ES3020290T3 - Modulators of thr-beta with a dioxo-1,2,4-triazyl head group - Google Patents

Modulators of thr-beta with a dioxo-1,2,4-triazyl head group Download PDF

Info

Publication number
ES3020290T3
ES3020290T3 ES20729390T ES20729390T ES3020290T3 ES 3020290 T3 ES3020290 T3 ES 3020290T3 ES 20729390 T ES20729390 T ES 20729390T ES 20729390 T ES20729390 T ES 20729390T ES 3020290 T3 ES3020290 T3 ES 3020290T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally substituted
group
alkyl
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20729390T
Other languages
English (en)
Inventor
Koen Vandyck
Pierre Raboisson
David Mcgowan
Jerome Deval
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aligos Therapeutics Inc
Original Assignee
Aligos Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aligos Therapeutics Inc filed Critical Aligos Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3020290T3 publication Critical patent/ES3020290T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Optical Modulation, Optical Deflection, Nonlinear Optics, Optical Demodulation, Optical Logic Elements (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Se describen aquí compuestos de Fórmula (I) o una sal, profármaco, amida o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde i) TL es una fracción de Fórmula IIIa, IIIb, IIIa, IIIb, IIIc o IIId; ii) CE es una fracción de Fórmula IV; iii) HD es una fracción de Fórmula V o VI; donde los sustituyentes son los definidos aquí. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos anteriores y métodos para tratar enfermedades mediante la administración o el contacto con un paciente con uno o más de los compuestos anteriores. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de THR-beta con un grupo de cabeza dioxo-1,2,4-triazilo
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense con n.° de serie 63/005.661, presentada el 6 de abril de 2020, la solicitud de patente provisional estadounidense con n.° de serie 62/944.052, presentada el 5 de diciembre de 2019, y la solicitud de patente provisional estadounidense con n.° de serie 62/845.252, presentada el 8 de mayo de 2019.
Campo de la invención
La presente invención se encuentra en el campo de compuestos y preparaciones farmacéuticos y el método de su uso en el tratamiento de enfermedades. En particular, la presente invención se encuentra en el campo de moduladores de THR-p y su uso.
Antecedentes de la divulgación
En paralelo con el aumento mundial de la obesidad, la enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) está convirtiéndose en la causa principal de enfermedad hepática crónica y trasplanto de hígado a nivel mundial [1,2]. Se cree que NAFLD afecta al 30 % de la población adulta y al 70-80 % de los individuos que son obesos y diabéticos. NAFLD se define como un exceso de acumulación de grasa en el hígado de más del 5 % inducido por causas distintas de ingesta de alcohol. NAFLD avanza para dar inflamación hepática (esteatohepatitis no alcohólica, NASH) y fibrosis en una proporción variable de individuos, conduciendo en última instancia a insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular (HCC) en individuos propensos [3].
Tan sólo en Estados Unidos, NASH es la tercera indicación más común para trasplante de hígado y está en camino de convertirse en la más común [4]. La necesidad médica más importante en pacientes con NAFLD y NASH es un tratamiento eficaz para detener la progresión y posiblemente revertir la fibrosis, que es el factor de predicción principal de evolución de enfermedad hepática [5,6].
La hormona tiroidea (TH) es esencial para el desarrollo, crecimiento y metabolismo normales de todos los vertebrados. Sus efectos están principalmente mediados a través de triyodotironina (T3), que actúa como ligando para los receptores de TH (TR, o THR) p1, p2 y a1 [7]. En ausencia de ligando, TR se une en primer lugar como heterodímero u homodímero en elementos de respuesta de TH (TRE) ubicados en las regiones de promotor de genes diana, en los que interacciona con correpresores. Tras la unión a ligando, los homodímeros de TR se disocian en favor de la formación de heterodímeros con el receptor de retinoide X (RXR), dando como resultado la liberación de los correpresores y el reclutamiento de coactivadores. Este nuevo complejo atrae un gran número de proteínas que participan con la ARN polimerasa II en la transcripción de los genes seleccionados como diana.
Dos loci genéticos diferentes, designados THRA y THRB, son responsables de codificar múltiples isoformas de TR interrelacionadas que tienen distribuciones tisulares y funciones biológicas diferenciadas. Las dos isoformas principales con el nivel más amplio de expresión tisular son TRa1 y TRp1 [8]. Mientras que TRa1 se expresa en primer lugar durante el desarrollo fetal y se expresa ampliamente en tejidos adultos, TRp1 aparece más tarde en el desarrollo y presenta la expresión más alta en el hígado, riñón, y pulmón adultos [9]. TRa1 es un regulador clave del gasto cardíaco, mientras que TRp1 ayuda en el control del metabolismo en el hígado. De manera importante, la hormona tiroidea natural<t>3 activa tanto TRa1 como TRp1 sin ninguna selectividad significativa.
El diseño de agentes de molécula pequeña tiromiméticos condujo a la identificación de agonistas de TR (o THR) con niveles variables de selectividad de TRp a pesar de una alta similitud estructural entre los dominios de unión a ligando para TRp y TRa. La selectividad de TRp alcanzada por algunos de estos compuestos dio como resultado un índice terapéutico mejorado para la reducción de lípidos con respecto a efectos cardíacos tales como frecuencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, y contractilidad [10-12].
Otra estrategia para evitar la activación de TRa en tejido cardíaco es diseñar profármacos de agonistas de TR que contienen fosfonato que se convierten específicamente en el agonista activo en el hígado, pero permanecen estables como profármaco inactivo en la sangre y tejidos extrahepáticos, incluyendo el corazón [13]. También se usan agonistas de TRa y TRp en indicaciones distintas de trastornos relacionados con el hígado, tal como se conoce en la técnica.
El documento WO 2007/009913 A1 describe derivados de piridazinona como agonistas de receptor de hormona tiroidea. El documento WO 2009/037172 A1 describe profármacos de compuestos de piridazinona como agonistas de receptor de hormona tiroidea. El documento WO 2014/043706 A1 describe métodos de preparación a gran escala de compuestos de piridazinona, así como la caracterización de determinados polimorfos. Kellyet al.en “Discovery of 2-[3,5-dichloro-4-(5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yloxy)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro[1,2,4]triazin-6carbonitrile (MGL-3196), a Highly Selective Thyroid Hormone Receptor p Agonist in Clinical Trial for the Treatment of Dyslipidemia”, Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 3912-3923, divulgan el descubrimiento de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazin-6-carbonitrilo (MGL-3196).
Sumario
En el presente documento se divulgan compuestos de fórmula I’:
(I’) TL-La-CE-HD
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que i) TL es un resto de fórmula IIa, IIb, Illa, IIIb, IIIc, o llld; ii) La es independientemente un enlace; -(C(Ra)2)n-; oxígeno; azufre; -NRa-; iii) CE es un resto de fórmula IV; iv) HD es un resto de fórmula V o VI (no según las reivindicaciones); en las que los sustituyentes son tal como se definen en el presente documento. También se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos anteriores, y métodos de tratamiento de enfermedades mediante administración o contacto de un paciente con uno o más de los compuestos anteriores.
El alcance de la invención y por tanto de protección está definido por las reivindicaciones adjuntas. Debe entenderse que el contenido, las realizaciones o los ejemplos divulgados en la presente descripción, pero que no se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, no forman parte de la invención. Esto también se aplica, en particular, a métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal en contraste con un compuesto o composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad o para la modulación de un receptor según las reivindicaciones 18 a 21.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa la estructura química del compuesto 67 tal como se confirma mediante cristalografía de rayos X.
La figura 2 representa la estructura química del compuesto 67-A tal como se confirma mediante cristalografía de rayos X.
Descripción detallada de las realizaciones
En el presente documento se divulgan nuevos compuestos que son moduladores eficaces de la actividad de THR-p que pueden usarse para el tratamiento de diversos trastornos relacionados con THR-p. Los compuestos y los métodos de su uso se comentan en detalle a continuación. Algunos de los compuestos divulgados en el presente documento son agonistas, mientras que otros son antagonistas, de receptores TRa y/o TRp y se usan para tratar trastornos relacionados con el hígado y otras indicaciones conocidas en la técnica que están mediadas por receptores TRa y/o TRp.
DEFINICIONES
A continuación en el presente documento se describen diversas realizaciones. Debe observarse que no se pretende que las realizaciones específicas sean una descripción exhaustiva o una limitación de los aspectos más amplios comentados en el presente documento. Un aspecto descrito en relación con una realización particular no está necesariamente limitado a esa realización y puede ponerse en práctica con cualquier otra realización.
Tal como se usa en el presente documento, “aproximadamente” se entenderá por los expertos habituales en la técnica y variará en cierta medida dependiendo del contexto en el que se use. Si hay usos del término que no quedan claros para los expertos habituales en la técnica, dado el contexto en el que se use, “aproximadamente” significará hasta más o menos el 10 % del término particular.
Debe interpretarse que el uso de los términos “un” y “una” y “el/la” y referentes similares en el contexto de describir los elementos (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o quede claramente contradicho por el contexto. Se pretende que la mención de intervalos de valores en el presente documento sirva simplemente como método abreviado de hacer referencia de manera individual a cada valor independiente que se encuentre dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor independiente se incorpora en la memoria descriptiva como si se mencionara de manera individual en el presente documento. Todos los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o quede claramente contradicho de otro modo por el contexto. Se pretende que el uso de todos y cada uno de los ejemplos, o expresiones de ejemplo (por ejemplo, “tal como”) proporcionadas en el presente documento, simplemente ilustre mejor las realizaciones y no imponga una limitación sobre el alcance de las reivindicaciones a menos que se mencione lo contrario. Debe interpretarse que ninguna expresión en la memoria descriptiva indique que un elemento no reivindicado sea esencial.
En la definición de sustituyentes químicos, cada uno de Rx y Ry es independientemente hidrógeno, alquilo, anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo, o heteroarilo, todos los cuales, salvo hidrógeno, están opcionalmente sustituidos.
A menos que se indique lo contrario, las abreviaturas “TR” y “THR” se refieren a receptores de hormona tiroidea. Tal como se usa en el presente documento, “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal de un compuesto que no provoca irritación significativa a un paciente al que se le administra y no anula la actividad biológica y propiedades del compuesto. Pueden obtenerse sales farmacéuticas mediante reacción de un compuesto divulgado en el presente documento con un ácido o una base. Las sales formadas con base incluyen, sin limitación, sal de amonio (NH4+); sales de metal alcalino, tal como, sin limitación, sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo, tal como, sin limitación, calcio o magnesio; sales de bases orgánicas tales como, sin limitación, diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina; y sales con el grupo amino de aminoácidos tales como, sin limitación, arginina y lisina. Las sales basadas en ácido útiles incluyen, sin limitación, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, p-toluenosulfonatos y salicilatos.
Tal como se usa en el presente documento, “éster farmacéuticamente aceptable” se refiere a un éster de un compuesto que no provoca irritación significativa a un paciente al que se le administra. El éster se metaboliza en el cuerpo para dar como resultado el compuesto original, por ejemplo, el compuesto reivindicado. Por consiguiente, el éster no anula la actividad biológica y propiedades del compuesto. Pueden obtenerse ésteres farmacéuticos mediante reacción de un compuesto divulgado en el presente documento con un alcohol. Los ésteres metílicos, etílicos, e isopropílicos son algunos de los ésteres habituales que van a prepararse. Los expertos en la técnica conocen bien otros ésteres adecuados (véase, por ejemplo, Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 2014).
Cuando los compuestos divulgados en el presente documento tienen al menos un centro quiral, pueden existir como un racemato o como enantiómeros individuales. Debe observarse que todos de tales isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente divulgación. Por tanto, la ilustración de un centro quiral sin una designación de R o S significa que el alcance de la divulgación incluye el isómero R, el isómero S, la mezcla racémica de los isómeros, o mezclas en las que un isómero está presente en una abundancia mayor que el otro. Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos divulgados en el presente documento dan lugar a mezclas de estereoisómeros, tales isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía quiral preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica o pueden prepararse enantiómeros individuales mediante síntesis estereoselectiva o mediante resolución. Los compuestos pueden resolverse para dar sus enantiómeros componentes mediante técnicas convencionales, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-dtartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido por separación cromatográfica y retirada del agente auxiliar quiral.
A menos que se indique lo contrario, cuando se considera que un sustituyente está “opcionalmente sustituido”, quiere decirse que el sustituyente es un grupo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de manera individual e independiente, sin limitación, de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, grupo heteroalicíclico, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamoílo, N-carbamoílo, O-tiocarbamoílo, N-tiocarbamoílo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxilo, O-carboxilo, O-cianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, y amino, incluyendo grupos amino mono- y di-sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Los expertos en la técnica conocen los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores y pueden encontrarse en referencias tales como Wuts, citado anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un “anillo carbocíclico” es una estructura de anillo en la que todos los átomos en el anillo son átomos de carbono. Si cualquiera de los átomos en el anillo es cualquier cosa distinta de un átomo de carbono, entonces el anillo es un “anillo heterocíclico”. Los ejemplos de átomos que están dentro de un anillo incluyen azufre, oxígeno, y nitrógeno. Un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico puede ser policíclico, por ejemplo, un sistema de anillos condensados, un sistema de anillos espirocíclicos, o un sistema de anillos en puente. Estos anillos policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo, y similares. Los ejemplos no limitativos adicionales ejemplos incluyen:
Tal como se usa en el presente documento, “arilo” se refiere a un anillo carbocíclico (todo carbonos) que tiene un sistema de electrones pi completamente deslocalizado. El grupo “arilo” puede estar compuesto por dos o más anillos condensados (anillos que comparten dos átomos de carbono adyacentes). Cuando el arilo es un sistema de anillos condensados, entonces el anillo que está conectado a la parte restante de la molécula tiene un sistema de electrones pi completamente deslocalizado. El/los otro(s) anillo(s) en el sistema de anillos condensados puede(n) tener o no un sistema de electrones pi completamente deslocalizado. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, sin limitación, los radicales de benceno, naftaleno y azuleno. Los ejemplos no limitativos adicionales incluyen:
Tal como se usa en el presente documento, “heteroarilo” se refiere a un anillo que tiene un sistema de electrones pi completamente deslocalizado y contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre en el anillo. El grupo “heteroarilo” puede estar compuesto por dos o más anillos condensados (anillos que comparten dos átomos de carbono adyacentes). Cuando el heteroarilo es un sistema de anillos condensados, entonces el anillo que está conectado a la parte restante de la molécula tiene un sistema de electrones pi completamente deslocalizado. El/los otro(s) anillo(s) en el sistema de anillos condensados puede(n) tener o no un sistema de electrones pi completamente deslocalizado. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, sin limitación, furano, tiofeno, ftalazinona, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina y triazina.
Siempre que se usa “hetero”, se pretende que signifique un grupo tal como se especifica, tal como un grupo alquilo o arilo, en el que al menos un átomo de carbono se ha sustituido por un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Tal como se usa en el presente documento, “alquilo” se refiere a un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, completamente saturado (sin dobles ni triples enlaces). Un grupo alquilo de los compuestos divulgados en el presente documento puede comprender desde 1 hasta 20 átomos de carbono. Un grupo alquilo en el presente documento también puede ser de tamaño medio teniendo de 1 a 10 átomos de carbono. Un grupo alquilo en el presente documento también puede ser un alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, /-butilo, sec-butilo, /-butilo, amilo, tamilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.
Un grupo alquilo de los compuestos divulgados en el presente documento puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el/los grupo(s) sustituyente(s) puede(n) ser uno o más grupos independientemente seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, hidroxilo, hidroxilo protegido, alcoxilo, ariloxilo, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamoílo, N-carbamoílo, O-tiocarbamoílo, N-tiocarbamoílo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxilo, C-carboxilo protegido, O-carboxilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, -NRxRyy amino protegido.
Tal como se usa en el presente documento, “alquenilo” se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena de hidrocarburo lineal o ramificada uno o más dobles enlaces. Un grupo alquenilo de los compuestos divulgados en el presente documento puede no estar sustituido o estar sustituido. Cuando está sustituido, el/los sustituyente(s) puede(n) seleccionarse de los mismos grupos divulgados anteriormente con respecto a la sustitución de grupo alquilo, o con respecto a la sustitución opcional.
Tal como se usa en el presente documento, “alquinilo” se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena de hidrocarburo lineal o ramificada uno o más triples enlaces. Un grupo alquinilo de los compuestos divulgados en el presente documento puede no estar sustituido o estar sustituido. Cuando está sustituido, el/los sustituyente(s) puede(n) seleccionarse de los mismos grupos divulgados anteriormente con respecto a la sustitución de grupo alquilo, o con respecto a la sustitución opcional.
Tal como se usa en el presente documento, “acilo” se refiere a un grupo “RxC(=O)-”.
Tal como se usa en el presente documento, “cicloalquilo” se refiere a un anillo de hidrocarburo completamente saturado (sin dobles enlaces). Los grupos cicloalquilo de los compuestos divulgados en el presente documento pueden oscilar desde C3 hasta C<8>. Un grupo cicloalquilo puede no estar sustituido o estar sustituido. Si está sustituido, el/los sustituyente(s) puede(n) seleccionarse de los indicados anteriormente con respecto a la sustitución de grupo alquilo. El grupo “cicloalquilo” puede estar compuesto por dos o más anillos condensados (anillos que comparten dos átomos de carbono adyacentes). Cuando el cicloalquilo es un sistema de anillos condensados, entonces el anillo que está conectado a la parte restante de la molécula es un cicloalquilo tal como se definió anteriormente. El/los otro(s) anillo(s) en el sistema de anillos condensados puede(n) ser un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un arilo, un heteroarilo, o un grupo heteroalicíclico.
Tal como se usa en el presente documento, “cicloalquenilo” se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene uno o más dobles enlaces en el anillo aunque, si hay más de uno, no pueden formar un sistema de electrones pi completamente deslocalizado en el anillo (de lo contrario, el grupo sería “arilo”, tal como se define en el presente documento). Un grupo cicloalquenilo de los compuestos divulgados en el presente documento puede no estar sustituido o estar sustituido. Cuando está sustituido, el/los sustituyente(s) puede(n) seleccionarse de los mismos grupos divulgados anteriormente con respecto a la sustitución de grupo alquilo. El grupo “cicloalquenilo” puede estar compuesto por dos o más anillos condensados (anillos que comparten dos átomos de carbono adyacentes). Cuando el cicloalquenilo es un sistema de anillos condensados, entonces el anillo que está conectado a la parte restante de la molécula es un cicloalquenilo tal como se definió anteriormente. El/los otro(s) anillo(s) en el sistema de anillos condensados pueden ser un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un arilo, un heteroarilo, o un grupo heteroalicíclico.
El término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que es un birradical y está conectado a otros dos restos. Por tanto, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (IUPAC: (metil)etileno) (-CH2-CH(CH3)-), e isobutileno (IUPAC: 2-(metil)propileno) (-CH2-CH(CH3)-CH2-) son ejemplos, sin limitación, de un grupo alquileno. De manera similar, el término “cicloalquileno” se refiere a un grupo cicloalquilo, tal como se define en el presente documento, que se une de una manera análoga a otros dos restos. Si los grupos alquilo y cicloalquilo contienen carbonos insaturados, se usan los términos “alquenileno” y “cicloalquenileno”.
Tal como se usa en el presente documento, “heterocicloalquilo”, “grupo heteroalicíclico”, o “heteroaliciclilo” se refieren a un anillo que tiene, en el sistema de anillos, uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo también puede contener uno o más dobles enlaces siempre que no formen un sistema de electrones pi completamente deslocalizado en los anillos. El anillo definido en el presente documento puede ser un anillo estable de 3 a 18 miembros que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los grupos heteroaliciclilo de los compuestos divulgados en el presente documento pueden no estar sustituidos o estar sustituido. Cuando están sustituidos, el/los sustituyente(s) puede(n) ser uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, ciano, nitro, alquilo, alcoxilo, acilo, aciloxilo, carboxilo, carboxilo protegido, amino, amino protegido, carboxamida, carboxamida protegida, alquilsulfonamido y trifluorometanosulfonamido. El grupo “heterocicloalquilo” puede estar compuesto por dos o más anillos condensados (anillos que comparten dos átomos de carbono adyacentes). Cuando el heterocicloalquilo es un sistema de anillos condensados, entonces el anillo que está conectado a la parte restante de la molécula es un heterocicloalquilo tal como se definió anteriormente. El/los otro(s) anillo(s) en el sistema de anillos condensados puede(n) ser un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un arilo, un heteroarilo, o un grupo heteroalicíclico.
Tal como se usa en el presente documento, “aralquilo” se refiere a un alquileno sustituido con un grupo arilo.
Tal como se usa en el presente documento, “alquilo carbocíclico” o “(grupo carbocíclico)alquilo” se refiere a un alquileno sustituido con un grupo carbocíclico.
Tal como se usa en el presente documento, “alquilo heterocíclico” o (grupo heterocíclico)alquilo” se refiere a un alquileno sustituido con un grupo heterocíclico. De manera similar, “(heterocicloalquil)alquilo” se refiere a un alquileno sustituido con un grupo heterocicloalquilo.
Tal como se usa en el presente documento, “heteroarilalquilo” o “(heteroaril)alquilo” se refiere a un alquileno sustituido con un grupo heteroarilo.
Un grupo “O-carboxilo” se refiere a un grupo “RxC(=O)O-”.
Un grupo “C-carboxilo” se refiere a un grupo “-C(=O)R”.
Un grupo “acetilo” se refiere a un grupo CH3C(=O)-.
Un grupo “C-amido” se refiere a un grupo “-C(=O)NRxRy”.
Un grupo “N-amido” se refiere a un grupo “RC(=O)NRx-”.
El término “perhaloalquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno están sustituidos por átomos de halógeno.
Cualquier grupo amina no sustituido o monosustituido en un compuesto en el presente documento puede convertirse en una amida, cualquier grupo hidroxilo puede convertirse en un éster y cualquier grupo carboxilo puede convertirse o bien en una amida o bien en un éster usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo Wuts, citado anteriormente).
Se entiende que, en cualquier compuesto de los compuestos divulgados en el presente documento que tiene uno o más centros quirales, si no se indica expresamente una estereoquímica absoluta, entonces cada centro puede ser independientemente R o S, o una mezcla de los mismos. Además, se entiende que, en cualquier compuesto de los compuestos divulgados en el presente documento que tiene uno o más doble(s) enlace(s) que genera(n) isómeros geométricos que pueden definirse como E o Z, cada doble enlace puede ser independientemente E o Z, o una mezcla de los mismos.
Se entiende que la divulgación de un compuesto en el presente documento incluye de manera inherente la divulgación de un tautómero del mismo, si es aplicable. Por ejemplo, la divulgación de:
también incluye la divulgación de:
y viceversa, aunque sólo se divulgue una de las dos estructuras.
A lo largo de la presente divulgación, cuando se ilustra o se nombra un compuesto, se entiende que también se contemplan los análogos isotópicamente enriquecidos del compuesto. Por ejemplo, un compuesto puede tener un deuterio incorporado en lugar de un hidrógeno, o un carbono-13 en lugar de carbono con distribución isotópica natural. El enriquecimiento isotópico puede estar en una ubicación en el compuesto, es decir, tan sólo un hidrógeno se sustituye por un deuterio, o en más de una ubicación. La presente divulgación también abarca compuestos en los que todos los átomos similares se sustituyen por su isótopo menos común, por ejemplo, un compuesto perdeuterado en el que todos los átomos de hidrógeno se sustituyen por deuterio. Los compuestos isotópicamente enriquecidos son útiles cuando se obtienen espectros de RMN o cuando se usa un efecto de isótopo en el control de la cinética de la reacción a la que está sometiéndose el compuesto.
El término “composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de uno o más compuestos divulgados en el presente documento con otros componentes químicos, tales como diluyentes o portadores. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la técnica existen múltiples técnicas de administración de un compuesto incluyendo, pero sin limitarse a, administración oral, por inyección, por aerosol, parenteral, y tópica. También pueden obtenerse composiciones farmacéuticas haciendo reaccionar compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares.
El término “portador” define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto al interior de células o tejidos. Por ejemplo, el dimetilsulfóxido (DMSO) es un portador habitualmente usado ya que facilita la captación de muchos compuestos orgánicos al interior de células o tejidos de un organismo.
El término “diluyente” define compuestos químicos diluidos en agua que disolverán el compuesto de interés, así como estabilizarán la forma biológicamente activa del compuesto. En la técnica se usan sales disueltas en disoluciones tamponadas como diluyentes. Una disolución tamponada habitualmente usada es la solución salina tamponada con fosfato porque imita las condiciones salinas de la sangre humana. Dado que las sales de tampón pueden controlar el pH de una disolución a bajas concentraciones, un diluyente tamponado casi no modifica la actividad biológica de un compuesto.
En determinadas realizaciones, la misma sustancia puede actuar como portador, diluyente, o excipiente, o tener cualesquiera dos de las funciones, o tener las tres funciones. Por tanto, un único aditivo en la composición farmacéutica puede tener múltiples funciones.
El término “fisiológicamente aceptable” define un portador o diluyente que no anula la actividad biológica y propiedades del compuesto.
COMPUESTOS
En un aspecto, en el presente documento se divulgan compuestos de fórmula I:
(I) TL-La-CE-HD
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
i) TL es un resto de fórmula IIa, IIb, IIIa, IIIb, IIIc, o IIId:
en las que:
- cada uno de Qi, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, y Q8 es independientemente nitrógeno o -CRb-, en el que cada Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
- R1 es hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo C-carboxilo u O-carboxilo opcionalmente sustituido, -CN, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoil-alquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo;
- R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o -CN; - R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
- R4 es un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoil-alquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo; y
- R5 es hidroxilo, NH2, alquilamino, alcanoilamino, o alquilsulfonilamino;
- o R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros;
- o R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo espirocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros o un anillo espiro-heterocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros; y
- Alk es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
ii) CE es un resto de fórmula IV
- cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o ciclopropilo; - R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, o halógeno;
- opcionalmente R7 y R8 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo, o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros;
- Q7 es nitrógeno o -CRc-, en el que Rc es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
- (TL) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a TL-La-; y
- (HD) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a -HD;
iii) HD es un resto de fórmula V:
- R9 es -(C(Rd)2)n-N(Rd)2;
o cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido;
o cada n se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3, 4, o 5; y
iv) La es independientemente un enlace; -(C(Ra)2)n-; oxígeno; azufre; -NRa-; en el que:
- cada Ra es independientemente un hidrógeno o alquilo inferior; y
- n es 0, 1,2, 3, 4 o 5.
En algunas realizaciones, R1 es un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, y un grupo C-carboxilo u O-carboxilo opcionalmente sustituido. En algunas de estas realizaciones, el alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, ibutilo, y /-butilo. En determinadas realizaciones, el grupo carbocíclico es ciclohexano o ciclopentano. En diversas realizaciones, el grupo arilo es fenilo. En algunas realizaciones, el grupo C-carboxilo es un resto de fórmula -C(=O)O-R y el grupo O-carboxilo es un resto de fórmula -O-C(=O)-R, en las que R se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, y /-butilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, nbutilo, /-butilo, y /-butilo.
En algunas realizaciones, Qi, Q2, Q3, y Q4 son -CRb-, en el que cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, y /-butilo.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, y /-butilo.
En algunas realizaciones, R5 es hidroxilo.
En algunas realizaciones, TL es un resto seleccionado de:
En algunas realizaciones, TL es un resto seleccionado de:
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I, cada uno de R<6>y R7 es independientemente cloro, bromo, y yodo. En otras realizaciones, cada uno de R<6>y R7 es independientemente -CN, un alquilo inferior opcionalmente sustituido o un alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, en los que el alquilo inferior y el grupo alquilo del alcoxilo inferior se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, s-butilo, y /-butilo. En algunas realizaciones, R<6>y R7 son iguales. En determinadas realizaciones, cada uno de R<6>y R7 es independientemente cloro o metilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I, R<8>es hidrógeno.
En algunas realizaciones, Rc es hidrógeno o metilo.
En algunas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos de fórmula I, en la que:
- TL es un resto de fórmula IIa, IIb, Illa, IIIb, IIIc, o IIId:
en las que:
o cada uno de Qi, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, es independientemente nitrógeno o independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
o R1 es un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo C-carboxilo u O-carboxilo opcionalmente sustituido, -CN, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoil-alquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo;
o R2 es halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o -CN;
o R3 es hidrógeno;
o R4 es un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoil-alquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo; y
o R5 es hidroxilo, NH2, alquilamino, alcanoilamino, o alquilsulfonilamino;
o o R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros;
o o R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo espirocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros o un anillo espiro-heterocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros;
o o cuando Q6 es nitrógeno y R5 es hidroxilo, entonces el tautómero del resto de fórmula lll; y
o Alk es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
- CE es un resto de fórmula IV
(IV )
en la que:
o cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o ciclopropilo; o R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, o halógeno;
o Q7 es nitrógeno o -CRc-, en el que Rc es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
o (TL) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a TL-La-; y
o (HD) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a -HD;
- HD es un resto de fórmula V:
en la que
o R9 es -NH2; y
o La es oxígeno.
En otras realizaciones útiles para entender la invención, en el presente documento se divulgan compuestos de fórmula I, en la que:
- TL es un resto de fórmula II:
en la que:
o cada uno de Qi, Q2, y Q3 es independientemente nitrógeno o -CRb-, en el que cada Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
o R<1>es un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo C-carboxilo u O-carboxilo opcionalmente sustituido, -CN, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoil-alquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo; o R<2>es halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o -CN;
o R3 es hidrógeno;
- CE es un resto de fórmula IV
(IV)
en la que:
o cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o ciclopropilo; o R<8>se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, o halógeno;
o Q<7>es nitrógeno o -CRc-, en el que Rc es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
o (TL) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a TL-La-; y
o (HD) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a -HD;
- HD es un resto de fórmula V:
en la que
o R9 es hidrógeno, -CN o -C=C-Rd, en el que Rd es hidrógeno o alquilo inferior; y
o La es oxígeno.
En algunas realizaciones, La es una combinación de dos o más de un enlace; -(C(Ra)2)n-; oxígeno; azufre; o -NRa-. En otro aspecto, en el presente documento se divulgan compuestos de fórmula I’:
(I’) TL-La-CE-HD
o un estereoisómero o un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
i) TL es un resto de fórmula IIa, IIb, IIIa, IIIb, IIIc, o IIId:
cada uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, y Q<8>es independientemente nitrógeno o -CRb-, en el que cada Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
R1 es hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo C-carboxilo u O-carboxilo opcionalmente sustituido, -CN, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoilalquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o -CN;
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
R4 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoil-alquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo; y
R5 es hidroxilo, NH2, alquilamino, alcanoilamino, o alquilsulfonilamino;
o R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros;
o R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo espirocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros o un anillo espiro-heterocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros;
Alk es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; y
R11 es un grupo arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo, haloalcoxilo, halógeno, y cicloalquilo; o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo, haloalcoxilo, halógeno, y cicloalquilo; o un sistema de anillos bicíclico; o un sistema de anillos heterocíclico bicíclico;
ii) CE es un resto de fórmula IV
en la que:
cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o ciclopropilo; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, o halógeno;
opcionalmente R7 y R8 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico no aromático, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros;
Q7 es nitrógeno o -CRc-, en el que Rc es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
(TL) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a TL-La-; y
(HD) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a -HD;
iii) HD es un resto de fórmula V:
R9 es -(C(Rd)2)n-N(Rd)2,
cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido;
cada n se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3, 4, o 5;
La es independientemente un enlace; -(C(Ra)2)z-; oxígeno; azufre; o -NRa-; en el que:
cada Ra es independientemente un hidrógeno o alquilo inferior; y
z es 0, 1,2, 3, 4 o 5.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan compuestos de fórmula I’:
(I’) TL-La-CE-HD
o un estereoisómero o un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
i) TL es un resto de fórmula IIa, IIb, IIIa, IIIb, IIIc, o IIId:
cada uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, y Q8 es independientemente nitrógeno o -CRb-, en el que cada Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
R1 es hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo C-carboxilo u O-carboxilo opcionalmente sustituido, -CN, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoilalquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o -CN;
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
R4 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroádoalquil)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoil-alquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo; y
R5 es hidroxilo, NH2, alquilamino, alcanoilamino, o alquilsulfonilamino;
o R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros;
o R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo espirocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros o un anillo espiro-heterocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros;
Alk es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; y
R11 es un grupo arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo, haloalcoxilo, halógeno, y cicloalquilo; o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo, haloalcoxilo, halógeno, y cicloalquilo; o un sistema de anillos bicíclico; o un sistema de anillos heterocíclico bicíclico;
ii) CE es un resto de fórmula IV
en la que:
cada uno de R<6>y R<7>se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o ciclopropilo; R<8>se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, o halógeno;
opcionalmente R7 y R<8>tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico no aromático, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros;
Q7 es nitrógeno o -CRc-, en el que Rc es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
(TL) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a TL-La-; y
(HD) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a -HD;
iii) HD es un resto de fórmula V:
R9 es -(C(Rd)2)n-N(Rd)2,
cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido;
cada n se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3, 4, o 5;
(iv) La es independientemente un enlace; -(C(Ra)2)z-; oxígeno; azufre; o -NRa-; en el que:
cada Ra es independientemente un hidrógeno o alquilo inferior; y
z es 0, 1,2, 3, 4 o 5.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan compuestos de fórmula I’:
(I’) TL-La-CE-HD
o un estereoisómero o un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
i) TL es un resto de fórmula IIa, IIb, IIIa, IIIb, IIIc, o IIId:
cada uno de Qi, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, y Q8 es independientemente nitrógeno o -CRb-, en el que cada Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
Ri es hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo C-carboxilo u O-carboxilo opcionalmente sustituido, -CN, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoilalquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o -CN;
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
R4 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoil-alquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo; y
R5 es hidroxilo, NH2, alquilamino, alcanoilamino, o alquilsulfonilamino;
o R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros;
o R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo espirocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros o un anillo espiro-heterocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros;
Alk es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; y
R11 es un grupo arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, y cicloalquilo; o un sistema de anillos bicíclico que contiene anillos o bien aromáticos o bien saturados; o un grupo heterocíclico bicíclico que contiene sistemas de anillos o bien aromáticos o bien saturados;
ii) CE es un resto de fórmula IV
cada uno de R<6>y R<7>se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o ciclopropilo; R<8>se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, o halógeno;
opcionalmente R<7>y R<8>tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico no aromático, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros;
Q<7>es nitrógeno o -CRc-, en el que Rc es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
(TL) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a TL-La-; y
(HD) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a -HD;
iii) HD es un resto de fórmula V:
R9 es -(C(Rd)2)n-N(Rd)2,
cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido;
cada n se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
La es independientemente un enlace; -(C(Ra)2)z-; oxígeno; azufre; o -NRa-; en el que:
cada Ra es independientemente un hidrógeno o alquilo inferior; y
z es 0, 1,2, 3, 4 o 5.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan compuestos de fórmula I’:
(I’) TL-La-CE-HD
o un estereoisómero o un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
i) TL es un resto de fórmula IIa, IIb, Illa, IIIb, IIIc, o IIId:
es independientemente nitrógeno o independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
R1 es hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo C-carboxilo u O-carboxilo opcionalmente sustituido, -CN, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoilalquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo;
R<2>es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o -CN;
R<3>es hidrógeno o alquilo inferior;
R<4>es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoil-alquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo; y
R<5>es hidroxilo, NH<2>, alquilamino, alcanoilamino, o alquilsulfonilamino;
o R<4>y R<5>tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros;
o R<4>y R<5>tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo espirocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros o un anillo espiro-heterocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros;
Alk es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; y
R<11>es un grupo arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, y cicloalquilo; o un sistema de anillos bicíclico que contiene anillos o bien aromáticos o bien saturados; o un grupo heterocíclico bicíclico que contiene sistemas de anillos o bien aromáticos o bien saturados;
ii) CE es un resto de fórmula IV
cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o ciclopropilo; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, o halógeno;
opcionalmente R7 y R8 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico no aromático, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros;
Q7 es nitrógeno o -CRc-, en el que Rc es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
(TL) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a TL-La-; y
(HD) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a -HD;
iii) HD es un resto de fórmula V:
R9 es -(C(Rd)2)n-N(Rd)2,
cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido;
cada n se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
(iv) La es independientemente un enlace; -(C(Ra)2)z-; oxígeno; azufre; o -NRa-; en el que:
cada Ra es independientemente un hidrógeno o alquilo inferior; y
z es 0, 1,2, 3, 4 o 5.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, TL es un resto de fórmula IIa, IIb, IIIa, IIIb, IIIc, o IIId;
cada uno de Qi , Q2, Q3, Q4, Q5, Q<6>, y Q<8>es independientemente nitrógeno o -CRb-, en el que cada Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
Ri es un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo C-carboxilo u O-carboxilo opcionalmente sustituido, -CN, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoil-alquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo;
R2 es halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o -CN;
R3 es hidrógeno;
R4 es un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoil-alquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo; y
R5 es hidroxilo, NH2, alquilamino, alcanoilamino, o alquilsulfonilamino;
o R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman a grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros;
o R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo espirocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros o un anillo espiro-heterocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros; y
Alk es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
CE es un resto de fórmula IV
en la que:
cada uno de R<6>y R<7>se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o ciclopropilo; R<8>se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, o halógeno;
Q7 es nitrógeno o -CRc-, en el que Rc es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
(TL) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a TL-La-; y
(HD) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a -HD;
HD es un resto de fórmula V:
en la que:
R9 es -NH2;
y
La es oxígeno o -CH2-.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’,
TL es un resto de fórmula IIa:
:
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’ no cubiertas por la reivindicación 1: TL es un resto de fórmula IIa:
I:
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’:
TL es un resto de fórmula IIb:
V:
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’ no cubiertas por la reivindicación 1: TL es un resto de fórmula IIb:
VI:
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’,
TL es un resto de fórmula Illa:
la V:
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’ no cubiertas por la reivindicación 1, TL es un resto de fórmula IIIa:
y
HD es un resto de fórmula VI:
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’,
TL es un resto de fórmula IIIb:
(Illb ) Álk ;
y
HD es un resto de fórmula V:
en la que:
R9 es -(C(Rd)2)n-N(Rd)2, en el que
cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido; y cada n es independientemente 0 o 1.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’ no cubiertas por la reivindicación 1, TL es un resto de fórmula IIIb:
y
HD es un resto de fórmula VI:
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’,
TL es un resto de fórmula IIIc:
V:
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’ no cubiertas por la reivindicación 1, TL es un resto de fórmula IIIc:
VI:
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’,
TL es un resto de fórmula IIId:
HD es un resto de fórmulaV:
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’ no cubiertas por la reivindicación 1,
TL es un resto de fórmula IIId:
HD es un resto de fórmula VI:
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’,
TL es un resto de fórmula II:
cada uno de Qi , Q2, y Q3 es independientemente nitrógeno o -CRb-, en el que cada Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
Ri es un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo C-carboxilo u O-carboxilo opcionalmente sustituido, -CN, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoil-alquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo;
R<2>es halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o -CN;
R3 es hidrógeno;
CE es un resto de fórmula IV
cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o ciclopropilo;
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, o halógeno;
Q7 es nitrógeno o -CRc-, en el que Rc es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior;
(TL) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a TL-La-; y
(HD) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a -HD;
HD es un resto de fórmula V:
R9 es -NH2; y
La es oxígeno o -CH2-.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q1, Q2, Q3, y Q4 son -CRb-, en el que cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, y /-butilo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q1, Q2, y Q3 son -CH-.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q1 es -CH-, y Q2 y Q3 son nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q2 es -CH-, y Q1 y Q3 son nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q3 es -CH-, y Qi y Q2 son nitrógeno.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Qi es nitrógeno, y Q2 y Q3 son -CH-. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q2 es nitrógeno, y Q1 y Q3 son -CH-. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q3 es nitrógeno, y Q1 y Q2 son -CH-.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q4, Q5, y Q6 son -CRb-, en el que cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, y /-butilo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q4, Q5, y Q6 son -CH-.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q4 es -CH-, y Q5 y Q6 son nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q5 es -CH-, y Q4 y Q6 son nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q6 es -CH-, y Q4 y Q5 son nitrógeno.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q4 es nitrógeno, y Q5 y Q6 son -CH-. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q5 es nitrógeno, y Q4 y Q6 son -CH-. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q6 es nitrógeno, y Q4 y Q5 son -CH-.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q4 es -CH- y Q5 es nitrógeno.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q5 y Q6 son nitrógeno.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Q5 es nitrógeno y Q8 es -CH-.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Q5, Q<6>, y Q<8>son -CRb-, en el que cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, y f-butilo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Q5, Q<6>, y Q<8>son -CH-.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Q5 es -CH-, y Q<6>y Q<8>son nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Q<6>es -CH-, y Q5 y Q<8>son nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Q<8>es -CH-, y Q5 y Q<6>son nitrógeno.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, y un grupo C-carboxilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', el alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, y f-butilo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', al menos un átomo de carbono de los restos alquilo indicados está perfluorado. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', el alquilo está sustituido con cicloalquilo o arilo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', el cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', el arilo es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', el grupo carbocíclico es ciclohexano o ciclopentano. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', el grupo arilo es fenilo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', el grupo C-carboxilo es un resto de fórmula -C(=O)-O-R, en la que R se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, y f-butilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C12 no aromático, un grupo arilo C6-C10, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo, un grupo aralquilo, un grupo (heterocicloalquil)alquilo, un grupo (heteroaril)alquilo, un grupo amino, un grupo C-carboxilo u O-carboxilo, -CN, o un grupo carbamoílo; y R1 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, oxo, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C<6>, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es hidrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es -CN.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo carbocíclico C3-C12 no aromático opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, amino, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Ri es un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo Ci -C<6>, haloalquilo Ci -C<6>, alcoxilo Ci -C<6>, aralcoxilo C6-Ci0, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es (ciclopentil)alquilo C1-C6, (ciclobutil)alquilo C1-C6, (ciclopentil)alquilo C1-C6, (ciclohexil)alquilo C1-C6, (cicloheptil)alquilo C1-C6, (ciclooctil)alquilo C1-C6, o (ciclononil)alquilo Ci -C<6>, y Ri está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, oxo, alquilo Ci -C<6>, haloalquilo Ci -C<6>, alcoxilo Ci -C<6>, aralcoxilo C6-Ci0, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo aralquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-Ci0.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo Ci -C<6>, haloalquilo Ci -C<6>, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo amino opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, arilo C6-C10, C-carboxilo, C-amido, -(SO2)(alquilo C1-C6), -C(O)O(alquilo C1-C6), -C(O)O(haloalquilo Ci-C<6>), -C(O)O(cicloalquilo C3-C9), -C(O)O(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), -C(O)O(heteroarilo de cinco a diez miembros), y -C(O)O(arilo C6-Ci0). En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es -NRmRn, en el que Rm y Rn se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, arilo C6-C10, C-carboxilo, C-amido, -(SO2)(alquilo C1-C6), -C(O)O(alquilo C1-C6), -C(O)O(cicloalquilo C3-C9), -C(O)O(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), -C(O)O(heteroarilo de cinco a diez miembros), y -C(O)O(arilo C6-C10); o Rm y Rn junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 18 miembros; y R1 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, alquilo C1-C6, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo C-carboxilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es -C(O)(alquilo C1-C6), -C(O)(cicloalquilo C3-C9), -C(O)(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), -C(O)(heteroarilo de cinco a diez miembros), y -C(O)(arilo C6-C10); y R1 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, alquilo C1-C6, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo O-carboxilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es -OC(O)(alquilo C1-C6), -OC(O)(cicloalquilo C3-C9), -OC(O)(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), -OC(O)(heteroarilo de cinco a diez miembros), y -OC(O)(arilo C6-C10); y R1 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, alquilo C1-C6, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es -C(O)NRmRn, en el que Rm y Rn se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10; o Rm y Rn junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 18 miembros; y R1 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, alquilo C1-C6, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es hidrógeno, un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico C3-C12 no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, y un grupo C-carboxilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es hidrógeno, un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico C3-C12 no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un grupo C-carboxilo opcionalmente sustituido, y un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es hidrógeno; -CN; alquilo C1-C6; un anillo carbocíclico C3-C12 no aromático; un grupo arilo C6-C10; un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un grupo (grupo carbocíclico)alquilo; un grupo aralquilo; un grupo (heterocicloalquil)alquilo; o -C(O)-Rj; en el que Rj es -NRmRn u -ORm; Rm es hidrógeno o alquilo C1-C6; Rn es alquilo C1-C6; o Rm y Rn, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura de anillo; y R1 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rk independientemente seleccionados de hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es hidrógeno, -CN, alquilo C1-C6; un anillo carbocíclico C3C12 no aromático; un grupo arilo C6-C10; un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un grupo (grupo carbocíclico)alquilo; un grupo aralquilo; un grupo (heterocicloalquil)alquilo; o -C(O)-Rj; en el que Rj es -NRmRn u -ORm; Rm es hidrógeno o alquilo C1-C6; Rn es alquilo C1-C6; o Rm y Rn, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura de anillo; y R1 está opcionalmente sustituido con de uno a tres Rk independientemente seleccionados de fenilo y haloalquilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es hidrógeno, -CN, alquilo C1-C6, ciclopentilo, fenilo, (ciclopropil)alquilo, bencilo, o -C(O)-Rj; en el que Rj es -NRmRn u -ORm; Rm es hidrógeno o alquilo C1-C6; Rn es alquilo C1-C6; o Rm y Rn, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; y R1 está opcionalmente sustituido con de uno a tres Rk independientemente seleccionados de fenilo y haloalquilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R1 es hidrógeno, -CN, alquilo C1-C6, ciclopentilo, fenilo, (ciclopropil)alquilo, bencilo, isopropilamino, o -C(O)-Rj; en el que Rj es -NRmRn u -ORm; Rm es hidrógeno o alquilo C1-C<6>; Rn es alquilo C1-C6; o Rm y Rn, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; y R1 está opcionalmente sustituido con de uno a tres Rk independientemente seleccionados de fenilo y haloalquilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C9, o -CN; y R2 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, alquilo C1-C6, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R2 es halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R2 es -CN.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C8, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R2 es cicloalquilo C3-C9 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R2 es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, alquilo C1-C6, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R2 es cicloalquilo C3-C9 opcionalmente sustituido con de uno a diez sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, y alcoxilo C1-C<6>.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, y f-butilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R2 es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, y alcoxilo C1-C6; cicloalquilo C3-C9 opcionalmente sustituido con de uno a diez sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, y alcoxilo C1-C6; o -CN.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R3 es alquilo inferior.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, o un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es alquilo C1-C6; alquenilo C2-C10; un anillo carbocíclico C3-C12 no aromático; un grupo arilo C6-C10; un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un grupo (grupo carbocíclico)alquilo; un grupo aralquilo; o un grupo (heterocicloalquil)alquilo; y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, CN, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es alquilo C1-C6; alquenilo C2-C10; un anillo carbocíclico C3-C12 no aromático; un grupo arilo C6-C10; un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un grupo (grupo carbocíclico)alquilo; un grupo aralquilo; o un grupo (heterocicloalquil)alquilo; y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es alquilo C1-C6; alquenilo C2-C10; un anillo carbocíclico C3-C12 no aromático; un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un grupo (grupo carbocíclico)alquilo; un grupo aralquilo; o un grupo (heterocicloalquil)alquilo; y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, CN, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C10, un anillo carbocíclico C3-C12 no aromático, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo, un grupo aralquilo, o un grupo (heterocicloalquil)alquilo; y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C10, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, piridazin-3(2H)-ona, fenilo, naftilo, piridinilo, cinolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, benzo[b]tiofenilo, un grupo (ciclobutil)alquilo, un grupo (ciclopentil)alquilo, un grupo bencilo, un grupo (tetrahidrofuranil)alquilo, o un grupo (tetrahidropiranil)alquilo; y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, CN, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C10, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, un grupo (ciclobutil)alquilo, un grupo (ciclopentil)alquilo, un grupo bencilo, un grupo (tetrahidrofuranil)alquilo, o un grupo (tetrahidropiranil)alquilo; y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, y f-butilo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es alquilo C1-C3. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es alquilo C5-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un alquenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6, arilo C<6>-C10, alcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo carbocíclico C3-C12 no aromático opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo carbocíclico C3-C12 no aromático opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de<3>a<6>miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo carbocíclico C3-C12 no aromático opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo carbocíclico C3-C12 no aromático opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, CN, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de<3>a<6>miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo carbocíclico C3-C12 no aromático opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6, arilo C<6>-C10, alcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un anillo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros opcionalmente sustituido que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de<3>a<6>miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un anillo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros opcionalmente sustituido que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un anillo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros opcionalmente sustituido que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, CN, oxo, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un anillo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros opcionalmente sustituido que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es (ciclopropil)alquilo C1-C6, (ciclobutil)alquilo C1-C6, (ciclopentil)alquilo C1-C6, (ciclohexil)alquilo C1-C6, (cicloheptil)alquilo C1-C6, (ciclooctil)alquilo C1-C6, o (ciclononil)alquilo C1-C6, y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, oxo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de<3>a<6>miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es (ciclopropil)alquilo C1-C6, (ciclobutil)alquilo C1-C6, (ciclopentil)alquilo C1-C6, (ciclohexil)alquilo C1-C6, (cicloheptil)alquilo C1-C6, (ciclooctil)alquilo C1-C6, o (ciclononil)alquilo C1-C6, y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, oxo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es (ciclopropil)alquilo C1-C<6>, (ciclobutil)alquilo C1-C6, (ciclopentil)alquilo C1-C6, (ciclohexil)alquilo C1-C6, (cicloheptil)alquilo C1-C6, (ciclooctil)alquilo C1-C6, o (ciclononil)alquilo C1-C6, y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo aralquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de<3>a<6>miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, CN, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, amino, CN, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de<3>a<6>miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo Ca-Cio. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, y aralcoxilo Ca-Cio.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, aralcoxilo Ca-Cio, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a a miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo Ca-Cio, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de<3>a a miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, aralcoxilo Ca-Cio, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a a miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo Ca-Cio. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, CN, alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, haloalcoxilo Ci-Ca, y aralcoxilo Ca-Cio. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, y aralcoxilo Ca-Cio.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo arilo Ca-Cio o un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, CN, alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, haloalcoxilo Ci-Ca, y aralcoxilo Ca-Cio, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de<3>a a miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo arilo Ca-Cio o un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, y aralcoxilo Ca-Cio.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo arilo Ca-Cio opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo arilo Ca-Cio opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, amino, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, haloalcoxilo Ci-Ca, aralcoxilo Ca-Cio, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a a miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo Ca-Cio, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de<3>a a miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo arilo Ca-Cio opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, amino, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, aralcoxilo Ca-Cio, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a a miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo Ca-Cio. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo arilo Ca-Cio opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, CN, alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, haloalcoxilo Ci-Ca, y aralcoxilo Ca-Cio, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de<3>a a miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo arilo Ca-Cio opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, y aralcoxilo Ca-Cio.
3a
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es benceno opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, CN, alquilo C1-C6, alcoxilo C i Ca, y haloalcoxilo C1-C6, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de<3>a<6>miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es benceno opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo Ci-Ca, y alcoxilo Ci-Ca, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es naftaleno opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo Ci-Ca, y alcoxilo Ci-Ca.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, haloalcoxilo Ci-Ca, aralcoxilo Ca-Cio, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a a miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo Ca-Cio, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de<3>a a miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, aralcoxilo Ca-Cio, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a a miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo Ca-Cio. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, CN, alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, haloalcoxilo Ci-Ca, y aralcoxilo Ca-Cio. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, alcoxilo Ci-Ca, y aralcoxilo Ca-Cio.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo amino opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a a miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, arilo Ca-Cio, C-carboxilo, C-amido, -(SO2)(alquilo Ci-Ca), -C(O)O(alquilo Ci-Ca), -C(O)O(haloalquilo Ci-Ca), -C(O)O(cicloalquilo C3-C9), -C(O)O(heterocicloalquilo de<3>a a miembros), -C(O)O(heteroarilo de cinco a diez miembros), y -C(O)O(arilo Ca-Cio). En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es -NRmRn, en el que Rm y Rn se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a a miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, arilo Ca-Cio, C-carboxilo, C-amido, -(SO2)(alquilo Ci-Ca), -C(O)O(alquilo Ci-Ca), -C(O)O(cicloalquilo C3-C9), -C(O)O(heterocicloalquilo de<3>a a miembros), -C(O)O(heteroarilo de cinco a diez miembros), y -C(O)O(arilo Ca-Cio); o Rm y Rn junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de<3>a i<8>miembros; y Ri está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, alquilo Ci-Ca, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo Ci-Ca, aralcoxilo Ca-Cio, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a a miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo Ca-Cio.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es -SO2NRmRn, en el que Rm y Rn se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10; o
Rm y Rn junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de<3>a<18>miembros; y R1 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, alquilo C1-C6, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo
C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es -C(O)NRmRn, en el que Rm y Rn se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10; o
Rm y Rn junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de<3>a<18>miembros; y R1 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, alquilo C1-C6, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo
C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R5 es hidroxilo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R5 es NH2.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R5 es alquilamino. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R5 es -NRuRv, en el que Ru es hidrógeno o alquilo C1-C6 y Rv es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno,
-CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R5 es alcanoilamino. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R5 es -NRuC(O)Rv, en el que Ru es hidrógeno o alquilo C1-C6 y Rv es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R5 es alquilsulfonilamino. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R5 es -NRuSO2Rv, en el que Ru es hidrógeno o alquilo C1-C6 y Rv es a opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo
C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R5 es hidroxilo o NH2. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R5 es hidroxilo, NH2, alquilamino C1-C6, alcanoilamino C1-C6, o alquilsulfonilamino C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocíclico C3-C12 no aromático opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocíclico C3-C12 no aromático de cinco o seis miembros, grupo arilo C6-C10, grupo heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de
cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que el grupo carbocíclico, el grupo arilo, el grupo heterocicloalquilo, y el grupo heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo C i-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, aralcoxilo C<6>-C<10>, cicloalquilo C<3>-C<9>, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo espirocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros o un anillo espiro-heterocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, R4 y R5 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo espirocíclico de siete a once miembros o anillo espiro-heterocíclico de siete a once miembros; y el anillo espirocíclico y anillo espiro-heterocíclico están opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, aralcoxilo C<6>-C<10>, cicloalquilo C<3>-C<9>, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C<6>-C<10>. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, R<4>y R<5>tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, R<4>y R<5>tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocíclico no aromático de cinco o seis miembros; un grupo arilo C<6>-C<10>; un anillo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; o un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; y en el que el grupo carbocíclico, el grupo arilo, el anillo heterocicloalquilo, y el anillo heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C<6>, alcoxilo C1-C6, y oxo, y/u opcionalmente dos Rg junto con el/los átomo(s) al/a los que están unidos forman un grupo carbocíclico de<3>a<6>miembros.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, R<4>y R<5>tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; y en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>y oxo, y/u opcionalmente dos Rg junto con el/los átomo(s) al/a los que están unidos forman un grupo carbocíclico no aromático de<3>a<6>miembros.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, R<4>y R<5>tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman una pirrolidina opcionalmente sustituida con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>y oxo, y/u opcionalmente dos Rg junto con el/los átomo(s) al/a los que están unidos forman un grupo carbocíclico no aromático de<3>a<6>miembros.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, TL es un resto de fórmula IIIaa:
en la que cada Rg es independientemente alquilo C<1>-C6; o los dos Rg junto con el átomo al que están unidos forman un alqueno opcionalmente sustituido con alquilo C<1>-C 6; o los dos Rg junto con el átomo al que están unidos forman un grupo carbocíclico no aromático de<3>a<6>miembros. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, los dos Rg junto con el átomo al que están unidos forman un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, o un grupo ciclohexilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, TL es un resto de fórmula IIIaa:
en la que cada Rg es independientemente alquilo C<1>-C<6>o los dos Rg junto con el/los átomo(s) al/a los que están unidos forman un grupo carbocíclico no aromático de<3>a<6>miembros. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, los dos Rg junto con el átomo al que están unidos forman un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, TL es un resto de fórmula IIIab:
en la que Rg es alquilo C<1>-C6. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Rg es isopropilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, TL es un resto de fórmula lilac:
en la que Rg es alquilo C<1>-C6. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, Rg es metilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, TL es un resto de fórmula IIIad:
en la que cada Rg es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, R4 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido; y R<5>es hidroxilo, NH<2>, alquilamino, alcanoilamino, o alquilsulfonilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I’, R<4>es alquilo C<1>-C<6>; alquenilo C<2>-C<10>; un anillo carbocíclico C<3>-C<12>no aromático, un grupo arilo C<6>-C<10>; un anillo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un grupo (grupo carbocíclico)alquilo; un grupo aralquilo; un grupo (heterocicloalquil)alquilo; un grupo (heteroaril)alquilo; o -C(O)NRmRn;
Rm y Rn se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C2-C6, un grupo arilo C6-C10; un anillo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un grupo (grupo carbocíclico)alquilo; un grupo aralquilo; un grupo (heterocicloalquil)alquilo; o un grupo (heteroaril)alquilo; o Rm y Rn junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de<3>a<18>miembros;
y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10; y
R5 es hidroxilo, NH2, alquilamino, alcanoilamino, o alquilsulfonilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R4 es alquilo C1-C6; alquenilo C2-C10; un anillo carbocíclico C3-C12 no aromático, un grupo arilo C6-C10; un anillo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un grupo (grupo carbocíclico)alquilo; un grupo aralquilo; un grupo (heterocicloalquil)alquilo; un grupo (heteroaril)alquilo; o -C(O)NRmRn;
Rm y Rn se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C2-C6, un grupo arilo C6-C10; un anillo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un grupo (grupo carbocíclico)alquilo; un grupo aralquilo; un grupo (heterocicloalquil)alquilo; o un grupo (heteroaril)alquilo; o Rm y Rn junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de<3>a<18>miembros;
y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxilo C1-C6, y aralcoxilo C6-C10; y
R5 es hidroxilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Alk es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Alk es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Alk es hidrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Alk es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo C6-C10, cicloalquilo C3-C9, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo C6-C10. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Alk es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, y alcoxilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R11 es un grupo arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo, haloalcoxilo, halógeno, y cicloalquilo C3-C9; o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo, haloalcoxilo, halógeno, y cicloalquilo; o un sistema de anillos bicíclico que contiene anillos o bien aromáticos o bien saturados; o un grupo heterocíclico bicíclico que contiene sistemas de anillos o bien aromáticos o bien saturados. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R11 es un grupo arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, y cicloalquilo C3-C9; o un sistema de anillos bicíclico que contiene anillos o bien aromáticos o bien saturados; o un grupo heterocíclico bicíclico que contiene sistemas de anillos o bien aromáticos o bien saturados. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R11 es un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo, haloalcoxilo, halógeno, y cicloalquilo C3-C9; o un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo, haloalcoxilo, halógeno, y cicloalquilo C3-C9; o un sistema de anillos bicíclico de<7>a<12>miembros que contiene anillos o bien aromáticos o bien saturados; o un grupo heterocíclico bicíclico de<7>a<12>miembros que contiene sistemas de anillos o bien aromáticos o bien saturados. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R11 es un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, y cicloalquilo C3-C9; o un sistema de anillos bicíclico de 7 a 12 miembros que contiene anillos o bien aromáticos o bien saturados; o un grupo heterocíclico bicíclico de 7 a 12 miembros que contiene sistemas de anillos o bien aromáticos o bien saturados. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R11 es un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo, haloalcoxilo, halógeno, y cicloalquilo C3-C9. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R11 es un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, y cicloalquilo C3-C9. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R11 es un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo, haloalcoxilo, halógeno, y cicloalquilo C3-C9. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R11 es un sistema de anillos bicíclico de 7 a 12 miembros que contiene anillos o bien aromáticos o bien saturados. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R11 es un grupo heterocíclico bicíclico de 7 a 12 miembros que contiene sistemas de anillos o bien aromáticos o bien saturados. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R11 es un benceno opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C5, haloalcoxilo C1-C5, halógeno, y cicloalquilo C3-C9; piridina opcionalmente sustituida con alquilo C1-C5; cinolina; isoquinolina; quinolina; pirazolo[1,5-a]piridina; imidazo[1,5-a]piridina; benzo[b]tiofeno; cromano; 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno; o naftaleno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R11 es un benceno opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C5, halógeno, y cicloalquilo C3-C9; 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno; o naftaleno.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', cada uno de R<6>y R7 es independientemente halógeno o alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, halógeno, y alcoxilo C1-C6; y R<8>es hidrógeno; o R<6>es halógeno o alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, halógeno, y alcoxilo C1-C6; y R7 y R<8>tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 4, 5 o 6 miembros.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', cada uno de R<6>y R7 es independientemente cloro, bromo, y yodo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', cada uno de R<6>y R7 es independientemente -CN, un alquilo inferior opcionalmente sustituido o un alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, en el que el alquilo inferior y el grupo alquilo del alcoxilo inferior se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, s-butilo, y f-butilo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R<6>y R7 son iguales. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', cada uno de R<6>y R7 es independientemente cloro o metilo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R<6>es Cl, R7 es Cl, y R<8>es hidrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R<6>es Cl, R7 es Cl, y R<8>es metilo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R<6>es halógeno y R7 y R<8>tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 4 miembros.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R<8>es hidrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R<8>es alquilo inferior opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R<8>es alquilo inferior opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, amino, -CN, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros que contiene un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R<8>es alcoxilo inferior opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R<8>es alcoxilo inferior opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, amino, -CN, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros que contiene un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R<8>es ciano. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R<8>es halógeno.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R7 y R<8>tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocíclico no aromático de 4, 5 o 6 miembros, un heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros, un arilo C6-C10, o un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Q7 es nitrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Q7 es -CRc-. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Rc es hidrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Rc es halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Rc es alquilo inferior. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Rc es hidrógeno o metilo. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Q7 es -CH-.
