JPH01102100A - 糖鎖をもつヒト・インターフェロンβ - Google Patents
糖鎖をもつヒト・インターフェロンβInfo
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- JPH01102100A JPH01102100A JP62258574A JP25857487A JPH01102100A JP H01102100 A JPH01102100 A JP H01102100A JP 62258574 A JP62258574 A JP 62258574A JP 25857487 A JP25857487 A JP 25857487A JP H01102100 A JPH01102100 A JP H01102100A
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- sugar chain
- ifn
- human interferon
- interferon beta
- sugar
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、医薬あるいは診断薬として利用し得る生理活
性を有するヒト・インターフェロンβに関する。
性を有するヒト・インターフェロンβに関する。
［従来の技術］
近年、生体由来の生理活性を有する糖タンパク質を医薬
あるいは診断薬として利用する試みがなされている。こ
の対象となる糖タンパク質を生産する手段としては該糖
タンパク質を有する組織からの抽出の他、該糖タンパク
質を産生ずる細胞の大量培養、あるいは該糖タンパク質
の遺伝子操作による組換え型タンパク質の大量生産など
が挙げられる。しかしながら、得られた糖タンパク質の
同一性として、アミノ酸組成分析に代表されるように、
そのポリペプチド部分によってその生理活性成分として
特徴づけることが一般に行われており、その生理活性発
現の重要要素としてその糖鎖構造を特徴づける報告は見
当たらない。しかし、最近、糖タンパク質の生理活性発
現上糖鎖が重要な役割を果たしていることが明らかにさ
れつつあり、たとえば、タンパク質の安定化、代謝にお
けるシグナル作用、細胞内局所のシグナル作用、および
レセプターや標的細胞に対する認識としてのシグナル作
用などである（たとえば、高崎誠−１細胞工学、Ｖｏｌ
、５． ｐ４２７．１９８Ｂ、秀潤社）。このように、
糖タンパク質を医薬あるいは診断薬として有効かつ特異
的に利用するためには糖鎖構造を目的にそって規定され
る要件も重要となってくる。
あるいは診断薬として利用する試みがなされている。こ
の対象となる糖タンパク質を生産する手段としては該糖
タンパク質を有する組織からの抽出の他、該糖タンパク
質を産生ずる細胞の大量培養、あるいは該糖タンパク質
の遺伝子操作による組換え型タンパク質の大量生産など
が挙げられる。しかしながら、得られた糖タンパク質の
同一性として、アミノ酸組成分析に代表されるように、
そのポリペプチド部分によってその生理活性成分として
特徴づけることが一般に行われており、その生理活性発
現の重要要素としてその糖鎖構造を特徴づける報告は見
当たらない。しかし、最近、糖タンパク質の生理活性発
現上糖鎖が重要な役割を果たしていることが明らかにさ
れつつあり、たとえば、タンパク質の安定化、代謝にお
けるシグナル作用、細胞内局所のシグナル作用、および
レセプターや標的細胞に対する認識としてのシグナル作
用などである（たとえば、高崎誠−１細胞工学、Ｖｏｌ
、５． ｐ４２７．１９８Ｂ、秀潤社）。このように、
糖タンパク質を医薬あるいは診断薬として有効かつ特異
的に利用するためには糖鎖構造を目的にそって規定され
る要件も重要となってくる。
すなわち、糖鎖構造を修飾することにより、生理活性糖
タンパク質の医薬あるいは診断薬利用の際に問題となる
、該糖タンパク質の血中安定性を高めることや、シグナ
ル的作用を強調して標的細胞あるいは標的臓器への取込
みを促進させること、また、本来付与された生理活性を
増大させることなどを解決し、さらには新たな生理活性
の付与なども期待することができる。
タンパク質の医薬あるいは診断薬利用の際に問題となる
、該糖タンパク質の血中安定性を高めることや、シグナ
