JPH01110661A - 置換アリールオキシアミノプロパノール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、次式Ｉ： （式中、Ｒ１はＣ３〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＣ３
〜Ｃ４枝分れアルキルである） で表わされる置換１−アリールオキシ−３−アミノ−２
−プロパツール並びにその製法に関する。

以下余白 〔発明の構成および効果〕 前記式■の置換アリールオキシアミノプロパノールは、
文献未記載の新規化合物であり、この化合物はアルコキ
シカルボニルアミノ置換基により〇−、ｍ−、ｐ−位で
ベンゼン環上で置換されたアリールオキシアミノプロパ
ノール（チェコスロバキア発明者証第２２０．２７１号
）と同様にβ−アドレナリン性の典形的作用を示す。

得られた物質のβ−アドレナリン性および抗不整脈性に
ついて調べ、標準化合物すなわち、プラクトロールおよ
びピンドロールと比較した。

陰性的な変時性特性の評価から得られる如く、全ての置
換基は心拍数を平均７〜１７％減少させる。

心房を自発的に拍動せしめる収縮力は、ピンドロール、
プラグトロールおよび式Ｉ　（式中、Ｒ１はプロピル　
Ｒ２はイソプロピルである）の化合物によって著るしく
上昇せしめられる。イソブレナリン用量に対する効果の
依存性を示す、変時性および変力性の双方の累積曲線は
、式■　（式中、Ｒ’およびＲ２は式中で定義された意
味である）の化合物を適用することにより右側に著るし
くシフトしており、ｐＡｚは６．８〜８．２であった。

式■の置換アリールオキシアミノプロパノールは、本発
明に従い、例えば以下に述べる如き異った方法で、各々
、次の物質を極性溶媒中で反応することにより調製でき
る。

（ａ）次式■； （式中、Ｒ１は式■で定義した意味である）で表わされ
る３−アセチル−４〔（３−ブロモ−２−ヒドロキシ）
−プロポキシジフェニルカルバミン酸のアルキルエステ
ルを、好ましくは水性媒質中、室温で１〜５日間、ＮＨ
２Ｒ（Ｒは式Ｉで定義された意味である）で表わされる
第一アルキルアミンと反応させ；あるいは （ｂ）次式■： （式中、Ｒ１は式■で定義される意味である）の３−ア
セチル−４Ｃ（２，３−エポキシ）−プロポキシジフェ
ニルカルバミン酸のアルキルエステルを、式ＮＨ２Ｒ２
（式中、Ｒ２は式ｒで定義された意味である）の第一ア
ルキルアミンと、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルカノールの
媒質中、反応混合物の沸点で反応を行い；あるいは （Ｃ）次式■： Ｒ （式中、Ｒ１は式■で定義した意味である）の３−アセ
チル−４−ヒドロキシフェニルカルバミン酸のアルキル
エステルを、好ましくは水性媒質中、 次式■： （式中、Ｒ２は弐■で定義した意味である）の１−アル
キルアミノ−２・３−エポキシプロパンと反応させ、該
反応アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムも
しくはアリウムにより触媒せしめ；あるいは （ｄ）次式■： Ｈ （式中、Ｒ１は式１で定義した意味である）の３−アセ
チル−４−ヒドロキンフェニルカルバミン酸のアルキル
エステルを、好ましくはエタノール性媒質中、 次式■： （式中、Ｒ２は式Ｉて定義した意味である）の１−アル
キルアミノ−３−１０ロー２−７’ロバノールと反応せ
しめ、該反応は、好ましくは封止管又はオートクレーブ
中、１００〜１２０℃の温度で例えば水酸化す）　ＩＪ
ウムの如きアルカリ金属水酸化物により触媒せしめる。

上記変法（ａ）、　　（ｂ）、　　（ｃ）又は（ｄ）の
各々の一つの反応終了後、反応混合物を大部分次のよう
に処理する。すなわち、有機溶媒を留去した後、原料物
質を希釈塩酸に溶解し、ニーデルで振とうし、次いてア
ルカリ性にすることにより分離した水相から遊離した塩
基をエーテルに抽出する。この溶液から、塩基性エステ
ルは所望の塩に直ちに変換でき、しかる後、後者を水性
溶剤から又はこのような溶剤混合物から結晶化させるこ
とにより精製できる。

有機酸塩としては、例えばオキづレート、マレエート、
フオレート等が挙げられ、無ｊＲＭ塩としては、塩酸塩
、臭化水素酸塩、スルフェート、ホスフェート等が挙げ
られる。

以下の実施例により、本発明方法を詳しく説明する。

〔実施例〕

例１ ３−アセチル−４〔（２−ヒドロキン−３−イソプロピ
ルアミン）−プロポキシクーフェニルカルバミン酸のプ
ロピルエステル １０ｍ１の水に溶解した２、　３　ｇ　（０，０４モル
）のイソプロピルアミンに、６．５　ｇ　（０，０２モ
ル）の３−アセチル−４−〔（３−ブロモ−２−ヒドロ
キシ）−プロポキシジフェニルカルバミン酸のプロピル
エステル（チェコスロバキア発明者８１（ＰＶ１８９０
−８７））に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した
。反応後、過剰のイソプロピルアミンを反応混合物より
減圧下で留去し、しかる後、蒸発残留物を希塩酸に溶解
し、エーテルで３回振とうし、分離した水相かろアルカ
リ化して遊離した塩基をエーテル：こ抽出した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、乾燥塩化水素のエーテル溶液
を添加して濾液から塩酸塩を分離し、この塩酸塩をアセ
トン／エタノール混合物から再結晶した（ｍ、　ｐ、　
１６３〜１６５℃）。