En el compuesto de fórmula I', R9 es -(C(Rd)2)n-N(Rd)2. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R9 es hidrógeno, -(CH2)n-N(Rd)2, -(CH2)n-CN, o -(CH2)n-C=C-Rd. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R9 es -N(Rd)2. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', R9 es -NH2.
En el compuesto de fórmula I', Rg es -(C(Rd)2)n-N(Rd)2. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Rg es -NH<2>.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo C1-C6, aralcoxilo Ca-Cio, cicloalquilo C3-Cg, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo Ca-Cio. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', cada Rd es hidrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', cada Rd es independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo Ci-Ca, aralcoxilo Ca-Cio, cicloalquilo C3-Cg, un grupo heterocicloalquilo de<3>a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo Ca-Cio.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', q es<0>. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', q es i. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', q es<2>.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', n es<0>. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', n es i. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', n es<2>. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', n es<3>. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', n es<4>. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', n es<5>.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', HeAr es un grupo heteroarilo de<5>o a miembros que contiene de uno a tres heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Rio es hidrógeno o -C(Re)3, en el que cada Re es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo Ci-Ca, aralcoxilo Ca-Cio, cicloalquilo C3-Cg, un grupo heterocicloalquilo de<3>a a miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo Ca-Cio. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Rio es hidrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Rio es -C(Re)3, en el que cada Re es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CN, amino, O-carboxilo, C-carboxilo, C-amido, N-amido, alcoxilo Ci-Ca, aralcoxilo Ca-Cio, cicloalquilo C3-Cg, un grupo heterocicloalquilo de<3>a a miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, y arilo Ca-Cio. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Rio es -C(Re)3, en el que cada Re es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', Rio es hidrógeno, -CHF2, -CH3, o etilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', La es un enlace; -(C(Ra)2)z-; oxígeno; azufre; o -NRa-. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', La es un enlace. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', La es -(C(Ra)2)z-. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', La es -CH2-. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', La es oxígeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', La es azufre. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', La es -NRa-. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', cada Ra es hidrógeno. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', cada Ra es independientemente alquilo inferior. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', cada Ra es independientemente un hidrógeno o alquilo inferior.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', z es o. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', z es i. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', z es<2>. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', z es<3>. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', z es<4>. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I', z es<5>.
En otro aspecto, en el presente documento se divulga un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS
Los compuestos divulgados en el presente documento se sintetizaron usando los procedimientos de síntesis generales expuestos en los esquemas<1 - 10>a continuación. Llevar a cabo cada etapa ilustrada individual se encuentra dentro de las habilidades de un experto habitual, que también sabe cómo modificar los procedimientos de síntesis de los siguientes esquemas para sintetizar todo el alcance de los compuestos divulgados en el presente documento. El procedimiento de síntesis para los compuestos individuales se proporciona en la sección de ejemplos, más adelante.
Tal como se describe en el esquema<1>, se transforma un compuesto de amina aromático de fórmula S-II en un compuesto de aza-uracilo de fórmula S-III, en primer lugar mediante generación de la sal de diazonio correspondiente, seguido por reacción con un N-(<2>-cianoacetil)-carbamato, y finalmente ciclización, dando como resultado la formación de un compuesto de fórmula S-III. A continuación, se hidroliza el nitrilo de fórmula S-III para dar un compuesto de ácido carboxílico de fórmula S-IV. Después se hace reaccionar el compuesto de fórmula S-IV con difenilfosforil-azida (DPPA), dando como resultado la formación de un compuesto de fórmula S-V. Finalmente, se desprotege el compuesto de fórmula S-V.
Tal como se describe en el esquema<2>, el compuesto de amina aromático de fórmula S-II puede convertirse en un compuesto de ácido borónico de fórmula S-VII, en primer lugar mediante generación de la sal de diazonio, seguido por reacción con tetrahidroxidiborano. Después se acopla el ácido borónico correspondiente con un compuesto de bromo-azauracilo protegido de manera adecuada (con grupo protector “PG”) de fórmula Int-I. Después se transforma adicionalmente el compuesto de bromuro resultante de fórmula S-VIII, o bien mediante una reacción de sustitución, o bien mediante transformaciones catalizadas por metal de transición tal como se muestra a modo de ejemplo en la sección de ejemplos, más adelante. La retirada del grupo protector “PG” da como resultado un compuesto de fórmula S-X.
Esquema 2
La síntesis de un compuesto de amina aromático de fórmula S-XIV se describe en el esquema 3. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula S-XI con un compuesto de fórmula S-XII (“X” representa un halógeno tal como F o Cl), seguido por protección con un grupo protector “PG”, dando como resultado un compuesto de fórmula S-XIII. La reducción de la funcionalidad nitro del compuesto de fórmula S-XIII da como resultado la formación de un compuesto de amina aromático de fórmula S-XIV.
Esquema 3
El esquema 4 describe la síntesis de un compuesto de fórmula S-XIX. Una reacción de transmetalación de un compuesto de fórmula S-XVI (“X” en la estructura representa un halógeno, por ejemplo, Br o I) va seguida por una adición al aldehído de fórmula general S-XV proporcionando el compuesto de alcohol de fórmula S-XVII, que después se reduce para dar un compuesto de fórmula S-XVIII. La desprotección de PG2 del compuesto de fórmula S-XVIII da como resultado la formación de un compuesto de fórmula S-XIX.
Tal como se describe en el esquema<5>, un compuesto de fórmula S-XX se obtiene acoplando un compuesto de fórmula S-VII con un compuesto de bromuro de fórmula Int-II.
Esquema<5>
El esquema<6>a representa una síntesis alternativa de los compuestos de la fórmula general S-XIX. Se acopla un compuesto de fórmula S-XXI (en la que la estructura representa un halógeno, por ejemplo, Cl, Br o I) con un compuesto de fórmula S-XXII en un acoplamiento de tipo Suzuki, dando como resultado la formación de un compuesto de fórmula S-XXIII. Entonces puede retirarse el grupo protector PG3, por ejemplo un resto bencilo, dando como resultado un compuesto de fórmula S-XXIV. Entonces puede sustituirse la funcionalidad fenol resultante por un grupo triflato, dando como resultado un compuesto de fórmula general S-XXV. Entonces puede sustituirse el grupo -OTf por un resto -NH<2>mediante una reacción catalizada por metal de transición, tal como un acoplamiento de Buchwald, por ejemplo con carbamato de /-butilo o benzofenona-imina, seguido por desprotección, dando como resultado un compuesto de fórmula general S-XIX. También puede aplicarse el método descrito en el esquema<6>a cuando se usa un halogenuro de indazol como material de partida en lugar de S-XXI. Alternativamente, el halogenuro de indazol puede someterse a intercambio de litio-halógeno. La especie de aril-litio resultante puede reaccionar con un aldehído de tipo S-XXVIII para formar compuestos de fórmula S-XXIX. En el esquema<7>se describe una elaboración adicional de estructuras de fórmula S-XXIX.
Esquema<6>a
El esquema<6>b representa la síntesis de un compuesto de fórmula S-XXII a partir de un compuesto de fórmula S-XXVI en una reacción de Suzuki con<4>,<4>,<5>,<5>-tetrametil-<2>-[(<4>,<4>,<5>,<5>-tetrametil-<1>,<3>,<2>-dioxaborolan-<2>-il)metil]-<1>,<3>,<2>-dioxaborolano.
Esquema<6>b
El esquema<7>describe la síntesis de un compuesto de fórmula S-XXXI. Una reacción de transmetalación de un compuesto de fórmula S-XXVII (“X” en la estructura representa un halógeno, por ejemplo, Br o I) va seguida por una adición al aldehído de fórmula general S-XXVIII proporcionando el compuesto de alcohol de fórmula S-XXIX, que después se reduce para dar un compuesto de fórmula S-XXX. La desprotección de PG2 del compuesto de fórmula S-<x>X<x>da como resultado la formación de un compuesto de fórmula S-XXXI.
Esquema<7>
El esquema<8>describe la síntesis general de compuestos de fórmula S-XXI y productos de los mismos. Cuando R1, por ejemplo, es hidrógeno, e Y es hidrógeno, entonces puede transformarse R<1>en el grupo acilo correspondiente mediante el cloruro de ácido y un ácido de Lewis (por ejemplo, InBr3) en un disolvente aprótico no polar (por ejemplo, dicloroetano). El grupo cetona recién formado puede reducirse parcialmente para dar el alcohol o reducirse completamente para dar el alcano correspondiente. Transformaciones adicionales de un grupo cetona resultan evidentes para los expertos en la técnica. En un segundo ejemplo, en el que R<1>es hidrógeno, e Y es un grupo protector apropiado (por ejemplo, tosilo), entonces puede convertirse R1 en yoduro mediante un agente de yodación (por ejemplo, NIS) usando procedimientos disponibles en la bibliografía.
Esquema 8
El esquema 9 describe la síntesis general de compuestos de fórmula S-XXXIII. Puede convertirse 4-bromo-6-doropiridazin-3-amina en la 4-aril-6-cloropiridazin-3-amina correspondiente (S-XXXII) usando, por ejemplo, un ArB(OH)2 (por ejemplo, ácido fenilborónico) y un catalizador de paladio (por ejemplo, PdCl2(PPh3)2) en condiciones de Suzuki-Miyaura típicas. La transformación posterior del grupo amino en un Cl mediante condiciones de reacción de Sandmeyer típicas (por ejemplo, CuCh, f-Bu-ONO, acetonitrilo, calor) proporciona compuestos de tipo S-XXXIII.
El esquema 10 describe la síntesis general de compuestos de fórmula S-XXXVI. Los compuestos de fórmula S-XXXIV pueden acoplarse con el fenol HO-CE-HD en una reacción de acoplamiento mediada por Cu (I) en DMSO con base (por ejemplo, K2CO3) a temperatura elevada para proporcionar productos intermedios de tipo S-XXXV. La hidrólisis posterior de la cloropiridazina mediante ácido acético y una sal de acetato (por ejemplo, NaOAc) proporciona productos de fórmula S-XXXVI en los que puede aislarse el regioisómero deseado. En el contexto del esquema 10, el grupo HD puede contener un grupo protector general que puede escindirse en la etapa de los productos intermedios S-XXXV o al final de la síntesis para proporcionar compuestos de fórmula S-XXXVI.
Esquema 10
La síntesis de compuestos de fórmula S-XXXVII puede realizarse usando procedimientos de la bibliografía. Por ejemplo, puede combinarse un éster alquinílico con una anilina protegida usando un catalizador de Ru en las condiciones descritas en Org. Lett. 2014, 16, 3568-3571 para proporcionar 6-bromoquinolonas. Alternativamente, los compuestos de fórmula S-XXXVII pueden formarse mediante otros procedimientos notificados en la bibliografía, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes ejemplos: (a) Kadnikov, D. V.;ef al. J.Org. Chem. 2004, 69, 6772. (b) Manley, P. J.;ef al.Org. Lett. 2004, 6, 2433. (c) Jia, C.; Piao, D.;ef al. J.Org. Chem. 2000, 65, 7516. (d) Inamoto, K.;ef al. J.Org. Chem. 2010, 75, 3900. (e) Ferguson,J.; ef al.Org. Lett. 2013, 15, 1998. (f) Fan, H; Org. Lett. 2018, 20, 7929-7932.
Alternativamente, el esquema 11 representa la síntesis de compuestos de fórmula S-XXXVII que puede realizarse partiendo de un aminoarilo dihalogenado (S-XXXVII-a). Después se protege la amina (por ejemplo, trimetilacetamida) para proporcionar un producto intermedio de amida (S-XXXVII-b). En condiciones fuertemente básicas (por ejemplo, n-BuLi, THF), S-XXXVII-b reacciona con un aldehído que contiene la sustitución Rg deseada para proporcionar el producto de alcohol S-XXXVI-c, que se oxida (mediante un agente de oxidación habitual; por ejemplo reactivo de Dess-Martin) en una etapa posterior para proporcionar la cetona S-XXXVII-d. La cetona se somete a una reacción de tipo aldol con un éster protegido (por ejemplo, f-butilo) para proporcionar el producto intermedio S-XXXVII-e. En la etapa final, puede producirse una ciclización intramolecular para proporcionar los compuestos de fórmula S-XXXVII.
Esquema 11
La incorporación de los compuestos de fórmula S-XXXVII para formar los productos finales puede producirse usando métodos análogos a los descritos en los esquemas 6a y 6b.
Existen varios métodos para acceder a compuestos de fórmula XXXVIII e incluyen, pero no se limitan a, los métodos encontrados en las siguientes referencias o mencionados en las mismas: (a) Hajra, S;et al.Org. Lett. 2018, 20, 4540-4544. (b) Zaytsev, S.et al.Journal of Organic Chemistry (2018), 83(15), 8695-8709. (c) Wu, C;et al.Organic Letters (2014), 16(7), 1960-1963. (d) Ye, N;et al.ACS Infect Dis. 2016, 2(6), 382-392. La incorporación de los compuestos de fórmula S-XXXVIII para formar los productos finales puede producirse usando métodos análogos a los descritos en los esquemas 6a y 6b.
Tal como se describe en el esquema 12, un compuesto de fórmula S-XXXIX se obtiene acoplando un compuesto de fórmula S-VII con un compuesto de azauracilo de fórmula Int-A. Entonces puede desprotegerse el benciloximetilacetal usando una variedad de métodos descritos en la bibliografía.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden, que consisten esencialmente en, o que consisten en un compuesto tal como se describe en el presente documento, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, tal como se describe en el presente documento, y un diluyente, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en el presente documento se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden, que consisten esencialmente en, o que consisten en un compuesto de fórmula I, tal como se describe en el presente documento, y al menos un diluyente, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden, que consisten esencialmente en, o que consisten en un compuesto de fórmula I', tal como se describe en el presente documento, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica divulgada en el presente documento puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable, tal como diluyentes, disgregantes, agentes edulcorantes, deslizantes, o agentes aromatizantes y puede formularse para dar una forma de dosificación oral tal como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, suspensiones, emulsiones, o jarabes; o una forma de dosificación parenteral tal como líquidos para uso externo, suspensiones para uso externo, emulsiones para uso externo, geles (pomadas o similares), agentes de inhalación, agentes de pulverización, inyecciones, etc. Dichas formas de dosificación pueden formularse en diversas formas, por ejemplo, una forma de dosificación para administración única o para múltiples administraciones.
La composición farmacéutica divulgada en el presente documento puede incluir excipientes tales como lactosa, almidón de maíz, o similares, deslizantes tales como estearato de magnesio, etc., agentes emulsionantes, agentes de suspensión, estabilizantes, y agentes isotónicos, etc. Si se desea, puede añadirse un agente edulcorante y/o un agente aromatizante. Los excipientes a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, polietilenglicol (PEG), aceite de ricino hidrogenado (HCO), compuestos de tipo Cremophor, hidratos de carbono, almidones (por ejemplo, almidón de maíz), sales inorgánicas, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes/cargas, tensioactivos, lubricantes (por ejemplo, estearato de calcio o magnesio), deslizantes tales como talco, disgregantes, diluyentes, tampones, ácidos, bases, recubrimientos de película, combinaciones de los mismos, y similares.
Los excipientes de hidratos de carbono específicos incluyen, por ejemplo: monosacáridos, tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa, y similares; disacáridos, tales como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa, y similares; polisacáridos, tales como rafinosa, melecitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones, y similares; y alditoles, tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol), piranosil-sorbitol, mioinositol, y similares.
Las sales inorgánicas o tampones incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, nitrato de potasio, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, y combinaciones de los mismos.
Los antioxidantes adecuados para su uso en la presente divulgación incluyen, por ejemplo, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, bisulfito de sodio, sulfoxilato sódico de formaldehído, metabisulfito de sodio, y combinaciones de los mismos.
Los excipientes a modo de ejemplo adicionales incluyen tensioactivos tales como polisorbatos, por ejemplo, “Tween 20” y “Tween 80”, y compuestos de tipo Pluronic tales como F68 y F88 (ambos de los cuales están disponibles de BASF, Mount Olive, N.J.), ésteres de sorbitano, lípidos (por ejemplo, fosfolípidos tales como lecitina y otras fosfatidilcolinas, y fosfatidiletanolaminas), ácidos grasos y ésteres grasos, esteroides tales como colesterol, y agentes quelantes, tales como EDTA, cinc y otros cationes adecuados de este tipo.
Además, una composición divulgada en el presente documento puede incluir opcionalmente uno o más ácidos o bases. Los ejemplos no limitativos de ácidos que pueden usarse incluyen los ácidos seleccionados del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitativos de bases adecuadas incluyen bases seleccionadas del grupo que consiste en hidróxido de sodio, acetato de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, acetato de amonio, acetato de potasio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, citrato de sodio, formiato de sodio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, fumarato de potasio, y combinaciones de los mismos.
La cantidad de cualquier excipiente individual en la composición variará dependiendo de la función del excipiente, los requisitos de dosificación de los componentes de agente activo, y necesidades particulares de la composición. Sin embargo, generalmente el excipiente estará presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 99 % en peso, preferiblemente desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 98 % en peso, más preferiblemente desde aproximadamente el 15 hasta aproximadamente el 95 % en peso del excipiente. En general, la cantidad de excipiente presente en una composición de la divulgación se selecciona de las siguientes: al menos aproximadamente el 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, o incluso el 95 % en peso.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse a un paciente humano en sí mismas, o en composiciones farmacéuticas en las que se mezclan con otros principios activos, como en terapia de combinación, o portadores o excipiente(s) adecuados. Pueden encontrarse técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Co., Easton, Pa.,<18>a edición,<1990>.
Las vías de administración adecuadas pueden incluir, por ejemplo, administración oral, transdérmica, rectal, transmucosa, o intestinal; administración parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, así como inhalación, inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intranasales, o intraoculares.
Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento pueden fabricarse de cualquier manera conocida en sí misma, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, producción de grageas, pulverización, emulsión, encapsulación, atrapamiento o producción de comprimidos. Entonces, estas composiciones farmacéuticas pueden formularse de una manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables conocidos que comprenden excipientes y/o compuestos auxiliares, que facilitan el procesamiento de los compuestos activos para dar preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Puede usarse cualquiera de las técnicas, portadores, y excipientes bien conocidos según sea adecuado y tal como se entiende en la técnica; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, citado anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en las formulaciones divulgadas en el presente documento incluyen composiciones en las que los principios activos están contenidos en una cantidad eficaz para lograr su propósito previsto. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad de compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está tratándose. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad de compuesto eficaz para aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está tratándose.
Aunque la dosificación exacta puede determinarse para cada fármaco, en la mayoría de los casos pueden realizarse algunas generalizaciones con respecto a la dosificación. El régimen de dosificación diario para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre<0 ,001>mg y<1000>mg de cada principio, preferiblemente entre<0 ,01>mg y<500>mg, por ejemplo de<1>a<200>mg o cada principio activo de las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos calculado como base libre o ácido libre, administrándose la composición de<1>a<4>veces al día o a la semana. Alternativamente, las composiciones divulgadas en el presente documento pueden administrarse mediante liberación continua, tal como sostenida, retardada, o extendida, preferiblemente a una dosis de cada principio de hasta<500>mg al día. Por tanto, la dosificación diaria total mediante administración oral de cada principio estará normalmente en el intervalo de<0 ,1>mg a<2000>mg.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan métodos de tratamiento de un trastorno relacionado con receptor de hormona tiroidea en un paciente, comprendiendo el método, consistiendo esencialmente en, o consistiendo en, las etapas de identificar a un paciente que necesita tratamiento para el trastorno relacionado con receptor de hormona tiroidea, y administrar al paciente, o poner al paciente en contacto con, un compuesto tal como se describe en el presente documento.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan métodos de tratamiento de un trastorno relacionado con receptor de hormona tiroidea en un paciente, comprendiendo el método las etapas de identificar a un paciente que necesita tratamiento para el trastorno relacionado con receptor de hormona tiroidea, y administrar al paciente, o poner al paciente en contacto con, un compuesto de fórmula I, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el método de tratamiento de un trastorno relacionado con receptor de hormona tiroidea en un paciente consiste esencialmente en o consiste en las etapas de identificar a un paciente que necesita tratamiento para el trastorno relacionado con receptor de hormona tiroidea, y administrar al paciente, o poner al paciente en contacto con, un compuesto de fórmula I, tal como se describe en el presente documento.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan métodos de tratamiento de un trastorno relacionado con receptor de hormona tiroidea en un paciente, comprendiendo el método, consistiendo esencialmente en, o consistiendo en las etapas de identificar a un paciente que necesita tratamiento para el trastorno relacionado con receptor de hormona tiroidea, y administrar al paciente, o poner al paciente en contacto con, un compuesto de fórmula I', tal como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, un profesional de atención sanitaria, tal como un médico, ayudante de un médico, enfermera practicante, o similares, identifica a un individuo como que necesita tratamiento para el trastorno relacionado con receptor de hormona tiroidea, y/o como candidato para tratamiento con un compuesto divulgado en el presente documento. La identificación puede basarse en resultados de pruebas médicas, falta de respuesta a otras terapias de primera línea, la naturaleza específica del trastorno hepático particular, o similares.
En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con receptor de hormona tiroidea se selecciona de esteatohepatitis no alcohólica (NASH), obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes, esteatosis hepática, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, y cáncer de tiroides.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan métodos de tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método, consistiendo esencialmente en, o consistiendo en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición divulgado en el presente documento, en el que el trastorno o enfermedad se selecciona de esteatohepatitis no alcohólica (NASH), obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes, esteatosis hepática, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, y cáncer de tiroides.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan métodos de tratamiento de NASH en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método, consistiendo esencialmente en, o consistiendo en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición divulgado en el presente documento.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan métodos de tratamiento de obesidad en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método, consistiendo esencialmente en, o consistiendo en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición divulgado en el presente documento.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan métodos de tratamiento de hiperlipidemia en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método, consistiendo esencialmente en, o consistiendo en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición divulgado en el presente documento.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan métodos de tratamiento de hipercolesterolemia en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método, consistiendo esencialmente en, o consistiendo en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición divulgado en el presente documento.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan métodos de tratamiento de diabetes en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método, consistiendo esencialmente en, o consistiendo en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición divulgado en el presente documento.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan métodos de tratamiento de esteatosis hepática en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método, consistiendo esencialmente en, o consistiendo en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición divulgado en el presente documento.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan métodos de modulación selectiva de la actividad de un receptor de hormona tiroidea beta (THR-p) que comprenden, que consisten esencialmente en, o que consisten en poner en contacto un compuesto, tal como se describe en el presente documento, con un receptor de hormona tiroidea. En algunas realizaciones, el contacto esin vitrooex vivo,mientras que, en otras realizaciones, el contacto esin vivo.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan métodos de modulación selectiva de la actividad de un receptor de hormona tiroidea beta (THR-p) que comprenden poner en contacto un compuesto de fórmula I, tal como se describe en el presente documento, con un receptor de hormona tiroidea. En algunas realizaciones, el contacto esin vitrooex vivo,mientras que, en otras realizaciones, el contacto esin vivo.En algunas realizaciones, el método de modulación selectiva de la actividad de un receptor de hormona tiroidea beta (THR-p) consiste esencialmente en o consiste en poner en contacto un compuesto de fórmula I, tal como se describe en el presente documento, con un receptor de hormona tiroidea.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan métodos de modulación selectiva de la actividad de un receptor de hormona tiroidea beta (THR-p) que comprenden, que consisten esencialmente en, o que consisten en poner en contacto un compuesto de fórmula I', tal como se describe en el presente documento, con un receptor de hormona tiroidea. En algunas realizaciones, el contacto esin vitrooex vivo,mientras que, en otras realizaciones, el contacto esin vivo.
En otro aspecto, en el presente documento se divulgan métodos de modulación selectiva de la actividad de un receptor de hormona tiroidea beta (THR-p) que comprenden, que consisten esencialmente en, o que consisten en poner en contacto una composición, tal como se describe en el presente documento, con un receptor de hormona tiroidea. En algunas realizaciones, el contacto esin vitrooex vivo,mientras que, en otras realizaciones, el contacto esin vivo.
Ejemplos
A continuación se muestran a modo de ejemplo aspectos de la presente invención y no se limita su alcance. Se presentan condiciones para la preparación de varios de los compuestos divulgados en el presente documento. Los procedimientos para la síntesis de productos intermedios comunes sólo se proporcionan una vez. Los nombres químicos se generaron usando Marvin 17.28.0 o Chemdraw 18.1.
Tabla de abreviaturas:
En la presente divulgación se usan las siguientes abreviaturas:
SÍNTESIS DE ELEMENTOS ESTRUCTURALES
1. Síntesis de 3-isopropil-1H-indol-5-ol
A una mezcla con agitación de (4-metoxifenil)hidrazina (10,00 g, 72,375 mmol, 1,0 eq) en 100 ml de AcOH se le añadió isovaleraldehído (6,23 g, 0,072 mmol, 1 eq) gota a gota a 80 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 2 ha 120 °C. Se concentró la mezcla resultante a vacío. Se extrajo la mezcla resultante con EA (3x100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (1x100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidr. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 3-isopropil-5-metoxi-1H-indol (2,6 g, 19 %) como un sólido marrón.
A una disolución de 3-isopropil-5-metoxi-1H-indol (9,03 g, 47,713 mmol, 1,0 eq) en DCM (100,00 ml) se le añadió tribromuro de boro (35,88 g, 143,217 mmol, 3 eq) gota a gota durante 1 h a -78 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 3 h adicionales a ta. Se extinguió la reacción mediante la adición de H2O a 0 °C. Se extrajo la mezcla resultante con EA. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 3-isopropil-1H-indol-5-ol (5,86 g, 56 %) como un aceite negro.
2a. Síntesis de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol
A una disolución con agitación de 4-bromofenil-hidrazina (50,00 g, 267,32 mmol, 1,00 eq) en AcOH (500 ml) se le añadió isovaleraldehído (23,03 g, 267,37 mmol, 1,00 eq) gota a gota a 80 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 3 h a 120 °C. Se concentró la mezcla resultante a vacío. Se extrajo la mezcla resultante con EA (3x500 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (1x300 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (28 g, 44 %) como un sólido marrón.
2b. Síntesis de 5-bromo-3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridina:
A una disolución con agitación de 5-bromo-3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (2,0 g, 8,36 mmol, 1 eq), DMAP (20,44 mg, 167,29 ^mol, 0,02 eq) y DIPEA (2,38 g, 18,40 mmol, 2,2 eq) en DCM (60 ml) se le añadió TosCl (1,91 g, 10,04 mmol, 1,2 eq) a 20 °C. Después, se agitó la mezcla resultante a 20 °C durante 12 h. La CCF (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1, UV) mostró que el material de partida se consumió completamente. Se diluyó la mezcla con H2O (100 ml) y se extrajo con DCM (100 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo en éter de petróleo = 0-10 %) para dar 5-bromo-3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridina (2,6 g, 5,61 mmol, rendimiento del 67,0%) como un sólido blanquecino.
2c. Síntesis de 5-bromo-3-pentil-1H-indazol
A una disolución de 5-bromo-2-fluoro-benzaldehído (25 g, 123,15 mmol, 1 eq) en THF (100 ml) se le añadió bromo(pentil)magnesio (1 M, 184,73 ml, 1,5 eq) a 0 °C. Se agitó la mezcla a 20 °C durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante adición de NH4Cl ac. sat. (50 ml) a 0 °C, y después se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EA (100 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente del 0~30 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)hexan-1-ol (9,5 g, 34,53 mmol, rendimiento del 28 %) como un aceite incoloro.
A una disolución de 1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)hexan-1-ol (9,5 g, 34,53 mmol, 1 eq) en DCM (100 ml) se le añadieron MS de 4 Á (10 g) y p Dc (25,98 g, 69,05 mmol, 2 eq) a 20 °C. Se agitó la mezcla a 20 °C durante 12 h. Se filtró la mezcla y se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente del 0~30 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)hexan-1-ona (8,2 g, 30,02 mmol, rendimiento del 87 %) como un sólido de color amarillo pálido.
A una disolución de 1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)hexan-1-ona (5 g, 18,31 mmol, 1 eq) en NMP (2 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (2,16 g, 36,61 mmol, 2,09 ml, pureza del 85 %, 2 eq) a 20 °C. Se agitó la mezcla a 100 °C durante 12 h. Se añadió la mezcla de reacción a agua con hielo (50 ml) y se extrajo con EA (50 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente del 0~20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 5-bromo-3-pentil-1H-indazol (2 g, 7,49 mmol, rendimiento del 41 %) como un sólido blanco.
3. Síntesis de 3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-carbaldehído
A una disolución con agitación de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (3,0 g, 12,6 mmol, 1,00 eq) en tolueno (50 ml) se le añadió Bu4NHSO4 (0,43 g, 1,27 mmol, 0,10 eq) en porciones a 0 °C. Se añadió TsCl (2,90 g, 15,26 mmol, 1,2 eq) gota a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío. Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol (4,0 g, 67 %) como un sólido de color amarillo claro.
A una disolución con agitación de 5-bromo-3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol (4 g, 10,2 mmol, 1,00 eq) en THF se le añadió n-BuLi (31,2 ml, 51,0 mmol, 5,0 eq, 1,6 M en hexano) gota a gota a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante durante 40 min a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió DMF (3,70 g, 0,051 mmol, 5,0 eq) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante durante 1,5 h a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se extinguió la reacción con agua (50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3x100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-carbaldehído (1,1 g, 31 %) como un aceite de color amarillo claro.
4. Síntesis de 4-[(benciloxi)metil]-6-bromo-2H-1,2,4-triazin-3,5-diona
Se colocó 6-bromo-2,4-dihidro-1,2,4-triazin-3,5-diona (10,00 g, 52,091 mmol, 1,00 eq) en anhídrido acético (50 ml) a reflujo (140 °C) durante 5 h. Tras la concentración hasta sequedad del medio de reacción, se aísla un precipitado y después se recristaliza en éter para obtener el producto deseado. Se aisló el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (11,6 g, puro al 95 %, rendimiento del 90 %).
Se colocó NaH (2,19 g, 54,755 mmol, 1,10 eq, 60 %) en DMF (50 ml) bajo nitrógeno. Se vertió una disolución de 2-acetil-6-bromo-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (11,60 g, 49,571 mmol, 1,0 eq) en DMF (150 ml) gota a gota. Se agitó el medio de reacción durante 1 ha ta y después se añadió [(clorometoxi)metil]benceno (8,54 g, 54,53 mmol, 1,1 eq) y después se continuó la agitación durante 18 h a ta. Tras la concentración hasta sequedad, se llevó el residuo obtenido a H<2>O (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (EA) (3 x 500 ml). Tras secar sobre Na<2>SO<4>, se evaporó la fase orgánica y se purificó el aceite transparente obtenido y se aislaron 15 g de cristales. Se colocaron los cristales en EtOH (400 ml) en presencia de TsOH (100,0 mg, 0,581 mmol, 0,01 eq). Se calentó esta mezcla con reflujo durante 4 h y después se concentró hasta sequedad. Se llevó el residuo a H2O y después se extrajo con EA. Tras el secado y la evaporación de las fases orgánicas, se obtuvo el producto deseado como un aceite amarillo (9,5 g, aceite amarillo, puro al 90 %, rendimiento del 61 %).
5a. Síntesis de 6-bromo-2-metil-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona
A una disolución con agitación de 6-bromo-2,4-dihidro-1,2,4-triazin-3,5-diona (200,0 mg, 1,04 mmol, 1,0 eq) en ACN (5 ml) se le añadió BSA (529,8 mg, 2,61 mmol, 2,5 eq) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de argón. Se agitó la mezcla resultante durante 3 ha 82 °C bajo atmósfera de argón, y después se añadió CH3I (251,4 mg, 1,77 mmol, 1,7 eq) gota a gota a 82 °C, se continuó la agitación durante 20 h a 82 °C. Se dejó enfriar la mezcla hasta ta, se concentró a presión reducida, y después se disolvió en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 6-bromo-2-metil-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (870 mg, 69%) como un sólido amarillo.
5b. Síntesis de 6-bromo-2-etil-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona
Se preparó 6-bromo-2-etil-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona de manera similar a la descrita para 6-bromo-2-metil-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona usando 2,5 eq deyodoetano en lugar de 1,7 eq de CH3I.
6. Síntesis de 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-3-isopropil-1H-indol
A una disolución con agitación de 3-isopropil-1 H-indol-5-ol (1,00 g, 5,71 mmol, 1,00 eq) en THF se le añadió tercbutoxipotasio (0,64 g, 5,70 mmol, 1,0 eq) gota a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 30 min a ta. Tras completarse la reacción, se concentró la mezcla resultante a vacío y volvió a disolverse en DMF. El segundo matraz de reacción: a una disolución con agitación de 1,2,3-tricloro-5-nitrobenceno (1,29 g, 5,70 mmol, 1,0 eq) en DMF se le añadió el primer matraz de reacción a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 5 min a 0 °C, y después se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 1 h. Se extrajo la mezcla resultante con EA. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-3-isopropil-1H-indol (1,3 g, 55%) como un sólido amarillo.
7. Síntesis de 5-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxi)-3-isopropil-1H-indol
A una mezcla con agitación de 3-isopropil-1 H-indol-5-ol (5,10 g, 29,10 mmol, 1,0 eq) en 50 ml de DMSO se le añadieron K2CO3 (4,42 g, 32,0 mmol, 1,1 eq) y 2-fluoro-1,3-dimetil-5-nitrobenceno (4,92 g, 29,1 mmol, 1,0 eq) en porciones a ta. Se agitó la mezcla resultante durante 2 h a 100 °C. Se extrajo la mezcla resultante con EA (3x100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 5-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxi)-3-isopropil-1H-indol (6 g, 64%) como un sólido de color amarillo claro.
8. Síntesis de 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol
A una disolución de 5-hidroxiindol (16,0 g, 120,2 mmol, 1,0 eq) en acetonitrilo (320 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (13,48 g, 120,2 mmol, 1,0 eq) a 0 °C. Después de 20 min, se concentró la mezcla para eliminar el acetonitrilo y se disolvió en N,N-dimetilformamida (320 ml). Después, se añadió 1,2,3-tricloro-5-nitrobenceno (27,21 g, 120,2 mmol, 1,00 eq) a 0 °C. Se agitó la disolución resultante a 100 °C durante la noche y después se extinguió con agua (300 ml). Se extrajo la disolución resultante con acetato de etilo (3x500 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2x300 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo para proporcionar 28 g (rendimiento del 68 %) de 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol como un sólido amarillo.
9. Síntesis de 5-dicloro-4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]anilina
A una disolución con agitación de 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-3-isopropil-1H-indol (1,29 g, 3,532 mmol, 1,0 eq) en tolueno (50,00 ml) se le añadieron TsCl (0,81 g, 4,239 mmol, 1,2 eq) en tolueno (10 ml), KOH (50%) (21,4 ml), Bu4NHSO4 (0,12 g, 0,353 mmol, 0,1 eq) gota a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 6 h a ta. Tras completarse la reacción, se extrajo la mezcla resultante con EA (3x50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol (1,40 g, 75 %) como un sólido amarillo.
A una disolución con agitación de 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol (1,40 g, 2,73 mmol, 1,0 eq) y NH4Cl (1,16 g, 21,62 mmol, 8,0 eq) en EtOH (50 ml) y H2O (25 ml) se le añadió polvo de Fe (0,75 g, 13,514 mmol, 5,00 eq) en porciones a ta bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante durante 2 h a 50 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se filtró la mezcla resultante, se lavó la torta de filtro con EA. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se extrajo la fase acuosa con EA, se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 3,5-dicloro-4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)-indol-5-il]oxi]anilina (1,11 g, 78%) como un sólido blanco.
10. Síntesis de 4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilanilina
A una mezcla con agitación de 5-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxi)-3-isopropil-1H-indol (5,00 g, 15,414 mmol, 1,00 eq) en 50 ml de tolueno se le añadieron TsCl (3,53 g, 0,018 mmol, 1,2 eq), Bu4NHSO4 (0,52 g, 0,002 mmol, 0,1 eq), K<o>H (50 ml) gota a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla durante la noche a ta y se extinguió con agua (50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3x200 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (1x100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice en hexano para proporcionar 5-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxi)-3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol (5,8 g, 79 %) como un sólido de color amarillo claro.
A una mezcla con agitación de 5-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxi)-3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol (5,80 g, 12,120 mmol, 1,0 eq) en MeOH (70 ml) se le añadió Pd/C (1,74 g) en porciones. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a ta bajo atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla resultante, se lavó la torta de filtro con MeOH (1x500 ml). Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilanilina (3,2 g, 59 %) como un sólido de color amarillo claro.
11. Síntesis de 4-[[3-isopropil-1-(4-metil-bencenosulfonil)indol-5-il]metil]-3,5-dimetilanilina
A una disolución con agitación de N-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (260,16 mg, 0,879 mmol, 1.0 eq) en THF (5 ml) bajo nitrógeno se le añadió MeLi-LiBr (1,7 ml, 1,76 mmol, 2,0 eq, 1 M en éter) a -78 °C. Después, se añadió í-BuLi (1,6 ml, 2,64 mmol, 3,00 eq, 1,6 M en hexano) gota a gota a -78 °C. Se agitó la mezcla durante 20 min a -78 °C. Se añadió 3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-carbaldehído (300 mg, 0,879 mmol, 1.0 eq) a -78 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 1 ha ta. Se extinguió la reacción con agua (10 ml) a ta. Se extrajo la mezcla resultante con EA (3x50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2x100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo para proporcionar 2,2,2-trifluoro-N-(4-[hidroxi[3-isopropil-1-(4-metil-bencenosulfonil)indol-5-il]metil]-3,5-dimetilfenil)acetamida (300 mg, 61 %) como un sólido blanco.
Se agitó una disolución de 2,2,2-trifluoro-N-(4-[hidroxi[3-isopropil-1-(4-metil-bencenosulfonil)indol-5-il]metil]-3,5-dimetilfenil)acetamida (300,0 mg, 0,537 mmol, 1,00 eq) en DCM (5 ml) bajo nitrógeno a 0 °C. Después, se añadió una disolución de E^SiH (374,7 mg, 3,22 mmol, 6,0 eq) en DCM (15 ml) y TMSOTf (7,16 mg, 0,032 mmol, 0,06 eq) en DCM (5 ml) gota a gota a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0 °Cy 1,5 h a ta. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución saturada de NaHCO3 (20 ml). Se extrajo la disolución resultante con diclorometano (3x50 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2x30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto bruto. Se aisló el producto bruto que contenía 2,2,2-trifluoro-N-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]metil]-3,5-dimetilfenil)acetamida como un sólido amarillo (260 mg, puro al 85 %, rendimiento del 76 %).
A una disolución de 2,2,2-trifluoro-N-(4-[[3-isopropil-1-(4-metil-bencenosulfonil)indol-5-il]metil]-3,5-dimetilfenil)acetamida (260,0 mg, 0,479 mmol, 1,0 eq) en MeOH (10 ml) y H2O (2 ml) con agitación bajo nitrógeno a ta se le añadió NaOH (76,66 mg, 1,917 mmol, 4,0 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante la noche. Se extinguió la mezcla de reacción con agua (20 ml). Se extrajo la disolución resultante con diclorometano (3x50 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2x30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto bruto. Se aisló el producto bruto como un sólido amarillo que contenía 4-[[3-isopropil-1-(4-metil-bencenosulfonil)indol-5-il]metil]-3,5-dimetilanilina (230 mg, puro al 90 %, rendimiento del 97 %).
12. Síntesis de 3,5-dicloro-4-[[1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]anilina
A una disolución de 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol (28,0 g, 86,65 mmol, 1,0 eq) en tolueno (720 ml) se le añadieron hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (2,94 g, 8,665 mmol, 0,10 eq) e hidróxido de potasio (120,00 g, 2138,8 mmol, 25,0 eq) en agua (120 ml) a 0 °C. Se añadió cloruro de 4-toluenosulfonilo (19,82 g, 103,98 mmol, 1,20 eq) en tolueno (720 ml) gota a gota a 0 °C. Después, se agitó la reacción a ta durante 3 h y se extinguió con agua (200 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3x500 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo para proporcionar 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1-(4-metilbencenosulfonil)indol (34 g, rendimiento del 78 %) como un sólido amarillo.
A una disolución de 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1-(4-metilbencenosulfonil)-indol (26,00 g, 54,47 mmol, 1,0 eq) en etanol (500 ml) y agua (250 ml) se le añadieron polvo de hierro (15,21 g, 272,36 mmol, 5,0 eq) y cloruro de amonio (23,31 g, 435,78 mmol, 8,0 eq). Se agitó la disolución resultante durante 2 ha 50 °C. Se filtró la mezcla resultante, se lavó la torta de filtro con diclorometano (6x100 ml). Se extrajo el filtrado con diclorometano (3x500 ml). Se combinaron las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,5-dicloro-4-[[1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]anilina (23 g, rendimiento del 88 %) como un sólido de color amarillo claro.
13a. Síntesis de 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona
A una disolución de 3,6-dicloropiridazina (50,00 g, 335,64 mmol, 1,0 eq) en H2O (1,20 l) se le añadieron AgNO3 (57,02 g, 335,64 mmol, 1,0 eq), ácido isobutírico (29,57 g, 335,64 mmol, 1,0 eq) en porciones a ta bajo atmósfera de aire y después se agitó a 50 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió H2<s>04 (98,76 g, 1006,9 mmol, 3,0 eq) en porciones a 50 °C y se agitó a 60 °C. Después, se añadió (NH4)2S2O8 (229,78 g, 1006,914 mmol, 3,0 eq) y se agitó durante 30 min a 70 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se neutralizó la mezcla a pH 9 con disolución de NaOH. Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 1 l). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 1 l), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina (30 g, 47 %) como un aceite de color amarillo claro.
A una disolución de 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina (20,00 g, 104,679 mmol, 1,0 eq) en DMSO (200 ml) se le añadieron 4-amino-2,6-dicloro-fenol (18,63 g, 104,68 mmol, 1,0 eq), K2CO3 (58,16 g, 420,81 mmol, 4,02 eq) y Cul (11,96 g, 62,81 mmol, 0,60 eq) en porciones. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 90 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se acidificó la mezcla a pH 8 con HCl conc. Se extrajo la mezcla resultante con EA (3x500 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3 x 300 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 3,5-dicloro-4-[(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)oxi]-anilina (17 g, 49 %) como un sólido verde.
A una disolución de 3,5-dicloro-4-[(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi]anilina (17,00 g, 51,111 mmol, 1,0 eq) en HOAc (200 ml) se le añadió NaOAc (24,33 g, 178,89 mmol, 3,50 eq) en porciones. Se agitó la mezcla durante la noche a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se le añadieron NaOH (12,27 g, 306,77 mmol, 6,0 eq) y MeOH (200 ml) en porciones. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 120 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se extrajo la mezcla resultante con EA (3x500 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2x200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (11 g, 69 %) como un sólido blanquecino.
13b. Síntesis de 3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-metoxipiridazin-3-il)oxi]anilina
Se agitó una mezcla de 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina (80,0 g, 419 mmol, 1,00 eq), 4-amino-2,6-diclorofenol (74,5 g, 419 mmol, 1,0 eq), K2CO3 (232 g, 1675 mmol, 4,0 eq) y Cul (47,9 g, 251 mmol, 0,6 eq) en DMSO (800 ml) durante la noche a 60 °C. Tras enfriarse hasta 25 °C, entonces se vertió la disolución sobre agua con hielo (3 l) y se ajustó el pH de la mezcla a 8 con ácido clorhídrico (3 N). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 1 l). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3 x 1 l), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con una razón de éter de petróleo con respecto a acetato de etilo (PE:EA) de 5:1) para proporcionar 3,5-dicloro-4-[(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi]anilina (35,0 g, rendimiento del 24 %) como un sólido blanquecino. CL-EM (ESI, m/z): 332 [M+H]+.
Se agitó una mezcla de 3,5-dicloro-4-[(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi]-anilina (10,0 g, 30,1 mmol, 1,00 eq) y metóxido de potasio (21,1 g, 301 mmol, 10,0 eq) en MeOH (50 ml) durante 48 ha 65 °C. Tras enfriarse hasta 25 °C, se ajustó el valor de pH de la mezcla a 6-7 con ácido clorhídrico (1 N). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3x500 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con PE:EA de 5:1) para proporcionar 3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-metoxipiridazin-3-il)oxi]anilina (6,80 g, rendimiento del 65%) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI, m/z): 328 [M+H]+.
14a. Síntesis de ácido 3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenilborónico
Se cargó un matraz de fondo redondo de 1000 ml con 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (14,13 g, 44,98 mmol, 1,0 eq) en MeOH (200 ml). Se añadió HCl (4,10 ml, 112,439 mmol, 3 eq) gota a gota a 0 °C. Se añadió H2O (100 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla durante 10 min, después se añadió NaNO2 (3,72 g, 53,971 mmol, 1,20 eq), y se agitó durante 30 min adicionales a 0 °C. Se añadió tetrahidroxidiborano (40,32 g, 449,749 mmol, 10,0 eq). Se agitó la reacción durante 1 ha 60 °C. Se extinguió la disolución resultante con agua (50 ml). Se extrajo la disolución resultante con diclorometano (3x400 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación dio como resultado ácido 3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenilborónico (6,3 g, 37 %) como un sólido blanco.
14b. Síntesis de ácido 3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-metoxipiridazin-3-il)oxi]fenilborónico
A una mezcla con agitación de 3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-metoxi-piridazin-3-il)oxi]anilina (5,80 g, 17,7 mmol, 1.00 eq) y CuBr2 (7,89 g, 35,3 mmol, 2,00 eq) en ACN (40 ml) se le añadió nitrito de terc-butilo (4,24 ml, 35,4 mmol, 2.0 eq) gota a gota a 0 °C. Después se calentó la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h adicionales. Se concentró la mezcla resultante a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con PE:EA de 10:1) para proporcionar 6-(4-bromo-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-3-metoxipiridazina (3,50 g, rendimiento del 48 %) como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI, m/z): 391 [M+H]+.
Se agitó una mezcla de 6-(4-bromo-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-3-met-oxipiridazina (1,00 g, 2,55 mmol, 1,00 eq), bis(pinacolato)diboro (972 mg, 3,83 mmol, 1,50 eq), Pd(dppf)Cl2 (187 mg, 0,256 mmol, 0,10 eq) y KOAc (750 mg, 7,64 mmol, 3,00 eq) en 1,4-dioxano (10 ml) durante 2 ha 90 °C. Tras enfriarse hasta 25 °C, se separaron los sólidos por filtración y se lavó la torta de filtro con EA (3x20 ml). Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa (columna: C18 gel de sílice; fase móvil, A: agua (que contenía TFA al 0,5 %) y B: ACN (del 20 % al 95 % a lo largo de 20 min) para proporcionar ácido 3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-metoxipiridazin-3-il)oxi]fenilborónico (610 mg, rendimiento del 64 %) como un sólido marrón.
CL-EM (ESI, m/z): 359 [M+H]+.
15. Síntesis de 2-(3,5-dicloro-4-[[3-yodo-1-(4-metilbencenosulfonil)-indol-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo
A una disolución de 3,5-dicloro-4-[[1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]anilina (15,00 g, 33,532 mmol, 1,0 eq) en agua (700 ml), ácido clorhídrico concentrado (336 ml) y ácido acético (942 ml) se le añadió nitrito de sodio (4,86 g, 70,418 mmol, 2,1 eq) en agua (50 ml) gota a gota a 0 °C. Tras la adición, se agitó la reacción a 0 °C durante 45 min. Después, se vertió rápidamente la mezcla de reacción en una disolución de N-(2-cianoacetil)carbamato de etilo (7,85 g, 50,30 mmol, 1,5 eq) en agua (600 ml) y piridina (336 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante 30 min y se filtró. Se lavó la torta de filtro con agua (100 ml) y éter de petróleo (200 ml), se secó a presión reducida para proporcionar (Z)-(2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo (18,4 g, rendimiento del 80 %) como un sólido rojo.
A una disolución de (Z)-(2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (18,40 g, 29,95 mmol, 1,0 eq) en N,N-dimetilacetamida (300 ml) se le añadió acetato de potasio (11,76 g, 119,782 mmol, 4,0 eq). Se agitó la reacción a 120 °C durante 2 h y se extinguió con agua (100 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3x100 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo para proporcionar 2-(3,5-dicloro-4-[[1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (14 g, rendimiento del 80 %) como un sólido marrón.
A una disolución con agitación de 2-(3,5-dicloro-4-[[1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (7,0 g, 12,32 mmol, 1,0 eq) y ácido p-toluenosulfónico (0,210 g, 1,232 mmol, 0,1 eq) en diclorometano (300 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (4,16 g, 18,47 mmol, 1,5 eq) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción durante 6 ha 0 °C y se extinguió con agua (200 ml). Se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (3x200 ml) y se combinaron las fases orgánicas combinadas, se lavaron con disolución saturada de tiosulfato de sodio (2x500 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo para proporcionar 2-(3,5-dicloro-4-[[3-yodo-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (5,30 g, rendimiento del 43 %) como un sólido marrón.
16. Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo
A una disolución de 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (500 mg, 1,591 mmol, 1,0 eq) en HOAc (43,8 ml, 764,03 mmol) y HCl (15,3 ml, 503,55 mmol) se le añadió NaNO2 (230,59 mg, 3,34 mmol, 2,1 eq) en H2O (33,4 ml) gota a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 30 min a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se vertió rápidamente la disolución anterior en el segundo matraz de reacción en el que se colocaron N-(2-cianoacetil)carbamato de etilo (372,75 mg, 2,387 mmol, 1,5 eq) y H2O (40,9 ml) en piridina (20 ml) a 0 °C. Se la mezcla resultante durante 30 min a 0 °C. Se recogieron los sólidos precipitados mediante filtración y se lavaron con PE y H2O (3x300 ml) para proporcionar N-[(Z)-ciano(2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]hidrazin-1-iliden)-carbonil]-carbamato de etilo, que también puede denominarse (Z)-(2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)acetil)-carbamato de etilo (nombre generado mediante Chemdraw) (640 mg, 84 %) como un sólido naranja.
A una disolución de N-[(Z)-ciano(2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]hidrazin-1-iliden)carbonil]carbamato de etilo, que también puede denominarse (Z)-(2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (640,00 mg, 1,330 mmol, 1,00 eq) en DMA (13,36 ml) se le añadió KOAc (261,01 mg, 2,660 mmol, 2,00 eq) en porciones a ta. Se agitó la mezcla durante 3 ha 120 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se extinguió la reacción con agua. Se extrajo la mezcla resultante con EA (3<x>100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (4<x>100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado. Esto dio como resultado 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (590 mg, 102 %) como un sólido de color naranja oscuro.
17. Síntesis de 4-[(benciloxi)metil]-6-bromo-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1 H-piridazin-3-il)oxi]-fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona
A una disolución de ácido 3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenilborónico (5,00 g, 11,663 mmol, 1,0 eq) en DCM (200 ml) con agitación a ta se le añadieron 4-[(benciloxi)metil]-6-bromo-2H-1,2,4-triazin-3,5-diona (4,37 g, 13,995 mmol, 1,2 eq), Cu(OAc)2 (4,24 g, 23,326 mmol, 2 eq) y piridina (1,85 g, 23,326 mmol, 2 eq). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 días a ta bajo oxígeno, y después se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación dio como resultado 4-[(benciloxi)metil]-6-bromo-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona (2,2 g, rendimiento del 28%) como un sólido blanquecino.
18. Síntesis de (E)-N’-[3,5-dicloro-4-([3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]oxi)fenil]-N,N-dimetilmetanimidamida
Se cargó un vial de 8 ml con 6-cloro-2-metil-3-nitropiridina (20,00 g, 115,895 mmol, 1,0 eq), 4-amino-2,6-dicloro-fenol (24,76 g, 139,07 mmol, 1,2 eq), K2CO3 (48,05 g, 347,69 mmol, 3,0 eq) y DMF (200 ml). Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 60 °C. Se extinguió la mezcla de reacción con agua (400 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3x500 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2x400 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con EA:PE (0 % ~ 40 % a lo largo de 30 min) para proporcionar el producto deseado 3,5-dicloro-4-[(6-metil-5-nitropiridin-2-il)oxi]anilina (36,4 g, 91 %) como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI, m/z): 314 [M+H]+.
