JPH01102020A - 被覆徐放製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、被覆された遅延型、療法的処置におけるこの
遅延型の利用、およびこの遅延型の製造方法に関する。

錠剤またはカプセルのような通常の経口投薬型において
投与されそしてこれらの投薬型の迅速な分解の結果とし
て短時間内で胃の中に放出される多数の活性成分は、不
十分な吸収挙動を有する。

投薬型の大部分は吸収能力を有する胃腸管路の領域内、
特に小腸の十二指腸およびその付近に運ばれる。水溶性
の活性成分の場合には、望ましくない副作用を伴って十
二指腸において速く吸収される危険性が大いにある。水
に低溶解性である活性成分の場合には、少量しか吸収さ
れず、そして溶けなかった部分は十分な吸収能力がほと
んどない胃腸管路の領域にさらに運ばれる。遅延性の、
連続性のおよび調節性の放出を有する経口投与型は、種
々の利点を有する： １、投与回数が一般に減少され得る。

２、活性成分の有効濃度が長い期間にわたり高い治療レ
ベルで一様に維持され、そのため、投与開始における高
すぎる初回量の結果として起こり得る望ましくないあら
ゆる副作用が減少し、そして治療効果がより起こりやす
くなる。

米国特許第３９０１２３２号明細書は、胃の中での溶解
の後に活性成分のための放出装置を遊離させるようなカ
プセルを開示している。この放出装置は、体温で気化で
きる発泡剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）、例えばジエチル
エーテル、ギ酸メチル、ネオペンタン等、を含む気球形
の膨張部材に取り付けられる。その発泡剤の気化によっ
て、膨張部材は気体で満たされ、胃の内容物に浮き、そ
して膨張部材に取り付けられた放出装置が通常の空腹過
程の間に幽門を通り胃から出るのを防ぐ、活性成分は調
節された方式で、例えば放出装置のマトリックス状物質
から、放出され得る。

この投薬型は、医薬目的のために不適当であり又は毒性
さえ有する液体発泡剤、例えば蟻酸メチルが使用される
ため、初めから不利である。さらに、その製造法は、成
分の複雑な配合のために技術的に複雑である。

独国特許出願公開（Ｄ　Ｅ　−Ａ）隠３５２７８５２は
、胃液に浮きそして活性成分の遅延性の放出をもたらす
、比較的低比重の相としての、脂肪含有医薬調製物を開
示している。

胃において吸収された後、脂肪はぜん動を抑制し、その
ため、この配合物中の脂肪、特に飽和脂肪の割合の結果
として、胃が周期的に空になるのが遅れ、より少量の胃
内容物が先へ運ばれ、そして吸収時間がいくらか増加す
る、ということが知られている。しかしながら、食物の
比較的大量の摂取が、付着性の浮揚性の脂肪含有相を相
当かき乱すので、幽門は大量のこの破壊された相が胃か
ら出るのを防ぐことができない。この迅速な先への輸送
の結果として、十二指腸における吸収は不十分なままで
ある。

本発明の基礎となる問題は、遅延性および調節性の放出
を有する改良された投薬型を製造することである。経口
投与の場合、周期的な空前の過程にもかかわらず、胃の
中に４時間以上、好ましくは２４時間以上とどまってい
るべきであり、そして食物の次なる摂取がある場合でも
、連続放出を確実に持続するべきである。本発明に係る
遅延型は、 ａ）体液との接触に応じて膨張するものでありそして、
発泡剤を生ずる物質、生理活性物質または生理活性物質
の組み合わせを含み、そして所望により、医薬上許容さ
れる親木性膨潤剤およびさらなる医薬上許容される添加
剤を含む、少なくとも１つの成分； ｂ）成分ａ）を取り囲みそして使用部位で膨張性であり
且つ体液に対して透過性である、少なくとも１つの親水
性の膜；および所望によりＣ）成分ａ）および膜ｂ）を
取り囲みそして使用部位での体液の作用のもとで遅れる
ことなく分解するカバー； により特徴づけられる。

上記および下記で使用される表現および一般定義は、好
ましくは本発明の記載の構成内で次のような意味を有す
る：“遅延型”という表現は、従来の投薬型、例えば通
常の錠剤またはカプセルと比較して遅れた活性成分の放
出をもたらし、好ましくなく高い初回量を回避しながら
、この放出が比較的長期間にわたり連続的にそして医薬
上有効なレベルに調節されてもたらされるような投薬型
を意味する。

一般に、遅延型は多くの利点を有し、それは文Ｗｅｉｎ
ｈｅｉｍ、第６７９頁を参照のこと。例えば、副作用が
より回避されそして治療指数が増加する。さらに、活性
成分がより有効に利用され、そのため投与すべき用量お
よび／または投与回数が減少され得る。遅延型は種々の
投与方法、例えば経皮的、筒内的または経口的投与につ
いて知られている。

本発明に係る遅延型は、人間および獣医学において価値
ある薬理学的特性を有する医薬投与系として、特定の活
性成分に対して処方最大量にて指定された指示の範囲内
で、治療的だけでなく予防的にも使用され得る。本発明
に係る遅延型は、種々の投与方法に適するが、経口投与
が好ましい。

