－［（メチルスルファニル）－メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンをオフホワイトの固体として得た（３２．９ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５５（ｂｒ，１Ｈ），１２．２１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．０１－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８化合物３４の合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、６－（ブロモメチル）－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（４８０ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（２９２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液、１Ｎ、５ｍＬ）の添加により酸性化し、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）でシリカゲルカラム上で精製し、粗生成物を得、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製し、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－フェニル］－６－（メタンスルホニルメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体として得た（７０．８ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７４（ｂｒ，１Ｈ），１２．２２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．０１－３．１１（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９化合物３５の合成
５００ｍＬの丸底に、３－メチル－４－ニトロフェノール（４．５０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリメチルアンモニウムテトラクロロヨード酸塩（２４．６ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（６００ｍＬ）を充填した。反応物を７０℃で１８時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ：水（５００ｍＬ：２５０ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥＡ：ＰＥ（４：９４）でシリカゲルカラム上で精製して、２，６－ジクロロ－３－メチル－４－ニトロフェノールを褐色の固体（４．９ｇ、６４％）として得た。
２５０ｍＬのバイアルに、２，６－ジクロロ－３－メチル－４－ニトロフェノール（５．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（６．２９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（９．６４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、および水（２５ｍＬ）を充填した。反応物を５０℃で一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（２：５）を有するシリカゲル上で精製して、４－アミノ－２，６－ジクロロ－３－メチルフェノール（３．４５ｇ、５９％）を淡褐色の固体として得た。
３，５－ジクロロ－４－［（６－クロロ－５－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ］－２－メチルアニリンを、３，５－ジクロロ－４－［（６－クロロ－５－イソプロピル－ピリダジン－３－イル）オキシ］－アニリンについて記載されるように同様に調製して、４－アミノ－２，６－ジクロロ－３－メチルフェノールから出発して褐色の固体（３．９ｇ、７３％）を得た。
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロ－３－メチルフェノキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オンを、４－アミノ－２，６－ジクロロ－３－メチルフェノールから出発する６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オンについて記載されるように同様に調製して、オフホワイトの固体（２．５ｇ、５６％）を得た。
エチル（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメートについて記載されるのと同様に、（Ｅ）－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメートを調製して、オレンジ色の固体（１４０ｍｇ、７２％）を得た。
２－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたように同様に、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－２－メチル－フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物３５－Ａ）を調製して、褐色の固体（２．１ｇ、６４％）を得た。
２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－２－メチルフェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸について記載されたように同様に調製して、褐色の固体（１．０ｇ、５２％）を得た。
ｔ－ブチルＮ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－２－メチルフェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバメートを、ｔ－ブチルＮ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）－カルバメートについて記載されたように同様に調製して、褐色の固体（６００ｍｇ、７１％）を得た。
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔ－ブチル－Ｎ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－２－メチルフェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバメート（６００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）を充填した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で溶解した。溶液のｐＨをＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）で８に調整し、その後ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－２－メチル－フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（化合物３５）を白色の固体として得た（１０５ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１８（ｂｒ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ，２Ｈ），３．０１－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０化合物３６の合成
６－［（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）メチル］－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オンを、文献手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，３９１２－３９２３）に従って調製して、黄色の固体（１．９ｇ、５０％）を得た。
（２－シアノ－２－（２－（４－（（３－イソプロピル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメートについて記載されるのと同様に、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）メチル）フェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメートを調製して、黄色の固体（６５９ｍｇ、８６％）を得た。
２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）メチル］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に、２－（４－［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを同様に調製して、オフホワイトの固体（１．３ｇ、８６％）を得た。
２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）メチル］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸について記載されたのと同様に、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を調製し、黄色の油状物（８００ｍｇ、４８％）を得た。
ｔ－ブチル－Ｎ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）メチル］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）－カルバメートを、ｔ－ブチルＮ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）－カルバメートについて記載されたのと同様に調製し、黄色の固体（６００ｍｇ、６５％）を得た。
６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）メチル］－フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンについて記載されたのと同様に、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－２－メチルフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを調製して、白色の固体（２２７ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７６（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），２．９８－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１化合物３７の合成
４－アミノ－２－クロロ－６－メチルフェノールを、ＷＯ２００４０１４３８２に記載されるのと同様に調製して、褐色の固体（１０．８ｇ、８８％）を得た。
３，５－ジクロロ－４－［（６－クロロ－５－イソプロピル－ピリダジン－３－イル）オキシ］－５－メチルアニリンについて記載されたのと同様に、３－クロロ－４－［（６－クロロ－５－イソプロピル－ピリダジン－３－イル）オキシ］－アニリンを調製して、褐色の半固体（９．５ｇ、６８％）を得た。
６－（４－アミノ－２－クロロ－６－メチルフェノキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オンを、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オンについて記載されるのと同様に調製して、ピンク色の固体（６．５ｇ、６８％）を得た。
エチル（２－（２－（３－クロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）－５－メチルフェニル）ヒドラジニリデン）－２－シアノアセチル）カルバメートを、エチル（２－シアノ－２－（２－（４－（（３－イソプロピル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメートについて記載されるのと同様に調製して、黄色の固体（４．５６ｇ、７５％）を得た。
２－［３－クロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－５－メチルフェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを調製して、淡黄色の固体（２．３ｇ、５３％）を得た。
２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－５－メチルフェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸について記載されたのと同様に、２－［３－クロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を調製し、白色の固体（８８０ｍｇ、７５％）を得た。
ｔ－ブチルＮ－（２－［３－クロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－５－メチルフェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）－カルバメートについて記載されたのと同様に、ｔ－ブチルＮ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）－カルバメートを調製し、白色の固体（７９０ｍｇ、７０％）を得た。
６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－５－メチル－フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンについて記載されたのと同様に、６－アミノ－２－［３－クロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－２－メチルフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンについても同様に調製して、白色の固体（１００ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１８（ｂｒ，１Ｈ），１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），３．０８－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２化合物３８の合成
６－アミノ－２－［４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－３，５－ジメチルフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンについて記載されたのと同様に、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを調製し、白色の固体（２３８ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１０（ｂｒ，１Ｈ），１２．００（ｂｒ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ，２Ｈ），３．０１－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３化合物３９－Ａ、および３９－Ｂの合成
３，６－ジクロロ－４－（ｓｅｃ－ブチル）ピリダジンを、３，６－ジクロロ－４－イソプロピルピリダジンについて記載されるのと同様に調製して（Ｓａｍａｒｉｔｏｎｉ，Ｊ．Ｇ．Ｈｏｍｏｌｙｔｉｃ ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ３，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１９８８，２０，１１７－１２１も参照されたい）、黄色の油状物（２３．３ｇ、７９％）を得た。
ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－（ｓｅｃ－ブチル）ピリダジン（７．００ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）と４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（６．６８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１４．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．９５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、９０℃で一晩撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。サンプルを、ＥＡ：ＰＥで溶出されるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（２０分間で０～４０％）。画分を収集し、合わせ、減圧下で濃縮して、３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（ｓｅｃ－ブチル）ピリダジン－３－イル］オキシ］アニリンを褐色の半固体（１０ｇ、７２％）として得た。
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（ｓｅｃ－ブチル）ピリダジン－３－イル］オキシ］－アニリン（１０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（８．２８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＡｃＯＨを除去した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨをＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ）で８に調整した。混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（１００ｍＬ、１Ｍ水溶液）に溶解し、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。得られた混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。サンプルをシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（２０分にわたってＥＡ：ＰＥ＝０～７０％）。画分を収集し、合わせ、減圧下で濃縮して、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－（ｓｅｃ－ブチル）－２Ｈ－ピリダジン－３－オンを淡黄色の固体（５．９５ｇ、６０％）として得た。
黄色の固体（４．６３ｇ、７７％）のエチル（２－（２－（４－（（５－（ｓｅｃ－ブチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）ヒドラジニリデン）－２－シアノアセチル）カルバメートを、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニリデン）－アセチル）カルバメートをについて記載されたのと同様に調製した。
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル（２－（２－（４－（（５－（ｓｅｃ－ブチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）ヒドラジニリデン）－２－シアノアセチル）カルバメート（４．４０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３．６４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、粗生成物を濾過によって得た。サンプルをカラムクロマトグラフィー（２０分にわたってＣＨ３ＯＨ：ＤＣＭ＝０～１５％）によって精製した。画分を収集し、混合し、減圧下で濃縮して、２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－オキソ－５－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを黄色の固体（２．２７ｇ、５２％）として得た。
濃縮ＨＣｌ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－オキソ－５－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１．００ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、所望の生成物２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－オキソ－５－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を、濾過することにより白色の固体（８６０ｍｇ、７８％）として得た。
ＴＢｕＯＨ（１５．０ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－オキソ－５－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（８６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＰＰＡ（１．５２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（７４３ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、８５℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０～７％、２０分間）で溶出して粗生成物を得た。画分を減圧下で濃縮して、ラセミｔ－ブチル－Ｎ－［２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－オキソ－５－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］－フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメートを白色の固体（７００ｍｇ、６７％）として得た。
ｔ－ブチル－Ｎ－［２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－オキソ－５－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］－オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｇ－ＡＤ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ；流速：５０ｍＬ／分；勾配：５０％ Ｂ；２２０ｎｍ；注入量：４ｍＬ、実行回数：１１回）によってさらに精製した。精製により、白色の固体として鏡像異性体１（１３０ｍｇ、２６％、室温：５．７９分）、および白色の固体として鏡像異性体２（室温：６．９７分、１９０ｍｇ、３７％）を得た。
各鏡像異性体のＢＯＣ基を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中で別々に脱保護した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。
化合物３９－Ａ（エナンチオマー１に対応）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳ Ｈ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ ｍＬ／分；勾配：７分間で２３ Ｂ～４３ Ｂ；２２０ｎｍ；室温：５．３２分）によって精製して、白色の固体（４９．６ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９５－１２．５２（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．９４（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３９－Ｂ（エナンチオマー２に対応）をＥＡ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ：１ｍＬ）で粉砕して、所望の生成物をオフホワイトの固体（６７．５ｍｇ、４２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１９－１２．２８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），２．８３－２．９４（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３９－Ａ、および３９－ＢのＳＦＣ分析：カラム名：Ｅｎａｎｔｉｏｃｅｌ Ｃ ３－３、４．６×１００ｍｍ、３μｍ。共溶媒：２０％ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）。流速（ｍＬ／分）：４．温度：３５℃．検出器：２２０ｎｍ３９－Ａ：Ｒｔ＝２．９４７分 ３９－Ｂ：Ｒｔ＝３．２６９分。
実施例３４化合物４０－Ａ、および４０の合成
３，６－ジクロロ－４－シクロブチルピリダジンを、３，６－ジクロロ－４－イソプロピルピリダジンについて記載されたのと同様に調製して、無色の油状物（１２ｇ、３８％）を得た。
３，５－ジクロロ－４－［（６－クロロ－５－シクロブチルピリダジン－３－イル）オキシ］アニリンを、３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（ｓｅｃ－ブチル）ピリダジン－３－イル］オキシ］アニリンについて記載されたのと同様に調製して、黄色の固体（３．０７ｇ、３４％）を得た。
ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－［（６－クロロ－５－シクロブチルピリダジン－３－イル）オキシ］アニリン（２．５２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２．１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、ＡｃＯＨを除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨをＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ）で８に調整した。混合物をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ、１Ｍ水溶液）に溶解し、得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－シクロブチル－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（２．２７ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。
エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメート（２．６１ｇ、粗い黄色の固体）を、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニリデン）－アセチル）カルバメートについて記載されたのと同様に調製した。
ＤＭＡ（２５ｍＬ）中のエチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメート（２．５０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＫＯＡｃ（１．９９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物をＮ２下において、１２０℃で５時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－シクロブチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを褐色の固体として得た（化合物４０－Ａ、２．１ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２７（ｂｒ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．４９－７．５１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．６２（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．３４（ｍ，５Ｈ），１．７５－１．８８（ｍ，１Ｈ）。
ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－シクロブチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１．３０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（６ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＨを除去した。混合物のｐＨを、Ｎａ２ＣＯ３（飽和、水溶液）で８に調整した。得られた混合物を、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－シクロブチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。粗生成物を、さらなる精製を伴わずに次のステップで使用した。
Ｔ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－シクロブチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（８００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（１．４２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（６９４ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（４：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔ－ブチル－Ｎ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－シクロブチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）－カルバメートを黄色の固体（５１８ｍｇ、５３％）として得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔ－ブチル－Ｎ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－シクロブチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバメート（４５０ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．５０ｍＬ）を、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液、４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－シクロブチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体として得た（８９．４ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２７（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．４６－７．４７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．６２（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．３４（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．８７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｎａ］＋ ．
実施例３５化合物４１の合成
２－［３，５－ジクロロ－４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］－フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸について記載されたのと同様に調製した。ただし、混合物を１００℃で２時間撹拌して、褐色の固体（２００ｍｇ、粗製）を得たことを除く。
ｔ－ブチル－Ｎ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル－カルバメート（２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸から）について記載されたのと同様に、ｔ－ブチル－Ｎ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバメートを２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸から調製し、黄色の固体（１１７ｍｇ、粗製）を得た。
６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－２－メチルフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンについて記載されたのと同様に、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（化合物４１）を調製し、白色の固体（１３ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）７．８８（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．７７（ｍ，１Ｈ），２．９８－３．０８（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．３６（ｍ，６Ｈ）。
実施例３６化合物４２の合成
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）－フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンについて記載されたのと同様に、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロペンチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを調製し、白色の固体（１０１ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２１（ｂｒ，１Ｈ），１２．１７（ｂｒ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ，２Ｈ），３．０３－３．３３（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．７８（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７化合物４３の合成
６－（４－アミノ－２，６－ジメチルベンジル）－２－フェニルピリジン－３－オールを、ＷＯ２０１０／１２２９８０およびＪＰ２０１２／１０６９９６に記載されたのと同様に調製した。
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オンの、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンへの変換において記載されたのと同様に、６－アミノ－２－［４－［（５－ヒドロキシ－６－フェニルピリジン－２－イル）－メチル］－３，５－ジメチルフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを、６－（４－アミノ－２，６－ジメチルベンジル）－２－フェニルピリジン－３－オールから調製し、白色の固体（４３．８ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３２－９．８９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．２４（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８化合物４４の合成
５－［２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－２－イル）フェノキシ］－Ｎ－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－３－カルボキサミドを、５－［２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－２－イル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－３－カルボキサミドについて記載されたのと同様に調製して、薄褐色の固体（２００ｍｇ、５０％）を得た。
その後のトシル基脱保護は、５－［２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－２－イル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドの形成について記載されたのと同様に行って、５－［２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－２－イル）フェノキシ］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（２１．５ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．９４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９化合物４５の合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール（１．００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（０．７１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（０．０５ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を充填した。反応物を室温で５時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ：ＰＥ（１：４）を用いてシリカゲルカラム上で精製し、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－ヨード－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドールを黄色の固体として得た（５８０ｍｇ、４１％）。
５０ｍＬの丸底に、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３－ヨード－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール（３５０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（１５５ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を充填した。得られた溶液を、Ｎ２下、８０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（１：４）でシリカゲルカラム上で精製し、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－３－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）インドールを白色の固体として得た（２２０ｍｇ、５３％）。
１００ｍＬの丸底フラスコに、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－３－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）インドール（２１０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、およびＥＡ（２０ｍＬ）を、水素下で充填した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、セライトパッドをＥＡ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、３，５－ジクロロ－４－［［１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）インドール－５－イル］オキシ］アニリンを黄色の固体（１５５ｍｇの粗製物）として得た。
エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメート、オレンジ色の固体（１１０ｍｇ、５４％）を、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニルイデン）－アセチル）カルバメートについて記載されたのと同様に調製した。
２－（３，５－ジクロロ－４－［［１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、黄色の固体（８０ｍｇ、５４％）を、反応持続時間が５ｈであることを除いて、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼン－スルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載したのと同様に調製した。
その後、２－［４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に、ＴＢＡＦによるトシル基脱保護により、２－（３，５－ジクロロ－４－［［３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを淡黄色の固体として得た（１８．９ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．３４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．６９－６．７２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．９７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ－Ｈ］－。
実施例４０化合物４６の合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール（３．００ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ジエチルアルミニウム（１５ｍＬ、トルエン中０．９Ｍ、１３．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで塩化ベンゾイル（１．９６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、水（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（４：１）を有するシリカゲルカラムで精製し、３－ベンゾイル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロ－フェノキシ）－１Ｈ－インドールを淡褐色の固体（１．３ｇ、２６％）として得た。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－ベンゾイル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール（１．３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４６２ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、０℃で水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、３０ｍＬ）、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。固体を濾過によって除去し、濾過ケークを水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１：１）で分取ＴＬＣによって精製し、４－［（３－ベンジル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］－３，５－ジクロロアニリンを淡黄色の固体として得た（２５０ｍｇ、２１％）。
エチル（２－（２－（４－（（３－ベンジル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－ヒドラジニリデン）－２－シアノアセチル）カルバメート（３００ｍｇ、５２％）を、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニリデン）－アセチル）カルバメートをについて記載されたのと同様に調製した。
２－［４－［（３－ベンジル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］－３，５－ジクロロフェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、淡褐色の固体を、反応持続時間が２時間ではなく５時間であることを除いて、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチル－フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に調製した（１３．３ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．７２（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７７－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ－Ｈ］－。
実施例４１化合物４７の合成
２－［３，５－ジクロロ－４－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、黄色の固体（１２０ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．７７（ｓ，２ ｈ），７．３３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．８４（ｍ，２ ｈ），６．３５－６．３６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ－Ｈ］－。
実施例４２化合物４８の合成
５０ｍＬの丸底に、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール（２．００ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）を充填した。ＳｎＣｌ４（１．９３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。塩化プロパノイル（１．１４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣＨ３ＮＯ２（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ：ＰＥ（９：１）を用いてシリカゲルカラム上で精製し、１－［５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン－１－オンを黄色の固体（１．６ｇ、６８．１７％）として得た。
５０ｍＬの丸底フラスコに、１－［５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン－１－オン（１．９０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。ＮａＨ（０．８０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。４－トルエンスルホニルクロリド（１．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、ＥＡ：ＰＥ（１：５）を用いてシリカゲルカラム上で精製し、１－［５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）－インドール－３－イル］プロパン－１－オンを黄色の固体（１．１ｇ、４１％）として得た。
ＮＢＨ４（０．７８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃でＴＦＡ（１０ｍＬ）に添加した。次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１－［５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］プロパン－１－オン（１．１０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１－［５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン－１－オンを黄色の固体（１．１ｇ、９９％）として得た。
３，５－ジクロロ－４－［［１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－３－プロピリンドール－５－イル］－オキシ］アニリン、黄色の固体（８７０ｍｇ、７４％）を、反応物を５０℃で一晩撹拌したことを除いて、３，５－ジクロロ－４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－インドール－５－イル］オキシ］アニリンについて記載されたのと同様に調製した。
エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－プロピル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメート、オレンジ色の固体（８５０ｍｇ、４８％）を、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニルイデン）－アセチル）カルバメートについて記載されたのと同様に調製した。
２－（３，５－ジクロロ－４－［［１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－３－プロピルインドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、白色の固体（４００ｍｇ、４８％）を、反応持続時間が２時間ではなく５時間であることを除いて、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に調製した。
その後、２－［４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に、ＴＢＡＦによるトシル基脱保護により、２－［３，５－ジクロロ－４－［（３－プロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルをオレンジ色の固体として得た（５１．７ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．６８（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例４３化合物４９の合成
１，２－ジクロロエタン（８０ｍＬ）中の５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール（２．００ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＩｎＢｒ３（０．２２ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロリド（０．９９ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃で添加した。反応混合物を、８５℃で２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（３：１）を有するシリカゲルカラム上で精製し、１－［５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチルプロパン－１－オンを淡褐色の固体として得た（１．５ｇ、５６％）。
１－［５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）－インドール－３－イル］－２－メチルプロパン－１－オン、淡黄色の固体（１．３ｇ、７０％）を、１－［５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）－インドール－３－イル］プロパン－１－オンについて記載されたのと同様に調製した。
５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－３－（２－メチルプロピル）インドール、淡褐色の固体（１．２ｇ、８５％）を、水でクエンチした後、反応物を０℃でＮａＯＨ溶液を添加することによって中和したことを除き、１－［５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン－１－オンについて記載されたのと同様に調製した。
３，５－ジクロロ－４－［［１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）－３－（２－メチルプロピル）インドール－５－イル］オキシ］アニリン、淡黄色の固体（１．２ｇ、９５％）を、３，５－ジクロロ－４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）－インドール－５－イル］オキシ］アニリンについて記載されたのと同様に調製した。
エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソブチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメート、赤色の固体（８６０ｍｇ、４８％）を、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニリデン）－アセチル）カルバメートについて記載されたのと同様に調製した。
２－（３，５－ジクロロ－４－［［１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－３－（２－メチルプロピル）インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、赤色の固体（６００ｍｇ、５６％）を、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に調製した。
２－［３，５－ジクロロ－４－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に、トシル基脱保護により、２－（３，５－ジクロロ－４－［［３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（５１．２ｍｇ、２２％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．８３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．９２（ｍ，１Ｈ），０．９０－１．００（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ－Ｈ］－。
実施例４４化合物５０の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール（２．００ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ４（１．９３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を室温まで温め、３０分間撹拌した後、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．７８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を注射器によって少量ずつ懸濁液に添加し、続いてニトロメタン（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、その後、氷水（４０ｍＬ）をゆっくりと添加した。固体を濾過によって除去し、濾液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン：ＥＡ（３：１）を用いたシリカゲルカラムで精製し、３－シクロプロパンカルボニル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドールを黄色の固体（１．３ｇ、４８％）として得た。
１－［５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）－インドール－３－イル］プロパン－１－オンについて記載されたのと同様に、３－シクロプロパンカルボニル－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－インドール、淡褐色の固体（１．８ｇ、７０％）を調製した。