A una disolución de 3,5-dicloro-4-[(6-metil-5-nitropiridin-2-il)oxi]-anilina (36,40 g, 115,88 mmol, 1,0 eq) y (dimetoximetil)dimetilamina (33,14 g, 278,1 mmol, 2,4 eq) en dimetilformamida (400 ml) se le añadió TEA (11,73 g, 115,9 mmol, 1,0 eq). Se agitó la mezcla resultante durante 4 h a 100 °C. Se enfrió la mezcla hasta 60 °C y se concentró a presión reducida para eliminar la mitad de DMF. Se pasó la disolución resultante a la siguiente etapa sin tratamiento adicional.
A una disolución de (E)-N’-(3,5-dicloro-4-((6-((E)-2-(dimetilamino)vinil)-5-nitropiridin-2-il)oxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (49,17 g, 115,89 mmol, 1,0 eq) en D<m>F (200 ml) y MeOH (400 ml) se le añadieron Pd/C (10,0 g, 93,967 mmol, 0,81 eq) y NaOAc (9,51 g, 115,89 mmol, 1,0 eq) bajo hidrógeno. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite y se lavó con MeOH (50 ml). Se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar producto bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con<e>A:PE (0 % ~ 70 % a lo largo de 30 min) para proporcionar el producto deseado (E)-N’-(3,5-dicloro-4-[1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-iloxi]fenil)-N,N-dimetilmetanimidamida (21,5 g, 45 %) como un sólido marrón.
CL-EM (ESI, m/z): 349 [M+H]+.
A una disolución de (E)-N’-(3,5-dicloro-4-[1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-iloxi]fenil)-N,N-dimetilmetanimidamida (5,00 g, 14,32 mmol, 1,0 eq) y I2 (4,00 g, 15,75 mmol, 1,1 eq) en dimetilformamida (50 ml) se le añadió KOH (3,21 g, 57,27 mmol, 4,0 eq). Se agitó la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3x100 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2x80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto bruto. Se trituró el producto bruto con PE:EA de 5:1 para proporcionar el producto deseado (E)-N’-[3,5-dicloro-4-([3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]oxi)fenil]-N,N-dimetilmetanimidamida (5,9 g, 78%) como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI, m/z): 475 [M+H]+.
19. Síntesis de 3,5-dicloro-4-([3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]oxi)anilina
A una disolución de (E)-N’-[3,5-dicloro-4-([3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]oxi)fenil]-N,N-dimetilmetanimidamida (3,0 g, 6,31 mmol, 1,0 eq), K3PO4 (2,01 g, 9,471 mmol, 1,5 eq) y dicloruro de 1,1’-bis(di-f-butilfosfino)ferrocenopaladio (0,410 g, 0,631 mmol, 0,10 eq) en dioxano (75 ml) y H2O (15 ml) se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (4,24 g, 25,26 mmol, 4,0 eq) bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 60 °C y se extinguió con agua (100 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3x150 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto bruto. Se purificó el producto bruto mediante columna y se eluyó con<e>A:PE (0 % ~ 50 % a lo largo de 30 min) para proporcionar el producto deseado (E)-N’-(3,5-dicloro-4-[[3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]oxi]fenil)-N,N-dimetilmetanimidamida (430 mg, 14%) como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI, m/z): 389 [M+H]+.
A una disolución de (E)-N’-(3,5-dicloro-4-[[3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]oxi]fenil)-N,N-dimetilmetanimidamida (400,0 mg, 1,028 mmol, 1,0 eq) en MeOH (25 ml) se le añadió Pd/C (250,0 mg, 2,349 mmol, 2,3 eq). Se agitó la mezcla resultante durante 1 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite y se lavó con MeOH (20 ml). Se concentraron las fases orgánicas combinadas a presión reducida para proporcionar producto bruto (E)-N’-[3,5-dicloro-4-([3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]-oxi)fenil]-N,N-dimetilmetanimidamida (380 mg, bruto) como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI, m/z): 391 [M+H]+.
A una disolución de (E)-N’-[3,5-dicloro-4-([3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]oxi)fenil]-N,N-dimetilmetanimidamida (380,0 mg, 0,97 mmol, 1,0 eq) en alcohol etílico (25 ml) se le añadió etilendiamina (262,6 mg, 4,37 mmol, 4,5 eq). Se agitó la mezcla resultante a reflujo durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar el producto bruto 3,5-dicloro-4-([3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]oxi)anilina (350 mg, bruto) como un semisólido amarillo.
CL-EM (ESI, m/z): 336 [M+H]+.
20. Síntesis de 4-[(benciloxi)metil]-6-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-metoxipiridazin-3-il)oxi]fenil]-2H-1,2,4-triazin-3,5-diona
Se agitó una mezcla de ácido 3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-metoxipiridazin-3-il)oxi]fenilborónico (400 mg, 1,12 mmol, 1,0 eq), 4-[(benciloxi)metil]-6-bromo-2H-1,2,4-triazin-3,5-diona (398 mg, 1,28 mmol, 1,15 eq), Pd-Amphos(Cl)2 (79,3 mg, 0,112 mmol, 0,1 eq) y K<í>PO4 (713 mg, 3,36 mmol, 3,0 eq) en 1,4-dioxano (8 ml)/agua (0,8 ml) durante 2 h a 90 °C. Tras enfriarse hasta 25 °C, se separaron los sólidos por filtración y se lavó la torta de filtro con EA (3 x 15 ml). Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con PE:EA de 1:1) para proporcionar 4-[(bencil-oxi)metil]-6-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-metoxipiridazin-3-il)oxi]-fenil]-2H-1,2,4-triazin-3,5-diona (190 mg, rendimiento del 30%) como un sólido de color amarillo claro.
CL-EM (ESI, m/z): 544 [M+H]+.
21. Procedimientos para la síntesis de 2-(4-(benciloxi)-2,6-dimetilbencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano:
A una disolución de 5-benciloxi-2-bromo-1,3-dimetil-benceno (1 g, 3,43 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-[(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)met-il]-1,3,2-dioxaborolano (1,84 g, 6,87 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió KOH ac. 8 N (858,57 pl, 6,86 mmol), seguido por adición de Pd[P(f-Bu)s]2 (87,75 mg, 171,71 pmol) a ta (~15 °C) bajo protección de N2. Después, se agitó la mezcla a 30 °C durante 18 h. La CCF (PE:EA de 10:1, tinción mediante I2) mostró que se había consumido completamente el bromuro y se formaron dos manchas nuevas. Se diluyó la mezcla con agua (40 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 x 2 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente del 0~2 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el producto deseado 2-(4-(benciloxi)-2,6-dimetilbencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolano (870 mg, rendimiento del 72 %) como un sólido blanco.
22. Síntesis de trifluorometanosulfonato de [4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetilfenilo]
A una disolución de 5-bromo-3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridina (1,0 g, 2,54 mmol, 1 eq) y 2-[(4-benciloxi-2,6-dimetil-fenil)metil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,79 g, 5,09 mmol, 2 eq) en dioxano (30 ml) y H2O (6 ml) se le añadieron tris-o-tolilfosfano-dicloropaladio (299,79 mg, 381,39 pmol, 0,15 eq) y KíPO4 (1,62 g, 7,63 mmol, 3 eq) a 20 °C bajo protección de N2. Después, se agitó la mezcla resultante a 100 °C durante 15 h bajo atmósfera de N2. Se diluyó la mezcla combinada (combinada con lote de 300 mg) con H2O (100 ml) y se extrajo con EA (100 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo en éter de petróleo = 0-10 %) para dar 5-[(4-benciloxi-2,6-dimetil-fenil)metil]-3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridina (1,36 g, 2,44 mmol, rendimiento del 74%, pureza del 96,5 %) como un sólido amarillo.
A una disolución de 5-[(4-benciloxi-2,6-dimetil-fenil)metil]-3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridina (1,36 g, 2,52 mmol, 1 eq) en MeOH (20 ml) y THF (10 ml) se le añadió Pd-C (10 %, 1,07 g) bajo N2. Se desgasificó la suspensión a vacío y se purgó con H2 varias veces. Se agitó la mezcla bajo H2 (50 psi) a 35 °C durante 18 horas. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0~100 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetilfenol (1 g, 2,23 mmol, rendimiento del 88 %) como un sólido blanco.
A una disolución de 4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenol (1 g, 2,23 mmol, 1 eq) y piridina (440,84 mg, 5,57 mmol, 2,5 eq) en Dc M (25 ml) a 0°C se le añadió gota a gota Tf2O (754,76 mg, 2,68 mmol, 441,38 pl, 1,2 eq) lentamente. Tras la adición, se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 h. Se repartió la mezcla de reacción entre H2O (30 ml) y DCM (30 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (10 ml * 3), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0~10% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar trifluorometanosulfonato de [4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenilo] (1,25 g, 2,15 mmol, rendimiento del 97 %) como una goma incolora.
23. Síntesis de 4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetilanilina:
A una disolución de trifluorometanosulfonato de [4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenilo] (300 mg, 516,67 pmol, 1 eq) y carbamato de terc-butilo (121,05 mg, 1,03 mmol, 2 eq) en dioxano (8 ml) se le añadieron Pd2(dba)3 (47,31 mg, 51,67 pmol, 0,1 eq), (5-difenilfosfanil-9,9-dimetil-xanten-4-il)-difenilfosfano (59,79 mg, 103,33 pmol, 0,2 eq) y Cs2cO3 (505,03 mg, 1,55 mmol, 3 eq) a 20 °C bajo protección de N2. Después, se agitó la mezcla resultante a 100 °C durante 15 h bajo N2. La CL-EM mostró que la reacción se había completado. Se diluyó la mezcla con H2O (50 ml) y se extrajo con EA (50 x 3 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo en éter de petróleo = 0-10%) para dar N-[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]carbamato de terc-butilo (200 mg, 350,19 pmol, rendimiento del 68%, pureza del 95,9%) como un sólido de color amarillo claro.
A una disolución de N-[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]carbamato de terc-butilo (170 mg, 310,39 pmol, 1 eq) en MeOH (3 ml) se le añadió gas de HCl 4 M en MeOH (8 ml) a 20 °C. Después, se agitó la mezcla resultante a 20 °C durante 12 h. Se eliminó el MeOH a presión reducida y se repartió el residuo entre EA (50 ml) y H2O (50 ml). Se lavó de nuevo la fase de EA con H2O (50 ml). Se ajustaron las fases acuosas combinadas a pH 7-8 con NaHCO3 ac. sat., después se extrajeron con EA (50 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetilanilina (120 mg, 261,40 pmol, rendimiento del 84 %, pureza del 97,5 %) como un sólido de color amarillo claro.
24. Síntesis de 2,2,2-trifluoro-N-(4-formil-3,5-dimetilfenil)acetamida
Se añadió anhídrido trifluoroacético (2 eq, 5,63 ml) a una disolución de 4-yodo-3,5-dimetilanilina (1 eq, 5 g, 20,24 mmol) en DCM anhidro (150 ml) bajo N2 a 0 °C. Después, se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (200 ml), se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 150 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM) para dar 2,2,2-trifluoro-N-(4-yodo-3,5-dimetilfenil)acetamida (6,35 g, 91 %) como un sólido blanco.
Se añadió THF anhidro (35 ml) a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-(4-yodo-3,5-dimetilfenil)acetamida (1 eq, 2,40 g, 7 mmol) y NaH al 60% (1,5 eq, 420 mg) bajo N2 a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1,5 h, después se enfrió hasta -78 °C y se añadió í-BuLi (2,4 eq, 9,88 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 40 min. Después, se añadió DMF anhidra (5 eq, 2,71 ml) y se agitó adicionalmente la reacción a -78 °C durante 1 h. Se hidrolizó la mezcla de reacción con NH4Cl ac. sat. (5 ml), se vertió en DCM (250 ml) y se lavó 4 veces con salmuera. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se recristalizó la mezcla en bruto en EtOH caliente para dar 2,2,2-trifluoro-N-(4-formil-3,5-dimetilfenil)acetamida (317 mg, 19%) como un sólido amarillo. Se recristalizó el sobrenadante en tolueno caliente para dar más 2,2,2-trifluoro-N(4-formil-3,5-dimetilfenil)acetamida (909 mg, 53 %) como un sólido de color amarillo claro.
25. Síntesis de 3,5-dimetil-4-((3-pentil-1H-indazol-5-il)metil)anilina
Se anadio THF anhidro (8,3 ml) a una mezcla de 5-bromo-3-pentil-1H-indazol (1 eq, 668 mg, 2,5 mmol) y NaH al 60 % (1,5 eq, 150 mg) a 0 °C, bajo N2. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 25 °C durante 1 h. Después, se enfrió la mezcla hasta -78 °C y se añadió n-BuLi (1,5 eq, 2,34 ml) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 2 h. Después, se añadió una disolución de 2,2,2-trifluoro-N (4-formil-3,5-dimetilfenil)acetamida (1 eq, 613 mg) en THF anhidro (8,3 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a -78 °C. Se agitó adicionalmente la reacción a esta temperatura durante 1,75 h y finalmente se hidrolizó con NH4Cl ac. sat. (5 ml), se vertió en DCM (100 ml) y se lavó 3 veces con agua. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 20 % al 40 % de EA en ciclohexano) para dar 2,2,2-trifluoro-N-(4-(hidroxi(3-pentil-1H-indazol-5-il)metil)-3,5-dimetilfenil)acetamida (317 mg, 29 %) como un sólido blanco.
Se añadieron una disolución de EtaSiH (6 eq, 0,71 ml) en DCM anhidro (20 ml) seguida por una disolución de TMSOTf (0,075 eq, 0,01 ml) en DCM anhidro (7 ml) gota a gota a una disolución de 2,2,2-trifluoro-N-(4-(hidroxi(3-pentil-1H-indazol-5-il)metil)-3,5-dimetilfenil)acetamida (1 eq, 317 mg, 0,73 mmol) en DCM anhidro (7 ml) a 0 °C bajo N2. Se agitó la reacción a 0 °C durante 1 h, momento en el cual se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción a 25 °C. Después de 19 h, se añadieron más EtaSiH (6 eq, 0,71 ml) y TMSOTf (0,075 eq, 0,01 ml) y se agitó adicionalmente la mezcla de reacción a 25 °C durante 5 h. Después, se extinguió la reacción con NaHcO3 ac. sat. (20 ml) y se extrajo la fase acuosa 3 veces con DCM (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (150 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 % al 30 % de EA en ciclohexano) para dar N-(3,5-dimetil-4-((3-pentil-1H-indazol-5-il)metil)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (144 mg, 47 %) como un sólido blanco. Se añadió NaOH (4 eq, 54 mg) a una disolución de N-(3,5-dimetil-4-((3-pentil-1H-indazol-5-il)metil)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (1 eq, 141 mg, 0,34 mmol) en MeOH (7 ml) y agua (1,4 ml) bajo N2. Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 90 h. Después, se extinguió la mezcla de reacción con agua (30 ml). Se extrajo la disolución resultante con DCM (3 x 20 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar 3,5-dimetil-4-((3-pentil-1H-indazol-5-il)metil)anilina (105 mg, 97 %) como un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 1: síntesis de compuesto 1
A una disolución con agitación de 3,5-dicloro-4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]metil]anilina (1,11 g, 2,277 mmol, 1,00 eq) en HCl (21,90 ml), HOAc (62,50 ml) y H2O (47,68 ml) se le añadió NaNO2 (0,32 g, 4,566 mmol, 2 eq) en H2O (4,2 ml) gota a gota durante 1 h a 0 °C. En el segundo matraz de reacción se colocaron N-(2-cianoacetil)carbamato de etilo (0,53 g, 3,424 mmol, 1,5 eq) en H2O (58,41 ml) y piridina (22,35 ml) durante 10 min a 0 °C. Se vertió rápidamente la disolución anterior en el segundo matraz de reacción durante 30 min a 0 °C. Se recogieron los sólidos precipitados mediante filtración y se lavaron con agua y PE. Se concentró la mezcla resultante a vacío. Esto dio como resultado N-[(Z)-ciano[2-(3,5-dicloro-4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]metil]fenil)-hidrazin-1-iliden]carbonil]carbamato de etilo, que también puede denominarse (Z)-(2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((3-isopropil-1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo, como un sólido rojo.
A una disolución con agitación de N-[(Z)-ciano[2-(3,5-dicloro-4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]-oxi]fenil)hidrazin-1-iliden]-carbonil]carbamato de etilo, que también puede denominarse (Z)-(2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((3-isopropil-1-tosil-1 H-indol-5-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (1,16 g, 1,773 mmol, 1,00 eq) en DMA (20,00 ml) se le añadió KOAc (0,35 g, 3,546 mmol, 2 eq) en porciones a ta. Se agitó la mezcla resultante durante 2 h a 120 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se extinguió la reacción mediante la adición de agua (10 ml) a ta. Se recogieron los sólidos precipitados mediante filtración y se lavaron con agua (3 x 10 ml). Se secó el sólido durante la noche a ta para proporcionar 2-(3,5-dicloro-4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (521,2 mg, 45 %) como un sólido rojo.
A una disolución con agitación de 2-(3,5-dicloro-4-[[3-isopropil-1-(4-metil-bencenosulfonil)indol-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (521,20 mg, 0,854 mmol, 1,00 eq) en THF (20,00 ml) se le añadió TbAf (20 ml) en porciones a ta bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante durante 20 h a 65 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se extinguió la reacción con H2O. Se extrajo la mezcla resultante con EA, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CCF prep. (DCM:MeOH 16:1) para proporcionar el producto bruto (200 mg). Se purificó el producto bruto (200 mg) mediante HPLC prep. para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-[(3-isopropil-1H-indol-5-il)oxi]-fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (11,5 mg, 3 %, compuesto 1) como un sólido amarillo.
1H-RMN: (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm: 10,67-10,60 (m, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,30 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,82 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,67 (dd,J= 8,9, 2,5 Hz, 1H), 2,94 (p,J= 7,0 Hz, 1H), 1,18 (d,J= 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 2: síntesis de compuesto 2
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, con 4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilanilina (450,00 mg, 1,003 mmol, 1,00 eq) en HCl conc. (9,60 ml), AcOH (27,40 ml) y H2O (20,9 ml). A una disolución con agitación se le añadió NaNO2 (145,35 mg, 2,107 mmol, 2,1 eq) en H2O (1,8 ml) y gota a gota durante 45 min a 0 °C. En el segundo matraz de reacción se colocaron N-(2-cianoacetil)carbamato de metilo (213,85 mg, 1,505 mmol, 1,50 eq) en H2O (25,6 ml) y piridina (9,80 ml) durante 10 min a 0 °C. Se vertió rápidamente la disolución anterior en el segundo matraz de reacción durante 30 min a 0 °C. Se recogieron los sólidos precipitados mediante filtración y se lavaron con agua y PE. Se concentró la mezcla resultante a vacío. Esto dio como resultado N-[(Z)-ciano[2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)hidrazin-1-iliden]-carbonil]carbamato de etilo, que también puede denominarse (Z)-(2-ciano-2-(2-(4-((3-isopropil-1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)-3,5-dimetilfenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo, como un sólido rojo.
A una disolución con agitación de N-[(Z)-ciano[2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metil-bencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)hidrazin-1-iliden]-carbonil]carbamato de etilo, que también puede denominarse (Z)-(2-ciano-2-(2-(4-((3-isopropil-1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)-3,5-dimetilfenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (nombre generado mediante Chemdraw) (560,0 mg, 0,910 mmol, 1,00 eq) en DMA (10,00 ml) se le añadió KOAc (178,52 mg, 1,819 mmol, 2,0 eq) en porciones a ta. Se agitó la mezcla resultante durante 2 h a 120 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se extinguió la reacción mediante la adición de agua (10 ml) a ta. Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (350 mg, 56 %) como un sólido rojo.
A una disolución con agitación de 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)-indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (330,00 mg, 1 eq) en T<h>F se le añadió TB<a>F (1 M en THF) (8,00 ml) a ta. Se agitó la mezcla resultante durante 48 h a 65 °C. Se diluyó la mezcla resultante con agua (100 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. La purificación proporcionó 2-[4-[(3-¡soprop¡l-1H-¡ndol-5-¡l)ox¡]-3,5-d¡met¡l-fen¡l]-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-tr¡az¡n-6-carbonitr¡lo (132,3 mg, 54 %) como un sól¡do amar¡llo.
1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm: 10,66 (s, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 7,04 (d,J =2,2 Hz, 1H), 6,77 (d,J =2,4 Hz, 1H), 6,60 (dd,J= 8,8, 2,5 Hz, 1H), 2,94 (p,J =6,9 Hz, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,19 (d,J =6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 3: síntes¡s de compuesto 3
En el pr¡mer matraz de reacc¡ón, a una d¡soluc¡ón de 4-[[3-¡soprop¡l-1-(4-met¡l-bencenosulfonil)¡ndol-5-¡l]met¡l]-3,5-d¡met¡lan¡l¡na (480,00 mg, 1,075 mmol, 1,00 eq) en HCl concentrado (9,60 ml), HOAc (28,80 ml) y H2O (22,4 ml) con ag¡tac¡ón bajo n¡trógeno a 0 °C se le añad¡ó NaNO2 (155,72 mg, 2,257 mmol, 2,1 eq) en H2O (22,4 ml). Se agitó la mezcla de reacc¡ón durante 45 m¡n a 0 °C. En el segundo matraz de reacc¡ón, se ag¡tó una d¡soluc¡ón de N-(2-c¡anoacet¡l)carbamato de etilo (251,72 mg, 1,612 mmol, 1,50 eq) en H2O (27,2 ml) y p¡r¡d¡na (9,60 ml) a 0 °C durante 10 m¡n. Se vert¡ó ráp¡damente el pr¡mer matraz de reacc¡ón en el segundo matraz de reacc¡ón, se agitó la mezcla de reacc¡ón a 0 °C durante 30 m¡n. Se recog¡eron los sól¡dos prec¡p¡tados med¡ante f¡ltrac¡ón y se lavaron con agua (3 x 50 ml) y PE (3 x 50 ml). Se concentró la mezcla resultante a vacío. Se a¡sló el producto bruto como un sól¡do amar¡llo, 520 mg, puro al 80 %, rend¡m¡ento del 63 %.
A una d¡soluc¡ón de N-[(Z)-c¡ano[2-(4-[[3-¡soprop¡l-1-(4-met¡l-bencenosulfon¡l)¡ndol-5-¡l]met¡l]-3,5-d¡met¡lfen¡l)h¡draz¡n-1-¡l¡den]-carbon¡l]carbamato de et¡lo, que tamb¡én puede denom¡narse (Z)-(2-ciano-2-(2-(4-((3-isoprop¡l-1-tos¡l-1 H-¡ndol-5-¡l)met¡l)-3,5-d¡met¡lfen¡l)h¡draz¡n¡l¡den)acet¡l)carbamato de etilo (350,00 mg, 0,570 mmol, 1,0 eq) en DMA (8,0 ml) con ag¡tac¡ón a ta se le añad¡ó KOAc (111,94 mg, 1,141 mmol, 2,0 eq). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 120 °C durante 3 h. Se ext¡ngu¡ó la reacc¡ón med¡ante ad¡c¡ón de agua (10 ml) a ta. Se recog¡eron los sól¡dos de prec¡p¡tac¡ón med¡ante f¡ltrac¡ón y se lavaron con agua (3 x 10 ml). Se secaron los sól¡dos a vacío a lo largo de 2 h a 60 °C para proporc¡onar 2-(4-[[3-¡soprop¡l-1-(4-met¡lbencenosulfon¡l)¡ndol-5-il]met¡l]-3,5-d¡met¡lfen¡l)-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-tr¡az¡n-6-carbon¡tr¡lo. Se aisló el producto deseado como un sól¡do de color naranja oscuro, 250 mg, puro al 80 %, rendimiento del 62 %.
A una disolución de 2-(4-[[3-¡soprop¡l-1-(4-met¡lbencenosulfon¡l)¡ndol-5-¡l]metil]-3,5-d¡met¡lfen¡l)-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (200,00 mg, 0,352 mmol, 1,00 eq) en THF (5,00 ml) con agitación bajo nitrógeno a 0 °C se le añadió TBAF (10,57 ml, 10,570 mmol, 30,00 eq, 1 M en THF). Se agitó la mezcla de reacción a 65 °C durante 3 días. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar el producto bruto. Se purificó la muestra para proporcionar 2-(4-((3-¡sopropil-1 H-indol-5-¡l)met¡l)-3,5-d¡met¡lfen¡l)-3,5-d¡oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido amarillo (compuesto 3, 29,7 mg, puro al 99 %, rendimiento del 20 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm: 13,00 (a, 1H), 10,63 (s, 1H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,01 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,68-6,71 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,00-3,04 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,24-1,25 (m, 6H).
Ejemplo 4: síntesis de compuesto 4
Se cargó un autoclave de 50 ml con 2-(3,5-dicloro-4-[[3-yodo-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (1,00 g, 1,44 mmol, 1,00 eq), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio (II) (0,11 g, 0,144 mmol, 0,10 eq), trietilamina (0,44 g, 4,32 mmol, 3,00 eq), metanol (10 ml). Se colocó el contenido del autoclave bajo una atmósfera de monóxido de carbono (30 atm). Se agitó la reacción durante la noche a 90 °C. Se separó el catalizador por filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo para proporcionar 500 mg (rendimiento del 67%) de 5-[2,6-dicloro-4-(6-dano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2-il)fenoxi]-1-(4-metilbencenosulfonil)-indol-3-carboxilato de metilo como un sólido marrón.
Se cargó un vial de 40 ml con 5-[2,6-dicloro-4-(6-dano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2-il)fenoxi]-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-3-carboxilato de metilo (400 mg, 0,639 mmol, 1,00 eq), tetrahidrofurano (5 ml), fluoruro de tetrabutilamonio (6,39 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 6,39 mmol, 10,0 eq). Se agitó la reacción durante la noche a 65 °C y se extinguió con agua (10 ml). Se extrajo la disolución resultante con diclorometano (3 x 20 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo para proporcionar 30,4 mg (rendimiento del 15%) de 5-[2,6-dicloro-4-(6-dano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2-il)fenoxi]-1H-indol-3-carboxilato de metilo como un sólido amarillo.
1H-RMN (300 MHz, metanol-ck) 8 ppm: 7,97 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,41-7,44 (m, 2H), 6,88-6,92 (m, 1H), 3,84 (s, 3H). Ejemplo 5: síntesis de compuesto 5
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con 2-(3,5-dicloro-4-[[1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (1,00 g, 1,759 mmol, 1,00 eq), tetrahidrofurano (20 ml), fluoruro de tetrabutilamonio (52,78 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 52,78 mmol, 30,00 eq). Se agitó la disolución resultante durante la noche a 65 °C y después se extinguió con agua (150 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 200 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo para proporcionar 500 mg (rendimiento del 69%) de 2-[3,5-dicloro-4-(1H-indol-5-iloxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido amarillo.
A una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-(1H-indol-5-iloxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (300 mg, 0,724 mmol, 1,00 eq), ácido tricloroacético (355 mg, 2,17 mmol, 3,00 eq) y trietilsilano (337 mg, 2,90 mmol, 4,0 eq) en tolueno (10 ml) con agitación bajo nitrógeno a 100 °C se le añadió ciclopentanona (366 mg, 4,35 mmol, 6,00 eq). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 100 °C y se concentró a presión reducida. La purificación dio como resultado 20,2 mg (rendimiento del 6%) de 2-[3,5-dicloro-4-[(3-dclopentil-1H-indol-5-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido amarillo.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm: 10,77 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,13 (d,J =1,8 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 2,4Hz, 1H), 6,64-6,68 (m, 1H), 3,06-3,14 (m, 1H), 1,99-2,03 (m, 2H), 1,60-1,78 (m, 6H).
Ejemplo 6: síntesis de compuesto 6
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2-[3,5-didoro-4-(1H-¡ndol-5-¡lox¡)feml]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triaz¡n-6-carbonitrilo (300 mg, 0,724 mmol, 1,00 eq), ácido tricloroacético (355 mg, 2,17 mmol, 3,00 eq), tolueno (10,00 ml), trietilsilano (504,10 mg, 4,35 mmol, 6,00 eq) bajo nitrógeno. Se añadió acetofenona (261 mg, 2,17 mmol, 3,00 eq) a 100 °C. Se agitó la disolución resultante durante la noche a 100 °C y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación dio como resultado 63,2 mg (rendimiento del 17%) de 2-(3,5-dicloro-4-[[3-(1-feniletil)-1H-¡ndol-5-¡l]ox¡]fen¡l)-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-t^az¡n-6-carbon¡tr¡lo como un sólido amarillo.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm: 10,88 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,13-7,21 (m, 4H), 7,06-7,11 (m, 1H), 6,63-6,67 (m, 1H), 6,38-6,39 (m, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H), 1,56-1,59 (m, 3H).
Ejemplo 7: síntesis de compuesto 7
A una disolución con agitación de 2-(3,5-d¡cloro-4-[[3-yodo-1-(4-met¡lbencenosulfon¡l)¡ndol-5-¡l]ox¡]fen¡l)-3,5-d¡oxo-4H-1.2.4- tr¡az¡n-6-carbonitr¡lo (400 mg, 0,576 mmol, 1,00 eq) y ácido fenilborónico (91,3 mg, 0,749 mmol, 1,30 eq) en dioxano (4 ml) y agua (0,8 ml) se le añadieron d¡cloro[1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-ferroceno]palad¡o (II) (42,2 mg, 0,0580 mmol, 0,10 eq) y carbonato de potasio (238,88 mg, 1,728 mmol, 3,00 eq) a ta bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 90 °C y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo para proporcionar 170 mg (rendimiento del 42%) de 2-(3,5-d¡cloro-4-[[1-(4-met¡l-bencenosulfon¡l)-3-fen¡l¡ndol-5-¡l]ox¡]fen¡l)-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-tr¡az¡n-6-carbon¡tr¡lo como un sólido de color marrón claro.
A una disolución con agitación de 2-(3,5-d¡cloro-4-[[1-(4-met¡lbencenosulfon-¡l)-3-fen¡l¡ndol-5-¡l]ox¡]fen¡l)-3,5-d¡oxo-4H-1.2.4- triaz¡n-6-carbon¡trilo (160 mg, 0,248 mmol, 1,00 eq) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió fluoruro de í-butilamonio (4,96 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 4,96 mmol, 20,00 eq) a ta bajo atmósfera de nitrógeno. Después, se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 65 °C y se extinguió con agua (10 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 10 ml) y se combinaron las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación dio como resultado 2-[3,5-d¡cloro-4-[(3-fen¡l-1H-¡ndol-5-¡l)ox¡]fen¡l]-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-tr¡az¡n-6-carbon¡tr¡lo (compuesto 7, 39 mg, 32%) como un sólido de color naranja claro.
<1>H-RMN (300 MHz, metanol-c/4) 8 ppm: 7,78 (s, 2H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,35-7,41 (m, 3H), 7,18-7,23 (m, 2H), 681-6,84 (m, 1H).
Ejemplo 8: síntesis de compuesto 8
A una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (200,00 mg, 0,460 mmol, 1,00 eq) en HOAc (4,43 ml, 0,074 mmol, 0,16 eq) se le añadió HCl (2,00 ml, 0,055 mmol, 0,12 eq) en porciones a ta. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 120 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se purificó el producto bruto (160 mg) para proporcionar ácido 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico (78,3 mg, 38 %) como un sólido blanquecino.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-^): 5 ppm: 13,82 (s, 1H), 12,70 (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 3,05 (p,J= 6,8 Hz, 1H), 1,20 (d,J= 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 9: síntesis de compuesto 9
A una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (200,00 mg, 0,460 mmol, 1,00 eq) en<d>M<s>O (5 ml) se le añadieron K2CO3 (190,53 mg, 1,379 mmol, 3,00 eq) y H2O2 (2 ml, 30 % en agua) en porciones a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 5 h a ta. Se extinguió la reacción con disolución saturada de Na2S2O3 a ta y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa con las siguientes condiciones (columna, C18; fase móvil, ACN en agua, gradiente del 10% al 80% en 30 min) para proporcionar el producto bruto (150 mg), que después se purificó mediante HPLC prep. (columna: columna XBridge Prep OBD C18, fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3>10 mM), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 60 ml/min; gradiente: del 20% de B al 33 % de B en 9 min) para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxamida (112,1 mg, 54 %) como un sólido blanco.
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm: 12,76 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), 8,14 (a, 1H), 7,85-7,90 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 3,05 (p,J= 6,8 Hz, 1H), 1,20 (d,J= 6,8Hz, 6H).
Ejemplo 10: síntesis de compuesto 10
A una disolución de ácido 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico (200,00 mg, 0,440 mmol, 1,00 eq) en f-BuOH (20,00 ml, 210,465 mmol) se le añadieron DPPA (375,64 mg, 1,365 mmol, 3,10 eq) y Et3N (138,12 mg, 1,365 mmol, 3,10 eq) en porciones a ta. Se agitó la mezcla resultante durante 24 h a 85 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se concentró la mezcla resultante. Se disolvió el residuo en CH2Cl2 (100 ml), y después se lavó con NH4Cl (4 x 200 ml), NaHCO3 y salmuera. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyéndose con CH2Cl2:MeOH (50:1), para proporcionar N-(2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)-carbamato de terc-butilo (110 mg, 48 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI, m/z): 525 [M+H]+.
Se agitó una disolución de A/-(2-[3,5-d¡doro-4-[(5-¡sopropil-6-oxo-1H-p¡ndaz¡n-3-¡l)ox¡]feml]-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-triaz¡n-6-il)carbamato de í-butílo (90,0 mg, 1 eq) en HCl 4 N en 1,4-d¡oxano (5,00 ml) durante la noche a ta. Se concentró la mezcla resultante. Se puriflcó el producto bruto (70 mg) med¡ante HPLC prep. (columna: XBr¡dge Prep OBD C18, fase móv¡l A: agua (NH4HCO3 l0 mmol/l NH3.H2O al 0,1 %), fase móv¡l B: ACN; veloc¡dad de flujo: 60 ml/m¡n; grad¡ente: de 10 de B a 40 de B en 8 m¡n) para proporc¡onar 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-pi^dazin-3-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (18,8 mg, 26 %) como un sól¡do blanco.
<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm: 12,26 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,45 (s, 2H), 2,95-3,10 (m, 1H), 1,19 (d,J= 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 11: síntes¡s de compuesto 11
A una d¡soluc¡ón con ag¡tac¡ón de 4-[(benc¡lox¡)met¡l]-6-bromo-2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-oxo-1H-p¡ndaz¡n-3-¡l)ox¡]fen¡l]-1,2,4-tnaz¡n-3,5-d¡ona (430,00 mg, 0,706 mmol, 1,00 eq) y tnmet¡ls¡l¡lacet¡leno (207,96 mg, 2,117 mmol, 3.0 eq) en DMF (10 ml) se le añad¡eron Cul (26,88 mg, 0,141 mmol, 0,20 eq), Et3N (214,25 mg, 2,117 mmol, 3.00 eq) y Pd(dppf)Ch (103,28 mg, 0,141 mmol, 0,20 eq) en porc¡ones a ta bajo atmósfera de n¡trógeno. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante la noche a 80 °C y se ext¡ngu¡ó con agua (10 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 40 ml). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con agua (1 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro. Tras la f¡ltrac¡ón, se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da. Se punflcó el res¡duo med¡ante cromatografía en columna de gel de sílice para proporc¡onar 4-[(benc¡lox¡)met¡l]-2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-oxo-1H-p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡]fen¡l]-6-[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-1,2,4-tnaz¡n-3,5-d¡ona (260 mg, 52 %) como un sól¡do blanquec¡no.
A una d¡soluc¡ón con ag¡tac¡ón de 4-[(benc¡lox¡)met¡l]-2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-oxo-1H-p¡ndaz¡n-3-¡l)ox¡]fen¡l]-6-[2-(tr¡metMsMM)et¡n¡l]-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-d¡ona (240,00 mg, 0,383 mmol, 1,00 eq) en DCM (5 ml) se le añad¡ó BBr3 (383,84 mg, 1,532 mmol, 4,00 eq) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de n¡trógeno. Se ag¡tó la reacc¡ón durante 4 h a ta y se ext¡ngu¡ó con MeOH (5 ml). Se concentró la mezcla resultante a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 100 mg (bruto) de 2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡sopropM-6-oxo-1H-p¡ndaz¡n-3-M)ox¡]fenM]-6-[2-(tr¡metMsMM)-et¡nM]-4H-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-d¡ona como sól¡do de color marrón claro.
A una d¡soluc¡ón de 2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡sopropM-6-oxo-1H-p¡ndaz¡n-3-M)ox¡]fenM]-6-[2-(tr¡metMsMM)et¡n¡l]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (100,00 mg, 0,197 mmol, 1,00 eq) en MeOH (10 ml) se le añad¡ó K2CO3 (109,16 mg, 0,790 mmol, 4.00 eq) con ag¡tac¡ón a ta. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante la noche a ta y se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el res¡duo. La purificación d¡o como resultado 19,4 mg (rend¡m¡ento del 22 %) de 2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-pi^dazin-3-il)oxi]fenil]-6-etinil-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sól¡do blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 12,75 (s, 1H), 12,23 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,03-3,10 (m, 1H), 1,20 (d,J= 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 12: síntes¡s de compuesto 12
A una disolución de 4-[(benc¡lox¡)met¡l]-6-bromo-2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-oxo-1H-p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡]fen¡l]-1,2,4-triazin-3,5-diona (300,00 mg, 0,492 mmol, 1,00 eq) y 2-c¡anoacetato de terc-but¡lo (208,54 mg, 1,477 mmol, 3,0 eq) en DMF (5,00 mg) con ag¡tac¡ón a ta se le añad¡ó K2CO3 (272,21 mg, 1,970 mmol, 4,0 eq). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante la noche a 90 °C. Se ext¡ngu¡ó la mezcla de reacc¡ón con agua (30 ml). Se extrajo la mezcla resultante con d¡clorometano (3 x 50 ml) y se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo para proporc¡onar 190 mg (puro al 95%) de 2-[4-[(benc¡lox¡)met¡l]-2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-oxo-1H-p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡]fen¡l]-3,5-d¡oxo-1,2,4-tr¡az¡n-6-¡l]-2-c¡anoacetato de terc-but¡lo (190 mg, 58 %) como un sól¡do amar¡llo.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2-[4-[(benc¡lox¡)met¡l]-2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-oxo-1H-p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡]-fen¡l]-3,5-d¡oxo-1,2,4-tr¡az¡n-6-¡l]-2-c¡anoacetato de terc-but¡lo (190,00 mg, 0,284 mmol, 1,00 eq), TsOH (24,43 mg, 0,142 mmol, 0,5 eq) y tolueno (5 ml). Se ag¡tó la d¡soluc¡ón resultante durante 4 h a 90 °C y se ext¡ngu¡ó con agua (10 ml). Se extrajo la mezcla resultante con d¡clorometano (3 x 50 ml) y se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 190 mg de producto bruto (puro al 70 %) 2-[4-[(benc¡lox¡)met¡l]-2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-oxo-ÍH-p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡]-fen¡l]-3,5-d¡oxo-1,2,4-tr¡az¡n-6-¡l]aceton¡tr¡lo (190 mg, rend¡m¡ento del 82 %) como un ace¡te amar¡llo.
A una d¡soluc¡ón de 2-[4-[(benc¡lox¡)met¡l]-2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-oxo-1H-p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡]fen¡l]-3,5-d¡oxo-1.2.4- tr¡az¡n-6-¡l]aceton¡tr¡lo (190,00 mg, 0,334 mmol, 1,00 eq) en<d>C<m>(3 ml) con ag¡tac¡ón bajo n¡trógeno a -78 °C se le añad¡ó BBr3 (501,57 mg, 2,002 mmol, 6,0 eq). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a ta durante 4 h. Se ext¡ngu¡ó la mezcla de reacc¡ón con agua (10 ml). Se extrajo la d¡soluc¡ón resultante con d¡clorometano (3 x 20 ml) y se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el producto bruto. La pur¡f¡cac¡ón d¡o como resultado 24,9 mg (rend¡m¡ento del 16%) de 2-(2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-oxo-1H-p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡]fen¡l]-3,5-d¡oxo-4H-1.2.4- tr¡az¡n-6-¡l)aceton¡tr¡lo como un sól¡do blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm: 12,71 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,03-3,07 (m, 1H), 1,11-1,31 (m, 6H).
Ejemplo 13: síntes¡s de compuesto 13
A una d¡soluc¡ón de 4-[(benc¡lox¡)met¡l]-6-bromo-2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-oxo-1H-p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡]fen¡l]-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-d¡ona (350,00 mg, 0,574 mmol, 1,00 eq) y malonato de d¡et¡lo (184,02 mg, 1,149 mmol, 2,00 eq) en DMSO (5 ml) con ag¡tac¡ón bajo n¡trógeno a ta se le añad¡ó Cs2CO3 (561,52 mg, 1,723 mmol, 3,0 eq). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 110 °C durante 1 h. Se ext¡ngu¡ó la mezcla de reacc¡ón con agua (20 ml). Se extrajo la d¡soluc¡ón resultante con d¡clorometano (3 x 50 ml) y se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto bruto. Se diluyó el producto bruto con diclorometano (50 ml) y se preparó la suspensión con gel de sílice de 100 ~ 200 de malla (2 g). Se purificó la muestra y se aisló el producto deseado como un aceite amarillo, 270 mg, puro al 90 %, rendimiento del 61 %.
A una disolución de 2-[4-[(benciloxi)metil]-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]-propanodioato de 1,3-dietilo (250,00 mg, 0,363 mmol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) con agitación bajo nitrógeno a 0 °C se le añadió BBr3 (363,86 mg, 1,452 mmol, 4,00 eq). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 3 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua (15 ml). Se extrajo la disolución resultante con diclorometano (3 x 30 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto bruto. No se llevó a cabo ninguna purificación adicional sobre este material. Se aisló el producto bruto como un sólido amarillo, 210 mg, puro al 70 %, rendimiento del 71 %.
A una disolución de 2-(2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)propanodioato de 1,3-dietilo (210,00 mg, 0,369 mmol, 1,00 eq) en MeOH (5,00 ml) y H2O (1,00 ml) con agitación a ta se le añadió NaOH (147,78 mg, 3,695 mmol, 10,00 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 4 h. Se ajustó el valor de pH de la mezcla a ~5-6 con ácido clorhídrico (1 M). Se extrajo la disolución resultante con diclorometano (3 x 30 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto bruto. Se purificó el producto bruto para proporcionar ácido 2-(2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-il)acético. Se aisló el producto deseado como un sólido blanco (54,0 mg, puro al 99,5 %, rendimiento del 31 %)
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm: 7,82 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,01-3,10 (m, 1H), 1,19-1,24 (m, 6H). Ejemplo 14: síntesis de compuesto 14
A una disolución con agitación de 4-[(benciloxi)metil]-6-bromo-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona (400,00 mg, 0,657 mmol, 1,00 eq) en n-BuOH (5 ml) se le añadió metilamina (3,3 ml, 6,565 mmol, 10,00 eq, 2 M en THF) a ta. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 110 °C. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar el residuo. Se purificó el residuo para proporcionar 220 mg (rendimiento del 53 %) de 4-[(benciloxi)metil]-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-fenil]-6-(dimetilamino)-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido de rendimiento claro.
A una disolución con agitación de 4-[(benciloxi)metil]-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-6-(metilamino)-1,2,4-triazin-3,5-diona (400,00 mg, 0,715 mmol, 1,00 eq) en<d>C<m>se le añadió BBr3 (716,55 mg, 2,860 mmol, 4,00 eq) a -78 °C. Se agitó la disolución resultante durante 4 h a ta. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación dio como resultado 86,9 mg (rendimiento del 54 %) de 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-6-(metilamino)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm: 12,99 (s, 1H), 12,23 (s, 1H), 8,82 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 3,03-3,08 (m, 1H), 2,79 (d,J= 4,8 Hz, 3H), 1,20 (d,J= 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 15: síntesis de compuesto 15
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadieron 4-[(benciloxi)metil]-6-bromo-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona (400,00 mg, 0,657 mmol, 1,00 eq) en n-BuOH (8 ml) y dimetilamina (3,3 ml, 6,565 mmol, 10,00 eq, 2 M en THF) a ta. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 110 °C. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar el residuo. Se purificó el residuo para proporcionar 170 mg (rendimiento del 41 %) de 4-[(benciloxi)metil]-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)-oxi]fenil]-6-(dimetilamino)-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido de color rosa claro.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 4-[(benciloxi)metil]-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-6-(dimetil-amino)-1,2,4-triazin-3,5-diona (160,00 mg, 0,279 mmol, 1,00 eq), Dc M (10,00 ml). Se añadió BBr3 (279,61 mg, 1,116 mmol, 4,00 eq) a -78 °C. Se agitó la disolución resultante durante 4 h a ta. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación dio como resultado 54,3 mg (rendimiento del 42%) de 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-6-(dimetilamino)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-^) 5 ppm: 7,91 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 3,03-3,10 (m, 1H), 2,99 (d,J= 8,1Hz, 6H), 1,20 (d,J= 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 16: síntesis de compuestos 16 y 23
A una mezcla con agitación de ácido 3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenilborónico (250,00 mg, 0,729 mmol, 1,00 eq), 6-bromo-2-metil-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (180,19 mg, 0,875 mmol, 1,20 eq), K2CO3 (201,48 mg, 1,458 mmol, 2,00 eq) en dioxano (10 ml) y H2O (1 ml) se le añadió Pd(PPh3)4 (168,46 mg, 0,146 mmol, 0,20 eq) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 90 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se extinguió la reacción con agua (15 ml) y se extrajo con EA (3 x 15 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se trituró el producto bruto con EA:PE de 1:5 y MeCN (5 ml), se lavó con éter (5 ml) para proporcionar el producto deseado 6-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-2-metil-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (103,8 mg, 34 %) como un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 12,45 (a, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,11-2,97 (m, 1H), 1,20 (d,J =6,9 Hz, 6H).
Se preparó el compuesto 23 de manera similar a la descrita para el compuesto 16, usando 6-bromo-2-etil-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona en lugar de 6-bromo-2-metil-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da) 8: 12,39 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,40 -7,41 (m, 1H), 3,95-4,03 (m, 2H), 3,00-3,07 (m, 1H), 1,28 (t,J =7,0 Hz, 3H), 1,28 (t,J =6,9 Hz, 6H). CL-EM (ESI, m/z): 438 [M+H]+.
Ejemplo 17: síntesis de compuesto 17
A una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-(1H-indol-5-iloxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (250,0 mg, 0,604 mmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (4 ml) se le añadió gota a gota isocianato de clorosulfonilo (102,5 mg, 0,724 mmol, 1,2 eq) en acetonitrilo (0,4 ml) a -45 °C bajo nitrógeno. A lo largo del transcurso de la adición se formó un precipitado fino. Se agitó la mezcla a -45 °C bajo nitrógeno durante 10 min. Después se añadió lentamente N,N-dimetilformamida (4 ml), y se dejó calentar la mezcla hasta ta y se agitó durante 2 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de agua/hielo (10 ml) a 0 °C. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 15 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (3 x 10 ml), NaHCO3 saturado, y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. Se purificó el residuo mediante CCF prep. con diclorometano:metanol (12:1) para proporcionar producto bruto (160 mg). Se purificó el producto bruto (160 mg) mediante HPLC prep. con las siguientes condiciones (columna: columna Kinetex EVO C 18, 30*150, 5 pm; fase móvil A: agua (TFA al 0,05 %), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 60 ml/min; gradiente: del 50 % de B al 50 % de B en 8 min) para proporcionar 5-[2,6-dicloro-4-(6-ciano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2-il)fenoxi]-1H-indol-3-carbonitrilo (75,9 mg, rendimiento del 29 %) como un sólido de color amarillo claro.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 813,30 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,28 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,58 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 6,97-7,01 (m, 1H), 6,86 (d,J= 2,4 Hz, 1H).
Ejemplo 18: síntesis de compuestos 18 y 19
Se añadió NaNO2 (150,8 mg, 2,19 mmol, 2,1 eq) en H2O (12 ml) gota a gota a una disolución de 3,5-dicloro-4-([3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]oxi)anilina (350,0 mg, 1,04 mmol, 1,0 eq) en HCl (5,5 ml, conc.), AcOH (16 ml) y H2O (12 ml). Se agitó la mezcla durante 30 min a 0 °C. Después, se vertió la mezcla de reacción rápidamente en una disolución de N-(2-cianoacetil)carbamato de etilo (243,8 mg, 1,56 mmol, 1,5 eq) en H2O (16 ml) y piridina (5,5 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante 30 min y se filtró. Se lavó la torta de filtro con agua (2 x 15 ml) y éter de petróleo (2 x 15 ml), se secó a presión reducida para proporcionar (350 mg, bruto) de N-[(E)-ciano([2-[3,5-dicloro-4-([3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]oxi)fenil]hidrazin-1-iliden])carbonil]carbamato de etilo como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI, m/z): 503 [M+H]+.
A una disolución de N-[(E)-ciano([2-[3,5-dicloro-4-([3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]oxi)fenil]hidrazin-1-iliden])carbonil]carbamato de etilo (350,00 mg, 0,695 mmol, 1,00 eq) en DMA (20 ml) se le añadió KOAc (341,22 mg, 3,477 mmol, 5,00 eq). Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 120 °C y se extinguió con agua (30 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 40 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto bruto. Se purificó el producto bruto mediante CCF (fase móvil: MeOH/DCM = 1:7; Rf = 0,4; detección: UV) para proporcionar el producto bruto (180 mg). Se separó el producto mediante columna de HPLC quiral prep.: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 pm; fase móvil A: Hex (FA al 0,1 %)--HPLC, fase móvil B: EtOH--HPLC; velocidad de flujo: 20 ml/min; gradiente: del 10 % de B al 10 % de B en 21 min. La purificación dio como resultado el producto deseado 2-[3,5-d¡cloro-4-([3-¡soprop¡l-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-5-¡l]ox¡)fen¡l]-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-tr¡az¡n-6-carbonitrilo (86,3 mg, 26 %) como un sól¡do amar¡llo.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 13,25 (a, 1H), 11,00 (s, 1H), 7,82 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,28 (d,J =2.4 Hz, 1H), 6,89 (d,J =8,7 Hz, 1H), 2,78-2,95 (m, 1H), 1,13 (d,J= 6,6 Hz, 6H).
CL-EM (ESI, m/z): 457,0 [M+H]+.
La reacc¡ón tamb¡én produce el compuesto subproducto 2-[3,5-d¡cloro-4-([3-prop¡l-1H-p¡rrolo[3,2-b]-p¡r¡d¡n-5-¡l]ox¡)fen¡l]-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-tr¡az¡n-6-carbon¡tr¡lo (20,8 mg, 6 %) como un sól¡do amar¡llo.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,26 (a, 1H), 11,03 (s, 1H), 7,82 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,33 (d,J =2.4 Hz, 1H), 6,87 (d,J =8,7 Hz, 1H), 2,42 (t,J =7,5 Hz, 2H), 1,45-1,58 (m, 2H), 0,77 (t,J =7,5 Hz, 3H). CL-EM (ESI, m/z): 457,0 [M+H]+.
Ejemplo 19: síntes¡s de compuestos 20, 21 y 22
Se cargó un autoclave de 20 ml con 2-(3,5-d¡cloro-4-[[3-yodo-1-(4-met¡lbencenosulfon¡l)¡ndol-5-¡l]ox¡]fen¡l)-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-tr¡az¡n-6-carbon¡tr¡lo (600,00 mg, 0,864 mmol, 1,00 eq), d¡met¡lam¡na (2,59 ml, 2 M en tetrah¡drofurano, 5,185 mmol, 6,00 eq), 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno (95,47 mg, 0,173 mmol, 0,20 eq), cloruro de b¡s(aceton¡tr¡lo)palad¡o (ll) (22,42 mg, 0,0864 mmol, 0,10 eq), tr¡et¡lam¡na (262,35 mg, 2,593 mmol, 3,00 eq), tolueno (15 ml). Se colocó el conten¡do del autoclave bajo una atmósfera de monóx¡do de carbono (20 atm). Se ag¡tó la reacc¡ón durante la noche a 100 °C y se ext¡ngu¡ó con agua (10 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de et¡lo (3 x 15 ml) y se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavaron con salmuera (3 x 15 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. Tras la f¡ltrac¡ón, se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da. Se somet¡ó el res¡duo a cromatografía en una cromatografía en columna C18 con CH3CN:agua (3:2) para proporc¡onar 300 mg (rend¡m¡ento del 49 %) de 5-[2,6-d¡cloro-4-(6-c¡ano-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-tr¡az¡n-2-¡l)fenox¡]-N,N-d¡met¡l-1-(4-met¡lbencenosulfon¡l)¡ndol-3-carboxam¡da como un sól¡do de color marrón claro.
CL-EM (ESI, m/z): 637 [M-H]-.
A una d¡soluc¡ón con ag¡tac¡ón de 5-[2,6-d¡cloro-4-(6-c¡ano-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-tr¡az¡n-2-¡l)fenox¡]-N,N-d¡met¡l-1-(4-met¡lbencenosulfon¡l)¡ndol-3-carboxam¡da (200,00 mg, 0,313 mmol, 1,00 eq) en tetrah¡drofurano (10 ml) se le añad¡ó fluoruro de tetrabut¡lamon¡o (1,25 ml, 1 M en tetrah¡drofurano, 1,251 mmol, 4,00 eq) a temperatura amb¡ente bajo atmósfera de n¡trógeno. Se agitó la mezcla de reacc¡ón durante la noche a 65 °C y se ext¡ngu¡ó con agua (5 ml). Se extrajo la mezcla resultante con d¡clorometano (3 x 20 ml) y se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavaron con salmuera (5 x 10 ml) y ác¡do clorhídr¡co (1 M), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. Tras la f¡ltrac¡ón, se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el producto bruto (150 mg) med¡ante HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones (columna: columna xBr¡dge Sh¡eld RP18 OBD, 19*250 mm,10 pm; fase móv¡l A: agua (NH4HCO310 mM), fase móv¡l B: ACN; veloc¡dad de flujo: 25 ml/m¡n; grad¡ente: del 27% de B al 47% de B en 7 m¡n) para proporc¡onar 52 mg (rend¡m¡ento del 34%) de 5-[2,6-d¡cloro-4-(6-c¡ano-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-tr¡az¡n-2-¡l)fenox¡]-N,N-d¡met¡l-1H ¡ndol-3-carboxam¡da como un sólido de color amar¡llo claro.
<1>H-RMN (300 MHz, metanol-d4) 87,76 (s, 1H),7,68 (s, 2H), 7,41 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 6,90 6,94 (m, 1H), 3,13 (s, 6H).
CL-EM (ESI, m/z): 485 [M+H]+.
Se preparó el compuesto 22 de manera similar a la descrita para el compuesto 21, usando 1,5 eq de tetrahidroisoquinolina en lugar de 6 eq de dimetilamina.
1H-RMN (400 MHz, metanol-^) 57,70 (d,J =8,4 Hz, 3H), 7,45 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,15-7,17 (m, 3H), 7,07 (a, 1H), 6,93-6,99 (m, 1H), 6,91-6,92 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,86 (t,J =6,0 Hz, 2H), 2,87 (t,J =5,8 Hz, 2H).
CL-EM: 573 [M+H]+.
Ejemplo 20: síntesis de compuestos 24, 25 y 26
A una disolución de ácido 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico (500 mg, 1,101 mmol, 1,00 eq) y N,N-diisopropiletilamina (298,77 mg, 2,312 mmol, 2,10 eq) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0 °C bajo nitrógeno se le añadió cloroformiato de etilo (126,62 mg, 1,167 mmol, 1,06 eq) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente y se trató gota a gota con una disolución de borohidruro de sodio (124,94 mg, 3,302 mmol, 3,00 eq) en agua (2 ml) a 0 °C. Se agitó la disolución resultante durante la noche a temperatura ambiente y después se extinguió lentamente con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml). Se extrajo la mezcla resultante con cloroformo/isopropanol (3/1) (5 x 30 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto. Se purificó el producto bruto (400 mg) mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: columna: columna XSelect CSHPrep C18 OBD, 5 ^m, 19*150 mm; fase móvil A: agua (NH4HCO310 mM NH3.H2O al 0,1 %), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 25 ml/min; gradiente: del 19% de B al 31% de B en 8 min), dando como resultado 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-6-(hidroximet-il)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (100,6 mg, rendimiento del 21 %) como un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-^) 512,48 (a, 1H), 12,22 (a, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 5,30 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 4,40 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 3,02-3,11 (m, 1H), 1,20 (d,J= 6,9 Hz, 6H).
