JPH01100172A - ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 不発明は、珊乳動物の中枢神経に影響し、抗不安効果、
学習改善効果を有する向精神薬として有用な下記の一般
式（Ｉ）で示されるピリジン化合物およびその塩に関す
るものである。

（式中、Ａはイオウ原子ま友はｔＲ累原子、Ｒ８は無置
換または置換され几アミノ基、ヒドラジノ基。

少なくとも一つの鼠素原子を有する６ま几は７員の複素
環式基、Ｒ３およびＲ，はハロゲン原子、無置換ま友は
置換δれたアルキル基、アリール基金表わし１ｍは０〜
２の整数、ｎはＯ〜４の整数であり０ｍおよびｎが２以
上の場合、ＲｔおよびＲ３はそれぞれ同一でも異なって
もよい。）（従来の技術） 下記の一般式 で示されるβ−カルボ　リン−３−カルボン＃ｉＬｓ導
体が抗攻撃作用ケ有する梢神病医薬として有用であるこ
とは知られている（％開昭５６−４５２８５＞。

また、下記の一般式 で示される１、２，５．４−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕
（２，３−ｃ）ピリジン誘導体が中枢神経系抑制剤。

精神安定剤として有用であることは知られている（特公
昭５Ｇ−２５１９）。

さらに、下記一般式 （次りし、Ｒはアルコキシ、ＯＨ，ハロゲン）で示され
るピリジン誘導体が向精神作用を有することも知られて
いる（％開昭６ｌ−２５６７７９）。

また、１，２，３．４−テトラヒドロベンゾ（ｂ〕チェ
ノ［２，３−ｃ］ピリジンま几はその誘導体の合成方法
、生化学作用については、ゲルハルト・ウオルフ、フエ
リツクス・チモールコブスキー、アーチプ・デア・ファ
ーマジイ（Ｇｅｒｈａｒｄ　Ｗｏｌｆ　ａｎｄＦｅｌｉ
ｘ　Ｚｙｍａｌｋｏｗｓｋｉ、　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒ
ｍ、　）　２７９　。

ｓ０９　（ｔ９７６）、およびクリネシュミット・ブラ
ッドレイ・ブイ、レイス・デュアーネ・γ−ル。

ヘチホーン・トウクラス・ジエー、ロビンソン・ジャネ
ット・エル、ジャーナル・オブ・ファマコロジー・アン
ド・エクスペリメンタル・ゼラベウテイクス（Ｂｒａｎ
ｄｌｅｙ　Ｖ　Ｃ１ｉｎＣ１１ｎｅｓｃｈ、　Ｄｕａｎ
ｅ　Ｒ。

Ｒｅ１ｓｓ、　Ｄｏｕｇｌａｓ　Ｊ、Ｐｅｔｔｉｂｏｎ
ｅ　ａｎｄ　Ｊａｎｅｔ　Ｌ、Ｒｏｂｉｎ−ｓｏｎ、Ｊ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）、６９６
−７０８　。

２３５　（３）（１９８５）などにも記載されている。

しかし、一般式（Ｉ）で示されるピリジン誘導体につい
ては知られておらず、その薬効にりいても知られていな
い。

（発明が解決しようとする間趙点） 本発明者らは、一般式（Ｉ）のピリジン誘導体の製法お
よびその有用性を鋭意研究し、抗不安作用および字習改
嵜作用を有する医薬として有用な新規なピリジン誘導体
′Ｉｋ提供することを目的としている。

（１’）ｔｉ題点を解決するための手段）本発明は、一
般式（１） で示されるピリジン誘導体およびその塩を提供するもの
である。

上記一般式（Ｉ）　において、Ａはイオウ原子ｔ７ｔは
酸素原子である。Ｒ１はアミノ基、ヒドラジノ基。

少なくとも一つの窒素原子を有する６ま友は７員の複素
環式基である。これらの基の炭素原子または窒素原子に
結合している水素は、他の基で置換されていてもよい。

置換基としては１例えば、無置換かまたは炭素原子に結
合している水素が１ミノ基、カルボキシ基、エステル基
等で置換されていてもよい炭素数が１〜６個のアルキル
基、フェニル基、窒素原子を含有する５〜７員の複素環
式基等がある。具体的なＲ１として、Ｒ１の一例を挙げ
れば、ピペリジノ基、２．６−シメチルビペリジノ基１
モルホリノ基、ピペラジニル基、５−メチルピペラジニ
ル基、４−メチルピペラジニル基、ヘキサヒドロ−Ｉ　
Ｈ−１，４−ジアゼビニル基、ヘキサヒドロ−１Ｈ−４
−メテルジアゼビエル基、２−アミノエチルアミノ基、
３−“アミノプロピルアミノ基、アミン基、ヒドラジノ
基、２−ジメチルアミノエチルアミノ基、メチルアミン
基、エチルアミン基、ロープロピルアミノ基、ｎ−へキ
シルアミノ基、酪酸基、酪酸エチルエステル基等である
。

鳥およびＲ１はハロゲン原子、アルキル基、アリール基
でらる。こＩＬらの基の炭素数としては１〜２０個程度
であり、炭素原子に結合している水素は、他の基で置換
されていてもよい。−およびＲ，の−例を示せば、塩素
原子、メチル基、７エ二ル基等である。