３－（シクロプロピルメチル）－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール、淡褐色の固体（１．６ｇ、７７％）を、水でクエンチした後、反応物をＮａＯＨ溶液を０℃で添加することによって中和したことを除き、１－［５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン－１－オンについて記載されたのと同様に調製した。
３，５－ジクロロ－４－［［３－（シクロプロピルメチル）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－インドール－５－イル］オキシ］アニリン、淡黄色の固体（１．３ｇ、７８％）を、３，５－ジクロロ－４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチル－ベンゼンスルホニル）－インドール－５－イル］オキシ］アニリンについて記載されたのと同様に調製した。
エチル（２－シアノ－２－（２－（３－５－ジクロロ－４－（（３－（シクロプロピルメチル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメート、赤色の固体（１．１８ｇ、６２％）を、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニリデン）－アセチル）カルバメートについて記載されたのと同様に調製した。
２－（３，５－ジクロロ－４－［［３－（シクロプロピルメチル）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、淡褐色の固体（７３２ｍｇ、６２％）、Ｃ１８カラムを使用した逆相クロマトグラフィーにより精製し、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に調製した。
２－［３，５－ジクロロ－４－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に、トシル基脱保護により、２－（３，５－ジクロロ－４－［［３－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルをオレンジ色の固体（１２１ｍｇ、２２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７７－６．８５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９５－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１３－０．１６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ－Ｈ］－。
実施例４５化合物５１の合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２－ブロモ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（１４．０ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、［２－（クロロ－メトキシ）エチル］トリメチルシラン（１７．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（４００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１８：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－ブロモ－５－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジンを黄色の固体（２１ｇ、８６％）として得た。
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（２０．０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）および４－アミノ－２，６－ジクロロ－フェノール（１６．３ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５．３ｇ、１８３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．６４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、Ｎ２下、９０℃で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）によりクエンチし、ＥＡ（３×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×６００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃ１８カラム（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５０分間で１０～６０％）を使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、３，５－ジクロロ－４－［（５－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）オキシ］アニリンを黄色の固体として得た（２．２ｇ、８％）。
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－［（５－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－メチル］－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）オキシ］アニリン（２．２０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（１．５４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ－［３，５－ジクロロ－４－［（５－［［２－（トリメチル－シリル）エトキシ］メチル］ピロロ－［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）オキシ］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミド－アミドを褐色の油として得た（１．８７５ｇ、７２％）。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－［３，５－ジクロロ－４－［（５－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）オキシ］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタニミドアミド（１．８３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＩＳ（１．１１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸（０．２０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（４：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ－［３，５－ジクロロ－４－［（７－ヨード－５－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）オキシ］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミドを褐色の油として得た（１．３３ｇ、５５％）。
ジオキサン（３３ｍＬ）および水（６ｍＬ）中のＮ－［３，５－ジクロロ－４－［（７－ヨード－５－［［２－（トリメチルシリル）－エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）オキシ］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンイミドアミド（９８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＰＯ３（５１５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０９ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、５５℃で一晩撹拌し、次いで、水（６０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（７：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－［［７－（プロパ－１－エン－２－イル）－５－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］オキシ］－フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミダミドを黄色の固体（６８８ｍｇ、８１％）として得た。
ＥＡ（２４．０ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－［［３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（６８８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ／Ｃ（９０．０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。混合物をＨ２下で室温で１時間撹拌し、固体をセライトで濾過することによって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、２－［３，５－ジクロロ－４－（［３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを黄色の油状物（６７０ｍｇ、９３％）として得た。粗生成物を、さらなる精製を伴わずに次のステップで使用した。
エチルアルコール（１５ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－［３，５－ジクロロ－４－［（７－イソプロピル－５－［［２－（トリメチル－シリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）オキシ］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンイミド－アミド（６７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチレンジアミン（３４７ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。混合物を、ＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、３，５－ジクロロ－４－［（７－イソプロピル－５－［２－（トリメチルシリル）－エトキシ］メチル］－ピロロ［２，３－ｂ］－ピラジン－２－イル）オキシ］アニリンを褐色の固体（７００ｍｇ、粗製）として得た。
エチル（２－シアノ－２－（２－（３－５－ジクロロ－４－（（７－イソプロピル－５－（（２－（トリメチル－シリル）エトキシ）メチル）－５Ｈ－ピロロ－［２－３－ｂ］ピラジン－２－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニルイデン）－アセチル）カルバメート、赤色の固体（８００ｍｇ、粗製物）を、エチル（２－シアノ－２－（２－（３－５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニル－イデン）－アセチル）カルバメートについて記載されたのと同様に調製した。
２－［３，５－ジクロロ－４－［（７－イソプロピル－５－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、褐色の固体（１８６ｍｇ、２１％）を、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に調製した。
２－［３，５－ジクロロ－４－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に、トシル基脱保護により、２－［３，５－ジクロロ－４－（［７－イソプロピル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを白色の固体（２５．５ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４５（ｂｒ，１Ｈ），１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１１－２．９７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ－Ｈ］＋。
実施例４６化合物５２の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（４．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３．９６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（１３．０２ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３－クロロ－７－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリド－アジンを黄色の固体（３．５０ｇ、４７％）として得た。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３－クロロ－７－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（３．２０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（２．６３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－クロロホルム付加物（１．１７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＪｏｓｉＰｈｏｓ（６２５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７．３５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、Ｎ２下、９５℃で４８時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１：２）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－（（７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミドを黄色の固体（２．２ｇの粗製物）として得た。
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－［３，５－ジクロロ－４－［（７－［２－（トリメチルシリル）－エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（１．１２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮＩＳ（０．６８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸（０．１２ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で室温でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（４：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）－Ｎ－［３，５－ジクロロ－４－［（５－ヨード－７－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－メチル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンイミドアミドを褐色の固体（６００ｍｇ、粗製物）として得た。
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－［３，５－ジクロロ－４－［（５－ヨード－７－［［２－（トリメチルシリル）－エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（６５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン二塩化パラジウム（６９．９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＰＯ３（３４１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７２１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物をＮ２下、５０℃で４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で室温でクエンチし、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（３：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）－Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（プロパ－１－エン－２－イル）－７－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－メチル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミドを褐色の固体（６７５ｍｇ、粗製物）として得た。
ＥＡ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（プロパ－１－エン－２－イル）－７－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンイミドアミド（８００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ：Ｃ（３００ｍｇ）を水素下、室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濾過し、濾過ケークをＥＡ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、（Ｅ）－Ｎ－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－７－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンイミドアミドを黄色の油状物（１ｇ、粗製）として得た。
ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－７－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンイミドアミド（１．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（９ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ、１Ｍ）を室温で滴下した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－７－［［２－（トリメチルシリル）－エトキシ］メチル］－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ］アニリンを褐色の油（９００ｍｇ、粗製物）として得た。
エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－７－（（２－（トリメチルシリル）－エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニリデン）－アセチル）カルバメートエチル、赤色の固体（９２０ｍｇ）を、反応物を０℃で１０分間撹拌したことを除いて、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニリデン）－アセチル）カルバメートについて記載されたのと同様に調製した。粗生成物を、さらなる精製を伴わずに次のステップで使用した。
褐色の固体としての２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－７－［［２－（トリメチルシリル）－エトキシ］メチル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（６９０ｍｇ、６９％）を、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に調製した。
２－［３，５－ジクロロ－４－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に、トシル基脱保護により、２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを黄色の固体（２４．８ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．２８（ｓ，１Ｈ），１２．０３－１２．０５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．７３－７．７５（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．１９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７化合物５３の合成
化合物５２～５３への変換は、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリ－アジン－３，５－ジオンを調製する方法と類似しており、２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を黄色の固体（１９０ｍｇ）として得た。粗生成物を、さらなる精製を伴わずに次のステップで使用した。
ｔＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（２６０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＥｔ３（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で室温でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（３：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔ－ブチル－Ｎ－［２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］－オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメートを黄色の固体（１３０ｍｇ、粗製物）として得た。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔ－ブチル－Ｎ－［２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（１２０ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で室温でクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体（４４．８ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４１－１２．０７（ｂｒ，２Ｈ），７．８５－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．７９（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），３．１０－３．２０（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８化合物５４の合成
Ｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、８６．１μｍｏｌ）、２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２９．２ｍｇ、２５８μｍｏｌ）、ジ－ｔ－ブチル－［２，３，４，５－テトラメチル－６－（２，４，６－トリイソ－プロピルフェニル）フェニル］ホスファン（８．２８ｍｇ、１７．２μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３５．７ｍｇ、２５８μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．８９ｍｇ、８．６１μｍｏｌ）をＮ２保護下で添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１１０℃で９０分間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～５０％ＥＡ）によって精製して、２－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを黄色の固体（６０ｍｇ、９８％、３７％純度）として得た。
２－［３，５－ジクロロ－４－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に、トシル基脱保護を行い、２－［４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体（５．８８ｍｇ、１５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９化合物５５の合成
５－［（４－ベンジルオキシ－２，６－ジメチル－フェニル）メチル］－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリル－スルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、黄色の固体（１．３６ｇ、７３％）を、５－［（４－ベンジルオキシ－２，６－ジメチル－フェニル）メチル］－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンについて記載されたのと同様に調製した。
４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェノール、白色の固体（１ｇ、８８％）を、４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェノールについて記載されたのと同様に調製した。
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５２５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８４．４ｍｇ、１０３μｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３０４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。混合物を、Ｎ２下、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥＡ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～１０％のＥＡ）によって精製して、５－［［２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ－ボロラン－２－イル）フェニル］－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンを黄色の固体（３４０ｍｇ、５９％）として得た。
アセトン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の５－［［２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（２９０ｍｇ、５１９μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（１．１１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、２８７．７１μＬ）およびＮＨ４ＯＡｃ（４００ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。添加後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、その後、調製ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－ボロン酸を白色の固体（１９０ｍｇ、７６％）として得た。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－アミノ－４－（ベンジルオキシメチル）－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２５２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］ボロン酸（４４０ｍｇ、９２３μｍｏｌ）、ピリジン（１４６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１４９μＬ）、４Åモレキュラーシーブ（５ｇ）、およびＣｕ（ＯＡｃ）２（８３．９ｍｇ、４６２μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｏ２でパージし、次いで混合物を（バルーンを介して）Ｏ２の雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで固体を濾過によって除去した。濾液をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥＡ）によって精製して、６－アミノ－４－（ベンジルオキシメチル）－２－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリド－イヌ－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを黄色のガム（１４０ｍｇ、２０％）として得た。
ＴＦＡ（５ｍＬ）中６－アミノ－４－（ベンジルオキシメチル）－２－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリル－スルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１４０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨをＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）によって７に調整した。有機層を分離し、水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、６－アミノ－２－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体（４５ｍｇ、３９％）として得た。
２－［３，５－ジクロロ－４－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に、６－アミノ－２－［４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体（１１．３ｍｇ、３５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０化合物５６の合成
２－（２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－７－イソプロピル－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン、黄色の固体（５２０ｍｇ、７３％）を、反応物を１２時間加熱したことを除いて、５－［［２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ－ボロラン－２－イル）フェニル］－メチル］－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンについて記載されのと同様に調製した。
（４－（（７－イソプロピル－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）ボロン酸、黄色の固体（６７０ｍｇ、粗製物）を、［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－ボロン酸について記載されたのと同様に調製した。
４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－（（７－イソプロピル－５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）－メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、淡黄色の固体（１１０ｍｇ、１１％）を、６－アミノ－４－（ベンジルオキシメチル）－２－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンについて記載されたのと同様に調製した。
２－［３，５－ジクロロ－４－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に、トシル基脱保護により、２－（４－（（７－イソプロピル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、白色の固体（２０ｍｇ、８０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．０９－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１化合物５７の合成
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシ（３－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド、白色の固体（２９４ｍｇ、３６％）を、ｔ－ブチルリチウムを使用したこと（２．２当量）を除いて、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシ（３－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミドについて記載されたのと同様に調製した。
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－（（３－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド、白色の固体（２０９ｍｇ、８１％）を、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］メチル］－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミドについて記載されたのと同様に調製した。
３，５－ジメチル－４－（（３－ペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）アニリンについて記載されたのと同様に、トリフルオロアセトアミドの脱保護により、４－（（３－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルアニリン（１４１ｍｇ、９６％）を調製した。
２－（４－（（３－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル）、オレンジ色の固体（１０ｍｇ、８％）を、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）：１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；３．２２－３．２７（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；１２．４７（ｓ，１Ｈ）；１２．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例５２化合物５８の合成
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）－フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンについて記載されたのと同様に、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－シクロヘキシル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを調製し、白色の固体（１０１．１ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．１８（ｂｒ，２Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．３５－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），２．６８－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．２１－ １．８４（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３化合物５９の合成
３，６－ジクロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリダジンを、３，６－ジクロロ－４－イソプロピルピリダジンについて記載されたように同様に白色の固体（５．３ｇ、６８％）として調製した（Ｓａｍａｒｉｔｏｎｉ，Ｊ．Ｇ．Ｈｏｍｏｌｙｔｉｃ ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ３，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１９８８，２０，１１７－１２１も参照されたい）。
エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）ヒドラジニルイデン）－アセチル）カルバメート、褐色の固体（４２ｇ、粗製）を、反応物を０℃で１０分間撹拌したことを除いて、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニル－イデン）－アセチル）カルバメートについて記載されたのと同様に調製した。
ＤＭＡ（４００ｍＬ）中のエチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメート（４１．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＫＯＡｃ（４６．６ｇ、４７５ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌し、水（４００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×６００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（３×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを黄色の固体（２４．３ｇ、６２％）として得た。
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２０ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、１１０℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ）でｐＨ＝９に調整した。得られた混合物を、ＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に調整し、次いでＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を黄色の固体（１９ｇ、粗製）として得た。
ＴＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１３．８ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（２９．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１７．７ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、８５℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔ－ブチル－Ｎ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（ジフェノキシホスホリル）－オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバメートを黄色の固体（１６．０ｇ、５３％）として得た。
ＴＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中のｔ－ブチル－Ｎ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（ジフェノキシホスホール－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバメート（１１．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＯＨ（２５ｍＬ、２Ｍ）を室温で滴下した。得られた混合物を、室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に酸性化し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔ－ブチル－Ｎ－［２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］－カルバメートを黄色の固体（６．０ｇ、７８％）として得た。
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－（オキサン－４－イル）ピリダジン（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびｔ－ブチル－Ｎ－［２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（５０１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５３４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１２３ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で１６時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で室温でクエンチした。混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３：１）によって精製し、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（オキサン－４－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを褐色の固体（２８０ｍｇ、３６％）として得た。
ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（オキサン－４－イル）－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２５０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＯＡｃ（１６９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、１００℃で一晩撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣによって精製した粗生成物を得て、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（オキサン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体として得た（２３．３ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．２６－１２．２８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．４４－７．４６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９５－ ３．０５（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．７８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４化合物６０および６０－Ａの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル３，６－ジクロロピリダジン－４－カルボキシレート（１０．０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＣＨ３（９．５７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を０℃で滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、１５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。サンプルをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３０分間で０～３０％）によって精製して、メチル６－クロロ－３－メトキシ－ピリダジン－４－カルボキシレートを黄色の固体（７．３ｇ、６０％）として得た。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル６－クロロ－３－メトキシピリダジン－４－カルボキシレート（９．００ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、－５０℃で、ＣＨ３ＭｇＢｒ（５９．２ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を滴下した。混合物を－５０℃～０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）水溶液によりクエンチし、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、シリカカラムクロマトグラフィー（２０分かけてＥＡ：ＰＥ＝０～３０％）によって精製した粗生成物を得て、２－（６－クロロ－３－メトキシピリダジン－４－イル）プロパン－２－オールをオフホワイトの固体（２．３５ｇ、２５％）として得た。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－（６－クロロ－３－メトキシピリダジン－４－イル）プロパン－２－オール（２．９０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタン－イミドアミド（３．６７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．３３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＪｏｓｉＰｈｏｓ（０．８５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－ＣＨＣｌ３（１．４８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、９５℃で４８時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。サンプルをカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥＡ：ＰＥで溶出して、（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－メトキシピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミドを黄色の固体として得た（６９０ｍｇ、１１％）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－メチル－オキシピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタニミドアミド（６９０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（８６１ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（５６３ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミドを黄色の固体（６７０ｍｇ、粗製）として得た。
エタノール（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１０ｍＬ、１Ｍ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタニミドアミド（６７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物。混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－ピリダジン－３－オンを黄色の固体（５６０ｍｇ、８３％）として得た。
エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメート、黄色の固体（５００ｍｇ、５５％）を、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニルイデン）－アセチル）カルバメートについて記載されたのと同様に調製した。
２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］－フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを黄色の固体（３８０ｍｇ、８０％）として、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に調製した。
白色の固体（６３．９ｍｇ、３５％）として化合物６０、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンの合成におけるさらなるステップ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．２－１２．４（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６０－Ａ、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－オキソ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを、白色の固体（１３．８ｍｇ、８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．０－１２．５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，３Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５化合物６１の合成
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．１８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、－７８℃でｎ－ｂｕＬｉ（１９．５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を－７８～－５０℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－（３，３－ジフルオロ－シクロブチル）アセテート（ＷＯ２０１５００５９０１およびＷＯ２０１５００２３９１３に詳述される手順に従って調製した）（４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。溶液を－７８℃で０．５時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（４．５０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を３時間にわたって室温までゆっくりと温め、次いで水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）プロパノエートを黄色の油状物（３．９ｇ、粗製）として得た。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）プロパノエート（３．８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（１０Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。溶液を、室温で一晩撹拌した。ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で５に調節した。混合物を、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）プロパン酸を黄色の油状物（１．５ｇ、粗製）として得た。
３，６－ジクロロ－４－［１－（３，３－ジフルオロ－シクロブチル）エチル］－ピリダジンを、３，６－ジクロロ－４－イソプロピルピリダジンについて記載されたのと同様に調製し、黄色の油状物（３９０ｍｇ、２１％）を得た（Ｓａｍａｒｉｔｏｎｉ，Ｊ．Ｇ．Ｈｏｍｏｌｙｔｉｃ ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ３，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１９８８，２０，１１７－１２１）。
６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－（［６－クロロ－５－［１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－エチル］ピリダ－ジン－３－イル］オキシ）－フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンについて記載されたのと同様に、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（オキサン－４－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、黄色の油状物（２８０ｍｇ、３３％）を調製した。
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－（［６－クロロ－５－［１－（３，３－ジフルオロ－シクロブチル）エチル］ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２８０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２２１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を１０分間撹拌し、固体を濾過し、水（２×１０ｍＬ）およびＰＥ（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させて、分取ＨＰＬＣによって精製した粗生成物を得て、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－［１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体（３４．２ｍｇ、１３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
鏡像異性体を、以下の勾配条件を使用して、分取前キラルＨＰＬＣによって分離した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、３×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭＮＨ ３－ＣＨ３ＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：４０ｍＬ／分；勾配：５０分間で１０ Ｂから１０ Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；注入体積：１ｍＬ、実行回数：１４回）。精製により、（ＲＴ１：３５．６分（化合物６１－Ａ（ＲＴ１＝３５．６分、４３．９ｍｇ）をオフホワイトの固体として、および化合物６１－Ｂ（ＲＴ２＝４２．１分、４１．８ｍｇ）。６１－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２８（ｂｒ，２Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ，２Ｈ），２．９９－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ，１Ｈ），２．５１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。［α］２２．１ Ｄ＝＋１８°（ＭｅＯＨ、Ｃ＝１ｍｇ／ｍＬ）。および（ＲＴ２：４２．１分（化合物６１－Ｂ）、４１．８ｍｇ）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２７（ｂｒ，２Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ，２Ｈ），２．９８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。［α］２２．１ Ｄ＝－１４°（ＭｅＯＨ、Ｃ＝１ｍｇ／ｍＬ）。
実施例５６化合物６２の合成