しかしながら、体内の他の腔内、例えば子宮内または膀
胱内への活性成分の投与もまた適当である。

本発明に係る遅延型において成分ａ）は、体液（例えば
胃液）との接触に応じて膨張し、例えばその遅延型の経
口投与の後に、体液（例えば胃液）およびその中に存在
する水素イオンの作用のもとで、それ自体が発泡剤（例
えば二酸化炭素）を生ずるような物質を含む、膨張性の
膜ｂ）は、成分ａ）を取り囲み、水透過性であるが高度
または低度に気体不透性であるサツシェとして形成され
、このサッシェは、発泡剤を生ずる物質（例えば炭酸水
素ナトリウム）および活性成分を有する、成分ａ）を収
容する０発泡剤の発生の結果として、このサツシェは膨
張しそして２４時間までの間容量が増加する。この気体
の詰まった１袋”は、水相に浮くことができ、そして幽
門により保留される。胃の中でのそれの滞留時間の間に
、成分ａ）中に存在する活性成分が、好ましくは拡散に
より、そのサツシェの膜を通ってゆっくりと周囲の体液
の中へ放出される。胃液は常にその先へ運ばれる　。

ので、活性成分は連続的にそして長い期間にわたり十二
指腸に送られ、そこで長い期間にわたり吸収される。そ
れ故、本発明に係る遅延型は、−様の吸収と共に活性成
分の連続放出を確実にする。

体の他の腔内、例えば子宮内または膀胱内で使用される
場合、さらに長い期間にわたる放出が達成され得る。

成分ａ）は、体液、例えば胃液との接触に応じて膨張し
、膨張性の膜ｂ）の容量の増加をもたらす、この容量の
増加は、適当な発泡剤および、所望により親水性の膨潤
剤の使用により達成され得る。

発泡剤を生ずる適当な物質は、例えば体液またはそれら
の中に存在する水素イオンの作用のもとで、例えばこの
剤自体、例えば二酸化炭素または窒素を遊離させるよう
な固体である。発泡剤を生ずるそのような物質は、例え
ば二酸化炭素または窒素を放出することのできるもの、
例えば医薬上許容される、炭酸の一塩基塩または二基基
塩、例えばアルカリ金属の炭酸水素塩または炭酸塩、ア
ルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸アンモニウムあるい
はアジ化ナトリウムである。

そのような炭酸の一塩基塩または二基基塩は、特に炭酸
水素ナトリウムもしくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、またはそれらの
混合物である。二酸化炭素の発生を増加せしめるために
、発泡性混合物において通常使用されている酸成分、例
えばリン酸二水素ナトリウムもしくはリン酸水素二ナト
リウム、酒石酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム
またはクエン酸ナトリウムを前述の炭酸塩に添加しても
よい、同様に二酸化炭素ガスを生ずることのできる酵母
もまた適する。酵母、例えばパン酵母を使用する場合は
、必須栄養素、例えばグルコースを配合物に加える。

発泡剤を生成する前述の物質に加えて、発泡剤の作用を
増強するために、医薬上許容される親水性膨潤剤、例え
ば部分的にエーテル化されたセルロース誘導体、水溶性
の脂肪族もしくは環状ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリビ
ニルアルコール、ポリアクリレート、ポリメタクリレー
ト、ポリエチレングリコールまたはこれら助剤の混合物
を使用することも可能である。

部分的にエーテル化された親水性のセルロース誘導体は
、例えば、■より大きく且つ３より小さい平均モル置換
度（ＭＳ）および約１００−５０００の平均重合度を有
する、セルロースの低級アルキルエステルである。

置換度は、グルコース単位当たりの水酸基の低級アルコ
キシ基による置換の程度である。平均モル置換度（ＭＳ
）は、平均値でありそしてポリマー中のグルコース単位
当たりの低級アルコキシ基の数を示す。

平均重合度（Ｐ　Ｄ）は、同様に平均値でありそしてセ
ルロースポリマー中のグルコース単位の平均の数を示す
。

セルロースの低級アルキルエステルは、例えば、Ｃ，−
Ｃ４アルキル基により、特にメチルまたはエチルにより
、または置換Ｃ，，Ｃ４アルキル基により、例えば２−
ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、カ
ルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルにより、セ
ルロース鎖を形成しているグルコース単位のヒドロキシ
メチル基（第一水酸基）において置換され、そして２位
および３位の第二水酸基で置換されることもある、セル
ロース誘導体である。

セルロースの適当な低級アルキルエステルは、特にメチ
ルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシエ
チルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース
、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース（塩の形、例えばナトリウム塩の
形）またはメチルカルボキシメチルセルロース（同様に
塩の形、例えばナトリウム塩の形）である。

親水性膨潤剤としての使用に適するデンプンは、例えば
、約１５−２０％アミロース（分子量的ｓｏ、ｏｏ。

〜２００．０００）と８０−８５％アミロペクチン（分
子量的１００、０００〜１，０００，０００）との混合
物、例えば米、小麦またはジャガイモのデンプン、およ
びデンプン誘導体、例えば部分的に合成されたアミロペ
クチン、例えばカルボキシメチルアミロペクチンナトリ
ウム、並びにアルギン酸タイプのアルギン酸塩である。

水溶性の、脂肪族または環状のポリ−Ｎ−ビニルアミド
は、例えば、ポリ−Ｎ−ビニルメチルアセトアミド、ポ
リ−Ｎ−ビニルエチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニル
メチルプロピオンアミド、ポリ−Ｎ−ビニルエチルプロ
ピオンアミド、ポリ−Ｎ−ビニルメチルイソブチルアミ
ド、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ホＩＪ　−Ｎ
−ビニル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−ε−力
プロ°ラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−５−メチル−２−
ピロリドンまたはポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−
ピロリドン、特に平均分子量的１０．０００−３６０．
０００を有するポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、例えば商
標Ｋｏｌｌｉｄｏｎ＠　　（ＢＡＳＦ）のちとに入手可
能のポリビニルピロリドンである。