ｍ１ｊＯ〜２の整数であり、ｎは０〜４の整数である。

ｍおよびｎが２以上の場合、Ｒ１およびＲｓはそれぞれ
同一であっても異なっていてもよい。

本発明のピリジン誘導体の一例を以下に示す。

（１）１−（ベンゾ、〔ｂ〕チェノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−６−カルボニル）−ピペリジン ｉ２１１−　（ベンゾ（ｂ）チェノ［：２，３−ｃ〕ピ
リジン−５−カルボニル）−２，６−シメチルピペリジ
ン＋３１４−　（ベンゾ（ｂ）チェノ（２，５−ｃ〕ピ
リジン−３−カルボニル）−七ルホリン ｉ４１１−　（ベンゾ〔ｂ〕チエ°ノ［２，３−ｃ〕ピ
リジン−３−カルボニル）−ピペラジン （５）　１−　（ベンゾ〔ｂ〕チェノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン（６
１１−（ベンゾ〔ｂ〕チェノ（：２．３−ｃｌピリジン
−３−カルボニル）−４−メチルビペラジン（７）へキ
サヒドロ−１−（ベンゾ〔ｂ〕チェノ〔２゜３−Ｃ〕ピ
リジン−５−カルボニル）ＩＨ−１゜４−ジアゼピン （８）へキサヒドロ−１−（ベンゾ〔ｂ〕ナエノ〔２゜
３−Ｃ〕ピリジン−５−カルボニル）ＩＨ−４−メチル
ジアゼピン （９ＩＮ−（２−７ミノエチル）−ベンゾ〔ｂ〕チェノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミドαｔｊＮ−
（３−７ミノプロビル）−ベンゾ［：ｂ］？二ノ（２，
３−ｃ）ピリジン−３−カルボアミドαＩＪＮ−（２−
７ミノエチル）−４−メチルベンゾ〔ｂ〕チェノ（２，
３−Ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド ０２１Ｎ−（２−７ミノエチル）−６−クロロベンゾ［
ｂ）チェノ（２，３−ｃ」ピリジン−３−カルボアミド ４１３１Ｎ−（２−７ミノエチル）−ベンゾ（ｂ〕フラ
ノ（２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミドα４）Ｎ
−（２−アミノエチル）−（１−フェニルベンゾ〔ｂ〕
チェノ［２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド ｕｓ　ベンゾ［ｂ〕チ！／［２，３−ｃｌビＩＪ　シｙ
　−５−カルボアミド ０．６１ベンゾ［ｂｌチェノ（２，３−ｃ）ピリジン−
３−カルボヒドラジド 住ηＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンゾ［ｂ）
チェノ（２，３−Ｃ〕ピリジン−５−カルボアミド （１８）Ｎ−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チェノ（２，３−ｃ
）ピリジン−３−カルボアミド 住ＩＮ−二チルーベンゾ〔ｂ〕チェノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド （２１）Ｎ−プロピル−ベンゾ〔ｂ〕チェノ（２，３−
ｃｌピリジン−３−カルボアミド 一υＮ−へキシル−ベンゾ（ｂｌチェノ（２，３−ｃ）
ピリジン−３−カルボアミド の４−（ベンゾ（ｂ〕チェノ〔２，５−ｃ〕ピリジン−
３−カルボアミノ）酪酸エチルエステル（２３４−（ベ
ンゾ［ｂ〕チェノ（２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
アミノ）酪酸 本発明の前記一般式（Ｉ）て示される化合物は、下記の
合成法により得ることができる、 １）方法１ Ｒ４ σＤ　　　　　　　　　　　　　（Ｉｌｌ）＆ （ＩＶ） （Ｖｌｉ） 式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ１，Ｒ１，ｍ、ｎは前記と同じ意味
であり、Ｒ，および曳′は水素またはＲ７であり。

Ｘ、はハロゲン原子、メタンスルホン基、４．６−シメ
チルビリミジニルメルカブト基などのように。

水素原子と結合して酸になるものか、あるいは脱離基と
して優れたものを表わす。

化合物０から化合物（ｌｉｔ）　ｔ−得る方法は、エッ
チ・アール・シナイダー、ドナルド・ニス・マターソン
、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミストリー−ソｔ
イアティ（Ｈ，Ｒ，５ｎｙｄｅｒ　ａｎｄ　Ｄｏｎａｌ
ｄＳ、Ｍａｔｔｅｓｏｎ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、）、　　７９　　。

２２１７（１９５７）を参考にした。

化合物■から化合物（１１１）を合成する方法において
用いられる溶媒は、酢酸、ジメチルホルムアミド等の極
性溶媒と、ベンゼン、トルエン等の無極性溶媒の混合溶
媒であ夛、好ましくは化合９１ＪＱＪ）全酢酸に溶解し
７を溶液に、アル中ルデンイソグロビルアミンのベンゼ
ン溶液を滴下するのがよい。アルキルデンイソグロビル
アミンは一般に１〜５当量用いられ、好ましくは１．１
〜１．５当量である。

また、アルキルデンイソプロビルアミンに換えてアルキ
ルデンターシャリープチルアミン等を用いてもよい。反
応触媒として塩酸、硫酸等を加えてもよい。反応温度は
一２０〜５０Ｃで行われ、好ましくは０〜１０Ｃである
。一般には１０〜７０時間で終了する。

化合物（Ｉｌｌ）から化合物（ＩＶ）および（Ｖ）　？
−得る方法は、デイ−・ニー・リトル、デイ−・アイ・
ウニイスプレート、ジャーナル・オブ◆アメリカン・ケ
ミストリー・ソサイアテイ（Ｄ、Ａ、Ｌｉｔｔｌｅａｎ
ｄ　Ｄ、１．Ｗｅｓｂｌａｔ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、）、６９　。

２１１８（１９４７）を参考にし友。

化合物（ｌｉｔ）から１８合物（ＩＶ）を合成する方法
において用いられる溶媒は、キシレン、トルエン等、で
ろ）、好ましくはキシレンである。この反応は度は５０
〜１５０Ｃで行われ、好ましくは９０〜１００Ｃである
。一般には１〜１２時間で終了する。アルキルニトロア
セテートは１〜３当量用いる。

化付物（ＩＶ）から１８合物（Ｖ）　’に合成する方法
において用いられる溶媒は、メチルアルコール、エチル
アルコール等の極性溶媒と水の混合溶媒がよい。

この反応温度は１０〜１２０Ｃで行われ、好ましくは６
０〜８０Ｃである。一般には１０〜１２０分間で終了す
る。鉄粉は１〜１０当量用い、塩化水素は１〜２０当量
用いる。また、鉄粉の代りに亜鉛等の金属を用いてもよ
く、あるいはラネーニッケル、パラジウム−活性炭等の
触媒存在下での水素による還元を行ってもよい。

化合物（Ｖ）から化合物（Ｖｌ）、（■）を合成する方
法ｒｉ１ゲルハルト・ウオル７．フエリツクス・チモー
ルコブスキー、アーテブ・ベア・ファーマジイ（Ｇｅｒ
ｈａｒｄ　Ｗｏｌｆ　ａｎｄ　Ｆｅ１ｉｘ　Ｚｙｍａｌ
ｋｏｗｓｋｉ。

Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、）、　２７９　、３０９　（１
９７６）　ｆ：参考にし友。

化合物（Ｖ）から化合物（Ｖｌ）　’ｅ合成する方法に
おいて用いられる溶媒は、エタノール、ベンゼン等の有
機溶媒である。この反応温度は５０〜１５０Ｃで行われ
、一般には１〜１２時間で終了する。

化合物（Ｖｌ）から化合物（ν１１）を合成する方法に
おいて用いられる溶媒け、メタノール、エタノール。

水等であシ、好ましくは水である。この反応温度Ｈｓｏ
〜１２０Ｃで行われ、一般には１０分間〜２時間で終了
する。又反応触媒として、１０〜１００当量のａｍ、　
４凱ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いる。

化合物（■）から化合物（Ｉ）を得る方法は、ミノ・エ
ル・カインら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリー（Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｃａ１ｎ　ｅｔ　ａｔ、　
Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）、１０８１．２５　（１９８２）ｆ参考に
した。

化合物（■）から化合物（１）を合成する方法において
用いラレる溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒である。元
素状イオ９は一般には１〜３０当量用いられ、好ましく
は１５〜２５当量である。

この反応温度は５０〜１５０Ｃで行われ、好ましくは１
００〜１２０Ｃでおる。一般には１〜７日で終了する。

ＩＬ他の方法としてジクロロジシアノペンゾキノン、ク
ロロアニソール、四酢酸鉛、パラジウムー黒、パラジウ
ム−活性炭を用いてもよい。

前記（Ｉｌｌ）式の物質を出発物質とし、以下の方法２
でも行うことができる。

２）方法２ （■）（％ＩＩ）′ （ＩＸ） （Ｘ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）（ＸＩ
） ＜ｘｍ＞　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩＶ
）（ＸＶ） 式中１人ｅ　Ｒ１ｅ　Ｒ１ｅ　Ｒ１ｅ　Ｒ４ｅ瓜′は前
記と同じ意味である。　Ｒ１１およびＲｌｍはそれぞれ
水素原子、無置換ま九は置換されたアルキル基、アミ７
基、Ｓ１素を含有する５〜７員の複素環式基であるか、
またはＲ１１とＲ４ｇは共同して隣接する窒素原子と共
に６〜７員の複素環式基を形成する　Ｈ／はメチル基。