CL-EM (ESI, m/z): 440 [M+H]+.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-6-(hidroximetil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (1,60 g, 3,634 mmol, 1,00 eq), acetonitrilo (15 ml). Se añadió tribromuro de fósforo (0,3 ml) a 0 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante durante 1 h a 75 °C. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y después se extinguió con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 15 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1,1 g (rendimiento del 39%) de 6-(bromometil)-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI, m/z): 502 [M+H]+.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 6-(bromometil)-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (400 mg, 0,795 mmol, 1,00 eq), metilamina (1,2 ml, 2 M en tetrahidrofurano, 2,385 mmol, 3,00 eq) y N,N-dimetilformamida (8 ml). Se agitó la mezcla durante 1 h a 70 °C. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 ml). En este momento, se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se desechó la fase orgánica. Se basificó la fase acuosa mediante la adición de disolución saturada de NaHCO3 (15 ml) y se extrajo con una disolución de mezcla de cloroformo:isopropanol de 3:1 (5 x 30 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto. Se purificó el producto bruto (300 mg) mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: columna: columna XBridge Prep O<b>D C18, 30x150 mm 5 ^m; fase móvil A: agua (NH4HCO310 mM NH3.H2O al 0,1 %), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 60 ml/min; gradiente: del 17% de B al 35% de B en 8 min. La purificación dio como resultado 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-6-[(metilamino)metil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (64,8 mg, rendimiento del 18 %) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da) 512,23 (a, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,01-3,19 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,20 (d,J= 6,9 Hz, 6H). CL-EM (ESI, m/z): 453 [M+H]+.
Se preparó el compuesto 26 de manera similar a la descrita para el compuesto 24, usando dimetilamina en lugar de metilamina y haciendo reaccionar a 60 °C durante 1 h. 1H-RMN (300<m>H<z>, DMSO-d6) 5 12,21 (a, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 3,37 (a, 2H), 3,03-3,08 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 1,20 (d,J= 6,9 Hz, 6H). CL-EM (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
Ejemplo 21: síntesis de compuesto 27
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 6-(bromometil)-2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-oxo-1H-p¡r¡daz¡n-3-¡l)oxi]fen¡l]-4H-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-d¡ona (400,00 mg, 0,795 mmol, 1,00 eq), ¡m¡dazol (64,95 mg, 0,954 mmol, 1,20 eq), carbonato de potas¡o (219,75 mg, 1,590 mmol, 2,00 eq) y N,N-d¡met¡lformam¡da (8 ml). Se ag¡tó la mezcla durante 1 h a 70 °C y posteriormente se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se diluyó con agua (5 ml). En este momento, se ac¡d¡f¡có med¡ante la ad¡c¡ón de ác¡do clorhídr¡co 1 N (5 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 10 ml). Se desechó la fase orgán¡ca. Se basificó la fase acuosa med¡ante la ad¡c¡ón de d¡soluc¡ón saturada de NaHCO3 (15 ml) y se extrajo con una mezcla de cloroformo:¡sopropanol de 3:1 (5 x 30 ml) y se comb¡naron las fases orgán¡cas, se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el producto bruto. Se pur¡f¡có el producto bruto (150 mg) med¡ante HPLC preparat¡va usando las s¡gu¡entes cond¡c¡ones de grad¡ente: columna: columna XBr¡dge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5 pm; fase móv¡l A: agua (NH4HCO310 mM NH3.H2O al 0,1 %), fase móv¡l B: ACN; veloc¡dad de flujo: 60 ml/m¡n; grad¡ente: del 19 % de B al 37 % de B en 8 m¡n. La pur¡f¡cac¡ón d¡o como resultado 2-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-oxo-1H-p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡]fenil]-6-(¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)-4H-1,2,4-triazin-3,5-d¡ona (14,5 mg, rend¡m¡ento del 4 %) como un sól¡do blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da) 812,19 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,02-3,09 (m, 1H), 1,19 (d,J= 6,9 Hz, 6H).
CL-EM (ESI, m/z): 490 [M+H]+.
Ejemplo 22: síntes¡s de compuesto 28
Una mezcla con ag¡tac¡ón de 4-[(benc¡lox¡)met¡l]-6-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-metox¡pir¡daz¡n-3-¡l)ox¡]fen¡l]-2H-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-d¡ona (310 mg, 0,569 mmol, 1,00 eq) y K2CO3 (630 mg, 4,56 mmol, 8,00 eq) en DMF (20 ml) se burbujeó con d¡fluoroclorometano durante 4 h y se ag¡tó la mezcla durante 5 h a 50 °C. Se ext¡ngu¡ó la reacc¡ón med¡ante la ad¡c¡ón de agua (50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 30 ml). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con agua (150 ml), se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con PE:EA de 2:1) para proporc¡onar 230 mg (rend¡m¡ento del 65 %) de 4-[(benc¡lox¡)met¡l]-6-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-metox¡p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡]fen¡l]-2-(d¡fluoromet¡l)-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-d¡ona como un sólido de color amar¡llo claro.
CL-EM (ESI, m/z): 594 [M+H]+.
Se agitó 4-[(benc¡lox¡)met¡l]-6-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-metox¡-p¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡]fen¡l]-2-(d¡fluoromet¡l)-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-diona (230 mg, 0,387 mmol, 1,00 eq) en una disolución de cloruro de hidrógeno (4 ml, 4 M en 1,4-dioxano) durante 2 h a 60 °C. Tras enfriarse hasta 25 °C, se concentró la mezcla resultante a vacío. Después se diluyó el residuo con DCM (5 ml) y se añadió una disolución de BBr3 (1,5 ml, 1 M en DCM) gota a gota a 25 °C. Se agitó la mezcla de reacción final durante 45 min a 25 °C. Se extinguió la reacción mediante la adición de agua (1 ml). Se concentró la mezcla resultante a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa (columna: gel de sílice C18; fase móvil, A: agua (que contenía NH4HCO310 mM) y B: ACN (del 0 % al 50 % a lo largo de 15 min); detector: UV 220/254 nm). Se liofilizaron las fracciones de producto para proporcionar 113,4 mg (rendimiento del 63%) de 6-[3,5-d¡cloro-4-[(5-¡soprop¡l-6-oxo-1H-p¡r¡daz¡n-3-il)ox¡]fen¡l]-2-(d¡fluoromet¡l)-4H-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-d¡ona como un sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm: 12,78 (s.a., 1H), 12,22 (s.a., 1H), 7,99 (s, 2H), 7,83 (t,J =57,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,13-2,98 (m, 1H), 1,20 (d,J =7,2 Hz, 6H). CL-EM (ESI, m/z): 460 [M+H]+.
Ejemplo 23: síntesis de compuesto 29
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 6-(bromometil)-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (400 mg, 0,795 mmol, 1,00 eq), N,N-dimetilformamida (8 ml) bajo nitrógeno. Se añadió metilato de sodio (0,50 ml, al 30 % p/p en metanol) a 0 °C. Se agitó la mezcla durante 1 h a 0 °C. Se acidificó la mezcla mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10/1) para proporcionar el producto bruto (150 mg) y después se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: columna: columna XSelect CSHPrep C18 OBD, 5 pm,19*150 mm; fase móvil A: agua (FA al 0,1 %), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 25 ml/min; gradiente: del 31 % de B al 51 % de B en 8 min. La purificación dio como resultado 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-6-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (26,2 mg, rendimiento del 7 %) como un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 12,53 (s, 1H), 12,22 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,03-3,07 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,20 (d,J= 6,9 Hz, 6H).
CL-EM (ESI, m/z): 454 [M+H]+.
Ejemplo 24: síntesis de compuesto 30
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (300,00 mg, 0,689 mmol, 1,00 eq), ácido clorhídrico concentrado (2 ml), Pd/C (30,00 mg, 0,282 mmol, 0,41 eq), metanol (30,00 ml, 0,936 mmol, 1,36 eq) bajo hidrógeno. Se agitó la disolución resultante durante la noche a temperatura ambiente y después se filtró a través de Celite. Se lavó el lecho de Celite con metanol (5 x 30 ml), se recogió el filtrado y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con cloroformo:isopropanol (3:1) (5 x 15 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto (300 mg) mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: columna: columna Kinetex EVO C18, 30*150, 5 pm; fase móvil A: agua (NH4HCO310 mM NH3.H2O al 0,1 %), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 25 ml/min; gradiente: del 5 % de B al 30 % de B en 9 min. La purificación dio como resultado 6-(aminometil)-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (29,6 mg, rendimiento del 10 %) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-CÍ6) 57,93 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 3,84 (a, 2H), 3,02-3,07 (m, 1H), 1,20 (d,J= 6,9 Hz, 6H). CL-EM (ESI, m/z): 439 [M+H]+.
Ejemplo 25: síntesis de compuesto 31
A una mezcla de 4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetilanilina (70 mg, 156,39 pmol, 1 eq), HCl conc. (87,97 pl, 6,75 eq) en H2O (1 ml) se le añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (14,84 mg, 215,04 pmol, 1,38 eq) en H2O (1 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0 °C. Tras completarse la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h. Se añadió una mezcla de N-(2-cianoacetil)carbamato de etilo (27,47 mg, 175,94 pmol, 1,13 eq) y NaOAc (43,30 mg, 527,83 pmol, 3,38 eq) en EtOH (3 ml) gota a gota a la disolución de sal de diazonio resultante por debajo de 0 °C y se agitó durante 2 h adicionales. Se diluyó la mezcla de reacción (combinada con otro lote de 50 mg) con H2O (10 ml), se ajustó a pH 7~8 mediante NaHCO3 ac. sat., después se extrajo con EA (50 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo en éter de petróleo = 0-35 %) para dar N-[(2E)-2-ciano-2-[[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]hidrazono]acetil]carbamato de etilo (75 mg, rendimiento del 31 %) como un sólido amarillo.
Se agitó una mezcla de N-[(2E)-2-ciano-2-[[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetilfenil]hidrazono]-acetil]carbamato de etilo (55 mg, 89,47 ^mol, 1 eq) y NaOAc (36,70 mg, 447,36 ^mol, 5 eq) en AcOH (5 ml) a 130 °C durante 5 h. Se eliminó el AcOH a presión reducida, se diluyó el residuo con H2O (50 ml), se ajustó a pH 7-8 mediante NaHCO3 ac. sat., después se extrajo con EA (50 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2-[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (65 mg) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una disolución de 2-[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (60 mg, 105,51 ^mol, 1 eq) en THF (5 ml) se le añadió T<b>AF (1 M en THF, 2,53 ml, 24 eq) en una porción a 20 °C. Después, se agitó la mezcla resultante a 65 °C durante 8 h bajo N2. La CL-EM mostró que la reacción se había completado. Se diluyó la mezcla con H2O (100 ml) y se extrajo con EA (50 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NH4Cl ac. sat. (100 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar producto bruto, que se purificó mediante HPLC prep. [columna: Welch Xtimate C18 150*30 mm, 5 ^m; fase móvil: desde el 15 % de ACN en agua (FA al 0,225 %) hasta el 45 % de ACN en agua (FA al 0,225%)] para dar 2-[4-[(3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)metil]-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (25 mg, rendimiento del 56 %, pureza del 98,3 %) como un sólido de color amarillo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 513,11-12,66 (m, 1H), 10,83 (s.a., 1H), 7,57 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,70 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,20 (td,J= 6,8, 13,7 Hz, 1H), 2,39 (s, 6H), 1,33 (d,J= 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 26: síntesis de compuesto 32
Se añadió una disolución de NaNO2 (2,1 eq, 45 mg) en agua (6,5 ml) a una disolución de 3,5-dimetil-4-((3-pentil-1H-indazol-5-il)metil)anilina (1 eq, 100 mg, 0,31 mmol) en HCl al 37 % (106 eq, 2,7 ml), ácido acético (8,3 ml) y agua (6,5 ml) a 0 °C bajo N2. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h. En paralelo, se agitó una disolución de N-(2-cianoacetil)carbamato de etilo (1,5 eq, 73 mg) en agua (7,8 ml) y piridina (2,7 ml) a 0 °C durante 15 min. Se añadió rápidamente la primera mezcla de reacción a la segunda. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0 °C durante 2 h.
Se filtró el precipitado y se lavó con agua y éter de petróleo para dar (2-ciano-2-(2-(3,5-dimetil-4-((3-pentil-1H-indazol-5-il)metil)-fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (13 mg) como un sólido amarillo. Se extrajo el filtrado con DCM (3 x 50 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar (2-ciano-2-(2-(3,5-dimetil-4-((3-pentil-1H-indazol-5-il)metil)fenil)hidraziniliden)acetil)-carbamato de etilo (225 mg) como un sólido amarillo. Se usó el producto bruto como tal en la siguiente etapa.
Se añadió acetato de sodio (4 eq, 102 mg) a una disolución de (2-ciano-2-(2-(3,5-dimetil-4-((3-pentil-1H-indazol-5-il)metil)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (1 eq, 152 mg, 0,31 mmol) en ácido acético (5 ml) bajo N2. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 4 h y después se enfrió hasta 0 °C, se añadió agua (10 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min. Después, se filtró el precipitado, se lavó con agua y éter de petróleo y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 10 % de MeOH en DCM) para dar 40 mg de un sólido rojo que se trituró adicionalmente en Et2O e P 2O para dar compuesto 32 (20 mg, 15 %) como un sólido naranja. 1H-<r>M<n>(DMSO, 400 MHz): 0,83 (t,J =2,5 Hz, 3H); 1,27 (a, s, 4H); 1,63-1,70 (quint,J= 7,7 Hz, 2H); 2,28 (s, 6H); 2,80 (t,J =7,2 Hz, 2H); 4,15 (s, 2H); 7,00 (d,J =8,8 Hz, 1H); 7,18 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (d,J =8,8 Hz, 1H); 12,51 (s, 1H); 12,99 (s, 1H).
Ejemplo 27: síntesis de compuesto 33
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-6-(hidroximetil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (1,60 g, 3,63 mmol), CH3CN (15 ml). Se añadió PBr3 (0,3 ml) a 0 °C bajo N2. Se agitó la disolución resultante durante 1 h a 75 °C. Se enfrió la mezcla hasta ta y después se extinguió con NaHCO3 (ac. sat., 10 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 15 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 6-(bromometil)-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1 H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido amarillo (1,1 g, 39 %).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 6-(bromometil)-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (300 mg, 0,60 mmol), DMF (8 ml). Se añadió NaScH3 (125 mg, 1,79 mmol) a 0 °C. Se acidificó la mezcla mediante la adición de HCl ac. 1 N (5 ml) y se extrajo con EA (3 x 15 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice con PE:EA (1:3) para proporcionar el producto bruto (150 mg) y después se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación dio como resultado 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-6-[(metilsulfanil)-metil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanquecino (32,9 mg, 12%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-CÍ6) 5 12,55 (a, 1H), 12,21 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,01-3,10 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,20 (d,J= 6,6 Hz, 6H). CL-EM (ESI, m/z): 470 [M+H]+.
Ejemplo 28: síntesis de compuesto 34
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 6-(bromometil)-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (480 mg, 0,954 mmol), DMF (8 ml), CH3SO2Na (292 mg, 2,86 mmol). Se agitó la mezcla durante 1 h a 60 °C. Se acidificó la mezcla mediante la adición de HCl (ac., 1 N, 5 ml) y se extrajo con EA (3 x 15 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice con DCM:MeOH (10:1) para proporcionar el producto bruto y después se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-fenil]-6-(metanosulfonilmetil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco (70,8 mg, 15 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 512,74 (a, 1H), 12,22 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,01-3,11 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H). CL-EM (ESI,m/z):502 [M+H]+.
Ejemplo 29: síntesis de compuesto 35
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con 3-metil-4-nitrofenol (4,50 g, 29,4 mmol), tetracloroyodato de benciltrimetilamonio (24,6 g, 58,8 mmol), AcOH (600 ml). Se agitó la reacción 18 h a 70 °C. Se retiraron los sólidos mediante filtración y se lavaron con AcOH (300 ml). Se concentraron las fases orgánicas a presión reducida. Se disolvió el residuo en EA:agua (500 ml:250 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (2 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhid., se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto sobre una columna de gel de sílice con EA:PE (4:94) para proporcionar 2,6-didoro-3-metN-4-nitrofenol como un sólido marrón (4,9 g, 64 %).
Se cargó un vial de 250 ml con 2,6-didoro-3-metil-4-nitrofenol (5,00 g, 22,5 mmol), polvo de Fe (6,29 g, 113 mmol), NH4Cl (9,64 g, 180 mmol), EtOH (50 ml), y agua (25 ml). Se agitó la reacción durante la noche a 50 °C. Se retiraron los sólidos mediante filtración, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo sobre un gel de sílice con EA:PE (2:5) para proporcionar 4-amino-2,6-dicloro-3-metilfenol como un sólido de color marrón claro (3,45 g, 59 %).
Se preparó 3,5-dicloro-4-[(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi]-2-metilanilina de manera similar a la descrita para 3,5-dicloro-4-[(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)oxi]-anilina para proporcionar un sólido marrón (3,9 g, 73 %), empezando a partir de 4-amino-2,6-dicloro-3-metilfenol.
Se preparó 6-(4-amino-2,6-dicloro-3-metilfenoxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona de manera similar a la descrita para 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona, empezando a partir de 4-amino-2,6-dicloro-3-metilfenol, para proporcionar un sólido blanquecino (2,5 g, 56 %).
Se preparó (E)-(2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo de manera similar a la descrita para (£)-(2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-5-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo para proporcionar un sólido naranja (140 mg, 72 %).
Se preparó 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1 H-piridazin-3-il)oxi]-2-metil-fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (compuesto 35-A) de manera similar a la descrita para 2-[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-6]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo, para proporcionar un sólido marrón (2,1 g, 64 %).
Se preparó ácido 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-2-metilfenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico de manera similar a la descrita para ácido 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxflico para proporcionar un sólido marrón (1,0 g, 52 %).
Se preparó N-(2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1 H-piridazin-3-il)oxi]-2-metilfenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)carbamato de t-butilo de manera similar a la descrita para N-(2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)-carbamato de t-butilo para proporcionar un sólido marrón (600 mg, 71 %). Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con N-(2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-2-metilfenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)carbamato de t-butilo (600 mg, 1,11 mmol), DCM (15,0 ml). Se añadió TFA (5 ml) gota a gota a 0 °C. Se agitó la reacción durante la noche a ta y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo con EA (50 ml). Se ajustó el pH de la disolución a 8 con NaHCO3 (ac. sat.), después se extrajo con EA (3 x 20 ml), se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentraron el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa para proporcionar 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-2-metil-fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (compuesto 35) como un sólido blanco (105 mg, 39%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-CÍ6) 512,18 (a, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,39 (a, 2H), 3,01-3,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H). CL-EM (ESI,m/z):439 [M+H]+.
Ejemplo 30: síntesis de compuesto 36
Se preparó 6-[(4-amino-2,6-diclorofenil)metil]-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona según el procedimiento de la bibliografía (J. Med. Chem. 2014, 57, 3912-3923) para proporcionar un sólido amarillo (1,9 g, 50 %).
Se preparó (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(4-((3-isopropil-1-tosil-1H-indol-5-il)metil)-3,5-dimetilfenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo para proporcionar un sólido amarillo (659 mg, 86 %).
Se preparó 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1 H-piridazin-3-il)metil]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo para proporcionar sólido blanquecino (1,3 g, 86 %).
Se preparó ácido 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1 H-piridazin-3-il)metil]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico de manera similar a la descrita para ácido 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico para proporcionar un aceite amarillo (800 mg, 48 %).
Se preparó N-(2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)metil]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)-carbamato de /-butilo de manera similar a la descrita para N-(2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)-carbamato de t-butilo para proporcionar un sólido amarillo (600 mg, 65 %). Se preparó 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)metil]-fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona de manera similar a la descrita para 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-2-metilfenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona para proporcionar un sólido blanco (227 mg, 49 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-CÍ6) 57,76 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,52 (a, 2H), 4,24 (s, 2H), 2,98-3,02 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H). CL-EM (ESI,m/z):423 [M+H]+.
Ejemplo 31: síntesis de compuesto 37
Se preparó 4-amino-2-cloro-6-metilfenol de manera similar a la descrita en el documento WO2004014382 para proporcionar un sólido marrón (10,8 g, 88 %).
Se preparó 3-cloro-4-[(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi]-5-metilanilina de manera similar a la descrita para 3,5-dicloro-4-[(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)oxi]-anilina para proporcionar un semisólido marrón (9,5 g, 68 %).
Se preparó 6-(4-amino-2-cloro-6-metilfenoxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona de manera similar a la descrita para 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona para proporcionar un sólido rosa (6,5 g, 68 %).
Se preparó (2-(2-(3-cloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)-5-metilfenil)hidraziniliden)-2-cianoacetil)carbamato de etilo de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(4-((3-isopropil-1-tosil-1H-indol-5-il)metil)-3,5-dimetilfenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo para proporcionar un sólido amarillo (4,56 g, 75 %). Se preparó 2-[3-cloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-5-metilfenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo de manera similar a la descrita para 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3, 5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo para proporcionar a light sólido amarillo (2,3 g, 53 %).
Se preparó ácido 2-[3-cloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1 H-piridazin-3-il)oxi]-5-metilfenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico de manera similar a la descrita para ácido 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico para proporcionar un sólido blanco (880 mg, 75 %).
Se preparó N-(2-[3-cloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1 H-piridazin-3-il)oxi]-5-metilfenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)-carbamato de /-butilo de manera similar a la descrita para N-(2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)-carbamato de t-butilo para proporcionar un sólido blanco (790 mg, 70 %). Se preparó 6-amino-2-[3-cloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1 H-piridazin-3-il)oxi]-5-metil-fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona de manera similar a la descrita para 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-2-metilfenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona para proporcionar un sólido blanco (100 mg, 50 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 512,18 (a, 1H), 12,10 (s, 1H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 6,41 (s, 2H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,19 (d,J= 6,8 Hz, 6H). CL-EM (ESI,m/z):405,0 [M+H]+.
Ejemplo 32: síntesis de compuesto 38
Se preparó 6-amino-2-[4-[(5-isopropil-6-oxo-1 H-piridazin-3-il)oxi]-3,5-dimetilfenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona de manera similar a la descrita para 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona para proporcionar un sólido blanco (238 mg, 54 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 512,10 (a, 1H), 12,00 (a, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,32 (a, 2H), 3,01-3,09 (m, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM (ESI,m/z):385 [M+H]+.
Ejemplo 33: síntesis de compuestos 39-A y 39-B
Se preparó 3,6-dicloro-4-(sec-butil)piridazina de manera similar a la descrita para 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina (véase también Samaritoni, J. G. Homolytic alkylation of 3,6-dichloropyridazine. Org. Prep. Proced. Int. 1988, 20, 117-121) para proporcionar un aceite amarillo (23,3 g, 79 %).
A una mezcla de 3,6-dicloro-4-(sec-butil)piridazina (7,00 g, 34,1 mmol) y 4-amino-2,6-diclorofenol (6,68 g, 37,6 mmol) en DMSO (70 ml) se le añadieron K2CO3 (14,2 g, 103 mmol) y Cul (1,95 g, 10,2 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 90 °C bajo N2. Se retiraron los sólidos mediante filtración y se extinguió el filtrado con NH4Cl (ac. sat.,150 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 * 200 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 * 150 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar producto bruto. Se purificó la muestra mediante cromatografía en columna de sílice, se eluyó con EA:PE (0~40 % a lo largo de 20 min). Se recogieron las fracciones, se combinaron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(secbutil)piridazin-3-il]oxi]anilina como un semisólido marrón (10 g, 72 %).
Se agitó una mezcla de 3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(sec-butil)piridazin-3-il]oxi]-anilina (10 g, 28,9 mmol) y NaOAc (8,28 g, 101 mmol) en AcOH (100 ml) durante la noche a 100 °C. Se concentró la mezcla a presión reducida para eliminar AcOH. Se diluyó el residuo con agua (100 ml) y se ajustó el pH a 8 con NaOH (ac., 1 M). Se extrajo la mezcla con EA (3 * 150 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (100 ml) y NaOH (100 ml, 1 M ac.) y se agitó la mezcla resultante durante la noche a 100 °C. Se concentró la mezcla a presión reducida para eliminar MeOH. Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 * 150 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 * 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar producto bruto. Se purificó la muestra mediante cromatografía en columna de sílice (EA:PE = 0~70 % a lo largo de 20 min). Se recogieron las fracciones, se combinaron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-(sec-butil)-2H-piridazin-3-ona como un sólido de color amarillo claro (5,95 g, 60 %).
Se preparó (2-(2-(4-((5-(sec-butil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)-3,5-diclorofenil)hidraziniliden)-2-cianoacetil)carbamato de etilo, un sólido amarillo (4,63 g, 77 %), de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1 -tosil-1 H-indol-5-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo.
Se agitó una mezcla de (2-(2-(4-((5-(sec-butil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)-3,5-diclorofenil)hidraziniliden)-2-cianoacetil)carbamato de etilo (4,40 g, 8,88 mmol) y NaOAc (3,64 g, 44,4 mmol) en AcOH (50 ml) durante 2 h a 120 °C. Se vertió la mezcla en agua (100 ml) y se obtuvo el producto bruto mediante filtración. Se purificó la muestra mediante cromatografía en columna (CH3<o>H:DCM = 0-15 % a lo largo de 20 min). Se recogieron las fracciones, se combinaron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(3,5-dicloro-4-[[6-oxo-5-(sec-butil)-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido amarillo (2,27 g, 52 %).
Se agitó una mezcla de 2-(3,5-dicloro-4-[[6-oxo-5-(sec-butil)-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (1,00 g, 2,23 mmol) en HCl conc. (5 ml) y AcOH (10 ml) durante 2 h a 120 °C. Se vertió la mezcla en agua (20 ml) y se obtuvo el producto deseado ácido 2-(3,5-dicloro-4-[[6-oxo-5-(sec-butil)-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico ácido mediante filtración como un sólido blanco (860 mg, 78 %).
A una mezcla de ácido 2-(3,5-dicloro-4-[[6-oxo-5-(sec-butil)-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico (860 mg, 1,84 mmol) en tBuOH (15,0 ml) se le añadieron DPPA (1,52 g, 5,52 mmol) y NEt3 (743 mg, 7,35 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 85 °C bajo N2, después se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con DCM (50 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna y se eluyó con MeOH:DCM (0~7 % a lo largo de 20 min). Se concentraron las fracciones a presión reducida para proporcionar N-[2-(3,5-dicloro-4-[[6-oxo-5-(sec-butil)-1 H-piridazin-3-il]oxi]-fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de /-butilo racémico como un sólido blanco (700 mg, 67 %).
Se purificó adicionalmente N-[2-(3,5-dicloro-4-[[6-oxo-5-(sec-butil)-1 H-piridazin-3-il]-oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de /-butilo (500 mg, 0,927 mmol) mediante SFC-HpLC preparativa (columna: Reg-AD, 30 x 250 mm, 5 ^m; fase móvil A: CO2, fase móvil B: EtOH (NH3.MeOH 8 mmol/l)-HPLC; velocidad de flujo: 50 ml/min; gradiente: el 50% de B; 220 nm; volumen de inyección: 4 ml; número de series: 11). La purificación dio como resultado enantiómero 1 como sólido blanco (130 mg, 26 %, Rt: 5,79 min), y enantiómero 2 como un sólido blanco (Rt: 6,97 min, 190 mg, 37%).
Se desprotegió por separado el grupo boc de cada enantiómero en DCM (10 ml) y TFA (3 ml). Se agitaron las mezclas resultantes durante 4 h a ta y se concentraron a presión reducida. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se diluyeron las mezclas con EA (30 ml), se lavaron con NaHCO3 (ac. sat., 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar el producto bruto.
Se purificó el compuesto 39-A (correspondiente al enantiómero 1) mediante HPLC preparativa (columna: columna Xselect CSH OBD 30 x 150 mm 5 ^m; fase móvil A: agua (NH4<h>C<o>310 mmol/l NH3.H2O al 0,1 %), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 60 ml/min; gradiente: de 23 de B a 43 de B en 7 min; 220 nm; RT: 5,32 min) para proporcionar un sólido blanco (49,6 mg, 46 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,95-12,52 (m, 2H), 7,86 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,52 (s, 2H), 2,86-2,94 (m, 1H), 1,64-1,74 (m, 1H), 1,45-1,56 (m, 1H), 1,17 (d,J =6,9 Hz, 3H), 0,86 (t,J =7,5 Hz, 3H). CL-EM (ESI,m/z):439,0 [M+H]+.
Se trituró el compuesto 39-B (correspondiente al enantiómero 2) con EA:MeOH (5 ml:1 ml) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (67,5 mg, 42 %). 1H-RMN (300<m>H<z>, DMSO-CÍ6) 5 12,19-12,28 (m, 2H), 7,86 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,53 (s, 2H), 2,83-2,94 (m, 1H), 1,61-1,77 (m, 1H), 1,43-1,58 (m, 1H), 1,18 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,86 (t,J= 7,4 Hz, 3H). CL-EM (ESI,m/z):439,0 [M+H]+.
Análisis de SFC de los compuestos 39-A y 39-B: nombre de columna: Enantiocel C3-3, 4,6 x 100 mm, 3 ^m. Codisolvente: EtOH al 20 % (DEA al 0,1 %). Flujo (ml/min): 4. Temperatura: 35 °C. Detector: 220nm. 39-A: Rt = 2,947 min. 39-B: Rt = 3,269 min.
Ejemplo 34: síntesis de compuestos 40-A y 40
Se preparó 3,6-dicloro-4-ciclobutilpiridazina de manera similar a la descrita para 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina para proporcionar un aceite incoloro (12 g, 38 %).
Se preparó 3,5-dicloro-4-[(6-cloro-5-ciclobutilpiridazin-3-il)oxi]anilina de manera similar a la descrita para 3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(sec-butil)piridazin-3-il]oxi]anilina para proporcionar un sólido amarillo (3,07 g, 34 %).
Se agitó una mezcla con agitación de 3,5-dicloro-4-[(6-cloro-5-ciclobutilpiridazin-3-il)oxi]anilina (2,52 g, 7,31 mmol), NaOAc (2,10 g, 25,6 mmol) en AcOH (25 ml) durante la noche a 100 °C. Se concentró la mezcla resultante a presión reducida para eliminar AcOH. Se diluyó el residuo con agua (30 ml) y se ajustó el pH a 8 con NaOH (ac., 1 M). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 60 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (25 ml) y disolución de NaOH (25 ml, 1 M ac.) y se agitó la mezcla resultante durante la noche a 120 °C. Se concentró la mezcla a presión reducida. Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 60 ml), se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-ciclobutil-2Hpiridazin-3-ona (2,27 g, bruto) como un sólido marrón.
Se preparó (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((5-ciclobutil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (2,61 g, crude sólido amarillo) de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo.
A una mezcla con agitación de (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((5-ciclobutil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (2,50 g, 5,07 mmol) en DMA (25 ml) se le añadió KOAc (1,99 g, 20,3 mmol) en porciones a ta. Se agitó la mezcla resultante durante 5 h a 120 °C bajo N2. Se extinguió la reacción con agua (200 ml) y se extrajo con EA (3 x 150 ml), y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con DCM:MeOH (9:1) para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-[(5-ciclobutil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido marrón (compuesto 40-A, 2,1 g, 84%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-^) 513,27 (a, 1H), 12,19 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,49-7,51 (m, 1H), 3,50-3,62 (m, 1H), 1,93-2,34(m, 5H), 1,75-1,88 (m, 1H).
A una mezcla con agitación de 2-[3,5-dicloro-4-[(5-ciclobutil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (1,30 g, 2,91 mmol) en AcOH (12 ml) se le añadió HCl (6 ml) gota a gota a ta. Se agitó la mezcla resultante durante 2 h a 120 °C. Se concentró la mezcla resultante a presión reducida para eliminar AcOH. Se ajustó el pH de la mezcla a 8 con Na2CO3 (sat., ac.). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 50 ml). Se ajustó el pH de la mezcla a 5 con HCl (1 M). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 50 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar ácido 2-[3,5-dicloro-4-[(5-ciclobutil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico (1,0 g, bruto) como un sólido amarillo. Se usó el producto bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una disolución con agitación de ácido 2-[3,5-dicloro-4-[(5-ciclobutil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1.2.4- triazin-6-carboxílico (800 mg, 1,72 mmol) en /-BuOH (30 ml) se le añadieron DPPA (1,42 g, 5,15 mmol) y NEt3 (694 mg, 6,86 mmol) gota a gota a ta. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 85 °C y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con EA (50 ml) y se lavó con salmuera (40 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE:EA (4:1) para proporcionar N-(2-[3,5-dicloro-4-[(5-ciclobutil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)-carbamato de /-butilo como un sólido amarillo (518 mg, 53 %).
A una disolución con agitación de N-(2-[3,5-dicloro-4-[(5-ciclobutil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1.2.4- triazin-6-il)carbamato de /-butilo (450 mg, 0,837 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (2,50 ml) gota a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 3 h a ta y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con DCM (30 ml), se lavó con NaHCO3 (ac. sat., 40 ml), se secó sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa para proporcionar 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(5-ciclobutil-6-oxo-1 H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco (89,4 mg, 24 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 12,27 (s, 1H), 12,15 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,46 7,47 (m, 1H), 6,52 (s, 2H), 3,50-3,62 (m, 1H), 1,96-2,34 (m, 5H), 1,80-1,87 (m, 1H). CL-EM (ESI,m/z):459 [M+Na]+.
Ejemplo 35: síntesis de compuesto 41
Se preparó ácido 2-[3,5-dicloro-4-[(3-isopropil-1H-indol-5-il)oxi]-fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxflico de manera similar a la descrita para ácido 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico, con la excepción de que se agitó la mezcla durante 2 h a 100 °C para proporcionar un sólido marrón (200 mg, bruto).
Se preparó N-(2-[3,5-dicloro-4-[(3-isopropil-1H-indol-5-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)carbamato de /-butilo, a partir de ácido 2-(3,5-dicloro-4-((3-isopropil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carboxílico, de manera similar a la descrita para N-(2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)-carbamato de /-butilo (a partir de ácido 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carboxílico) para proporcionar un sólido amarillo (117 mg, bruto).
Se preparó 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(3-isopropil-1H-indol-5-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (compuesto 41) de manera similar a la descrita para 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-2-metilfenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona para proporcionar un sólido blanco (13 mg, 17%). 1H-RMN (300 MHz, MeOH-cf4) 7,88 (s, 2H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,85-6,86 (m, 1H), 6,73-6,77 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 1,28-1,36 (m, 6H).
Ejemplo 36: síntesis de compuesto 42
Se preparó 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-((5-ciclopentil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona de manera similar a la descrita para 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-((5-ciclobutil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)-fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona para proporcionar un sólido blanco (101 mg, 51 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-^) 5 12,21 (a, 1H), 12,17 (a, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,52 (a,2H), 3,03-3,33 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,50-1,78 (m, 6H). CL-EM (ESI,m/z):451 [M+H]+.
Ejemplo 37: síntesis de compuesto 43
Se preparó 6-(4-amino-2,6-dimetilbencil)-2-fenilpiridin-3-ol de manera similar a la descrita en los documentos WO 2010122980 y JP 2012106996.
Se preparó 6-amino-2-[4-[(5-hidroxi-6-fenilpiridin-2-il)-metil]-3,5-dimetilfenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona a partir de 6-(4-amino-2,6-dimetilbencil)-2-fenilpiridin-3-ol de manera similar a la descrita en la conversión de 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropilpiridazin-3(2H)-ona para preparar 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona para proporcionar un sólido blanco (43,8 mg, 49%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-^) 59,32-9,89 (m, 2H), 7,99 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,31-7,43 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 3H), 6,76 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,11 (s, 6H). CL-EM (ESI,m/z):416 [M+H]+.
Ejemplo 38: síntesis de compuesto 44
Se preparó 5-[2,6-dicloro-4-(6-ciano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2-il)fenoxi]-N-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-3-carboxamida de manera similar a la descrita para 5-[2,6-dicloro-4-(6-ciano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2-il)fenoxi]-N,N-dimetil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-3-carboxamida para proporcionar un sólido de color marrón claro (200 mg, 50 %).
Se realizó la desprotección posterior del grupo tosilo de manera similar a la descrita para la formación de 5-[2,6-dicloro-4-(6-ciano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2-il)fenoxi]-N,N-dimetil-1H-indol-3-carboxamida para proporcionar 5-[2,6-dicloro-4-(6-ciano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2-il)fenoxi]-N-metil-1H-indol-3-carboxamida como un sólido amarillo (21,5 mg, 14 %). 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4) 57,85 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,52 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 6,91-6,94 (m, 1H), 2,87 (s, 3H). CL-EM (ESI,m/z):471 [M+H]+.
Ejemplo 39: síntesis de compuesto 45
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1-(4-metilbencenosulfonil)indol (1,00 g, 2,10 mmol), NIS (0,71 g, 3,14 mmol), ácido p-toluenosulfónico (0,05 g, 0,314 mmol), DCM (30 ml). Se agitó la reacción durante 5 h a ta y después se extinguió con agua (150 ml). Se extrajo la mezcla resultante con DCM (3 x 200 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre Na2So4 anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice con EA:PE (1:4) para proporcionar 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-3-yodo-1-(4-metilbencenosulfonil)indol como un sólido amarillo (580 mg, 41 %).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-3-yodo-1-(4-metilbencenosulfonil)indol (350 mg, 0,580 mmol), 4,4,6-trimetil-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborinano (155 mg, 0,696 mmol), PdCl2(dppf) (42,5 mg, 0,058 mmol), K2CO3 (241 mg, 1,74 mmol), dimetil éter de etilenglicol (10 ml), y agua (2 ml). Se agitó la disolución resultante durante la noche bajo N2 a 80 °C y se extinguió con agua (10 ml), después se extrajo con EA (3 x 30 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice con EA:PE (1:4) para proporcionar de 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1-(4-metilbencenosulfonil)-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)indol como un sólido blanco (220 mg, 53 %).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1-(4-metilbencenosulfonil)-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)indol (210 mg, 0,368 mmol), Pd/C (200 mg), y EA (20 ml) bajo hidrógeno. Se agitó la mezcla durante 3 h a ta. Se diluyó la mezcla de reacción con EA (60 ml) y se filtró a través de Celite, se lavó el lecho de Celite con EA (2 x 10 ml), se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar 3,5-dicloro-4-[[1-(4-metilbencenosulfonil)-3-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)indol-5-il]oxi]anilina como un sólido amarillo (155 mg, bruto).
Se preparó (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-3-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-indol-5-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo , un sólido naranja (110 mg, 54 %) de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo.
Se preparó 2-(3,5-dicloro-4-[[1-(4-metilbencenosulfonil)-3-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)indol-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo, un sólido amarillo (80 mg, 54 %), de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il] oxi]-3, 5-dimetilfenil)-3, 5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo con la excepción de que la duración de reacción fue de 5 h.
Se realizó la desprotección posterior del grupo tosilo mediante TBAF para proporcionar 2-(3,5-dicloro-4-[[3-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-indol-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido de color amarillo claro (18,9 mg, 26%) de manera similar a la descrita para 2-[4-[(3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-£>]piridin-5-il)metil]-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-CÍ6) 511,20 (a, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,34 7,42 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,69-6,72 (m, 1H), 3,92-3,97 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (ESI,m/z):508[M-H]-.
Ejemplo 40: síntesis de compuesto 46
A una disolución de 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol (3,00 g, 9,29 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió cloruro de dietilaluminio (15 ml, 0,9 M en tolueno, 13,5 mmol) gota a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 30 min, después se añadió cloruro de benzoílo (1,96 g, 13,9 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 3 h y se extinguió con agua (25 ml). Se extrajo la mezcla resultante con DCM (3 x 20 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice con PE:EA (4:1) para proporcionar 3-benzoil-5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-1H-indol como un sólido de color marrón claro (1,3 g, 26%).
A una disolución de 3-benzoil-5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol (1,3 g, 3,04 mmol) en THF (30 ml) se le añadió LiAlH4 (462 mg, 12,2 mmol) a 0 °C bajo N2. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 60 °C y se extinguió con agua (30 ml) a 0 °C. A la disolución resultante se le añadió NaOH (1 N, 30 ml) y se siguió con agua (30 ml). Se retiraron los sólidos mediante filtración, y se lavó la torta de filtro con agua (3 * 10 ml). Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CCF preparatoria con PE:EA (1:1) para proporcionar 4-[(3-bencil-1H-indol-5-il)oxi]-3,5-dicloroanilina como un sólido de color amarillo claro (250 mg, 21 %).
Se preparó (2-(2-(4-((3-bencil-1H-indol-5-il)oxi)-3,5-diclorofenil)-hidraziniliden)-2-cianoacetil)carbamato de etilo (300 mg, 52 % ) de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)-fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo.
Se preparó 2-[4-[(3-bencil-1H-indol-5-il)oxi]-3,5-diclorofenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo, un sólido de color marrón claro, de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetil-fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo con la excepción de que la duración de la reacción fue de 5 h en lugar de 2 h (13,3 mg, 7 %). 1H-RMN (300 MHz, MeOH-^) 57,72 (s, 2H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10-7,23 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 6,77-6,80 (m, 1H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H). CL-EM (ESI, m/z): 502 [M-H]-.
Ejemplo 41: síntesis de compuesto 47
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol (2,00 g, 6,19 mmol), DCM (10,0 ml). Se añadió SnCU (1,93 g, 7,42 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 30 min. Se añadió cloruro de propanilo (1,14 g, 12,3 mmol), seguido de CH<3>NO<2>(15 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a ta y se extinguió con agua (10 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 * 200 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice con EA:PE (9:1) para proporcionar 1-[5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol-3-il]propan-1-ona como un sólido amarillo (1,6 g, 68,17 %).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 1-[5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol-3-il]propan-1-ona (1,90 g, 5,01 mmol), THF (20 ml). Se añadió NaH (0,802 g, 20,0 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. Se le añadió cloruro de 4-toluenosulfonilo (1,91 g, 10,0 mmol) a 0 °C. Se agitó la disolución resultante a ta durante 2 h y se extinguió con NaHCO<3>(sat. ac.,30 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 80 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 40 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto sobre una columna de gel de sílice con EA:PE (1:5) para proporcionar 1-[5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1-(4-metil-bencenosulfonil)-indol-3-il]propan-1-ona como un sólido amarillo (1,1 g, 41 %).
Se añadió NBH<4>(0,78 g, 20,6 mmol) a TFA (10 ml) a 0 °C bajo N<2>. Después, se añadió una disolución de 1-[5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-3-il]propan-1-ona (1,10 g, 2,06 mmol) en DCM (30 ml) a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a ta y se extinguió con agua (50 ml), después se extrajo con DCM (3 x 150 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar 1-[5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol-3-il]propan-1-ona como un sólido amarillo (1,1 g, 99 %).
Se preparó 3,5-dicloro-4-[[1-(4-metilbencenosulfonil)-3-propilindol-5-il]oxi]anilina, un sólido amarillo (870 mg, 74%), de manera similar a la descrita para 3,5-dicloro-4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)-indol-5-il]oxi]anilina con la excepción de que se agitó la reacción durante la noche a 50 °C.
Se preparó (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((3-propil-1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo, un sólido naranja (850 mg, 48 %), de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo.
Se preparó 2-(3,5-dicloro-4-[[1 -(4-metilbencenosulfonil)-3-propilindol-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo, un sólido blanco (400 mg, 48%), de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo con la excepción de que la duración de la reacción fue de 5 h en lugar de 2 h.
Se realizó posterior desprotección del grupo tosilo mediante TBAF para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-[(3-propil-1H-indol-5-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido naranja (51,7 mg, 20 %) de manera similar a la descrita para 2-[4-[(3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-5-il)metil]-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,79 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,30 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,85 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,65-6,68 (m, 1H), 2,52-2,57 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 2H), 0,90 (t,J= 7,2 Hz, 3H). CL-EM (ESI, m/z): 454 [M-H]-.
Ejemplo 43: síntesis de compuesto 49
A una disolución con agitación de 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol (2,00 g, 6,19 mmol) en 1,2-dicloroetano (80 ml) se le añadió InBr<3>(0,22 g, 0,619 mmol) y cloruro de isobutirilo (0,99 g, 9,28 mmol) a 0 °C bajo N<2>. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 85 °C, después se extinguió con agua (20 ml). Se extrajo la disolución con EA (3 x 200 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice con PE:EA (3:1) para proporcionar 1-[5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol-3-il]-2-metilpropan-1-ona como un sólido de color marrón claro (1,5 g, 56 %).
Se preparó 1-[5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1-(4-metil-bencenosulfonil)-indol-3-il]-2-metilpropan-1-ona, un sólido de color amarillo claro (1,3 g, 70%), de manera similar a la descrita para 1-[5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1-(4-metilbencenosulfonil)-indol-3-il]propan-1-ona.
Se preparó 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1-(4-metilbencenosulfonil)-3-(2-metilpropil)indol, un sólido de color marrón claro (1,2 g, 85%), de manera similar a la descrita para 1-[5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol-3-il]propan-1-ona con la excepción de que, tras extinguir con agua, se neutralizó la reacción mediante la adición de disolución de NaOH a 0 °C.
Se preparó 3,5-dicloro-4-[[1-(4-metil-bencenosulfonil)-3-(2-metilpropil)indol-5-il]oxi]anilina como un sólido de color amarillo claro (1,2 g, 95 %) de manera similar a la descrita para 3,5-dicloro-4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)-indol-5-il]oxi]anilina.
Se preparó (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((3-isobutil-1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo, un sólido rojo (860 mg, 48%), de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo.
Se preparó 2-(3,5-dicloro-4-[[1-(4-metilbencenosulfonil)-3-(2-metilpropil)indol-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo, un sólido rojo (600 mg, 56 %), de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo.
Se preparó la desprotección del grupo tosilo para proporcionar 2-(3,5-dicloro-4-[[3-(2-metilpropil)-1H-indol-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido naranja (51,2 mg, 22 % ) de manera similar a la descrita para 2-[3,5-dicloro-4-(1H-indol-5-iloxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo. 1H-RMN (300 MHz, MeOH-dt) 57,78 (s, 2H), 7,28 (d,J = 8 ,7Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,73-6,83 (m, 2H), 2,51 (d,J = 7,2 Hz, 2H ),1,83-1,92 (m, 1H), 0,90-1,00 (m, 6H). CL-EM (ESI, m/z): 468 [M-H]-.
Ejemplo 44: síntesis de compuesto 50
A una disolución de 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol (2,00 g, 6,19 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió SnCU (1,93 g, 7,43 mmol) a 0 °C. Se calentó la disolución hasta ta y se agitó durante 30 min, después se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,78 g, 7,43 mmol) en pequeñas porciones a la suspensión mediante jeringa, seguido de nitrometano (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 2 h, tras lo cual se añadió lentamente agua con hielo (40 ml). Se retiraron los sólidos mediante filtración, y se extrajo el filtrado con EA (3 x 50 ml), se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice con hexano:EA (3:1) para proporcionar 3-ciclopropanocarbonil-5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol como un sólido amarillo (1,3 g, 48 %). Se preparó 3-ciclopropanocarbonil-5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1-(4-metilbencenosulfonil)-indol, un sólido de color marrón claro (1,8 g, 70%), de manera similar a la descrita para 1-[5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1-(4-metilbencenosulfonil)-indol-3-il]propan-1-ona.
Se preparó 3-(ciclopropilmetil)-5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1-(4-metilbencenosulfonil)indol, un sólido de color marrón claro (1,6 g, 77% ), de manera similar a la descrita para 1-[5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indol-3-il]propan-1-ona con la excepción de que, tras extinguir con agua, se neutralizó la reacción mediante la adición de disolución de NaOH a 0 °C.
Se preparó 3,5-dicloro-4-[[3-(ciclopropilmetil)-1-(4-metilbencenosulfonil)-indol-5-il]oxi]anilina, un sólido de color amarillo claro (1,3 g, 78 %), de manera similar a la descrita para 3,5-dicloro-4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)-indol-5-il]oxi]anilina.
Se preparó (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((3-(ciclopropilmetil)-1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo, un sólido rojo (1,18 g, 62 %), de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo.
Se preparó 2-(3,5-dicloro-4-[[3-(ciclopropilmetil)-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo, un sólido de color marrón claro (732 mg, 62 %), purificado mediante cromatografía de fase inversa usando una columna C18, de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo.
Se preparó la desprotección del grupo tosilo para proporcionar 2-(3,5-dicloro-4-[[3-(ciclopropilmetil)-1H-indol-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido naranja (121 mg, 22 % ) de manera similar a la descrita para 2-[3,5-dicloro-4-(1H-indol-5-iloxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo. 1H-RMN (300 MHz, MeOH-^) 57,79 (s, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,77-6,85 (m, 2H), 2,57 (d,J= 6,6 Hz, 2H), 0,95-1,02 (m, 1H), 0,47-0,50 (m, 2H), 0,13-0,16 (m, 2H). CL-EM (ESI, m/z): 466 [M-H]-.
Ejemplo 45: síntesis de compuesto 51
A una disolución con agitación de 2-bromo-5H-pirrolo[2,3-6]pirazina (14,0 g, 70,7 mmol), Cs2CO3 (34,7 g, 106 mmol) en DMF (200 ml) se le añadió [2-(cloro-metoxi)etil]trimetilsilano (17,7 g, 106 mmol) gota a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla durante 2 h a ta y se extinguió con agua (400 ml). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 500 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE:EA (18:1) para proporcionar 2-bromo-5-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]pirrolo[2,3-8]pirazina como un sólido amarillo (21 g, 86 %).
A una disolución con agitación de 2-bromo-5-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]pirrolo[2,3-8]pirazina (20,0 g, 60,9 mmol) y 4-amino-2,6-dicloro-fenol (16,3 g, 91,4 mmol) en DMSO (200 ml) se le añadieron K<2>CO<3>(25,3 g, 183 mmol) y Cul (4,64 g, 24,4 mmol) a ta. Se agitó la mezcla durante la noche a 90 °C bajo N<2>. Se extinguió la reacción con NH<4>Cl sat. (ac.) y se extrajo con EA (3 x 800 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 600 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa en columna usando una columna C18 (ACN:H<2>O = 10-60% en 50 min) para proporcionar 3,5-dicloro-4-[(5-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]pirrolo[2,3-8]pirazin-2-il)oxi]anilina como un sólido amarillo (2,2 g, 8 %).
A una disolución con agitación de 3,5-dicloro-4-[(5-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-pirrolo[2,3-£)]pirazin-2-il)oxi]anilina (2,20 g, 5,17 mmol) en CH<3>CN (30 ml) se le añadió (dimetoximetil)dimetilamina (1,54 g, 12,9 mmol) gota a gota a ta. Se agitó la mezcla durante la noche a 80 °C, se extinguió con agua (50 ml), después se extrajo con EA (3 x 50 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 40 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE:EA (1:1) para proporcionar A/-[3,5-dicloro-4-[(5-[[2-(trimetil-silil)etoxi]metil]pirrolo[2,3-8]pirazin-2-il)oxi]fenil]-W,W dimetilmetanimidamida como un aceite marrón (1,875 g, 72 %).
A una disolución con agitación de A/-[3,5-dicloro-4-[(5-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]pirrolo[2,3-£)]pirazin-2-il)oxi]fenil]-A/,W-dimetilmetanimidamida (1,83 g, 3,81 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió NlS (1,11 g, 4,95 mmol) y ácido ptoluenosulfónico (0,20 g, 1,16 mmol) en porciones a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h a ta y se extinguió con agua (50 ml). Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 50 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 40 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE:EA (4:1) para proporcionar W-[3,5-dicloro-4-[(7-yodo-5-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-pirrolo[2,3-8]pirazin-2-il)oxi]fenil]-W,A/-dimetilmetanimidamida como un aceite marrón (1,33 g, 55 %).
A una mezcla con agitación de W-[3,5-dicloro-4-[(7-yodo-5-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]pirrolo[2,3-8]pirazin-2-il)oxi]fenil]-W,A/-dimetilmetanimidamida (980 mg, 1,62 mmol), PdCh(dppf) (106 mg, 0,162 mmol) y K<2>PO<3>(515 mg, 2,42 mmol) en dioxano (33 ml) y agua (6 ml) se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,09 g, 6,47 mmol) a ta. Se agitó la mezcla durante la noche a 55 °C bajo N<2>, después se extinguió con agua (60 ml). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 60 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE:EA (7:1) para proporcionar W-(3,5-dicloro-4-[[7-(prop-1-en-2-il)-5-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-pirrolo[2,3-£)]pirazin-2-il]oxi]-fenil)-A/,W-dimetilmetanimidamida como un sólido amarillo (688 mg, 81 %).
A una mezcla con agitación de 2-(3,5-dicloro-4-[[3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-5-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1.2.4- triazin-6-carbonitrilo (688 mg, 1,51 mmol) en E<a>(24,0 ml) se le añadió Pd/C (90,0 mg, 0,846 mmol) a ta bajo N<2>. Se agitó la mezcla durante 1 h a ta bajo H<2>, se retiraron los sólidos mediante filtración a través de Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-([3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-8]piridin-5-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un aceite amarillo (670 mg, 93 %). Se usó el producto bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una disolución con agitación de (E)-W-[3,5-dicloro-4-[(7-isopropil-5-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]pirrolo[2,3-8]pirazin-2-il)oxi]fenil]-W,A/-dimetilmetanimidamida (670 mg, 1,28 mmol) en alcohol etílico (15 ml) se le añadió etilendiamina (347 mg, 5,77 mmol) gota a gota a ta. Se agitó la mezcla durante la noche a 80 °C, después se concentró a presión reducida. Se diluyó la mezcla con EA (40 ml), se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar 3,5-dicloro-4-[(7-isopropil-5-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]-pirrolo[2,3-6]-pirazin-2-il)oxi]anilina como un sólido marrón (700 mg, bruto). Se preparó (Z)-(2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((7-isopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)oxi)fenil)hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo, un sólido rojo (800 mg, bruto), de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo.
Se preparó 2-[3,5-dicloro-4-[(7-isopropil-5-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)-oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1.2.4- triazin-6-carbonitrilo, un sólido marrón (186 mg, 21 %), de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo.
Se preparó la desprotección del grupo tosilo para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-([7-isopropil-5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido blanco (25,5 mg, 17 % ) de manera similar a la descrita para 2-[3,5-dicloro-4-(1H-indol-5-iloxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 812,45 (a, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,11-2,97 (m, 1H), 1,20 (d,J= 6,9 Hz, 6H). CL-EM (ESI,m /z): 456 [M-H]+.
Ejemplo 46: síntesis de compuesto 52
A una disolución con agitación de 3-cloro-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (4,00 g, 26,1 mmol) y NEt<3>(3,96 g, 39,2 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió [2-(clorometoxi)etil]trimetilsilano (13,02 g, 78,4 mmol) gota a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla durante la noche a ta y se extinguió con agua (100 ml), después se extrajo con DCM (3 x 150 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE:EA (10:1) para proporcionar 3-cloro-7-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]pirrolo[2,3-c]piridazina como un sólido amarillo (3,50 g, 47 %).
A una disolución con agitación de 3-cloro-7-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-pirrolo[2,3-c]piridazina (3,20 g, 11,3 mmol) y (£)-N’-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N,N-dimetilformimidamida (2,63 g, 11,3 mmol) en THF (40 ml) se le añadió aducto de Pd<2>(dba)<3>-cloroformo (1,17 g, 1,13 mmol), JosiPhos (625 mg, 1,13 mmol) y Cs<2>CO<3>(7,35 g, 22,5 mmol) a ta. Se agitó la mezcla durante 48 h a 95 °C bajo N<2>y se extinguió con agua (50 ml). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 60 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE:EA (1:2) para proporcionar (£)-N-(3,5-dicloro-4-((7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)oxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida como un sólido amarillo (2,2 g, bruto).
A una mezcla con agitación de (£)-N-[3,5-dicloro-4-[(7-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)oxi]fenil]-N,N-dimetilmetanimidamida (1,12 g, 2,33 mmol) en<d>C<m>(12 ml) se le añadieron NlS (0,68 g, 3,02 mmol) y ácido ptoluenosulfónico (0,12 g, 0,699 mmol) en porciones a 0 °C. Se agitó la mezcla durante 4 h a ta y se extinguió con agua (30 ml) a ta. Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 40 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE:EA (4:1) para proporcionar (£)-N-[3,5-dicloro-4-[(5-yodo-7-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)oxi]fenil]-N,N-dimetilmetanimidamida como un sólido marrón (600 mg, bruto).
A una mezcla con agitación de (£)-N-[3,5-dicloro-4-[(5-yodo-7-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)oxi]fenil]-N,N-dimetilmetanimidamida (650 mg, 1,07 mmol), diclorhidrato de 1 ,1 ’-bis(di-f-butilfosfino)ferrocenopaladio (69,9 mg, 0,107 mmol) y K2PO3 (341 mg, 1,61 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (721 mg, 4,29 mmol) a ta. Se agitó la mezcla durante 4 h a 50 °C bajo N<2>y se extinguió con agua (50 ml) a ta, después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 40 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE:EA (3:1) para proporcionar (£)-N-(3,5-dicloro-4-[[5-(prop-1-en-2-il)-7-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]oxi]fenil)-N,N-dimetilmetanimidamida como un sólido marrón (675 mg, bruto).