適当なポリビニルアルコールは、平均分子量的ｉｓ、ｏ
ｏｏ〜２５０．０００および加水分解率約７０−９９％
を有する。好ましいポリビニルアルコールは、加水分解
率７０−８８％を有するもの（部分的に加水分解された
ポリビニルアルコール）、例えば商標名Ｍｏｗｉｏｌ　
（Ｈｏｅｃｈｓｔ）のちとに入手可能のＭＯＷＩＯＬ３
−８３．４−８０．４−８８．５−８８または８−８８
により表示されるポリビニルアルコールである。

膨潤剤として使用できる親水性ポリアクリレートは、約
８．６　Ｘ　１０’　〜１．ＯＸ　１０’　ノ平均分子
量を有する。ポリアクリル酸鎖は多数のまたは小数の側
鎖を担持し、そしてこの点において、並びに異なる分子
量を有するという点において、個々の市販品は異なる。

市販品Ｃａｒｂｏｐｏｌ＠　（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）、例
えばＣＡＲＢＯＰＯＬ　９３４ＰまたはＣＡＲＢＯＰＯ
Ｌ　９４０の中和された（例えば希水酸化ナトリウム水
溶液で）ポリアクリル酸誘導体が好ましい。

適当なポリメタクリレートは、同様に膨潤性でありそし
て１．０Ｘ１０’より大きい平均分子量を−有する。使
用できる好ましい市販品は、ＨｕｄｒａｇｉｔＱタイプ
、例えばＨＵＤＲＡＧＩＴ　ＬまたはＢＵＤＲＡＧＩＴ
　５（Ｒ３ｈｎ　Ｇａ＋ｂＨ）の、メタクリル酸とメタ
クリル酸エステルのポリマーである。

適当なポリエチレングリコールは、約４．０００〜６．
０００の平均分子量を有する。医薬用品質の市販品、例
えばＬｕｔｒｏｌ＠　（ＢＡＳＦ）、　Ｐｏ１ｙｄｉｏ
ｌ＠ｌ　。

Ｐｏｌｙｗａｃｈｓ　＠　（ＨＭＩｓ）、　Ｐｏｌｙｇ
ｌｙｋｏｌＯ、Ｌａｎｏｇｅｎ　＠（Ｈｏｅｃｈｓｔ）
、　Ｃａｒｂｏｗａｘ＠　（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄ
ｅ）。

Ｐｌｕｒｏｃｏｌ　＠　（Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ）または
Ｔｅｔｒｏｎｉｃ＠（Ｋｕｈ　１ｍａｎｎ）のようなポ
リエチレングリコールが好ましい。

適当な親木性膨潤剤はまた、ホモポリマー、例えば、５
．０００〜５．０００．０００の分子量を有するポリヒ
ドロキシアルキルメタクリレート、アニオン性もしくは
カチオン性のヒドロゲル、寒天およびカルボキシメチル
セルロースの混合物、弱く架橋した寒天と混合したメチ
ルセルロースから成る膨潤剤、またはマレイン酸無水物
およびスチレンの微細な粒状のコポリマーの分散により
製造され得る水膨潤性のポリマー、あるいはトラガカン
ト、ゼラチンまたは膨潤性のイオン交換樹脂である。

膨潤性イオン交換体は、例えば、酸性基、例えばスルホ
ン酸基を有するコポリマー樹脂またはそれの塩の形であ
り、スチレン−ジビニルベンゼンを骨格にしている。そ
のようなコポリマー樹脂は、スチレンと架橋剤としての
ジビニルベンゼンとの共重合により得られる架橋スチレ
ンポリマーから成る。典型的な誘導化反応、例えばスル
ホン化反応が、スルホ基のような酸性基をその構造の中
へ導入するために利用される。これらの樹脂の調製法お
よび特性は既知である。■膓鉦組り鉦肚荘組江−むｒＴ
μｍ１互０μＬΩ但１几２第４版、第１３巻、第２７９
頁の論文およびＫｉｒｋ−Ｏｔｈｗ＋ｅｒ、Ｅｎｃ　ｃ
ｌｏ　ａｅｄｉａｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏ　　＋　ＪＪｉｌｅｙ、第１３巻、第６７８頁、
およびそれらの中に引用されている多数の文献を参照の
こと。

好ましいイオン交換樹脂は、４級アンモニウム基または
スルホン酸基を有するものであり、スチレン−ジビニル
ベンゼンを骨格としており、それらは商業的に入手可能
であり、そして医薬配合物における使用に適合性であり
、例えば商標Ａｓｂｅｒｌｉｔｅ　＠　ＩＰＲ−６９の
ちとにＲｏｈｓ　ａｎｄ　Ｂａａｓ社により市販されて
いる樹脂である。

発泡成分ａ）中に存在する生理活性物質または生理活性
物質の組み合わせは、特に医薬的に活性な成分および医
薬的に活性な成分の組み合わせである。適当な生理活性
物質はまた、体の機能を維持するために必須な物質、例
えば無機質またはビタミン、および食品添加物である。

適当な医薬的に活性な成分および組み合わせは、水相、
例えば胃液に容易に溶けるか、または溶解した状態で吸
収されるものである。水相中に適度にまたは控えめに溶
ける活性成分は、成分ａ）中に存在する。好ましくは、
それらは水溶性の医薬上許容される塩、例えば臭化水素
塩、塩酸塩、メシレート、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩
、酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩またはマレイン酸塩な
どの形で存在する。