エチル基などの炭素数１から６個までのアルキル基であ
、９．Ｂｏｃはターシャリーーブトキシ力ルポニル基で
あ’）　、　Ｘｌ−ＸｓおよびＸ、はハロゲン原子。

メタンスルホン基、４，６−シメチルビリミジニルメル
カブト基などのように、水素原子と結合して酸になるも
のか、あるいは脱離基として優れ比ものを表す。

化合物（Ｉｌｌ）から化合物（■）および（［Ｘ）　′
ｔ−得る方法は、デイ−・ニー・リトル、デイ−・アイ
・ウニイスプレート、ジャーナル・オプ・アメリカン・
ケミストリー・ソサイアテイ（Ｄ、Ａ、Ｌｉｔｔｌｅａ
ｎｄ　Ｄ、ＬＷｅｓｂｌａｔ、　Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ
、９ｏｃ、、　６９　、２１１８（１９４７）を参考に
し友。

化合物（Ｉｎ）から化合物（■）を合成する方法におい
て用いられる溶媒＃ｉ、キシレン、トルエン等テあ夛、
好ましくはキシレンである。この反応温度は５０〜１５
０Ｃで行われ、好ましくは９０〜１００Ｃである。一般
には１〜１２時間で終了する。アルキルニトロアセテー
トは１〜３当量用いる。

化合物（Ｖｌ）から化合物（ＩＸ）を合成する方法にお
いて用いられる溶媒は、メチルアルコール、エチルアル
コール等の極性溶媒と水の混合溶媒がよい。

この反応温度は１０〜１２０Ｃで行われ、好まし〈は６
０〜８０Ｃである。一般には１０〜１２０分間で終了す
る。鉄粉ｔｉｔ〜１０当量用い、塩化水素は１〜２０当
量用いる。また、鉄粉の代りに亜鉛等の金属を用いても
よく、あるいはラネーニッケル、パラジウム−活性炭等
の触媒存在下での水素による還元を行ってもよい。

化合物（ＩＸ）から化合物（Ｘ）（ＸＩ）　ｔ−合成す
る方法は。

ゲルハルト・ウオルフ、フエリツクスφチモールコブス
キー、アーチブ・ペア・ファーマジイ（Ｇｅｒｈａｒｄ
　Ｗｏｌｆ　ａｎｄ　Ｆｅ１ｉｘ　Ｚｙｍａｌｋｏｗｓ
ｋｉ、　Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍ、）、２７？、３０９　（１９７Ｓ）ｆ参考
にシタ。

化合物（ＬＸ）から化゛合物（Ｘ）を合成する方法にお
いて用いられる溶媒は、エタノール、ベンゼン等の有機
溶媒である。この反応温度は５０〜１５０Ｃで行われ、
一般には１〜１２時間で終了する。

化合物（Ｘ）から化合物ＯＱ）を合成する方法において
用いられる溶媒は、メタノール、エタノール。

水等であシ、好ましくは水である。この反応温度は５０
〜１２０Ｃで行われ、一般には１０分間〜２時間で終了
する。ま九１反応触媒として１０〜１００ａ−ｉの塩酸
、硫酸、ｐ−トルエンスルホン＠等の酸を用いる。

化合物（ＸＩ）から化合物（■）を得る方法は、ティー
・ナカガワ、ケー・クロイワ、ケー・ナリタ。

ワイ・イノワウプルテン・オプ・ザ・ケミカル・ソサイ
アテイー・オブ・ジャパン（Ｔ、Ｎａｋａｇａｗａ。

Ｋ、Ｋｕｒｏｉｗａ、　Ｋ、Ｎａｒｉｔａ、　Ｙ、Ｉｓ
ｏｗａ、　Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｒｎ。

Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ、）、　１２６９．４６　（１９７
５）を参考にし友。化合物（ＸＩ）から化合物（■）を
合成する方法において用いられる溶媒は、クロロホルム
、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド等の有機溶媒である。

この反応温度は０〜１００Ｃで行われ、一般には１〜４
８時間で終了する。化合物（ＸＩ）のＨＸ、　’ｉ中和
するために、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
等の三級アミンが用いられる。また。

ターシャリ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）全導入
する方法として、　Ｂｏｃ−アジド等のＢｏｃ化剤を用
いてもよい。あるいはＢｏｃ基の代りにベンジルオキシ
カルボニル等の他のアミノ基の保護基を用いてもよい。

化合物（Ｘｌｌ）から化合物（ＸＩＩ［）を得る方法は
、イー・ブランド、ビー・エフ・エルランカー、エッチ
・サックス、ジエー・ボラトニック、ジャーナル・オプ
・アメリカン・ケミストリー・ノサイアテイ（Ｅ、Ｂｒ
ａｎｄ、　Ｂ、Ｆ、ＥｒＩａｎｇｅｒ、　Ｈ，５ａｃｋ
ｓ、　Ｊ。

Ｐｏ１ａｔｈｉｃｋ、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
）、　７３　、５５１０（１９５１）’ｉ参考にした。

化合物（Ｘｌｌ）から化合物（Ｘｌｌｌ）を合成する方
法において用いられる溶媒＃′ｉ、メタノール、エタノ
ール等のアルコールか水である。この反応温度はΩ〜８
０Ｃで行われ、−般には１〜４８時間で終了する。水酸
化ナトリウムは１〜５当量用いられる。ま几、水酸化ナ
トリウムの代シに水酸化カリウム等を用いてもよい。

アルカリを中和する酸としては、クエン酸、酢酸が用い
られる。

化合物（ＸＩＩ［”）から化合物αＩＶ）　ｔ−得る方
法は。

ジー・ダブりニー・アンダーソン、ジェー・イー・ツイ
マーマン、エフ・カラハン＊　’／　ヤｆ　／’・オプ
・アメリカン・ケミストリー・ソサイアティ（Ｇ、Ｗｅ
Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｊ、Ｅ、Ｚｉｍｍｅｒ−ｍａｎｎ、
Ｆ、Ｃａ１ｌａｈａｎ。

Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、　８５．３０３９（
１９６３）　’に参考にした。化合物（ＸＩＩ［）から
化合物α■）を合成する方法において用いられる溶媒は
、クロロホルム。

塩化メチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン。

ジメチルホルムアミド等の有機溶媒である。この反応温
度は一２０〜１００Ｃで行われ、一般には１０分〜４８
時間で終了する。アミド結合形成反応の方法として、Ｎ
−ヒドロキシスフシイミドによる活性エステル法により
行った。通常はＮ−ヒドロキシスフシイミド１〜５当量
が用いられる。

水酸化ナトリウムは１〜３当量用いられる。また。

他の方法として、＃Ｌクロリド法、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド法、混合酸無水物法等を用いてもよい。