水（１００ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（５．００ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（２．８５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびオキソラン－３－カルボン酸（３．９０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加し、次いで５０℃で撹拌した。混合物に、硫酸（９．８８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を５０℃で少しずつ添加し、６０℃で撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）中の過硫酸アンモニウム（２３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ溶液（２Ｎ）でｐＨ９に中和した。混合物を、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１０：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製し、３，６－ジクロロ－４－（オキソラン－３－イル）ピリダジンを淡黄色の油として得た（２．８ｇ、３６％）。
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－（オキソラン－３－イル）ピリダジン（３３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびｔ－ブチル－Ｎ－［２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］－カルバメート（５８６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６２５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２８．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２下、１１０℃で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２０）でのシリカゲルカラム上で精製し、ｔ－ブチル－Ｎ－［２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（オキソラン－３－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメートを褐色の固体（６００ｍｇ、４９％）として得た。
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（オキソラン－３－イル）－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（４２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２９２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。沈殿物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－ヒドロキシ－５－（オキソラン－３－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリ－アジン－３，５－ジオンを白色の固体（７２．８ｍｇ、１８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２８－１２．３０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），３．８０－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．１０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７化合物６３の合成
水（１８０ｍＬ）および１，２－ジクロロエタン（１８０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－ピリダジン（５．００ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（８．１８ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（２３．８ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．８３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２分間撹拌し、水（２０ ｍＬ）中のＡｇＮＯ３（１．１４ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。溶液を、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（２５：１）でのシリカゲルカラム上で精製し、３，６－ジクロロ－４－フェニルピリダジンを黄色の固体として得た（９５０ｍｇ、１２％）。
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－フェニルピリダジン（３３８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびｔ－ブチル－Ｎ－［２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（５８５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６２３ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下、１１０℃で１６時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ（２：３）でのシリカゲルカラムで精製し、ｔ－ブチル－Ｎ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（６－クロロ－５－フェニルピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバメートを褐色の固体（３５０ｍｇ、３２％）として得た。
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（６－クロロ－５－フェニルピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（３５０ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２４０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１００℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。沈殿物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（６－ヒドロキシ－５－フェニルピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体（３０．４ｍｇ、９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４８（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，３Ｈ），７．４９－７．５２（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
位置異性体生成物６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－４－フェニル－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（６３－Ａ）を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ）。
実施例５８化合物６４の合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２下、Ｎａ２ＣＯ３（６．００ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４５．０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を充填した。混合物を、室温で１０分間撹拌した。４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（５．９０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－３－メチルフェニルボロン酸（４．７９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（２．３１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２下、１１０℃で一晩撹拌した。固体を濾過により除去した。有機層を４００ｍＬのＥＡ：ブライン（１：１）で分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（４０：６０）でシリカゲルカラム上で精製して、６－クロロ－４－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリダジン－３－アミンを褐色の固体（３ｇ、３７％）として得た。
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（３０．０ｍＬ）中のｔ－ブチル亜硝酸塩（３．３８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、塩化銅（１．７７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を充填した。６－クロロ－４－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリダジン－３－アミン（２．６０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を６０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を減圧下で除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（１５：８５）でのシリカゲル上で精製して、３，６－ジクロロ－４－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－ピリダジンをオフホワイトの固体（１．１ｇ、３７％）として得た。
Ｎ２下、３，６－ジクロロ－４－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－ピリダジン（１．１０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２，６－ジクロロフェニルオキシダニル（０．９８ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を４０ｍＬのバイアルに充填した。この反応物を、９０℃で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ：ＰＥ（１：５）でのシリカゲル上で精製し、３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル］－オキシ］アニリンを褐色の固体（１．４ｇ、７８％）として得た。
Ｎ２下、４０ｍＬのバイアルに、３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリダジン－３－イル］オキシ］アニリン（１．４０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．７３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１４ｍＬ）を充填した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＮａＯＨ（１．４０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ））、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）および水（７ｍＬ）を添加した。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。反応物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を減圧下で除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（３：７）でシリカゲルカラムで精製して、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２Ｈ－ピリダジン－３－オンを褐色の半固体（９５０ｍｇ、５７％）として得た。
エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメート、褐色の固体（８００ｍｇ、５５％）を、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニルイデン）－アセチル）カルバメートについて記載されたのと同様に調製した。
２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、褐色の固体（４００ｍｇ、６４％）を、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に調製した。
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（２ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。反応物を、１２０℃で２時間撹拌し、濃縮し、減圧した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水層のｐＨを、濃縮ＨＣｌで５～６に調整した。溶液をＣＨＣｌ３：イソプロパノール＝３：１）（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸をオフホワイトの固体（１１０ｍｇ、４１％）として得た。
２５ｍＬの丸底フラスコに、２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリ－アジン－６－カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１７４ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（８５．６ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＨ（５ｍＬ）をＮ２下で充填した。反応物を８５℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（４：１）での分取ＴＬＣによって精製し、ｔ－ブチル－Ｎ－［２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（２－フルオロ－３－メチル－フェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメートをオフホワイトの固体（８０ｍｇ、４６％）として得た。
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔ－ブチル－Ｎ－［２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。反応物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣のｐＨをＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）で８に調整した。溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体（１０．３ｍｇ、９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５２（ｓ，０．３Ｈ），１２．２９（ｓ，０．３Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．５５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９化合物６５の合成
４－ベンジル－３，６－ジクロロ－ピリダジン、黄色の油状物（２７０ｍｇ、２７％）を、３，６－ジクロロ－４－イソプロピルピリダジンと同様に調製した。
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４－ベンジル－３，６－ジクロロピリダジン（２７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびｔ－ブチル－Ｎ－［２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバミン酸塩（４８３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４６８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２下、１１０℃で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６）でシリカカラム上で精製して、ｔ－ブチル－Ｎ－（２－［４－［（５－ベンジル－６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ］－３，５－ジクロロフェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバメートを褐色の固体（４００ｍｇ、３６％）として得た。
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の６－アミノ－２－［４－［（５－ベンジル－６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ］－３，５－ジクロロフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（１６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１００℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。沈殿物を分取ＨＰＬＣによって精製し、６－アミノ－２－［４－［（５－ベンジル－６－ヒドロキシピリダジン－３－イル）オキシ］－３，５－ジクロロフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（５６．６ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２７－１２．３０（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．２４－７．３７（ｍ，６Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例６０化合物６６の合成
２－［（４－ベンジルオキシ－２，６－ジメチル－フェニル）メチル］－７－イソプロピル－５－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン、黄色の固体（７７０ｍｇ、７０％）を、５－［（４－ベンジルオキシ－２，６－ジメチル－フェニル）メチル］－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンについて記載されたのと同様に調製した。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－［（４－ベンジルオキシ－２，６－ジメチル－フェニル）メチル］－７－イソプロピル－５－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（６１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＢＢｒ３（１．４２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、５４４．５４μＬ）の混合物を添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃でＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０～１０％）によって精製して、４－［［７－イソプロピル－５－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ－［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェノールを黄色の固体（４００ｍｇ、７９％）として得た。
［４－［［７－イソプロピル－５－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］トリフルオロメタンスルホネート、白色の固体（４３０ｍｇ、８３％）を、［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－トリフルオロメタンスルホネートについて記載されたのと同様に調製した。
ジオキサン（１０ｍＬ）中の［４－［［７－イソプロピル－５－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（２８０ｍｇ、４８１μｍｏｌ）、ｔ－ブチルカルバメート（２２６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６８．９ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０．８ｍｇ、４８．１μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６２７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、次いで、混合物を、Ｎ２下で、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０～１５％）で精製して、ｔ－ブチル－Ｎ－［４－［［７－イソプロピル－５－（ｐ－トリルスルホニル）－ピロロ［２，３－ｂ］－ピラジン－２－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］カルバメートを黄色のガム（２９０ｍｇ、７６％）として得た。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔ－ブチル－Ｎ－［４－［［７－イソプロピル－５－（ｐ－トリルスルホニル）－ピロロ－［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］カルバメート（３５６ｍｇ、４５４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５１８ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、３３６．２７μＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で２０℃でクエンチし、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０～３０％）によって精製して、４－［［７－イソプロピル－５－（ｐ－トリル－スルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］メチル］－３，５－ジメチル－アニリンを黄色の固体（１８３ｍｇ、８９％）として得た。
エチルＮ－［２－シアノ－２－［［４－［［７－イソプロピル－５－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ－［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］－メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］ヒドラゾノ］アセチル］カルバメート、黄色の固体（９０ｍｇ、４７％）を、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニルイデン）－アセチル）カルバメートについて記載されたのと同様に調製した。
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中のエチルＮ－［２－シアノ－２－［［４－［［７－イソプロピル－５－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］ヒドラゾノ］－アセト－イル］カルバメート（１４６ｍｇ、２３７μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（９７．３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液５ｍＬ）でｐＨ７～８に調整し、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を減圧下で除去し、濾液を減圧下で濃縮し、２－［４－［［７－イソプロピル－５－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル］メチル］－３，５－ジ－メチル－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを黄色の固体（１００ｍｇ、粗製）として得た。
メチル５－［２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－２－イル）フェノキシ］－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレートについて記載されたものと同様に、トシル基脱保護により、２－［４－［（７－イソプロピル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、黄色の固体（３４．８ｍｇ、４８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１化合物６７および６７－Ａの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、炭酸ナトリウム（２．０３ｇ、１９．１９０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、および水（４ｍＬ）を充填した。混合物を、室温で１０分間撹拌した。４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（２ｇ、９．５９５ｍｍｏｌ）、２－ナフタレンボロン酸（１．８２ｇ、１０．５５５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７８３．５７ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、充填されたセライトを通して濾過し、セライトパッドをＥＡ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）上でクロマトグラフィーし、６－クロロ－４－（ナフタレン－１－イル）ピリダジン－３－アミンを黄色の固体として得た（１．７５ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のＣｕＣｌ２（１．１０ｇ、８．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のｔ－ブチル亜硝酸塩（２．１２ｇ、２０．５３１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の６－クロロ－４－（ナフタレン－２－イル）ピリダジン－３－アミン（１．７５ｇ、６．８４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、充填されたセライトを通して濾過し、セライトパッドをＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）によって精製し、３，６－ジクロロ－４－（ナフタレン－２－イル）ピリダジンを黄色の固体（９９０ｍｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－（ナフタレン－２－イル）ピリダジン（４００．００ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルＮ－［２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（５６５．８３ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６０２．７９ｍｇ、４．３６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（８３．０７ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。溶液を１１０℃で一晩撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）でｐＨ約５に酸性化し、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製し、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（ナフタレン－２－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを赤色の固体（３００ｍｇ、３７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
酢酸（６ｍＬ）中の６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（ナフタレン－２－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（３００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２３３．１６ｍｇ、２．８４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで１０分間撹拌した。固体を濾過し、水（２×１０ｍＬ）およびＰＥ（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させ、次いで分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分間で４９％Ｂ～６９％Ｂ；２２０ｎｍ）によって精製し、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（ナフタレン－２－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体（４０．４ｍｇ、１４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５５（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９７－８．０７（ｍ，５Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．５７－７．６４（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－（ナフタレン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（６７－Ａ）を、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（ナフタレン－２－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンの合成中に単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．４４（ｂｒ，１Ｈ），１２．２７（ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ，１Ｈ），８．０３－８．１１（ｍ，３Ｈ），７．８８－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ，２Ｈ）。
化合物６８、６９、７０、７１、７２を実施例６１に記載されたのと同様に調製した。位置異性体生成物６８－Ａ、６９－Ａ、７０－Ａ、７１－Ａ、および７２－Ａも単離した。
実施例６２：化合物７３の合成
６－アミノ－２－（４－（（５－（ｔ－ブチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（オキサン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンについて記載されたのと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２９（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３：化合物７４の合成
３－クロロ－７－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オンを、文献の手順に従って調製した（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２０１５，５６，７７２－７７４）。
ジオキサン（１００ｍＬ）中の３－クロロ－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，５－ジメチル－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オン（６ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミジン（４．４０ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｔｐｆ）Ｃｌ２（１．２３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．４６ｇ、５６．６４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０～５０％）によって精製して、Ｎ’－［３，５－ジクロロ－４－［７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，５－ジメチル－６－オキソ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ－フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミジンを褐色の固体（６．５ｇ、６７％）として得た。
２－プロパノール（８０ｍＬ）中のＮ’－［３，５－ジクロロ－４－［７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，５－ジメチル－６－オキソ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ－フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミジン（４．５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２水和物（４．３８ｇ、８７．４８ｍｍｏｌ、４．２５ｍＬ）を２０℃で添加した。添加後、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ：０～５０％）によって精製し、３－（４－アミノ－２，６－ジクロロ－フェノキシ）－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，５－ジメチル－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－オンを白色の固体として得た（３．２ｇ、８０％）。
エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－（４－メトキシベンジル）－５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジン－イリデン）アセチル）カルバメート（６．４６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、７４％、５０％純度）、オレンジ色の固体を、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジンイリデン）－アセチル）カルバメートについて記載されたのと同様に調製した。
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のエチルＮ－［２－シアノ－２－［［３，５－ジクロロ－４－［７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，５－ジメチル－６－オキソ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ－フェニル］ヒドラゾノ］アセチル］カルバメート（６．４６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．６１ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ、３．５９ｍＬ）を２０℃で一度に添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～５％）によって精製して、２－［３，５－ジクロロ－４－［７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，５－ジメチル－６－オキソ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを褐色の固体（４．１ｇ、９６％）として得た。
ＡＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－［７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，５－ジメチル－６－オキソ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（７８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＡＮ（２．２１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（［カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ １８ １５０×３０ ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水中１５％ ＡＣＮ（０．２２５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）から水中４５％ ＡＣＮ（０．２２５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）］）で精製し、に移動して、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５，５－ジメチル－６－オキソ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを白色の固体（６１．１ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４：化合物７５の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（４．５５ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ、５．４７ｍＬ）の溶液に、－３０℃で３０分間にわたりｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１１．２８ｍＬ）を滴下した。添加後、混合物を－３０℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（３ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパナール（１．６０ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ）を－６５℃で滴下した。混合物を－６５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、１０ｍＬ）によって－６０℃でクエンチした。混合物を以前のバッチと蓄積し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０～１５％）によって精製して、１－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－２－メチルプロパン－１－オールを黄色の液体（３．３４ｇ、１５％）として得た。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（４．１１ｇ、１０２．６８ｍｍｏｌ、６０％純度）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（２．２７ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３．１０ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ、２．５２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～５％のＥＡ）によって精製して、４－（１－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－３，６－ジクロロピリダジンを黄色の液体として得た（２．４９ｇ、７２％）。
トルエン（３０ｍＬ）中の４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（３ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（２．２１ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、２．４６ｍＬ）を添加した。添加後、混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これを粉砕し（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）、Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミドを褐色の固体（４．０５ｇ）として得た。
Ｎ’－（４－（（５－（１－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－６－クロロ－ピリダジン－３－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（３．８６ｇ、７４％）、黄色の固体を、反応物を９０℃で１６時間加熱したことを除いて、３，５－ジクロロ－４－［（６－クロロ－５－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ］アニリンについて記載されたのと同様に調製した。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ’－（４－（（５－（１－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－６－クロロ－ピリダジン－３－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（３．８５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１３．６８ｍＬ）を２５℃で添加し、混合物を２５℃で６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（３．６７ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ’－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（３．６ｇ、粗製物）に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（６．８４ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、４．９９ｍＬ）を一度に添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをコンビフラッシュ（ＥＡ：ＰＥ＝０～４０％）によって精製して、Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－イソブチルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミドを黄色の油状物として得た（２．２３ｇ、５３％）。
２－プロパノール（２０ｍＬ）中のＮ’－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－イソブチリルピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（１．３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２水和物（５．４ｇ、１０７．８７ｍｍｏｌ、５．２４ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で７２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ：０～４０％）によって精製し、３，５－ジクロロ－４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリダジン－５－イル）オキシ］アニリンを黄色の固体として得た（４３５ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．８３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリダジン－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメート（９６０ｍｇ）、黄色の固体を、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニリデン）－アセチル）カルバメートについて記載されたのと同様にして調製し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリダジン－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物７５Ａ、９１０ｍｇ、７６％）、赤色の固体を、反応混合物を１２０℃で１２時間加熱し、ＮａＯＡｃを使用したことを除いて、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．９７（ｓ，１Ｈ），１３．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリダジン－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（４１５ｍｇ、３７％）、黄色の固体を、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸について記載されたのと同様に調製し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリダジン－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（４１０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２６０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、０．３５７ｍＬ）を０℃で添加し、続いてＮ２下でＤＰＰＡ（４７２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、０．３７１ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、反応物を、１００℃でさらに２時間加熱した。混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水中の３５％ＡＣＮ（０．２２５％ＦＡ）から水中の６５％ＡＣＮ（０．２２５％ＦＡ）］によって精製して、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリダジン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを白色の固体（１２０ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．９２（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５：化合物７６の合成
６－アミノ－２－（３－５－ジクロロ－４－（５－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、白色の固体（９５．２ｍｇ、２７％）を、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（オキサン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンについて記載されたのと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２５－１２．２７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．２０（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６：化合物７７の合成
５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２下で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（６．２０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を充填した。ｎ－ＢｕＬｉ（１２．１ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を－７５℃で滴下した。混合物を０℃まで温め、３０分間撹拌した。次いで、混合物を－７５℃まで冷却し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（３．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のシクロペンタンカルボキシアルデヒド（５．９３ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を－７５℃で９０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃ１８カラム（ＭｅＣＮ：水＋０．０５％ＴＦＡ）＝８５：１５）を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製して、（６－クロロ－３－メトキシピリダジン－４－イル）（シクロペンチル）メタノールを黄色の油状物（１．７ｇ、３０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２で、シクロペンチル（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）メタノール（１．４０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．５４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．５６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を（ＥＡ：ＰＥ＝３：９７）を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーし、４－［［（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－（シクロペンチル）メチル］－３，６－ジクロロピリダジンを無色の油状物として得た（１．３ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８ｍＬのバイアルに、４－［［（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］（シクロペンチル）メチル］－３，６－ジクロロピリダジン（１．３０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルＮ－［２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（１．４０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を、Ｎ２下で充填した。反応物を１１０℃で一晩撹拌し、水（８０ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過により除去した。濾液をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１５：８５）上でクロマトグラフし、６－アミノ－２－［４－［（５－［［（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－（シクロペンチル）メチル］－６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ］－３，５－ジクロロフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを褐色の固体（３６０ｍｇ、１４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬのバイアルに、Ｎ２下で、６－アミノ－２－［４－［（５－［［（ｔ－ブチル－ジメチルシリル）オキシ］（シクロペンチル）メチル］－６－クロロピリダジン－３－イル）オキシ］－３，５－ジクロロ－フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１７０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（９０．８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（５ｍＬ）を充填した。反応物を１１０℃で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）で８．０に調整した。溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（５５．４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間、５０℃で撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、６－アミノ－２－［４－［（５－［（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］（シクロペンチル）メチル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－３，５－ジクロロフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを褐色の固体として得た（１５０ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、白色の固体（３．４ｍｇ）を、ＴＢＡＦとの反応が室温で生じたことを除いて、２－［３，５－ジクロロ－４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］－フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２７（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ，２Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ，１Ｈ），１．４４－１．５７（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７：化合物７８および７９の合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－２－ブロモベンゼン（１０ｇ、３８．００３ｍｍｏｌ）およびナトリウムアミド（４．４５ｇ、１１４．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１－ジエトキシエテン（１３．２４ｇ、１１４．０１０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応物を、７０℃で１６時間撹拌した。溶液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、濃縮塩酸（２５ｍＬ）で酸性化し、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０）上でクロマトグラフィーして、５－（ベンジルオキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－オンを白色の固体（３．３ｇ、３７％）として得た。ＧＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２４［Ｍ］。
ＣＨ３ＯＨ（２５０ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－オン（９ｇ、４０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３．０３６ｇ、８０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１５）上でクロマトグラフィーして、５－（ベンジルオキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－オールを白色の固体として得た。ＧＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ］。（７．４ｇ、７７％）。