適当な医薬的に活性な成分は、例えば、抗炎症剤、例え
ばインドメタシン、アセチルサリシル酸、ケトプロフェ
ン、イブプロフェン、メフェナム酸、デキサメタシン、
硫酸デキサメタシンナトリウム、ヒドロコルチゾンまた
はプレドニゾロン；プロスタグランジン群、例えばプロ
スタグランジンＥ１　。

Ｅ８またはＥ８＆；冠動脈血管拡張薬、例えばニフェジ
ピン、イソソルビドジニトレート、二トログリセリン、
ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモールまたはジラ
ゼプ；末稍血管拡張薬、例えばイフェンプロジール、マ
レイン酸シネパゼト、シフランデレート、シンナリジン
またはペントキシフィリン；抗生物質、例えばアンピシ
リン、アモキシシリン、セファレキシン、セフラジン、
セファクロール、エリスロマイシン、バクアンピシリン
、ミノサイクリンまたはクロラムフェニコール；尿路の
ための防腐薬、例えばピペミド酸またはナリジクス酸；
抗潰瘍薬、例えばスルペリド、セトラクスエートまたは
ゲファルナート；解熱薬、例えばツェナセチン、イソプ
ロピルアンチピリン、アセトアミノフェンまたはベンジ
ダミン；鎮痙薬、例えばプロバンチリン、アトロピンま
たはスコポラミン；鎮咳薬および抗ぜん息薬、例えばテ
オフィリン、アミノフィリン、メチルエフェドリン、プ
ロカテコール、トリメトキノール、コデイン、クロフェ
ダノロールまたはデーキストロメトルファン；利尿薬、
例えばフロセミドまたはアセタゾラミド；筋弛緩薬、例
えばクロロフェネシンカルバメート、トルペリゾン、エ
ペリゾンまたはバタロフェン；緩和晴神安定薬、例えば
オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパ
ム、テマゼパムまたはフルジアゼパム；強力精神安定薬
、例えばスルピリド、クロカブラミンまたはゾテピン：
β−遮断薬、例えばピンドロール、プロプラノロール、
カルテオロール、メトプロロールまたはラベタロール；
抗不整脈薬、例えばプロカインアミド、シソピラミド、
アジマリンまたはキニジン；抗痛風薬、例えばアロプリ
ノール；抗凝血薬、例えばチクロピジン；抗てんかん薬
、例えばフェニトイン、パルプロエート、カルバマゼピ
ン；抗ヒスタミン薬、例えばクロルフエニラミン、タレ
マスチン、メキタジン、了りメマジン、シプロヘブタジ
ン；鎮吐薬および鎮量薬、例えばジフエニドール、メト
クロプラミド、トンペリトンまたはベタヒスチン；血圧
降下剤、例えばレセルピン、レシンナミン、メチルドパ
、プラゾシン、クロニジンまたはヒドララジン；副交惑
神経用薬、例えばジヒドロエルゴラミン、イソプロテレ
ノールまたはエチレフリン；去痰薬、例えばブロムヘキ
シン、カルボシスティン、Ｌ−エチルシスティンまたは
Ｌ−メチルシスティン；経口抗糖尿病薬、例えばグリベ
ンクラミドまたはトルブタミド；循環器用薬、例えばユ
ビデカレノンまたはアデノシン；制酸薬、例えば炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭
酸カルシウム；あるいは、再水和塩、例えば塩化カリウ
ムである。

無機質は、例えば、“生物適合性のカルシウム”の見出
しのもとで、胃腸管路の上部において部分的にまたは全
体的に吸収され得るようなカルシウムまたはカルシウム
混合物を含む、生理学的に有用なカルシウム化合物また
は組成物であり、例えば骨粉、貝の石灰、純粋な炭酸カ
ルシウム、硫酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳
酸カルシウム、リン酸カルシウム（単塩基または多塩基
）およびレブリン酸カルシウムであり；“生物適合性の
マグネシウム”の見出しのもとで、胃腸管路の上部にお
いて部分的にまたは全体的に吸収され得るようなマグネ
シウムまたはマグネシウム混合物を含む、生理学的に有
用なマグネシウム化合物または組成物であり、例えば炭
酸マグネシウム、水酸化マグネシウムまたは酸化マグネ
シウムであり；“生物適合性の”鉄（ｎ）化合物、例え
ば経口配合物中に普通存在する通常の鉄含有無機質添加
物、例えば鉄（ｎ）の塩、例えば鉄（ＩＩ）の硫酸塩、
フマル酸塩、ｉルコン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ビロリン酸塩、コ
リンイソクエン酸塩もしくは炭酸塩であり；あるいは通
常の無機調製物中に存在する他の無機質添加物、例えば
酸化銅（■）、硫酸銅もしくはグルコン酸銅の形の銅、
リン酸カルシウムの形のリンまたは骨粉中に存在するリ
ン、例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの形
のヨウ素、例えば塩化亜鉛、硫酸亜鉛または酸化亜鉛の
形の亜鉛、例えば塩化クロム（ＩＩＩ）の形のクロム（
ごく少量）、例えばモリブデン酸ナトリウムの形のモリ
ブデン、セレン酸ナトリウムの形のセレン、および例え
ば硫酸マンガン（ＩＩ）または塩化マンガン（ＩＩ）の
形のマンガンである。