化合物α■）から化合物（ＸＶ）　ｔ−得る方法は、ジ
ー　−／”　７”　！Ｊユー−アンターソン、ニーのシ
ー俸マクレガー、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
ストリー・ソサイアテイ（Ｇ、Ｗ、Ａｎｄｅｒｓｏｎ、
　Ａ、Ｃ。

Ｍｃｇｒｅｇｏｒ、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ、）
、　７９　、６１８０　（１９５７）全参考にし友。化
合物（Ｘ■）から化合物（Ｘｖ）を合成する方法におい
て用いられる溶媒は、酢酸エチル、ジオキサンである。

この反応温度ｌｌ１−２０〜１００Ｃで行われ、一般に
は１０分〜５時間で終了する。用いられる塩酸は１〜２
０当量である。

また、塩酸の代９にトリフロロ酢酸、臭化水素。

フッ化水累、メタンスルホン酸等を用りてもよい。

化合物（ＸＶ）から化合物（Ｉ）を得る方法は、ミハエ
ル・カインら、ジャーナル・オプ・メデイシナに一ケミ
ストリー（Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｃａ１ｎ　ｅｔ　ａｌ、　
Ｊ＊Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ、、１０８１．２５　（１９８２
）　ｔ−参考にした。

１８合物（ＸＶ）から化合物（Ｉ）を合成する方法にお
いて用いられる溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒である
。元素状イオウは一般にＦｉ１〜５０当量用いられ、好
ましくは１５〜２５当量である。

この反応温度は５０〜１５０Ｃで行われ、好ましくは１
００〜１２０Ｃである。一般には１〜７日で終了する。

ま友、他の方法としてジクロロジシアノベンゾキノン、
クロロアニソール、四酢酸鉛、パラジウムー黒、パラジ
ウム−活性炭を用いてもよい。

化合物（Ｉ）を得る方法として、前記（ＩＸ）式の１８
合物から以下の方法５に示すルートによシ合成を行って
もよい。

３）方法３ （ＩＸ）　　　　　　　　　　　（ＸＶＤ丸 （Ｘ■） （Ｘ■） （ＸＸ） ま友、他のアミド化の方法として、以下の方法４にした
がい、エステルよシ直接アミドにしてもよい。

４）方法４ （Ｉ） この場合は、フェニルリチウム等の触媒を用いてもよい
。

また、前記一般式（Ｉ＞で表嘔れる化合物は、桑埋上許
容される酸または塩基付加塩の形にすることができる。

′薬埋上許容妊れる酸付加塩としては。

例えは、塩酸、硫酸、りン敵等の無機酸、ま几は酢酸、
１）−）ルエンスルホン酸、マレイン酸等ノ有機酸との
酸付加塩を挙げることができる。ま７ｔ。

塩基付加塩としては１例えば、水酸化ナトリウム。

水酸化カルシウム等の無機塩基、またはアンモニア、ト
リエチルアミン等の有機塩基との塩基付加塩を挙げるこ
とができる。

本発明化合物をヒトに投与する際、中枢神経系疾患の場
合、経口剤または静脈内注射によシ投与される。その投
与量は、成人１日６ｙｃ、６ｔｏないし５００Ｉｌｉを
、１ないし３回にわけて投与する。

投与期間は数日ないし６ケ月の連日投与であるか。

患者の状態によシ、１日投与量、投与期間ともに増減は
ある。

また１本発明化合物＃−ｉ、患者の状態に応じて他剤と
併用してもよい二例えば、中枢神経系疾患では抗不安薬
、抗うつ系、脳代謝賦活薬、脳循環改善薬等と併用され
る。

（実施例） 以下、実施例によシ本発明をさらに詳しく説明するが１
本発明は、これに限定されるものではない。

実施例１ １−（ベンゾ０チエノ（２，３−ｃ）ピリジン−３−カ
ルボニル）−ピペリジンは、下記の方法によって得友。

乾燥ジオキサン７００１１１ｔに金属ナトリウムの小片
を加え、室温下、アセトアミノマロン酸ジエチルエステ
ル５０ｔを加え、−昼夜還流する。反応液に３−クロル
メチルベンゾ（５）チオフェン５２．５　ｆを加え、さ
らに１．５日還流する。反ろ終了後、室温下、メタノー
ルを２０ｍ１加え３０分間攪拌した。不溶物’ｔ濾過し
、Ｐ液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム）によシ精製し、エチルα−ア
セトアミノ−α−カルベトロキシーβ−（３−ベンゾ（
５）チオフェン）−プロピオネート３０．．５　ｔ　（
収率４７チ）ｔ−得７ｔ。

ＩＲ（ν　　、ｃｒｒｌ−”）３２７５，１７４０，１
６４０゜ａｘ １５１　Ｏ ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ／４　）　１．３０　（ｔ　、　
Ｊ＝６Ｈｚ　、　６Ｈ）。

１．９５（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、４．１
７（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、４Ｈ）、６．５０〜８．００（ｍ
、５Ｈ）エチルα−アセトアミノ−α−カルベトロキシ
ーβ−（５−ベンゾ回チオフェン）−−ｙロピオネ）　
３０．５　ｔをメｐ）−ル２５０ｄＫ加え、水酸化ナト
リウム１３．４５ｆｆｔ水５００１１Ｉｔに溶解した液
をメタノール溶液に加え、２時間還流し友。反応終了後
、メタノールを減圧留去し、水溶液を濃塩酸によｐ　ｐ
　Ｈ１，０にしｔ後、クロロホルム３００　′ゴで２回
抽出した。クロロホルム層は硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、浴媒を減圧留去しα−７セトアミノーα−カルボ
キシ−β−（３−ベンツ回−チオフエン）−プロピオン
酸１６．７５７を得九ゆ（収率６５％） ＩＲ（νｍａｘ　、ｃｒ！１−凰　）　　　１７３０，
１　６３５．１５４ＯＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５　）１．
８７（ｓ、ＡＨ）、３．４５（ｍ。

２Ｈ）、７．１７〜８．００（ｍ、５Ｈ）、９４３（ｓ
、２Ｂ）α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３
−ベンゾ（５）チオフェン）−フロピオン酸ｓ　ｏ　ｔ
ｔ水２００ｄＫ加え、３時間還流し友。反応温度を室温
に戻し、水酸化ナトリウム１５．６　ｔを少しずつ加え
、２．５日還流した。反応終了後室温に戻し。