ル的作用を強調して標的細胞あるいは標的臓器への取込
みを促進させること、また、本来付与された生理活性を
増大させることなどを解決し、さらには新たな生理活性
の付与なども期待することができる。
［発明が解決しようとする問題点］
上記問題点のうち、生理活性を有する糖タンパク質の血
中安定性を高めることは生体に投与した該糖タンパク質
の薬効を持続させることにつながり、治療効果を高める
ほか投与量を軽減させるなど医薬として用いた場合の安
定性にも寄与する。
中安定性を高めることは生体に投与した該糖タンパク質
の薬効を持続させることにつながり、治療効果を高める
ほか投与量を軽減させるなど医薬として用いた場合の安
定性にも寄与する。
しかしながら、本効果はもとより、代謝や体内動態を指
標として、糖鎖の修飾程度を糖タンパク質の医薬あるい
は診断薬応用に関連させ、糖タンパク質の血中安定化の
問題の解決を試みた報告は未だ見当たらない。
標として、糖鎖の修飾程度を糖タンパク質の医薬あるい
は診断薬応用に関連させ、糖タンパク質の血中安定化の
問題の解決を試みた報告は未だ見当たらない。
本発明は、医薬あるいは診断薬の可能性のある生理活性
を有する糖タンパク質の糖鎖を修飾することにより、上
記の問題点を解決することを目的とする。
を有する糖タンパク質の糖鎖を修飾することにより、上
記の問題点を解決することを目的とする。
［問題点を解決するための手段］
上記目的は以下の本発明により達成される。すなわち本
発明は、下記の構造を有する、糖鎖を全糖鎖中に２０％
以上含むことを特徴とする糖鎖をもつヒト拳インターフ
ェロンβである。
発明は、下記の構造を有する、糖鎖を全糖鎖中に２０％
以上含むことを特徴とする糖鎖をもつヒト拳インターフ
ェロンβである。
（ここで、ＮｅｕＡｃはＮ−アセチルノイラミン酸、Ｇ
ａｌはガラクトース、ＧｌｃＮ、ＡｃはＮ−アセチルグ
ルコサミン、Ｍａｎはマンノース、Ｆｕｃはフコースで
あり、ｎは０または１を示す。） 本発明のヒト・インターフェロンβ（以下、■ＦＮ−β
を略す）とは、上記の構造を有する糖鎖（以下、本糖鎖
構造と略す）の数が、全糖鎖中に２０％以上、好ましく
は２５％以上有するＩＦＮ−βを意味する。
ａｌはガラクトース、ＧｌｃＮ、ＡｃはＮ−アセチルグ
ルコサミン、Ｍａｎはマンノース、Ｆｕｃはフコースで
あり、ｎは０または１を示す。） 本発明のヒト・インターフェロンβ（以下、■ＦＮ−β
を略す）とは、上記の構造を有する糖鎖（以下、本糖鎖
構造と略す）の数が、全糖鎖中に２０％以上、好ましく
は２５％以上有するＩＦＮ−βを意味する。
本糖鎖構造においては、各単糖の結合炭素位置および各
単糖の立体配置は、化学的に本糖鎖構造を維持し得る状
態で存在すれば、限定されない。
単糖の立体配置は、化学的に本糖鎖構造を維持し得る状
態で存在すれば、限定されない。
糖鎖の構造は、ヒドラジン分解法（続生化学実験講座第
４巻、１４２頁）により分析する。
４巻、１４２頁）により分析する。
本発明のＩＦＮ−βを得る手段はいかなるものでも良い
が、たとえば本糖鎖構造を２０％以上含む糖鎖を有する
ＩＦＮ−βを産生ずる能力をもつ細胞により生産する方
法、あるいは本糖鎖構造を２０％未満含む糖鎖を有する
ＩＦＮ−βに化学合成的に本糖鎖構造の糖鎖を付与する
方法などが挙げられる。
が、たとえば本糖鎖構造を２０％以上含む糖鎖を有する
ＩＦＮ−βを産生ずる能力をもつ細胞により生産する方
法、あるいは本糖鎖構造を２０％未満含む糖鎖を有する
ＩＦＮ−βに化学合成的に本糖鎖構造の糖鎖を付与する
方法などが挙げられる。
細胞による生産では、該糖タンパク質を自然生産する真
該細胞、あるいはマイト−ジエン、発ガンプロモーター
、レクチン、リポ多糖鎖、カルシウムイオノフオアなど
の刺激によって該糖タンパク質を産生ずる真該細胞など
が用いられる。化学合成的に修飾する場合には、糖鎖の
非還元末端にさらに単糖あるいはオリゴ糖を還元的に結
合させることで行われる。
該細胞、あるいはマイト−ジエン、発ガンプロモーター
、レクチン、リポ多糖鎖、カルシウムイオノフオアなど
の刺激によって該糖タンパク質を産生ずる真該細胞など
が用いられる。化学合成的に修飾する場合には、糖鎖の
非還元末端にさらに単糖あるいはオリゴ糖を還元的に結
合させることで行われる。
また、遺伝子操作によって、適当な真該細胞に該糖タン