前記の最後に陳述した金属塩は、通常“極微量成分（ｔ
ｒａｃｅ　ｅｌｅｍｅｎｔｓ）　　”の濃度で存在する
・通常のビタミン添加物は、例えばビタミンＡ（例えば
酢酸エステルまたはパルミチン酸エステルとして）、ビ
タミンＤ（例えばコレカルシフェロールとして）、ビタ
ミンＢ、（例えば硝酸チアミンとして）、ビタミンＢＸ
（例えばリボフラビンとして）、ビタミンＢ！（例えば
塩酸ピリドキシンとして）、ビタミンＢ＋ｚ（例えばジ
アノコバラミンとして）、ビタミンＣ（例えばアスコル
ビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムとして）、ビタ
ミンＤ１ビタミンＥ（例えばｄ、１−α−酢酸トコフェ
ロールとして）、葉酸またはナイアシンである。必要で
あれば、さらにビタミンＫｌ（例えばフィトナジオン）
のようなビタミン類、ビオチンおよびパントテン酸（例
えばパントテン酸カルシウムとして）を加えることがで
き、されらの添加物についてＵ、Ｓ、ＲＤＡ（Ｒｅｃｏ
ｍｍｅｎｄｅｄ　Ｄａｉｌｙ　Ａｌｌｏｗａｎｃｅ）に
従った用量で存在することができ、またはビタミンに＋
の場合には、１００■までの日用量であることができる
。

成分ａ）は、経口投与型、例えば錠剤、ペレット、マイ
クロカプセルもしくは遅延系、例えばマトリックス系、
または口内浸透系、の製造のために現在使用されている
通常の医薬配合用佐剤、例えば表面活性化物質、例えば
いわゆる界面活性剤、例えばアルキルスルフェート型の
アニオン界面活性剤、例えばｎ−ドデシル硫酸、ｎ−テ
トラドデシル硫酸、ｎ−へキサドデシル硫酸またはｎ−
オクタデシル硫酸のナトリウム、カリウムもしくはマグ
ネシウム塩、アルキルエステルスルフェート、例えばｎ
−ドデシルオキシエチル硫酸、ｎ−テトラデシルオキシ
エチル硫酸、ｎ−ヘキサデシルオキシエチル硫酸または
ｎ−オクタデシルオキシエチル硫酸のナトリウム、カリ
ウムもしくはマグネシウム塩、あるいはアルカンスルホ
ン酸、例えばｎ−ドデカンスルホン酸、ｎ−テトラデカ
ンスルホン酸、ｎ−ヘキサデカンスルホン酸またはｎ−
オクタデカンスルホン酸のナトリウム、カリウムもしく
はマグネシウム塩、を含むことができる。

適当な界面活性剤はまた、脂肪酸／ポリヒドロキシアル
コールのエステル型の非イオン性界面活性剤、例えばソ
ルビタントリステアレートまたはトリオレエート、脂肪
酸／ポリヒードロキシアルコールエステルのポリオキシ
エチレン付加物、例えばポリオキシエチレンソルビタン
モノラウレート、モノオレエート、モノステアレート、
モノパルミテート、トリステアレートまたはトリオレエ
ート、ポリエチレングリコール／脂肪酸のエステル、例
えばポリオキシエチレンステアレート、ポリエチレング
リコール４００ステアレートまたはポリエチレングリコ
ール２０００ステアレート、特にＰｌｕｒｏｎｉｃｓ　
＠　（ＢＷＣ）または５ｙｎｐｅｒｏｎｉｃ＠　（ＩＣ
Ｉ）タイプのエチレンオキシド／プロピレンオキシドブ
ロックコポリマー、ミリステートおよびそれらの縮合生
成物、あるいは約２．０００〜１００，０００の重合度
を有するポリエチレンオキシドホモポリマー〔これは商
標Ｐｏ１ｙｏｘ＠　（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ）の
もとに知られている〕である。

さらなる佐剤は、錠剤、ペレット、マイクロカプセル、
顆粒剤、マトリックス系および口内浸透系（ＯＲＯＳ）
の製造において使用される通常の佐剤であり、例えば、
結合剤、潤滑剤、流動剤、分散剤、充填剤等である０例
えば、ゼラチン、ラクトース、サッカロース、ソルビト
ール、マンニトールまたはセルロース、特に微結晶セル
ロース、またはステアリン酸マグネシウムといった通常
の佐剤もまた、前述の佐剤に加えて使用できる。

親水性膜ｂ）は、使用部位で膨張性でありそして体液に
対して透過性であり、プラスチック状またはワックス状
の医薬上許容される高分子物質から成り、これは発泡剤
に対してごくわずかに気体透過性であるかまたは完全に
気体不透性である。

それの親水性のために、体液、例えば胃液を吸収するこ
とができ、そして拡散によりまたは所望であれば浸透現
象の利用により、調節された量の生理活性物質の遅延的
および連続的放出を果たすことができる。

適当なプラスチック様またはワックス様の高分子物質は
、特に親水性のホイルであり、例えばセルロースエステ
ルのホイル、例えばメチル−もしくはエチル−セルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル−もしくは
エチル−ヒドロキシエチルセルロース、メチル−もしく
はエチル−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアセテート、ポリビニル
ピロリドン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルピロリ
ドンとポリビニルアルコールの混合物、フタル酸無水物
／ポリヒドロキシアルコールを骨格とする樹脂、ウレタ
ン、ポリアミド、セラック等のホイルである。

特に好ましいポリビニルアルコールは、９２％（十分に
加水分解されたポリビニルアルコール）より高い、特に
９７％より高い加水分解率を有するものであり、例えば
ＭＯＷＩＯＬの９８シリーズ、例えばＭＯＷＩＯＬ　４
−９８　、１０−９８　、２０−９８　、２８−９９　
。