りｏ　ａホルム′１００−で洗浄した。水層を濃塩酸に
よＪ　Ｉ）　Ｈ４，０にし、−夜冷蔵本で放置後、析出
スルα−アミノ−（５−ベンゾ（５）チオフェン）−プ
ロピオン酸を炉取し、減圧乾燥した。収量１６．０２（
収率７４チ） ＩＲ（ν　　、ｃｒＩｔ″″１）１５９０，１４２０，
１０２０ａｘ ＮＭＲ［δｅ　Ｄ＠　Ｏ＃　（ＣＨｌ　）ｍＳｔ（ＣＨ
，）３５Ｏ１Ｎａ　］５．００〜４．００　（ｍ、　３
Ｈ）、　７．２０〜８．００　（ｍ、　５Ｈ）乾燥メタ
ノール６４０ｍ１をＯＣＫ冷却し、塩化チオニル２０．
８−を徐々に加える。３０分間ＯＣで攪拌し、α−アミ
ノ−（３−ベンゾ（５）チオフェン）−プロピオン＠　
１６．Ｏｆ　ｆ　ＯＣｆ７Ｊ［ｌえ、５０分間攪拌し比
。室温下２日間攪拌し、メタノールを減圧留去した後、
５％炭酸水素す）　ＩＪウム水１５０−を加え、塩化メ
チレン５００ばで抽出した。塩化メチレン層は、Ｗｔ酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、α−アミノ−（５
−ベンゾ（５）チオフェン）−フロピオン酸メチルエス
テル１５．８ｆｔ得た。（収率９３％） ＩＲＣｙ　　　、ｃｍ″″１．）２９７５．１−７５０
．１１８０ａｘ ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣム）　３．０〜５．５７　（ｍ、
　３Ｈ）、　４．０７（ｓ　、　３Ｈ）、ｙ、１７〜８
．００　（ｍ、　５Ｈ）α−アミノ−（３−ベンゾ回チ
オフェン）−クロピオン酸メチルエステル１５．８　ｆ
ｆ４００−の酢酸エチルに溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸−１水和物１２．７６９の酢酸エチル溶液をｏｃで
攪拌しながら徐々に加える。析出する結晶をＦ取し。

ジエチルエーテルで結晶’ｔ６を浄する。α−アミノ−
（５−ベンゾ（６）チオフェン）−クロピオン酸メチル
エステル・ｐ−トルエンスルホンａ［２４，９０ｔを得
友。（収率９１％） ＩＲ（シｍａｘ＠ｃ１ｒ１−’）’３０５０，２９４０
，１７３８゜１５？０，１５０口 α−アミノ−（３−ベンゾ（５）チオフェン）−クロピ
オン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩４．
Ｏａ　ｐを水２５＋ｄとメタノール２５−の混合溶媒に
加え、さらに３５鋒ホルマリン浴液１・３−を加え、１
４時間還流した０反応液を約半分に濃縮し、−夜室温で
放置した。析出し九結晶ｔ−Ｆ取し、減圧乾燥して、１
，２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ（５）チェノ［２
，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル・
ｐ−）ルエンスルホン酸塩５．９４７を得友（収率９３
チ）。さらにクロロホルム３０−１水５０ｔｄを加え、
炭酸水素ナトリウムで水層のｐＨを９〜１０に調整し、
クロロホルム層に抽出し友。クロロホルム層は芒硝で乾
燥し、減圧留去後、　１，２．Ｓ、４−テトラヒドロベ
ンゾ（６）チェノ（２，３−ｃ〕ピリジン−５−カルボ
ン酸メチルエステル２，３２９を得た。

Ｉｎ（ν（１１Ｂｚｅｔ７Ｐ１−’）５５００．１７３
０，１４６０゜ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ４５）　２．１８
　（ｂｓ　、　ＩＨ）、　５．０２　（ｍ。

２Ｈ）、！ｉ、８５（ｍ、４Ｈ）、４．２３（ｂｓ、２
Ｈ）、７．６６（ｍ、４Ｂ） Ｍａｓｓ＜ｍ７ｅ＞　２４７ＣＭ＋）、１８７．１６ｏ
、１２８゜１１５．９４ １．２，３．４−テトラヒドロベンゾ（５）チェノ〔２
゜３−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル１
４．６４　ｆをキシレン９００−とジオキサン１０〇−
の混合溶媒に溶解し、イオウ粉末４１１金入れ。

５日間還流する。反応終了後、溶媒を減圧留去し。

残査をガラスフィルター上で、メタノールにより数回洗
浄する。メタノールを減圧留去し、残査をクロロホルム
に溶解し、５％クエン酸水溶液、５チ炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水溶液、飽和食塩水で洗浄スル。クロロホルム層
を芒硝で乾燥し、クロロホルムを減圧留去する。クロロ
ホルム−エーテルによ）再結晶し、ベンゾ（５）チェノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステ
ル１２．４９（収率８６％）を得た。

ＩＲ（シｍａＸ、ｔ−１ｎ″”１）２９５０．１７２Ｇ
、１６００゜　５２Ｏ ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｔ、）　４．１５　（ｓ　、　３
Ｈ）、　７．５０〜８．５０（ｍ、４Ｈ）、８．９１（
ｓ、　１Ｈ）、？、３３（ｓ、　１Ｈ）Ｍａｓｓ（ｍ／
ｅ）２４５（Ｍ”）２１２ｊ１８４ベンゾ（６）チェノ
（２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸メチルエステ
ル１２．１６９をメタノール２００ｄＫ溶解し、ＩＮ水
酸化ナトリウム−メタノール溶液５５ｄを加え、５０分
項流する。室温に戻しｔ後、−夜冷蔵本で放置し、析出
した結晶を戸数する。結晶を水に懸濁し、　　１Ｎの塩
酸によりｐＨを２〜５に調整しｔ後、室温下で一昼夜攪
拌する。沈殿物を戸数し、ベンゾ（６）チェノ［２，５
−Ｃ］ピリジン−３−カルボン酸１０．２　ｔ　（収率
８８ｔｓ）′５ｒ：得た。

ＩＲ（１ｍ３）（ｓｃｒｒｌ−”）　ｔ　７ＱＯ、１１
６００、１５７０。

　５５Ｏ ＮＭＲ（δ、　ｄ−ＤＭＳＯ）７．６０〜７．９０　（
ｍ　、　２Ｈ）。

８．１０〜８．４０　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）。８．６０〜
８．８０（ｍ、ＩＨ）。

９．０７　（ｓ　、　ＩＨ）、　９．５１　（ｓ　、　
ＩＨ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）２２９（Ｍ＋）１８５，１５
８，１４０ベンゾ回チェノ（２，３−ｃ）ピリジン−５
−カルボン酸４５８ｍｇとピペリジンｆ７０ダをジメチ
ルホルムアミド５１ａｔに溶解し、水冷下、ＤＰＰＡ（
ジフェニルホスホリルアジド）６６０ηヲ滴下し、続い
てトリエチルアミン３３５μｔ’５（加え。

室温下−夜攪拌する。反応終了後１反応液を酢酸エチル
で希釈し、５チクエン酸水溶液、５チ炭酸水素ナトリウ
ム、飽和食塩水で洗浄し友後、酢酸エチル層を芒硝で乾
燥する。酢酸エチル層を減圧横線し、残置をシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（溶媒、クロロホルム）によシ
棺製した後、クロロホルム−エーテルにより再結晶し、
　　１−　＜ベンゾ（５）チェノ（２，３−Ｃ）ピリジ
ン−３−カルボニル）ピペリジン２３０Ｉｎ９（収率８
５％）を得た。