A una mezcla con agitación de (£)-N-(3,5-dicloro-4-[[5-(prop-1-en-2-il)-7-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]oxi]fenil)-N,N-dimetilmetanimidamida (800 mg, 1,54 mmol) en EA (10 ml) se le añadió Pd:C (300 mg) a ta bajo hidrógeno. Se agitó la mezcla durante 1 h a ta, después se filtró y se lavó la torta de filtro con EA (3 x 20 ml). Se concentraron las fases orgánicas combinadas a presión reducida para proporcionar (£)-N-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-7-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)oxi]fenil]-N,N-dimetilmetanimidamida como un aceite amarillo (1 g, bruto).
A una disolución con agitación de (£)-N-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-7-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)oxi]fenil]-N,N-dimetilmetanimidamida (1,00 g, 1,92 mmol) en EtoH (9 ml) se le añadió NaOH (9 ml, 9,00 mmol, 1 M) gota a gota a ta. Se agitó la mezcla durante 3 h a 80 °C, después se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EA (3 x 40 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 30 ml), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-7-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)oxi]anilina como un aceite marrón (900 mg, bruto).
Se preparó (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-7-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)oxi)fenil)hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo, un sólido rojo (920 mg), de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo con la excepción de que se agitó la reacción durante 10 min a 0 °C. Se usó el producto bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-7-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido marrón (690 mg, 69%) de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo.
Se preparó la desprotección del grupo tosilo para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-([5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido amarillo (24,8 mg, 31 %) de manera similar a la descrita para 2-[3,5-dicloro-4-(1H-indol-5-iloxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 13,28 (s, 1H), 12,03-12,05(m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,73-7,75(m, 1H), 3,12-3,19 (m, 1H), 1,32 (d,J= 6,8 Hz, 6H). CL-EM (ESI, m/z): 458[M+H]+.
Ejemplo 47: síntesis de compuesto 53
La conversión de compuesto 52 a 53 fue análoga al método para preparar 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona para proporcionar ácido 2-[3,5-dicloro-4-([5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico como un sólido amarillo (190 mg). Se usó el producto bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una disolución con agitación de ácido 2-[3,5-dicloro-4-([5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico (150 mg, 0,314 mmol) y DPPA (260 mg, 0,943 mmol) en tBuOH (3 ml) se le añadió NEt<3>(127 mg, 1,26 mmol) gota a gota a ta. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 85 °C, después se extinguió con agua (30 ml) a ta y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE:EA (3:1) para proporcionar f-butil-N-[2-[3,5-dicloro-4-([5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato como un sólido amarillo (130 mg, bruto).
A una disolución con agitación de f-butil-N-[2-[3,5-dicloro-4-([5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato (120 mg) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (2 ml) gota a gota a ta. Se agitó la mezcla resultante durante 2 h a ta y se concentró a presión reducida. Se extinguió la reacción con sat ac. Na<2>CO<3>(20 ml) a ta. Se extrajo la mezcla resultante con DCM (3 x 30 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa para proporcionar 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-([5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]oxi)fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco (44,8 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-<cí>6) 5 11,41-12,07 (a, 2H), 7,85-7,92 (m, 2H), 7,68-7,79 (m, 2H), 6,41 (s, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 1,36-1,21 (m, 6H). CL-EM (ESI, m/z): 448[M+H]+.
Ejemplo 48: síntesis de compuesto 54
A una mezcla de [4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetilfenil]trifluorometanosulfonato (50 mg, 86,1 ^mol), 2H-1,2,4-triazin-3,5-diona (29,2 mg, 258 ^mol), di-f-butil-[2,3,4,5-tetrametil-6-(2,4,6-triiso-propilfenil)fenil]fosfano (8,28 mg, 17,2 ^mol) y K2CO3 (35,7 mg, 258 ^mol) en f-BuOH (3 ml) se le añadió Pd2(dba)3 (7,89 mg, 8,61 ^mol) bajo protección de N2. Se agitó la mezcla a 110 °C durante 90 min bajo irradiación microondas. Se diluyó la reacción con H2O (5 ml) y se extrajo con EA (3 x 5 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-50 % de EA en PE) para dar 2-[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)-pirrolo[3,2-ó]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido amarillo (60 mg, 98 % , pureza del 37 %).
Se realizó la desprotección del grupo tosilo de manera similar a la descrita para 2-[3,5-dicloro-4-(1H-indol-5-iloxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo para proporcionar 2-[4-[(3-isopropil-1 H-pirrolo[3,2-£>]piridin-5-il)metil]-3,5-dimetil-fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco (5,88 mg, 15 % ). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de)5 10,81 (s.a., 1H), 8,23 (s.a., 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,29 (s,1H), 7,16 (s, 2H),6,69 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,23 (s, 2H),3,20 (td, J = 6,8, 13,6 Hz, 1H), 2,38 (s, 6H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H). CL-EM (ESI, m/z): 390,3 [M+H]+.
Ejemplo 49: síntesis de compuesto 55
Se preparó 5-[(4-benciloxi-2,6-dimetil-fenil)metil]-3-isopropil-1-(p-tolil-sulfonil)pirrolo[3,2-6]piridina, un sólido amarillo (1,36 g, 73% ), de manera similar a la descrita para 5-[(4-benciloxi-2,6-dimetil-fenil)metil]-3-isopropil-1-(ptolilsulfonil)pirrolo[3,2-£>]piridina.
Se preparó 4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-6]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenol, un sólido blanco (1 g,<8 8>%), de manera similar a la descrita para 4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-6]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetilfenol.
Se desgasificó una mezcla de [4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-6]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetilfenil]trifluorometanosulfonato (600 mg, 1,03 mmol), bis(pinacolato)diboro (525 mg, 2,07 mmol), Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(84,4 mg, 103 ^mol), KOAc (304 mg, 3,10 mmol) en<d>M<s>O (10 ml) y se purgó con N2. Se agitó la mezcla a 130 °C durante 16 h bajo N2. Se repartió la mezcla de reacción entre H2O (30 ml) y EA (50 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na<2>SO4, se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (0~10% de EA en PE) para dar 5-[[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)fenil]-metil]-3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-6]piridina como un sólido amarillo (340 mg, 59 %).
A una disolución de 5-[[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-3-isopropil-1-(ptolilsulfonil)pirrolo[3,2-£>]piridina (290 mg, 519 ^mol) en acetona (12 ml) y H<2>O<(6>ml) se le añadió NalO<4>(1,11 g, 5,19 mmol, 287,71 l^) y NH<4>OAc (400 mg, 5,19 mmol) a 25 °C. Tras la adición, se agitó la mezcla a 25 °C durante 16 h. Se extrajo la mezcla de reacción con EA (3 x 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO4, se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida, después se purificó mediante CCF preparatoria (SiO2, PE:EA = 1:1) para dar ácido [4-[[3-isopropil-1-(ptolilsulfonil)pirrolo[3,2-£>]piridin-5-ilmetil]-3,5-dimetil-fenil]-borónico como un sólido blanco (190 mg,<76>%).
Se desgasificó una mezcla de 6-amino-4-(benciloximetil)-2H-1,2,4-triazin-3,5-diona (252 mg, 1,02 mmol), ácido [4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-6]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]borónico (440 mg, 923 ^mol), piridina (146 mg, 1,85 mmol, 149 l^), tamice moleculares de 4 Á (5 g) y Cu(OAc<)2>(83,9 mg, 462 ^mol) en<d>M<f>(15 ml) y se purgó con O<2>, después se agitó la mezcla a 60 °C durante 16 h bajo una atmósfera de O<2>(mediante balón). Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C y se diluyó con EA (30 ml), después se retiraron los sólidos mediante filtración. Se lavó el filtrado con H<2>O (3 x 10 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (0~30 % de EA en PE) para dar 6-amino-4-(benciloximetil)-2-[4-[[3-isopropil-1-(ptolilsulfonil)-pirrolo[3,2-£>]piridin-5-il] metil]-3,5-dimetil-fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona como una goma amarilla (140 mg,<20>%).
Se agitó una disolución de 6-amino-4-(benciloximetil)-2-[4-[[3-isopropil-1-(p-tolil-sulfonil)pirrolo[3,2-£>]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona (140 mg, 206 ^mol) en<t>F<a (5>ml) a 80 °C durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EA (10 ml), y se ajustó el pH a 7 mediante NaHCO<3>(sat. ac.). Se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con<e>A (3 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante CCF preparatoria (SiO2, PE:EA= 1:2) para dar 6-amino-2-[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)-pirrolo[3,2-£>]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco (45 mg, 39 %).
Se preparó la desprotección del grupo tosilo para proporcionar 6-amino-2-[4-[(3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-£>]piridin-5-il)metil]-3,5-dimetil-fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona, un sólido blanco (11,3 mg, 35%), de manera similar a la descrita para 2-[3,5-dicloro-4-(1H-indol-5-iloxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 12,07 (s.a., 1H), 10,80 (s.a., 1H),7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H),7,19 (s, 2H), 6,63 (d, J = 8,4Hz, 1H),6,29 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,25 -3,19 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H). CL-EM (ESI, m/z): 405,6 [M+H]+.
Ejemplo 50: síntesis de compuesto 56
Se preparó 2-(2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-7-isopropil-5-tosil-5H-pirrolo[2,3-6]pirazina, un sólido amarillo (520 mg, 73 %), de manera similar a la descrita para 5-[[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)fenil]-metil]-3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-£>]piridina con la excepción de que se calentó la reacción durante 12 h.
Se preparó ácido (4-((7-isopropil-5-tosil-5H-pirrolo[2,3-£>]pirazin-2-il)metil)-3,5-dimetilfenil)borónico, un sólido amarillo (670 mg, bruto), de manera similar a la descrita para ácido [4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-6]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]-borónico.
Se preparó 4-((benciloxi)metil)-2-(4-((7-isopropil-5-tosil-5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)-metil)-3,5-dimetilfenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona, un sólido de color amarillo claro (110 mg, 11 %), de manera similar a la descrita para 6-amino-4-(benciloximetil)-2-[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-6]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona.
Se preparó la desprotección del grupo tosilo para dar 2-(4-((7-isopropil-5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)metil)-3,5-dimetilfenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona, un sólido blanco (20 mg, 80%), de manera similar a la descrita para 2-[3,5-dicloro-4-(1H-indol-5-iloxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5= 12,48 s.a., 1H), 11,54 (s.a., 1H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (s,1H), 7,16 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,09-3,17 (m, 1H), 2,40 (s, 6H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM (ESI, m/z): 391,6 [M+H]+.
Ejemplo 51: síntesis de compuesto 57
Se preparó 2,2,2-trifluoro-N-(4-(hidroxi(3-isopropil-1H-indazol-5-il)metil)-3,5-dimetilfenil)acetamida, un sólido blanco (294 mg, 36%), de manera similar a la descrita para 2,2,2-trifluoro-Ñ-(4-(hidroxi(3-pentil-1H-indazol-5-il)metil)-3,5-dimetilfenil)acetamida con la excepción de que se usó f-butil-litio (2,2 eq).
Se preparó 2,2,2-trifluoro-N-(4-((3-isopropil-1H-indazol-5-il)metil)-3,5-dimetilfenil)acetamida (209 mg, 81 %), un sólido blanco, de manera similar a la descrita para 2,2,2-trifluoro-N-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]metil]-3,5-dimetilfenil)acetamida.
Se preparó la desprotección de trifluoroacetamida para proporcionar 4-((3-isopropil-1H-indazol-5-il)metil)-3,5-dimetilanilina (141 mg, 96 %) de manera similar a la descrita para 3,5-dimetil-4-((3-pentil-1H-indazol-5-il)metil)anilina. Se preparó 2-(4-((3-isopropil-1 H-indazol-5-il)metil)-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo, un sólido naranja (10 mg, 8 %), de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo. 1H-<r>M<n>(DMSO-d6 400 MHz): 1,31 (d,J= 6,8 Hz, 6H); 2,28 (s, 6H); 3,22-3,27 (m, 1H); 4,15 (s, 2H), 6,96 (d,J= 8,3 Hz, 1H); 7,18 (s, 2H); 7,35 (d,J= 8,3 Hz, 1H); 7,38 (s, 1H); 12,47 (s, 1H); 12,99 (s, 1H).
Ejemplo 52: síntesis de compuesto 58
Se preparó 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(5-ciclohexil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona de manera similar a la descrita para 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-((5-ciclobutil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona para proporcionar un sólido blanco (101,1 mg, 40%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 12,18 (a, 2H), 7,83 (s, 2H), 7,35-7,36 (m, 1H), 6,47 (s, 2H), 2,68-2,72 (m, 1H), 1,21- 1,84 (m, 10H). CL-EM (ESI, m/z): 465 [M+H]+.
Ejemplo 53: síntesis de compuesto 59
Se preparó 3,6-dicloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridazina de manera similar a la descrita para 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina (véase también Samaritoni, J. G. Homolytic alkylation of 3,6-dichloropyridazine. Org. Prep. Proced. Int. 1988, 20, 117-121) como un sólido blanco (5,3 g, 68 %).
Se preparó (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo, un sólido marrón (42 g, bruto), de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo con la excepción de que se agitó la reacción durante 10 min a 0 °C.
A una mezcla con agitación de (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (41,0 g, 119 mmol) en DMA (400 ml) se le añadió KOAc (46,6 g, 475 mmol) en porciones a ta. Se agitó la mezcla resultante durante 2 h a 110 °C y se extinguió con agua (400 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 600 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (3 x 400 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con DCM:MeOH (19:1) para proporcionar 2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido amarillo (24,3 g, 62 %).
A una disolución con agitación de 2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (20 g, 66,9 mmol) en AcOH (200 ml) se le añadió HCl (100 ml) a ta. Se agitó la mezcla resultante durante 5 h a 110 °C y se concentró a presión reducida. Se ajustó el residuo a pH = 9 con NaOH (1 M). Se extrajo la mezcla resultante con EA (2 x 80 ml). Se ajustó la mezcla a pH = 5 con HCl (1 M), después se extrajo con EA (3 x 100 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 60 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid. y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 2-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico como un sólido amarillo (19 g, bruto).
A una disolución con agitación de ácido 2-(3,5-didoro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico (13,8 g, 43,4 mmol) en tBuOH (150 ml) se le añadió DPPA (29,9 g, 108 mmol) y NEt<3>(17,7 g, 174 mmol) a ta. Se agitó la mezcla durante la noche a 85 °C y se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 120 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 80 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con DCM:MeOH (40:1) para proporcionar f-butil-N-(2-[3,5-dicloro-4-[(difenoxifosforil)-oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)carbamato como un sólido amarillo (16,0 g, 53 %).
A una mezcla con agitación de f-butil-N-(2-[3,5-dicloro-4-[(difenoxifosforil)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)carbamato (11,0 g, 17,7 mmol) en ZBuOH (200 ml) se le añadió NaOH (25 ml, 2 M) gota a gota a ta. Se agitó la mezcla resultante durante 4 h a ta y se concentró a presión reducida. Se diluyó la mezcla con agua (50 ml), se acidificó a pH 6 con HCl (1 M), y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 70 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE:EA (1:1) para proporcionar f-butil-N-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato como un sólido amarillo (6,0 g, 78 %).
A una mezcla con agitación de 3,6-didoro-4-(oxan-4-il)piridazina (300 mg, 1,29 mmol) y f-butil-N-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato (501 mg, 1,29 mmol) en DMSO (10 ml) se le añadió K2CO3 (534 mg, 3,86 mmol) y CuI (123 mg, 0,644 mmol) a ta. Se agitó la mezcla durante 16 h a 110 °C bajo N2 y se extinguió con agua (30 ml) a ta. Se extrajo la mezcla con EA (3 x 40 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid. y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice DCM:MeOH (3:1) para proporcionar 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(oxan-4-il)piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido marrón (280 mg, 36 %).
A una mezcla con agitación de 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(oxan-4-il)-piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (250 mg, 0,515 mmol) en AcOH (4 ml) se le añadió NaOAc (169 mg, 2,06 mmol) a ta. Se agitó la mezcla durante la noche a 100 °C, después se extinguió con agua (30 ml). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 30 ml), se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con DCM:MeOH (20:1) para proporcionar producto bruto que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[5-(oxan-4-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco (23,3 mg, 10 %). 1H-RMN (300 M<h z>, DMSO-<cí>6) 12,26 12,28 (m, 2H), 7,86 (s, 2H), 7,44-7,46 (m, 1H), 6,54 (s, 2H), 3,93-3,99 (m, 2H), 3,41-3,49 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 1,58-1,78 (m, 4H). CL-EM (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
Ejemplo 54: síntesis de compuestos 60 y 60-A
A una mezcla de 3,6-dicloropiridazin-4-carboxilato de metilo (10,0 g, 48,4 mmol) en THF (100 ml) se le añadió NaOCH3 (9,57 g, 53,1 mmol, 30 % en MeOH) gota a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla durante 0,5 h a 0 °C, después se extinguió con NH4Cl (ac. sat., 150 ml). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 150 ml), se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó la muestra mediante cromatografía en columna (EA:PE = 0~30 % a lo largo de 30 min) para proporcionar 6-cloro-3-metoxi-piridazin-4-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (7,3 g, 60 %).
Se añadió una mezcla de 6-cloro-3-metoxipiridazin-4-carboxilato de metilo (9,00 g, 44,4 mmol) en THF (100 ml) gota a gota a CH3MgBr (59,2 ml, 178 mmol, 3 M en Et2O) a -50 °C. Se agitó la mezcla durante 2 h a de -50 °C a 0 °C, después se extinguió con NH4Cl ac. sat. (150 ml) y se extrajo con EA (3 x 150 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (EA:PE = 0~30 % a lo largo de 20 min) para proporcionar 2-(6-cloro-3-metoxipiridazin-4-il)propan-2-ol como un sólido blanquecino (2,35 g, 25 %).
A una mezcla de 2-(6-cloro-3-metoxipiridazin-4-il)propan-2-ol (2,90 g, 14,3 mmol), (£)-N’-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N,N-dimetilmetanimidamida (3,67 g, 15,7 mmol), C<s2>C<o>3 (9,33 g, 28,6 mmol) y JosiPhos (0,85 g, 1,43 mmol) en THF (30 ml) se le añadió Pd<2>(dba)3-CHCl3 (1,48 g, 1,43 mmol). Se agitó la mezcla durante 48 h a 95 °C bajo N<2>, después se extinguió con agua (50 ml). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 80 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó la muestra mediante cromatografía en columna y se eluyó con EA:PE para proporcionar (£)-N-(3,5-dicloro-4-[[5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-metoxipiridazin-3-il]oxi]fenil)-N,N-dimetilmetanimidamida como un sólido amarillo (690 mg, 11 %).
A una mezcla de (£)-N’-(3,5-dicloro-4-[[5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-metoxipiridazin-3-il]oxi]fenil)-N,N-dimetilmetanimidamida (690 mg, 1,73 mmol) y KI (861 mg, 5,18 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió<t>M<s>C<i>(563 mg, 5,18 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla durante la noche a ta y se extinguió con agua (20 ml). Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 30 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar (£)-N’-(3,5-dicloro-4-[[5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-N,N-dimetilmetanimidamida como un sólido amarillo (670 mg, bruto).
Una mezcla de (£)-N-(3,5-d¡cloro-4-[[5-(2-h¡drox¡propan-2-il)-6-oxo-1H-p¡r¡daz¡n-3-¡l]ox¡]fen¡l)-N,N-dimetilmetanimidamida (670 mg, 1,74 mmol) en etanol (10 ml) y NaOH (10 ml, 1 M). Se ag¡tó la mezcla durante la noche a 70 °C, después se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar 6-(4-amino-2,6-d¡clorofenoxi)-4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona como un sólido amarillo (560 mg, 83 %).
Se preparó (2-c¡ano-2-(2-(3,5-d¡cloro-4-((5-(2-hidrox¡propan-2-¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-¡l)oxi)fen¡l)h¡draz¡n¡l¡den)acet¡l)carbamato de etilo, un sólido amarillo (500 mg, 55 %), de manera similar a la descrita para (2-c¡ano-2-(2-(3,5-d¡cloro-4-((1-tos¡l-1H-¡ndol-5-il)ox¡)fen¡l)-h¡draz¡n¡l¡den)-acet¡l)carbamato de etilo.
Se preparó 2-(3,5-d¡cloro-4-[[5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6-oxo-1H-p¡r¡dazin-3-¡l]ox¡]-fen¡l)-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-tr¡az¡n-6-carbonitrilo como un sólido amarillo (380 mg, 80%) de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-¡sopropil-1-(4-met¡lbencenosulfon¡l)¡ndol-5-¡l]ox¡]-3,5-d¡met¡lfenil)-3,5-d¡oxo-4H-1,2,4-tr¡az¡n-6-carbon¡tr¡lo.
Etapas adicionales en la síntesis de compuesto 60, 6-amino-2-(3,5-d¡cloro-4-[[5-(2-hidrox¡propan-2-¡l)-6-oxo-1H-p¡r¡dazin-3-¡l]ox¡]fen¡l)-4H-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-d¡ona como un sólido blanco (63,9 mg, 35%).<1>H-<r>M<n>(300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 12,2-12,4 (m, 2H), 7,87 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 6,53 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 1,51 (s,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
Se obtuvo el compuesto 60-A, 6-am¡no-2-(3,5-d¡cloro-4-[[6-oxo-5-(prop-1-en-2-il)-1H-p¡r¡daz¡n-3-¡l]ox¡]fen¡l)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco (13,8 mg,<8>%).<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 12,0-12,5 (m, 2H), 7,87 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 6,49 (s, 3H), 5,57 (s, 1H), 2,12 (s, 3H). CL-EM (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
Ejemplo 55: síntesis de compuesto 61
A una disolución de diisopropilamina (5,18 g, 51,2 mmol) en THF (60 ml) se le añadió gota a gota n-buL¡ (19,5 ml, 2,5 M en hexano, 48,7 mmol) a -78 °C bajo N2. Se agitó la disolución a -78~-50 °C durante 0,5 h. Se añadió 2-(3,3-difluoro-ciclobut¡l)acetato de metilo (preparado según procedimientos detallados en los documentos WO2015005901 y WO20150023913) (4 g, 24,4 mmol) en THF (10 ml) gota a gota a -78 °C. Se agitó la disolución a -78 °C durante 0,5 h. Se añadió CH<3>I (4,50 g, 31,7 mmol) a -78 °C. Se calentó la mezcla de reacción lentamente hasta ta durante 3 h, después se extinguió con agua (30 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar<2>-(3,3-difluorociclobut¡l)propanoato de metilo como un aceite amarillo (3,9 g, bruto).
A una disolución de 2-(3,3-difluorociclobut¡l)propanoato de metilo (3,8 g, 21,3 mmol) en THF (40 ml) y MeOH (10 ml) se le añadió una disolución de NaOH (10 N, 20 ml). Se agitó la disolución durante la noche a ta. Se ajustó el pH a 5 con HCl (1 N). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar ácido 2-(3,3-difluorociclobut¡l)propano¡co como un aceite amarillo (1,5 g, bruto). Se preparó 3,6-d¡cloro-4-[1-(3,3-difluoro-c¡clobut¡l)et¡l]-p¡r¡daz¡na de manera similar a la descrita para 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina (véase también Samaritoni, J. G. Homolytic alkylation of 3,6-dichloropyridazine. Org. Prep. Proced. Int. 1988, 20, 117-121) para proporcionar un aceite amarillo (390 mg, 21 %).
Se preparó 6-am¡no-2-[3,5-d¡cloro-4-([6-cloro-5-[1-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-et¡l]p¡ridaz¡n-3-¡l]ox¡)-fen¡l]-4H-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-diona, un aceite amarillo (280 mg, 33 % ) de manera similar a la descrita para 6-amino-2-(3,5-d¡cloro-4-[[6-cloro-5- (oxan-4-¡l)p¡r¡dazin-3-¡l]ox¡]fen¡l)-4H-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-d¡ona.
A una disolución de 6-am¡no-2-[3,5-d¡cloro-4-([6-cloro-5-[1-(3,3-d¡fluoro-c¡clobutil)et¡l]p¡r¡daz¡n-3-¡l]ox¡)fen¡l]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (280 mg, 0,539 mmol) en AcOH<(8>ml) se le añadió NaOAc (221 mg, 2,69 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a 100 °C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se extinguió con agua (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 min, se filtró el sólido y se lavó con agua (2 x 10 ml) y PE (2 x 5 ml), después se secó a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante<h>PL<c>preparativa para proporcionar 6- am¡no-2-[3,5-d¡cloro-4-([5-[1-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)et¡l]-6-oxo-1H-p¡r¡dazin-3-¡l]ox¡)fen¡l]-4H-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-d¡ona como un sólido blanco (34,2 mg, 13 %). CL-EM (ESI, m/z): 523 [M+Na]+.
Se separaron los enantiómeros mediante HPLC prequiral preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: columna: CHIRALPAK IA, 3 x 25 cm, 5 ^m; fase móvil A:Hex:DCM = 3:1 (10 mM NH<3>-CH<3>OH)-HPLC, fase móvil B:EtOH-HPLC; velocidad de flujo:40 ml/min; gradiente: de 10 B a 10 B en 50 min; 220/254 nm; volumen de inyección: 1 ml; número de series: 14. La purificación dio como resultado (RT 1: 35,6 min (compuesto 61-A (RT 1 = 35,6 min, 43,9 mg) como un sólido blanquecino, y compuesto 61-B (RT 2 = 42,1 min, 41,8 mg).
61-A:<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-^) 512,28 (a, 2H), 7,86 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,54 (a, 2H), 2,99-3,04 (m, 1H), 2,73 (a, 1H), 2,51-2,60 (m, 1H), 2,44-2,50 (m, 2H), 2,12-2,24 (m, 1H), 1,15 (d,J =6,9 Hz, 3H). CL-EM (ESI, m/z): 501 [M+H]+. [a]221D = 18° (MeOH, C = 1 mg/ml).
Y (RT 2: 42,1 min (compuesto 61-B), 41,8 mg)<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>) 512,27 (a, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,53 (a, 2H), 2,98-3,03 (m, 1H), 2,69-2,74 (m, 1H), 2,52-2,54 (m, 1H), 2,44-2,50 (m, 2H), 2,12-2,24 (m, 1H), 1,15 (d,J= 6,9 Hz, 3H). CL-EM (ESI, m/z): 501 [M+H]+. [a]221D = -14° (MeOH, C = 1 mg/ml).
Ejemplo 56: síntesis de compuesto 62
A una disolución de 3,6-dicloropiridazina (5,00 g, 33,6 mmol) en agua (100 ml) se le añadió nitrato de plata (2,85 g, 16,8 mmol) y ácido oxolan-3-carboxílico (3,90 g, 33,6 mmol) en porciones a ta y después se agitó a 50 °C. A la mezcla se le añadió ácido sulfúrico (9,88 g, 101 mmol) en porciones a 50 °C y se agitó a 60 °C. Después, se añadió persulfato de amonio (23 g, 101 mmol) en agua (50 ml) y se agitó durante 1 h a 70 °C. Se neutralizó la mezcla a pH 9 con disolución de NaOH (2 N). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice con PE:EA (10:1) para proporcionar 3,6-dicloro-4-(oxolan-3-il)piridazina como un aceite de color amarillo claro (2,8 g, 36 %).
A una disolución de 3,6-dicloro-4-(oxolan-3-il)piridazina (330 mg, 1,51 mmol) y f-butil-N-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato (586 mg, 1,51 mmol) en DMSO (10 ml) se le añadió K2CO3 (625 mg, 4,52 mmol) y Cul (28,7 mg, 0,15 mmol). Se agitó la reacción a 110 °C durante 16 h bajo N2, después se extinguió con agua (50 ml). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 50 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>anhid., se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice con MeOH:DCM (1:20) para proporcionar f-butil-N-[2-(3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(oxolan-3-il)piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato como un sólido marrón (600 mg, 49 %).
A una disolución de 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(oxolan-3-il)-piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (420 mg, 0,89 mmol) en AcOH (10 ml) se le añadió NaOAc (292 mg, 3,56 mmol). Se agitó la reacción durante la noche a 100 °C. Se vertió la disolución de la reacción en agua (100 ml) y se filtró. Se purificó el precipitado mediante HPLC preparativa para proporcionar 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[6-hidroxi-5-(oxolan-3-il)piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco (72,8 mg, 18 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-^) 512,28-12,30 (m, 2H), 7,86 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,54 (s, 2H), 3,80-4,01 (m, 2H), 3,75-3,78 (m, 1H), 3,63-3,68 (m, 1H), 3,42-3,54 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 1H). CL-EM (ESI, m/z): 453 [M+H]+.
Ejemplo 57: síntesis de compuesto 63
A una disolución de 3,6-dicloro-piridazina (5,00 g, 33,6 mmol) y ácido fenilborónico (8,18 g, 67,1 mmol) en agua (180 ml) y 1,2-dicloroetano (180 ml) se le añadió Selectfluor™ (23,8 g, 67,1 mmol) y TFA (3,83 g, 33,6 mmol). Se agitó la reacción a ta durante 2 min y se añadió AgNO3 (1,14 g, 6,71 mmol) en agua (20 ml). Después, se agitó la mezcla de reacción 50 °C durante 16 h. Se extrajo la disolución con DCM (2 x 200 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice con PE:EA (25:1) para proporcionar 3,6-dicloro-4-fenilpiridazina como un sólido amarillo (950 mg, 12 %).
A una disolución de 3,6-didoro-4-fenilpiridazina (338 mg, 1,50 mmol) y í-butil-N-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato (585 mg, 1,50 mmol) en DMSO (15 ml) se le añadió K2CO3 (623 mg, 4,50 mmol) y CuI (143 mg, 0,75 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 110 °C durante 16 h bajo N2, después se extinguió con agua (100 ml). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 100 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice con PE:EA (2:3) para obtener í-butil-N-(2-[3,5-dicloro-4-[(6-cloro-5-fenilpiridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)carbamato como un sólido marrón (350 mg, 32 %). A una disolución de 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(6-cloro-5-fenilpiridazin-3-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (350 mg, 0,733 mmol) y en AcOH (10 ml) se le añadió NaOAc (240 mg, 2,93 mmol). Se agitó la reacción durante la noche a 100 °C y se enfrió hasta ta. Se vertió la disolución de la reacción en agua (100 ml) y se filtró. Se purificó el precipitado mediante HPLC preparativa para proporcionar 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(6-hidroxi-5-fenilpiridazin-3-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco (30,4 mg, 9 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-CÍ6) 5 12,48 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H), 7,88 (s, 3H), 7,49-7,52 (m, 3H), 6,55 (s, 2H). CL-EM (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
Se aisló el producto regioisomérico 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-((6-oxo-4-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona (63-A). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-^) 512,40 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,55-7,59 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 6,53 (s, 2H).
Ejemplo 58: síntesis de compuesto 64
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con Na<2>CO3 (6,00 g, 56,6 mmol), dioxano (45,0 ml), agua (15 ml) bajo N<2>. Se agitó la mezcla durante 10 min a ta. Se añadieron 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (5,90 g, 28,3 mmol), ácido 2-fluoro-3-metilfenilborónico (4,79 g, 31,1 mmol), complejo PdCl<2>(dppf)-DCM (2,31 g, 2,83 mmol). Se agitó la reacción durante la noche a 110 °C bajo N<2>. Se retiraron los sólidos mediante filtración. Se separaron las fases orgánicas con 400 ml EA:salmuera (1:1). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice con EA:PE (40:60) para proporcionar 6-cloro-4-(2-fluoro-3-metilfenil)piridazin-3-amina como un sólido marrón (3 g, 37 %).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con nitrito de /-butilo (3,38 g, 32,8 mmol), cloruro cúpico (1,77 g, 13,1 mmol) en ACN (30,0 ml). Se añadió 6-cloro-4-(2-fluoro-3-metilfenil)piridazin-3-amina (2,60 g, 10,9 mmol) gota a gota a 0 °C. Se agitó la reacción durante la noche a 60 °C y se extinguió con agua (20 ml). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos a presión reducida y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo sobre un gel de sílice con EA:PE (15:85) para proporcionar 3,6-dicloro-4-(2-fluoro-3-metilfenil)piridazina como un sólido blanquecino (1,1 g, 37 %).
Se cargó un vial de 40 ml con 3,6-dicloro-4-(2-fluoro-3-metilfenil)piridazina (1,10 g, 4,28 mmol), 4-amino-2,6-diclorofeniloxidanilo (0,98 g, 5,56 mmol), K2CO3 (1,77 g, 12,8 mmol), CuI (0,33 g, 1,71 mmol), DMSO (10 ml) bajo N2. Se agitó la reacción durante 16 h a 90 °C y se extinguió con agua (20 ml). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 50 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo sobre un gel de sílice con EA:PE (1:5) para proporcionar 3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(2-fluoro-3-metilfenil)piridazin-3-il]oxi]anilina como un sólido marrón (1,4 g, 78 %).
Se cargó un vial de 40 ml con 3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(2-fluoro-3-metilfenil)piridazin-3-il]oxi]anilina (1,40 g, 3,51 mmol), NaOAc (1,73 g, 21,1 mmol), AcOH (14 ml) bajo N<2>. Se agitó la reacción durante la noche a 100 °C. Se extinguió la reacción con agua (20 ml), se extrajo con EA (3 x 50 ml) y se lavaron las fases orgánicas con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se añadieron NaOH (1,40 g, 35,1 mmol)), MeOH (7 ml) y agua (7 ml). Se agitó la reacción durante la noche a 120 °C. Se extrajo la reacción con EA (3 x 50 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos a presión reducida y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice con EA:PE (3:7) para proporcionar 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-(2-fluoro-3-metilfenil)-2H-piridazin-3-ona como un semisólido marrón (950 mg, 57 %).
Se preparó (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((5-(2-fluoro-3-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo, un sólido marrón (800 mg, 55 %), de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo.
Se preparó 2-(3,5-dicloro-4-[[5-(2-fluoro-3-metilfenil)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo, un sólido marrón (400 mg, 64%), de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 2-(3,5-dicloro-4-[[5-(2-fluoro-3-metilfenil)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (250 mg, 0,499 mmol), HCl (2 ml), AcOH (10 ml). Se agitó la reacción durante 2 h a 120 °C y se concentró presión reducida. Se diluyó el residuo con disolución de NaHCO3 sat. (20 ml), se extrajo la mezcla con EA (3 x 30 ml) y se descartaron las fases orgánicas. Se ajustó el pH de la fase acuosa a 5~6 con HCl conc. Se extrajo la disolución con CHCl3:isopropanol = 3:1) (3 x 40 ml), se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar ácido 2-(3,5-dicloro-4-[[5-(2-fluoro-3-metilfenil)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxflico como un sólido blanquecino (110 mg, 41 %).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml con ácido 2-(3,5-dicloro-4-[[5-(2-fluoro-3-metilfenil)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxflico (110 mg, 0,211 mmol), difenilfosforilazida (174 mg, 0,634 mmol), NEt3 (85,6 mg, 0,846 mmol), íBuOH (5 ml) bajo N2. Se agitó la reacción durante la noche a 85 °C y se extinguió con agua (10 ml). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 30 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CCF preparatoria con EA:PE (4:1) para proporcionar f-butil-N-[2-(3,5-dicloro-4-[[5-(2-fluoro-3-metilfenil)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato como un sólido blanquecino (80 mg, 46 %).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con f-butil-N-[2-(3,5-dicloro-4-[[5-(2-fluoro-3-metilfenil)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato (130 mg, 0,220 mmol), DCM (5 ml), TFA (1 ml). Se agitó la reacción durante la noche a ta y se concentró a presión reducida. Se ajustó el pH del residuo a 8 con NaHCO3 (sat., ac.). Se extrajo la disolución con EA (3 x 30 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa para proporcionar 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[5-(2-fluoro-3-metilfenil)-6-oxo-1 H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco (10,3 mg, 9 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 512,52 (s, 0,3H), 12,29 (s, 0,3H), 7,90 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,21 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 6,48-6,55 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
CL-EM (ESI, m/z): 491 [M+H]+.
Ejemplo 59: síntesis de compuesto 65
Se preparó 4-bencil-3,6-dicloro-piridazina, un aceite amarillo (270 mg, 27 %), de manera similar a 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina.
A una disolución de 4-bencil-3,6-dicloropiridazina (270 mg, 1,13 mmol) y í-butil-N-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato (483 mg, 1,24 mmol) en DMSO (10 ml) se le añadieron K2CO3 (468 mg, 3,39 mmol) y Cul (215 mg, 1,13 mmol). Se agitó la reacción a 110 °C durante 16 h bajo N2 y se extinguió con agua (100 ml). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 100 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de sílice con MeOH:DCM (4:96) para proporcionar f-butil-N-(2-[4-[(5-bencil-6-cloropiridazin-3-il)oxi]-3,5-diclorofenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)carbamato como un sólido marrón (400 mg, 36 %).
A una disolución de 6-amino-2-[4-[(5-bencil-6-cloropiridazin-3-il)oxi]-3,5-diclorofenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (240 mg, 0,49 mmol) en AcOH<(6>ml) se le añadió NaoAc (160 mg, 1,95 mmol). Se agitó la reacción durante la noche a<10 0>°C y se enfrió hasta ta. Se vertió la disolución de la reacción en agua<( 10 0>ml) y se filtró. Se purificó el precipitado mediante HPLC preparativa para proporcionar 6-amino-2-[4-[(5-bencil-6-hidroxipiridazin-3-il)oxi]-3,5-diclorofenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco (56,6 mg, 24 %).
<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-CÍ<6>) 512,27-12,30 (m, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,24-7,37 (m,<6>H), 6,53 (s, 2H), 3,87 (s, 2H).
CL-EM (ESI, m/z): 495 [M+Na]+.
Ejemplo 60: síntesis de compuesto<66>
Se preparó 2-[(4-benciloxi-2,6-dimetil-fenil)metil]-7-isopropil-5-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-6]pirazina como un sólido amarillo (770 mg, 70 %) de manera similar a la descrita para 5-[(4-benciloxi-2,6-dimetil-fenil)metil]-3-isopropil-1-(ptolilsulfonil)pirrolo[3,2-£>]piridina.
Se añadió una mezcla de 2-[(4-benciloxi-2,6-dimetil-fenil)metil]-7-isopropil-5-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-6]pirazina (610 mg, 1,13 mmol) en DCM (20 ml) y BBr<3>(1,42 g, 5,65 mmol, 544,54 l^). Se desgasificó la mezcla de reacción y se purgó con N<2>3 veces, y después se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante adición de NaHcO<3>(15 ml) a 0 °C, y después se diluyó con H<2>O (25 ml) y se extrajo con DCM (3 x 45 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO<4>, se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EA:PE = 0~10%) para proporcionar 4-[[7-isopropil-5-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il]metil]-3,5-dimetil-fenol como un sólido amarillo (400 mg, 79 %).
Se preparó [4-[[7-isopropil-5-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-£>]pirazin-2-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]trifluorometanosulfonato, un sólido blanco (430 mg, 83 %) de manera similar a la descrita para [4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-£>]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]trifluorometanosulfonato.
Se desgasificó una mezcla de [4-[[7-isopropil-5-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-£>]pirazin-2-il]metil]-3,5-dimetilfenil]trifluorometanosulfonato (280 mg, 481 ^mol), carbamato de f-butilo (226 mg, 1,93 mmol), XantPhos (68,9 mg, 144 ^mol), Pd(OAc)<2>(10,8 mg, 48,1 ^mol) y Cs<2>CO<3>(627 mg, 1,93 mmol) en dioxano (10 ml) y se purgó con N<2>, después se agitó la mezcla a 100 °C durante 4 h bajo N<2>. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, después se diluyó el residuo con H<2>O (20 ml) y se extrajo con EA (3 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera<( 20>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar producto bruto, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EA:PE = 0~15 %) para dar f-butil-N-[4-[[7-isopropil-5-(p-tolilsulfonil)-pirrolo[2,3-6]-pirazin-2-il]metil]-3,5-dimetilfenil]carbamato como una goma amarilla (290 mg, 76 %).
A una disolución de f-butil-N-[4-[[7-isopropil-5-(p-tolilsulfonil)-pirrolo[2,3-ó]pirazin-2-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]carbamato (356 mg, 454 ^mol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (518 mg, 4,54 mmol, 336,27 l^). Se agitó la mezcla a 20 °C durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con NaHCO<3>sat. ac. (5 ml) a 20 °C, después se diluyó con H<2>O (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EA:PE = 0~30 %) para dar 4-[[7-isopropil-5-(p-tolil-sulfonil)pirrolo[2,3-ó]pirazin-2-il]metil]-3,5-dimetilanilina como un sólido amarillo<( 18 3>mg, 89 %).
Se preparó N-[2-ciano-2-[[4-[[7-isopropil-5-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-ó]pirazin-2-il]-metil]-3,5-dimetilfenil]hidrazono]acetil]carbamato de etilo, un sólido amarillo (90 mg, 47 %), de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo.
A una disolución de N-[2-ciano-2-[[4-[[7-isopropil-5-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]metil]-3,5-dimetilfenil]hidrazono]acetil]carbamato de etilo (146 mg, 237 pmol) en AcOH (15 ml) se le añadió NaOAc (97,3 mg, 1,19 mmol). Se agitó la mezcla a 130 °C durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se ajustó a pH 7~8 mediante NaHCO<3>(sat., ac. 5 ml), después se extrajo con EA (3 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhid., se retiraron los sólidos a presión reducida y se concentró el filtrado a presión reducida para dar 2-[4-[[7-isopropil-5-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-fo]pirazin-2-il]metil]-3,5-di-metil-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido amarillo (100 mg, bruto).
Se preparó la desprotección del grupo tosilo para dar 2-[4-[(7-isopropil-5H-pirrolo[2,3-fo]pirazin-2-il)metil]-3,5-dimetilfenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo, un sólido amarillo (34,8 mg, 48 %), de manera similar a la descrita para 5-[2,6-dicloro-4-(6-ciano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2-il)fenoxi]-1H-indol-3-carboxilato de metilo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 12,98 (s.a., 1H), 11,57 (s.a., 1H),7,96 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,19-3,07 (m, 1H), 2,43 (s, 6H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H). CL-EM (ESI,m iz ):416,3 [M+H]+.
Ejemplo 61: síntesis de compuestos 67 y 67-A
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con carbonato de sodio (2,03 g, 19,190 mmol), dioxano (20 ml) y agua (4 ml). Se agitó la mezcla durante 10 min a ta. Se añadieron 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (2 g, 9,595 mmol), ácido 2-naftalenborónico (1,82 g, 10,555 mmol) y PdCh(dppf) (783,57 mg, 0,960 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h a 110 °C bajo N<2>. Se diluyó la mezcla de reacción con EA (20 ml) y se filtró a través de Celite de relleno, se lavó el lecho de Celite con EA (2 x 10 ml), y se lavó el filtrado con salmuera (20 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhid., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1) para proporcionar 6-cloro-4-(naftalen-1-il)piridazin-3-amina como un sólido amarillo (1,75 g, 68 %). CL-EM (ESI, miz): 256 [M+H]+.
A una disolución de CuCh (1,10 g, 8,212 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se le añadió nitrito de f-butilo (2,12 g, 20,531 mmol) a 0 °C se le añadió 6-cloro-4-(naftalen-2-il)piridazin-3-amina (1,75 g, 6,844 mmol) en CH<3>CN (15 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción durante 18 h a 60 °C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se filtró a través de Celite de relleno, se lavó el lecho de Celite con EA (3 x 10 ml), y después se extinguió con agua (10 ml) y se extrajo con EA (3 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidr.. Tras la filtración, se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para proporcionar 3,6-dicloro-4-(naftalen-2-il)piridazina como un sólido amarillo (990 mg, 50 %).CL-EM (ESI, miz): 275 [M+H]+.
A una disolución de 3,6-dicloro-4-(naftalen-2-il)piridazina (400,00 mg, 1,454 mmol), N-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de f-butilo (565,83 mg, 1,454 mmol) y K2C<o>3 (602,79 mg, 4,362 mmol) en DMSO (8 ml) se le añadió Cul (83,07 mg, 0,436 mmol) bajo N<2>. Se agitó la disolución durante la noche a 110 °C, después se extinguió con agua (10 ml). Se acidificó la mezcla a pH ~5 con HCl (1 M, ac.), después se extrajo con EA (3 x 30 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre anhidr. sulfato de sodio, se retiraron los sólidos mediante filtración, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:1) para proporcionar 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(naftalen-2-il)piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido rojo (300 mg, 37% ). CL-EM (ESI, miz): 527 [M+H]+.
A una disolución de 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(naftalen-2-il)piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (300 mg, 0,568 mmol) en ácido acético (6 ml) se le añadió NaOAc (233,16 mg, 2,842 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a 100 °C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta, se extinguió con agua (20 ml) y después se agitó durante 10 min. Se filtró el sólido y se lavó con agua (2 x 10 ml) y PE (2 x 5 ml), después se secó a presión reducida, después se purificó mediante HPLC preparativa (columna de preparación XBridge OBD C18, 19 x 250 mm, 5 ^m; fase móvil A: agua (TFA al 0,05 %), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 25 ml/min; gradiente: del 49 % de B al 69 % de B en 7 min; 220 nm) para proporcionar 6-amino-2-(3,5-didoro-4-[[5-(naftalen-2-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco (40,4 mg, 14 %). 1H-R<m>N (300 MHz, DMSO-da) 512,55 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,97-8,07 (m, 5H), 7,89 (s, 2H), 7,57-7,64 (m, 2H), 6,55 (a, 2H). CL-EM (ESI, m/z): 509 [M+H]+.
Se aisló a-amino-2-(3,5-didoro-4-((4-(naftalen-2-il)-a-oxo-1,a-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona (67-A) durante la síntesis de 6-amino-2-(3,5-didoro-4-[[5-(naftalen-2-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona. 1H-RMN (300 MHz, DMSOd) 12,44 (a, 1H), 12,27 (a, 1H), 8,38 (a, 1H), 8,03-8,11 (m, 3H), 7,88-7,93 (m, 3H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,52 (a, 2H).
Se prepararon los compuestos 68, 69, 70, 71, 72 de manera similar a la descrita en el ejemplo 61. También se aislaron los productos regioisoméricos 68-A, 69-A, 70-A, 71-A, y 72-A.
Ejemplo 62: síntesis de compuesto 73
Se preparó 6-am¡no-2-(4-((5-(f-but¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)-3,5-d¡clorofenil)-1,2,4-tr¡az¡n-3,5(2H,4H)-d¡ona de manera similar a la descrita para 6-am¡no-2-(3,5-d¡cloro-4-[[5-(oxan-4-¡l)-6-oxo-1H-p¡r¡daz¡n-3-¡l]ox¡]fen¡l)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-^) 5 12,29 (s, 1H), 12,13 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,54 (s, 2H), 1,35 (s, 9H). CL-EM (ESI, m/z): 439 [M+H]+.
Ejemplo 63: síntesis de compuesto 74
Se preparó 3-cloro-7-(4-metox¡benc¡l)-5,5-d¡met¡l-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-6-ona según el procedimiento de la bibliografía (Tet. Lett.2015, 56, 772-774).
Se desgasificó una mezcla de 3-cloro-7-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-5,5-d¡met¡l-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-6-ona<(6>g, 18,88 mmol), N-(3,5-d¡cloro-4-h¡drox¡-fen¡l)-N,N-d¡met¡lformam¡dina (4,40 g,<18 , 88>mmol), Pd(dbtpf)Cl<2>(1,23 g, 1,89 mmol), Cs<2>CO<3>(18,46 g, 56,64 mmol) en dioxano (100 ml) y se purgó con N<2>3 veces. Se agitó la mezcla a 100 °C durante 16 h bajo N<2>. Se diluyó la mezcla de reacción con H<2>O (200 ml) y se extrajo con EA (3 x 150 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera<( 200>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía de gel de sílice (E<a>:PE = 0~50 %) para dar N-[3,5-d¡cloro-4-[7-[(4-metox¡íen¡l)met¡l]-5,5-d¡metil-6-oxo-p¡rrolo[2,3-c]p¡ridaz¡n-3-¡l]ox¡-fen¡l]-N,N-d¡met¡lformam¡d¡na como un sólido marrón (6,5 g, 67 %).
A una disolución de N’-[3,5-d¡cloro-4-[7-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-5,5-d¡met¡l-6-oxo-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l]ox¡-fen¡l]-N,N-dimetilformam¡d¡na (4,5 g, 8,75 mmol) en<2>-propanol (80 ml) se le añadió NH<2 n>H<2>hidratado (4,38 g, 87,48 mmol, 4,25 ml) a 20 °C. Tras la adición, se agitó la mezcla a 80 °C durante 16 h. Se extinguió la mezcla de reacción con H<2>O (160 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EA en PE: 0~50 %) para proporcionar 3-(4-am¡no-2,6-d¡cloro-fenox¡)-7-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-5,5-d¡met¡l-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-6-ona como un sólido blanco (3,2 g, 80 %).
Se preparó (2-c¡ano-2-(2-(3,5-d¡cloro-4-((7-(4-metox¡benc¡l)-5,5-d¡met¡l-6-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3-¡l)oxi)fen¡l)h¡draz¡n¡l¡den)acet¡l)carbamato de etilo (6,46 g, 5,16 mmol, 74 % , pureza del 50 %), un sólido naranja, de manera similar a la descrita para (2-c¡ano-2-(2-(3,5-d¡cloro-4-((1-tos¡l-1H-¡ndol-5-¡l)ox¡)fen¡l)-h¡draz¡n¡l¡den)-acet¡l)carbamato de et¡lo.
A una disolución de N-[2-c¡ano-2-[[3,5-d¡cloro-4-[7-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-5,5-d¡met¡l-6-oxo-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡daz¡n-3il]oxi-fenil]hidrazono]acetil]carbamato de etilo (6,46 g, 5,16 mmol) en DMF (60 ml) se le añadió EtaN (2,61 g, 25,78 mmol, 3,59 ml) en una porción a 20 °C. Se agitó la mezcla a 90 °C durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con H<2>O (150 ml) y se extrajo con EA (3 x 150 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na<2>SO4, se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH:DCM = 0~5 %) para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-[7-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-6-oxo-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]oxi-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido marrón (4,1 g, 96 %).
A una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-[7-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-6-oxo-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]oxi-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (780 mg, 1,34 mmol) en A<c>N<( 10>ml) y H2O<( 10>ml) se le añadió CAN (2,21 g, 4,03 mmol,<2 , 0 1>ml) a<0>°C. Se agitó la mezcla a 25 °C durante<2>h. Se diluyó la mezcla de reacción con H<2>O<( 20>ml) y se extrajo con<e>A (3 x 30 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa ([columna: Welch Xtimate C18 150 x 30 mm x 5 ^m; fase móvil: desde el 15 % de ACN en agua (NH<3>.H<2>O al 0,225 %) hasta el 45 % de ACN en agua (NH<3>.H<2>O al 0,225 %)]) para dar 2-[3,5-dicloro-4-[(5,5-dimetil-6-oxo-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)oxi]fenil]3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo como un sólido blanco (61,1 mg, 10 % ).<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 = 11,55 (s.a., 1H), 7,82 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,09 (s.a., 3H), 1,39 (s,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 460,1 [M+H]+.
Ejemplo 64: síntesis de compuesto 75
A una disolución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,55 g, 32,22 mmol, 5,47 ml) en THF (20 ml) a -30 °C se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 11,28 ml) durante 30 min. Tras la adición, se agitó la mezcla a -30 °C durante 30 min, y después se añadieron 3,6-dicloropiridazina (3 g, 20,14 mmol) y 2-metilpropanal (1,60 g, 22,15 mmol, 2,02 ml) en THF<( 20>ml) gota a gota a -65 °C. Se agitó la mezcla a -65 °C durante<1>h. Se extinguió la mezcla de reacción con NH4Cl (ac. sat., 10 ml) a -60 °C. Se trató la mezcla con un lote previo y después se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EA (100 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (80 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía de gel de sílice (EA:PE = 0~15 %) para proporcionar 1 -(3,6-dicloropiridazin-4-il)-2-metilpropan-1-ol como un líquido amarillo (3,34 g, 15 %).
A una suspensión de NaH (4,11 g, 102,68 mmol, pureza del 60%) en THF (40 ml) se le añadió 1 -(3,6-dicloropiridazin-4-il)-2-metilpropan-1-ol (2,27 g, 10,27 mmol) y TBSCl (3,10 g, 20,54 mmol, 2,52 ml) en THF (10 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción con H2O (10 ml), después se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidr., se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0~5 % de EA en PE) para proporcionar 4-(1-((fbutildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)-3,6-dicloropiridazina como un líquido amarillo (2,49 g, 72 %).
A una disolución de 4-amino-2,6-dicloro-fenol (3 g, 16,85 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió DMF-DMA (2,21 g, 18,54 mmol, 2,46 ml). Tras la adición, se agitó la mezcla a 100 °C durante 2 h. Se concentró la mezcla para dar un residuo, que se tituló (PE:EA = 6:1) para dar N’-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N,N-dimetilformimidamida como un sólido marrón (4,05 g).
Se preparó ^ ,-(4-((5-(1-((/-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)-6-cloro-piridazin-3-il)oxi)-3,5-diclorofenil)-^,^-dimetilformimidamida (3,86 g, 74 %), un sólido amarillo, de manera similar a la descrita para 3,5-dicloro-4-[(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi]anilina con la excepción de que se calentó la reacción durante 16 h a 90 °C.
A ^'-(4-((5-(1-((/-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)-6-cloro-piridazin-3-il)oxi)-3,5-diclorofenil)-^,^-dimetilformimidamida (3,85 g, 6,84 mmol) en THF (30 ml) se le añadió TBAF (1 M, 13,68 ml) a 25 °C y se agitó la mezcla a 25 °C durante<6>h. Se extinguió la mezcla con N<h>4CI (ac. sat., 50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidr., se filtraron y se concentraron para dar N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-hidroxi-2-metilpropil)piridazin-3-il)oxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (3,67 g, bruto) como un sólido amarillo.
A N’-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(1-hidroxi-2-metilpropil)piridazin-3-il)oxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (3,6 g, bruto) en DCM (40 ml) se le añadió reactivo Dess-Martin (<6 ,84>g, 16,12 mmol, 4,99 ml) a 25 °C en una porción y se agitó la mezcla a 25 °C durante 2 h. Se diluyó la mezcla con NaHCO<3>(ac. sat., 50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidr., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante CombiFlash (EA:PE = 0-40%) para dar N-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-isobutirilpiridazin-3-il)oxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida como un aceite amarillo (2,23 g, 53 %).
A una disolución de N’-(3,5-didoro-4-((6-doro-5-isobutirilpiridazin-3-il)oxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (1,3 g, 3,13 mmol) en 2-propanol (20 ml) se le añadió NH<2>NH<2>hidratado (5,4 g, 107,87 mmol, 5,24 ml) y se agitó la mezcla a 90 °C durante 72 h bajo N<2>. Se diluyó la mezcla con H<2>O (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidr., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (EA en PE: 0~40 %) para proporcionar 3,5-dicloro-4-[(3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)oxi]anilina como un sólido amarillo (435 mg, 40%).<1>H-RMN (400 MHz, DM<s>O-<c>Í<6>) 5 13,83 (s,<1>H), 8,03 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 3,45-3,36 (m,1H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 338 [M+H]+.
Se preparó (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (960 mg), un sólido amarillo, de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo, y se usó en la posterior etapa sin purificación adicional.
Se preparó 2-(3,5-dicloro-4-((3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-<6>-carbonitrilo (compuesto 75A, 910 mg, 76 %), un sólido rojo, de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo con la excepción de que se calentó la mezcla de reacción a 120 °C durante 12 h y que se usó NaOAc.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-CÍ<6>) 5 = 13,97 (s, 1H), 13,28 (s.a., 1H), 8,31 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 3,46-3,39 (m, 1H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
Se preparó ácido 2-(3,5-dicloro-4-((3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carboxílico (415 mg, 37%), un sólido amarillo, de manera similar a la descrita para ácido 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxflico, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-<e>M (ESI, m/z): 478 [M+H]+.
A una disolución de ácido 2-(3,5-dicloro-4-((3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carboxílico (410 mg, 0,857 mmol) en DMF<(8>ml) se le añadió EtaN<( 260>mg, 2,57 mmol, 0,357 ml) a 0 °C, seguido de adición lenta de DPPA (472 mg, 1,71 mmol, 0,371 ml) bajo N<2>. Se agitó la mezcla a 25 °C durante 3 h. Después, se añadió H<2>O (1 ml) y se calentó la reacción a 100 °C durante 2 h adicionales. Se diluyó la mezcla con H<2>O (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidr., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa [Phenomenex Luna C18 100 x 30 mm x 5 ^m; fase móvil: desde el 35 % de ACN en agua (FA al 0,225 % ) hasta el 65 % de ACN en agua (FA al 0,225 %)] para dar 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-((3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona como un sólido blanco (120 mg, 31 %).<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 13,92 (s, 1H), 12,28 (s.a., 1H), 8,24 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 6,52 (s, 2H), 3,47-3,38 (m, 1H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 449,1 [M+H]+.