５６−９８および６６−１００である。

これらの高分子物質にさらなる佐剤、例えばカバーの弾
性を改善する可塑剤、例えばグリセリン、ポリエチレン
グリコール／脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリ
コール４００ステアレートまたはポリエチレングリコー
ル２０００ステアレート、クエン酸トリエチル、フタル
酸ジエチル、セバシン酸ジエチル等を添加することがで
きる。添加する可塑剤の量は、治療系の全重量を基準と
して、約０．０１〜６０重量％である。

成分ａ）および膜ｂ）は種々の方式で配置され得る。好
ましい態様においては、成分ａ）は体液、例えば胃液と
の接触に応じて膨張するような遅延型のコアを形成する
。このコアは、発泡剤を生ずる物質（例えば炭酸ナトリ
ウム）および医薬活性成分から成ることができる。発泡
剤ｉを生ずる物質がそれ自体生理的に活性である場合（
例えば制酸薬としての炭酸水素ナトリウムのように）、
コアはもっばらその物質のみから成ることが可能であり
、この場合には、膨張性の透過性膜ｂ）がコアのカバー
として配置される。

膨張性の透過性物質の一層ではなく数層のカバーにより
コアーを取り囲むこともまた可能である。

そのような多層の配置を使って、生理活性物質の配合物
またはその配合物の構成成分、例えば炭酸水素ナトリウ
ムのような発泡剤、を個々の層の間に置くことができる
。多層の配置を使って、作用部位、例えは胃の中での投
薬型のさらに長い滞留時間を達成することができる。加
えて、膨張性の透過性膜ｂ）は、それ自体生理活性物質
を含んでもよい。

本発明に係る遅延型は、成分ａ）および膜ｂ）を取り囲
みそして使用部位での体液の作用のもとで遅れることな
く分解するカバー〇）を使って提供され、このカバーは
フィルムコーティング型または好ましくは、カプセル型
のカバーから成る。

適当なフィルムコーティングは、活性成分の放出をごく
わずかに遅らせるかまたは全（遅らせない。厚さ約２０
−〜約１００−の水溶性フィルムコーティングが好まし
い。

適当なフィルムコーティング材料は、特に親水性のセル
ロース誘導体、例えばセルロースエステル、例えばメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたは特
にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンの混合
物、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアセテート
のコポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースと
の混合物、あるいは水溶性のセルロース誘導体（例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース）と水不溶性のセ
ルロース誘導体との混合物である。

これらのコーティング剤は、所望であれば他の佐剤、例
えばタルク、湿潤剤、例えばポリソルベート（例えば適
用を容易にするために）、または着色剤（例えば識別の
目的で）と混合して使用され得る。成分の溶解性に依存
して、それらのコーティングは水溶液または有機溶液（
例えば有機溶媒中のセラックまたはエチルセルロースの
溶液）において適用される。本来は水不溶性であるアク
リル酸エステルの混合物、例えばアクリル酸エチルとメ
タクリル酸メチルとのコポリマーを使用することも可能
であり、これらは水溶性の佐剤、例えばラクトース、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコールまたはヒ
ドロキシプロビルメチルセルロースと共に、水性懸濁液
において使用される。

フィルム状コーティングの使用の代わりに、本発明に係
る遅延型がカプセル型のカバーを備え得る。高い水溶性
および／または膨潤度を有するハードゼラチンカプセル
が好ましい。サイズ０のドライ−フィルカプセルが好ま
しい。

本発明に係る遅延型は、種々の形態であることができ、
そして例えば球形、卵形、長方形、管状形などであって
もよく、そして詰める量に依存して種々のサイズであっ
てもよい、加えて、その治療系は、生成物に個々の外観
および直ちに識別できる能力を付与するために、透明、
累口μｍ）肩色であってもよい。

本発明は、好ましくは経口投与のための遅延型に関し、
これは ａ）胃液との接触に応じて膨張するものでありそして発
泡剤を生ずる物質および医薬活性成分を含む、成分； ｂ）成分ａ）を取り囲みそして胃の中で膨張性であり且
つ胃液に対して透過性である、サツシェ型の親水性膜；
および所望により Ｃ）成分ａ）および膜ｂ）を取り囲みそして摂取後に胃
液の作用のもとで分解する、フィルムコーティング型ま
たはカプセル型のカバー；に関し、これは ａ）胃液との接触に応じて膨張するものでありそして、
二酸化炭素を生ずることのできる物質および医薬活性成
分から成る、成分； ｂ）胃の中で膨張性でありそして胃液に対して透過性で
あり所望により可塑剤と混合される、サツシェ型のポリ
ビニルアルコール膜；およびＣ）成分ａ）および膜ｂ）
を取り囲みそして摂取後に胃液の作用のもとで分解する
、カプセル型のカバー； って、例えば体液との接触に応じて膨張しそして生理活
性物質またはそのような物質の組み合わせを含むような
コアから成分ａ）を調製することにより、例えば二酸化
炭素を生ずることのできる物質、例えば炭酸水素ナトリ
ウム、と活性成分もしくは活性成分の組み合わせとを混
合し、顆粒状にしまたは圧縮し、成分ａ）のこのコアを
膨張性の膜ｂ）で囲み、（この膜は成分ａ）をカバーの
形で取り囲んでいる）そして、ａ）およびｂ）を覆い且
つ水との接触に応じて迅速に分解するようなカバー〇）
で取り囲まれることもある配合組成物を提供することに
より、製造され得る。これは例えば、成分ａ）および膜
ｂ）から成る配合組成物を適当なサイズのドライ−フィ
ルカプセルの中に詰めることにより達成され得る。