トルエン（９０ｍＬ）中のヨウ素（１１．４１ｇ、４４．９４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１０．２２ｇ、３８．９５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２下、室温で５分間撹拌し、イミダゾール（６．１２ｇ、８９．８９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、トルエン（３０ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－オール（３．３９ｇ、１４．９８２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で１時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム（飽和、水溶液、１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（１００ｍＬで３回）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０）でクロマトグラフィーし、２－（ベンジルオキシ）－８－ヨードビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエンを黄色の油状物として得た。ＧＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ］。（４．４６ｇ、８４％）。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（４．０１ｇ、１０５．６０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－８－ヨードビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン（１４．２０ｇ、４２．２４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、濃塩酸でｐＨ＝５に調整した。混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（ベンジルオキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエンを無色の油状物として得た。ＧＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ］。（８．９００ｇ、９０％）。
メタノール（１７５ｍＬ）中２－（ベンジルオキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン（７ｇ、３３．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を添加した。反応物を、水素下、室温で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０）でクロマトグラフィーして、ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オールを無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１９［Ｍ－Ｈ］－。（１．６６ｇ、３５％）。
ＤＣＭ（３７．５０ｍＬ）中のビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール（１ｇ、８．３２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（８４．２２ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化スルホン（１１２３．３４ｍｇ、８．３２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を室温で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０）でクロマトグラフィーし、黄色の油（７６０ｍｇ、５１％）としての３－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オールとした。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５３［Ｍ－Ｈ］－。
酢酸（２２ｍＬ）中の３－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール（８００ｍｇ、５．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２ｍＬ）中のＨＮＯ３（３２６．０９ｍｇ、５．１７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０）を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーし、黄色の固体として３－クロロ－５－ニトロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール（５００ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９８［Ｍ－Ｈ］－。
エタノール（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール（５００．００ｍｇ、２．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（６９９．５０ｍｇ、１２．５２６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．０７２ｇ、２０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（６×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、５－アミノ－３－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール（４５０ｍｇ、９５％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－クロロ－５－［（６－クロロ－５－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－アミン（６４０ｍｇ、７２％）、黄色の油状物、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋を、３，５－ジクロロ－４－［（６－クロロ－５－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ］アニリンについて記載されたのと同様に調製した。
６－（［５－アミノ－３－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－イル］オキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（３００ｍｇ、５２％）、褐色の固体、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋を、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オンについて記載されたのと同様に調製した。
エチル（２－（２－（４－クロロ－５－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－イル）ヒドラジニリデン）－２－シアノアセチル）－カルバメート（２５０ｍｇ、７７％）、黄色の固体を、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－ヒドラジニリデン）－アセチル）カルバメートについて記載されたのと同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－［４－クロロ－５－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－イル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、化合物７８を、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載したのと同様に調製し、黄色の固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９０－７．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．９６－３．１３（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を、２－（４－［［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ］－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に調製した。
２－［４－クロロ－５－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］ビシクロ－［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－イル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１８０ｍｇ、８２％）、白色の固体（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋）を、２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸について記載されたのと同様に調製した。
Ｎ－（２－［４－クロロ－５－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－イル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバメート（２００ｍｇ、８１％）、黄色の油状物（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋ ）を、ｔ－ブチルＮ－（２－［３，５－ジクロロ－４－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル）－カルバメートについて記載されたのと同様に調製した。
６－アミノ－２－［４－クロロ－５－［（５－イソプロピル－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）オキシ］－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－イル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（９２．５ｍｇ、５６％）、白色の固体、化合物７９（１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２０－１２．２７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ，２Ｈ），２．９９－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンについて記載されたのと同様に調製した。
実施例６８：化合物８０および８１の合成
６－アミノ－２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（白色の固体、２０３．７ｍｇ、５７％）、および６－アミノ－２－（３，５－ジブロモ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンの合成は、化合物８０の合成において、４－アミノ－２，６－ジクロロフェノールの代わりに４－アミノ－２－ブロモ－６－クロロフェノールを使用し、化合物８１の合成において、４－アミノ－２，６－ジクロロフェノールの代わりに４－アミノ－２，６－ジブロモフェノールを使用したことを除いて、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンについて記載されたのと同様に調製した。
実施例６９：化合物８２の合成
５－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－オン（３．７ｇ、６７％）、黄色の固体を、ＷＯ２０００／６６１６７およびＷＯ２０００／６６５５６の手順に記載されたのと同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２下で、５－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－オン（１．５０ｇ、６．２４７ｍｍｏｌ）、２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（４．２３ｇ、１８．７４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８４ｇ、１８．７４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４３８．５０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を、Ｎ２下、６０℃で２時間撹拌した。溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－インドール－５－イルボロン酸（１．２ｇ、８９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、Ｏ２下で、ｔ－ブチルＮ－［４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（１．２０ｇ、２．３５６ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－インドール－５－イルボロン酸（２．４２ｇ、１１．７８０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８５５．８６ｍｇ、４．７１２ｍｍｏｌ）、ピリジン（３７２．７２ｍｇ、４．７１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を充填した。反応物を、室温で３日間撹拌した。固体を濾去した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ＝７：３）上でクロマトグラフィーして、ｔ－ブチルＮ－［４－［（ベンジルオキシ）－エチル］－２－［３，５－ジクロロ－４－［（３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメートを黄色の固体（８３０ｍｇ、４５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２下で、Ｎ－［４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－［３，５－ジクロロ－４－［（３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。ＢＢｒ３（１．４９９ｇ、５．９８３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃でメタノール（５ｍＬ）に滴下し、０℃で減圧下で濃縮した。粗製物をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、以下の勾配条件を使用して分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ １８カラム、１９×２５０ ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分間で２０ Ｂから４０ Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．４２；注入量：６ｍｌ。精製により、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体として得た（５９．４ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２５（ｂｒ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ，２Ｈ），６．４５－６．４９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０：化合物８３の合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２下で、５’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－２’－オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，１８６１－１８７３の手順に従って調製、１ｇ、３．７５７ｍｍｏｌ）、２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（２．５５ｇ、１１．２８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１１ｇ、１１．２７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２６３．８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝１３：８７）によって精製して、２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－５’－イルボロン酸を黄色の固体（１．０７ｇ、７４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
続くカップリング反応、脱保護、および精製は、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンについて記載されたのと同様に調製し、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－２’－オンオキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを白色の固体（１１．３ｍｇ、１３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．４８（ｍ，３Ｈ），１．８９－２．０１（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．８１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１：化合物８４の合成
３－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－オンを、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１７，２２，１－１８に概説されている調製に従い、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬのバイアルに、３－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－オン（２．８０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．２３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、酢酸（３０ｍＬ）を充填した。酢酸（１０ｍＬ）中のＢｒ２（０．７７ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を５０分間、室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝２５：７５）上でクロマトグラフィーして、５－ブロモ－３－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－オンを白色の固体（４ｇ、９５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
その後のボロン酸の形成、カップリング反応、脱保護、および精製は、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンについて記載されたのと同様に調製し、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（３－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（５２．８ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２８（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．５８（ｍ，３Ｈ），１．９１－ ２．００（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２：化合物８５の合成
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－２’－オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、白色の固体（１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．５３（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｂｒ，２Ｈ），１．５３－１．６２（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋）を、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－２’－オンオキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンについて記載されたのと同様に調製した。
実施例７３：化合物８６～８９の合成
化合物８６を、シクロブタンカルボン酸の代わりに３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸を用い、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンについて記載されたのと同様に調製した。化合物８６を、ＳＦＣ－ＨＰＬＣ［カラム：（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－０１、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４１分間で２０ Ｂ～２０ Ｂ；２５４／２２０ ｎｍ］によって精製し、化合物８６－Ａ（ＲＴ１＝３１．９４５、１０．８ｍｇ、９８％純粋、ＳＦＣ分析カラム：（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ、０．４６×５ｃｍ、３．５μｍ、Ｈｅｘ（０．１％ ＦＡ）：ＥｔＯＨ＝７５：２５、１．０ｍＬ／分、Ｒｔ：３．７８８分）、および化合物８６－Ｂ（ＲＴ２＝３７．６３８、７．１ｍｇ、９８％純粋、ＳＦＣカラム：（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ、０．４６×５ｃｍ；３．５μｍ、Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）：ＥｔＯＨ＝７５：２５、１．０ｍＬ／分、室温：４．３７８分）を、両方とも白色の固形物として得た。
シクロブタンカルボン酸の代わりに３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－カルボン酸を使用したことを除いて、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンについて記載されたのと同様に、化合物８７－Ａおよび８７－Ｂを調製した。６－アミノ－２－（４－（（５－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリダジン－３－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｃｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－ｐｈｅｎｙ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：９分間で２６ Ｂから４６ Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ：８．８５分）によって単離した。これに、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２５分間で４０ Ｂ～４０ Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ：１０．８８１分；注入量：０．６ｍＬ；実行回数：２５）が続き、として化合物８７－Ａを白色の固体（１５０ｍｇ、２３％）として得た。ラセミ混合物上のさらなる分離が、ＳＦＣ ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（２ｍＭ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）；流速：４０ｍＬ／分；勾配：５０％ Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．１分；注入量：２ｍＬ；実行回数：４）によって必要とされ、８７－Ｂをオフホワイトの固体として得た（１３．３ｍｇ）。
ＥＡ（１０ｍＬ）中の化合物８７－Ａ（１３０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２下、室温で２時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥＡ（２０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ １８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分間で１０ Ｂから３０ Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ：６．１３分）、８８－Ａを白色の固体（５２．５ｍｇ、４８％）として得た。
６－アミノ－２－（３－ジクロロ－４－（（５－（３，３－ジメチルシクロブチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを、３，３－ジメチルシクロブタン－１－カルボン酸から出発して６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンについて記載されたのと同様に調製した。
実施例７４：化合物９０の合成
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を、Ｎ２下、０℃で６－ブロモ－４－イソプロピルキノリン－２（１Ｈ）－オン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（６），９３４－９４２；２０１１およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７（３），１７８４－１７９２；２００９のように調製した）（４００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ６０％（９０ｍｇ）の混合物に添加した。反応混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を－７８℃まで冷却し、ｔ－ＢｕＬｉ（１．９４ｍＬ）を滴下し、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ホルミル－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（３６８ｍｇ）を反応混合物に－７８℃で滴下した。反応物をこの温度で１．５時間さらに撹拌し、最後に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）で加水分解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に注いだ。有機相を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０～８５％ＥＡ）によって精製して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシ（４－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）メチル）－３，５－ジメチル－フェニル）アセトアミドを白色の固体（１６２ｍｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅｔ３ＳｉＨ（１．７１ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．０３９ｍＬ）を、無水ＤＣＭ（２９ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシ（４－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（２５５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃で滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、氷浴を取り除き、反応物を２５℃で６時間撹拌した。追加のＥｔ３ＳｉＨ（０．５７ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．０１３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。１６時間、３６時間、および４２時間後、追加のＥｔ３ＳｉＨ（０．５７ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．０１３ｍＬ）を添加し、混合物を６４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液、５０ｍＬ）およびＥＡ（３×５０ｍＬ）を添加した。合わせた有機層を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させ、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－（（４－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（３０６ｍｇ）を得、これを次のステップで精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），３．２０（ｈｅｐｔ．，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７
ＮａＯＨ（９４ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－（（４－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（２４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。この反応混合物を６０℃で３７時間撹拌した。追加のＮａＯＨ（２３ｍｇ）を添加し、２４時間加熱を続けた。次いで、反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチした。溶液を、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０－１０％）でのクロマトグラフィーによって精製して、６－（４－アミノ－２，６－ジメチル－ベンジル）－４－イソプロピルキノリン－２（１Ｈ）－オンを白色の固体として得た（１３３ｍｇ、７１％）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｈｅｐｔ．，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），１１．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１
２－（４－（（４－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、化合物９０を、６－（４－アミノ－２，６－ジメチルベンジル）－４－イソプロピルキノリン－２（１Ｈ）－オンから出発して２－（４－［３－イソプロピル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）インドール－５－イル］オキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルについて記載されたのと同様に調製した。
実施例７５：化合物９１および９１－Ａの合成
１，４－ジオキサン（５１ｍＬ）中の（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ボロン酸（１当量、０．９５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１．１２グラム、５．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．３７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に水（１７ｍＬ）を添加した。反応混合物を真空下にし、Ｎ２（３回）で再充填し、１１０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥＡ中で希釈し、ブラインで洗浄した。水相をＥＡ（２回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～１０％のＣＨ３ＯＨ）によって精製して、６－クロロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ピリダジン－３－アミン（１．１２ｇ、８０％）をベージュの固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ１．７５－１．７６（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．７７（ｍ，４Ｈ），６．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２０－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ｔ－ブチル亜硝酸塩（１．０５ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ピリダジン－３－アミン（１．１４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（０．８７ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥＡ中で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～３％ＣＨ３ＯＨ）によって精製して、３，６－ジクロロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ピリダジン（０．８１ｇ、６６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ１．７７（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．３５（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンの調製
水（６．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３．８８ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液を、ＨＣｌ３７％（２３ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）および水（６３ｍＬ）中の４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、０℃で、Ｎ－（２－シアノアセチル）カルバメートエチル（１０．５ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）、氷（２０ｇ）、水（２５ｍＬ）、およびピリジン（２２５ｍＬ）の混合物にゆっくりと添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。沈殿物をＤＣＭおよびＣＨ３ＯＨ中に溶解させ、蒸発乾固させて、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバメート（１１．９４ｇ、６２％）を黄色の固体として得て、それを次のステップでさらに精製することなく使用した。
Ｎ２下、酢酸（３３０ｍＬ）中のエチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメート（１１．９４ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（４当量、１１．３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、次いで０℃まで冷却し、水（４００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。次いで、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＣＨ３ＯＨに溶解し、蒸発乾固させ、２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（６．４８ｇ、６３％）をベージュの固体として得、次のステップでさらに精製することなく使用した。
Ｎ２下、２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１当量、６．４８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ３７％（１６ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３３ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水中に希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。沈殿物をＣＨ３ＯＨ中に溶解させ、蒸発乾固させて、２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（９．２ｇ）を黄色の固体として得、それを次のステップでさらに精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ７．５７（ｓ，２Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Ｎ２下、メルカプト酢酸（１４ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（８．８８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水中に希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。沈殿物をＣＨ３ＯＨ中に溶解させ、蒸発乾固させて、２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（９．４ｇ）を黄色の固体として得、それを次のステップでさらに精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：４．３７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Ｎ２下、無水ＤＭＳＯ（１３ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ピリダジン（７８０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（７６６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２６６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２回）水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル（ＤＣＭ中０％～３％のＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンおよび２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（６５：３５、５９３ｍｇ、４１％）の混合物をベージュ固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ１６Ｃｌ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６／５１８。
Ｎ２下、ＡｃＯＨ（１１ｍＬ）中の位置異性体化合物混合物（５６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（５３３ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を、１１８℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水中で希釈し、濾過し、水（３回）およびｎ－ペンタンで洗浄した。沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して２個の画分を得た。第１の画分をジエチルエーテル（３回）で粉砕することによって精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（２８６ｍｇ、５３％）をベージュの固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ１．７６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），７．１５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，３Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ１６Ｃｌ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６／５１８。
第２の画分をＥｔ２Ｏ（３回）で粉砕することによって精製して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（６４ｍｇ、１２％）をベージュの固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ１．７７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），１２．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ１６Ｃｌ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６／５１８。
実施例７６：化合物９２および９２－Ａの合成
表題化合物を、（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ボロン酸の代わりに２－ナフチルボロン酸がアリール結合反応に用いられたことを除いて、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンおよび２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンについて記載された方法に類似の方法を使用して調製した。９２：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ７．５６－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．９６－８．０７（ｍ，５Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），１２．５１（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４／４９６。９２－Ａ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－８．０６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１２．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．４９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４／４９６。
以下の化合物を、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（ナフタレン－２－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（化合物６７）について記載されたのと同様に調製した。
以下の化合物を、化合物９１および９１－Ａについて記載されたのと同様に調製した。
実施例７７：化合物１４３の合成
表題化合物を、５－ブロモ－３，３－ジメチルインドリン－２－オンの代わりに５’－ブロモスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンを使用したことを除いて、化合物８２について記載されたのと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．６０（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例７８：化合物１４４の合成
５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２下でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（２６ｍＬ）を充填した。ｎ－ブチルリチウム（６０．００ｍＬ、６３６．９５３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。混合物を－４５℃まで温め、３０分間撹拌した。次いで、混合物を－７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（１０．００ｇ、６７．１２８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシクロペンタノン（６０ｍＬ）を滴下した。反応物を－７５℃で６０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（２／５）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）シクロペンタン－１－オール（５ｇ、２８．７６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）シクロペンタン－１－オール（４．５０ｇ、１９．３０６ｍｍｏｌ）を充填した。ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＢＡＳＴ）（１２．８１ｇ、５７．９１８ｍｍｏｌ、３．００当量）を、０℃で滴下した。反応物を１６時間、室温で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、セライトパッドをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ＝５／２でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーし、３，６－ジクロロ－４－（１－フルオロシクロペンチル）ピリダジン（２．５ｇ、４４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－（１－フルオロシクロペンチル）ピリダジン（５００．００ｍｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルＮ－［２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（８２７．７８ｍｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８８１．８６ｍｇ、６．３８１ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、ＣｕＩ（８１．０１ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）でｐＨ約５に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（１－フルオロシクロペンチル）ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２５０ｍｇ、２４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
酢酸（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（１－フルオロシクロペンチル）ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２００．００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１６８．２１ｍｇ、２．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物反応物を室温まで冷却し、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで１０分間撹拌し、得られた固体を濾過し、水（２×１０ｍＬ）および石油エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ １８カラム、１９×２５０ ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分間で２９Ｂ～４９Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．９８で生成した。精製によって、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（１－フルオロシクロペンチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（４ｍｇ、２．０６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４７（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８５（ｍ，６Ｈ）。
実施例７９：化合物１４５の合成
ＤＭＦ（１８５ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（５ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）、１，２，３－トリクロロ－５－ニトロベンゼン（５．７２ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．２３ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、６０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水中に希釈し、濾過した。沈殿物を水で洗浄し、ＤＣＭに溶解した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、２－ブロモ－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（９．６５ｇ、９８％）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
トルエン（１７ｍＬ）中のベンゾフェノンヒドラゾン（１．８９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（３００．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、真空中に入れ、Ｎ２（３回）で埋め戻し、反応混合物を、１００℃で３分間加熱した。室温まで冷却した後、２－ブロモ－５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（３．４ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５．１ｍＬ）を添加した。反応容器を再び排気し、Ｎ２（３回）で埋め戻し、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、セライトをＤＣＭで洗浄し、溶液を蒸発乾固させ、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（２－（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）ベンゾニトリルを暗赤色の固体（４．４１ｇ、定量）として得て、さらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．７６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３７（ｍ，６Ｈ），７．５９－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３．３３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６１ｍＬ）中の５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－（２－（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）ベンゾニトリル（４．４ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を２１時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３回）および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物を、シリカゲル（ＤＣＭ中の２０％～７０％のＥＡ）でのクロマトグラフィーによって精製し、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（１．４５ｇ、４９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．２０（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
トリフルオロ酢酸無水物（０．３６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（４３５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水中で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０％～６０％ＥＡ）によって精製して、Ｎ－（５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（５５８ｍｇ、定量）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），１１．８２（ｓ，１Ｈ），１３．１８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
水（６．４ｍＬ中のＮＨ４Ｃｌ（６８５．９ｍｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）の）溶液を、エタノール（１３ｍＬ）中のＮ－（５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（５５８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。Ｆｅ（３５８．１ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＨＣｌ３７％（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を水中に希釈した。塩基性ｐＨまでＫ２ＣＯ３をゆっくりと添加し、得られた溶液をＥＡ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させ、Ｎ－（５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（３６５ｍｇ、７０％）を緑色の固体として得、さらなる精製をせずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．６０（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．７４（ｓ，１Ｈ），１３．０１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
水（１３．７ｍＬ）中のＮａＮＯ２（９４．８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ３７％（５．７ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）、酢酸（１７．５ｍＬ）、および水（１３．７ｍＬ）中のＮ－（５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。並行して、水（１６．５ｍＬ）およびピリジン（５．７ｍＬ）中のエチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（１５３．２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。第１の反応混合物を第２の反応混合物に速やかに添加した。得られた反応混合物を、０℃で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、濾過した。沈殿物を水で洗浄し、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメート（１７０ｍｇ、４５％）をベージュの固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