パク質の構造遺伝子に組込んで発現させることによって
も得られる。遺伝子操作による手法は、本発明の糖タン
パク質を製造する方法として好ましい手法である。具体
的には例えば、ＳＶ４０ベクター／サルＣＯ８細胞系、
ＤＨＦＲ（デヒドロ葉酸還元酵素）ベクター／ハムスタ
ーＣＨＯ細胞系、ＢＰＶ （牛パピローマウィルス）ベ
クター／マウスＣ１２７細胞系、ＭＭＴＶ （マウス乳
ガンウィルス）ベクター／ヒトＰＣＩ２細胞系あるいは
ＭＭＴＶベクター／ヒトＰＣ８細胞系などの発現ベクタ
ー／宿主細胞系を用いて、遺伝子組換え型糖タンパク質
として得名ことができる。
パク質の構造遺伝子に組込んで発現させることによって
も得られる。遺伝子操作による手法は、本発明の糖タン
パク質を製造する方法として好ましい手法である。具体
的には例えば、ＳＶ４０ベクター／サルＣＯ８細胞系、
ＤＨＦＲ（デヒドロ葉酸還元酵素）ベクター／ハムスタ
ーＣＨＯ細胞系、ＢＰＶ （牛パピローマウィルス）ベ
クター／マウスＣ１２７細胞系、ＭＭＴＶ （マウス乳
ガンウィルス）ベクター／ヒトＰＣＩ２細胞系あるいは
ＭＭＴＶベクター／ヒトＰＣ８細胞系などの発現ベクタ
ー／宿主細胞系を用いて、遺伝子組換え型糖タンパク質
として得名ことができる。
本発明では宿主としてハムスターＣＨＯ細胞を用いるの
が特に好ましい。
が特に好ましい。
本発明のＩＦＮ−βは、ヒト繊維芽細胞が産生ずる天然
型ＩＦＮ−βが有効とされる疾病に対して利用すること
ができる。すなわち、悪性黒色腫、膠芽腫、およびＢ型
肝炎のうちＨＢｅ抗原陽性慢性活動性肝炎のウィルス血
症である。ＩＦＮ−βは生体に投与されると血中および
肝、腎などに高度に移行後、次第に代謝されてその生物
学的活性を失うことが明らかにされている（たとえば、
佐藤雄一部、化学療法の領域、Ｖｏｌ、３． ｐ７１．
１９８７）。
型ＩＦＮ−βが有効とされる疾病に対して利用すること
ができる。すなわち、悪性黒色腫、膠芽腫、およびＢ型
肝炎のうちＨＢｅ抗原陽性慢性活動性肝炎のウィルス血
症である。ＩＦＮ−βは生体に投与されると血中および
肝、腎などに高度に移行後、次第に代謝されてその生物
学的活性を失うことが明らかにされている（たとえば、
佐藤雄一部、化学療法の領域、Ｖｏｌ、３． ｐ７１．
１９８７）。
これは、生体内の種々のプロテアーゼによるＩＦＮ−β
タンパク質の分解と考えられるが、本発明のＩＦＮ−β
はいわゆる天然型と言われるヒト正常二倍体線維芽細胞
が産生するＩＦＮ−βの糖鎖よりも大きな糖鎖をもつの
で、生体内の種々のプロテアーゼの分解に対してより抵
抗性があり、少なくとも血中安定性に優れている。血中
安定性に優れていることは、生体内における薬効の持続
性を示す指標となり、従って本発明のＩＦＮ−βは、天
然型ＩＦＮ−βが有効とされる種々の疾病に対して、天
然型ＩＦＮ−βと同等の薬効を得るのにより少ない投与
量ですみ、副作用をより軽減させながら治療に用いるこ
とができる。
タンパク質の分解と考えられるが、本発明のＩＦＮ−β
はいわゆる天然型と言われるヒト正常二倍体線維芽細胞
が産生するＩＦＮ−βの糖鎖よりも大きな糖鎖をもつの
で、生体内の種々のプロテアーゼの分解に対してより抵
抗性があり、少なくとも血中安定性に優れている。血中
安定性に優れていることは、生体内における薬効の持続
性を示す指標となり、従って本発明のＩＦＮ−βは、天
然型ＩＦＮ−βが有効とされる種々の疾病に対して、天
然型ＩＦＮ−βと同等の薬効を得るのにより少ない投与
量ですみ、副作用をより軽減させながら治療に用いるこ
とができる。
本発明のＩＦＮ−βは、精製後、タンパク質製剤として
そのまま粉末として、また薬理学的に許容され得る担体
、賦形剤、希釈剤とともに医薬組成物（例、注射薬、錠
剤、カプセル剤、液剤、軟膏として、ヒトなどの温血動
物に対して非経口的あるいは経口的に安全に投与するこ
とができる。
そのまま粉末として、また薬理学的に許容され得る担体
、賦形剤、希釈剤とともに医薬組成物（例、注射薬、錠
剤、カプセル剤、液剤、軟膏として、ヒトなどの温血動
物に対して非経口的あるいは経口的に安全に投与するこ
とができる。
このように、本発明のＩＦＮ−βは、天然型ＩＦＮ−β
が有効である種々の疾病の治療領域に、新規で有用な製
剤として提供することができる。