末法の好ましい態様においては、成分ａ）を取り囲む膨
張性の透過性膜ｂ）は、例えばポリビニルアルコールと
添加剤の均質混合物、例えば可塑剤、例えばグリセリン
および／またはポリエチレングリコール４００ステアレ
ート、を調製することにより、所望により加熱して水に
溶解しそして蒸発させて適当な厚さ、例えば１００．ａ
の層を形成せしめることにより、あるいは水中のポリビ
ニルアルコール溶液（添加剤なし）を蒸発させることに
より、最初に製造される。その層を適当なサイズのスト
リップに切り、そして成分ａ）から成る活性成分の配合
物を適用する。これは、例えばまだ開口型のサッシェに
詰めることにより、次いでそれを例えばシールにより完
全に密封することにより行われる。このシールされたサ
ツシェを、次いでドライ−フィルカプセルの中に充填す
ることができる。

ポリビニルアルコール、特に９７％より高い加水分解率
を有するポリビニルアルコール、およびポリエチレング
リコール／脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコ
ール４００ステアレートまたはポリエチレングリコール
２０００ステアレート、の水性溶液（所望により、グリ
セリンのような可塑剤の添加を伴う）の蒸発により得ら
れるフィルムまたはホイルは、新規でありそして本発明
の主題でもある。それは高度な伸長性により破壊される
。

ポリビニルアルコール約４０−６０％、ポリエチレング
リコールステアレート約２０−４０％およびグリセリン
０−３０％を含む水性溶液の蒸発後に得ることができる
フィルム状の残渣は、特に有利な性質を有する。このフ
ィルムは、特に優れた伸長性により区別される。

次の例は例示であって本発明を限定するものではない。

温度は摂氏度において与えられている。

■−１ ａ）８７．８ｇの水、２．４ｇのグリセリンおよび９．
８ｇのポリビニルアルコール（Ｍｏｗｉｏｌ＠２８−９
９゜Ｈｏｅｃｈｓ　ｔ）を−緒に混合し、撹拌し、そし
て９５℃に加熱した。室温に冷却した後、その溶液をガ
ラスプレート上に注ぎ、約１１１１ｍの厚さの層にする
。

この層を風乾し、フィルム状の残渣を１００℃に加熱し
、そして室温で一晩冷却する。こうして厚さ１００　ｔ
ｓの柔らかい軟質のフィルム層が得られる。

巾約３１および長さ約５ａｌの長方形ストリップをこの
フィルム層から切り取る。そのストリップを一度折りた
たみ、そして長辺を互いに接着させて内径約２ｃｍ長さ
２．５　ａｍの且つ一辺が開いているサッシェを形成せ
しめる。このサッシェに炭酸水素ナトリウム３００■お
よびポリエチレングリコール４００モノステアレート　
（ＰＥＧ４００ステアレート）１２９曙から成る混合物
を詰め、そしてまだ開いている辺を接着すると約８ｄの
放出表面積を有する閉口型サッシェが得られる。

ｂ）前記サッシェを塩化ナトリウム／塩酸の水性溶液（
ＮａＣ１２，０ｇおよび３７％ＨＣ１２，９２ｇを１１
の水に加えたもの）中３７℃で浸すと、約０．５−の原
審量が３０分後１．５−にそして８時間後４．５艷に増
加し、次いで２４時間後約２．９　ｍｌに低下する。

Ｕ 例１に記載した方法と同様にして、厚さ約１４０−のフ
ィルム層を、４８％ポリビニルアルコール（ＭＯＷＩＯ
Ｌ　２８−９９）　、３２％ＰＥＧ４００ステアレート
および２０％グリセロールから製造し、そして接着して
開口型サッシェを形成せしめる。そのサッシェに炭酸水
素ナトリウム３００　ｇｇを詰め、そして接着して閉口
型サッシェを作成する。塩化ナトリウム／塩酸の水性溶
液の添加に応じて、約０．５　＠１から３０分後に５．
５−へ、１時間後に７．８−へそして３時間後に８．５
−への容量増加が観察される。

その容量は６時間後に３．３−へそして２４時間後に１
．９−へ低下する。

貫−１ 例１に記載した方法と同様にして、８０％ポリビニルア
ルコール（ＭＯＷＩＯＬ　２Ｂ−９９）および２０％グ
、リセロールから厚さ約１００−のフィルム層を製造し
、そして接着して一辺約２ｃｌｌの長さの正方形の開口
型サッシェを作成する。開口型サツシェに炭酸水素ナト
リウム１５０＋ｑｒおよび冷水可溶性のポリビニルアル
コール（ＭＯＷＩＯＬ　４−８８）　１５０−を詰め、
そして接着して閉口型サツシェを形成せしめる。例１ｂ
）に与えられた組成を有する塩化ナトリウム／塩酸の水
性溶液の添加に応じて、約０．６−から２時間後３．　
Ｏｒｄへ、４時間後４．２−への容量増加が観察される
。２４時間後、そのサツシェは約３．４艷の容量であっ
た。

Ｂ 例１に記載した方法と同様にして、８０％ポリビニルア
ルコール（ＭＯ賀ＩＯＬ　２８−９９）および２０％ム グリセロールから厚さ約１００Ｉｎ＠のフィルム層を製
造し、そして接着して一辺が約２ｃｍの長さの正方形の
開口型サッシェを形成せしめる。これらのサッシェに炭
酸水素ナトリウム１００■および、炭酸水素ナトリウム
２００　ｒｔｇを含む一辺カ月、　４　ｃｔａの長さの
小さいサッシェを詰め、そして接着して閉口型サツシェ
を形成せしめる。