Ejemplo 65: síntesis de compuesto 76
Se preparó 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-((5-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H, 4H)-diona, un sólido blanco (95,2 mg, 27 % ) de manera similar a la descrita para 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[5-(oxan-4-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-
Ejemplo 66: síntesis de compuesto 77
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (6,20 g, 43,9 mmol) en THF (60 ml) bajo N<2>. Se le añadió gota a gota n-BuLi (12,1 ml, 30,2 mmol) a -75 °C. Se calentó la mezcla hasta 0 °C y se agitó durante 30 min. Después, se enfrió la mezcla hasta -75 °C y se añadió 3,6-didoropiridazina (3,00 g, 20,1 mmol) en THF (60 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 30 min a -75 °C. Se añadió ciclopentanocarboxaldehído (5,93 g, 60,4 mmol) en THF (30 ml) gota a gota. Se agitó la reacción durante 90 min a -75 °C, después se extinguió con NH4Cl (ac. sat., 100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera<( 2>x 50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidr., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa usando una columna C18 (MeCN:agua TFA al 0,05 %) = 85:15) para proporcionar (6-cloro-3-metoxipiridazin-4-il)(ciclopentil)metanol como un aceite amarillo (1,7 g, 30 %). CL-EM (ESI, m/z): 247 [M+H]+.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con ciclopentil(3,6-dicloropiridazin-4-il)metanol (1,40 g, 5,66 mmol), imidazol (1,54 g, 22,7 mmol), cloruro de /-butildimetilsililo (2,56 g, 17,0 mmol), DMF (15 ml) bajo N2. Se agitó la reacción durante la noche a ta. Se extinguió la reacción con agua (10 ml), después se extrajo con EA (3 x 30 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidr., se filtró y se concentró a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con (EA:PE = 3:97) para proporcionar 4-[[(/-butildimetilsilil)oxi]-(ciclopentil)metil]-3,6-dicloropiridazina como un aceite incoloro (1,3 g, 63%). CL-EM (ESI, m/z): 361 [M+H]+.
Se cargó un vial de<8>ml con 4-[[(/-butildimetilsilil)oxi](ciclopentil)metil]-3,6-dicloropiridazina (1,30 g, 3,60 mmol), N-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de /-butilo (1,40 g,<3 ,60>mmol), CuI (342 mg, l , 80 mmol), K<2>CO<3>(1,24 g, 9 mmol),<d>M<s>O (20 ml) bajo N<2>. Se agitó la reacción durante la noche a 110 °C y se extinguió con agua (80 ml). Se retiraron los sólidos mediante filtración. Se extrajo el filtrado con EA (3 x 100 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidr., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (EA:PE = 15:85) para proporcionar 6-amino-2-[4-[(5-[[(/-butildimetilsilil)oxi]-(ciclopentil)metil]-6-cloropiridazin-3-il)oxi]-3,5-diclorofenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido marrón (360 mg, 14 %). CL-EM (ESI, m/z): 613 [M+H]+.
Se cargó un vial de 40 ml con 6-amino-2-[4-[(5-[[(/-butildimetilsilil)oxi](ciclopentil)metil]-6-cloropiridazin-3-il)oxi]-3,5-dicloro-fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (170 mg, 0,277 mmol), NaOAc (90,8 mg,<1 , 1 1>mmol), C<h3>CO2H (5 ml) bajo N2. Se agitó la reacción durante la noche a<1 1 0>°C. Se ajustó el valor de pH de la disolución a<8 ,0>con NaHCO<3>(sat., ac. ). Se extrajo la disolución con DCM (3 x 20 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidr., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el producto en CH3OH (2 ml). Se añadió NaOH (55,4 mg, 1,38 mmol) en agua (2 ml). Se agitó la reacción durante 2 h a 50 °C. Se extinguió la reacción con H2O (10 ml), después se extrajo con EA (3 x 20 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidr., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar<6>-amino-<2>-[4-[(5-[[(/-butildimetilsilil)oxi](ciclopentil)metil]-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-3,5-diclorofenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido marrón (150 mg, 57 %). CL-EM (ESI, m/z): 595 [M+H]+.
Se preparó 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-([5-[ciclopentil(hidroxi)metil]-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona, un sólido blanco (3,4 mg), de manera similar a la descrita para 2-[3,5-dicloro-4-[(3-isopropil-1H-indol-5-il)oxi]-fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo excepto que se produjo la reacción con TBAF a ta.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-CÍ<6>) 512,27 (a, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,34 (a, 2H), 5,41 (d,J =4,8 Hz, 1H), 4,63 (a, 1H), 2,22 (a, 1H), 1,44-1,57 (m,<8>H). CL-EM (ESI,m /z ):481 [M+H]+.
Ejemplo 67: síntesis de compuestos 78 y 79.
A una disolución de 1-(benciloxi)-2-bromobenceno (10 g, 38,003 mmol) y amida de sodio (4,45 g, 114,010 mmol) en THF (150 ml) se le añadió 1,1-dietoxieteno (13,24 g, 114,010 mmol) bajo N<2>. Se agitó la reacción a 70 °C durante 16 h. Se vertió la disolución en agua con hielo (100 ml), se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (25 ml), y se extrajo con EA (2 x 200 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidr., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (EA:PE = 1:50) para proporcionar 5-(benciloxi)biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-ona como un sólido blanco (3,3 g, 37 %). CG-EM (ESI,m /z):224 [M].
A una disolución de 5-(benciloxi)biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-ona (9 g, 40,132 mmol) en CH<3>OH (250 ml) se le añadió NaBH<4>(3,036 g, 80,264 mmol). Se agitó la reacción a ta durante 4 h. Se extinguió la reacción con agua y se extrajo con EA (2 x 200 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidr., se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (EA:P<e>= 1:15) para obtener 5-(benciloxi)biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-ol como un sólido blanco. CG-EM (ESI, m/z): 226 [M]. (7,4 g, 77 %).
A una disolución de yoduro (11,41 g, 44,945 mmol) en tolueno (90 ml) se le añadió trifenilfosfina (10,22 g, 38,953 mmol). Se agitó la reacción a ta durante 5 min bajo N<2>y se añadió imidazol (6,12 g, 89,891 mmol). Se agitó la mezcla a ta durante 10 min y se añadió 5-(benciloxi)biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-ol (3,39 g, 14,982 mmol) en tolueno (30 ml). Se agitó la disolución a ta durante 1 h y se extinguió con sulfito de sodio (ac. sat., 100 ml). Se extrajo la mezcla con EA (100 ml x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidr., se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (EA:PE = 1:50) para obtener 2-(benciloxi)-8-yodobiciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno como un aceite amarillo. CG-EM (ESI, m/z): 336 [M]. (4,46 g, 84 %).
A una disolución de LiAlH<4>(4,01 g, 105,601 mmol) en THF (100 ml) se le añadió 2-(benciloxi)-8-yodobiciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno (14,20 g, 42,240 mmol) en THF (150 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 30 min y se extinguió con agua con hielo (200 ml) y se ajustó a pH = 5 con ácido clorhídrico concentrado. Se extrajo la mezcla con EA (3 x 200 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera<( 10 0>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidr., se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 2-(benciloxi)biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno como un aceite incoloro. CG-EM (ESI, m/z): 210 [M]. (8,900 g, 90 %). A una disolución de 2-(benciloxi)biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno (7 g, 33,290 mmol) en metanol (175 ml) se le añadió Pd/C (3 g). Se agitó la reacción durante 16 h a ta bajo hidrógeno y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (EA:PE = 1:20) para obtener biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ol como un aceite incoloro. CL-EM (ESI, m/z): 119 [M-H]-. (1,66 g, 35 %).
A una disolución de biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ol (1 g, 8,323 mmol) y diisopropilamina (84,22 mg, 0,832 mmol) en DCM (37,50 ml) se le añadió cloruro de sulfona (1123,34 mg, 8,323 mmol) en DCM (10 ml) gota a gota a 0 °C. Se agitó la reacción a ta durante 16 h y se extinguió con agua (100 ml). Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 50 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidr., se filtró y se concentró a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (EA:PE = 1:50) para dar 3-clorobiciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ol como un aceite amarillo (760 mg, 51 %). CL-EM (ESI, m/z): 153 [M-H]-A una disolución de 3-clorobiciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ol (800 mg, 5,175 mmol) en ácido acético (22 ml) se le añadió HNO<3>(326,09 mg, 5,175 mmol) en ácido acético (2 ml) a 0 °C. Se agitó la reacción a ta durante la noche y se extinguió con agua (100 ml). Se extrajo la mezcla de reacción con EA (3 x 50 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidr., se filtró y se concentró a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con (EA:PE = 1:50) para obtener 3-cloro-5-nitrobiciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ol (500 mg, 41 % ) como un sólido amarillo. CL-EM (ESI, m/z): 198 [M-H]‘.
A una disolución de 3-cloro-5-nitrobiciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ol (500,00 mg, 2,505 mmol) en etanol (20 ml) y H<2>O (10 ml) se le añadieron Fe (699,50 mg, 12,526 mmol) y NH<4>Cl (1,072 g, 20,041 mmol). Se agitó la mezcla durante 5 h a 60 °C. Se filtró la mezcla, se lavó la torta de filtro con DCM<(6>x 50 ml). Se extrajo el filtrado con diclorometano (3 x 300 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na<2>SO<4>anhidr.. Se retiraron los sólidos mediante filtración, se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar 5-amino-3-clorobiciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ol (450 mg, 95 % ) como un sólido marrón. CL-E<m>(ESI, m/z): 170 [M+H]+. Se preparó 4-cloro-5-[(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi]biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amina (640 mg, 72 %), un aceite amarillo, CL-EM (ESI, m/z): 324 [M+H]+, de manera similar a la descrita para 3,5-dicloro-4-[(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)oxi]anilina.
Se preparó 6-([5-amino-3-clorobiciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-il]oxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (300 mg, 52%), un sólido marrón, CL-EM (ESI, m/z): 306 [M+H]+, de manera similar a la descrita para 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona.
Se preparó (2-(2-(4-cloro-5-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2il)hidraziniliden)-2-cianoacetil)-carbamato de etilo (250 mg, 77 %), un sólido amarillo, de manera similar a la descrita para (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((1-tosil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-hidraziniliden)-acetil)carbamato de etilo. CL-EM (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
Se preparó 2-[4-cloro-5-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-il]-3,5-dioxo-4H-1.2.4- triazin-6-carbonitrilo, compuesto 78 de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo, y se aisló como un sólido amarillo.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-da) 57,56 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,90-7,20 (a, 2H), 2,96-3,13 (m, 5H), 1,18 (d,J =6,9 Hz,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 427 [M+H]+, se preparó de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo.
Se preparó ácido 2-[4-cloro-5-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]biciclo-[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-il]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico<( 18 0>mg, 82 %), un sólido blanco (<c>L-<e>M (ESI,m /z ):446 [M+H]+), de manera similar a la descrita para ácido 2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico.
Se preparó N-(2-[4-cloro-5-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-il]-3,5-dioxo-4H-1.2.4- triazin-6-il)carbamato (200 mg, 81 %), un aceite amarillo (CL-EM (ESI, m/z): 517 [M+H]+) de manera similar a la descrita para N-(2-[3,5-dicloro-4-[(5-isopropil-6-oxo-1 H-piridazin-3-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il)-carbamato de /-butilo.
Se preparó 6-amino-2-[4-cloro-5-[(5-isopropil-6-oxo-1H-piridazin-3-il)oxi]-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-il]-4H-1.2.4- triazin-3,5-diona (92,5 mg, 56%), un sólido blanco, compuesto 79 (<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-CÍ<6>) 5 12,20 12,27 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,46 (s, 2H), 3,16 (a, 2H), 2,99-3,08 (m, 1H), 2,95 (a, 2H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz,<6>H). CL-E<m>(ESI, m/z): 417 [M+H]+) de manera similar a la descrita para 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(3-isopropil-1 H-indol-5-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona.
Ejemplo<6 8>: síntesis de compuestos 80 y 81
Se preparó la síntesis de 6-amino-2-(3-bromo-5-cloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona (sólido blanco, 203,7 mg, 57%), y 6-amino-2-(3,5-dibromo-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona de manera similar a la descrita para 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona con la excepción de que se empleó 4-amino-2-bromo-6-clorofenol en lugar de 4-amino-2,6-diclorofenol en la síntesis de compuesto 80, y se empleó 4-amino-2,6-dibromofenol en lugar de 4-amino-2,6-diclorofenol en la síntesis de compuesto 81.
Ejemplo 69: síntesis de compuesto 82
Se preparó 5-bromo-3,3-dimetil-1H-indol-2-ona (3,7 g, 67%), un sólido amarillo, de manera similar a la descrita en los procedimientos de los documentos WO2000066167 y WO2000066556. CL-EM (ESI, m/z): 240 [M+H]+.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 5-bromo-3,3-dimetil-1H-indol-2-ona (1,50 g, 6,247 mmol), 2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano (4,23 g, 18,742 mmol), acetato de potasio (1,84 g, 18,742 mmol), DMSO (20 ml), PdCl<2>(PPh<3) 2>(438,50 mg, 0,625 mmol) bajo N2. Se agitó la mezcla durante 2 h a 60 °C bajo N2. Se purificó la disolución mediante cromatografía de fase inversa C18 para proporcionar ácido 3,3-dimetil-2-oxo-1H-indol-5-ilborónico (1,2 g, 89 %) como un sólido blanco. CL-EM (ESI, m/z): 206 [M+H]+.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml con N-[4-[(benciloxi)metil]-2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de /-butilo (1,20 g, 2,356 mmol), ácido 3,3-dimetil-2-oxo-1H-indol-5-ilborónico (2,42 g, 11,780 mmol), Cu(OAc<) 2>(855,86 mg, 4,712 mmol), piridina (372,72 mg, 4,712 mmol), diclorometano<( 10 0>ml), tamices moleculares de 4 Á (500 mg) bajo O2. Se agitó la reacción durante 3 días a ta. Se separaron los sólidos por filtración. Se concentró la fase orgánica a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna C18 (CH<3>CN:H2O TFA al 0,05 % = 7:3) para proporcionar N-[4-[(benciloxi)-etil]-2-[3,5-dicloro-4-[(3,3-dimetil-2-oxo-1H-indol-5-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de /-butilo como un sólido amarillo (830 mg, 45 %). CL-EM (ESI, m/z):<668>[M+H]+.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con N-[4-[(benciloxi)metil]-2-[3,5-dicloro-4-[(3,3-dimetil-2-oxo-1H-indol-5-il)oxi]-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de /-butilo (500 mg, 0,748 mmol), D<c>M (10 ml) bajo N<2>. Se añadió BBr<3>(1,499 g, 5,983 mmol) gota a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 h. Se añadió la mezcla de reacción gota a gota a metanol (5 ml) a 0 °C y se concentró a presión reducida a 0 °C. Se disolvió el producto bruto en metanol (5 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: columna de preparación XBridge OBD C18, 19 x 250 mm, 5 ^m; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3>10 mmol/l NH<3>.H2O al 0,1 %), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 25 ml/min; gradiente: de 20 B a 40 B en 7 min; 220 nm; RT1:6,42; volumen de inyección:<6>ml; la purificación proporcionó 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(3,3-dimetil-2-oxo-1H-indol-5-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco (59,4 mg, 18 %).<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-cf6) 512,25 (a, 1H), 10,27 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (a, 2H), 6,45-6,49 (m, 1H), 1,25 (s,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 448 [M+H]+.
Ejemplo 70: síntesis de compuesto 83
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 5’-bromo-1’H-espiro[ciclopentano-1,3’-indol]-2’-ona (preparado según el procedimiento en J. Med. Chem. 2008, 51, 1861-1873, 1 g, 3,757 mmol), 2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano (2,55 g, 11,289 mmol), acetato de potasio (1,11 g, 11,272 mmol), PdCl<2>(PPh<3) 2>(263,8 mg, 0,375 mmol), dimetilsulfóxido (25 ml) bajo N2. Se agitó la disolución resultante durante 3 h a 60 °C. Se purificó la disolución mediante cromatografía de fase inversa en columna (C18, H<2>O:CH3CN = 13:87) para proporcionar ácido 2’-oxo-1’H-espiro[ciclopentano-1,3’-indol]-5’-ilborónico como un sólido amarillo (1,07 g, 74%). CL-EM (ESI, m/z): 232 [M+H]+.
Se prepararon la reacción de acoplamiento, desprotección, y purificación posteriores de manera similar a la descrita para 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(3,3-dimetil-2-oxo-1 H-indol-5-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona para proporcionar 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[1’H-espiro[ciclopentano-1,3’-indol]-2’-onaoxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido blanco (11,3 mg, 13 % ).<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-^) 5 10,23 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,72-6,75 (m, 1H), 6,43-6,48 (m, 3H), 1,89-2,01 (m,<6>H), 1,70-1,81 (m, 2H). CL-EM (ESI, m/z): 474 [M+H]+.
Ejemplo 71: síntesis de compuesto 84
Se obtuvo 3-isopropil-3-metil-1H-indol-2-ona como un sólido amarillo tras seguir la preparación señalada en Molecules 2017, 22, 1-18. CL-EM (ESI, m/z): 190 [M+H]+.
Se cargó un vial de 40 ml con 3-isopropil-3-metil-1H-indol-2-ona (2,80 g, 14,8 mmol), NaOAc (1,23 g, 14,9 mmol), ácido acético (30 ml). Se añadió Br<2>(0,77 ml, 4,84 mmol) en ácido acético (10 ml) gota a gota. Se agitó la reacción durante 50 min a ta y se concentró a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (EA:PE = 25:75) para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-3-metil-1H-indol-2-ona como un sólido blanco (4 g, 95 %). CL-EM (ESI, m/z): 268 [M+H]+.
Se prepararon la formación del ácido borónico, la reacción de acoplamiento, desprotección, y purificación posteriores de manera similar a la descrita para 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(3,3-dimetil-2-oxo-1H-indol-5-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona para proporcionar 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(3-isopropil-3-metil-2-oxo-1H-indol-5-il)oxi]fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (52,8 mg, 29%).<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 12,28 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,89 (s, 2H),<6 ,86>(d,J =2,8 Hz, 1H), 7,77 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,54-6,58 (m, 3H), 1,91- 2,00 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 0,85 (d,J= 7,2 Hz, 3H), 0,70 (d,J =<6 ,8>Hz, 3H). CL-EM (ESI, m/z): 476 [M+H]+.
Ejemplo 72: síntesis de compuesto 85
Se preparó 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[1’H-espiro[ciclohexan-1,3’-indol]-2’-onaoxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona, un sólido blanco (<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-^) 5 10,26 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,76 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 6,49-6,53 (m, 3H), 1,86 (a, 2H), 1,53-1,62 (m,<8>H). CL-EM (ESI,m /z ):488 [M+H]+) de manera similar a la descrita para 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[1’H-espiro[ciclopentano-1,3’-indol]-2’-onaoxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona.
Ejemplo 73: síntesis de compuestos<86>a 89
Se preparó el compuesto<86>de manera similar a la descrita para 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-((5-ciclobutil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona, donde se empleó ácido 3-metilciclobutano-1-carboxílico en lugar de ácido ciclobutanocarboxílico. Se purificó el compuesto<86>mediante SFC-HPLC [columna: (R,R)-Whelk-01, 2,12 x 25 cm, 5 ^m; fase móvil A: Hex (FA al 0,1 %)-HPLC, fase móvil B: EtOH-HPLC; velocidad de flujo: 20 ml/min; gradiente: de 20 de B a 20 de B en 41 min; 254/220 nm] para proporcionar el compuesto<86>-A (TR1 = 31,945, 10,8 mg, puro al 98%, columna analítica de SFC: (R,R)-Whelk, 0,46 x 5 cm; 3,5 ^m, Hex (FA al 0,1 %):EtOH = 75:25, 1,0 ml/min, Tr: 3,788 min) y el compuesto<86>-B (T<r 2>= 37,638, 7,1 mg, puro al 98 % , columna de<s>F<c>: (R,R)-Whelk, 0,46 x 5 cm; 3,5 ^m, Hex (FA al 0,1 %):EtOH = 75:25, 1,0 ml/min, Tr: 4,378 min), ambos como sólidos blancos.
Se prepararon los compuestos 87-A y 87-B de manera similar a la descrita para 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-((5-ciclobutil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona, con la excepción de que se empleó ácido 3-(benciloxi)ciclobutano-1-carboxílico en lugar de ácido ciclobutanocarboxílico. Se aisló 6-amino-2-(4-((5-(3-(benciloxi)ciclobutil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)oxi)-3,5-diclorofenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona mediante HPLC preparativa (columna: columna Xselect CSH F-phenyl OBD, 19 x 250 mm, 5 ^m; fase móvil A: agua (NH<4h>C<o 3 10>mmol/l), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 25 ml/min; gradiente: de 26 de B a 46 de B en 9 min; 220 nm; TR: 8,85 min). A esto le siguió HPLC preparativa quiral (columna: CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5 ^m; fase móvil A: Hex (F<a>al 0,1 %)-HPLC, fase móvil B: EtOH-HPLC; velocidad de flujo: 20 ml/min; gradiente: de 40 de B a 40 de B en 25 min; 220/254 nm; TR: 10,881 min; volumen de inyección: 0,6 ml; número de series: 25) para proporcionar el compuesto 87-A como un sólido blanco (150 mg, 23 %). Se requirió una separación adicional sobre la mezcla racémica mediante SFC-HPLC prep. (columna: CHIRALPAK IG, 20 x 250 mm, 5 ^m; fase móvil A: CO2, fase móvil B: IPA (NH<3>2 mM-MeOH); velocidad de flujo: 40 ml/min; gradiente: 50 % de B; 220 nm; TR1: 7,1 min; volumen de inyección: 2 ml; número de series: 4) para proporcionar el compuesto 87-B como un sólido blanquecino (13,3 mg).
Al compuesto 87-A (130 mg, 0,239 mmol) en EA (10 ml) se le añadió Pd/C (100 mg). Se agitó la mezcla durante 2 h a ta bajo H<2>. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite y se lavó con<e>A (20 ml) y CH<3>OH (20 ml). Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (columna XBridge Prep OBD C18, 19 x 250 mm, 5 ^m; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3>10 mmol/l NH<3>.H<2>O al 0,1 %), fase móvil B: A<c>N; velocidad de flujo: 25 ml/min; gradiente: de 10 de B a 30 de B en 7 min; 220 nm; TR: 6,13 min) para proporcionar el compuesto<88>-A como un sólido blanco (52,5 mg, 48 %).
Se preparó 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-((5-(3,3-dimetilciclobutil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona de manera similar a la descrita para 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-((5-ciclobutil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona, partiendo de ácido 3,3-dimetilciclobutano-1-carboxílico.
Ejemplo 74: síntesis de compuesto 90
Se añadió THF anhidro (5 ml) a una mezcla de 6-bromo-4-isopropilquinolin-2(1H)-ona (preparada como en la síntesis (<6>), 934-942; 2011 y en International Journal of Chemical Sciences, 7(3), 1784-1792; 2009) (400 mg, 1,50 mmol) y NaH al 60 % (90 mg) a 0 °C, bajo N2. Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después, se enfrió la mezcla hasta -78 °C y se añadió f-BuLi (1,94 ml) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 30 min. Después, se añadió una disolución de 2,2,2-trifluoro-N-(4-formil-3,5-dimetilfenil)acetamida (368 mg) en THF anhidr. (5 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a -78 °C. Se agitó adicionalmente la reacción a esta temperatura durante 1,5 h y finalmente se hidrolizó con NH4Cl ac. sat.<(8>ml) y se vertió en DCM (50 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (3x), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (del 20 al 85 % de EA en ciclohexano) para dar 2,2,2-trifluoro-N-(4-(hidroxi(4-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3,5-dimetil-fenil)acetamida como un sólido blanco (162 mg, 25 %). CL-EM (ESI, m/z): 433 [M+H]+.
Se añadieron EtaSiH (1,71 ml) y TMSOTf (0,039 ml) gota a gota a una disolución de 2,2,2-trifluoro-N-(4-(hidroxi(4isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3,5-dimetilfenil)acetamida (255 mg, 0,59 mmol) en DCM anhidr. (29 ml) a<0>°C bajo N2. Se agitó la reacción a<0>°C durante<1>h, se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción a 25 °C durante<6>h. Se añadieron Et3SiH (0,57 ml) y TMSOTf (0,013 ml) adicionales y se agitó la mezcla de reacción a ta. Tras 16 h, 36 h, y 42 h, se añadieron Et3SiH (0,57 ml) y TMSOTf (0,013 ml) adicionales y se agitó la mezcla durante 64 h. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se añadieron NaHCO<3>(ac. sat., 50 ml) y EA (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (150 ml), se secaron sobre MgSO4, se retiraron los sólidos por filtración y se evaporó el filtrado hasta sequedad para proporcionar 2,2,2-trifluoro-N-(4-((4-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3,5-dimetilfenil)acetamida (306 mg) que se usó sin purificación en la siguiente etapa.<1>H-RMN (DMSO, 400 MHz) 5 1,19 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H), 2,22 (s,<6>H), 3,20 (hept.,J=<6 , 8>Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 7,11 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 11,09 (s.a., 1H), 11,52 (s.a., 1H) ppm. CL-EM: C<23>H<23>F<3>N<2>O<2>[M+H]+: 417.
Se añadió NaOH (94 mg) a una disolución de 2,2,2-trifluoro-N-(4-((4-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3.5- dimetilfenil)acetamida (245 mg, 0,59 mmol) en MeOH (25 ml) y agua (2,5 ml) bajo N<2>. Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 37 h. Se añadió NaOH (23 mg) adicional y se continuó el calentamiento durante 24 h. Después, se extinguió la mezcla de reacción con agua (150 ml). Se extrajo la disolución con EA (3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se retiraron los sólidos por filtración y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:DCM = 0-10 %) para dar 6-(4-amino-2,6-dimetil-bencil)-4-isopropilquinolin-2(1H)-ona como un sólido blanco (133 mg, 71 %).<1>H-RMN (DMSO, 400 MHz): 1,19 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H), 2,06 (s,<6>H), 3,17 (hept.,J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,29 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,13 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 2H), 11,50 (s.a., 1H) ppm. CL-EM: C<21>H<24>N<2>O [M+H]+: 321.
Se preparó 2-(4-((4-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-<6>-carbonitrilo, compuesto 90, de manera similar a la descrita para 2-(4-[[3-isopropil-1-(4-metilbencenosulfonil)indol-5-il]oxi]-3,5-dimetilfenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo, partiendo de 6-(4-amino-2.6- dimetilbencil)-4-isopropilquinolin-2(1H)-ona.
Ejemplo 75: síntesis de compuestos 91 y 91-A
Se añadió agua (17 ml) a una disolución de ácido (5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)borónico (1 eq., 0,95 g, 5,4 mmol), 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (1,12 g, 5,4 mmol), Na<2>CO<3>(1,14 g, 10,8 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>DCM (0,37 g, 0,46 mmol) en 1,4-dioxano (51 ml). Se evacuó la mezcla de reacción y volvió a llenarse con N<2>(3x) y se agitó a 110 °C durante 1 h. Tras enfriar hasta ta, se diluyó la mezcla de reacción en EA y se lavó con salmuera. Se extrajo la fase acuosa con EA (2x). Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 % al<10>% de C<h>3OH en DCM) para dar 6-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piridazin-3-amina (<1 , 1 2>g, 80 %) como un sólido beis.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-<^ 6>,) 51,75-1,76 (m, 4H), 2,76-2,77 (m, 4H), 6,32 (s.a., 2H), 7,20-7,23 (m, 3H), 7,30 (s, 1H) ppm.
Se añadió nitrito de /-butilo (1,05 ml, 8,78 mmol) a una disolución de 6-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piridazin-3-amina (1,14 g, 4,39 mmol) y CuCl (0,87 g, 8,78 mmol) en CH<3>CN anhidro (40 ml) bajo N<2>. Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 24 h. Tras enfriar hasta ta, se diluyó la mezcla de reacción en EA, se lavó con NaHCO<3>ac. sat. (2x), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 % al 3 % de CH<3>OH en DCM) para dar 3,6-dicloro-4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piridazina (0,81 g,<6 6>%) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-CÍ<6>,) 51,77 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 7,21-7,35 (m, 3H), 8,06 (s, 1H) ppm.
Preparación de 2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona.
Se añadió una disolución enfriada de NaNO<2>(3,88 g, 56,2 mmol) en agua (6,5 ml) a una disolución de 4-amino-2,6-diclorofenol (10 g, 56,2 mmol) en HCl al 37 % (23 ml, 281 mmol) y agua (63 ml) a 0 °C bajo N<2>. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h. Se añadió lentamente esta mezcla de reacción a una mezcla de N-(2-cianoacetil)carbamato de etilo (10,5 g, 67,4 mmol), hielo (20 g), agua (25 ml) y piridina (225 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0 °C durante 1 h. Se filtró el precipitado y se lavó con agua. Se disolvió el precipitado en DCM y CH<3>OH y se evaporó hasta sequedad para dar (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (11,94 g, 62% ) como un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Se añadió NaOAc (4 eq., 11,35 g, 0,14 mol) a una disolución de (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (11,94 g, 35 mmol) en ácido acético (330 ml) bajo N<2>. Se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 3 h y después se enfrió hasta 0 °C, se añadió agua (400 ml) y se agitó la mezcla durante 2 h. Después, se filtró el precipitado, se lavó con agua, se disolvió en CH<3>OH y se evaporó hasta sequedad para dar 2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (6,48 g, 63 %) como un sólido beis, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Se agitó una mezcla de 2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (1 eq., 6,48 g, 21,7 mmol), HCl al 37 % (16 ml, 195 mmol) y AcOH (33 ml, 580 mmol) bajo N<2>a 120 °C durante 2,5 h. Tras enfriar hasta ta, se diluyó la mezcla de reacción en agua y se filtró el precipitado y se lavó con agua. Se disolvió el precipitado en CH<3>OH y se evaporó hasta sequedad para dar ácido 2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carboxílico (9,2 g) como un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe,)<8>7,57 (s, 2H), 10,66 (s, 1H), 12,57 (s.a., 1H) ppm.
Se agitó una disolución de ácido 2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carboxílico (<8 , 88>g, 27,9 mmol) en ácido mercaptoacético (14 ml) bajo N<2>a 170 °C durante 3 h. Tras enfriar hasta ta, se diluyó la mezcla de reacción en agua y se filtró el precipitado y se lavó con agua. Se disolvió el precipitado en CH<3>OH y se evaporó hasta sequedad para dar 2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona (9,4 g) como un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.<1>H-RMN (DMSO, 300 MHz): 4,37 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,61 (s, 1H) ppm.
Se agitó una mezcla de 3,6-dicloro-4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piridazina (780 mg, 2,79 mmol), 2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona (766 mg, 2,79 mmol), K<2>CO<3>(1,16 mg, 8,38 mmol) y Cul (266 mg, 1,4 mmol) en DMSO anhidro (13 ml) bajo N<2>a 120 °C durante 16 h. Tras enfriar hasta ta, se diluyó la mezcla de reacción en EtOAc y se lavó con NH<4>Cl ac. sat. (2x). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x) y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 % al 3 % de MeOH en DCM) para dar una mezcla de 2-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona y 2-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona (65:35, 593 mg, 41 % ) como un sólido beis. CL-EM: C<23>H<16>ChN<5>O<3>[M+H]+: 516/518.
Se agitó la mezcla de compuestos regioisoméricos (560 mg, 1,08 mmol) y NaOAc (533 mg, 6,50 mmol) en AcOH (11 ml) bajo N<2>a 118 °C durante 4 h. Tras enfriar hasta ta, se diluyó la mezcla de reacción en agua, se filtró, se lavó con agua (3x) y n-pentano. Se disolvió el precipitado en EtOAc, se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 % al 5 % de MeOH en DCM) para dar dos fracciones. Se purificó la primera fracción mediante trituración con dietil éter (3x) para dar 2-(3,5-dicloro-4-((6-oxo-5-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona (286 mg, 53 %) como un sólido beis. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe,) 81,76 (s.a., 4H), 2,77 (s.a., 4H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,68-7,71 (m, 3H), 7,82 (s, 3H), 12,41 (s, 1H), 12,49 (s.a., 1H) ppm. CL-EM: C<23>H<16>ChN<5>O<3>[M+H]+: 516/518.
Se purificó la segunda fracción mediante trituración con Et<2>O (3x) para dar 2-(3,5-dicloro-4-((6-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona (64 mg, 12 % ) como un sólido beis.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe,)<8>1,77 (s.a., 4H), 2,78 (s.a., 4H), 7,06 (d,J =2,4 Hz, 1H), 7,22 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 12,34 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 12,49 (s.a., 1H) ppm. CL-EM: C23H-i6Cl3N5O3 [M+H]+: 516/518.
Ejemplo 76: síntesis de compuestos 92 y 92-A
Se prepararon los compuestos del título usando un método análogo al descrito para 2-(3,5-d¡cloro-4-((6-oxo-5-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)-1,6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)fen¡l)-1,2,4-tr¡az¡n-3,5(2H,4H)-d¡ona y 2-(3,5-d¡cloro-4-((6-oxo-4-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)-1,6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)fen¡l)-1,2,4-tr¡az¡n-3,5(2H,4H)-d¡ona, con la excepc¡ón de que se empleó ác¡do<2>-naft¡lborón¡co en la reacc¡ón de acoplam¡ento de ar¡lo en lugar de ác¡do (5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)borón¡co.
92:<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-da,) 57,56-7,64 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,96-8,07 (m, 5H),<8 , 68>(s, 1H), 12,51 (s, 1H), 12,55 (s, 1H) ppm. CL-EM: C<23>HisCl<2>N<5>O<4>[M+H]+: 494/496.
92-A:<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>,) 57,27 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,92 (dd,J =8,5 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,99-8,06 (m, 2H), 8,09 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 8,38 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 12,45 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 12,49 (s, 1H) ppm. CL-EM: C<23>H<13>Cl<2>NaO<4>[M+H]+: 494/496.
Se prepararon los s¡gu¡entes compuestos de manera s¡m¡lar a la descr¡ta para 6-am¡no-2-(3,5-d¡cloro-4-[[5-(naftalen-2-¡l)-6-oxo-1H-p¡r¡daz¡n-3-¡l]ox¡]fen¡l)-4H-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-d¡ona (compuesto 67).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la descrita para los compuestos 91 y 91-A.
Ejemplo 77: síntesis de compuesto 143
Se preparó el compuesto del título de manera similar a la descrita para el compuesto 82, con la excepción de que se usó 5’-bromoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-2’-ona en lugar de 5-bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 51,44-1,48 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 2H), 6,43 (dd,J= 8,4 Hz, 2,6 Hz, 1H), 6,49 (s.a., 2H), 6,75 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,80 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 2H), 10,47 (s, 1H), 12,26 (s.a., 1H).
Ejemplo 78: síntesis de compuesto 144
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (26 ml) en THF (100 ml) bajo N<2>. Se añadió n-butil-litio (60,00 ml, 636,953 mmol) gota a gota a -78 °C. Se calentó la mezcla hasta -45 °C y se agitó durante 30 min. Después, se enfrió la mezcla hasta -78 °C y se añadió 3,6-dicloropiridazina (10,00 g, 67,128 mmol) en THF (100 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 30 min a -78 °C. Se añadió ciclopentanona (60 ml) en THF (50 ml) gota a gota. Se agitó la reacción durante 60 min a -75 °C. Se extinguió la reacción con cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con EA/PE (2/5) para proporcionar 1-(3,6-dicloropiridazin-4-il)ciclopentan-1-ol (5 g, 28,76 %) como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z): 233 [M+H]+.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 1-(3,6-dicloropiridazin-4-il)ciclopentan-1-ol (4,50 g, 19,306 mmol) en CH<2>Cl<2>(50 ml) bajo N<2>. Se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (BAST) (12,81 g, 57,918 mmol, 3,00 equiv.) gota a gota a 0 °C. Se agitó la reacción durante 16 h a ta. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se filtró a través de Celite, se lavó el lecho de Celite con diclorometano (2 x 50 ml), se lavó el filtrado con salmuera (2 x 50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con PE/EA = 5/2 para proporcionar 3,6-dicloro-4-(1-fluorociclopentil)piridazina (2,5 g, 44 %) como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z): 235 [M+H]+.
A una disolución de 3,6-dicloro-4-(1-fluorociclopentil)piridazina (500,00 mg, 2,127 mmol), N-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de /-butilo (827,78 mg, 2,127 mmol) y K<2>CO<3>(881,86 mg, 6,381 mmol, 3,00 equiv.) en DMSO (10 ml) se le añadió Cul (81,01 mg, 0,425 mmol) bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla durante 16 h a 110 °C y después se extinguió con agua (20 ml). Se acidificó la mezcla a pH ~5 con HCl (1 M, ac.). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyéndose con EA/ PE (1:1), para proporcionar<6>amino-2-(3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(1-fluorociclopentil)piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (250 mg, 24 %) como un sólido amarillo. CL-EM (ESI,m /z):487 [M+H]+.
A una disolución de 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(1-fluorociclopentil)piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (200,00 mg, 0,410 mmol) en ácido acético (5 ml) se le añadió acetato de sodio (168,21 mg, 2,050 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a 100 °C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y después se extinguió con agua<( 10>ml) y después se agitó durante<10>min, se filtró el sólido resultante y se lavó con agua<( 2>x<10>ml) y éter de petróleo (2 x 5 ml), después se secó a alto vacío para proporcionar el producto bruto. Se purificó el producto bruto (100 mg) mediante H<p>L<c>preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: columna: columna XBridge Prep OBD C18, 19 x 250 mm, 5 ^m ; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3>10 mmol/l NH<3>.H<2>O al 0,1 %), fase móvil B: CH<3>CN; velocidad de flujo: 25 ml/min; gradiente: de 29 de B a 49 de B en 7 min; 220 nm; TR1: 6,98. La purificación dio como resultado 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[5-(1-fluorociclopentil)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (4 mg, 2,06 %) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 12,47 (s, 1H), 12,27 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 6,50 (s, 2H), 2,50-2,49 (m, 2H), 1,87-1,85 (m,<6>H).
Ejemplo 79: síntesis de compuesto 145
Se agitó una mezcla de 2-bromo-5-hidroxibenzonitrilo (5 g, 25,25 mmol), 1,2,3-tricloro-5-nitrobenceno (5,72 g, 25,25 mmol) y K<2>CO<3>(5,23 g, 37,88 mmol) en DMF (185 ml) bajo N<2>a 60 °C durante<1>h. Tras enfriar hasta ta, se diluyó la mezcla de reacción en agua y se filtró. Se lavó el precipitado con agua y se disolvió en DCM. Se secó la disolución con MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad proporcionando 2-bromo-5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)benzonitrilo (9,65 g, 98%) como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 57,36 (dd,J= 8,9 Hz, 3,1 Hz, 1H), 7,71 (d,J =3,2 Hz, 1H), 7,88 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H) ppm.
Se evacuó una disolución de benzofenona-hidrazona (1,89 g, 9,64 mmol), Pd(OAc)2 (98 mg, 0,44 mmol) y BINAP (300,1 mg, 0,48 mmol) en tolueno (17 ml) y volvió a llenarse con N2 (3x) y se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 3 min. Tras enfriar hasta ta, se añadieron 2-bromo-5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)benzonitrilo (3,4 g, 8,76 mmol), Cs2CO3 (4 g, 12,27 mmol) y tolueno (5,1 ml). Se evacuó nuevamente el recipiente de reacción y volvió a llenarse con N2 (3x) y se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 5 h. Tras enfriar hasta ta, se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite, se lavó Celite con DCM, y se evaporó la disolución hasta sequedad proporcionando 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-2-(2-(difenilmetilen)hidrazinil)benzonitrilo como un sólido de color rojo oscuro (4,41 g, cuant.) que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 56,76 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd,J =9,3 Hz, 2,9 Hz, 1H), 7,32-7,37 (m,<6>H), 7,59-7,63 (m, 4H), 7,73 (d,J =9,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,31 (s, 2H) ppm.
Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (3,33 g, 17,5 mmol) a una disolución de 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-<2>-(<2>-(difenilmetilen)hidrazinil)benzonitrilo (4,4 g, 8,74 mmol) en MeOH (61 ml) bajo N2. Se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante 21 h. Tras enfriar hasta ta, se diluyó la mezcla de reacción con Na<2>CO<3>ac. sat. y se extrajo con EA (3x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3x) y agua, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (del 20 % al 70 % de EA en DCM) proporcionando 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indazol-3-amina (1,45 g, 49 %) como un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 55,20 (s, 2H), 6,99 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 9.0 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,26 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 2H), 11,40 (s, 1H) ppm.
Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,36 ml, 2,57 mmol) a una disolución de 5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indazol-3-amina (435 mg, 1,28 mmol) en<d>C<m>anhidro (10 ml) a 0 °C bajo N2. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 1 h. Posteriormente, se diluyó la mezcla de reacción en agua y se extrajo con DCM (3x). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se retiraron los sólidos por filtración y se evaporó el disolvente del filtrado hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 20 % al 60 % de EA en ciclohexano) para dar N-(5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (558 mg, cuant.) como un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 57,05 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,17 (dd,J= 9.1 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 2H), 11,82 (s, 1H), 13,18 (s, 1H) ppm.
Se añadió una disolución de NH4Cl (685,9 mg, 12,82 mmol) en agua (6,4 ml) a una disolución de N-(5-(2,6-dicloro-4-nitrofenoxi)-1H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (558 mg, 1,28 mmol) en etanol (13 ml) bajo N2. Se añadió Fe (358,1 mg, 6,41 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 3 h. Tras enfriar hasta ta, se añadió HCl al 37 % (1 ml) y se diluyó la mezcla de reacción en agua. Se añadió lentamente K<2>CO<3>hasta pH básico y se extrajo la disolución resultante con EA (3x). Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na<2>SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad proporcionando N-(5-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-1H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (365 mg, 70%) como un sólido verde que se usó sin purificación adicional.<1>H-RMN (400 MHz, DMSOd) 55,60 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,08 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,50 (d,J =9,0 Hz, 1H), 11,74 (s, 1H), 13,01 (s, 1H) ppm.
Se añadió una disolución de NaNO<2>(94,8 mg, 1,37 mmol) en agua (13,7 ml) a una disolución de N-(5-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-1H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (265 mg, 0,65 mmol) en HCl al 37 % (5,7 ml, 69,1 mmol), ácido acético (17,5 ml) y agua (13,7 ml) a 0 °C bajo N<2>. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h. En paralelo, se agitó una disolución de N-(2-cianoacetil)carbamato de etilo (153,2 mg, 0,98 mmol) en agua (16,5 ml) y piridina (5,7 ml) a 0 °C durante 15 min. Se añadió rápidamente la primera mezcla de reacción a la segunda. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0 °C durante 1,5 h. Posteriormente, se diluyó la mezcla de reacción en agua y se filtró. Se lavó el precipitado con agua proporcionando (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((3-(2,2,2-trifluoroacetamido)-1H-indazol-5-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (170 mg, 45% ) como un sólido beis que se usó sin purificación adicional.
Se añadió acetato de sodio (97,5 mg, 1,19 mmol) a una disolución de (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((3-(2,2,2-trifluoroacetamido)-1H-indazol-5-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (170 mg, 0,3 mmol) en ácido acético (10 ml) bajo N2. Se agitó la mezcla de reacción a 120 °C durante 3 h. Tras enfriar hasta 0 °C, se diluyó la mezcla de reacción en agua, se agitó durante 30 min a 0 °C y se filtró. Se lavó el precipitado con agua y pentano. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 % al 10 % de MeOH en DCM) para dar N-(5-(2,6-dicloro-4-(6-ciano-3,5-dioxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenoxi)-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (45 mg, 29 %) como un sólido naranja. CL-EM: C i<9>H<8>Cl<2>F<3>N<7>O<4>[M+H]+: 525.
Se agitó una disolución de N-(5-(2,6-dicloro-4-(6-ciano-3,5-dioxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenoxi)-1H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (158 mg, 0,3 mmol) en amoniaco (15 ml, 7 N en MeOH) bajo N<2>a 60 °C durante 3 h. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad para dar 2-(4-((3-amino-1H-indazol-5-il)oxi)-3,5-diclorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (127 mg, 98 %) como un sólido naranja que se usó sin purificación adicional.<1>H-RMN (400 MHz, DMSOd) 55,25 (s.a., 2H), 6,96 (d,J =2,6 Hz, 1H), 7,05 (dd,J =9,2 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,09 (s.a., 1H), 7,24 (d,J =8,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 11,34 (s.a., 1H) ppm.
Se añadió acetona (0,109 ml, 1,48 mmol) a una disolución de 2-(4-((3-amino-1H-indazol-5-il)oxi)-3,5-diclorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (127 mg, 0,3 mmol) en etanol (1,5 ml), THF (1,5 ml) y ácido acético (0,3 ml) bajo N<2>. Tras enfriar hasta 0 °C, se añadió NaCNBH<3>(2 eq., 37,1 mg, 0,59 mmol) y se agitó la mezcla a 0 °C durante 1,5 h. Después, se diluyó la mezcla de reacción en agua y se filtró. Se lavó el precipitado con agua. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 % al 10 % de MeOH en DCM) y se disolvió el producto resultante en MTBE y se filtró. Se evaporó la disolución hasta sequedad para dar 2-(3,5-dicloro-4-((3-(isopropilamino)-1 H-indazol-5-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (12 mg, 9 %) como un sólido rojo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSOd) 5 1,17 (d,J= 6,4 Hz,<6>H), 3,76 (s.a., 1H), 5,67 (s, 1H), 6,98 (d,J =2,5 Hz, 1H), 7,09 (dd,J =2,5 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 11,34 (s, 1H), 13,28 (s.a., 1H).
Ejemplo 80: síntesis de compuestos 146 y 147
Se calentó la mezcla de 4-amino-2,6-dicloro-fenol (30 g, 168,52 mmol) y Boc2O (91,95 g, 421,31 mmol, 96,79 ml) en THF (400 ml) hasta 80 °C durante 2 h. Se concentró la mezcla para proporcionar producto bruto. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente del 0-15 % de<e>A/PE) para proporcionar N-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)carbamato de /-butilo (35 g, 125,84 mmol, rendimiento del 75 %) que se obtuvo como un sólido de color amarillo claro.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3) 57,19 (s, 1H), 6,27 (s.a., 1H), 5,55 (s, 1H), 1,44 (s, 10H).
Se calentó la mezcla de N-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)carbamato de /-butilo (33,14 g, 119,15 mmol) y 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenceno (31,46 g, 142,98 mmol) y Cs<2>CO<3>(54,35 g, 166,81 mmol) en CH3CN (500 ml) hasta 65 °C durante 18 h. Se concentró la mezcla para eliminar el CH3CN y se diluyó con EA (500 ml) y se lavó la fase orgánica con H2O (200 ml x 2). Se secó la fase orgánica sobre MgSO<4>y se concentró para proporcionar producto bruto, se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente del 0~15 % de EA/PE) para proporcionar N-[4-(3-bromo-4-nitro-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]carbamato de /-butilo (20 g, 41,83 mmol, rendimiento del 35 %) que se obtuvo como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, CDCI<3>) 57,97 (d,J =9,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,18 (d,J =2,6 Hz, 1H),<6 , 88>(dd,J =2,6, 9,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 1,56 (s, 9H).
Se agitó la mezcla de N-[4-(3-bromo-4-nitro-fenoxi)-3,5-diclorofenil]carbamato de f-butilo (21,5 g, 44,97 mmol) y TFA (51,27 g, 449,68 mmol, 33,29 ml) en DCM (200 ml) a 20 °C durante 4 h. Se concentró la mezcla. Se añadió NaHCO<3>(ac. sat., 500 ml) a la mezcla. Se agitó la mezcla a 20 °C durante 4 h. Se filtró el sólido precipitado y se secó. Se obtuvo 4-(3-bromo-4-nitro-fenoxi)-3,5-dicloro-anilina (16,1 g, 39,18 mmol, rendimiento del 87 % , pureza del 92% ) como un sólido amarillo.
A una disolución de 4-(3-bromo-4-nitro-fenoxi)-3,5-dicloro-anilina (5 g, 13,23 mmol) en AcOH (60 ml) se le añadió HCl (12 M, 11,02 ml). Se enfrió la mezcla hasta 5 °C en un baño de hielo. Se añadió una disolución de NaNO<2>(2,74 g, 39,68 mmol) en H<2>O (30 ml) a la disolución suspendida anterior, mientras se mantenía la temperatura entre 5-10 °C. Se agitó la mezcla a 5 °C durante 30 min. Se añadió lentamente una disolución de N-(2-cianoacetil)carbamato de etilo (2,48 g, 15,87 mmol) en piridina (25 ml) a la disolución transparente de color amarillo claro anterior. Se agitó la mezcla a 5 °C durante 1 h y después a 20 °C durante 1 h. Se filtró la mezcla y se diluyó el sólido filtrado con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con H<2>O (200 ml x 2). Se secó la fase orgánica sobre MgSO<4>y se concentró para proporcionar producto bruto. Se usó el producto bruto para la siguiente etapa sin purificación adicional. Se obtuvo N-[2-[[4-(3-bromo-4-nitro-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]hidrazono]-2-ciano-acetil]carbamato de etilo (6,7 g, 12,29 mmol, rendimiento del 93%) como un sólido rojo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,94 (s, 1H), 8,13 8,06 (m, 3H), 7,51 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,09 (dd,J= 2,7, 9,1 Hz, 1H), 4,21 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 1,28 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Se calentó la mezcla deN-[2-[[4-(3-bromo-4-nitro-fenoxi)-3,5-diclorofenil]hidrazono]-2-ciano-acetil]carbamato de etilo<( 2>g, 3,67 mmol) y Et<3>N (<1 , 86>g, 18,34 mmol, 2,55 ml) en DMF (30 ml) hasta<100>°C y se agitó durante 18 h bajo N<2>. Se diluyó la mezcla con EA (200 ml) y se lavó con H<2>O (100 ml x 3) y salmuera (100 ml x 3). Se secó la fase orgánica sobre MgSO<4>, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente del 0~100 % de EA/PE, después el 0~10 % de MeOH/EA). Se obtuvo 2-[4-(3-bromo-4-nitro-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (1,3 g, 2,60 mmol, rendimiento del 61,74 %) como un sólido amarillo.<1>H-R<m>N (400 MHz, DMSO-cfe) 58,10 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,61 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,10 (dd,J= 2,8, 9,1 Hz, 1H).
A una disolución de 2-[4-(3-bromo-4-nitro-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (12,1 g, 24,25 mmol) en AcOH (20 ml) se le añadió HCl (70 ml) y se agitó la mezcla a 120 °C durante 16 h. Se concentró la mezcla para eliminar el HCl y el AcOH. Se añadió H<2>O (80 ml) y se enfrió la mezcla hasta 0 °C. Se aisló el sólido precipitado mediante filtración y se secó para proporcionar ácido 2-[4-(3-bromo-4-nitro-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carboxílico (10,06 g, 19,42 mmol, rendimiento del 80%) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 513,19-12,22 (m, 1H), 8,09 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,63 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,10 (dd,J= 2,7, 9,1 Hz, 1H).
Se calentó la mezcla de ácido 2-[4-(3-bromo-4-nitro-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carboxílico (9,06 g, 17,49 mmol) y DPPA (7,22 g, 26,23 mmol) y Et<3>N (7,08 g, 69,95 mmol) en f-BuOH (15 ml) hasta 85 °C durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se diluyó la mezcla con EA (30 ml) y se lavó con H<2>O (10 ml x 2). Se secó la fase orgánica sobre MgSO<4>y se concentró para proporcionar producto bruto. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente del 0~50 % de EA/PE). Se obtuvo N-[2-[4-(3-bromo-4-nitro-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de f-butilo (5,2 g, 8,83 mmol, rendimiento del 45,47%) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 512,66 (s.a., 1H), 9,18 (s, 1H), 8,10 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,08 (dd,J= 2,7, 9,1 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H).
A una disolución de N-[2-[4-(3-bromo-4-nitro-fenoxi)-3,5-diclorofenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de f-butilo (1 g, 1,70 mmol) en THF (20 ml), MeOH (10 ml) y H<2>O (5 ml) se le añadieron Fe (473,92 mg, 8,49 mmol) y NH<4>Cl (453,95 mg, 8,49 mmol). Se agitó la mezcla a 80 °C durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EA (50 ml), se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida para dar N-[2-[4-(4-amino-3-bromo-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de f-butilo (700 mg, 1,25 mmol, rendimiento del 74 % ) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 512,30 (s.a., 1H), 9,15 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 6,87 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,79 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 6,71-6,64 (m, 1H), 5,10 (s.a., 2H), 1,45 (s, 9H).
A una disolución de N-[2-[4-(4-amino-3-bromo-fenoxi)-3,5-diclorofenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de fbutilo (700 mg, 1,25 mmol) en T<h>F (20 ml) se le añadieron DIEA (485,35 mg, 3,76 mmol) y cloruro de 4-metilpent-2-enoílo (199,17 mg, 1,50 mmol, 11,69 pl) a 25 °C. Se agitó la mezcla a 25 °C durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con H<2>O (50 ml) y se extrajo con EA (50 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (60 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente del 0~35 % de THF/PE) para dar N-[2-[4-[3-bromo-4-[[4-metilpent-2-enoil]amino]fenoxi]-3,5-dicloro-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de f-butilo (370 mg, 564,61 pmol, rendimiento del 45,10%) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 12,65 (s.a., 1H), 9,52 (s, 1H), 9,09 (s.a., 1H), 7,97-7,94 (m, 2H), 7,53 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,23 (d,J =2,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,80 (dd,J =6,3, 15,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,18 (d.a.,J =15,1 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,05 (d,J =<6 , 8>Hz,<6>H).
A una disolución de N-[2-[4-[3-bromo-4-[[4-metilpent-2-enoil]amino]fenoxi]-3,5-dicloro-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de /-butilo (320 mg, 488,31 ^mol) en dioxano (2 ml) se le añadieron TEA (148,24 mg, 1,46 mmol, 203,90 l^) y tri-/-butilfosfano-paladio (24,96 mg, 48,83 ^mol) a 25 °C. Después, se agitó la mezcla a 130 °C durante 1.5 h. La CL-EM mostró que el material de partida se consumió completamente y que se detectó la masa deseada. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O (10 ml) y se extrajo con EA (10 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. [columna: Welch Xtimate C18 150 x 30 mm x 5 ^m; fase móvil: desde el 50 % de CH3CN en agua (FA al 0,225 %) hasta el 80 % de CH3CN en agua (FA al 0,225 %)] para dar N-[2-[3,5-dicloro-4-[(4-isopropil-2-oxo-1H-quinolin-6-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de /-butilo (20 mg, 34,82 pmol,<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 (s.a., 1H), 11,66 (s, 1H), 9,15 (s.a., 1H), 7,94 (s, 2H), 7,35 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7,23 (d,J =2,9 Hz, 1H), 7,11 (dd,J =2,6, 9,0 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,20 (d.a.,J =6,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H),<1 , 21>(d,J =<6 , 8>Hz,<6>H)) como un sólido amarillo y N-[2-[3,5-dicloro-4-[(3Z)-3-(2-metilpropiliden)-2-oxo-indolin-5-il]oxi-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de /-butilo (26 mg, 45,26 ^mol,<1>H-R<m>N (400 MHz, DMSO-CÍ<6>) 5 12,63 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,25 (d,J =2,3 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 8,5 Hz, 1H),<6 , 68>(d,J =10.0 Hz, 1H), 6,55 (dd,J =2,5, 8,5 Hz, 1H), 3,14 (qd,J =6,7, 16,5 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,14 (d,J =6,5 Hz,<6>H)) como un sólido amarillo.
A una disolución de N-[2-[3,5-dicloro-4-[(4-isopropil-2-oxo-1H-quinolin-6-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de /-butilo (20 mg, 34,40 ^mol) en MeOH (1 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 43,00 l^) a 15 °C. Se agitó la mezcla a 15 °C durante<6>h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. [columna: Welch Xtimate C18 150 x 30 mm x 5 ^m; fase móvil: desde el 30 % de CH3CN en agua (NH<3>H<2>O al 0,04 % NH<4>HCO<3>10 mM) hasta el 60 % de CH3CN en agua (NH<3>H<2>O al 0,04 % NH<4>HCO<3>10 mM)] para dar 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(4-isopropil-2-oxo-1H-quinolin-6-il)oxi]fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona (1,95 mg, 4,07 ^mol, rendimiento del 11,82 % , pureza del 99 %) como un sólido blanco.<1>H-R<m>N (400<m>H<z>, DMSO-CÍ<6>) 512,30 (s.a., 1H), 11,65 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,34 (d,J =8,9 Hz, 1H), 7,19 (d,J =2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd,J =2,7,8,9 Hz, 1H), 6,56 (s.a., 2H), 6,39 (s, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 1,20 (d,J =<6 , 8>Hz,<6>H).