が有効である種々の疾病の治療領域に、新規で有用な製
剤として提供することができる。
［実 施 例］
以下実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
実施例Ｉ
ＩＦＮ−β１構造遺伝子をＤＨＦＲベクター（Ｃｈｅｒ
ｎａｊｏｖｓｋｙ、 Ｙ、 ｅｔ ａｌ、、 ＤＮＡ
３．２９７ （１９８４））に組込み、リン酸カルシウ
ム法でハムスターＣＨＯ細胞（前記と同誌）に感染させ
た。このＣＨＯ細胞を２．５％牛脂児血清を含むイーグ
ルＭＥＭ−アルファ・メディウムで培養すると、培養上
清中には３７℃、３日間で、構成的にＩＦＮ−β１（Ｃ
ＨＯ−ＩＦＮ−β１）が３０．０００単位／ｍｌ産生さ
れていた。この培養上清３５ｆＩを集め、２０ｍ１“ブ
ルーセファ−ロース” （ファルマシア社）にかけ、１
Ｍ塩化ナトリウムと３０％エチレングリコール（Ｅ Ｇ
）を含むリン酸緩衝液（ｐＨ７゜４）２００ｍｌでカラ
ムを洗浄した後、１Ｍ塩化ナトリウムと６０％ＥＧを含
むリン酸緩衝液（ｐＨ７。
ｎａｊｏｖｓｋｙ、 Ｙ、 ｅｔ ａｌ、、 ＤＮＡ
３．２９７ （１９８４））に組込み、リン酸カルシウ
ム法でハムスターＣＨＯ細胞（前記と同誌）に感染させ
た。このＣＨＯ細胞を２．５％牛脂児血清を含むイーグ
ルＭＥＭ−アルファ・メディウムで培養すると、培養上
清中には３７℃、３日間で、構成的にＩＦＮ−β１（Ｃ
ＨＯ−ＩＦＮ−β１）が３０．０００単位／ｍｌ産生さ
れていた。この培養上清３５ｆＩを集め、２０ｍ１“ブ
ルーセファ−ロース” （ファルマシア社）にかけ、１
Ｍ塩化ナトリウムと３０％エチレングリコール（Ｅ Ｇ
）を含むリン酸緩衝液（ｐＨ７゜４）２００ｍｌでカラ
ムを洗浄した後、１Ｍ塩化ナトリウムと６０％ＥＧを含
むリン酸緩衝液（ｐＨ７。
４）４０ｍｌでＣ）（Ｏ−Ｉ ＦＮ−β１を溶出した。
次にＣＨＯ−Ｉ ＦＮ−β１画分を４ｍｌ抗ヒトＩＦＮ
−β１抗体（ＹＳＢ−１）カラムにかけ、１５ｍＭ塩酸
（ｐＨ２，０） １２ｍｌで溶出した。さらに、この塩
酸溶出画分を“Ｃｏ５ａ＋ｏｓｉｌ ５Ｃ１８−３０
０カラム” （８Ｘ２５０ｍｍ、平井化学）にかけ、０
．１％トリフルオロ酢酸（ｐＨ２，０）存在下、０〜７
０％アセトニトリルの濃度匂配によりタンパク質を溶出
した。ＣＨＯ−Ｉ ＦＮ−β１は約５０％アセトニトリ
ル濃度で２．９ｍｌで溶出された。
−β１抗体（ＹＳＢ−１）カラムにかけ、１５ｍＭ塩酸
（ｐＨ２，０） １２ｍｌで溶出した。さらに、この塩
酸溶出画分を“Ｃｏ５ａ＋ｏｓｉｌ ５Ｃ１８−３０
０カラム” （８Ｘ２５０ｍｍ、平井化学）にかけ、０
．１％トリフルオロ酢酸（ｐＨ２，０）存在下、０〜７
０％アセトニトリルの濃度匂配によりタンパク質を溶出
した。ＣＨＯ−Ｉ ＦＮ−β１は約５０％アセトニトリ
ル濃度で２．９ｍｌで溶出された。
精製されたＣＨＯ−ＩＦＮ−β１は５ＤＳ−ＰＡＧＥで
分子ｆｆ１２３，０００のほぼ均一なバンドとして検出
された。精製されたＣＨＯ−Ｉ ＦＮ−β１のアミノ酸
組成、Ｎ末端およびＣ末端アミノ酸配列は、ヒト線維芽
細胞が産生ずる天然型ＩＦＮ−β１のそれらと同一であ
ったことから、ＣＨＯ−ＩＦＮ−β１のポリペプチド部
分は天然型ＩＦＮ−β１のそれと鴨召ある。また、ＣＨ
Ｏ−Ｉ ＦＮ−β１の糖鎖構造をヒドラジン分解法によ
り分析したところ、本糖鎖構造は天然型ＩＦＮ−β１に
は１２％含まれるのに対し、ＣＨＯ−Ｉ ＦＮ−β１に
は２８％含まれていた。このＣＨＯ−Ｉ ＦＮ−β１を
ウサギに静脈内投与して、薬効の持続性の目安となる血
中残存活性を調べたところ天然型ＩＦＮ−β１の血中半
減期が１１．９分であるのに対し、ＣＨＯ−ＩＦＮ−β
１の血中半減期は１５．６分であり、天然型ＩＦＮ−β
１のそれより３０％延長した。
分子ｆｆ１２３，０００のほぼ均一なバンドとして検出
された。精製されたＣＨＯ−Ｉ ＦＮ−β１のアミノ酸
組成、Ｎ末端およびＣ末端アミノ酸配列は、ヒト線維芽
細胞が産生ずる天然型ＩＦＮ−β１のそれらと同一であ
ったことから、ＣＨＯ−ＩＦＮ−β１のポリペプチド部
分は天然型ＩＦＮ−β１のそれと鴨召ある。また、ＣＨ
Ｏ−Ｉ ＦＮ−β１の糖鎖構造をヒドラジン分解法によ
り分析したところ、本糖鎖構造は天然型ＩＦＮ−β１に
は１２％含まれるのに対し、ＣＨＯ−Ｉ ＦＮ−β１に