ＩＲ（シｍａｘ、ｃｍ−”＞２９５０．２８５０，１６
５０゜１６００．１４１３０．１４４Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１，）　１．５０〜２．００（Ｍ、
６Ｈ）、３．４０〜４．１５　（ｂｒ　、　４Ｈ）、　
７．５０〜７．８０（ｍ、　２Ｈ）、　７．９０〜８．
１０　（ｍ、　ＩＨ）、　１３．１５〜８．４０　（ｍ
、　ＩＨ）、８．４２（ｓ　。

ＩＨ）、９．１４　（ｓ　、　ＩＨ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）２５１６（Ｍ＋）、２１２，１８５
，１１３゜同様な方法によジベンゾ（５）チェノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を出発原料として、
１−（ベンゾ回チェノ（２，３−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボニル）−２，６−ジメチルヒヘリシン、４−（ベン
ゾ回チェノ（２，３−ｃ）ピリジン−３−カルボニルモ
ルホリンを得ａ、（表１−１０表１−２１表１表１−１ 衣　１−２ 表　１−３ 実施例２ ヘキサヒドロ−１−（ベンゾ（６）チェノ［：２．５−
Ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン塩酸塩は、下記の方法によって得ることができた
。

ベンゾ（５）チェノ（２，３−ｃ　）ピリジン−６−カ
ルボンｇｉ１１４５８Ｉｎｇとへキサヒト０−ＩＨ−１
，４−ジアゼピン２００Ｉｎ９をジメチルホルムアミド
５ｍｌに溶解し、水冷下ジフェニルホスホリルアジド（
ＤＰＰＡ）６６０ηを滴下し、続いてヘキサヒドロ−２
Ｈ−１，４−ジアゼピン２００Ｉｎｇを加え、室温下−
夜攪拌する。反応終了後、水と炭酸水素ナトリウムを加
え、ｐＨ１０に調整し、酢酸エチル５０７で抽出する。

飽和食塩水で洗浄した後、芒硝で乾燥する。酢酸エチル
を減圧留去した後。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開液、クロロホ
ルム：メタノール：アンモニア水、−９０：１０：２）
によシ精製する。さらに、生成物を酢酸エチル２０−に
溶解し、１．ＳＮ塩酸−酢酸エチル溶液１．５−を加え
、析出する結晶を炉取する。

収量５２０　ｔｒｉｐ　（収率７４チ）ＩＲ（シｍａｘ
、０１−’）　５５００，２９００，２７５０．１６２
０゜１５８０　　１４２Ｏ ＮＭＲ（δ、　ｄ−ＤＭＳ　Ｏ）　１．９０　ヘ２．２
０　（ｂｒ　、　２Ｈ）。

３．１０Ａ−３，４０（ｂｒ、８Ｂ）、７．６０　ヘア
、９０　（ｍ、　２Ｈ）、８．１０〜８．４０（ｍ、Ｉ
Ｈ１８，５０，８，８０（ｍ、ＩＨ）、　８．８５（Ｓ
、ＩＨ）、　９．５０（Ｓ、ＩＨ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）
３１１　（Ｍ＋）２’、　２．　ｒａｓ　、　９９同様
な方法によりベンゾ（６）チェノ（２，５−ｃ　］］ピ
リジンー３−カルボンを出発物質として、１−（ベンゾ
（５）チェノ（２，３−ｃ）ピリジン−３−カルボニル
）−ピペラジン、１−（ベンゾ山〕チェノ（２，３−ｃ
　）ピリジン−６−カルボニル）−３−メチルビペラジ
ン、１−（ベンゾ（５）チェノ（２，５−〇〕ピリジン
ー３−カルボニル）−４−メチルピペラジン、ヘキサヒ
ドロ−１−（ベンゾ山〕チェノ（２ｅ５−　Ｃ）ピリジ
ン−３−カルボニル）−１Ｈ−４−メチルジアゼピンを
得た。（表２−１、表２−２１表２−５） 表２−１ 実施例３ Ｎ−（２−了ミノエチル）−ベンゾ（６）チェノ（２ｔ
’−ｃ）ピリラン−５−カルボアミド塩酸塩は、以下の
方法で合成した。

実施例１で合成したベンゾ（６）チェノ（２，５−ｃ゛
）ピリジン−３−カルボン酸４８７９とベンジルオキシ
カルボニルエチレンジアミン塩酸塩（Ｚ−ＮＨＣ，）１
４Ｎ）（１・ＨＣｔ）　５０８　ｒｎｇをジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）１０ｗｔに懸濁し、トリエチルアミ
ンを３０７μを加え、ＯＣに冷却した。続いてシンエニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）６６０智、トリエチル
アミン３５６μｔを加え、水冷下１時間、室温−夜攪拌
した合反応液を酢酸エチル２００−で希釈し、５チクエ
ン酸水溶液、５ｃｓ炭酸水素ナトリウム水溶液飽和食塩
水で洗浄した後。

硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、
残置を酢酸１０−に溶解し、２５チ臭化水素−酢酸溶液
を５１１Ｉｔ加え、５０Ｃで２時間攪拌した。反応液を
水２００ｄで希釈した後、エーテルで２回洗浄した。水
酸化ナトリウムでｐＨ１１に調整した後、クロロホルム
で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホル
ムを減圧留去し、残置を酢酸エチル１００−で希釈し、
１規定塩酸／酢酸エチルを２ｔｄ＠下し、析出する結晶
をＰ取し、Ｎ−（２−アミノエチル）−ベンゾ（６）チ
ェノ（２１３−Ｃ）ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩
２３０■（収率３７チ）を得た。

ＩＲ（ν　、鋤−１）５３２０，２９５０，２９００゜
ａｘ １６５０．１５２０，１２４０，７６０，７４ＯＮＭＲ
（δ、　ｄａ−ＤＭＳ　Ｏ）　２．９０　ヘ５．４０（
ｍ。

２Ｈ）、　５．５０　Ｐ−３，９０（ｍ、２Ｈ）、７．
５０　ヘア、９０（ｍ、４Ｂ）、　８．１０−−８．３
０　（ｍ、　１Ｈ）、　８．５０　ヘ８．７　０　　（
ｍ、２Ｈ）、　　９．３０（ｓ、　　　１１（）、　　
ｑ、５　　０　　　（ｓ、１　Ｈ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）
２７１（Ｍ　）、２５２，２４２，２２９゜また、ベン
ジルオキシカルボニルエチレンジアミンの代シにペンジ
ルオキシ力ルポニルトリメチレンジアくンを用い、上記
と同様な操作を行うことくよ、り、Ｎ−（５−アミノプ
ロピル）−ベンゾ（ロ）チェノ（２ｅ３−　Ｃ］］ピリ
ジンー３−カルボアミド塩酸を得た。

また、メチリデンイソプロピルアミンの代シにエチリデ
ンイングロビルアミンを用い、上記と同様な操作を行う
ことによシ、Ｎ−（ｚ−アミノエチル）−４−メチルベ
ンゾ（６）チェノ（２，！ｌ　−ｃ：　）ピリジン−３
−カルボアミド塩酸塩を得た。

また、ベンゾ（６）チオフェンの代りに５−クロロベン
ゾ（６）チオフェンを用い、上記と同様な方法にｊり、
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−クロロベンゾ（６）チ
ェノ（２，５−ｅ　）ピリジン−３−カルボアミド塩酸
塩を得た。