A una disolución de N-[2-[3,5-dicloro-4-[(3Z)-3-(2-metilpropiliden)-2-oxo-indolin-5-il]oxi-fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de /-butilo<( 26>mg, 45,26 ^mol) en MeOH (1 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 0,057 ml) a 15 °C. Se agitó la mezcla a 15 °C durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para dar producto bruto, que se purificó mediante HPLC prep. [columna: Welch Xtimate C18 150 x 30 mm x 5 ^m; fase móvil: desde el 10 % de CH3CN en agua (FA al 0,2 % ) hasta el 50 % de CH3CN en agua (FA al 0,2 %) para dar 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-[(3Z)-3-(2-metilpropiliden)-2-oxo-indolin-5-il]oxifenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona (4,64 mg, 9,73 ^mol, pureza del 99,44%) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 12,30 (s.a., 1H), 10,44 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,24 (d,J =2.5 Hz, 1H), 6,78 (d,J =8,5 Hz, 1H),<6 , 68>(d,J =9,9 Hz, 1H), 6,54 (d,J =2,6 Hz, 1H), 6,53-6,50 (m, 2H), 3,14 (td,J =6,5, 9,8 Hz, 1H), 1,14 (d,J =6,5 Hz,<6>H).
Ejemplo 81: síntesis de compuesto 148
Se añadió THF anhidro (20 ml) a una mezcla de 5’-bromoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-2’-ona (400 mg, 1,68 mmol) y NaH al 60 % (1,5 eq., 101 mg) a 0 °C, bajo N<2>. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 25 °C durante 1 h. Después, se enfrió la mezcla hasta -78 °C y se añadió /-BuLi (2,2 eq., 2,17 ml) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 30 min. Después, se añadió una disolución de 2,2,2-trifluoro-N-(4-formil-3,5-dimetilfenil)acetamida (1 eq., 412 mg) en THF anhidro (5 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a -78 °C. Después se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta ta durante 2 h y finalmente se extinguió con NH<4>Cl (ac. sat., 4 ml) y se vertió en CH<2>Cl<2>(100 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (3x), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 50 % de<e>A en ciclohexano) para dar 2,2,2-trifluoro-N-(4-(hidroxi(2’-oxoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-5’-il)metil)-3,5-dimetilfenil)acetamida (269 mg, 40 %) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 51,38-1,52 (m, 4H), 2,20 (s,<6>H), 5,75 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 6,06 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 10,46 (s, 1H), 11,06 (s.a., 1H) ppm.
Se añadieron Et<3>S¡H (0,64 ml) y TMSOTf (0,027 ml) gota a gota a una disolución de 2,2,2-trifluoro-N (4-(hidroxi(2’-oxoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-5’-il)metil)-3,5-dimetilfenil)acetamida (268 mg, 0,66 mmol) en CH<2>Cl<2>anhidro (30 ml) a 0 °C bajo N<2>. Se agitó la reacción a 0 °C durante 1 h, momento en el cual se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción a 25 °C durante 16 h. Se extinguió la mezcla de reacción con NaHCO<3>ac. sat. (20 ml) y se extrajo con CH<2>CI<2>(3 x 40 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar N-(3,5-dimetil-4-((2’-oxoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-5’-il)metil)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (229 mg, 89%) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 1,41-1,48 (m, 4H), 2,18 (s,<6>H), 3,91 (s, 2H), 6,58 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,75 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 10,43 (s, 1H), 11,06 (s.a., 1H) ppm.
Se añadió NaOH<(6>eq., 141 mg) a una disolución de N-(3,5-dimetil-4-((2’-oxoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-5’-il)metil)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (229 mg, 0,59 mmol) en CH3OH (25 ml) y agua (2,5 ml) bajo N2. Se agitó la mezcla a 60 °C durante 23 h. Después, se extinguió la mezcla con agua (100 ml). Se extrajo la disolución resultante con CH<2>Cl<2>(3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (300 ml), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar 5’-(4-amino-2,6-dimetilbencil)espiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-2’-ona (147 mg, 85%) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 51,40-1,46 (m, 4H), 2,02 (s,<6>H), 3,76 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,26 (s, 2H), 6,61 (d,J= 8,0 Hz, 1H),<6 , 68>(s, 1H), 6,73 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H) ppm.
Se añadieron nitrito de /-butilo (0,090 ml) y piridina (0,12 ml) a una disolución de 5’-(4-amino-2,6-dimetilbencil)espiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-2’-ona (1 eq., 147 mg, 0,503 mmol) y N-(<2>-cianoacetil)carbamato de etilo (118 mg) en C<h>3CN anhidro (15,5 ml) bajo N2. Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 1,5 h. Tras enfriar hasta ta, se añadió NaOAc<(6>eq., 248 mg) y se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 3 h. Se añadió NaOAc (82 mg) adicional y se continuó el calentamiento durante 64 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C y se añadió agua (50 ml). Se agitó la mezcla durante 30 min a 0 °C y se extrajo la disolución resultante con EA (3 x 20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO<4>, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 7,5 % de CH3OH en CH<2>Cl2) para dar 2-(3,5-dimetil-4-((2’-oxoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-5’-il)metil)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (143 mg, 69 %) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400<m>H<z>, DMSO-CÍ<6>) 51,42-1,50 (m, 4H), 2,24 (s,<6>H), 3,98 (s, 2H), 6,59 (d,J =8,0 Hz, 1H), 6,76 (d,J =8,0 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 10,45 (s, 1H), 12,98 (s.a., 1H).
Ejemplo 82: síntesis de compuesto 149
Se añadió THF anhidro<(6>ml) a una mezcla de 6-bromo-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (preparada según Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15(15), páginas 3600-3603, 300 mg, 1,18 mmol) y NaH al 60 % (70,6 mg, 1,76 mmol) a<0>°C, bajo N2. Se agitó la mezcla de reacción resultante a ta durante<1>h. Después, se enfrió la mezcla hasta -78 °C y se añadió /-BuLi (1,5 ml, 2,59 mmol, 1,7 M en pentano) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 1 h. Después, se añadió una disolución de 4-bromo-2,6-dimetilbenzaldehído (250,6 mg, 1,18 mmol) en THF anhidro (3,8 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a -78 °C. Se calentó la mezcla de reacción hasta ta durante<1>h y después se extinguió con NH<4>Cl ac. sat. y se extrajo con CH<2>Cl<2>(3x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (3x), se secaron sobre Na<2>SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del<0>al 60 % de AcOEt en ciclohexano) para dar 6-((4-bromo-2,6-dimetilfenil)(hidroxi)metil)-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (277 mg, 61 %) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 1,36-1,43 (m,<6>H), 2,22 (s,<6>H), 4,53 (p,J =6,9 Hz, 1H), 5,85 (d,J= 3,3 Hz, 1H), 6,12 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 6,56 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 10,66 (s, 1H) ppm.
Se añadieron Et3SiH (0,69 ml, 4,27 mmol) y TMSOTf (28,8 pl, 0,16 mmol) gota a gota a una disolución de 6-((4-bromo-2,6-dimetilfenil)(hidroxi)metil)-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (277 mg, 0,71 mmol) en CH<2>Cl<2>anhidro (32,2 ml) a<0>°C bajo N<2>. Se agitó la reacción a<0>°C durante 30 min, momento en el cual se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción a ta durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con NaHCO<3>ac. sat. y se extrajo con<c>H<2>CI<2>(3x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad proporcionando 6-(4-bromo-2,6-dimetilbencil)-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (242 mg, 91 %) como un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se agitó una disolución de 6-(4-bromo-2,6-dimetilbencil)-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (195 mg, 0,52 mmol), 6-amino-4-[(benciloxi)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-3,5-diona (142,6 mg, 0,57 mmol), K<2>CO<3>(288,8 mg, 2,09 mmol), CuBr (74,9 mg, 0,52 mmol) y /rans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina (74,3 mg, 0,52 mmol) en DMSO anhidro (3,9 ml) bajo N<2>a 120 °C durante 4 h. Tras enfriar hasta ta, se diluyó la mezcla de reacción en agua y se filtró. Se lavó el precipitado con agua y se disolvió en CH<2>Cl2. Se secó la disolución con Na<2>SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 % al 5 % de CH3OH en CH<2>Cl2) para dar 6-amino-4-((benciloxi)metil)-2-(4-((3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-3,5-dimetilfenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona (81 mg, 29 %) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 51,39 (d,J =6,9 Hz,<6>H), 2,25 (s,<6>H), 4,06 (s, 2H), 4,51 (p,J =6,9 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,38 (s, 2H), 6,46 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,83 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,26-7,35 (m, 5H), 10,63 (s, 1H) ppm.
Se añadió BBr<3>(1,2 ml, 1,2 mmol, 1 M en CH<2>Cl2) gota a gota a una disolución de 6-amino-4-((benciloxi)metil)-2-(4-((3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-3,5-dimetilfenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona (81 mg, 0,15 mmol) en CH<2>Cl<2>(50 ml) a 0 °C bajo N<2>. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 2 h. Posteriormente, se añadió CH3OH frío gota a gota a 0 °C y se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta ta, después se evaporó hasta sequedad y se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (del<0>% al<1 0>% de CH3OH en CH<2>Cl2). Se purificó el producto resultante mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa (del 5 al 100 % de CH3CN en agua (TFA al 0 ,1%)) para dar 6-amino-2-(4-((3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-3,5-dimetilfenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona (26 mg, 41 %) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, DMSOd) 51,39 (d,J= 6,9 Hz,<6>H), 2,23 (s,<6>H), 4,04 (s, 2H), 4,51 (hept,J= 7,0 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H), 6,44 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 10,67 (s, 1H), 12,07 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 83: síntesis de compuesto 150
Se preparó 6-amino-2-(3,5-dimetil-4-((2’-oxoespiro[ciclopentano-1,3’-indolin]-5’-il)metil)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona usando un método análogo al descrito para el compuesto 149, donde se empleó 5’-bromoespiro[ciclopentano-1,3’-indolin]-2’-ona en la primera etapa en lugar de 6-bromo-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona.<1>H-RMN (400 MHz, DMSOd) 5 1,65-1,73 (m, 2H), 1,84-1,98 (m,<6>H), 2,21 (s,<6>H), 3,96 (s, 2H), 6,29 (s, 2H), 6,59 (dd,J= 7,9 Hz, 1H); 6,69 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 10,17 (s, 1H), 12,07 (s, 1H).
Ejemplo 84: síntesis de compuesto 151
Se preparó 6-amino-2-(3,5-dimetil-4-((2’-oxoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-5’-il)metil)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona usando un método análogo al descrito para el compuesto 149, donde se empleó 5’-bromoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-2’-ona en la primera etapa en lugar de 6-bromo-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona.<1>H-RMN (400 MHz, DMSOd) 51,42-1,49 (m, 4H), 2,20 (s,<6>H), 3,94 (s, 2H), 6,30 (s, 2H), 6,58 (dd,J= 8,0 Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,76 (dd,J= 5,2 Hz, 3,3 Hz, 2H), 7,19 (s, 2H), 10,44 (s, 1H), 12,08 (s.a., 1H) ppm.
Ejemplo 85: síntesis de compuesto 152
Se añadió KOH (10 eq., 140 mg, 2,49 mmol) a una disolución de 2-(3,5-dimetil-4-((2’-oxoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-5’-il)metil)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (103 mg, 0,25 mmol) en agua (1,3 ml) y EtOH (1,3 ml) bajo N2. Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 2 h. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad, se añadió agua y se añadió disolución acuosa de HCl 1 N hasta pH ácido. Después, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3x). Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na<2>So 4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad proporcionando ácido 2-(3,5-dimetil-4-((2’-oxoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-5’-il)metil)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carboxílico (102 mg, 95%) como un aceite marrón que se usó sin purificación adicional.
Se agitó rápidamente una disolución de ácido 2-(3,5-dimetil-4-((2’-oxoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-5’-il)metil)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carboxílico (1 eq., 69 mg, 0,16 mmol) en ácido mercaptoacético (25 eq., 276 pl, 4 mmol) y se calentó hasta 100 °C durante 3 h. Tras enfriar hasta ta, se diluyó la mezcla de reacción en agua, se filtró y se lavó con agua. Se disolvió el precipitado en MeOH y se evaporó hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 % al 5 % de MeOH en DCM), se trituró con MeCN (2x) y se evaporó conjuntamente con EtOH (2x) para dar 2-(3,5-dimetil-4-((2’-oxoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-5’-il)metil)fenil)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diona (11 mg, 18 % ) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz) 51,43-1,48 (m, 4H), 2,23 (s,<6>H), 3,96 (s, 2H), 6,59 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 6,77 (d,J =8,0 Hz, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 12,30 (s.a., 1H) ppm.
Ejemplo<8 6>: síntesis de compuesto 153
Se preparó 2-(3,5-dimetil-4-((2’-oxoespiro[ciclobutano-1,3’-indolin]-5’-il)metil)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-<6>-carbonitrilo usando un método análogo al descrito para la preparación de 2-(3,5-dimetil-4-((2’-oxoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-5’-il)metil)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo, donde se usó 5’-bromoespiro[ciclobutano-1,3’-indolin]-2’-ona en lugar de 5’-bromoespiro[ciclopropano-1,3’-indolin]-2’-ona.<1>H-RMN (DMSO-CÍ<6>, 400 MHz) 52,11-2,27 (m, 10H), 2,37-2,43 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,60 (dd,J= 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H),<6 , 66>(d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 12,99 (s.a., 1H) ppm.
Ejemplo 87: Preparación de compuesto 154
A una disolución de 6-bromo-3-metil-1H-quinolin-2-ona (3 g, 12,60 mmol) en THF (50 ml) se le añadió NaH (2,02 g, 50,40 mmol, pureza del 60 %) a<20>°C. Se agitó la mezcla a 40 °C durante 0,5 h. Después, se añadió SEM-Cl (4,20 g, 25,20 mmol, 4,46 ml). Se agitó la mezcla a 40 °C durante 16 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante adición de NH4Cl (ac. sat., 20 ml) a 10 °C, y después se diluyó con H2O (60 ml) y se extrajo con EA (60 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EA/PE = 0~10%) para dar 6-bromo-3-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)quinolin-2-ona (3,25 g, 8,82 mmol, rendimiento del 70 %) como un aceite amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, CDCls) 57,64 (d,J =2,1 Hz, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 3,77-3,65 (m, 2H), 2,29 (d,J =0,9 Hz, 3H), 1,03-0,89 (m, 2H), 0,04-0,05 (m, 9H).
Se desgasificó una mezcla de 6-bromo-3-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)quinolin-2-ona (3,25 g, 8,82 mmol, 1 eq.), Pin<2>B<2>(3,36 g, 13,24 mmol, 1,5 eq.), KOAc (2,60 g, 26,47 mmol), PdCl<2>(dppf) (720,55 mg, 882,34 pmol) en dioxano (60 ml) y se purgó con N<2>3 veces, y después se agitó la mezcla a 100 °C durante 16 h bajo atmósfera de N2. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O (100 ml) y se extrajo con EA (100 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml x 2), se secaron sobre Na<2>SO4, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE = 0~10%) para dar 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)quinolin-2-ona (4,1 g, bruto) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3) 57,99 (s, 1H), 7,93 (dd,J =1,1, 8,4 Hz, 1H), 7,64-7,54 (m, 2H), 5,83 (s, 2H), 3,79-3,66 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,41 (s, 12H), 1,02 0,89 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
A una disolución de 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)quinolin-2-ona (4,1 g, 9,87 mmol) en acetona (60 ml) y H2O (30 ml) se le añadieron NaIO<4>(21,11 g, 98,70 mmol, 5,47 ml) y NH4OAc (7,61 g, 98,70 mmol) a 20 °C. Se agitó la mezcla a 20 °C durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O (60 ml) y se extrajo con EA (60 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se retiraron los sólidos a presión reducida y se concentró el filtrado a presión reducida para dar ácido [3-metil-2-oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-6-quinolil]borónico (2,7 g, 7,38 mmol, rendimiento del 75 % , pureza del 91 % ) como un sólido rosa.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>8,20 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,03 7,95 (m, 1H), 7,90-7,81 (m, 1H), 7,55 (d,J =8,5 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,68 (t,J =7,9 Hz, 2H), 2,26-2,16 (m, 3H), 0,94 (t,J =7,9 Hz, 2H), 0,05-0,05 (m, 9H).
A una disolución de ácido [3-metil-2-oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-6-quinolil]borónico (500 mg, 1,50 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron MS de 4 A (5 g, 1,50 mmol), N’-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-N,N-dimetilformamidina (384,69 mg, 1,65 mmol), bis(trifluorometilsulfoniloxi)cobre (542,64 mg, 1,50 mmol) y trietilamina (759,08 mg, 7,50 mmol) a 15 °C. Se agitó la mezcla a 15 °C durante 16 h bajo O<2>. Se diluyó la mezcla de reacción con H<2>O (50 ml) y se extrajo con EA (50 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml x 2), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EA/PE = 0~35 %) para darN -[3,5-dicloro-4-[[3-metil-2-oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-6-quinolil]oxi]fenil]-N,N-dimetilformamidina (250 mg, 480,29 pmol, rendimiento del 32 %) como un sólido verde.<1>H-RMN (400 MHz, CDCla)<8>7,56 (s, 1H), 7,53 (d,J =9,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,11 (dd,J =2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,81 (d,J =2,9 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,07 (d.a.,J =11,0 Hz,<6>H), 2,23 (d,J =0,9 Hz, 3H), 0,98-0,92 (m, 2H), -0,01-0,04 (m,<8>H), -0,01-0,04 (m, 1H).
A una disolución de N’-[3,5-dicloro-4-[[3-metil-2-oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-6-quinolil]oxi]fenil]-N,N-dimetilformamidina (658 mg, 1,26 mmol) en isopropanol (20 ml) se le añadió NH<2>NH<2>.H<2>O (630,76 mg, 12,60 mmol) a 20 °C. Se agitó la mezcla a 80 °C durante 12 h bajo N<2>. Se diluyó la mezcla de reacción con H<2>O (50 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 2). Se ajustó la fase acuosa a pH = 7 con HCl ac. 1 M. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE = 0~30 % ) para dar 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-3-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)quinolin-2-ona (387 mg, 831,46 pmol, rendimiento del<66>% ) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>7,77 (s, 1H), 7,48 (d,J =9,3 Hz, 1H), 7,10 (dd,J =2,9, 9,3 Hz, 1H), 6,94 (d,J =2,9 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 5,67 (s, 4H), 3,60-3,54 (m, 2H), 2,08 (d,J =0,6 Hz, 3H), 0,89 0,81 (m, 2H), -0,04--0,15 (m, 9H).
A una mezcla de 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-3-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)quinolin-2-ona (387 mg, 665,17 Mmol, pureza del 80%) en AcOH (5 ml) se le añadió HCl (12 M, 0,554 ml). Después, gota a gota una disolución de NaNO<2>(137,69 mg, 2,00 mmol) en H<2>O (5 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0 °C. Tras completarse la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h. Se añadió una mezcla de N-(2-cianoacetil)carbamato de etilo (207,72 mg, 1,33 mmol) en piridina (2,5 ml) gota a gota a la disolución de sal de diazonio resultante por debajo de 0 °C y se agitó durante 2 h adicionales. Se diluyó la mezcla de reacción con H<2>O (50 ml), después se extrajo con EA (50 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (60 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (EA en PE = 0~40 % ) para dar N-[2-ciano-2-[[3,5-dicloro-4-[[3-metil-2-oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-6-quinolil]oxi]fenil]hidrazono]acetil]carbamato de etilo (315 mg, 497,97 pmol, rendimiento del 74,8 % ) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,93 (s.a., 1H), 10,89 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (d,J =9,3 Hz, 1H), 7,17 (dd,J =3,0, 9,3 Hz, 1H), 7,02 (d,J =3,0 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,24-4,18 (m, 2H), 3,58 (t,J =7,9 Hz, 2H), 2,08 (d,J =0,8 Hz, 3H), 1,25-1,19 (m, 3H), 0,86 (t,J =7,9 Hz, 2H), -0,05--0,12 (m, 9H).
A N-[2-ciano-2-[[3,5-dicloro-4-[[3-metil-2-oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-6-quinolil]oxi]fenil]hidrazono]acetil]carbamato (315 mg, 497,97 pmol) en AcOH (10 ml) se le añadió NaOAc (204,25 mg, 2,49 mmol). Se concentró la mezcla de reacción a vacío, después se extinguió mediante adición de NaHCO<3>ac. sat. (15 ml), después se diluyó con H<2>O (25 ml) y se extrajo con EA (25 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2-[3,5-dicloro-4-[[3-metil-2-oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-6-quinolil]oxi]fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (300 mg, 406,48 pmol, rendimiento del 81,6 % , pureza del 79 % ) como un sólido naranja.
Se desgasificó una mezcla de 2-[3,5-dicloro-4-[[3-metil-2-oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-6-quinolil]oxi]fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (265 mg, 359,06 pmol, pureza del 79,5%), TBAF (1 M, 10,77 ml) en<t>H<f>(10 ml) y se purgó con N<2>tres veces, después se agitó la mezcla a 90 °C durante 16 h bajo N<2>. Se extinguió la mezcla de reacción con NH<4>Cl (ac. sat., 20 ml) a 15 °C, y después se diluyó con H<2>O (10 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NH<4>Cl sat. (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. [columna: Welch Xtimate C18 150 x 30 mm x 5 pm; fase móvil: desde el 48 % de CH<3>CN en agua (FA al 0,225 %) hasta el 78 % de CH<3>CN en agua (FA al 0,225%)] para dar 2-[3,5-dicloro-4-[(3-metil-2-oxo-1H-quinolin-6-il)oxi]fenil]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (60,05 mg, 128,59 pmol, rendimiento del 35,8%, pureza del 98%) como un sólido de color amarillo claro.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>13,28 (s.a., 1H), 11,75 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (d,J =9,0 Hz, 1H), 7,17 (dd,J =2,8, 8,9 Hz, 1H), 7,00 (d,J =2,8 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo<8 8>: síntesis de compuesto 156
Se cargó un vial de 40 ml con 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (10,3 g, 73,2 mmol) en THF (100 ml) bajo nitrógeno. Se añadió n-butil-litio (26,8 ml, 67,1 mmol) gota a gota a -75 °C. Se calentó la reacción hasta<0>°C y se agitó durante 30 min. Se añadió 3,6-dicloropiridazina (5 g, 33,6 mmol) en THF (100 ml) gota a gota a -75 °C. Se agitó la reacción durante 30 min. Se añadió 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (5,32 g, 40,3 mmol) en THF (50 ml) gota a gota a -75 °C. Se agitó la reacción durante 90 min a -75 °C. Se agitó la reacción durante 90 min a -75 °C. Se extinguió la disolución resultante con NH<4>Cl (ac. sat., 100 ml). Se extrajo la disolución resultante con EA (3 x 100 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera<( 2>x<100>ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con EA/PE (1/4) para proporcionar 2,28 g (rendimiento del 12 % ) de 1-(3,6-dicloropiridazin-4-il)-2,3-dihidroinden-1-ol como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-^) 58,17 (s, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 3,21-3,32 (m, 1H), 3,02-3,11 (m, 1H), 2,70-2,81 (m, 1H), 2,19-2,27 (m, 1H). CL-EM (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
Se cargó un vial de 40 ml con 1-(3,6-dicloropiridazin-4-il)-2,3-dihidroinden-1-ol (800 mg, 2,85 mmol), ácido 4-metilbencenosulfónico (245 mg, 1,42 mmol), tolueno (10 ml). Se agitó la reacción durante la noche a 60 °C. Se extinguió la disolución resultante con agua (20 ml). Se extrajo la disolución resultante con EA (3 x 20 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera<( 2>x<20>ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con EA/PE (1/9) para proporcionar 520 mg (rendimiento del 50 %) de 3,6-dicloro-4-(3H-inden-1-il)piridazina como un sólido amarillo.<1>H-RMN (300 MHz, CDCls) 57,59-7,62 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 1H), 6,92 (t,J =2,1 Hz, 1H), 3,68 (a, 2H). CL-EM (ESI, m/z): 263 [M+H]+.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 3,6-dicloro-4-(3H-inden-1-il)piridazina (800 mg, 0,380 mmol), óxido de platino hidratado (400 mg), EA (5 ml), etanol (5 ml). Se colocó el contenido del matraz bajo una atmósfera de hidrógeno. Se agitó la reacción durante la noche a ta. Se separaron los sólidos por filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con EA/PE (12/88) para proporcionar 165 mg (rendimiento del 19 % ) de 3,6-dicloro-4-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)piridazina como un sólido blanco.<1>H-RMN (300 MHz, CDCls) 57,31-7,40 (m, 3H), 7,08 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,74 (t,J =7,5 Hz, 1H), 3,05 (t,J =7,5 Hz, 2H), 2,74-2,86 (m, 1H), 1,94-2,06 (m, 1H). CL-EM (ESI, m/z): 265 [M+H]+.
Se cargó un vial de 40 ml con 3,6-dicloro-4-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)piridazina (200 mg, 0,754 mmol), N-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de /-butilo (382 mg, 0,981 mmol), carbonato de potasio (313 mg, 2,26 mmol), Cul (57,5 mg, 0,302 mmol), DMSO (10 ml) bajo nitrógeno. Se agitó la reacción durante 16 h a 110 °C. Se extinguió la reacción con agua (10 ml). Se extrajo la disolución resultante con acetato de etilo (3 x<20>ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera<( 2>x<10>ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (<1>/<1>) para proporcionar<12 0>mg (rendimiento del<21>%) de<6>-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido marrón. CL-EM (ESI, m/z): 517 [M+H]+.
Se cargó un vial de 40 ml con 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[6-cloro-5-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (120 mg, 0,232 mmol, 1,00 equiv.), acetato de sodio (114 mg, 1,39 mmol), ácido acético (5 ml) bajo nitrógeno. Se agitó la reacción durante la noche a 100 °C. Se vertió la reacción en agua (5 ml). Se recogieron los sólidos por filtración para proporcionar el producto bruto. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: columna: XBridge Prep OBD C18, 19 x 250 mm, 5 ^m; fase móvil A: agua (TFA al 0,05 %), fase móvil B: CH<3>CN; velocidad de flujo: 25 ml/min; gradiente: de 48 de B a<68>de B en 7 min; 220 nm; TR1: 5,38. La purificación dio como resultado 26,6 mg (rendimiento del 31 %) de 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[5-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona como un sólido de color amarillo claro.<1>H-RMN (300 MHz, DMSOd) 5 12,27-12,36 (m, 2H), 7,84 (s, 2H), 7,33 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,53 (s, 2H), 4,55 (t,J =7,2 Hz, 1H), 2,88-3,09 (m, 2H), 2,42-2,45 (m, 1H), 2,08-2,18 (m, 1H). CL-EM (ESI, m/z): 499 [M+H]+.
Ejemplo 89: síntesis de compuesto 157
A una disolución de 5-bromo-3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridina (1,9 g, 4,83 mmol) en MeOH (20 ml) y THF (5 ml) se le añadieron Et3N (1,47 g, 14,49 mmol, 2,02 ml, 3 eq.) y Pd(dppf)Cl<2>(706,97 mg, 0,966 mmol), y se agitó la mezcla a 80 °C durante 12 h bajo CO (50 psi), después se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EA (100 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (EA en PE: 0~30 %) para dar 3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo (1,61 g, 4,29 mmol, rendimiento del 88,77 % , pureza del 99,2 %) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 9,34 (d,J =0,6 Hz, 1H), 8,38 (d,J =0,6 Hz, 1H), 7,80 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,49 (d,J =0,8 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,14 (spt,J =<6 , 8>Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,35 (d,J =6,9 Hz,<6>H).
A una disolución de 3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo (1,0 g, 2,66 mmol) en THF (30 ml) se le añadió DI<b>A<l>-H (1 M, 7,99 ml) gota a gota a -65 °C. Tras la adición, se agitó la mezcla resultante a -65 °C durante 0,5 h bajo N2. Se extinguió la mezcla de reacción con metanol (10 ml) y ácido cítrico (ac. sat., 10 ml). Se diluyó la mezcla con H2O (100 ml) y se extrajo con EA (50 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente del 0 ~ 15 % de EA/PE) para dar 3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridin-5-carbaldehído (807 mg, 2,28 mmol, rendimiento del 85,61 % , pureza del 96,694%) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, CDCh) 510,18 (s, 1H), 9,42 (d,J =0,8 Hz, 1H), 8,23 (d,J =0,9 Hz, 1H), 7,85 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,53 (d,J =0,8 Hz, 1H), 7,31 (d,J =8,3 Hz, 2H), 3,16 (td,J =<6>,<8>, 13,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,37 (d,J =6,9 Hz,<6>H).
A una disolución de 5-bromo-2-yodo-1,3-dimetil-benceno (544,88 mg, 1,75 mmol) en THF (20 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 0,701 ml) a -70 °C a lo largo de 30 min. Tras la adición, se agitó la mezcla a -70 °C durante 1 h, después se añadió 3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridin-5-carbaldehído (200 mg, 584,09 ^mol) en THF (2 ml) gota a gota a -70 °C. Se agitó la mezcla resultante a -70 °C durante 1 h. Después, se agitó la mezcla durante 12 h a 20 °C. Se extinguió la mezcla de reacción mediante adición de NH4Cl (ac. sat., 80 ml) a 15 °C, se extrajo con EA (40 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas combinadas con las de los lotes anteriores, se lavaron con H2O (60 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente del 0~15 % de EA/PE) para dar (4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]metanol (341 mg, 646,48 |jmol) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, CDCh) 59,15 (d,J =1,0 Hz, 1H), 7,73 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,33 (d,J =1,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,09 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 2,85 (dd,J =6,0, 6,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,10 (s,<6>H), 1,13 (dd,J =1,9, 6,9 Hz,<6>H).
Se llevaron (4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]metanol (1,11 g, 2,10 mmol) y HI (1,47 g, 6,31 mmol, 0,864 ml, puro al 55 %) a un tubo de microondas en AcOH (24 ml). Se calentó el tubo sellado a 140 °C durante 1 h en el microondas. Se extinguió la mezcla de reacción mediante adición de NaHCO<3>(ac. sat., 50 ml) a 25 °C, después se diluyó con H<2>O (20 ml) y se extrajo con EA (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente del 0~15 % de EA/PE) para dar 5-[(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)metil]-3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridina (920 mg, 1,80 mmol, rendimiento del 85 %) como un sólido marrón.<1>H-RMN (400 MHz,<c>D<c>I3) 59,12 (s, 1H), 7,72 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,28 (d,J =0,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 2,84 (spt,J =<6 , 8>Hz, 1H), 2,33-2,26 (m, 3H), 2,15 (s,<6>H), 1,13 (d,J =6,9 Hz,<6>H).
Se desgasificó una mezcla de 5-[(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)metil]-3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridina (340 mg, 398,25 |jmol), Pin<2>B<2>(202,26 mg, 796,50 |jmol), Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Ch (32,52 mg, 39,82 |jmol), KOAc (97,71 mg, 995,62 ^mol) en DMSO (5 ml) y se purgó con N<2>3 veces, y después se agitó la mezcla a 130 °C durante 16 h bajo atmósfera de N<2>. Se diluyó la mezcla de reacción con H<2>O (20 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se combinó el producto bruto con un lote anterior, después se purificó mediante cromatografía sobre un gel de sílice eluido con PE:EA (desde 1/0 hasta 6/1) para proporcionar 5-[[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridina (350 mg, bruto) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, CDCh) 59,12 (d,J =0,8 Hz, 1H), 7,71 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,24 (d,J =1,0 Hz, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,79 (td,J =6,5, 13,4 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s,<6>H), 1,29 (s, 12H), 1,10 (d,J =<6 , 8>Hz,<6>H).
Se agitó una mezcla de 5-[[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-3-isopropil-1-(ptolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridina (680 mg, 1,22 mmol), NaIO<4>(781,21 mg, 3,65 mmol, 202,39 l^), NH<4>OAC (281,53 mg, 3,65 mmol) en acetona (20 ml) y H<2>O (10 ml) a 25 °C durante 42 h. Se diluyó la mezcla de reacción con H<2>O (30 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml x 3), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante CCF prep. (SiO<2>, PE:EA = 1:2) para proporcionar ácido 4-[[3-isopropil-1-(ptolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]borónico (380 mg, 785,31 ^mol, rendimiento del 64,5 % , pureza del 98 %) como un sólido blanco.
Se desgasificó una mezcla de 6-amino-4-(benciloximetil)-2H-1,2,4-triazin-3,5-diona (186,22 mg, 750,18 ^mol), ácido [4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]borónico (330 mg, 681,98 ^mol), piridina (107,89 mg, 1,36 mmol), MS de 4 Á (5 g, 681,98 ^mol) y Cu(OAc)<2>(61,93 mg, 340,99 ^mol) en DMF (10 ml) y se purgó con O<2>3 veces, y después se agitó la mezcla a 60 °C durante 16 h bajo atmósfera de O<2>. Se añadió EA (60 ml) y se agitó a 25 °C durante 10 min. Después, se filtró y se lavó el filtrado con H<2>O (20 ml x 3), salmuera (20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante CCF prep. (SiO<2>, PE:EA = 1:2) para dar 6-amino-4-(benciloximetil)-2-[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona (120 mg, 138,10 ^mol, rendimiento del 20 % , pureza del 78 %) como una goma amarilla.<1>H-RMN (400 MHz, CDCls) 59,12 (s, 1H), 7,72 (d,J =8,3 Hz, 3H), 7,35-7,23 (m, 7H), 7,18-7,13 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,30 (s, 4H), 2,22 (s,<6>H), 1,13 (d,J =6,9 Hz,<6>H).
A una disolución de 6-amino-4-(benciloximetil)-2-[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona (120 mg, 138,10 ^mol) en DCM (5 ml) se le añadió BBr<3>(276,79 mg, 1,10 mmol, 0,106 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 2 h. Se añadió la mezcla de reacción gota a gota a metanol (5 ml) a 0 °C y se concentró a presión reducida para dar 6-amino-2-[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona (160 mg, bruto) como un sólido amarillo.
A una disolución de 6-amino-2-[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona (160 mg, 286,40 ^mol) en T<h>F<(6>ml) se le añadió TBAF (1 M, 5,73 ml) bajo N<2>.Se agitó la mezcla a 65 °C durante 16 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante adición de NH<4>Cl ac. sat. (10 ml) a 25 °C, después se diluyó con H<2>O (10 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. [columna: Welch Xtimate C18 150 x 30 mm x 5 ^m; fase móvil: desde el 15 % de CH<3>CN en agua (FA al 0,225%) hasta el 45 % de CH<3>CN en agua (FA al 0,225%)] para dar 6-amino-2-[4-[(3-isopropil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)metil]-3,5-dimetil-fenil]-1,2,4-triazin-3,5-diona (12,34 mg, 30,30 ^mol, rendimiento del 10,6%, pureza del 99%) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-^) 511,15 (s.a., 1H), 8,58 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,27 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,01 (td,J =7,0, 13,7 Hz, 1H), 2,31 (s,<6>H), 1,23 (d,J =6,9 Hz,<6>H).
Ejemplo 90: síntesis de compuesto 159
A una mezcla con agitación de 3,4,6-tricloropiridazina (4,00 g, 21,808 mmol) y 3,3-dimetilazetidina (2,93 g, 23,989 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió K<2>CO<3>(9,04 g, 65,424 mmol) en porciones a ta. Se agitó la mezcla resultante durante 3 h a 40 °C y se extinguió con agua (150 ml) a ta. Se filtró la mezcla resultante, se lavó la torta de filtro con agua (2 x 50 ml) y se secó bajo lámpara de IR para proporcionar 3,6-dicloro-4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)piridazina (4,6 g, 88,15 % ) como un sólido blanco.<1>H-RMN (300 MHz, CDCh) 56,21 (s, 1H), 4,00 (s, 4H), 1,38 (s,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 232 [M+H]+.
A una mezcla con agitación de 3,6-dicloro-4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)piridazina (4,60 g, 19,818 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió NaOCH<3>(1,28 g, 23,693 mmol) gota a gota a ta. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 60 °C y se concentró a presión reducida. Después, se añadió agua (60 ml). Se filtró la mezcla resultante, se lavó la torta de filtro con agua (2 x 40 ml) y se secó bajo lámpara de IR para proporcionar 6-cloro-4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3-metoxipiridazina (4,22 g, 87%) como un sólido blanco.<1>H-RMN (300 MHz, CDCl3) 56,02 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,86-3,91 (m, 4H), 1,35 (s,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
A una mezcla con agitación de 6-cloro-4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3-metoxipiridazina (4,00 g, 17,568 mmol), N’-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N,N-dimetilmetanimidamida (4,09 g, 17,568 mmol), Pd<2>(dba<)3>(2,73 g, 2,635 mmol) y(R )-1 -[(S )-<2>-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-f-butilfosfina (1,46 g, 2,631 mmol) en dioxano (80 ml) se le añadió Cs<2>CO<3>(11,45 g, 35,135 mmol) en porciones a ta. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 110 °C bajo nitrógeno. Se concentró la mezcla resultante a presión reducida y se diluyó con agua (60 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 120 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con C^Ch/metanol (40/1) para proporcionar A/-(3,5-dicloro-4-[[5-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-metoxipiridazin-3-il]oxi]fenil)-A/,W-dimetilmetanimidamida<( 6>g, 74,05 % ) como un sólido marrón.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>7,90 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 3,81-3,91 (m, 7H), 2,90-3,05 (m,<6>H), 1,26-1,30 (m,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 424 [M+H]+.
A una mezcla con agitación de A/-(3,5-dicloro-4-[[5-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-metoxipiridazin-3-il]oxi]fenil)-A/,W-dimetilmetanimidamida (2,00 g, 4,713 mmol) en CH<3>CN (20 ml) se le añadió TMSI (1,89 g, 9,446 mmol) gota a gota a ta. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 70 °C y se extinguió con agua (50 ml). Se extrajo la disolución resultante con EA (3 x 60 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con CH<2>Ch/metanol (16:1) para proporcionar W-(3,5-dicloro-4-[[5-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-W,W-dimetilmetanimidamida (950 mg, 44.70 %) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>11,62 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,59-4,13 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,24 (s,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 410 [M+H]+.
A una disolución con agitación de A/-(3,5-dicloro-4-[[5-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-W,A/-dimetilmetanimidamida (950,00 mg, 2,315 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió etilendiamina (626,19 mg, 10,419 mmol) gota a gota a ta. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 70 °C y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice con C^Ch/metanol (49/1) para proporcionar 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-2H-piridazin-3-ona (420 mg, 49,53 %) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>11,59 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,86 (a, 4H), 1,24 (s,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 355 [M+H]+.
A una disolución con agitación de 6-(4-amino-2,6-diclorofenoxi)-4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-2H-piridazin-3-ona (250,00 mg, 0,706 mmol) en HCl (8,0 ml), ácido acético (22 ml) y agua (16 ml) se le añadió nitrito de sodio (102,0 mg, 1,483 mmol) en agua (2 ml), gota a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 45 min a 0 °C. Se agitó N-(2-cianoacetil)carbamato de etilo (165,0 mg, 1,059 mmol) en agua (52 ml) y piridina<( 8>ml) durante 10 min a 0 °C. Se colocó la disolución anterior en esta mezcla y se agitó la mezcla resultante durante 1 h a 0 °C. Se filtró la mezcla resultante, se lavó la torta de filtro con agua (2 x 10 ml) y se secó bajo lámpara de IR para proporcionar (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((5-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (300 mg, bruto) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>12,07-12,10 (m, 1H), 11,66 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 4,15-4,22 (m, 2H), 3,61 4,01 (m, 4H), 1,26 (s, 9H). CL-EM (ESI, m/z): 522 [M+H]+.
A una mezcla con agitación de (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((5-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (300 mg, 0,574 mmol) en DMA<(8>ml) se le añadió KOAc (225,47 mg, 2,297 mmol) en porciones a ta. Se agitó la mezcla resultante durante<6>h a 110 °C y se extinguió con agua (15 ml) a ta. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 40 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(3,5-dicloro-4-[[5-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-I , 2,4-triazin-6-carbonitrilo (300 mg, bruto) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSo-cfe)<8>13,27 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 5,91 (s, 1H), 3,92 (a, 4H), 1,27 (s,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 476 [M+H]+.
A una mezcla con agitación de 2-(3,5-dicloro-4-[[5-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (180,00 mg, 0,378 mmol) en metanol (4 ml) se le añadió NaOH<( 8>ml, 2 M) gota a gota a ta. Se agitó la mezcla resultante durante 30 min a 55 °C y se diluyó con agua (30 ml) a ta. Se extrajo la mezcla resultante con EA (3 x 50 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 2-(3,5-dicloro-4-[[5-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico
(180 mg, bruto) como un sólido amarillo. CL-<e>M (ESI, m/z): 495 [M+H]+.
A una mezcla con agitación de ácido 2-(3,5-dicloro-4-[[5-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico (180,00 mg, 0,363 mmol) y trietilamina (147,11 mg, 1,454 mmol) en f-butanol (5 ml) se le añadió difenilfosforil-azida (300,05 mg, 1,090 mmol) gota a gota a ta. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a 85 °C. Se concentró la mezcla resultante a presión reducida. Se extrajo el residuo con EA (3 x 40 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyéndose con diclorometano/metanol (24/1), para proporcionar W-[2-(3,5-dicloro-4-[[5-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-<6>-il]carbamato de f-butilo (48 mg, 18 % ) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 M<h z>, CDCfe)<8>12,79 (s, 1H), I I , 13 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 5,72 (s, 1H), 4,02 (s, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,25 (s,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 566 [M+H]+.
A una disolución con agitación de N-[2-(3,5-dicloro-4-[[5-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de /-butilo (38,00 mg, 0,067 mmol) en<c>H<2>CI<2>(5 ml) se le añadió TFA<(1>ml) gota a gota a ta. Se agitó la mezcla resultante durante 2 h a ta y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. con las siguientes condiciones (columna: XBridge Prep Phenyl OBD, 19 x 150 mm 5 ^m 13 nm; fase móvil A: agua (NH<4>HCO310 mmol/l NH4OH al 0,1 %), fase móvil B: acetonitrilo; velocidad de flujo: 25 ml/min; gradiente: de 20 de B a 39 de B en<8>min; 254 nm; TR1: 6,52) para proporcionar 6-amino-2-(3,5-dicloro-4-[[5-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi]fenil)-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (8,1 mg, 26 % ) como un sólido blanco.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>) 5 11,67 (a, 2H), 7,79 (s, 2H), 6,44 (s, 2H), 5,87 (s, 1H), 3,77 (a, 4H), 1,27 (s,<6>H). CL-EM (ESI, m/z): 466 [M+H]+.
Ejemplo 91: síntesis de compuesto 160
Se cargó un autoclave de 500 ml con 3-cloro-6-metoxipiridazina (50,00 g, 345,877 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(15,18 g, 20,753 mmol), trietilamina (12,25 g, 121,057 mmol) y metanol (150 ml), y<c>O (30 atm). Se agitó la reacción a 60 °C durante 3 días. Se concentró la disolución resultante a presión reducida para obtener el residuo. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (3/1) para obtener 6-metoxipiridazin-3-carboxilato de metilo (16,4 g, 27 %) como un sólido blanco.<1>H-RMN (300 MHz, C<d>CI<3>) 58,10 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,06 (s, 3H). CL-EM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
A una disolución de 6-metoxipiridazin-3-carboxilato de metilo (16,40 g, 97,531 mmol) en metanol (55 ml) y THF (275 ml) se le añadieron NaBH<4>(11,07 g, 292,592 mmol) y CaCl<2>(10,82 g, 97,531 mmol) en porciones. Se agitó la reacción a ta durante 1 h y se extinguió con agua y se concentró a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con metanol/CH<2>Cl<2>(1/17) para obtener (6-metoxipiridazin-3-il)metanol (10,5 g, 73 %) como un aceite marrón.<1>H-RMN (300 MHz, metanol-cf4) 57,24 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,10 (s, 3H). CL-EM (ESI, m/z): 141 [M+H]+.
A una disolución de (6-metoxipiridazin-3-il)metanol (10,20 g, 72,783 mmol) en diclorometano (500 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (43,22 g, 101,897 mmol). Se agitó la reacción a ta durante 16 h y se extinguió con agua<( 200>ml). Se extrajo la disolución resultante con CH<2>Cl<2>(3 x<200>ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera<( 2>x<10 0>ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con EA/PE (1/3) para proporcionar 6-metoxipiridazin-3-carbaldehído (7,5 g, 67 %) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5 10,27 (s, 1H), 7,97 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 4,29 (s, 3H). CL-EM (ESI,m /z):139 [M+H]+.
A una disolución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (6,83 g, 48,332 mmol) en THF (100 ml) se le añadió n-butil-litio (17,7 ml, 2,5 M en hexano, 44,304 mmol) a -85 °C bajo nitrógeno y después se dejó que la disolución se calentara hasta 0 °C y se agitó durante 30 min. Después, se enfrió la disolución hasta -85 °C y se añadió una disolución de 3,6-dicloropiridazina<(6>g, 40,277 mmol) en THF (25 ml). Se agitó la reacción a -85 °C durante 30 min y se añadió una disolución de 6-metoxipiridazin-3-carbaldehído (6,12 g, 44,304 mmol) en THF (25 ml). Se agitó la disolución resultante a -85 °C durante 1 h y se extinguió con NH<4>CI (ac., 100 ml). Se extrajo la disolución resultante con EA (3 x<100>ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera<(1>x<100>ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con EA/PE (2/3) para obtener el producto bruto. Se purificó el producto bruto mediante columna C18 (CH<3>CN/agua = 1/3) para proporcionar (3,6-dicloropiridazin-4-il)(6-metoxipiridazin-3-il)metanol (2,38 g, 18,52 %) como un sólido marrón.<1>H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5 7,94 (s, 1H), 7,52 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,76 (a, 1H), 4,29 (s, 3H). CL-EM (ESI, m/z): 287 [M+H]+.
A una disolución de (3,6-dicloropiridazin-4-il)(6-metoxipiridazin-3-il)metanol (4 g, 13,93 mmol) en CH<2>Cl<2>(160 ml) se le añadió<2>,<6>-lutidina (5,9718 g, 55,73 mmol) y dicloruro sulfuroso (3,3151 g, 27,86 mmol). Se agitó la reacción a ta durante 16 h y se extinguió con agua (100 ml). Se extrajo la disolución resultante con CH<2>Cl<2>(3 x 100 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera<( 2>x<10 0>ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con EA/PE (1/3) para obtener 3,6-dicloro-4-[cloro(6-metoxipiridazin-3-il)metil]piridazina (2,6 g, 61,2 % ) como un aceite amarillo.<1>H-RMN (300 MHz, CDCh)<8>8,07 (s, 1H), 7,65 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,16 (s, 3H). CL-EM (ESI, m/z): 305 [M+H]+.
A una disolución de 3,6-dicloro-4-[cloro(6-metoxipiridazin-3-il)metil]piridazina (2,600 g, 8,510 mmol) en tolueno (104 ml) se le añadieron hidruro de tributilestaño (4954 mg, 17,019 mmol) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (279,47 mg, 1,702 mmol). Se agitó la reacción a<100>°C durante 16 h y se extinguió con agua<( 100>ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con EA/PE (1/2) para obtener 3,6-dicloro-4-[(6-metoxipiridazin-3-il)metil]piridazina (1,9 g, 76 % ) como un aceite amarillo.<1>H-RMN (300 MHz, CDCla)<8>7,55 (s, 1H), 7,41 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,05 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,16 (s, 3H). CL-EM (ESI,m /z):271 [M+H]+.
A una disolución de 3,6-dicloro-4-[(6-metoxipiridazin-3-il)metil]piridazina (1,100 g, 4,058 mmol) y 4-amino-2,6-diclorofenol (866,74 mg, 4,869 mmol) en DMSO (22 ml) se le añadió K<2>CO<3>(1401,94 mg, 10,144 mmol). Se agitó la reacción a 90 °C durante<8>h y se extinguió con agua (100 ml). Se extrajo la mezcla con EA (3 x 100 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con EA/PE (1/2) para proporcionar 3,5-dicloro-4-([6-cloro-5-[(6-metoxipiridazin-3-il)metil]piridazin-3-il]oxi)anilina (430 mg, 25 % ) como un sólido marrón.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe)<8>7,68-7,71 (m, 2H), 7,26 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 4,97 (a, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,99 (s, 3H). CL-EM (ESI,m /z):412 [M+H]+. A una disolución de 3,5-dicloro-4-([6-cloro-5-[(6-metoxipiridazin-3-il)metil]piridazin-3-il]oxi)anilina (435,00 mg, 1,054 mmol) en agua (32 ml), HCl conc. (12 ml) y ácido acético (36 ml) se le añadió nitrito de sodio (152,73 mg, 2,214 mmol) en agua (5 ml) gota a gota a 0 °C. Tras la adición, se agitó la reacción a 0 °C durante 45 min. Después, se añadió rápidamente la mezcla de reacción a una disolución de W-(<2>-cianoacetil)carbamato de etilo (246,89 mg, 1,581 mmol) en agua (32 ml) y piridina (14 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante 1 h y se filtró. Se secó la torta de filtro bajo lámpara de IR para obtener (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-((6-metoxipiridazin-3-il)metil)piridazin-3-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (410 mg, 62,01 %) como un sólido de color amarillo parduzco. C<l>-E<m>(E<s>I, m/z): 579 [M+H]+.
A una disolución de (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-((6-metoxipiridazin-3-il)metil)piridazin-3-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (410,00 mg, 0,707 mmol) en ácido acético (10 ml) se le añadió acetato de sodio (290,3 mg, 3,54 mmol). Se agitó la reacción a 105 °C durante 4 h y se enfrió hasta ta. Se vertió la reacción en agua (100 ml) y se filtró. Se disolvió la torta de filtro en DMF y se purificó mediante columna C18 (CHaCN/agua = 2/3) para obtener 2-[3,5-dicloro-4-([5-[(6-metoxipiridazin-3-il)metil]-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (270 mg, 67% ) como un sólido marrón.<1>H-RMN (300 MHz, metanol-d<4>)<8>7,83-7,87 (m, 2H), 7,78 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,05 (s, 2H). CL-EM (ESI, m/z): 515 [M+H]+.
Se agitó una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-([5-[(6-metoxipiridazin-3-il)metil]-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (160,00 mg, 0,311 mmol) en ácido acético (5 ml) y HCl conc. (ac., 2,5 ml) a 105 °C durante 3 h. Se ajustó el valor de pH de la mezcla de reacción a 10 con NaHCO<3>(ac. sat.) y se extrajo con EA (2 x 20 ml) y se descartaron las fases orgánicas. Se ajustó el valor de pH de las fases acuosas a 4 con HCl conc. y se extrajeron con isopropanol/CHCh (1/3) (2 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido 2-[3,5-dicloro-4-([5-[(6-hidroxipiridazin-3-il)metil]-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico (120 mg,<66 , 8>%) como un sólido marrón. CL-EM (ESI, m/z): 520 [M+H]+.
A una disolución de ácido 2-[3,5-dicloro-4-([6-oxo-5-[(6-oxo-1H-piridazin-3-il)metil]-1H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico (110 mg, 0,211 mmol) en f-butanol (4 ml) se le añadieron DPPA (174,57 mg, 0,634 mmol) y trietilamina (85,58 mg, 0,846 mmol). Se agitó la reacción a 80 °C durante 16 h y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en EA (50 ml). Se lavó la mezcla resultante con disolución de bicarbonato de sodio (3 x 30 ml) y salmuera. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar A/-[2-[3,5-dicloro-4-([6-oxo-5-[(6-oxo-1H-piridazin-3-il)metil]-1H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de f-butilo (60 mg, 38 % ) como un sólido blanco. CL-EM (ESI, m/z): 591 [M+H]+.
A una disolución de W-[2-[3,5-dicloro-4-([6-oxo-5-[(6-oxo-1H-piridazin-3-il)metil]-1H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de f-butilo (60 mg, 0,101 mmol) en CH<2>Ch (5 ml) se le añadió T<f>A (2 ml). Se agitó la reacción a ta durante 2 h y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. (columna: columna XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 250 mm, 10 pm; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3>10 mmol/l NH<3>.H<2>O al 0,1 %), fase móvil B: CH<3>CN; velocidad de flujo: 25 ml/min; gradiente: de 10 de B a 35 de B en 7 min; 220 nm; TR1: 6,35) para obtener 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-([6-oxo-5-[(6-oxo-1 H-piridazin-3-il)metil]-1 H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona (5,7 mg, 11,32 % ) como un sólido blanco.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,86 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d,J =9,6 Hz, 1H),<6 , 88>(d,J =9,6 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 3,83 (s, 2H). CL-EM (ESI,m /z):491 [M+H]+. Ejemplo 92: síntesis de compuesto 161
Se añadió f-butóxido de potasio (43,19 g, 384,869 mmol) a 6-metilpiridin-3-ol (40,00 g, 366,542 mmol) en THF (1,6 l) a 0 °C. Se agitó la mezcla a ta durante 30 min. Se añadió CH3I (54,63 g, 384,869 mmol) gota a gota a 0 °C, y se continuó la agitación a ta durante la noche. Se añadió agua (500 ml) y se evaporó la mezcla hasta la mitad de su volumen y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con EA/PE (1/3) para dar 5-metoxi-2-metilpiridina (17,5 g, 36,8 %).<1>H-RMN (300 MHz, metanol-^) 58,09 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,33 (dd,J=<8>,<6>, 3,0 Hz, 1H), 7,22 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). CL-EM (ESI, m/z): 124 [M+H]+.
A una disolución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (13,76 g, 97,438 mmol) en THF (75 ml) se le añadió n-butil-litio (39 ml, 2,5 M en hexano, 97,438 mmol) a -75 °C bajo nitrógeno y después se dejó que la disolución se calentara hasta 0 °C y se agitó durante 30 min. Después, se enfrió la disolución hasta -75 °C y se añadió una disolución de 5-metoxi-2-metilpiridina (10,00 g, 81,198 mmol) en THF (75 ml). Se agitó la reacción a -75 °C durante 30 min y se añadió una disolución de 3,4,6-tricloropiridazina (17,87 g, 97,438 mmol) en THF (50 ml). Se agitó la disolución resultante a -75 °C durante 1 h. Se extinguió la reacción con NH<4>Cl (ac., 100 ml). Se extrajo la disolución resultante con EA (3 x 300 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con EA/PE (1/3) para obtener 3,6-dicloro-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]piridazina (3,2 g, 13,8%) como un sólido de color marrón claro.<1>H-RMN (300 MHz, metanol-cÍ<4>) 58,19-8,20 (m, 1<h>), 7,67 (s, 1H), 7,33-7,48 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). CL-EM (ESI,m /z):270 [M+H]+.
A una disolución de 3,6-dicloro-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]piridazina (3,20 g, 11,847 mmol) en DMSO (90 ml) se le añadieron 4-amino-2,6-diclorofenol (2,53 g, 14,216 mmol) y carbonato de potasio (4,91 g, 35,541 mmol). Se agitó la mezcla a 90 °C durante 2 h y se extinguió con agua (100 ml). Se extrajo la disolución resultante con EA (3 x 200 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna C18 con acetonitrilo/agua (2/3) para obtener 3,5-dicloro-4-([6-cloro-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]piridazin-3-il]oxi)anilina (1,51 g, 165,13%) como un sólido marrón.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-^) 58,27 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39-7,52 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 4,80 (a, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). CL-EM (ESI,m /z):411 [M+H]+.
A una disolución de 3,5-dicloro-4-([6-cloro-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]piridazin-3-il]oxi)anilina (1,50 g, 3,635 mmol) en ácido acético (130 ml), HCl concentrado (45 ml) y agua (100 ml) se le añadió disolución de nitrito de sodio (0,53 g, 7,633 mmol) en agua (10 ml) gota a gota a 0 °C. Después, se agitó la reacción a 0 °C durante 45 min. Después, se añadió rápidamente la mezcla de reacción a la mezcla de N-(<2>-cianoacetil)carbamato de etilo (0,85 g, 5,452 mmol) en piridina (50 ml) y agua (100 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 30 min a 0 °C. Se recogieron los sólidos precipitados por filtración y se lavaron con agua y PE (50 ml) para proporcionar (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-((5-metoxipiridin-2-il)metil)piridazin-3-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (1,03 g, 45,5 %) como un sólido amarillo. CL-EM (ESI, m/z): 578 [M+H]+.
A una disolución de (2-ciano-2-(2-(3,5-dicloro-4-((6-cloro-5-((5-metoxipiridin-2-il)metil)piridazin-3-il)oxi)fenil)hidraziniliden)acetil)carbamato de etilo (<1 , 00>g, 1,785 mmol) en ácido acético (30 ml) se le añadió acetato de sodio (0,73 g, 8,923 mmol). Se agitó la mezcla a 105 °C durante 3 h y se extinguió con agua (100 ml). Se recogieron los sólidos precipitados por filtración y se lavaron con agua y PE (20 ml). Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna C18 con CH<3>CN/agua (2/3) para obtener 2-[3,5-dicloro-4-([5-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (200 mg, 20,27%) como un sólido marrón. CL-EM (ESI, m/z): 514 [M+H]+.