は２８％含まれていた。このＣＨＯ−Ｉ ＦＮ−β１を
ウサギに静脈内投与して、薬効の持続性の目安となる血
中残存活性を調べたところ天然型ＩＦＮ−β１の血中半
減期が１１．９分であるのに対し、ＣＨＯ−ＩＦＮ−β
１の血中半減期は１５．６分であり、天然型ＩＦＮ−β
１のそれより３０％延長した。
［発明の効果］
本発明のＩＦＮ−βは血中安定性が高いため、薬効を持
続させることができ、投与量を軽減させることかできる
。従って、天然型ＩＦＮ−βが有効である種々の疾病の
治療領域に、新規で有用な製剤として提供することがで
きる。
続させることができ、投与量を軽減させることかできる
。従って、天然型ＩＦＮ−βが有効である種々の疾病の
治療領域に、新規で有用な製剤として提供することがで
きる。
Claims (1)
- （１）下記の構造を有する糖鎖を全糖鎖中に２０％以上
含むことを特徴とする糖鎖をもつヒト・インターフェロ
ンβ。 【遺伝子配列があります】 （ここで、ＮｅｕＡｃはＮ−アセチルノイラミン酸、Ｇ
ａｌはガラクトース、ＧｌｃＮＡｃはＮ−アセチルグル
コサミン、Ｍａｎはマンノース、Ｆｕｃはフコースであ
り、ｎは０または１を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62258574A JPH01102100A (ja) | 1987-10-14 | 1987-10-14 | 糖鎖をもつヒト・インターフェロンβ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62258574A JPH01102100A (ja) | 1987-10-14 | 1987-10-14 | 糖鎖をもつヒト・インターフェロンβ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01102100A true JPH01102100A (ja) | 1989-04-19 |
Family
ID=17322138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62258574A Pending JPH01102100A (ja) | 1987-10-14 | 1987-10-14 | 糖鎖をもつヒト・インターフェロンβ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01102100A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087753A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. | Mutein of human interferon-beta and its preparation method |
| US9300909B2 (en) | 2010-06-07 | 2016-03-29 | Joled Inc. | Image display apparatus, electronic apparatus, image display system, image acquisition method and program |
-
1987
- 1987-10-14 JP JP62258574A patent/JPH01102100A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087753A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. | Mutein of human interferon-beta and its preparation method |
| US9300909B2 (en) | 2010-06-07 | 2016-03-29 | Joled Inc. | Image display apparatus, electronic apparatus, image display system, image acquisition method and program |
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