例１ｂ）に与えられた組成を有する塩化ナトリウム／塩
酸の水性溶液の添加に応じて、０．７−から下記の値の
容量増加が観察される。

ａ）例１に記載した方法と同様にして、６４％ホＩＪ　
ヒニ）Ｌｔフル：１−ル（ＭＯＷＩＯＬ　２８−９９）
　、１６％ＰＥＧ４００ステアレートおよび２０％グリ
セロールから厚さ約１００趨のフィルム層を製造し、そ
して接着して内側の継目に沿った一辺が約２Ｃ１１の長
さの正方形の開口型サツシェを形成せしめ、これらのサ
ッシェに７５■のバタロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ＠　
；Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）および３００■の炭酸水素ナ
トリウムを詰める。

例１ｂ）に与えられた組成を有する塩化ナトリウム／塩
酸の水性溶液の添加に応じて、０．６−から下記の値へ
の容量増加が観察される。

ｂ）バタロフエン１１０■を含む同様なサッシェは、例
１ｂ）において与えられた組成を有する塩化ナトリウム
／塩酸の水性溶液８００−の添加に応じて、下記の量の
活性成分を放出する。

劃−ｊ− 例１に記載した方法と同様にして、６４％ポリビニルア
ルコール（ＭＯＷＩＯＬ　２８−９９）　、１６％ＰＥ
Ｇ４００ステアレートおよび２０％グリセロールから厚
さ約１００−のフィルム層を製造し、そして接着して直
径約２．５　ａｍの八角形の開口型サツシェを形成せし
める。これらのサツシェに炭酸水素ナトリウム１００■
、バクロフェン２５呵並びに、炭酸水素ナトリウム２０
０■、ＰＥＧ４００ステアレート８６■およびバタロフ
ェン５０■を詰めた直径約１．６　ａｍを有する小さい
八角形のサッシェを詰める。

例１ｂ）に与えられた組成を有する塩化ナトリウム／塩
酸の水性溶液の添加に応じて、容量は０．７−からより
高い値へ増加することが観察され、そして下記の量の活
性成分が放出される。

■−エ 例１に記載した方法と同様にして、８０％（Ｗ／Ｗ）ポ
リビニルアルコール（ＭＯＷＩＯＬ　２Ｂ−９９）およ
び２０％グリセロールから厚さ約１００＃Ｉｌのフィル
ム層を製造し、そして接着して一辺が約２５鶴の長さの
長方形の開口型サツシェを形成せしめる。そのサツシェ
に炭酸水素ナトリウム３００■、無水クエン酸３００■
およびメトプロルオール５０■を、その成分を一緒に混
合することなく、連続して詰め込む。そのサッシェを排
気し、まだ開いているシームに沿って接着し、そして９
０℃で３０分間加熱する。例１に与えられた組成を有す
る塩化ナトリウム／塩酸の水性溶液の添加に応じて、１
４−への容量の最初の増加が３０分間で観察される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）体液との接触に応じて膨張するものでありそし
   て、発泡剤を生ずる物質、生理活性物質または生理活性
   物質の組み合わせを含み、そして所望により、医薬上許
   容される親水性膨潤剤およびさらなる医薬上許容される
   添加剤を含む、少なくとも１つの成分； ｂ）成分ａ）を取り囲みそして使用部位で膨張性であり
   且つ体液に対して透過性である、少なくとも１つの親水
   性の膜；および所望により ｃ）成分ａ）および膜ｂ）を取り囲みそして使用部位で
   の体液の作用のもとで遅れることなく分解するカバー； を含んで成る、被覆された遅延型。 ２、ａ）胃液との接触に応じて膨張するものでありそし
   て、発泡剤を生ずる物質、および生理活性成分を含む、
   成分； ｂ）成分ａ）を取り囲みそして胃の中で膨張性であり且
   つ胃液に対して透過性である、サッシェ型の親水性膜；
   および所望により ｃ）成分ａ）および膜ｂ）を取り囲みそして摂取後に胃
   液の作用のもとで分散する、フィルムコーティング型ま
   たはカプセル型のカバー； を含んで成る、請求項１に記載の被覆された遅延型。 ３、ａ）胃液との接触に応じて膨張するものでありそし
   て、二酸化炭素を発生することのできる物質、および生
   理活性成分から成る、成分； ｂ）胃の中で膨張性であり且つ胃液に対して透過性であ
   り、所望により可塑剤と混合される、サッシェ型のポリ
   ビニルアルコール膜；およびｃ）成分ａ）および膜ｂ）
   を取り囲みそして摂取後に胃液の作用のもとで分解する
   、カプセル型のカバー； を含んで成る、請求項１に記載の被覆された遅延型。 ４、前記二酸化炭素を発生することのできる物質が炭酸
   水素ナトリウムである、請求項３に記載の被覆された遅
   延型。 ５、前記生理活性成分の配合物がバクロフェンを含む、
   請求項３に記載の被覆された遅延型。 ６、人間または動物の体の療法的処置における経口投与
   のための請求項１に記載の被覆された遅延型。 ７、生理活性成分またはそのような成分の組み合わせと
   発泡剤との配合物から、コアａ）を調製し、この配合物
   は体液との接触に応じて膨張するものであり、コアａ）
   を膨張性の膜ｂ）で取り囲み、そしてａ）およびｂ）か
   ら成る配合組成物に付加的なカバーｃ）を所望により提
   供することを含んで成る、請求項１に記載の被覆された
   遅延型の製造方法。