また、ベンゾ（６）チオフェンの代りにベンゾ（６）フ
ランを用い、上記と同様な方法により、Ｎ−（２−丁ミ
ノエチル）−ベンゾ（５）フラノ（２，，５−ｃ）ピリ
ジン−３−カルボアミド塩酸塩を得べ。

また、環化反応のときにホルマリンの代わりにベンズア
ルデヒドを用い、ｐＨを塩酸に工り２に調整し、上記と
同様な方法にエリ、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−フ
ェニルベンゾ（６）チェノ〔，３−Ｃ）ピリジン−３−
カルボアミド塩酸塩を得た。

以下に、最終工程の収量、収率を表５−１に。

機器分析の結果を表３−２に示″ｔ″７（ｎｍ２ｏｒ５
　） 実施例４ ベンゾ（６）チェノ（２，３−ｅ）ピリジン−３−カル
ボアミドは、以下の方法によシ得た。

ベンゾ（６）チェノ〔２，５−〇〕ピリジンー５−カル
ボン酸エチルエステル４８７Ｉｎ９ヲエタノール５０−
に溶解し、水冷下アンモニアガスを１５分ゆっくりと吹
き込んだ。３日間室温で静置した後。

析出した結晶をＰ取し、ベンゾ（６）チェノ（２，３−
Ｃ）ピリジン−３−カルボアミド４１０ｑ（収率８９−
）を得た。

ＩＲ（ｙ　　　、ａｍ−’）３４００．３２８０．５１
６０゜ａｘ １６Ｂ５，１６００，１５５０，１４２０，１３６０，
７２ＯＮＭＲ（δ、ｄ＠−ＤＭＳＯ）７．５０　へ７．
９０（ｍ、２８）。

８．００　へ８ｊＯ（ｍ、ＩＨ）、８．５０　へ８．８
０（ｍ、ＩＨ）。

ａ、９ｓ（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、ＩＨ）Ｍａｓｓ
（ｍ／ｅ）２２７（Ｍ　）　、　１８５　、１５８　、
１４０実施例５ ベンゾ（６）チェノ（２，３−１）ピリジン−３−カル
ボしドラシトは、以下の方法によシ得た。

ベンゾ（５）チェノ［２，３−ｃ〕ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル５１５＃７を乾燥メタノールｚａ
ｎｔｒｔｃｍ解し、ヒドラジンニ塩酸塩２５２＃ｊとト
リエチルアミン７００μｔｆ加えた。２日間攪拌し、２
時間環流した後、呈温に戻し、析出した結晶ｋＦ取し、
ベンゾ回チェノ［２，５−ｃ］ピリジン−３−カルホヒ
ドラジド１６９Ｉｎ９（収率３０％）を得た。

ＩＲ（’ｙ（１Ｂ）（ｔｃｒｎ−’）３４００．１６９
０　、１５７０　。

１３２０．７４Ｏ ＮＭＲ（ａ　、　ｄ、−ＤＭＳＯ）　（＠ｔＲ塩）　５
．８０〜７．２０（ｂｒ　、　３Ｈ）、　７．５０〜７
．９０　（ｍ、　２Ｈ）、　８．１０〜８．４０（ｍ、
　ＩＨ）、　８．６０〜８．８０　（ｍ、　ＩＨ）、９
．１０　（ｓ　、　ＩＨ）。

９．５０（ｓ、ＩＨ） ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）２４３，２１２，１８４，１４０実
施例６ Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンゾ回チェノ［
２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩は、以
下の方法により得た。

ベンツ回チェノ（２，３−ｃ）ピリジン−３−カルボン
酸４８７ＩｎｇとＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン２
１２〜′！ｉ−ジメチルホルムアミド１０４に溶解し、
続いてＤＰＰＡ６６０＃、）リエチルアミン５３５μｔ
を加え、室温下−夜撹拌した。反応液を酢酸エチル１０
０−で希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液で２回洗
浄し７．硫酸ナトリウムで乾燥し、た。酢酸エチルを減
圧留去した後、残金をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：エタノール：アンモニア水＝１０：
３：１）によシ精製し友。さらに、酢酸エチル５０−で
希釈し、１規定塩酸−酢酸エチル２ｍを加え、析出する
結晶’ｔＦ取し、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−
ベンゾ回チェノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボア
ミド塩販塩５７０＃７（収率８５％）を得た。

ＩＲ（νｍ；１ｚ　＊　Ｃｍ−１）３５００，２９５０
，１６．６０゜１４００．１４２Ｇ、１３２０，１０１
０，７６０，７３ＯＮＭＲ（δ、　ｄ、−ＤＭＳＯ）　
２．９０　（ｓ　、　６Ｈ）、　３．００〜５．４０　
（ｍ、　２Ｈ）、３．５０〜５．８０　（ｍ、　２Ｈ）
、　７．６０〜７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．２０〜８．
４０（ｍ、ＩＨ）、１３．６０〜８．８０（ｍ、ＩＨ）
、９．１０（ｓ、ＩＨ）、９．５０（ｓ、　１１１）Ｍ
ａｓｓ　（ｍ／ｅ）２９９（Ｍ＋）、２２９，２１２，
１８４゜実施例７ Ｎ−メチル−ベンゾ回チェノ［２，３−ｃ）ピリジン−
３−カルボアミドは、以下の方法により得た。

ベンゾ回チェノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン
ｒ！ｉ！４５９ｍｇとメチルアミン塩酸塩１６２〜をジ
メチルホルムアミド５ｄに懸濁し、トリエチルアミンを
３０７μを加える。氷冷下、ＤＰＰＡ　６６０〜．続い
てトリエチルアばン５３５μｔをゆつ〈勺滴下し、３時
間攪拌した。反応液を酢酸エチル５゜ｄで希釈し、常法
にしたがい分液操作を行った後。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール＝３０：１）によシ精製し、さらに、酢酸エチ
ル−ヘキサンにより再結晶を行い。

Ｎ−メチル−ベンゾ（５）チェノ（２，３−ｃ）ピリジ
ン−３−カルボアミド４３４ダ（収率８９チ）を得た。

ＩＲ（シｍａＸ百開−’）３４００，３３００，３０５
０゜２９５０．１６６０，１５２０，１３２０．１２５
０，７７０゜７３Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｔｓ　）３．０５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
、３Ｈ）。

７．５０〜７．８０　（ｍ、　２Ｈ）、　　７．８０〜
８．００　（ｍ、　ＩＨ）。

８．００〜８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．８０（ｓ、ＩＨ
）、８．９０（ｓ。

ＩＨ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）２４２（Ｍ＋）、２１５，１８５，
１４０また。メチルアミン塩酸塩の代９にエチルアミン
−ｐ−）ルエンスルホン［１７’ロビルアミン塩酸塩、
ｎ−ヘキシルアミン塩酸塩、あるいは４−アミノ酪酸エ
チルエステル塩酸塩を用いることによ４１）、　Ｎ−エ
チル−ベンゾ（６）チェノ［２，３−ｃＪピリジン−５
−カルボアミド、Ｎ−プロピル−ベンゾ回チェノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド、Ｎ−へキシル−
ベンゾ回チェノ［２，３−ｃ：］］ピリジンー３−カル
ボアミド４−（ベンゾ向チェノ（２，５−ｃ〕ピリジン
−ローカルボアミノ）−酪酸エチルエステルｔ−得た。