酢酸ナトリウム（９７．５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）中のエチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。０℃まで冷却した後、反応混合物を水中で希釈し、０℃で３０分間撹拌し、濾過した。沈殿物を、水およびペンタンで洗浄した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ－（５－（２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－２（３Ｈ）－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（４５ｍｇ、２９％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５。
アンモニア（１５ｍＬ、７Ｎ）中のＮ－（５－（２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－２（３Ｈ）－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１５８ｍｇ、ＭｅＯＨ中０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、２－（４－（（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１２７ｍｇ、９８％）をオレンジ色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），１１．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
アセトン（０．１０９ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）中の２－（４－（（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。０℃まで冷却した後、ＮａＣＮＢＨ３（２当量、３７．１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水中に希釈し、濾過した。沈殿物を、水で洗浄した。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、得られた生成物をＭＴＢＥ中に溶解して濾過した。溶液を蒸発乾固させて、２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１２ｍｇ、９％）を赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ），１３．２８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）。
実施例８０：化合物１４６および１４７の合成
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４－アミノ－２，６－ジクロロ－フェノール（３０ｇ、１６８．５２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（９１．９５ｇ、４２１．３１ｍｍｏｌ、９６．７９ｍＬ）の混合物を、８０℃まで２時間加熱した。混合物を濃縮して、粗製物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％のＥＡ／ＰＥの溶出液）によって精製して、淡黄色の固体としてｔ－ブチルＮ－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）カルバメート（３５ｇ、１２５．８４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１０Ｈ）。
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中のｔ－ブチルＮ－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）カルバメート（３３．１４ｇ、１１９．１５ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－４－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（３１．４６ｇ、１４２．９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５４．３５ｇ、１６６．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃まで１８時間加熱した。混合物を濃縮してＣＨ３ＣＮを除去し、ＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗製物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％ＥＡ／ＰＥの溶出液）によって精製して、白色の固体として得られたＮ－［４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）－３，５－ジクロロ－フェニル］カルバミン酸ｔ－ブチル（２０ｇ、４１．８３ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔ－ブチルＮ－［４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）－３，５－ジクロロ－フェニル］カルバメート（２１．５ｇ、４４．９７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５１．２７ｇ、４４９．６８ｍｍｏｌ、３３．２９ｍＬ）の混合物を２０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮した。ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液、５００ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。沈殿した固体を濾過して乾燥させた。４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）－３，５－ジクロロ－アニリン（１６．１ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ、８７％収率、９２％純度）を黄色の固体として得た。
ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）－３，５－ジクロロ－アニリン（５ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１１．０２ｍＬ）を添加した。混合物を氷浴中で５℃まで冷却した。上述の懸濁溶液に、５～１０℃の温度を維持しながら、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．７４ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌した。ピリジン（２５ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（２．４８ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、上述の淡黄色の透明な溶液にゆっくりと添加した。混合物を５℃で１時間、次いで２０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過した固体を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。エチルＮ－［２－［［４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）－３，５－ジクロロ－フェニル］ヒドラゾノ］－２－シアノ－アセチル］カルバメート（６．７ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ、収率９３％）を赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９４（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０６（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のエチルＮ－［２－［［４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）－３，５－ジクロロ－フェニル］ヒドラゾノ］－２－シアノ－アセチル］カルバメート（２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８６ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）の混合物を、１００℃まで加熱し、Ｎ２下で１８時間撹拌した。混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３回）およびブライン（１００ｍＬ×３回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥＡ／ＰＥ、次いで０～１０％ＭｅＯＨ／ＥＡの溶出液）によって精製した。２－［４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）－３，５－ジクロロ－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１．３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、６１．７４％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の２－［４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）－３，５－ジクロロ－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１２．１ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（７０ｍＬ）を添加し、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＨＣｌおよびＡｃＯＨを除去した。Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。沈殿した固体を濾過により単離し、乾燥させて、２－［４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）－３，５－ジクロロ－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１０．０６ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ、８０％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１９－１２．２２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｔ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の２－［４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）－３，５－ジクロロ－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（９．０６ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（７．２２ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．０８ｇ、６９．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、８５℃まで１６時間加熱した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～～５０％ＥＡ／ＰＥの溶出液）によって精製した。ｔ－ブチルＮ－［２－［４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）－３，５－ジクロロ－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（５．２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、４５．４７％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．６１－ ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のｔ－ブチルＮ－［２－［４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェノキシ）－３，５－ジクロロ－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリア－ジン－６－イル］カルバメート（１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（４７３．９２ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４５３．９５ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔ－ブチルＮ－［２－［４－（４－アミノ－３－ブロモ－フェノキシ）－３，５－ジクロロ－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（７００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔ－ブチルＮ－［２－［４－（４－アミノ－３－ブロモ－フェノキシ）－３，５－ジクロロ－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（７００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４８５．３５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）および４－メチルペンタ－２－エノイルクロリド（１９９．１７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１１．６９μＬ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液０～３５％ＴＨＦ／ＰＥ）によって精製して、ｔ－ブチルＮ－［２－［４－［３－ブロモ－４－［［４－メチルペンタ－２－エノイル］アミノ］フェノキシ］－３，５－ジクロロ－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（３７０ｍｇ、５６４．６１ｕｍｏｌ、４５．１０％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔ－ブチルＮ－［２－［４－［３－ブロモ－４－［［４－メチルペンタ－２－エノイル］アミノ］フェノキシ］－３，５－ジクロロ－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（３２０ｍｇ、４８８．３１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１４８．２４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２０３．９０μＬ）、およびパラジウムトリ－ｔ－ブチルホスファン（２４．９６ｍｇ、４８．８３μｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を１３０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水中の５０％ ＣＨ３ＣＮ（０．２２５％ＦＡ）～水中の８０％ＣＨ３ＣＮ（０．２２５％ＦＡ）］によって精製し、ｔ－ブチル－［２－［３，５－ジクロロ－４－［（４－イソプロピル－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（２０ｍｇ、３４．８２ｕｍｏｌ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．６６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ））を黄色の個体として、およびｔ－ブチルＮ－［２－［３，５－ジクロロ－４－［（３Ｚ）－３－（２－メチルプロピリデン）－２－オキソ－インドリン－５－イル］オキシ－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（２６ｍｇ，４５．２６ｕｍｏｌ，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｑｄ，Ｊ＝６．７，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）を黄色の固体として得た。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔ－ブチルＮ－［２－［３，５－ジクロロ－４－［（４－イソプロピル－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（２０ｍｇ、３４．４０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４３．００ｕＬ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水中３０％ＣＨ３ＣＮ（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～水中６０％ＣＨ３ＣＮ（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）］によって精製し、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－［（４－イソプロピル－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）オキシ］フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１．９５ｍｇ、４．０７ｕｍｏｌ、１１．８２％収率、９９％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔ－ブチルＮ－［２－［３，５－ジクロロ－４－［（３Ｚ）－３－（２－メチルプロピリデン）－２－オキソ－インドリン－５－イル］オキシ－フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（２６ｍｇ、４５．２６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．０５７ｍＬ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水中の１０％ＣＨ３ＣＮ（０．２％ ＦＡ）～水中の５０％ＣＨ３ＣＮ（０．２％ＦＡ）によって精製し、６－アミノ－２－［ ３，５－ジクロロ－４－［（３Ｚ）－３－（２－メチルプロピリデン）－２－オキソ－インドリン－５－イル］オキシ－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（４．６４ｍｇ、９．７３ｕｍｏｌ、９９．４４％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．５０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝６．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例８１：化合物１４８の合成
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を、５’－ブロモスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ６０％（１．５当量、１０１ｍｇ）の混合物に、０℃、Ｎ２下で添加した。得られた反応混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を－７８℃まで冷却し、ｔ－ＢｕＬｉ（２．２当量、２．１７ｍＬ）を滴下し、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ホルミル－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（１当量、４１２ｍｇ）の溶液を反応混合物に－７８℃で滴下した。次いで、反応混合物を室温まで２時間温め、最後にＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、４ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に注いだ。有機相を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～５０％ＥＡ）によって精製して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシ（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（２６９ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３８－１．５２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Ｅｔ３ＳｉＨ（０．６４ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．０２７ｍＬ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシ（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（２６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃で滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、この時点で氷浴を除去し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２２９ｍｇ、８９％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４１－１．４８（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＮａＯＨ（６当量、１４１ｍｇ）を、ＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のＮ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２２９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で添加した。混合物を６０℃で２３時間撹拌した。次いで、混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルベンジル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１４７ｍｇ、８５％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４０－１．４６（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ｔ－亜硝酸ブチル（０．０９０ｍＬ）およびピリジン（０．１２ｍＬ）を、無水ＣＨ３ＣＮ（１５．５ｍＬ）中の５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルベンジル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１当量、１４７ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびエチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（１１８ｍｇ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。この反応混合物を、６０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＮａＯＡｃ（６当量、２４８ｍｇ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。追加のＮａＯＡｃ（８２ｍｇ）を添加し、６４時間加熱を実施した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、得られた溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０～７．５％ＣＨ３ＯＨ）によって精製して、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１４３ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４２－１．５０（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１２．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例８２：化合物１４９の合成
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）を、６－ブロモ－１－イソプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，１５（１５），ｐａｇｅｓ ３６００－３６０３に従って調製した、３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ６０％（７０．６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を－７８℃まで冷却し、ｔ－ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を滴下し、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（３．８ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジメチルベンズアルデヒド（２５０．６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に－７８℃で滴下した。反応混合物を室温まで１時間温め、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機相を水（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～６０％ＡｃＯＥｔ）によって精製して、６－（（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１－イソプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２７７ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３６－１．４３（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），４．５３（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Ｅｔ３ＳｉＨ（０．６９ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（２８．８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３２．２ｍＬ）中の６－（（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－１－イソプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２７７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その時点で氷浴を取り除き、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、６－（４－ブロモ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イソプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２４２ｍｇ、９１％）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
無水ＤＭＳＯ（３．９ｍＬ）中の６－（４－ブロモ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イソプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、６－アミノ－４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１４２．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８８．８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（７４．９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびトランス－Ｎ，Ｎ′－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（７４．３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、１２０℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水中に希釈し、濾過した。沈殿物を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％～５％ＣＨ３ＯＨ）によって精製して、６－アミノ－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－（（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（８１ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．３５（ｍ，５Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＢＢｒ３（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の６－アミノ－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－（（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その後、冷たいＣＨ３ＯＨを０℃で滴下し、反応混合物をゆっくりと室温まで温めた後、蒸発乾固させ、粗混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した（ＣＨ２Ｃｌ２中、０％～１０％ＣＨ３ＯＨ）。得られた生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＴＦＡ））中５～１００％ＣＨ３ＣＮによって精製して、６－アミノ－２－（４－（（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（２６ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８３：化合物１５０の合成
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを、第１のステップにおいて、６－ブロモ－１－イソプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの代わりに５’－ブロモスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オンが用いられ、化合物１４９について記載された方法に類似の方法を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．６５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．９８（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｓ，１Ｈ）。
実施例８４：化合物１５１の合成
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを、第１のステップにおいて、６－ブロモ－１－イソプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンの代わりに５’－ブロモスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンが用いられ、化合物１４９について記載された方法に類似の方法を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４２－１．４９（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８５：化合物１５２の合成
ＫＯＨ（１０当量、１４０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、水（１．３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）中の２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、水を添加し、酸性ｐＨまで、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１０２ｍｇ、９５％）を褐色の油として得、さらなる精製をせずに使用した。
メルカプト酢酸（２５当量、２７６μＬ、４ｍｍｏｌ）中の２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１当量、６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、急速に撹拌し、１００℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水中で希釈し、濾過し、水で洗浄した。沈殿物をＭｅＯＨに溶解し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、ＭｅＣＮ（２回）で粉砕し、ＥｔＯＨ（２回）で共蒸発させて、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１１ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．４３－１．４８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８６：化合物１５３の合成
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルの調製のために記載した方法に類似の方法を使用して調製し、５’－ブロモスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オンの代わりに５’－ブロモスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンを使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．１１－２．２７（ｍ，１０Ｈ），２．３７－２．４３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８７：化合物１５４の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－キノリン－２－オン（３ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．０２ｇ、５０．４０ｍｍｏｌ、６０％純度）を２０℃で添加した。混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＳＥＭ－Ｃｌ（４．２０ｇ、２５．２０ｍｍｏｌ、４．４６ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、２０ｍＬ）を１０℃で添加することによってクエンチし、次いでＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０～１０％）によって精製して、６－ブロモ－３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）キノリン－２－オン（３．２５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．０４－０．０５（ｍ，９Ｈ）。
ジオキサン（６０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）キノリン－２－オン（３．２５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３．３６ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（２．６０ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７２０．５５５ｍｇ、８８２．３４ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０～１０％）によって精製して、３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）キノリン－２－オン（４．１ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ），１．０２－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
アセトン（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）キノリン－２－オン（４．１ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（２１．１１ｇ、９８．７０ｍｍｏｌ、５．４７ｍＬ）およびＮＨ４ＯＡｃ（７．６１ｇ、９８．７０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を減圧下で除去し、濾液を減圧下で濃縮して、［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－６－キノリル］ボロン酸（２．７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、７５％収率、９１％純度）をピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２０（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．０５－０．０５（ｍ，９Ｈ）。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－６－キノリル］ボロン酸（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Å ＭＳ（５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミジン（３８４．６９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）銅（５４２．６４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７５９．０８ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物をＯ２下、１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～３５％ＥＡ／ＰＥ＝０～３５％）によって精製して、Ｎ’－［３，５－ジクロロ－４－［［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－６－キノリル］オキシ］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミジン（２５０ｍｇ、４８０．２９ｕｍｏｌ、３２％収率）を緑色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９２（ｍ，２Ｈ），－０．０１－０．０４（ｍ，８Ｈ），－０．０１－０．０４（ｍ，１Ｈ）。
イソプロパノール（２０ｍＬ）中のＮ’－［３，５－ジクロロ－４－［［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－６－キノリル］オキシ］フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミジン（６５８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（６３０．７６ｍｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物をＮ２下で、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。水層を１ＭＨＣｌ水溶液で、ｐＨ＝７に調整した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０～３０％）によって精製して、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロ－フェノキシ）－３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）キノリン－２－オン（３８７ｍｇ、８３１．４６ｕｍｏｌ、６６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，４Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．８１（ｍ，２Ｈ），－０．０４－－０．１５（ｍ，９Ｈ）。
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の６－（４－アミノ－２，６－ジクロロ－フェノキシ）－３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）キノリン－２－オン（３８７ｍｇ、６６５．１７ｕｍｏｌ、純度８０％）の混合物に、ＨＣｌ（１２Ｍ、０．５５４ｍＬ）を添加した。次いで、温度を０℃未満に維持しながら、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１３７．６９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。添加が完了した後、反応混合物を０．５時間撹拌した。ピリジン（２．５ｍＬ）中のエチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（２０７．７２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、得られたジアゾニウム塩溶液に０℃未満で滴下し、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥＡ＝０～４０％）によって精製して、Ｎ－［２－シアノ－２－［［３，５－ジクロロ－４－［［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－６－キノリル］オキシ］フェニル］ヒドラゾノ］アセチル］カルバミン酸エチル（３１５ｍｇ、４９７．９７ｕｍｏｌ、７４．８％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．１９（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），－０．０５－－０．１２（ｍ，９Ｈ）。
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－［２－シアノ－２－［［３，５－ジクロロ－４－［［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－６－キノリル］オキシ］フェニル］ヒドラゾノ］アセチル］カルバメート（３１５ｍｇ、４９７．９７ｕｍｏｌ）をＮａＯＡｃ（２０４．２５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［３，５－ジクロロ－４－［［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－６－キノリル］オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（３００ｍｇ、４０６．４８ｕｍｏｌ、８１．６％収率、７９％純度）をオレンジ色の固体として得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－［［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）－６－キノリル］オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２６５ｍｇ、３５９．０６ｕｍｏｌ、純度７９．５％）、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１０．７７ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、２０ｍＬ）で１５℃でクエンチし、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水中の４８％ＣＨ３ＣＮ（０．２２５％ＦＡ）～水中の７８％ＣＨ３ＣＮ（０．２２５％ＦＡ）によって精製し、２－［３，５－ジクロロ－４－［（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル）オキシ］フェニル］－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（６０．０５ｍｇ、１２８．５９ｕｍｏｌ、３５．８％収率、９８％純度）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
実施例８８：化合物１５６の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１０．３ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を窒素下で４０ｍＬのバイアルに充填した。ｎ－ブチルリチウム（２６．８ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）を－７５℃で滴下した。反応物を０℃まで加温し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を－７５℃で滴下した。反応物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（５．３２ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を－７５℃で滴下した。反応物を－７５℃で９０分間撹拌した。反応物を－７５℃で９０分間撹拌した。得られた溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ／ＰＥ（１／４）を用いてシリカゲルカラムにクロマトグラフィーし、２．２８ｇ（収率１２％）の１－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－２，３－ジヒドロインデン－１－オールを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬのバイアルに、１－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－２，３－ジヒドロインデン－１－オール（８００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホン酸（２４５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）を充填した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／９）を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーし、５２０ｍｇ（収率５０％）の３，６－ジクロロ－４－（３Ｈ－インデン－１－イル）ピリダジンを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９－７．６２（ｍ，２Ｈ），７３３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７２３－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１００ｍＬの丸底フラスコに、３，６－ジクロロ－４－（３Ｈ－インデン－１－イル）ピリダジン（８００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、白金酸化物水和物（４００ｍｇ）、ＥＡ（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）を充填した。フラスコの含有物を、水素雰囲気下に置いた。反応物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１２／８８）でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーし、１６５ｍｇ（収率１９％）の３，６－ジクロロ－４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピリダジンを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．８６（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬのバイアルに、３，６－ジクロロ－４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピリダジン（２００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルＮ－［２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（３８２ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７．５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を窒素下で充填した。反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１／１）でシリカゲルカラムにクロマトグラフィーし、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン１２０ｍｇ（収率２１％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬのバイアルに、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１２０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸ナトリウム（１１４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）を窒素下で充填した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）中に注いだ。固体を濾過により収集して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の勾配条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２５ ｍＬ／分；勾配：７分間で４８ Ｂ～６８ Ｂ；２２０ ｎｍ；ＲＴ１：５．３８を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。精製により、２６．６ｍｇ（収率３１％）の６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオンを淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２７－１２．３６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９：化合物１５７の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（１．９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．４７ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０６．９７ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥＡ０～３０％）によって精製して、メチル３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１．６１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、８８．７７％収率、９９．２％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシル－酸メチル（１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、７．９９ｍＬ）を－６５℃で滴下した。添加後、得られた混合物を－６５℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）およびクエン酸（飽和、水溶液、１０ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％のＥＡ／ＰＥの溶出液）によって精製して、３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルバルデヒド（８０７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率８５．６１％、純度９６．６９４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヨード－１，３－ジメチル－ベンゼン（５４４．８８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．７０１ｍＬ）を３０分間にわたって－７０℃で滴下した。添加後、混合物を－７０℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルバルデヒド（２００ｍｇ、５８４．０９ｕｍｏｌ）を－７０℃で滴下した。得られた混合物を－７０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、８０ｍＬ）を１５℃で添加することによってクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、以前のバッチのものと合わせ、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％のＥＡ／ＰＥの溶出液）によって精製して、（４－ブロモ－２，６－ジメチル－フェニル）－［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］メタノール（３４１ｍｇ、６４６．４８ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
（４－ブロモ－２，６－ジメチル－フェニル）－［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］メタノール（１．１１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、およびＨＩ（１．４７ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、０．８６４ｍＬ、５５％純粋）を、マイクロ波管のＡｃＯＨ（２４ｍＬ）中に溶解した。密封管をマイクロ波で、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液、５０ｍＬ）を２５℃で添加することによってクエンチし、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％のＥＡ／ＰＥの溶出液）によって精製し、５－［（４－ブロモ－２，６－ジメチル－フェニル）メチル］－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（９２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、８５％収率）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５－［（４－ブロモ－２，６－ジメチル－フェニル）メチル］－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（３４０ｍｇ、３９８．２５ｕｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２０２．２６ｍｇ、７９６．５０ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３２．５２ｍｇ、３９．８２ｕｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９７．７１ｍｇ、９９５．６２ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。粗生成物を以前のバッチと合わせ、次いでＰＥ：ＥＡ（１／０～６／１）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、５－［［２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（３５０ｍｇ、粗製物）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