A una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-([5-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo (<200 , 00>mg, 0,390 mmol) en ácido acético (4 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml). Se agitó la mezcla a 105 °C durante 3 h. Se ajustó el pH de la mezcla de reacción a 10 con NaHCO<3>(ac. sat.) y se extrajo con EA (2 x 20 ml) y se descartaron las fases orgánicas. Se ajustó el valor de pH de las fases acuosas a 4 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajeron con isopropanol/cloroformo (1/3) (2 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se retiraron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar ácido 2-[3,5-dicloro-4-([5-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico (200 mg, 77,15 %) como un sólido amarillo. CL-EM (ESI, m/z): 533 [M+H]+.
A una disolución de ácido 2-[3,5-dicloro-4-([5-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carboxílico (200 mg, 0,375 mmol) en alcohol f-butílico<(8>ml) se le añadieron DPPA (309,63 mg, 1,125 mmol), trietilamina (151,80 mg, 1,500 mmol). Se agitó la mezcla a 85 °C durante la noche y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en EA (50 ml). Se lavó la mezcla resultante con disolución de bicarbonato de sodio (3 x 30 ml) y salmuera. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiraron los sólidos por filtración, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna C18 con CH<3>CN/agua (<1>/<2>) para proporcionar N-[2-[3,5-dicloro-4-([5-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de f-butilo (112 mg, 47,38%) como un sólido marrón. CL-EM (ESI, m/z): 604 [M+H]+.
A una disolución de N-[2-[3,5-dicloro-4-([5-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]-6-oxo-1H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-il]carbamato de f-butilo (50,00 mg, 0,083 mmol) en C<h2>CI<2>(3 ml) se le añadió BBr<3>(414,50 mg, 1,655 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla a ta durante 2 días. Se extinguió la mezcla de reacción con metanol y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (columna: XSelect CSH Prep C18 OBD, 19 x 250 mm, 5 ^m; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3>10 mmol/l NH<4>OH al 0,1 %), fase móvil B: CH<3>CN; velocidad de flujo: 25 ml/min; gradiente: de 10 de B a 30 de B en<8>min; 254 nm; TR1: 6,65) para obtener 6-amino-2-[3,5-dicloro-4-([5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metil]-6-oxo-1 H-piridazin-3-il]oxi)fenil]-4H-1,2,4-triazin-3,5-diona<(8>mg, 19,41 %) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 12,26 (a, 2H), 9,82 (a, 1H), 8,07 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,13-7,28 (m, 3H), 6,49 (a, 2H), 3,89 (s, 2H). CL-EM (ESI,m /z):490 [M+H]+.
Ejemplo 93: síntesis de compuesto 162
Se agitó una mezcla de 5-[[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-3-isopropil-1-(ptolilsulfonil)pirrolo[3,2-£>]piridina (200 mg, 322,27 ^mol, pureza del 90%), 6-bromo-2-metil-1,2,4-triazin-3,5-diona (69,71 mg, 338,38 ^mol), K<2>CO<3>(89,08 mg, 644,54 ^mol) y trifenilfosfano-paladio (74,48 mg, 64,45 ^mol) en dioxano<(8>ml) y H<2>O (1,6 ml) a 110 °C durante 12 h bajo N<2>. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con H<2>O (30 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente del 0~50 % de EA/PE) para dar 6-[4-[[3-isopropil-1-(ptolilsulfonil)pirrolo[3,2-£>]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]-2-metil-1,2,4-triazin-3,5-diona (96 mg, 106,73 ^mol, rendimiento del 33,12 % , pureza del 62 %) como un sólido amarillo.
A una disolución de 6-[4-[[3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)pirrolo[3,2-ó]piridin-5-il]metil]-3,5-dimetil-fenil]-2-metil-1,2,4-triazin-3,5-diona (96 mg, 172,15 ^mol) en<t>H<f (8>ml) se le añadió TBAF (1 M, 1,38 ml) a 20 °C. Tras la adición, se agitó la mezcla a 65 °C durante 12 h. La CL-EM mostró que el material de partida se consumió completamente y que se detectó un 29 % de masa deseada. Se diluyó la mezcla de reacción con NH4Cl ac. sat. (120 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante HPLC prep.
[columna: Phenomenex luna C<18>80 x 40 mm x 3 ^m; fase móvil: desde el 15 % de CH3CN en agua (HCl al 0,05 %) hasta el 45 % de CH3CN en agua (HCl al 0,05%)] para dar 6-[4-[(3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-ó]piridin-5-il)metil]-3,5-dimetil-fenil]-2-metil-1,2,4-triazin-3,5-diona (14,07 mg, 33,87 ^mol, rendimiento del 19,68%, pureza del 97,13%) como un sólido blanco.
Ejemplo 94: síntesis de compuestos 163 y 164
6-am¡no-2-(3,5-d¡cloro-4-((6-oxo-5-(1-fen¡let¡l)-1,6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)fen¡l)-1,2,4-tr¡az¡n-3,5(2H,4H)-d¡ona Síntesis de 6-bromo-4-¡soprop¡l-1,5-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona se s¡ntet¡zó usando un método análogo al descrito para la síntes¡s de 6-am¡no-2-(3,5-d¡cloro-4-((5-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-¡l)ox¡)fen¡l)-1,2,4-tr¡az¡n-3,5(2H,4H)-d¡ona, donde se empleó ác¡do (1-fen¡lv¡n¡l)borón¡co en lugar de ác¡do (2-fluoro-3-met¡lfen¡l)borón¡co.
Se pur¡f¡có el producto bruto (200 mg) med¡ante HPLC preparat¡va (columna: CHIRALPAK IE-3, 4,6 x 50 mm, 3 ^m, hexano (TFA al 0,1 %):EtOH = 55:45, veloc¡dad de flujo: 1 ml/m¡n) para proporc¡onar el primer enant¡ómero de eluc¡ón (Tr: 2,340 m¡n), compuesto 163 (37,9 mg, 19,69 %), como un sólido blanco. Y el segundo ¡sómero de eluc¡ón (Tr: 2,903 m¡n), compuesto 164 (41,5 mg, 21,65 %) como un sól¡do blanco.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-CÍ<6>) 5 12,24 12,27 (m, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,31-7,35 (m, 4H), 7,21-7,26 (m, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,27-4,33 (m, 1H), 1,55 (d,J= 7,2 Hz, 3H). CL-EM (ESI, m/z): 487 [M+H]+.
Ejemplo 95: síntes¡s de compuestos 165 y 166
Se agitó una mezcla de 5-[[2,6-d¡met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]met¡l]-3-¡soprop¡l-1-(ptol¡lsulfon¡l)p¡rrolo[3,2-£>]p¡r¡d¡na (320 mg, 0,516 mmol, pureza del 90%), 6-bromo-2H-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-d¡ona (148,48 mg, 0,773 mmol), K<2>CO<3>(142,53 mg, 1,03 mmol) y tr¡fen¡lfosfano-palad¡o (119,17 mg, 0,103 mmol) en d¡oxano (10 ml) y H2O (1 ml) a 100 °C durante 12 h bajo N2. Se diluyó la mezcla de reacc¡ón con H2O (20 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron para dar producto bruto, que se purificó med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en gel de síl¡ce (eluyente del 0~50 % de EA/PE) para dar 6-[4-[[3-¡soprop¡l-1-(p-tol¡lsulfon¡l)p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-5-¡l]met¡l]-3,5-d¡met¡l-fen¡l]-2H-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-d¡ona (246 mg, 0,453 mmol, rend¡m¡ento del<8 8>%) como un ace¡te ¡ncoloro. CL-E<m>(ESI, m/z): 544 [M+H]+.
A una d¡soluc¡ón de 6-[4-[[3-¡soprop¡l-1-(p-tol¡lsulfon¡l)p¡rrolo[3,2-£>]p¡r¡d¡n-5-¡l]met¡l]-3,5-d¡met¡l-fen¡l]-2H-1,2,4-tr¡az¡n-3,5-d¡ona (200 mg, 0,368 mmol) en T<h>F<(8>ml) se le añad¡ó TBAF<( 1>M, 1,84 ml) a 20 °C. Se ag¡tó la mezcla a 65 °C durante 12 h. Se d¡luyó la mezcla de reacc¡ón con H2O (50 ml), se extrajo con E<a>(100 ml). Se lavó la fase orgán¡ca con salmuera (50 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>anh¡dro, se filtró y se concentró para dar un res¡duo. Se purificó el res¡duo med¡ante HPLC prep. [columna: Phenomenex luna C18 80 x 40 mm x 3 ^m; fase móv¡l: desde el 10 % de CH3CN en agua (HCl al 0,05 %) hasta el 40 % de CH3CN en agua (HCl al 0,05 %)], después se disolvió en EA (20 ml), se lavó con NH4Cl (ac. sat., 20 ml), salmuera (20 ml) y se concentró para proporcionar 6-[4-[(3-isopropil-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-5-il)metil]-3,5-dimetil-fenil]-2-metil-1,2,4-triazin-3,5-diona (5 mg, 12,84 ^mol, rendimiento del 3,5 % , pureza del 100 %) como un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 512,43 (d,J =1,8 Hz, 1H), 12,04 (s, 1H), 10,80 (s.a., 1H), 7,58-7,52 (m, 3H), 7,29 (d,J =1,6 Hz, 1H), 6,65 (d,J =8,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,24-3,16 (m, 1H), 2,37 (s,<6>H), 1,33 (d,J= 6,9 Hz,<6>H).
Ejemplo 97: síntesis de 6-bromo-4-isopropil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
A una disolución de 2,6-dibromopiridin-3-amina (30 g, 119,09 mmol) en DCM (500 ml) se le añadieron Et3N (36,15 g, 357,27 mmol, 49,73 ml) y cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo (28,72 g, 238,18 mmol, 29,31 ml) a 0 °C, y se agitó la mezcla a 15 °C durante 12 h. Se extinguió la mezcla con NH4Cl ac. sat. (ac. sat., 100 ml), se extrajo con DCM (200 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml x 2), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente del 0~20 % de EA/PE) para dar N-(2,6-dibromopiridin-3-il)pivalamida (41,4 g, bruto) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-CÍ<6>) 59,18 (s, 1H), 7,83 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 1,24 (s, 9H).
A una disolución de N-(2,6-dibromopiridin-3-il)pivalamida (21 g, 62,50 mmol) en tolueno (300 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 62,50 ml) a -70 °C bajo N2, se agitó la mezcla a -70 °C durante 2 h. Después, a la mezcla se le añadió 2-metilpropanal (9,01 g, 124,99 mmol, 11,41 ml), se agitó la mezcla resultante a -70 °C durante 2 h. Se extinguió la mezcla con N<h>4CI ac. sat. (60 ml) a -70 °C, después se calentó hasta 10 °C, se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EA (200 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0~10 % de EA en PE) para proporcionar N-(6-bromo-2-(1-hidroxi-2-metilpropil)piridin-3-il)pivalamida (13 g, 37,71 mmol, rendimiento del 30 ,17%, pureza del 95,5%) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-CÍ<6>) 510,27 (s, 1H), 8,50 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 7,49 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 6,77 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 4,45 (dd,J= 4,6,<6 , 8>Hz, 1H), 2,06-1,93 (m, 1H), 1,21 (s, 9H), 0,93 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H), 0,77 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
A una disolución de N-(6-bromo-2-(1-hidroxi-2-metilpropil)piridin-3-il)pivalamida (13 g, 39,49 mmol) en DCM (350 ml) se le añadió Dess-Martin (50,24 g, 118,46 mmol, 36,67 ml) en porciones a<20>°C. Tras la adición, se agitó la mezcla a<20>°C durante 3 h. La CL-EM mostró que el material de partida se consumió completamente y que se formó el 47,3 % de producto deseado bajo 220 nm. Se extinguió la mezcla mediante adición de Na<2>SO<3>ac. sat. (100 ml) y NaHCO<3>ac. sat. (200 ml), se extrajo con DCM (100 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera<( 200>ml), se secaron sobre MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EA en PE = 0~10%) para dar N-(6-bromo-2-isobutirilpiridin-3-il)pivalamida<( 1 1>g, 33,48 mmol, rendimiento del 84,80%, pureza del 99,6%) como un aceite incoloro.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-^) 511,59 (s, 1H), 8,94 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 4,02 (spt,J= 6,9 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,13 (d,J= 6,9 Hz,<6>H).
A una disolución de LDA (2 M, 35,30 ml) en THF (250 ml) se le añadió acetato de /-butilo (8,20 g, 70,60 mmol, 9,47 ml) a -70 °C, se agitó la mezcla a -70 °C durante 30 min. Después, a la mezcla se le añadióN-(6-bromo-2-isobutirilpiridin-3-il)pivalamida (11 g, 33,62 mmol) en THF (50 ml) a -70 °C, se agitó la mezcla resultante a -70 °C durante 1 h. Se extinguió la mezcla con NH4Cl ac. sat. (100 ml) a -70 °C. Después, se calentó hasta 20 °C, se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EA (100 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera<( 200>ml), se secaron sobre MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (<0>~<1 0>% de EA en P<e>) para proporcionar 3-(6-bromo-3-pivalamidopiridin-2-il)-3-hidroxi-4-metilpentanoato de /-butilo (14,92 g, 26,55 mmol, rendimiento del 78,98%, pureza del 78,9 %) como un aceite amarillo.
Se configuró la reacción en 4 lotes. Se llevaron 3-(6-bromo-3-pivalamidopiridin-2-il)-3-hidroxi-4-metilpentanoato de /-butilo (2 g, 3,56 mmol, puro al 78,9 %) y HBr (18,42 mmol, 5 ml, 20 %) a un tubo de microondas en dioxano (1 ml). Se calentó el tubo sellado a 160 °C durante 25 min bajo irradiación microondas. Se diluyó la mezcla de reacción combinada con H2O (100 ml) y EA (100 ml). Se filtró la suspensión, y se extrajo el filtrado con EA (100 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0~70 % de EA en PE) para dar 6-bromo-4-isopropil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (4,36 g, 15,64 mmol, rendimiento del 60,60%, pureza del 95,8%) como un sólido amarillo.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 11,89 (s.a., 1H), 7,75-7,66 (m, 1H), 7,60 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,70-3,56 (m, 1H), 1,23 (d,J= 7,0 Hz,<6>H).
Ejemplo 98: Metodología para CL-EM
1. Descripción de las condiciones de CL-EM
Se usaron varias condiciones diferentes para evaluar la pureza, el tiempo de retención y [M+H]+ o [M-H]' de los compuestos divulgados en el presente documento usando métodos de CL-EM. Las condiciones se enumeran en la tabla 1 a continuación. Todos los datos se obtuvieron usando un instrumento LCMS-2020 de Shimadzu, a excepción de cuando se indique lo contrario. Para todas las condiciones, la temperatura de columna fue de 40 °C y el tiempo de ejecución fue de 3 min, a excepción de cuando se indique lo contrario. El flujo se notifica en unidades de ml/min. “C ” es el indicador numérico para la condición de CL-EM enumerada, al que después se hace referencia en la tabla<2>a continuación.
Tabla 1
2. Resultados de CL-EM
Los resultados de las caracterizaciones por CL-EM y el conjunto particular de condiciones usadas para los compuestos divulgados en el presente documento se presentan en la tabla 2.
Tabla 2
Ejemplo 99: Ensayos biológicos
Ensayo bioquímico de THR
Se usó el ensayo de coactivador de receptor tiroideo beta TR-FRET con ligeras modificaciones optimizadas del protocolo del fabricante (Invitrogen). El ensayo usa un anticuerpo anti-GST marcado con terbio, un dominio de unión a ligando (LBD) de receptor tiroideo humano, beta o alfa, etiquetado con glutatión-S-transferasa (GST), y un péptido coactivador SRC2-2 marcado con fluoresceína. El anticuerpo interactúa con el LBD, donde también se une el agonista, dando como resultado una afinidad aumentada por el péptido coactivador SRC2-2, lo que provoca la transferencia de energía del fluoróforo aceptor y un desplazamiento de emisión de FRET desde 495 hasta 520 nm. La transferencia de energía se detecta como un aumento de la emisión de fluorescencia del aceptor fluoresceína, y una disminución de la emisión de fluorescencia del donador terbio. El ensayo se realiza en una placa negra de 384 pocillos con un volumen final de 20 pl. Se realizó una dilución en serie de diversos agonistas de prueba en DMSO (concentración final de DMSO del 1 % ) y se añadió a la placa de prueba. Se añade LBD de receptor tiroideo beta a la placa a una concentración final de 1 nM, seguido por la mezcla del péptido coactivador SRC2-2 marcado con fluoresceína y el anticuerpo anti-GST marcado con terbio a concentraciones finales de 200 nM y 2 nM, respectivamente. El ensayo se incubó durante 1 h a ta protegido de la luz. Después se midió TR-FRET en un lector multietiqueta Victor (Perkin Elmer) usando una longitud de onda de excitación de 340 nm con filtros de emisión de 495 nm y 520 nm. El ensayo se cuantifica expresando una razón (520:495) de las intensidades, y las curvas de activación resultantes; los valores de CE<50>se generaron usando una ecuación de respuesta a la dosis sigmoidea (pendiente variable) en GraphPad™ Prism 8.0.
Ensayo indicador de indicador THRalfa/beta/RXR en HEK293T (ensayo 2)
El propósito de este ensayo es evaluar el efecto de los compuestos sobre la ruta del receptor nuclear de hormona tiroidea en células HEK293T. Para ello, las células HEK293T se transfectan transitoriamente con un indicador de luciferasa bajo el control del elemento de respuesta tiroidea (TRE), un plásmido de expresión de RXR y un plásmido de expresión o bien de THR alfa o bien THR beta. Las células transfectadas se estimulan con compuestos de prueba durante 18-24 horas antes de medir la activación de la ruta de hormona tiroidea mediante una lectura de luciferasa.
Procedimiento. 24 horas antes de la transfección, se siembran aproximadamente 7x10<5>células HEK293T (ATCC, n.° de catálogo CRL-3216) en un pocillo de una placa de<6>pocillos usando DMEM (Hyclone, n.° de catálogo SH30022) complementado con FBS al 10%(Gibco, n.° de catálogo 16000-044) y se incuban durante la noche. Los complejos de transfección se preparan mezclando 12 j l de Lipofectamine 2000 (invitrogen, n.° de catálogo 11668019) con 4 |jg de una mezcla de plásmidos a una razón de 1:1:4 (TRalfa o TRbeta:RXR:TRE-Luc) en 200 jl de OptiMem (Invitrogen, n.° de catálogo 11058-021) y se añaden a las células. Tras la incubación durante la noche, las células transfectadas vuelven a sembrarse a (1x10<4>células/pocillo, 30 jl/pocillo) en una microplaca de 384 pocillos y se incuban durante 5-6 horas adicionales. Se preparan diez diluciones de 5 veces de los compuestos de prueba en DMSO y se dispensan 30 nl a las células. El<d>M<s>O puro sirve como control negativo, mientras que T3 (MCE, n.° de catálogo HY-A0070) y GC-1 (MCE, n.° de catálogo HY-14823) se usan como controles positivos. Aproximadamente 18-24 h tras la adición del compuesto, se deja que las placas de 384 pocillos se ajusten a ta, se añaden 30 j l de One-Glo (Promega, n.° de catálogo E6120) a cada pocillo y se mide la luminiscencia en un lector de placas Enspire de Perkin Elmer. El porcentaje de agonismo se calcula usando la siguiente ecuación: 100x(muestra-control negativo)/(control positivo-control negativo).
Expresión génica diferencial de Huh-7 (ensayo 3)
Separación de suero
La resina de intercambio aniónico AG® 1-X8 (calidad analítica, 200-400 de malla, forma de cloruro; 1401451, Bio-Rad) se lavó previamente tres veces con agua destilada; el agua se separó de la resina mediante centrifugación. El suero bovino fetal (FBS) se incubó con resina lavada (50 mg de resina/ml de FBS; el peso de la resina es el peso seco de la resina antes del lavado) durante 5 h a temperatura ambiente en un rotor. El FBS se separó de la resina mediante centrifugación y se incubó con resina lavada nueva durante 18 h a temperatura ambiente en un rotor. El FBS tratado con resina (rFBS) se separó mediante centrifugación y después se esterilizó mediante filtración (membrana de PES de 0,22 jm).
Cultivo celular y tratamiento farmacológico
Las células Huh-7 se cultivaron en DMEM (10-013-CM, Corning) complementado con FBS al 10 % y Pen-Strep al 1 % a 37 °C bajo el 5 % de CO2. Al alcanzar una confluencia del 70-80 % , las células se retiraron mediante tripsinización. Se aspiró el medio de la placa de cultivo celular, se lavó la monocapa celular con 1X PBS y se añadió a la placa una disolución de tripsina al 0,05 % y EDTA 0,53 mM (25-052-CV, Corning). Tras 3 min de incubación, las células se desprendieron completamente pipeteando repetidamente la disolución sobre la monocapa. Se añadió a la placa un volumen igual de DMEM complementado con rFBS al 10 % y Pen-Strep al 1 % (DMEM sin TH) para inactivar la tripsina. La suspensión celular se centrifugó a 350 x g a temperatura ambiente durante 3 min. Se aspiró el sobrenadante y se resuspendió el sedimento celular en DMEM sin TH. La densidad celular se cuantificó con un analizador de viabilidad celular Vi-CELL XR (Beckman Coulter) y las células se sembraron en placas de 96 pocillos con colágeno I (356407, Corning) a 50.000 células/pocillo en 150 j l de DMEM sin TH; los pocillos perimetrales externos no se usaron para evitar el efecto de borde. Tras 24 h de incubación, el medio se sustituyó por medio de tratamiento. Todos los compuestos se diluyeron en serie en DMSO y las concentraciones finales se alcanzaron mediante dilución en DMEM sin TH (DMSO al 0,1 %). Las células se incubaron en medio de tratamiento durante 24 h. Los tratamientos se realizaron por duplicado biológico.
Lisis celular y RT-qPCR
Tras 24 h en medio de tratamiento, las células se lisaron directamente en las placas de cultivo y se produjo ADNc usando el kit TaqMan™ Fast Advanced Cells-to-CT™ (A35374, Invitrogen) y siguiendo el protocolo del fabricante. Se realizó RT-qPCR para CPT1A (Hs00912671_m1) y dos genes de mantenimiento, ACTB (Hs01060665_g1) y TFG (Hs02832013_g1), usando mezcla maestra TaqMan™ Fast Advanced. Las reacciones de RT-qPCR se realizaron en un dispositivo qTOWER<3>84 G (Analytik Jena) por duplicado técnico.
Análisis de datos
Los valores de ARn se obtuvieron con el software qPCRsoft384 1.0 y la expresión del gen CPT1A se cuantificó mediante el método 2-AACt. Las curvas de respuesta a la dosis se generaron con GraphPad Prism<8>usando una ecuación logística de cuatro parámetros sin límite superior para obtener CE<50>y Emáx.
Los compuestos de fórmula (I) son activos como agonistas de THR-beta tal como se muestra en la tabla 3, en la que: para el ensayo 1: “A” indica una CE<50>< 50 nM, “B” indica una CE<50>> 50 nM y < 250 nM, “C” indica una CE<50>> 250 nM y < 1000 nM, “D” indica una CE<50>> 1000 nM y < 25000 nM, y “E” indica una CE<50>> 25000 nM. Para el ensayo 2, “A” indica una CE<50>< 50 nM, “B” indica una CE<50>> 50 nM y < 250 nM, “C ” indica una CE<50>> 250 nM y < 1000 nM, “D” indica una CE<50>> 1000 nM y < 10000 nM, y “E” indica una CE<50>> 10000 nM.
Tabla 3
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener actividad como agonistas de THR-alfa tal como se muestra en la tabla 4, en la que: para el ensayo 1: “A” indica una CE<50>< 50 nM, “B” indica una CE<50>≥50 nM y < 250 nM, “C” indica una CE<50>≥250 nM y < 1000 nM, “D” indica una CE<50>≥ 1000 nM y < 25000 nM, y “E” indica una CE<50>≥25000 nM. Para el ensayo 2, “A” indica una CE<50>< 50 nM, “B” indica una CE<50>^50 nM y < 250 nM, “C ” indica una CE<50>≥ 250 nM y < 1000 nM, “D” indica una CE<50>≥ 1000 nM y < 10000 nM, y “E” indica una CE<50>> 10000 nM.
Tabla 4
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como agonistas de THR-alfa/beta tal como se muestra en la tabla 5, en la que: para los ensayos 1 y 2: “C” indica un Emáx < 50 % , “B” indica un Emáx > 50 % y < 75 % , “A” indica un Emáx ≥ 75 % .
Tabla 5
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como agonistas de THR tal como se muestra en la tabla<6>, en la que: para el ensayo 3 en la columna de CE<50>: “A” indica una CE<50>< 100 nM, “B” indica una CE<50>^100 nM y < 1000 nM, “C ” indica una CE<50>≥ 1000nM. En la columna de Emáx, “C” indica un Emáx < 50 % , “B” indica un Emáx ≥50 % y <75 % , “A” indica un Emáx ≥75 %.
Tabla<6>
Ejemplo 100: Datos de difracción de rayos X
Las estructuras químicas de los compuestos 67 y 67-A se confirmaron mediante cristalografía de rayosxtal como se describe a continuación.
Parte experimental. Se recristalizaron fragmentos de cristales incoloros individuales de compuesto 67 a partir de una mezcla de THF y acetonitrilo mediante evaporación lenta. Se seleccionó un cristal adecuado con dimensiones de 0,39 x 0,20 x 0,10 mm3 y se colocó en un bucle de nailon con aceite Paratone en un difractómetro APEX-II CCD de Bruker. Se mantuvo el cristal a una temperatura constante,T =173(2) K, durante la recopilación de datos. La estructura se resolvió con el programa de resolución XT (Sheldrick, 2015) usando métodos duales y mediante el uso de OLEX2 como interfaz gráfica. El modelo se refinó con ShelXL 2018/3 (Sheldrick, 2015) usando minimización de mínimos cuadrados de matriz completa en F2.
Datos del cristal. C<29>H<25>ChN<7>O<5>, Mr = 622,46, triclínico, P-1 (n.° 2), a = 8,91530(10) A, b = 10,93240(10) A, c = 16,2174(2) A, a = 75,7870(10)°, p = 83,5020(10)°,<y>= 67,6090(10)°,V= 1416,39(3) A3,T =173(2) K, Z = 2,Z= 1, j(CuKa) = 2,518, 22070 reflexiones medidas, 5231 singulares(R in t =0,0434) que se usaron en todos los cálculos.w R 2final fue de 0,1228 (todos los datos) yR1fue de 0,0445 (I > 2(I)).
Parte experimental. Se recristalizaron bloques de cristales incoloros individuales de compuesto 67-A a partir de THF mediante evaporación lenta. Se seleccionó un cristal adecuado con dimensiones de 0,14 x 0,07 x 0,04 mm3 y se colocó en un bucle de nailon con aceite Paratone en un difractómetro APEX-II CCD de Bruker. Se mantuvo el cristal a una temperatura constante,T =173(1) K, durante la recopilación de datos. La estructura se resolvió con el programa de resolución ShelXT (Sheldrick, G.M. (2015). Acta Cryst. A71, 3-8) usando métodos duales y mediante el uso de OLEX2 como interfaz gráfica. El modelo se refinó con ShelXL (Sheldrick, Acta Cryst. A64 2008, 112-122) usando minimización de mínimos cuadrados de matriz completa enF2.
Datos del cristal. C<27>H<22>ChN<6>O<5>, Mr = 581,40, monoclínico, C2/c (n.° 15), a = 38,956(17) A, b = 8,001(3) A, c = 23,093(13) A, p = 125,580(12)°, a =<y>= 90°,V =5854(5) A3,T= 173(1) K, Z = 8, Z' = 1, j(CuKa) = 2,389, 44732 reflexiones medidas, 5360 singulares(R in t= 0,1596) que se usaron en todos los cálculos.w R 2final fue de 0,3362 (todos los datos) yR1fue de 0,1018 (I > 2(I)).
Ejemplo 101: Comparación de los compuestos 42, 40 y 10 con homólogos con CN.
Los compuestos 42, 40 y 10 tienen Rg = NH<2>. Estos compuestos se compararon con análogos directos en los que Rg = CN, en el ensayo indicador de indicador THRalfa/beta/RXR en HEK293<t>.
Tabla 7. Datos de ensayo indicador de indicador THRalfa/beta/RXR en HEK293T
Referencias
1. Younossi, Z.M., Koenig, A.B., Abdelatif, D., Fazel, Y., Henry, L., Wymer, M., 2016. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 64(1): 73e84.
2. Gastroenterology. Junio de 2012;142(7): 1592-609. doi: 10.1053/j.gastro.2012.04.001. Epub del 15 de mayo de 20 12.
3. Serfaty, L., Lemoine, M., 2008. Definition and natural history of metabolic steatosis: clinical aspects of NAFLD, NASH and cirrhosis. Diabetes and Metabolism 34<( 6>Pt 2): 634e637.
4. Hepatology. Octubre de 2012; 56(4): 1580-1584. doi: 10.1002/hep.26031.
5. Dulai, P.S., Singh, S., Patel,J.,Soni, M., Prokop, L.J., Younossi, Z.,e t al.,2017. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Hepatology 65(5): 1557e1565.
<6>. Younossi, Z.M., Loomba, R., Rinella, M.E., Bugianesi, E., Marchesini, G., Neuschwander-Tetri, B.A.,e t al.,2018. Current and future therapeutic regimens for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Hepatology 68(1): 349e360.
7. Thyroid. Junio de 2002;12(6): 441-6. Mechanism of thyroid hormone action. Harvey CB, Williams GR.
<8>. A.L. Bookout, Y. Jeong, M. Downes, R.T. Yu, R.M. Evans, D.J. Mangelsdorf Anatomical profiling of nuclear receptor expression reveals a hierarchical transcriptional network. Cell, 126 (2006), págs. 789-799.
9. F. Flamant, J.D. Baxter, D. Forrest, S. Refetoff, H.H. Samuels, T.S. Scanlan, B. Vennstrom, J. Samarut International union of pharmacology. LIX. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: thyroid hormone receptors. Pharmacol. Rev., 58 (2006), págs. 705-711.
10. Bioorg Med Chem Lett. 1 de abril de 2005;15(7): 1835-40. Novel heterocyclic thyromimetics. Haning H, Woltering M, Mueller U, Schmidt G, Schmeck C, Voehringer V, Kretschmer A, Pernerstorfer J.
11. Expert Opin Ther Pat. Febrero de 2010;20(2): 213-28. doi: 10.1517/13543770903567069. Thyromimetics: a review of recent reports and patents (2004-2009). Hirano T, Kagechika H.
12. Front Endocrinol (Lausanne). 10 de julio de 2018;9: 382. doi: 10.3389/fendo.2018.00382. eCollection 2018. Thyroid Hormones, Thyromimetics and Their Metabolites in the Treatment of Liver Disease. Kowalik MA, Columbano A, Perra A.
13. Proc Natl Acad Sci USA. 25 de septiembre de 2007;104(39): 15490-5. Epub del 18 de septiembre de 2007. Targeting thyroid hormone receptor-beta agonists to the liver reduces cholesterol and triglycerides and improves the therapeutic index. Erion MD, Cable EE, Ito BR, Jiang H, Fujitaki JM, Finn PD, Zhang BH, Hou J, Boyer SH, van Poelje PD, Linemeyer DL.
Si bien se han ilustrado y descrito determinados realizaciones, debe entenderse que pueden realizarse cambios y modificaciones en las mismas según la experiencia habitual en la técnica sin apartarse de la tecnología en sus aspectos más generales. Sin embargo, tal como se indica al final del párrafo [0009], el contenido no incluido en el alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.
Las realizaciones que se describen de manera ilustrativa en el presente documento pueden implementarse adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o limitación no divulgado específicamente en el presente documento. Por tanto, los términos “que comprende”, “que incluye”, “que contiene”, etc., por ejemplo, deben interpretarse ampliamente y sin limitación. Además, los términos y expresiones empleados en el presente documento se han usado a modo de descripción y no de limitación, y no se pretende que el uso de tales términos y expresiones excluya ningún equivalente de las características mostradas y descritas, ni parte de las mismas, pero se reconoce que son posibles diversas modificaciones dentro del alcance de la tecnología reivindicada. Asimismo, se entenderá que la expresión “que consiste esencialmente en” incluye los elementos específicamente mencionados y los elementos adicionales que no afecten materialmente a las características básicas y nuevas de la tecnología reivindicada. La expresión “que consiste en” excluye cualquier elemento no especificado.
Cuando las características o aspectos de la divulgación se describen a modo de grupos de Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la divulgación también se describe, por tanto, a modo de cualquier elemento individual o subgrupo de elementos del grupo de Markush.
Tal como comprenderá un experto en la técnica, a cualquier efecto, en particular para proporcionar una descripción escrita, todos los intervalos divulgados en el presente documento también abarcan todos los subintervalos y combinaciones de subintervalos posibles. Cualquier intervalo enumerado puede reconocerse fácilmente como suficientemente descriptivo del mismo intervalo y permite su descomposición en al menos mitades, terceras, cuartas, quintas, décimas, etc., partes iguales. A modo de ejemplo no limitativo, cada intervalo comentado en el presente documento puede descomponerse fácilmente en un tercio inferior, un tercio medio y un tercio superior, etc. Tal como también comprenderá un experto en la técnica, expresiones como “hasta”, “al menos”, “mayor que”, “menor que”, y similares, incluyen el número mencionado y se refieren a intervalos que posteriormente pueden descomponerse en subintervalos, tal como se comentó anteriormente. Finalmente, tal como comprenderá un experto en la técnica, un intervalo incluye cada elemento individual.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuesto de fórmula I’: (I’) TL-La-CE-HD o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: i) TL es un resto de fórmula IIa, IIb, IIIa, IIIb, IIIc, o IIId:
    cada uno de Qi, Q<2>, Q<3>, Q<4>, Q<5>, Q<6>, y Q<8>es independientemente nitrógeno o -CRb-, en el que cada Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior; R<1>es hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo C-carboxilo u O-carboxilo opcionalmente sustituido, -CN, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoilalquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo; R<2>es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o -CN; R<3>es hidrógeno o alquilo inferior; R<4>es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoilalquilo opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno del grupo carbamoílo o carbamoil-alquilo es opcionalmente un heteroátomo en una estructura de anillo; y R<5>es hidroxilo, NH<2>, alquilamino, alcanoilamino, o alquilsulfonilamino; o R<4>y R<5>tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocíclico no aromático opcionalmente sustituido, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros; o R<4>y R<5>tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo espirocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros o un anillo espiro-heterocíclico opcionalmente sustituido de siete a once miembros; Alk es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; y R<11>es un grupo arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo, haloalcoxilo, halógeno, y cicloalquilo; o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo, haloalcoxilo, halógeno, y cicloalquilo; o un sistema de anillos bicíclico; o un sistema de anillos heterocíclico bicíclico; ii) CE es un resto de fórmula IV
    cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o ciclopropilo; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, o halógeno; opcionalmente R7 y R8 tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico no aromático, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo de 4, 5 o<6>miembros; Q7 es nitrógeno o -CRc-, en el que Rc es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior; (TL) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a TL-La-; y (HD) designa el punto en el que el resto de fórmula IV se conecta a -HD; iii) HD es un resto de fórmula V:
    R<9>es -(C(Rd)<2>)n-N(Rd)<2>; cada Rd es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; cada n se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3, 4, o 5; La es independientemente un enlace; -(C(Ra)<2>)z-; oxígeno; azufre; o -NRa-; en el que: cada Ra es independientemente un hidrógeno o alquilo inferior; y z es 0, 1,2 , 3, 4 o 5. Compuesto según la reivindicación 1, o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: TL es un resto de fórmula IIIb: (Illb ) . 3. Compuesto según la reivindicación 2, o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R<9>es -NH<2>. 4. Compuesto según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q4 es -CH- y Q5 es nitrógeno. 5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Alk es hidrógeno o alquilo C i-C 6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, y alcoxilo C 1-C6. 6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es alquilo C 1-C 6; alquenilo C2-C 10; un anillo carbocíclico C3-C 12 no aromático; un grupo arilo C6-C 10; un anillo heterocicloalquilo de 3 a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno; un grupo (grupo carbocíclico)alquilo; un grupo aralquilo; o un grupo (heterocicloalquil)alquilo; y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalcoxilo C<1>-C<6>, y aralcoxilo C<6>-C<10>, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a<6>miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, preferiblemente en el que R<4>es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<10>, un anillo carbocíclico C<3>-C<12>no aromático, un anillo heterocicloalquilo de 3 a<6>miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, un grupo (grupo carbocíclico)alquilo, un grupo aralquilo, o un grupo (heterocicloalquil)alquilo; y R<4>está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, CN, alquilo C 1-C 6, arilo C6-C 10, alcoxilo C 1-C6, haloalcoxilo C 1-C 6, y aralcoxilo C6-C 10, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a<6>miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, más preferiblemente en el que R4 es alquilo C 1-C6, alquenilo C2-C 10, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, piridazin-3(2H)-ona, fenilo, naftilo, piridinilo, cinolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, benzo[b]tiofenilo, un grupo (ciclobutil)alquilo, un grupo (ciclopentil)alquilo, un grupo bencilo, un grupo (tetrahidrofuranil)alquilo, o un grupo (tetrahidropiranil)alquilo; y R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cinco Rg independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, CN, alquilo C 1-C 6, arilo C6-C 10, alcoxilo C 1-C6, haloalcoxilo C 1-C6, y aralcoxilo C6-C 10, o dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a<6>miembros aromático o no aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno. 7. Compuesto según la reivindicación 1, o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: TL es un resto de fórmula IIIa:
    8. Compuesto según la reivindicación 7, o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que TL es un resto de fórmula IIIaa:
    en la que cada Rg es independientemente alquilo C i-C 6 o los dos Rg junto con el/los átomo(s) al/a los que están unidos forman un grupo carbocíclico no aromático de 3 a 6 miembros; un resto de fórmula IIIab:
    en la que Rg es alquilo Ci-C6; un resto de fórmula IlIac:
    en la que Rg es alquilo Ci-C6; o un resto de fórmula IIIad:
    en la que cada Rg es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. Compuesto según la reivindicación 1, o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: TL es un resto de fórmula IIId:
    Compuesto según la reivindicación 1, o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: TL es un resto de fórmula IIa:
    11. Compuesto según la reivindicación 1, o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: TL es un resto de fórmula IIb:
    12. Compuesto según la reivindicación 1, o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: TL es un resto de fórmula IIIc: (lile )
    13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que La es oxígeno o -CH<2>-. 14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q<7>es -CH-. 15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o estereoisómero o tautómero del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R<6>y R<7>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<5>opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, halógeno, y alcoxilo C i-C 6; y R<8>es hidrógeno; o R<6>es halógeno o alquilo C<1>-C<5>opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, halógeno, y alcoxilo C<1>-C6; y R<7>y R<8>tomados juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 4, 5 o<6>miembros. 16. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
ES20729390T 2019-05-08 2020-05-07 Modulators of thr-beta with a dioxo-1,2,4-triazyl head group Active ES3020290T3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962845252P 2019-05-08 2019-05-08
US201962944052P 2019-12-05 2019-12-05
US202063005661P 2020-04-06 2020-04-06
PCT/US2020/031904 WO2020227549A1 (en) 2019-05-08 2020-05-07 MODULATORS OF THR-β AND METHODS OF USE THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3020290T3 true ES3020290T3 (en) 2025-05-22

Family

ID=70919081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20729390T Active ES3020290T3 (en) 2019-05-08 2020-05-07 Modulators of thr-beta with a dioxo-1,2,4-triazyl head group

Country Status (32)

Country Link
US (3) US11091467B2 (es)
EP (2) EP4523692A3 (es)
JP (2) JP7574223B2 (es)
KR (1) KR20220017917A (es)
CN (1) CN114096531B (es)
AU (1) AU2020267576B2 (es)
BR (1) BR112021021718A2 (es)
CA (1) CA3139101A1 (es)
CL (1) CL2021002883A1 (es)
CO (1) CO2021015698A2 (es)
DK (1) DK3965884T3 (es)
ES (1) ES3020290T3 (es)
FI (1) FI3965884T3 (es)
GE (2) GEP20247637B (es)
HR (1) HRP20250384T1 (es)
HU (1) HUE070650T2 (es)
IL (1) IL287720A (es)
LT (1) LT3965884T (es)
MA (1) MA55890B1 (es)
MD (1) MD3965884T2 (es)
MX (1) MX2021013472A (es)
MY (1) MY210357A (es)
PE (1) PE20220255A1 (es)
PH (1) PH12021552782A1 (es)
PL (1) PL3965884T3 (es)
PT (1) PT3965884T (es)
RS (1) RS66686B1 (es)
SG (1) SG11202111552YA (es)
SI (1) SI3965884T1 (es)
TW (1) TWI855068B (es)
WO (1) WO2020227549A1 (es)
ZA (1) ZA202409114B (es)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111320609A (zh) 2018-12-13 2020-06-23 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
GEP20247637B (en) * 2019-05-08 2024-06-25 Aligos Therapeutics Inc Modulators of thr-b and methods of use thereof
AU2020336272A1 (en) * 2019-08-23 2022-04-14 Terns Pharmaceuticals, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
CN114375193B (zh) 2019-09-12 2024-05-14 拓臻制药公司 甲状腺激素受体β激动剂化合物
EP4083024A4 (en) * 2019-11-26 2023-11-01 KPC Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZINE-3,5-DIONE COMPOUND, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND USE THEREOF
WO2021129465A1 (zh) * 2019-12-26 2021-07-01 苏州科睿思制药有限公司 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途
CN113278013B (zh) * 2020-02-20 2022-09-23 昆药集团股份有限公司 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
US20230257367A1 (en) * 2020-06-02 2023-08-17 Chengdu Kanghong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thyroid hormone beta receptor agonist
WO2021257851A1 (en) 2020-06-17 2021-12-23 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
JP7813730B2 (ja) 2020-06-17 2026-02-13 オートバーン セラピューティクス，インク． 甲状腺様作用剤
WO2022053028A1 (zh) * 2020-09-10 2022-03-17 南京明德新药研发有限公司 1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物及其应用
US12595254B2 (en) 2020-09-10 2026-04-07 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of Resmetirom, preparation method therefor, and use thereof
JP7771173B2 (ja) * 2020-09-17 2025-11-17 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 甲状腺ホルモンβ受容体アゴニストとしての化合物及びその使用
KR20230124556A (ko) 2020-11-06 2023-08-25 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 옥신돌 및 이의 사용 방법
WO2022099049A1 (en) * 2020-11-06 2022-05-12 Aligos Therapeutics, Inc. Pyridazinone derivatives as thyroid receptor agonists and uses thereof
CN114591300A (zh) * 2020-12-04 2022-06-07 南京圣和药业股份有限公司 作为THRβ激动剂的杂环化合物及其应用
CN112645936B (zh) 2020-12-17 2022-03-01 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 取代的哒嗪酮类化合物及其用途
CN114685450A (zh) * 2020-12-30 2022-07-01 昆药集团股份有限公司 2-吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN114907327A (zh) * 2021-02-10 2022-08-16 杭州领业医药科技有限公司 Resmetirom的晶型及其制备方法和用途
CA3212130A1 (en) * 2021-03-03 2022-09-09 Terns Pharmaceuticals, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
JP2024510431A (ja) * 2021-03-04 2024-03-07 フカン（シャンハイ）ヘルス テクノロジー カンパニー，リミテッド 芳香族化合物、その調製法及び応用
CN115073429A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 昆药集团股份有限公司 一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法
WO2022242743A1 (zh) * 2021-05-21 2022-11-24 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种杂环化合物及其应用
WO2023023474A1 (en) * 2021-08-16 2023-02-23 Senya Pharmaceuticals, Inc. Tr-beta modulators, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
AU2022339846A1 (en) 2021-09-01 2024-03-14 Aligos Therapeutics, Inc. Pnpla3-targeting short interfering rna (sirna) molecules and uses thereof
CA3230382A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Aligos Therapeutics, Inc. Modified short interfering nucleic acid (sina) molecules and uses thereof
TWI910297B (zh) * 2021-12-24 2026-01-01 大陸商廣東東陽光藥業股份有限公司 一種作為甲狀腺激素β受體激動劑的化合物及其用途
CN116354934A (zh) * 2021-12-28 2023-06-30 中国科学院上海药物研究所 一类喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN115650928B (zh) * 2022-12-28 2023-03-31 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种多环类甲状腺激素β受体激动剂及其用途
WO2024182446A2 (en) 2023-02-28 2024-09-06 Aligos Therapeutics, Inc. Pnpla3-targeting short interfering rna (sirna) molecules and uses thereof
US20240352464A1 (en) 2023-03-07 2024-10-24 Aligos Therapeutics, Inc. Modified Short Interfering Nucleic Acid (siNA) Molecules and Uses Thereof
US20240398794A1 (en) 2023-04-07 2024-12-05 Terns Pharmaceuticals, Inc. COMBINATIONS OF GLP-1R AND THRß AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
CN121358734A (zh) * 2023-06-19 2026-01-16 西威埃医药技术（上海）有限公司 THR-β受体激动剂、其制备方法和其使用方法
WO2025011259A1 (zh) * 2023-07-07 2025-01-16 苏州科睿思制药有限公司 瑞司美替罗的晶型及其制备方法和用途
CN117327057B (zh) * 2023-08-30 2026-03-03 南京雷正医药科技有限公司 一类作为甲状腺激素受体激动剂的三嗪二酮类化合物及其合成、用途
WO2025137568A1 (en) * 2023-12-21 2025-06-26 Aligos Therapeutics, Inc. Modulators of thr-beta and methods of use thereof
WO2025230749A1 (en) 2024-05-03 2025-11-06 Aligos Therapeutics, Inc. Methods of preparing 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1 h-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-4h- 1, 2, 4-tri-azine-3, 5-dione
WO2025252147A1 (zh) * 2024-06-07 2025-12-11 珠海联邦制药股份有限公司 一种甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其应用
WO2026050911A1 (zh) * 2024-09-04 2026-03-12 西威埃医药技术（上海）有限公司 一种TR-β选择性激动剂的晶型、制备方法和应用
WO2026067791A1 (en) 2024-09-30 2026-04-02 Ascletis Pharma (China) Co., Limited 2-phenyl-1,2,4-triazine-3,5(2h,4h)-dione derivatives as thr-beta agonist or modulators for the treatment of obesity
WO2026080750A1 (en) 2024-10-11 2026-04-16 Aligos Therapeutics, Inc. Oral formulations of thr-beta agonist
CN120923503A (zh) * 2025-10-10 2025-11-11 吉斯凯(苏州)制药有限公司 具有杂环结构的化合物、THRβ受体激动剂及用途

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
EP1088819B1 (en) 1999-09-30 2005-06-15 Pfizer Products Inc. 6-azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
GB0015205D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
DK1262177T3 (da) 2001-05-31 2006-11-20 Pfizer Prod Inc Medicinsk brug af thyromimetiske forbindelser til behandling af hårtab og kompositioner
US7230031B2 (en) * 2002-01-30 2007-06-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
ES2445208T3 (es) 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
AU2003278544A1 (en) 2002-11-25 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method for promoting nail growth using thyromimetic compounds
PL1919878T3 (pl) * 2005-07-21 2011-03-31 Hoffmann La Roche Pochodne pirydazynonu jako agoniści receptora hormonu tarczycy
JP2009521448A (ja) * 2005-12-21 2009-06-04 シェーリング コーポレイション ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログ
KR20090025367A (ko) * 2006-06-28 2009-03-10 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 신규 6-5계 이환식 복소환 유도체 및 그 의약용도
WO2008104752A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Astrazeneca Ab Dihydropyridones as elastase inhibitors
US8076334B2 (en) 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
TWI534144B (zh) * 2009-04-20 2016-05-21 田邊三菱製藥股份有限公司 甲狀腺荷爾蒙β受體作動藥
JP5847533B2 (ja) 2010-10-19 2016-01-27 田辺三菱製薬株式会社 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
DK2695611T3 (en) 2012-08-06 2015-01-05 Wolff August Gmbh & Co Kg Arzneimittel Dr Eprotirome for use in the prevention and / or treatment of hair disorders and their compositions
LT4406594T (lt) 2012-09-17 2025-12-29 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Skydliaukės hormono analogai
JP6333372B2 (ja) 2013-07-09 2018-05-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤の組み合わせ
US10303567B2 (en) 2013-08-15 2019-05-28 Entit Software Llc Managing database nodes
GB201318793D0 (en) 2013-10-24 2013-12-11 Plaquetec Ltd Vascular Biomarkers
JP2018501276A (ja) 2015-01-09 2018-01-18 ギリアド アポロ， エルエルシー 非アルコール性脂肪肝疾患の処置のためのａｃｃ阻害剤併用療法
SG11201810602YA (en) 2016-06-03 2018-12-28 Chemocentryx Inc Method of treating liver fibrosis
IL266054B2 (en) 2016-10-18 2023-10-01 Madrigal Pharmaceuticals Inc Methods for treating liver disorders or lipid disorders using a THR-BETA agonist
KR20190122806A (ko) 2017-03-13 2019-10-30 장피트 조합 치료요법용 약학 조성물
CN110536682B (zh) 2017-04-18 2023-01-06 基恩菲特公司 依拉非诺或其衍生物与抗nash、抗纤维化或抗胆汁淤积药剂的组合
US10857144B2 (en) 2017-05-16 2020-12-08 Bow River LLC Methods of treatment
US11808772B2 (en) 2017-07-19 2023-11-07 Bio-Rad Europe Gmbh Biomarker combinations to simultaneously evaluate non-alcoholic steatohepatitis and hepatic fibrosis status
WO2019099457A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Quixgen, Inc. Benzodioxinone compounds
HRP20241643T1 (hr) 2017-12-06 2025-02-14 Basf As Derivati masnih kiselina za liječenje nealkoholnog steatohepatitisa
CN109574995B (zh) 2018-01-23 2020-07-24 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的哒嗪酮化合物
WO2019178023A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Yale University Methods of Treating or Preventing Acute Respiratory Distress Syndrome
US11931345B2 (en) 2018-05-04 2024-03-19 Cirius Therapeutics, Inc. Thiazolidinedione analogs for the treatment of NAFLD and metabolic diseases
CN108727344A (zh) 2018-05-14 2018-11-02 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种化合物及其合成方法和应用
CN111801324B (zh) 2018-06-12 2021-10-22 四川海思科制药有限公司 甲状腺激素受体激动剂及其用途
EP3806832A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 Alma Mater Studiorum - Università di Bologna Electrospun fibers for a local release of an anti-inflammatory drug and a promyelinating drug
CN110627773B (zh) 2018-06-22 2021-03-19 海创药业股份有限公司 氘代mgl-3196化合物及其用途
TW202019914A (zh) 2018-07-02 2020-06-01 美商瑪德瑞高製藥公司 ２-（３，５-二氯-４-（（５-異丙基-６-側氧基-１，６-二氫噠嗪-３-基）氧）苯基）-３，５-二側氧基-２，３，４，５-四氫-１，２，４-三嗪-６-腈之固體型式
TWI825144B (zh) 2018-08-10 2023-12-11 美商思達利醫藥公司 第二型轉麩醯胺酸酶(tg2)抑制劑
CA3110520A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Terns, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
TWI840423B (zh) 2018-10-12 2024-05-01 美商拓臻股份有限公司 甲狀腺素受體β促效劑化合物
US12391677B2 (en) 2018-10-12 2025-08-19 InventisBio Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists
CN111320609A (zh) 2018-12-13 2020-06-23 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
US12338206B2 (en) 2019-02-21 2025-06-24 Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. Compounds and their uses as thyroid hormone receptor agonists
GEP20247637B (en) * 2019-05-08 2024-06-25 Aligos Therapeutics Inc Modulators of thr-b and methods of use thereof
WO2020228577A1 (zh) 2019-05-10 2020-11-19 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种哒嗪酮衍生物及其应用
IT201900006923A1 (it) 2019-05-16 2020-11-16 International Soc For Drug Development S R L Nuovi tiromimetici con uno scaffold bifenilmetano e loro uso
CN114174282A (zh) 2019-05-29 2022-03-11 南京明德新药研发有限公司 作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用
TW202115029A (zh) 2019-07-31 2021-04-16 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 雜環化合物及其用途
AU2020334943A1 (en) 2019-08-19 2022-03-10 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Heterocyclic THR-β receptor agonist compound and preparation method and use therefor
CN112409340B (zh) 2019-08-21 2022-03-18 海创药业股份有限公司 卤素取代的苯醚类化合物及其用途
AU2020336272A1 (en) 2019-08-23 2022-04-14 Terns Pharmaceuticals, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
CN112442013B (zh) 2019-09-04 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
CN114375193B (zh) 2019-09-12 2024-05-14 拓臻制药公司 甲状腺激素受体β激动剂化合物
WO2021057791A1 (zh) 2019-09-24 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素Beta受体激动剂的化合物及其用途
CN112707892A (zh) 2019-10-24 2021-04-27 苏州泽璟生物制药股份有限公司 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
EP4083024A4 (en) 2019-11-26 2023-11-01 KPC Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZINE-3,5-DIONE COMPOUND, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND USE THEREOF
EP4090652A1 (en) 2020-01-13 2022-11-23 Eccogene (Shanghai) Co., Ltd. Substituted triazinones as thyroid hormone receptor agonists
CN115551857A (zh) 2020-04-06 2022-12-30 巴斯夫欧洲公司 作为杀害虫剂的咪唑并嘧啶酮化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020227549A1 (en) 2020-11-12
WO2020227549A8 (en) 2021-05-27
SI3965884T1 (sl) 2025-05-30
AU2020267576B2 (en) 2025-03-13
PE20220255A1 (es) 2022-02-16
ZA202409114B (en) 2025-06-25
PL3965884T3 (pl) 2025-05-05
CA3139101A1 (en) 2020-11-12
HRP20250384T1 (hr) 2025-05-23
GEP20247637B (en) 2024-06-25
MA55890B1 (fr) 2025-03-28
EP4523692A2 (en) 2025-03-19
EP3965884A1 (en) 2022-03-16
JP7844578B2 (ja) 2026-04-13
SG11202111552YA (en) 2021-11-29
JP2025011262A (ja) 2025-01-23
KR20220017917A (ko) 2022-02-14
CO2021015698A2 (es) 2022-01-17
LT3965884T (lt) 2025-04-10
MA55890A (fr) 2022-03-16
RS66686B1 (sr) 2025-05-30
DK3965884T3 (da) 2025-03-31
EP4523692A3 (en) 2025-06-04
PT3965884T (pt) 2025-03-31
MD3965884T2 (ro) 2025-05-31
TWI855068B (zh) 2024-09-11
US11091467B2 (en) 2021-08-17
CN114096531A (zh) 2022-02-25
CN114096531B (zh) 2026-03-10
JP2022532706A (ja) 2022-07-19
US20210355112A1 (en) 2021-11-18
US20250304561A1 (en) 2025-10-02
AU2020267576A1 (en) 2021-12-09
JP7574223B2 (ja) 2024-10-28
US12180192B2 (en) 2024-12-31
MY210357A (en) 2025-09-13
US20200354345A1 (en) 2020-11-12
MX2021013472A (es) 2022-01-06
IL287720A (en) 2021-12-01
TW202108569A (zh) 2021-03-01
BR112021021718A2 (pt) 2022-01-18
PH12021552782A1 (en) 2023-01-16
CL2021002883A1 (es) 2022-10-28
FI3965884T3 (fi) 2025-04-02
HUE070650T2 (hu) 2025-06-28
GEAP202415821A (en) 2024-03-11
EP3965884B1 (en) 2025-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3020290T3 (en) Modulators of thr-beta with a dioxo-1,2,4-triazyl head group
CN110088099B (zh) 作为ehmt2抑制剂的胺取代的杂环化合物及其使用方法
CN104936945B (zh) 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012019427A1 (zh) 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW200804370A (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BRPI0708615A2 (pt) compostos de pirazol heterobicìclicos e métodos de uso
BR112015014097A2 (pt) compostos químicos
ES2973525T3 (es) Derivados de triazolo quinoxalina adicionalmente sustituidos
WO2017046738A1 (en) Triazolone compounds as perk inhibitors
ES2929206T3 (es) Derivados de triazolo quinoxalina sustituidos
CN111320624A (zh) 三唑并吡啶类和咪唑并吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
ES2912356T3 (es) Compuestos y su uso en el tratamiento de la esquistosomiasis
CN113943275B (zh) 嘧啶类化合物及其用途
CN116723844A (zh) 作为甲状腺激素受体β (TR-β)激动剂的双环哒嗪酮
HK40071114B (en) Modulators of thr-beta with a dioxo-1,2,4-triazyl head group
HK40071114A (en) Modulators of thr-beta with a dioxo-1,2,4-triazyl head group
OA21036A (en) Modulators of Thr-ß and methods of use thereof.
EA047363B1 (ru) МОДУЛЯТОРЫ THR-β И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
ES2699776T3 (es) Derivado de pirimidin-4-il-oxi-1H-indol-1-carboxamida y su uso
JP2023548541A (ja) オキシインドール及びその使用方法
BR112020026337A2 (pt) Compostos tricíclicos