表４−１に反応条件。

収量、収率を、表４−１に反応条件、収ｔ、収率を１表
４−２に機器分析のデータを示す。

実施例８ ４−（ベンゾ（５）チェノ［２，５−ｃ］ピリジン−３
−カルボアミノ）−酪酸は、以下の方法によシ得られた
。

４−（ベンゾ（５）チェノ（２，３−ｃ）ピリジン−３
−カルボアミノ）−酪酸エチルエステル３．４２９をエ
タノール５０−に溶解し、６　Ｎ　ＮａＯＨ水を２―加
え、５０分環流し友。エタノールを減圧貿去し、残金に
水を加え、クエン酸によりｐＨを３に調整し、クロロホ
ルムで２回抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウム
で乾燥しｔ後、減圧濃縮し、得られ几結晶をクロロホル
ム−エーテルで丙結晶し、４−（ベンゾ回チェノ（２，
３−ｃ、）ピリジン−３−カルボアミノ）−酪酸２．５
５７（収率８１チ）を得九。

ＩＲ（シｍＢｘ、ｃｍ−’）３５５０，５０５０．２９
００゜２８５０．１７００．１！４０，１０２０，７９
０．．７４ＯＮＭＲ（ａ　、　ｄｓ−ＤＭＳＯ）　’１
．７０〜２．１０　（ｍ、　２Ｈ）。

２．１０Ａ−２，５０（ｍ、２Ｈ）、５．５Ｑ　〜３．
６０（ｍ、２Ｈ）。

７．５０〜７．９０　（ｍ、　２Ｈ）、　８．００〜８
．２０　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）。

８．３０〜８．８０（ｍ、２Ｈ）、９．００（ｓ、ＩＨ
）、９．３０（ｓ、ＩＨ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）３１４（Ｍ”）、２５５，２４１，
２１２゜１８５．１４０ （発明の効果） 本発明による化合物は、以下の特異的な抗不安作用、学
習改善作用を示す。

ウィスター雄性ラット（６週冷）を用い、フォーケル・
ジエー・アール、ベア・ビー、クローデイ−・デイ−・
４−、？イ：Ｉ７アルマコロジア（Ｖｏｇｅｌ　Ｊ、Ｒ
，、Ｂｅｅｒ　Ｂ、、　ａｎｄ　Ｃ１ｏｄｙ　Ｄ、Ｅ、
。

Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ　）　、　１
−７　、２１　（１９７１）を参考にしたウォーター・
リンク・コンフリクト・テスト（Ｗａｔｅｒ目ｃｋ　ｃ
ｏｎｆｌｉｃｔ　ｔｅｓｔ　）　ｆ用い。

本化合物の抗不安作用、学習改善作用を調べた。

本テストは絶永し九ラットを用い、ラットが水を飲む毎
に電気ショックがかかるようにして、ラツ）１−葛藤（
不安）状態にして、それに対する薬物の作用を調べるも
のである。

（１）抗不安作用 テスト前２４時間動水させたラットに飲水させる。、４
〜５時間後に薬物を投与し、処置時間をおいて試験を開
始した。被ショック数とは、ラットが水を飲み始めて５
分間に受は几電気ショックの数であり、飲水すると電気
ショックを被るという葛ｉＩ！Ａ（不安）を抑えるか否
かを示すものである。

すなわち、被ショック数が増加するということは。

抗不安作用が増強されたことを意味する。

表５に薬物無投与ラットを１００とした時の値を示した
。、（ｎ±５） （２１学習改善作用 この試験系は＋１）の抗不安ｆＦ−用の測定と同時に行
ったもので、動水したラットが最初に水を飲み始めるま
での潜時時間を測定するものである。

潜時時間が長いほど学習改善作用が増強されたと判断式
れる。表６に薬物無投与ラットの平均値を１００とした
時の値を示した。（ｎ＝５　）本化置物は、有意にａ時
時間ｒ＆長し、学習改善作用を有することが示でれた。

このことは１本化合物が尻不安楽、抗痴呆楽になシ得る
ことを示役した。

（３）本発明の有用性 抗不安効果に関Ｌ７て、従来技術との比較を行った。特
開昭５６−４３２８３の代表ｆヒ合物であるβ−カルボ
リン−３−エチルエステル（β−ＣＣＥと略す）、特公
昭５０−２５１０の代表ｆヒ合物である６−クロロ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾチェノ［２，３−
ｃ〕ピリジン（Ｃ−１と略す）。

特開昭６１−２５６７７９の代表化合物であるベンゾチ
ェノ［２，３−ｃ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエ
ステル（Ａ−１と略す）と本発明の代表化合物であるＮ
−（２−アミノエチル）−ベンゾチェノ［２，３−ｃ］
’に’リジンー３−カルボアミド塩酸塩（Ａ−２と略す
）の抗不安作用の比較試験を行った。試験法は＋Ｌ）抗
不安作用の方法と全く同様にし、て行った。試験結果を
表７に示し友。

表−７抗不安作用 Ｃｏｎｔｒｏｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１　０　０．０　　±　１　４．５　　（Ｎ
＝５　　）β−ＣＣＥ　　１０　　ｉ、ｖ、　　　９８
．９±２７．０　（Ｎ＝５　）Ｃ−１１０ｉ、ｖ、　　
１１２ｊ±５６．６　（Ｎ＝５　）Ａ−１１０ｉ、ｖ、
　　１２５４±２８．９（Ｎ＝５）Ａ−２１０ｉ、ｖ、
　　　２．０±２７．０　（Ｎ　＝　５　）”Ｃｏｎｔ
ｒｏｌ　　　　　　　　　１００．０±１４．５　（Ｎ
＝５　）β−ＣＣＥ　　４０　　ｐ、ｏ、　　　８２．
９±２０．０　（Ｎ＝５　）（−１４０ｐ、ｏ、　　１
０４．３±２８．６　（Ｎ＝５　）Ａ−１４０ｐ、ｏ、
　　１１７．１±２５．７　（Ｎ＝５　）Ａ−２４０ｐ
、ｏ、　　５１４．５士５１．．６　（Ｎ　＝　５　）
”＊＊ｐ（０，０５ 表−７抗不安作用の試験結果より１本発明のＮ−（２−
アミノエチル）−ベンゾチェノ［２，５−Ｃ）ピリジン
−３−カルボアミド塩酸塩ｒｉ従来技術と比較して有意
に差があり、有用性は充分にるると思われろう

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａはイオウ原子または酸素原子、Ｒ＿１は無置
   換または置換されたアミノ基、ヒドラジノ基、少なくと
   も一つの窒素原子を有する６または７員の複素環式基、
   Ｒ＿２およびＲ＿３はハロゲン原子、無置換または置換
   されたアルキル基、アリール基を表わし、ｍは０〜２の
   整数、ｎは０〜４の整数であり、ｍおよびｎが２以上の
   場合、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ同一でも異なつて
   もよい。） で示されるピリジン誘導体およびその塩。