アセトン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５－［［２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（６８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（７８１．２１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、２０２．３９ｕＬ）、ＮＨ４ＯＡｃ（２８１．５３ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で４２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製し、４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］ボロン酸（３８０ｍｇ、７８５．３１ｕｍｏｌ、６４．５％収率、９８％純度）を白色の固体として得た。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－アミノ－４－（ベンジルオキシメチル）－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１８６．２２ｍｇ、７５０．１８ｕｍｏｌ）、［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］ボロン酸（３３０ｍｇ、６８１．９８ｕｍｏｌ）、ピリジン（１０７．８９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（５ｇ、６８１．９８ｕｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（６１．９３ｍｇ、３４０．９ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｏ２で３回パージし、次いで、混合物を６０℃で１６時間、Ｏ２雰囲気下で撹拌した。ＥＡ（６０ｍＬ）を添加し、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、濾過し、濾液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製し、６－アミノ－４－（ベンジルオキシメチル）－２－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１２０ｍｇ、１３８．１０ｕｍｏｌ、２０％収率、７８％純度）を黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，７Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－アミノ－４－（ベンジルオキシメチル）－２－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１２０ｍｇ、１３８．１０ｕｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＢｒ３（２７６．７９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、０．１０６ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃でメタノール（５ｍＬ）に滴下し、減圧下で濃縮して、６－アミノ－２－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１６０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６－アミノ－２－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１６０ｍｇ、２８６．４０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、５．７３ｍＬ）をＮ２下で添加した。混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）によって２５℃でクエンチし、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水中１５％ ＣＨ３ＣＮ（０．２２５％ＦＡ）～水中４５％ＣＨ３ＣＮ（０．２２５％ＦＡ）］によって精製し、６－アミノ－２－［４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１２．３４ｍｇ、３０．３０ｕｍｏｌ、１０．６％収率、９９％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９０：化合物１５９の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，４，６－トリクロロピリダジン（４．００ｇ、２１．８０８ｍｍｏｌ）および３，３－ジメチルアゼチジン（２．９３ｇ、２３．９８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９．０４ｇ、６５．４２４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、４０℃で３時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）で室温でクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＩＲランプ下で乾燥させて、３，６－ジクロロ－４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリダジン（４．６ｇ、８８．１５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
メタノール（３０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリダジン（４．６０ｇ、１９．８１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＯＣＨ３（１．２８ｇ、２３．６９３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。次いで、水（６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ＩＲランプ下で乾燥させて、６－クロロ－４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－３－メトキシピリダジン（４．２２ｇ、８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．０２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，４Ｈ），３．８６－３．９１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（８０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－３－メトキシピリダジン（４．００ｇ、１７．５６８ｍｍｏｌ）、Ｎ’－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（４．０９ｇ、１７．５６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．７３ｇ、２．６３５ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｔ－ブチルホスフィン（１．４６ｇ、２．６３１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．４５ｇ、３５．１３５ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素下で、１１０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水（６０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（４０／１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－６－メトキシピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（６ｇ、７４．０５％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．９１（ｍ，７Ｈ），２．９０－３．０５（ｍ，６Ｈ），１．２６－１．３０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のＮ－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－６－メトキシピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（２．００ｇ、４．７１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＭＳＩ（１．８９ｇ、９．４４６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、固体を濾過によって除去して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１６：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（９５０ｍｇ、４４．７０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．５９－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
エタノール（１０ｍＬ）中のＮ－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタニミドアミド（９５０．００ｍｇ、２．３１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチレンジアミン（６２６．１９ｍｇ、１０．４１９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（４９／１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（４２０ｍｇ、４９．５３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ，４Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＣｌ（８．０ｍＬ）、酢酸（２２ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中の６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（２５０．００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１０２．０ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で４５分間撹拌した。水（５２ｍＬ）およびピリジン（８ｍＬ）中のエチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（１６５．０ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間撹拌した。上述の溶液をこの混合物に入れ、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＩＲランプ下で乾燥させて、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメート（３００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０７－１２．１０（ｍ，１Ｈ），１１．６６（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６１－４．０１（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＡ（８ｍＬ）中のエチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニルイデン）アセチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＫＯＡｃ（２２５．４７ｍｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を１１０℃で６時間撹拌し、水（１５ｍＬ）によって室温でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（３００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２７（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
メタノール（４ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１８０．００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＯＨ（８ｍＬ、２Ｍ）を室温で滴下した。得られた混合物を５５℃で３０分間撹拌し、室温にて水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１８０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔ－ブタノール（５ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１８０．００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４７．１１ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アジドジフェニルホスホリル（３００．０５ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、固体を濾過によって除去して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２４／１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔ－ブチルＮ－［２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（４８ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．７９（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔ－ブチルＮ－［２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（３８．００ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ，１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で２０ Ｂ～３９ Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．５２）で分取ＨＰＬＣによって精製し、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－［［５－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ］フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（８．１ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６７（ｂｒ，２Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１：化合物１６０の合成
５００ｍＬのオートクレーブに、３－クロロ－６－メトキシピリダジン（５０．００ｇ、３４５．８７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．１８ｇ、２０．７５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．２５ｇ、１２１．０５７ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１５０ｍＬ）、およびＣＯ（３０ａｔｍ）を充填した。この反応物を、６０℃で３日間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）を用いたシリカゲルカラムでクロマトグラフィーして、メチル６－メトキシピリダジン－３－カルボキシレート（１６．４ｇ、２７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
メタノール（５５ｍＬ）およびＴＨＦ（２７５ｍＬ）中のメチル６－メトキシピリダジン－３－カルボキシレート（１６．４０ｇ、９７．５３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１１．０７ｇ、２９２．５９２ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ２（１０．８２ｇ、９７．５３１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を、室温で１時間撹拌し、水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１７）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーし、（６－メトキシピリダジン－３－イル）メタノール（１０．５ｇ、７３％）を褐色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の（６－メトキシピリダジン－３－イル）メタノール（１０．２０ｇ、７２．７８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４３．２２ｇ、１０１．８９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１６時間撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／３）を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーし、６－メトキシピリダジン－３－カルバルデヒド（７．５ｇ、６７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（６．８３ｇ、４８．３３２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、－８５℃でｎ－ブチルリチウム（１７．７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４４．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、溶液を０℃まで温め、３０分間撹拌した。次いで、溶液を－８５℃まで冷却し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（６ｇ、４０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を－８５℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６－メトキシピリダジン－３－カルバルデヒド（６．１２ｇ、４４．３０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を、－８５℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（２／３）を用いたシリカゲルカラムでクロマトグラフィーして、粗生成物を得た。粗生成物をＣ１８カラム（ＣＨ３ＣＮ／水＝１／３）により精製して、（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）（６－メトキシピリダジン－３－イル）メタノール（２．３８ｇ、１８．５２％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｂ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中の（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）（６－メトキシピリダジン－３－イル）メタノール（４ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ルチジン（５．９７１８ｇ、５５．７３ｍｍｏｌ）および二塩化硫黄（３．３１５１ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／３）でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーし、３，６－ジクロロ－４－［クロロ（６－メトキシピリダジン－３－イル）メチル］ピリダジン（２．６ｇ、６１．２％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
トルエン（１０４ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－［クロロ（６－メトキシピリダジン－３－イル）メチル］ピリダジン（２．６００ｇ、８．５１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化トリブチルスズ（４９５４ｍｇ、１７．０１９ｍｍｏｌ）および２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（２７９．４７ｍｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を、濾過によって除去し、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／２）でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーし、３，６－ジクロロ－４－［（６－メトキシピリダジン－３－イル）メチル］ピリダジン（１．９ｇ、７６％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＳＯ（２２ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－［（６－メトキシピリダジン－３－イル）メチル］ピリダジン（１．１００ｇ、４．０５８ｍｍｏｌ）および４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（８６６．７４ｍｇ、４．８６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４０１．９４ｍｇ、１０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、９０℃で８時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／２）でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーし、３，５－ジクロロ－４－（［６－クロロ－５－［（６－メトキシピリダジン－３－イル）メチル］ピリダジン－３－イル］オキシ）アニリン（４３０ｍｇ、２５％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６８－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｂ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
水（３２ｍＬ）、濃縮ＨＣｌ（１２ｍＬ）、および酢酸（３６ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（［６－クロロ－５－［（６－メトキシピリダジン－３－イル）メチル］ピリダジン－３－イル］オキシ）アニリン（４３５．００ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１５２．７３ｍｇ、２．２１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（３２ｍＬ）およびピリジン（１４ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（２４６．８９ｍｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で速やかに添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケークをＩＲランプ下で乾燥させて、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（（６－メトキシピリダジン－３－イル）メチル）ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメート（４１０ｍｇ、６２．０１％）を褐色の黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
酢酸（１０ｍＬ）中のエチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（（６－メトキシピリダジン－３－イル）メチル）ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメート（４１０．００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（２９０．３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０５℃で４時間撹拌し、室温まで冷却した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾過ケークをＤＭＦに溶解し、Ｃ１８カラム（ＣＨ３ＣＮ／水＝２／３）で精製して、２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－［（６－メトキシピリダジン－３－イル）メチル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２７０ｍｇ、６７％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．８３－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
酢酸（５ｍＬ）および濃縮塩酸（２．５ｍＬ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－［（６－メトキシピリダジン－３－イル）メチル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１６０．００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を、１０５℃で３時間撹拌した。反応混合物のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）で１０に調整し、ＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水層のｐＨ値を濃縮塩酸で４に調整し、イソプロパノール／ＣＨＣｌ３（１／３）（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－［（６－ヒドロキシピリダジン－３－イル）メチル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１２０ｍｇ、６６．８％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔ－ブタノール（４ｍＬ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－（［６－オキソ－５－［（６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（１７４．５７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８５．５８ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、８０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液（３×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔ－ブチルＮ－［２－［３，５－ジクロロ－４－（［６－オキソ－５－［（６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（６０ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔ－ブチルＮ－［２－［３，５－ジクロロ－４－（［６－オキソ－５－［（６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ ＮＨ４ＨＣＯ３ ＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２５ ｍＬ／分；勾配：７分間で１ ０ Ｂ～３ ５ Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．３５）によって精製し、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－（［６－オキソ－５－［（６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（５．７ｍｇ、１１．３２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２：化合物１６１の合成
ｔ－ブトキシドカリウム（４３．１９ｇ、３８４．８６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．６Ｌ）中の６－メチルピリジン－３－オール（４０．００ｇ、３６６．５４２ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（５４．６３ｇ、３８４．８６９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で一晩撹拌を続けた。水（５００ｍＬ）を添加し、混合物をその体積の半分まで蒸発させ、酢酸エチル（３回×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／３）でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーし、５－メトキシ－２－メチルピリジン（１７．５ｇ、３６．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１３．７６ｇ、９７．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、－７５℃でｎ－ブチルリチウム（３９ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、９７．４３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、溶液を０℃まで温め、３０分間撹拌した。次いで、溶液を－７５℃まで冷却し、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の５－メトキシ－２－メチルピリジン（１０．００ｇ、８１．１９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を－７５℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，４，６－トリクロロピリダジン（１７．８７ｇ、９７．４３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を、－７５℃で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、１００ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／３）でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーし、３，６－ジクロロ－４－［（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル］ピリダジン（３．２ｇ、１３．８％）を薄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．１９－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．４８（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＳＯ（９０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－［（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル］ピリダジン（３．２０ｇ、１１．８４７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（２．５３ｇ、１４．２１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．９１ｇ、３５．５４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで死滅させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水（２／３）でＣ１８カラム上でクロマトグラフィーし、３，５－ジクロロ－４－（［６－クロロ－５－［（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル］ピリダジン－３－イル］オキシ）アニリン（１．５１ｇ、１６５．１３％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．５２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
酢酸（１３０ｍＬ）、濃縮ＨＣｌ（４５ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（［６－クロロ－５－［（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル］ピリダジン－３－イル］オキシ）アニリン（１．５０ｇ、３．６３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム溶液（０．５３ｇ、７．６３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで、反応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、ピリジン（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中のエチルＮ－（２－シアノアセチル）カルバメート（０．８５ｇ、５．４５２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で速やかに添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水およびＰＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、エチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメート（１．０３ｇ、４５．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
酢酸（３０ｍＬ）中のエチル（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－クロロ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバメート（１．００ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．７３ｇ、８．９２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０５℃で３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集し、水およびＰＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（２／３）でＣ１８カラム上でクロマトグラフィーして、２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－［（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２００ｍｇ、２０．２７％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
酢酸（４ｍＬ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－［（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２００．００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮塩酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を１０５℃で３時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）で１０に調整し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水層のｐＨ値を濃縮塩酸で４に調整し、イソプロパノール／クロロホルム（１／３）（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－［（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、７７．１５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔ－ブチルアルコール（８ｍＬ）中の２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－［（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（３０９．６３ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５１．８０ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液（３×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（１／２）でＣ１８カラム上でクロマトグラフィーし、ｔ－ブチルＮ－［２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－［（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（１１２ｍｇ、４７．３８％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔ－ブチルＮ－［２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－［（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバメート（５０．００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（４１４．５０ｍｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分間で１０ Ｂ～３０ Ｂ；２５４ ｎｍ；ＲＴ１：６．６５）によって精製し、６－アミノ－２－［３，５－ジクロロ－４－（［５－［（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－３－イル］オキシ）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（８ｍｇ、１９．４１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２６（ｂｒ，２Ｈ），９．８２（ｂｒ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．１３－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｂｒ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３：化合物１６２の合成
ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の５－［［２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、３２２．２７ｍｏｌ、９０％純度）、６－ブロモ－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（６９．７１ｍｇ、３３８．３８ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８９．０８ｍｇ、６４４．５４ｍｏｌ）、およびパラジウム；トリフェニルホスファン（７４．４８ｍｇ、６４．４５ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥＡ／ＰＥの溶出）によって精製して、６－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（９６ｍｇ、１０６．７３ｕｍｏｌ、３３．１２％収率、６２％純度）を黄色の固体として得た。
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（９６ｍｇ、１７２．１５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１．３８ｍＬ）を２０℃で添加した。添加後、混合物を６５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量の２９％が検出されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２０ｍＬ）水溶液によりクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：水中の１５％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＨＣｌ）～水中の４５％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＨＣｌ）によって精製し、６－［４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン］．６－［４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１４．０７ｍｇ、３３．８７ｕｍｏｌ、１９．６８％収率、９７．１３％純度）を白色の固体として得た。
実施例９４：化合物１６３および１６４の合成
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－オキソ－５－（１－フェニルエチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン６－ブロモ－４－イソプロピル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの合成を、（２－フルオロ－３－メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（１－フェニル）ボロン酸を使用して、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンの合成について記載された方法と類似の方法を使用して合成した。
粗生成物（２００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ、ヘキサン（０．１％ＴＦＡ）：ＥｔＯＨ＝５５：４５、流速：１ｍＬ／分）によって精製し、第１の溶出エナンチオマー（Ｒｔ：２．３４０分）、化合物１６３（３７．９ｍｇ、１９．６９％）を白色の固体として得た。および第２の溶出異性体（Ｒｔ：２．９０３分）、化合物１６４（４１．５ｍｇ、２１．６５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２４－１２．２７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．３３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５：化合物１６５および１６６の合成
６－アミノ－２－（４－（（５－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン上でキラル分離を行い、化合物１６５（キラルＨＰＬＣでＲｔ：２．８４５分）および１６６（キラルＨＰＬＣでＲｔ：３．６９７分）を得た（キラルＨＰＬＣ条件：カラム名：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ４．６×５０ｍｍ ３．５ｕｍ、移動相：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：エタノール＝７０：３０、温度：２５℃、流速１．０００ｍＬ／分、機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３３（ｂｒ，２Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．１９－７．３９（ｍ，５Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例９６：化合物１７１の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５－［［２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（３２０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、純度９０％）、６－ブロモ－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１４８．４８ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４２．５３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、およびパラジウム；トリフェニルホスファン（１１９．１７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％のＥＡ／ＰＥの溶出液）によって精製し、６－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２４６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６－［４－［［３－イソプロピル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－２Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（２００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１．８４ｍＬ）を２０℃で添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：水中の１０％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＨＣｌ）～水中の４０％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＨＣｌ）］によって精製し、次いで、ＥＡ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、６－［４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－３，５－ジメチル－フェニル］－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（５ｍｇ、１２．８４ｕｍｏｌ、収率３．５％、１００％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９７：６－ブロモ－４－イソプロピル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２，６－ジブロモピリジン－３－アミン（３０ｇ、１１９．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３６．１５ｇ、３５７．２７ｍｍｏｌ、４９．７３ｍＬ）および２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（２８．７２ｇ、２３８．１８ｍｍｏｌ、２９．３１ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、水溶液、１００ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＥＡ／ＰＥの溶出液）によって精製して、Ｎ－（２，６－ジブロモピリジン－３－イル）ピバラミド（４１．４ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
トルエン（３００ｍＬ）中のＮ－（２，６－ジブロモピリジン－３－イル）ピバラミド（２１ｇ、６２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で－７０℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６２．５０ｍＬ）を滴下し、混合物を－７０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物に２－メチルプロパナール（９．０１ｇ、１２４．９９ｍｍｏｌ、１１．４１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を－７０℃で２時間撹拌した。混合物を－７０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、次いで１０℃まで温め、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～１０％ＥＡ）によって精製し、Ｎ－（６－ブロモ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－３－イル）ピバラミド（１３ｇ、３７．７１ｍｍｏｌ、３０．１７％収率、９５．５％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－３－イル）ピバルアミド（１３ｇ、３９．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（５０．２４ｇ、１１８．４６ｍｍｏｌ、３６．６７ｍＬ）を２０℃で少しずつ添加した。添加後、混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物の４７．３％が２２０ｎｍ下で形成されたことを示した。混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の追加によりクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥＡ＝０～１０％）によって精製し、Ｎ－（６－ブロモ－２－イソブチリルピリジン－３－イル）ピバラミド（１１ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ、８４．８０％収率、９９．６％純度）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、３５．３０ｍＬ）の溶液に、酢酸ｔ－ブチル（８．２０ｇ、７０．６０ｍｍｏｌ、９．４７ｍＬ）を－７０℃で添加し、混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－２－イソブチリルピリジン－３－イル）ピバルアミド（１１ｇ、３３．６２ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加し、得られた混合物を－７０℃で１時間撹拌した。混合物を－７０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、２０℃まで温め、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～１０％のＥＡ）によって精製し、ｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３－ピバラミドピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１４．９２ｇ、２６．５５ｍｍｏｌ、収率７８．９８％、純度７８．９％）を黄色の油状物として得た。
反応物を４個のバッチでセットアップした。ｔ－ブチル３－（６－ブロモ－３－ピバルアミドピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタン酸塩（２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、７８．９％純粋）およびＨＢｒ（１８．４２ｍｍｏｌ、５ｍＬ、２０％）をマイクロ波管のジオキサン（１ｍＬ）中に溶解した。密封管を、マイクロ波照射下、１６０℃で２５分間加熱した。合わせた反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。懸濁液を濾過し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～７０％ＥＡ）によって精製し、６－ブロモ－４－イソプロピル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（４．３６ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ、６０．６０％収率、９５．８％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９８：ＬＣＭＳの方法論
１．ＬＣＭＳ条件の説明
いくつかの異なる条件を使用して、ＬＣＭＳ法を使用して、本明細書に開示される化合物の純度、保持時間および［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ－Ｈ］－を評価した。条件を以下の表１に列挙する。すべてのデータは、注記が異なることを示す場合を除き、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０機器を使用して得られた。すべての条件について、注記が異なることを示す場合を除き、カラム温度は４０℃であり、動作時間は３分間であった。流速は、ｍＬ／分の単位で報告される。「Ｃ」は、列挙したＬＣＭＳ条件の数値インジケータであり、以下の表２で参照される。
２．ＬＣＭＳの結果
本明細書で開示される化合物について使用されるＬＣＭＳの特性評価の結果および特定の一連の条件は、表２に提示される。
実施例９９：生物学的アッセイ
ＴＨＲ生化学アッセイ
ＴＲ－ＦＲＥＴ甲状腺受容体βコアクチベーターアッセイを、製造業者のプロトコール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のわずかな最適化された改変とともに使用した。このアッセイは、テルビウム標識抗ＧＳＴ抗体、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）標識ヒト甲状腺受容体、βまたはα、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、およびフルオレセイン標識ＳＲＣ２－２コアクチベーターペプチドを使用する。抗体はＬＢＤと相互作用し、ここでアゴニストも結合し、ＳＲＣ２－２コアクチベーターペプチドに対する親和性が増加し、アクセプターフルオロフォアのエネルギー伝達および４９５～５２０ｎｍのＦＲＥＴ放出シフトを引き起こす。エネルギー伝達は、フルオレセインアクセプターの蛍光発光の増加、およびテルビウムドナーの蛍光発光の減少として検出される。２０μＬの最終体積で、３８４ウェルの黒色プレート中でアッセイを行う。様々な試験アゴニストの段階希釈をＤＭＳＯ（１％最終ＤＭＳＯ濃度）中で実施し、試験プレートに添加した。甲状腺受容体βＬＢＤを１ｎＭの最終濃度でプレートに添加し、続いてフルオレセイン標識ＳＲＣ２－２コアクチベーターペプチド、およびテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体のそれぞれ２００ｎＭおよび２ｎＭの最終濃度の混合物を加える。アッセイを、光から保護しながら室温で１時間インキュベートする。次いで、４９５ｎｍおよび５２０ｎｍの発光フィルタを備えた３４０ｎｍの励起波長を使用して、ＴＲ－ＦＲＥＴをＶｉｃｔｏｒマルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定する。アッセイを、強度の比（５２０：４９５）、および得られた活性化曲線を表現することによって定量化し、ＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍ８．０におけるシグモイド用量応答（可変勾配）方程式を使用して生成した。
ＨＥＫ２９３ＴレポーターＴＨＲアルファ／ベータ／ＲＸＲレポーターアッセイ（アッセイ２）
このアッセイの目的は、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞における甲状腺ホルモン核受容体経路に対する化合物の効果を評価することである。この目的のために、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、甲状腺応答エレメント（ＴＲＥ）の制御下のルシフェラーゼレポーター、ＲＸＲ発現プラスミド、およびＴＨＲαまたはＴＨＲβ発現プラスミドのいずれかで一過性にトランスフェクトする。トランスフェクトされた細胞は、ルシフェラーゼ読み出しを介して甲状腺ホルモン経路の活性化が測定される前に、試験化合物で１８～２４時間刺激される。
手順トランスフェクションの２４時間前、約７×１０５個のＨＥＫ２９３Ｔ（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ－３２１６）を、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１６０００－０４４）を補充したＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００２２）を使用して６ウェルプレートの１個のウェル内に播種し、一晩インキュベートする。トランスフェクション複合体は、１２μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１１６６８０１９）と２００μＬのＯｐｔｉＭｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１１０５８－０２１）中の１：１：４（ＴＲａｌｐｈａまたはＴＲｂｅｔａ：ＲＸＲ：ＴＲＥ－Ｌｕｃ）の比率での４μｇのプラスミド混合物とを混合することによって調製し、細胞に加えた。一晩インキュベートした後、トランスフェクト細胞を（１×１０４細胞／ウェル、３０μＬ／ウェル）で３８４マイクロプレートに再播種し、さらに５～６時間インキュベートする。１０個の試験化合物の５倍希釈液をＤＭＳＯ中で調製し、３０ｎＬを細胞に分配する。純粋なＤＭＳＯが、陰性対照の役割を果たし、一方、Ｔ３（ＭＣＥカタログ番号ＨＹ－Ａ００７０）およびＧＣ－１（ＭＣＥカタログ番号ＨＹ－１４８２３）が、陽性対照の役割を果たす。化合物添加の約１８～２４時間後、３８４ウェルプレートを室温に調整させ、３０μＬのＷｉｎ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ６１２０）を各ウェルに添加し、発光をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｓｐｉｒｅプレートリーダーで測定する。アゴニズムパーセントは、以下の式を使用して計算される：１００×（サンプル－陰性対照）／（陽性対照－陰性対照）。
Ｈｕｈ－７示差遺伝子発現（アッセイ３）
血清ストリッピング
ＡＧ（登録商標）１－Ｘ８アニオン交換樹脂（分析グレード、２００～４００メッシュ、塩化物形態；１４０１４５１、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を蒸留水で３回予め洗浄し、遠心分離を介して樹脂から水を分離した。ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を洗浄樹脂（５０ｍｇ樹脂／ｍＬＦＢＳ、洗浄前の樹脂の乾燥重量である）で５時間、回転子上で室温でインキュベートした。ＦＢＳを遠心分離により樹脂から分離し、新しい洗浄樹脂とともに、回転子上で室温で１８時間インキュベートした。樹脂処理したＦＢＳ（ｒＦＢＳ）を遠心分離により分離した後、濾過（０．２２μＭＰＥＳ膜）により滅菌した。
細胞培養および薬物処理
Ｈｕｈ－７細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐを補充したＤＭＥＭ（１０－０１３－ＣＭ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）中、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。７０～８０％コンフルエントに達したとき、細胞をトリプシン処理によって除去した。培地を細胞培養皿から吸引し、細胞単層を１×ＰＢＳで洗浄し、０．０５％のトリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ（２５－０５２－ＣＶ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）溶液を皿に添加した。３分間のインキュベーション後、単層上に溶液をピペッティングを繰り返すことにより細胞を完全に切り離した。１０％ｒＦＢＳおよび１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（ＴＨ枯渇ＤＭＥＭ）を補充した等体積のＤＭＥＭを皿に加え、トリプシンを不活性化した。細胞懸濁液を３５０×ｇで室温で３分間遠心分離した。上清を吸引し、細胞ペレットをＴＨ枯渇ＤＭＥＭ中で再懸濁した。細胞密度を、Ｖｉ－ＣＥＬＬＸＲ細胞生存率分析装置（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）で定量化し、細胞を、１５０μＬＴＨ枯渇ＤＭＥＭ中５０，０００細胞／ウェルでコラーゲンＩ９６ウェルプレート（３５６４０７、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種した。外側の外周ウェルは、エッジ効果を回避するために使用しなかった。２４時間インキュベーションした後、培地を処理培地に置き換えた。すべての化合物を、ＤＭＳＯで段階希釈し、最終濃度を、ＴＨ枯渇ＤＭＥＭ（０．１％ＤＭＳＯ）で希釈することによって達成した。細胞を処理培地中で２４時間インキュベートした。処理は、生物学的複製で行った。
細胞溶解およびＲＴ－ｑＰＣＲ
処理培地中で２４時間後、細胞を培養プレート上で直接溶解し、ｃＤＮＡを、ＴａｑＭａｎ（商標）Ｆａｓｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）キット（Ａ３５３７４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、製造業者のプロトコールに従って産生した。ＣＰＴ１Ａ（Ｈｓ００９１２６７１＿ｍ１）および２個のハウスキーピング遺伝子、ＡＣＴＢ（Ｈｓ０１０６０６６５＿ｇ１）およびＴＦＧ（Ｈｓ０２８３２０１３＿ｇ１）についてのＲＴ－ｑＰＣＲを、ＴａｑＭａｎ（商標）Ｆａｓｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘを使用して行った。ＲＴ－ｑＰＣＲ反応物を、技術的複製でｑＴＯＷＥＲ３ ８４ Ｇ（Ａｎａｌｙｔｉｋ Ｊｅｎａ）に流した。
データ解析
ΔＲｎ値は、ｑＰＣＲソフト３８４１．０ソフトウェアから入手し、ＣＰＴ１Ａ遺伝子発現は、２－ΔΔＣｔ法により定量化した。ＥＣ５０およびＥｍａｘを導出するために、上限制約なしの４個のパラメータロジスティック方程式を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８を使用して用量応答曲線を生成した。
式（Ｉ）の化合物は、表３に示すように、ＴＨＲ－βアゴニストとして活性であり、式中、アッセイ１について、「Ａ」は、ＥＣ５０＜５０ｎＭを示し、「Ｂ」は、≧５０ｎＭおよび＜２５０ｎＭのＥＣ５０を示し、「Ｃ」は、ＥＣ５０≧２５０ｎＭおよび＜１０００ｎＭを示し、「Ｄ」は、ＥＣ５０≧１０００ｎＭおよび＜２５０００ｎＭを示し、「Ｅ」は、ＥＣ５０＞２５０００ｎＭを示す。アッセイ２について、「Ａ」は、ＥＣ５０＜５０ｎＭを示し、「Ｂ」は、≧５０ｎＭおよび＜２５０ｎＭのＥＣ５０を示し、「Ｃ」は、ＥＣ５０≧２５０ｎＭおよび＜１０００ｎＭを示し、「Ｄ」は、ＥＣ５０≧１０００ｎＭおよび＜１００００ｎＭを示し、「Ｅ」は、ＥＣ５０＞１００００ｎＭを示す。
式（Ｉ）の化合物は、表４に示すように、ＴＨＲ－αアゴニストとしての活性を有し得、式中、アッセイ１について、「Ａ」は、ＥＣ５０＜５０ｎＭを示し、「Ｂ」は、≧５０ｎＭおよび＜２５０ｎＭのＥＣ５０を示し、「Ｃ」は、ＥＣ５０≧２５０ｎＭおよび＜１０００ｎＭを示し、「Ｄ」は、ＥＣ５０≧１０００ｎＭおよび＜２５０００ｎＭを示し、「Ｅ」は、ＥＣ５０≧２５０００ｎＭを示す。アッセイ２について、「Ａ」は、ＥＣ５０＜５０ｎＭを示し、「Ｂ」は、≧５０ｎＭおよび＜２５０ｎＭのＥＣ５０を示し、「Ｃ」は、ＥＣ５０≧２５０ｎＭおよび＜１０００ｎＭを示し、「Ｄ」は、ＥＣ５０≧１０００ｎＭおよび＜１００００ｎＭを示し、「Ｅ」は、ＥＣ５０＞１００００ｎＭを示す。
式（Ｉ）の化合物は、表５に示すように、ＴＨＲ－α／βアゴニストとしての活性を有し、式中、アッセイ１および２について、「Ｃ」はＥｍａｘ＜５０％を示し、「Ｂ」はＥｍａｘ≧５０％および＜７５％を示し、「Ａ」はＥｍａｘ≧７５％を示す。
式（Ｉ）の化合物は、表６に示すように、ＴＨＲアゴニストとしての活性を有し、式中、ＥＣ５０列のアッセイ３について、「Ａ」は、ＥＣ５０＜１００ｎＭを示し、「Ｂ」は、≧１００ｎＭおよび＜１０００ｎＭのＥＣ５０を示し、「Ｃ」は、ＥＣ５０≧１０００ｎＭを示す。Ｅｍａｘ列では、「Ｃ」はＥｍａｘ＜５０％を示し、「Ｂ」はＥｍａｘ≧５０％および＜７５％を示し、「Ａ」はＥｍａｘ≧７５％を示す。
実施例１００：Ｘ線回折データ
化合物６７および６７－Ａの化学構造を、以下に記載されるようにＸ線結晶学によって確認した。
実験化合物６７の単一の無色のチャンク結晶は、ゆっくりとした蒸発によってＴＨＦとアセトニトリルの混合物から再結晶化した。０．３９×０．２０×０．１０ｍｍ３の寸法を有する好適な結晶を選択し、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ－ＩＩＣＣＤ回折計上にパラトン油を含むナイロンループ上に取り付けた。データ収集中、結晶を定常Ｔ＝１７３（２）Ｋに保った。構造は、デュアルメソッドを使用するＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、２０１５）ソリューションプログラムと、ＯＬＥＸ２をグラフィカルインターフェースとして使用することによって解決された。モデルは、Ｆ２上の完全行列最小二乗最小化を使用して、ＳｈｅｌＸＬ ２０１８／３（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，２０１５）で精密化した。
結晶データＣ２９Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５、Ｍｒ＝６２２．４６，、トリクリニック、Ｐ－１（Ｎｏ．２）、ａ＝８．９１５３０（１０）Å、ｂ＝１０．９３２４０（１０）Å、ｃ＝１６．２１７４（２）Å、α＝７５．７８７０（１０）°、β＝８３．５０２０（１０）°、γ＝６７．６０９０（１０）°、Ｖ＝１４１６．３９（３）Å３、Ｔ＝１７３（２）Ｋ、Ｚ＝２、Ｚ’＝１、μ（ＣｕＫα）＝２．５１８、２２０７０反射が測定され、５２３１のユニーク（Ｒｉｎｔ＝０．０４３４）をすべての計算に使用した。最終ｗＲ２は０．１２２８（すべてのデータ）であり、Ｒ１は０．０４４５（Ｉ＞２（Ｉ））であった。
実験化合物６７－Ａの単一の無色のブロック結晶を、ゆっくりとした蒸発によってＴＨＦから再結晶化した。０．１４×０．０７×０．０４ｍｍ３の寸法を有する好適な結晶を選択し、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ－ＩＩＣＣＤ回折計上にパラトン油を含むナイロンループ上に取り付けた。データ収集中、結晶を定常Ｔ＝１７３（１）Ｋに保った。構造は、デュアルメソッドを使用し、ＯＬＥＸ ２をグラフィカルインターフェースとして使用するＳｈｅｌＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．（２０１５）．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ ７１，３－８）ソリューションプログラムと、ＯＬＥＸ２をグラフィカルインターフェースとして使用することによって解決された。モデルは、Ｆ２上の完全行列最小二乗最小化を使用して、ＳｈｅｌＸＬ ２０１８／３（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ ６４ ２００８，１１２－１２２）で精密化した。
結晶データＣ２７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５、Ｍｒ＝５８１．４０、モノメリック、Ｃ２／ｃ（Ｎｏ．１５）、ａ＝３８．９５６（１７）Å、ｂ＝８．００１（３）Å、ｃ＝２３．０９３（１３）Å、β＝１２５．５８０（１２）° α＝γ＝９０°、Ｖ＝５８５４（５）Å３、Ｔ＝１７３（１）Ｋ、Ｚ＝８、Ｚ’＝１、μ（ＣｕＫα）＝２．３８９、４４７３２反射が測定され、５３６０のユニーク（Ｒｉｎｔ＝０．１５９６）をすべての計算に使用した。最終ｗＲ２は０．３３６２（すべてのデータ）であり、Ｒ１は０．１０１８（Ｉ＞２（Ｉ））であった。
実施例１０１：化合物４２、４０、および１０と－ＣＮの対応物との比較。
化合物４２、４０、および１０は、Ｒ９＝ＮＨ２を有する。これらの化合物を、ＨＥＫ２９３ＴレポーターＴＨＲアルファ／ベータ／ＲＸＲレポーターアッセイにおいて、Ｒ９＝ＣＮである直接類似体と比較した。
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実施形態１．式Ｉの化合物、
（Ｉ）ＴＬ－Ｌａ－ＣＥ－ＨＤ
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルであって、ｉ）ＴＬは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの部分であり、
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、およびＱ８の各々は、独立して、窒素または－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂは、独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ１は、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された炭素環式アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された複素環式アルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された炭素環式アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された複素環式アルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたスルファモイル基、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素が、環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ５が、ヒドロキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成するか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ環式環または７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ複素環を形成し、
あるいはＱ６が窒素であり、Ｒ５がヒドロキシである場合、式ＩＩＩの部分の互変異性体であり、
Ａｌｋが、水素もしくは任意選択で置換されたアルキルであり、
ｉｉ）ＣＥは、式ＩＶの部分であり、
式中、
Ｒ６およびＲ７の各々が、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ８が、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
任意選択で、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員、５員、または６員の炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリール環を形成し、
Ｑ７は、窒素または－ＣＲｃ－であり、式中、Ｒｃが、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
（ＴＬ）は、式ＩＶの部分はＴＬ－Ｌａ－に接続する点を示し、
（ＨＤ）は、式ＩＶの部分は－ＨＤに接続する点を示し、
ｉｉｉ）ＨＤは、式ＶまたはＶＩの部分であり、
式中、
Ｒ９は、水素、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（Ｒｄ）３、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＯＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｓ（＝Ｏ）ｑＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＣＮ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ≡Ｃ－Ｒｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｄ、－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－ＨｅＡｒ、または－（Ｃ（Ｒｄ）２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｄ）２から選択され、
各Ｒｄは、独立して、水素または任意選択で置換された低級アルキルであり、
各ｑは、０、１、または２から独立して選択され、
各ｎは、０、１、２、３、４、または５から独立して選択され、
Ｒ１０は、水素、－Ｃ（Ｒｅ）３であり、各Ｒｅは、独立して、水素、ハロゲン、または任意選択で置換された低級アルキルであり、
Ｒ１１は、好ましくは、低級アルキル、ハロゲン、シクロアルキルで置換されたアリール基；または芳香族もしくは飽和環のいずれかを含む二環式環系；または芳香族もしくは飽和環系のいずれかを含む二環式複素環であり、
ｉｖ）Ｌａは独立して、結合、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｎ－、酸素、硫黄、－ＮＲａ－であり、式中、
各Ｒａは、独立して、水素もしくは低級アルキルであり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５である、化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
実施形態２．Ｒ１が、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、および任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基である、実施形態１の化合物。
実施形態３．アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される、実施形態２の化合物。
実施形態４．列挙されるアルキル部分の少なくとも１個の炭素原子は、ペルフルオロ化される、実施形態３の化合物。
実施形態５．アルキルが、シクロアルキルまたはアリールで置換されている、実施形態３の化合物。
実施形態６．シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される、実施形態５の化合物。
実施形態７．アリールが、任意選択で置換されたフェニルである、実施形態５の化合物。
実施形態８．炭素環式基が、シクロヘキサンまたはシクロペンタンである、実施形態２の化合物。
実施形態９．アリール基が、フェニルである、実施形態２の化合物。
実施形態１０．Ｃ－カルボキシ基が、式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒの部分であり、式中、Ｒが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される、実施形態２の化合物。
実施形態１１．Ｒ２が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される、実施形態１の化合物。
実施形態１２．Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂが、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から独立して選択される、実施形態１の化合物。
実施形態１３．Ｑ５およびＱ６の各々が、独立して、窒素または－ＮＨである、実施形態１の化合物。
実施形態１４．Ｑ５が、窒素であり、Ｑ６が、－ＮＨである、実施形態１３の化合物。
実施形態１５．Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される、実施形態１の化合物。
実施形態１６．Ｒ５が、ヒドロキシである、実施形態１の化合物。
実施形態１７．Ｒ６およびＲ７の各々が独立して、塩素、臭素、およびヨウ素である、実施形態１の化合物。
実施形態１８．Ｒ６およびＲ７の各々が、独立して、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、または任意選択で置換された低級アルコキシであり、低級アルキルおよび低級アルコキシのアルキル基が、各々、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、およびｔ－ブチルから独立して選択される、実施形態１７の化合物。
実施形態１９．Ｒ６とＲ７が同一である、実施形態１の化合物。
実施形態２０．Ｒ６およびＲ７の各々が独立して、塩素またはメチルである、実施形態１の化合物。
実施形態２１．Ｒ８が、水素である、実施形態１の化合物。
実施形態２２．Ｒｃが、水素またはメチルである、実施形態１の化合物。
実施形態２３．
ＴＬが式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの部分であり、
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、およびＱ８の各々が、独立して、窒素または－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂは、独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ１が、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された炭素環式アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された複素環式アルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ２が、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された炭素環式アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された複素環式アルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたスルファモイル基、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素が、環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ５が、ヒドロキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成するか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ環式環または７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ複素環を形成し、
あるいはＱ６が窒素であり、Ｒ５がヒドロキシである場合、式ＩＩＩの部分の互変異性体であり、
Ａｌｋが、水素もしくは任意選択で置換されたアルキルであり、
ＣＥが式ＩＶの部分であり、
式中、
Ｒ６およびＲ７の各々が、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ８が、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
Ｑ７は、窒素または－ＣＲｃ－であり、式中、Ｒｃが、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
（ＴＬ）は、式ＩＶの部分はＴＬ－Ｌａ－に接続する点を示し、
（ＨＤ）は、式ＩＶの部分は－ＨＤに接続する点を示し、
ＨＤが、式ＶまたはＶＩの部分であり、
式中、
Ｒ９が、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３、または－ＣＨ２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３から選択され、
Ｒ１０が、－ＣＨ３であり、
Ｌａが、酸素または－ＣＨ２－である
、実施形態１の化合物。
実施形態２４．
ＴＬが式ＩＩの部分であり
式中、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３の各々が独立して、窒素または－ＣＲｂ－であり、各Ｒｂが独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ１が、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された炭素環式アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された複素環式アルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ２が、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ３が、水素であり、
ＣＥが式ＩＶの部分であり、
式中、
Ｒ６およびＲ７の各々が、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ８が、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
Ｑ７は、窒素または－ＣＲｃ－であり、式中、Ｒｃが、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
（ＴＬ）は、式ＩＶの部分はＴＬ－Ｌａ－に接続する点を示し、
（ＨＤ）は、式ＩＶの部分は－ＨＤに接続する点を示し、
ＨＤは式Ｖの部分であり
式中、Ｒ９が、水素、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒｄ）２－Ｓ－Ｒｄ、－Ｃ（Ｒｄ）２－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、または－Ｃ≡Ｃ－Ｒｄであり、各Ｒｄが、独立して、水素または低級アルキルであり、
Ｌａが、酸素または－ＣＨ２－である
、実施形態１の化合物。
実施形態２５．以下からなる群から選択される化合物、
実施形態２６．患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、甲状腺ホルモン受容体関連疾患の治療を必要とする患者を同定することと、患者に、実施形態１の化合物を投与するか、または患者と接触させることを含む、方法。
実施形態２７．甲状腺ホルモン受容体関連障害が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、および甲状腺がんから選択される、実施形態２６の方法。
実施形態２８．甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、実施形態１の化合物を、甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含む方法。
実施形態２９．接触させることが、インビトロまたはエクスビボである、実施形態２８の方法。
実施形態３０．接触させることが、インビボである、実施形態２８の方法。
特定の実施形態を示して説明してきたが、以下の特許請求の範囲に定義されるそのより広い態様の技術から逸脱することなく、当業者によって変更および修正を行うことができることを理解されたい。
本明細書に例示的に記載された実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない任意の１つまたは複数の要素、限定または複数の限定がなくても好適に実施することができる。したがって、例えば、用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含むこと（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、広義かつ限定されずに、読み取られるべきである。加えて、本明細書で使用されている用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語および表現の使用において、示され説明された特徴またはその一部のいずれかの同等物を除外する意図はないが、特許請求される技術の範囲内で様々な修正が可能であると認識される。加えて、「から本質的になる」という語句は、具体的に列挙された要素、および特許請求される技術の基本的および新規の特徴に実質的に影響を与えない追加の要素を含むことが理解されるであろう。語句「～からなる」は、指定されていないあらゆる要素を除外する。
本開示は、本出願に記載される特定の実施形態の見地から限定されるべきではない。当業者には明らかなように、本出願の趣旨および範囲から逸脱することなく、多くの修正および変形をなすことができる。本明細書に列挙されるものに加えて、本開示の範囲内の機能的に均等な方法および組成物は、前述の説明から当業者に明らかになるであろう。そのような修正および改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まることが意図される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲に付与される権利と均等の範囲全体に加えて特許請求の範囲の用語によってのみ制限されるべきである。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、または組成物に限定されず、これらは、当然、変更可能であることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するための目的のものにすぎず、限定することを意図しないことも理解されたい。
さらに、本開示の特徴または態様が、マーカッシュ群で記載される場合、本開示がまた、それによって、マーカッシュ群の任意の個別のメンバー、またはマーカッシュ群のメンバーのサブグループで記載されていることを、当業者は理解するであろう。
当業者には理解されるであろうように、あらゆる目的のために、特に書面による説明を提供する点で、本明細書に開示されるすべての範囲はまた、そのサブ範囲のあらゆる可能性のあるサブ範囲および組み合わせを包含する。任意の列挙された範囲は、同じ範囲を少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解することを十分に説明し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で考察される各範囲は、下部第３、中部第３、および上部第３等に容易に分解することができる。また、当業者に理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」等のすべての言語は、列挙される数を含み、後に上で考察されたようにサブ範囲に分解されることができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。
本発明は、以下の実施形態を包含する。
（実施形態１）
式Ｉ’の化合物、
（Ｉ’）ＴＬ－Ｌ ａ －ＣＥ－ＨＤ
またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルであって、式中、
ｉ）ＴＬは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの部分であり、
式中、
Ｑ １ 、Ｑ ２ 、Ｑ ３ 、Ｑ ４ 、Ｑ ５ 、Ｑ ６ 、およびＱ ８ の各々は、独立して、窒素または－ＣＲ ｂ －であり、各Ｒ ｂ は、独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ １ は、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、前記カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ ２ は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ ３ は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ ４ は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたスルファモイル基、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、前記カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ ５ は、ヒドロキシ、ＮＨ ２ 、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノであるか、
あるいは、Ｒ ４ およびＲ ５ が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成するか、
あるいは、Ｒ ４ およびＲ ５ が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ環式環または７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ複素環を形成し、
Ａｌｋは、水素もしくは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ １１ は、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、およびシクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたアリール基；または低級アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、およびシクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたヘテロアリール基；または二環式環系；または二環式複素環系であり、
ｉｉ）ＣＥは、式ＩＶの部分であり、
式中、
Ｒ ６ およびＲ ７ の各々は、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ ８ は、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
任意選択で、Ｒ ７ およびＲ ８ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員、５員、または６員の非芳香族炭素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し、
Ｑ ７ は、窒素または－ＣＲ ｃ －であり、式中、Ｒ ｃ は、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
（ＴＬ）は、式ＩＶの部分がＴＬ－Ｌ ａ －に接続する点を示し、
（ＨＤ）は、前記式ＩＶの部分が－ＨＤに接続する点を示し、
ｉｉｉ）ＨＤは、式ＶまたはＶＩの部分であり、
式中、
Ｒ ９ は、水素、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｃ（Ｒ ｄ ） ３ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －ＯＲ ｄ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｓ（＝Ｏ） ｑ Ｒ ｄ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －ＣＮ、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ ｄ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －ＨｅＡｒ、または－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ から選択され、
各Ｒ ｄ は、独立して、水素または任意選択で置換された低級アルキルであり、
各ｑは、０、１、または２から独立して選択され、
各ｎは、０、１、２、３、４、または５から独立して選択され、
ＨｅＡｒは、５員または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ １０ は、水素または－Ｃ（Ｒ ｅ ） ３ であり、各Ｒ ｅ は、独立して、水素、ハロゲン、または任意選択で置換された低級アルキルであり、
Ｌ ａ は独立して、結合、－（Ｃ（Ｒ ａ ） ２ ） ｚ －、酸素、硫黄、または－ＮＲ ａ －であり、式中、
各Ｒ ａ は、独立して、水素もしくは低級アルキルであり、
ｚは、０、１、２、３、４、または５であり、
ただし、
（１）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ ４ 、Ｑ ５ 、およびＱ ６ が、－ＣＨ－であり、Ｒ ４ が、任意選択で置換されたＣ １ －Ｃ ３ アルキル基、任意選択で置換されたスルファモイル基、もしくは任意選択で置換されたカルバモイル基であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ ９ が、Ｈもしくは－ＣＮであり、Ｑ ７ が、－ＣＨ－である場合、Ｒ ５ はヒドロキシであることができず、
（２）ＴＬが式ＩＩａの部分であり、式中、Ｑ １ 、Ｑ ２ 、およびＱ ３ が、－ＣＨ－であり、Ｒ １ が、－ＣＨ ３ であり、Ｒ ２ が、水素であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ ９ が、水素であり、Ｑ ７ が、－ＣＨ－であり、Ｒ ６ が、ハロゲンまたはメチルであり、Ｒ ７ およびＲ ８ が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員の非芳香族炭素環を形成する場合、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員のヘテロアリール基を形成することができず、
（３）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ ４ が、窒素であり、Ｑ ５ およびＱ ６ が、－ＣＨ－であり、Ｒ ５ が、－ＯＨであり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ ９ が、－ＣＮであり、Ｑ ７ が、－ＣＨ－であり、Ｌ ａ が、－ＣＨ ２ －である場合、Ｒ ４ は、シクロヘキシル、シクロヘプチル、イソプロピル、または任意選択で置換されたベンゼンであることができず、
（４）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ ４ が、－ＣＨ－であり、Ｑ ５ が、窒素であり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ ９ が、水素、－ＣＮ、または－ＣＯ ２ Ｈであり、Ｑ ７ が、－ＣＨ－であり、Ｒ ６ およびＲ ７ が、独立して、ハロゲンまたはメチルであるか、あるいはＲ ７ およびＲ ８ が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員の非芳香族炭素環を形成する場合、Ｒ ４ は、イソプロピルまたは２－ヒドロキシ－１－メチル－エチルであることができず、
（５）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ ４ が－ＣＲ ｃ －であり、Ｑ ５ が窒素であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ ９ が－ＣＮであり、Ｑ ７ が－ＣＨ－であり、Ｌ ａ が－Ｏ－である場合、
（ａ）Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、およびＲ ８ のいずれも重水素であることができず、
（ｂ）Ｑ ４ は－ＣＤ－であることができず、式中、Ｄは重水素であり、
（ｃ）Ｒ ４ は、１つ以上のハロゲンで任意選択で置換された３員～５員のシクロアルキル環；メチルもしくはヒドロキシで任意選択で置換された非芳香族（炭素環式）アルキル；（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル；（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）メチル；フェニル；メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはメトキシで任意選択で置換されたベンジル；ハロゲンで任意選択で置換されたフェネチル；ハロゲン、ヒドロキシル、および重水素から選択される１～６個の置換基で任意選択で置換されたＣ １ －Ｃ ４ アルキル；（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル；またはベンジルで任意選択で置換された３員～５員のヘテロシクロアルキルであることができず、
（６）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、（ｉ）Ｑ ４ およびＱ ５ が窒素であるか、（ｉｉ）Ｑ ４ およびＱ ５ が－ＣＲ ｂ －であるか、あるいは（ｉｉｉ）Ｑ ４ が窒素であり、Ｑ ５ が－ＣＲ ｃ －であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ ９ が－ＣＮであり、Ｑ ７ が－ＣＨ－である場合、Ｒ ４ は－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ または－ＣＨ（ＣＤ ３ ） ２ であることができず、（７）ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、式中、Ｑ ４ が、－ＣＨ－であり、Ｑ ５ およびＱ ６ が、窒素であり、Ｒ ４ が、イソプロピルであり、ＨＤが、式Ｖの部分であり、式中、Ｒ ９ が、－ＣＮであり、Ｑ ７ が、－ＣＨ－である場合、Ｒ ５ は、－ＮＨ ２ または－ＮＨＣＨ ３ であることができず、
（８）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ ４ が－ＣＨ－であり、Ｑ ５ が窒素であり、Ｌ ａ が－Ｏ－であり、Ｑ ７ が－ＣＨ－であり、ＨＤが式Ｖの部分である場合、Ｒ ９ はメチルであることができず、
（９）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ ４ が－ＣＨ－であり、Ｑ ５ が窒素であり、Ｒ ４ がイソプロピルであり、Ｌ ａ が－Ｏ－であり、Ｑ ７ が－ＣＨ－であり、ＨＤが式Ｖの部分である場合、Ｒ ９ はイソプロピルであることができず、
（１０）ＴＬが式ＩＩａの部分であり、式中、Ｑ １ 、Ｑ ２ 、およびＱ ３ が、－ＣＨ－であり、Ｌ ａ が、－Ｏ－であり、Ｑ ７ が、－ＣＨ－であり、Ｒ ６ およびＲ ７ が、独立して、塩素またはトリフルオロメチルであり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ ９ が、－ＣＮまたはメチルである場合、Ｒ １ は、イソプロピル、４－テトラヒドロピラニル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ であることができず、
（１１）ＴＬが式ＩＩａの部分であり、式中、Ｑ １ およびＱ ２ が－ＣＨ－であり、Ｑ ３ が窒素であり、Ｌ ａ が－Ｏ－であり、Ｑ ７ が－ＣＨ－であり、Ｒ ６ およびＲ ７ が塩素であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ ９ が－ＣＮである場合、Ｒ １ はイソプロピルであることができず、
（１２）ＴＬが式ＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ １ 、Ｑ ２ 、およびＱ ３ が－ＣＨ－であり、Ｌ ａ が－Ｏ－であり、Ｑ ７ が－ＣＨ－であり、Ｒ ６ およびＲ ７ が塩素であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ ９ が－ＣＮである場合、Ｒ １ はイソプロピルであることができず、
（１３）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ ４ が－ＣＨ－であり、Ｑ ５ が窒素であり、Ｌ ａ が－Ｏ－であり、Ｑ ７ が－ＣＨ－であり、Ｒ ６ およびＲ ７ が塩素であり、ＨＤが式ＶＩの部分であり、式中、Ｒ １０ が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、－ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、または－ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ である場合、Ｒ ４ は、Ｃ ２ －Ｃ ５ アルキルまたはＣ １ －Ｃ ３ ヒドロキシアルキルであることができず、
（１４）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ ４ が－ＣＨ－であり、Ｑ ５ が窒素であり、Ｌ ａ が－Ｏ－であり、Ｑ ７ が－ＣＨ－であり、Ｒ ６ およびＲ ７ が塩素であり、ＨＤが式ＶＩの部分であり、式中、Ｒ １０ がＨまたはＭｅである場合、Ｒ ４ はシクロプロピルであることができず、
（１５）ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ ４ が－ＣＨ－であり、Ｑ ５ が窒素であり、Ｌ ａ が－ＣＨ ２ －であり、Ｑ ７ が－ＣＨ－であり、Ｒ ６ およびＲ ７ が両方とも塩素であるか、または両方ともメチルであり、ＨＤが式ＶＩの部分であり、式中、Ｒ １０ がＨまたはＭｅである場合、Ｒ ４ はイソプロピルであることができない、化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態２）
ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ ４ が－ＣＨ－であり、Ｑ ５ が窒素であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ ９ が－ＣＨ ２ ＣＮまたは－Ｃ≡ＣＨであり、Ｑ ７ が－ＣＨ－であり、Ｒ ６ およびＲ ７ が塩素である場合、Ｒ ４ はイソプロピルであることができない、実施形態１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態３）
ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、
ＨＤが式Ｖの部分であり、
式中、
Ｒ ９ は、水素、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －ＯＲ ｄ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｓ（＝Ｏ） ｑ Ｒ ｄ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ ｄ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －ＨｅＡｒ、または－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ から選択され、
各Ｒ ｄ が独立して、水素または任意選択で置換されたＣ １ －Ｃ ５ アルキルであり、
各ｑが独立して、０または２であり、
各ｎが独立して、０または１である、実施形態１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態４）
Ｒ ９ が、水素、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ＯＲ ｄ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｓ（＝Ｏ） ｑ Ｒ ｄ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ 、
－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ ｄ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ＨｅＡｒ、または－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ から選択される、実施形態３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態５）
Ｒ ９ が、水素、－（ＣＨ ２ ）－ＯＲ ｄ 、－（ＣＨ ２ ）－Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－（ＣＨ ２ ）－Ｓ（＝Ｏ） ｑ Ｒ ｄ 、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ 、－（ＣＨ ２ ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ ｄ 、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ ｄ 、－（ＣＨ ２ ）－ＨｅＡｒ、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ から選択される、実施形態３または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態６）
Ｒ ９ が、水素、－ＮＨ ２ 、または－Ｃ≡ＣＨから選択される、実施形態３～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態７）
Ｒ ９ が、－ＮＨ ２ である、実施形態３～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態８）
Ｒ ９ が、水素である、実施形態３～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態９）
Ｒ ９ が、－Ｃ≡ＣＨである、実施形態３～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１０）
ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、
ＨＤが式ＶＩの部分である、
実施形態１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１１）
Ｒ １０ が、水素、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ３ 、またはエチルである、実施形態１０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１２）
Ｑ ４ が、－ＣＨ－であり、Ｑ ５ が、窒素である、実施形態３～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１３）
Ａｌｋが水素である、実施形態３～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１４）
Ａｌｋが、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ １ －Ｃ ６ アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキルである、実施形態３～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１５）
Ｒ ４ が、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、または任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基である、実施形態３～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１６）
Ｒ ４ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル；Ｃ ２ －Ｃ １０ アルケニル非芳香族Ｃ ３ －Ｃ １２ 炭素環；Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール基；酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環；酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環；（炭素環式）アルキル基；アラルキル基；または（ヘテロシクロアルキル）アルキル基であり、Ｒ ４ が、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロアルコキシ、およびＣ ６ －Ｃ １０ アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲ ｇ によって任意選択で置換されるか、または２個のＲ ｇ が、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む、芳香族もしくは非芳香族の３～６員環を形成する、実施形態３～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１７）
Ｒ ４ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ １０ アルケニル、非芳香族Ｃ ３ －Ｃ １２ 炭素環、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、または（ヘテロシクロアルキル）アルキル基であり、Ｒ ４ が、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロアルコキシ、およびＣ ６ －Ｃ １０ アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲ ｇ によって任意選択で置換されるか、または２個のＲ ｇ が、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む、芳香族もしくは非芳香族の３～６員環を形成する、実施形態３～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１８）
Ｒ ４ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ １０ アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、フェニル、ナフチル、ピリジニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（シクロブチル）アルキル基、（シクロペンチル）アルキル基、ベンジル基、（テトラヒドロフラニル）アルキル基、または（テトラヒドロピラニル）アルキル基であり、Ｒ ４ が、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロアルコキシ、およびＣ ６ －Ｃ １０ アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲ ｇ によって任意選択で置換されるか、または２個のＲ ｇ が、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む、芳香族または非芳香族の３～６員環を形成する、実施形態３～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１９）
Ｒ ４ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルである、実施形態３～１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態２０）
Ｒ ４ が、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール基、または酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環であり、Ｒ ４ が、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロアルコキシ、およびＣ ６ －Ｃ １０ アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲ ｇ によって任意選択で置換されるか、または２個のＲ ｇ が、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む、芳香族または非芳香族の３～６員環を形成する、実施形態３～１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態２１）
Ｒ ４ が、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ、およびＣ １ －Ｃ ６ ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲ ｇ 、によって任意選択で置換されたベンゼンであるか、または２個のＲ ｇ が、それらが結合する原子と一緒になって環を形成するか、または２個のＲ ｇ が、それらが結合する原子と一緒になって芳香族もしくは非芳香族の３員～６員環を形成し、任意選択で酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含む、実施形態３～１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態２２）
Ｒ ４ が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、およびＣ １ －Ｃ ６ アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲ ｇ で任意選択で置換されたナフタレンである、実施形態３～１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態２３）
ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、
ＨＤが式Ｖの部分である、
実施形態１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態２４）
Ｒ ９ が、水素、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －ＣＮ、または－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ である、実施形態２３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態２５）
Ｒ ９ が、水素、－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ＣＮ、または－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ である、実施形態２３または２４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態２６）
Ｒ ９ が、水素、－Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－ＣＮ、または－Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ から選択される、実施形態２３～２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態２７）
Ｒ ９ が、水素、－ＮＨ ２ 、－ＣＮ、または－Ｃ≡ＣＨから選択される、実施形態２３～２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態２８）
Ｒ ９ が、－ＮＨ ２ である、実施形態２３～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態２９）
Ｒ ９ が、水素である、実施形態２３～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態３０）
Ｒ ９ が、－ＣＮである、実施形態２３～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態３１）
Ｒ ９ が、－Ｃ≡ＣＨである、実施形態２３～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態３２）
ＴＬが式ＩＩＩａの部分であり、
ＨＤが式ＶＩの部分である、
実施形態１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態３３）
Ｒ １０ が、水素、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ３ 、またはエチルである、実施形態３２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態３４）
Ｒ ４ およびＲ ５ が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成する、実施形態２３～３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態３５）
Ｒ ４ とＲ ５ が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の非芳香族炭素環式基；Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール基；酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環；または酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環を形成し、前記炭素環式基、前記アリール基、前記ヘテロシクロアルキル環、および前記ヘテロアリール環が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ、およびオキソから独立して選択される１～５個のＲ ｇ で任意選択で置換され、かつ／または、２個のＲ ｇ がそれらが結合する原子と一緒になって、３員～６員の炭素環式基を形成する、実施形態２３～３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態３６）
Ｒ ４ とＲ ５ が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、およびオキソから独立して選択される１～５個のＲ ｇ で任意選択で置換され、かつ／または、２個のＲ ｇ がそれらが結合する原子と一緒になって、３員～６員の非芳香族炭素環式基を形成する、実施形態２３～３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態３７）
Ｒ ４ とＲ ５ が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびオキソから独立して選択される１～５個のＲ ｇ で任意選択で置換されたピロリジンを形成し、かつ／または、２個のＲ ｇ がそれらが結合する原子と一緒になって、３員～６員の非芳香族炭素環式基を形成する、実施形態２３～３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態３８）
ＴＬが、式ＩＩＩａａの部分であり、
式中、各Ｒ ｇ が、独立して、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルであるか、または２個のＲ ｇ が、それらが結合する原子と一緒になって、３員～６員の非芳香族炭素環式基を形成する、実施形態３７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態３９）
前記２個のＲ ｇ が、それらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基を形成する、実施形態３８に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態４０）
ＴＬが、式ＩＩＩａｂの部分であり、
式中、Ｒ ｇ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルである、実施形態２３～３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態４１）
Ｒ ｇ が、イソプロピルである、実施形態４０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態４２）
ＴＬが、式ＩＩＩａｃの部分であり、
式中、Ｒ ｇ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルである、実施形態２３～３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態４３）
Ｒ ｇ が、メチルである、実施形態４２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態４４）
ＴＬが、式ＩＩＩａｄの部分であり、
式中、各Ｒ ｇ が独立して、水素またはＣ １ －Ｃ ６ アルキルである、実施形態２３～３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態４５）
Ｒ ４ は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたカルバモイル基であり、
Ｒ ５ は、ヒドロキシ、ＮＨ ２ 、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノである、実施形態２３～３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態４６）
Ｒ ４ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ １０ アルケニル、非芳香族Ｃ ３ －Ｃ １２ 炭素環、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール基、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、（ヘテロアリール）アルキル基、（ヘテロアリール）アルキル基、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｍ Ｒ ｎ であり、
Ｒ ｍ およびＲ ｎ が、水素、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール基、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、（ヘテロアリール）アルキル基、または（ヘテロアリール）アルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ ４ が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ、およびＣ ６ －Ｃ １０ アラルコキシから独立して選択される１～５個のＲ ｇ によって任意選択で置換され、
Ｒ ５ が、ヒドロキシ、ＮＨ ２ 、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノである、実施形態２３～３３、または４５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態４７）
Ｒ ４ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ １０ アルケニル、非芳香族Ｃ ３ －Ｃ １２ 炭素環、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール基、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員ヘテロシクロアルキル環、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員ヘテロアリール環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、（ヘテロアリール）アルキル基、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｍ Ｒ ｎ であり、
Ｒ ｍ およびＲ ｎ が、水素、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール基、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、（ヘテロアリール）アルキル基、または（ヘテロアリール）アルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ ４ が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ、およびＣ ６ －Ｃ １０ アラルコキシから独立して選択される１～５個のＲ ｇ によって任意選択で置換され、
Ｒ ５ が、ヒドロキシである、実施形態２３～３３、４５、または４６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態４８）
Ｒ ４ がＣ １ －Ｃ ３ アルキルである、実施形態２３～３３または４５～４７のいずれか一項に記載の化合物。
（実施形態４９）
Ｑ ４ 、Ｑ ５ 、およびＱ ６ が、－ＣＨ－である、実施形態２３～４８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態５０）
Ｑ ４ が、－ＣＨ－であり、Ｑ ５ およびＱ ６ が、窒素である、実施形態２３～４８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態５１）
Ｑ ４ が、窒素であり、Ｑ ５ およびＱ ６ が、－ＣＨ－である、実施形態２３～４８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態５２）
ＴＬが式ＩＩＩｄの部分であり、
ＨＤが式Ｖの部分である、
実施形態１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態５３）
Ｒ ９ が、水素、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －ＣＮ、または－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ である、実施形態５２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態５４）
Ｒ ９ が、水素、－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ＣＮ、または－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ である、実施形態５２または５３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態５５）
Ｒ ９ が、水素、－Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－ＣＮ、または－Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ から選択される、実施形態５２～５４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態５６）
Ｒ ９ が、水素、－ＮＨ ２ 、－ＣＮ、または－Ｃ≡ＣＨから選択される、実施形態５２～５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態５７）
Ｒ ９ が、－ＮＨ ２ である、実施形態５２～５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態５８）
Ｒ ９ が、水素である、実施形態５２～５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態５９）
Ｒ ９ が、－ＣＮである、実施形態５２～５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態６０）
Ｒ ９ が、－Ｃ≡ＣＨである、実施形態５２～５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態６１）
ＴＬが式ＩＩＩｄの部分であり、
ＨＤが式ＶＩの部分である、
実施形態１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態６２）
Ｒ １０ が、水素、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ３ 、またはエチルである、実施形態６１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態６３）
Ｒ １１ が、Ｃ １ －Ｃ ５ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ５ アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ５ ハロアルコキシ、ハロゲン、またはＣ ３ －Ｃ ９ シクロアルキルで任意選択で置換されたベンゼン；Ｃ １ －Ｃ ５ アルキルで任意選択で置換されたピリジン；シンノリン；イソキノリン；キノリン；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン；ベンゾ［ｂ］チオフェン；クロマン；１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン；またはナフタレンである、実施形態５２～６２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態６４）
Ｑ ８ が、－ＣＨ－であり、Ｑ ５ が、窒素である、実施形態５２～６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態６５）
Ａｌｋが水素である、実施形態５２～６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態６６）
Ａｌｋが、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ １ －Ｃ ６ アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキルである、実施形態５２～６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態６７）
ＴＬが式ＩＩａの部分であり、
ＨＤが式Ｖの部分である、
実施形態１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態６８）
Ｒ ９ が、水素、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －ＣＮ、または－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ である、実施形態６７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態６９）
Ｒ ９ が、水素、－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ＣＮ、または－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ である、実施形態６７または６８に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態７０）
Ｒ ９ が、水素、－Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－ＣＮ、または－Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ から選択される、実施形態６７～６９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態７１）
Ｒ ９ が、水素、－ＮＨ ２ 、－ＣＮ、または－Ｃ≡ＣＨから選択される、実施形態６７～７０のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態７２）
Ｒ ９ が、－ＮＨ ２ である、実施形態６７～７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態７３）
Ｒ ９ が、水素である、実施形態６７～７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態７４）
Ｒ ９ が、－ＣＮである、実施形態６７～７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態７５）
Ｒ ９ が、－Ｃ≡ＣＨである、実施形態６７～７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態７６）
ＴＬが式ＩＩａの部分であり、
ＨＤが式ＶＩの部分である、
実施形態１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態７７）
Ｒ １０ が、水素、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ３ 、またはエチルである、実施形態７６に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態７８）
Ｒ １ が、水素、－ＣＮ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、非芳香族Ｃ ３ －Ｃ １２ 炭素環、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール基、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員ヘテロシクロアルキル環、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員ヘテロアリール環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、または－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｊ であり、式中、Ｒ ｊ が、－ＮＲ ｍ Ｒ ｎ もしくは－ＯＲ ｍ であり、Ｒ ｍ が、水素もしくはＣ １ －Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ｎ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルであり、あるいは、Ｒ ｍ とＲ ｎ が、それらが結合する窒素と一緒になって、環構造を形成し、
Ｒ １ が、フェニルおよびハロアルキルから独立して選択される、１～３個のＲ ｋ で任意選択で置換されている、実施形態６７～７７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態７９）
Ｒ １ が、水素、－ＣＮ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、シクロペンチル、フェニル、（シクロプロピル）アルキル、ベンジル、もしくは
－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｊ であり、Ｒ ｊ が、－ＮＲ ｍ Ｒ ｎ もしくは－ＯＲ ｍ であり、Ｒ ｍ が、水素もしくはＣ １ －Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ｎ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルであり、あるいはＲ ｍ とＲ ｎ が、それらが結合する窒素と一緒になって、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを形成し、
Ｒ １ が、フェニルおよびハロアルキルから独立して選択される、１～３個のＲ ｋ で任意選択で置換されている、実施形態６７～７８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態８０）
Ｒ ２ が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ １ －Ｃ ６ アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されているＣ １ －Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ １ －Ｃ ６ アルコキシから独立して選択される１～１０個の置換基で任意選択で置換されているＣ ３ －Ｃ ９ シクロアルキル、または－ＣＮである、実施形態６７～７９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態８１）
Ｒ ２ が、水素である、実施形態６７～８０のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態８２）
Ｒ ３ が、水素である、実施形態６７～８１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態８３）
Ｒ ３ が、Ｃ １ －Ｃ ５ アルキルである、実施形態６７～８１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態８４）
Ｑ １ 、Ｑ ２ 、およびＱ ３ が、－ＣＨ－である、実施形態６７～８３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態８５）
Ｑ １ が、－ＣＨ－であり、Ｑ ２ およびＱ ３ が、窒素である、実施形態６７～８３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態８６）
Ｑ ２ が、－ＣＨ－であり、Ｑ １ およびＱ ３ が、窒素である、実施形態６７～８３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態８７）
Ｑ １ が、窒素であり、Ｑ ２ およびＱ ３ が、－ＣＨ－である、実施形態６７～８３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態８８）
Ｑ ２ が、窒素であり、Ｑ １ およびＱ ３ が、－ＣＨ－である、実施形態６７～８３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態８９）
ＴＬが式ＩＩｂの部分であり、
ＨＤが式Ｖの部分である、
実施形態１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態９０）
Ｒ ９ が、水素、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －ＣＮ、または－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ である、実施形態８９に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態９１）
Ｒ ９ が、水素、－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ＣＮ、または－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ である、実施形態８９または９０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態９２）
Ｒ ９ が、水素、－Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－ＣＮ、または－Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ から選択される、実施形態８９～９１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態９３）
Ｒ ９ が、水素、－ＮＨ ２ 、－ＣＮ、または－Ｃ≡ＣＨから選択される、実施形態８９～９２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態９４）
Ｒ ９ が、－ＮＨ ２ である、実施形態８９～９３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態９５）
Ｒ ９ が、水素である、実施形態８９～９３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態９６）
Ｒ ９ が、－ＣＮである、実施形態８９～９３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態９７）
Ｒ ９ が、－Ｃ≡ＣＨである、実施形態８９～９３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態９８）
ＴＬが式ＩＩｂの部分であり、
ＨＤが式ＶＩの部分である、
実施形態１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態９９）
Ｒ １０ が、水素、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ３ 、またはエチルである、実施形態９８に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１００）
Ｒ １ が、水素、－ＣＮ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、非芳香族Ｃ ３ －Ｃ １２ 炭素環、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール基、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員ヘテロシクロアルキル環、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員ヘテロアリール環、（炭素環式）アルキル基、アラルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、または－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｊ であり、式中、Ｒ ｊ が、－ＮＲ ｍ Ｒ ｎ もしくは－ＯＲ ｍ であり、Ｒ ｍ が、水素もしくはＣ １ －Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ｎ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルであり、あるいは、Ｒ ｍ とＲ ｎ が、それらが結合する窒素と一緒になって、環構造を形成し、
Ｒ １ が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ、およびＣ ６ －Ｃ １０ アラルコキシから独立して選択される１～５個のＲ ｋ で任意選択で置換される、実施形態８９～９９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１０１）
Ｒ １ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルである、実施形態８９～１００のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１０２）
Ｒ ３ が、水素である、実施形態８９～１０１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１０３）
Ｒ ３ が、Ｃ １ －Ｃ ５ アルキルである、実施形態８９～１０１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１０４）
Ｑ １ 、Ｑ ２ 、およびＱ ３ が、－ＣＨ－である、実施形態８９～１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１０５）
Ｑ １ が、－ＣＨ－であり、Ｑ ２ およびＱ ３ が、窒素である、実施形態８９～１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１０６）
ＴＬが式ＩＩＩｃの部分であり、
ＨＤが式Ｖの部分である、
実施形態１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１０７）
Ｒ ９ が、水素、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －ＣＮ、または－（Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ ） ｎ －Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ である、実施形態１０６に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１０８）
Ｒ ９ が、水素、－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ＣＮ、または－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ である、実施形態１０６または１０７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１０９）
Ｒ ９ が、水素、－Ｎ（Ｒ ｄ ） ２ 、－ＣＮ、または－Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ から選択される、実施形態１０６～１０８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１１０）
Ｒ ９ が、水素、－ＮＨ ２ 、－ＣＮ、または－Ｃ≡ＣＨから選択される、実施形態１０６～１０９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１１１）
Ｒ ９ が、－ＮＨ ２ である、実施形態１０６～１１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１１２）
Ｒ ９ が、水素である、実施形態１０６～１１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１１３）
Ｒ ９ が、－ＣＮである、実施形態１０６～１１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１１４）
Ｒ ９ が、－Ｃ≡ＣＨである、実施形態１０６～１１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１１５）
ＴＬが式ＩＩＩｃの部分であり、
ＨＤが式ＶＩの部分である、
実施形態１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１１６）
Ｒ １０ が、水素、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ３ 、またはエチルである、実施形態１１５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１１７）
Ｒ １１ が、Ｃ １ －Ｃ ５ アルキル、ハロゲン、またはＣ ３ －Ｃ ９ シクロアルキル、またはナフタレンで任意選択で置換されたベンゼンである、実施形態１０６～１１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１１８）
Ｒ ５ が、ヒドロキシ、ＮＨ ２ 、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルカノイルアミノ、またはＣ １ －Ｃ ６ アルキルスルホニルアミノである、実施形態１０６～１１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１１９）
Ｑ ５ 、Ｑ ６ 、およびＱ ８ が、－ＣＨ－である、実施形態１０６～１１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１２０）
Ｑ ８ が、－ＣＨ－であり、Ｑ ５ およびＱ ６ が、窒素である、実施形態１０６～１１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１２１）
Ｑ ６ が、－ＣＨ－であり、Ｑ ５ およびＱ ８ が、窒素である、実施形態１０６～１１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１２２）
Ｑ ５ が、－ＣＨ－であり、Ｑ ６ およびＱ ８ が、窒素である、実施形態１０６～１１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１２３）
Ｌ ａ が、酸素である、実施形態１～１２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１２４）
Ｌ ａ が、－ＣＨ ２ －である、実施形態１～１２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１２５）
Ｑ ７ が、－ＣＨ－である、実施形態１～１２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１２６）
Ｒ ６ とＲ ７ の各々が独立して、ハロゲン、またはヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ １ －Ｃ ６ アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたＣ １ －Ｃ ５ アルキルであり、Ｒ ８ が水素であり、あるいは
Ｒ ６ が、ハロゲン、またはヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ １ －Ｃ ６ アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたＣ １ －Ｃ ５ アルキルであり、Ｒ ７ とＲ ８ が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員、５員、または６員の炭素環を形成する、実施形態１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１２７）
Ｒ ６ が、Ｃｌであり、Ｒ ７ が、Ｃｌであり、Ｒ ８ が、水素である、実施形態１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１２８）
Ｒ ６ が、Ｃｌであり、Ｒ ７ が、Ｃｌであり、Ｒ ８ が、メチルである、実施形態１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１２９）
Ｒ ６ が、ハロゲンであり、Ｒ ７ とＲ ８ が、それらが結合する炭素原子とともに、４員炭素環を形成する、実施形態１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１３０）
Ｒ １ が、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、および任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基である、実施形態１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１３１）
前記アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される、実施形態１３０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１３２）
前記列挙されるアルキル部分のうちの少なくとも１個の炭素原子がペルフルオロ化されている、実施形態１３１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１３３）
前記アルキルがシクロアルキルまたはアリールで置換されている、実施形態１３１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１３４）
前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される、実施形態１３３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１３５）
前記アリールが、任意選択で置換されたフェニルである、実施形態１３３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１３６）
前記炭素環式基がシクロヘキサンまたはシクロペンタンである、実施形態１３０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１３７）
前記アリール基がフェニルである、実施形態１３０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１３８）
前記Ｃ－カルボキシ基が式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒの部分であり、式中、Ｒが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される、実施形態１３０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１３９）
Ｒ ２ が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される、実施形態１、２、または１３０～１３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１４０）
Ｑ １ 、Ｑ ２ 、Ｑ ３ 、およびＱ ４ が、－ＣＲ ｂ －であり、各Ｒ ｂ が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から独立して選択される、実施形態１、２、または１３０～１３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１４１）
Ｑ ５ およびＱ ６ が、窒素である、実施形態１、２、または１３０～１３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１４２）
ＴＬが、式ＩＩＩｂの部分であり、Ｒ ４ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル；Ｃ ２ －Ｃ １０ アルケニル；非芳香族Ｃ ３ －Ｃ １２ 炭素環；Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール基；酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む３員～６員のヘテロシクロアルキル環；酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール環；（炭素環式）アルキル基；アラルキル基；または（ヘテロシクロアルキル）アルキル基であり、Ｒ ４ が、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロアルコキシ、およびＣ ６ －Ｃ １０ アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲ ｇ によって任意選択で置換されるか、または２個のＲ ｇ が、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む、芳香族または非芳香族の３～６員環を形成する、実施形態１、２、または１３０～１３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１４３）
ＴＬが、式ＩＩＩｂの部分であり、Ｒ ４ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ １０ アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、フェニル、ナフチル、ピリジニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（シクロブチル）アルキル基、（シクロペンチル）アルキル基、ベンジル基、（テトラヒドロフラニル）アルキル基、または（テトラヒドロピラニル）アルキル基であり；Ｒ ４ が、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロアルコキシ、およびＣ ６ －Ｃ １０ アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲ ｇ によって任意選択で置換されるか、または２個のＲ ｇ が、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、もしくは窒素から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意選択で含む、芳香族または非芳香族の３～６員環を形成する、実施形態１、２、または１３０～１３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１４４）
ＴＬが、式ＩＩＩｂの部分であり、Ｒ ４ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、（シクロブチル）アルキル基、（シクロペンチル）アルキル基、ベンジル基、（テトラヒドロフラニル）アルキル基、または（テトラヒドロピラニル）アルキル基であり、Ｒ ４ が、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロアルコキシ、およびＣ ６ －Ｃ １０ アラルコキシからなる群から独立して選択される１～５個のＲ ｇ で任意選択で置換されている、実施形態１、２、または１３０～１３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１４５）
ＴＬが、式ＩＩＩｂの部分であり、Ｒ ４ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルである、実施形態１、２、または１３０～１３９のいずれか１個の化合物、その立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１４６）
Ｒ ４ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択される、実施形態１、２、または１３０～１４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１４７）
Ｒ ５ が、ヒドロキシである、実施形態１、２、または１３０～１４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１４８）
Ｒ ６ およびＲ ７ の各々が独立して、塩素、臭素、およびヨウ素である、実施形態１、２、または１３０～１４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１４９）
Ｒ ６ およびＲ ７ の各々が、独立して、－ＣＮ、任意選択で置換された下級アルキル、または任意選択で置換された下級アルコキシであり、前記下級アルキルおよび前記下級アルコキシの前記アルキル基は、各々、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、およびｔ－ブチルから独立して選択される、実施形態１、２、または１３０～１４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１５０）
Ｒ ６ とＲ ７ が同一である、実施形態１、２、または１３０～１４９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１５１）
Ｒ ６ とＲ ７ の各々が、独立して、塩素またはメチルである、実施形態１、２、または１３０～１４９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１５２）
Ｒ ８ が、水素である、実施形態１、２、または１３０～１５１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１５３）
Ｒ ｃ が、水素またはメチルである、実施形態１、２、または１３０～１５２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１５４）
ＴＬが式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの部分であり、
式中、
Ｑ １ 、Ｑ ２ 、Ｑ ３ 、Ｑ ４ 、Ｑ ５ 、Ｑ ６ 、およびＱ ８ の各々が、独立して、窒素または－ＣＲ ｂ －であり、各Ｒ ｂ が、独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ １ が、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、前記カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ ２ が、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ ３ が、水素であり、
Ｒ ４ が、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたスルファモイル基、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素が、環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ ５ が、ヒドロキシ、ＮＨ ２ 、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノであるか、
あるいは、Ｒ ４ およびＲ ５ が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成するか、
あるいは、Ｒ ４ およびＲ ５ が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ複素環または７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ複素環を形成し、
Ａｌｋが、水素もしくは任意選択で置換されたアルキルであり、
ＣＥが式ＩＶの部分であり、
式中、
Ｒ ６ およびＲ ７ の各々が、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ ８ が、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
Ｑ ７ が、窒素または－ＣＲ ｃ －であり、式中、Ｒ ｃ が、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
（ＴＬ）が、式ＩＶの部分がＴＬ－Ｌ ａ －に接続する点を示し、
（ＨＤ）が、前記式ＩＶの部分が－ＨＤに接続する点を示し、
ＨＤが、式ＶまたはＶＩの部分であり、
式中、
Ｒ ９ が、－ＮＨ ２ 、－ＣＮ、－ＣＨ ２ －Ｓ－ＣＨ ３ 、または－ＣＨ ２ －Ｓ（＝Ｏ） ２ －ＣＨ ３ から選択され、
Ｒ １０ が、－ＣＨ ３ であり、
Ｌ ａ が、酸素または－ＣＨ ２ －である、実施形態１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１５５）
ＴＬが式ＩＩの部分であり、
式中、
Ｑ １ 、Ｑ ２ 、およびＱ ３ の各々が独立して、窒素または－ＣＲ ｂ －であり、各Ｒ ｂ が独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ １ が、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、前記カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ ２ が、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ ３ が、水素であり、
ＣＥが式ＩＶの部分であり、
式中、
Ｒ ６ およびＲ ７ の各々が、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ ８ が、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
Ｑ ７ が、窒素または－ＣＲ ｃ －であり、式中、Ｒ ｃ が、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
（ＴＬ）が、式ＩＶの部分がＴＬ－Ｌ ａ －に接続する点を示し、
（ＨＤ）が、前記式ＩＶの部分が－ＨＤに接続する点を示し、
ＨＤが式Ｖの部分であり、
式中、
Ｒ ９ が、水素、－ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ －Ｓ－Ｒ ｄ 、－Ｃ（Ｒ ｄ ） ２ －Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｄ 、または－Ｃ≡Ｃ－Ｒ ｄ であり、各Ｒ ｄ が、独立して、水素または低級アルキルであり、
Ｌ ａ が、酸素または－ＣＨ ２ －である、実施形態１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１５６）
以下からなる群から選択される化合物、
またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１５７）
実施形態１～１５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルと、少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
（実施形態１５８）
障害または疾患の治療を必要とする対象において障害または疾患を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の実施形態１～１５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル、あるいは治療有効量の実施形態１５７に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記障害または疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、および甲状腺がんから選択される、方法。
（実施形態１５９）
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、および甲状腺がんから選択される障害または疾患の治療のための医薬の製造のための、実施形態１～１５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルの使用。
（実施形態１６０）
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、および甲状腺がんから選択される障害または疾患を治療することにおける使用のための、実施形態１～１５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１６１）
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、および甲状腺がんから選択される障害または疾患を治療することにおける使用のための、実施形態１５７に記載の組成物。
（実施形態１６２）
患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、
前記甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、前記患者に、実施形態１～１５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル、または治療有効量の実施形態１５７に記載の医薬組成物を投与するステップか、またはそれらを前記患者と接触させるステップと、を含む、方法。
（実施形態１６３）
前記甲状腺ホルモン受容体関連障害が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、および甲状腺がんから選択される、実施形態１６２に記載の方法。
（実施形態１６４）
甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、実施形態１～１５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルを、前記甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含む、方法。
（実施形態１６５）
前記接触させることが、インビトロまたはエクスビボである、実施形態１６４に記載の方法。
（実施形態１６６）
前記接触させることが、インビボである、実施形態１６４に記載の方法。
（実施形態１６７）
甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節することにおける使用のための、実施形態１～１５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（実施形態１６８）
甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の前記活性を選択的に調節することにおける使用のための、実施形態１５７に記載の組成物。
（実施形態１６９）
障害または疾患の治療を必要とする対象において障害または疾患を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルを投与することを含み、前記障害または疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、および甲状腺がんから選択され、前記化合物が、
またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルからなる群から選択される、方法。
（実施形態１７０）
甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルを、前記甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含み、前記化合物が、
その立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルからなる群から選択される、方法。

Claims (7)

  1. 以下からなる群から選択される化合物、

    またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  3. 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、および甲状腺がんから選択される障害または疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  4. 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、および甲状腺がんから選択される障害または疾患を治療することにおける使用のための、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、および甲状腺がんから選択される障害または疾患を治療することにおける使用のための、請求項２に記載の医薬組成物。
  6. 甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節することにおける使用のための、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節することにおける使用のための、請求項２に記載の医薬組成物。
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