例２ ３−アセチル−４〔（２−ヒドロキン−３−第三ブチル
アミノ）−プロポキン〕フェニルカルバミン酸のプロピ
ルエステル ３０ｍ１のエタノールに溶解した１０．２ｇ　　（０，
０３モル）の３−アセチル−４［：（２，３−エポキシ
）−プロポキシジフェニルカルバミン酸のプロピルエス
テル（チェコスロバキア発１ｆｉＥ（ＰＶ１８９１−８
７））の溶液に、３．５　ｇ　（０，０６モル）の第三
ブチルアミンおよび２ｍｌの水を添加し、混合物を反応
混合物の沸点温度で２４時間加熱した。溶媒および過剰
のアミンを真空下で留去した。更に、例１で述べた如く
処理した。分離した塩酸塩をエタノールから再結晶した
（ｍ、　ｐ、　１８１〜１８３℃）。

例３ ３−アセチル−４Ｃ２−ヒドロキシ−３−ｉ三ブチルア
ミノ）−プロポキシジフェニルカルバミン酸のブチルエ
ステル １０．０ｇ　（０，０６モル）の３−アセチル−４−ヒ
ドロキシ−フェニルカルバミン酸のブチルエステル（チ
ェコスロハキア発明者ｇｉＥ（ＰＶ９７９５−８６）　
）　オよび４０蔵の水に溶解した７、　７　ｇ　（０，
０６モル）の１−第三ブチルアミノ−２，３−エポキシ
プロパン並びに触媒としての水酸化ナトリウムを一緒に
室温で６時間混合した。澄明な溶液をデカントし、瀝青
質の相を希塩酸中に排臭し、エーテルで３回振とうし、
アルカリ性にすることにより分離した水相から遊離した
塩基をエーテルに抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、次いでエーテル性シュウ酸溶液を添加し、分離し
たシュウ酸塩をアセトンから再結晶した（ｍ、　ｐ、　
２２７〜２３０℃）。

例４ ３−アセチル−４〔（２−ヒドロキシ−３−イソプロピ
ルアミノ）−プロポキシジフェニルカルバミン酸のブチ
ルエステル ７５ｍＩ！のエタノール中の５．０　ｇ　（０，０２モ
ル）の３−アセチル−４−ヒドロキシ−フェニルカルバ
ミン酸のブチルエステル（チェコスロバキア発明者ａｉ
Ｅ（ＰＶ９７９５−８６））　；　３．７　ｇ（ＤＩ−
りｏＣ３−イソプロピルアミノ−２−プロパツールおよ
び１．９ｇ　（０，０５モル）の水酸化す）　ＩＪウム
を、封止した管中で、１００℃で１０時間加熱した。反
応混合物から溶剤を減圧留去し、残留物を３０ｒｄ！の
２Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁せしめた。遊離した塩基を
エーテルに振とうし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
次いで乾燥塩化水素のエーテル性溶液を６加し、ろ液か
ら塩酸塩を分離し、２−プロパツールから再結晶する（
ｍ、ｐ、　１３８〜１４１℃）。

上記方法を用い、次の文献未記載の新規化合物を得た： （１）３−アセチル−４−［：（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノ）−プロポキシジフェニルカルバミ
ン酸のプロピルエステル 塩酸塩、融点１６３−１６５℃（アセトン−エタノール
）、例１・２．３および４による 分子式：　ＣＩＩＩＨ２９Ｎ２０ＳＣＩ　　理論値／実
験値Ｃ５５，５９１５５，５３ Ｈ７，５１、／７．５７ Ｎ　　７．２０／　７．０１ ［Ｒ（ＫＢｒ）Ｃ＝０（１６７５，１６９５ｃｒ’）、
　Ｃ＝Ｃ（１５９０，１６１５ｃｍ−’）。

Ｎ−Ｈ（３３１０ｃｍ−’）。

（２）３−アセチル−４−Ｃ（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピルアミノ）−プロポキシジフェニルカルバミン
酸のブチルエステル 塩酸塩、融点１３８−１４１℃（２−プロパツール）、
例１，２．３および４による 分子式’　Ｃ＋ｓＨ＊＋Ｎｚ０ｓＣ１理論値／実験値Ｃ
５６，６２１５６，４８ Ｈ７，７５／　７．９７ Ｎ　　６．９５／　７．０３ ［Ｒ（ＫＢｒ）Ｃ＝０（１６７５，１６９５ｃｍ−’）
、　　Ｃ＝Ｃ（１５９０，１６１２ｃｍ−’）。

Ｎ−Ｈ（３３１０ｃｒ’）　　。

（３）３−アセチル−４−（（２−ヒドロキシ−３−第
三ブチルアミノ）−プロポキシジフェニルカルバミン酸
のプロピルエステル 塩酸塩、融点１８１−１８３℃（エタノール）、例１゜
２．３および４による、 分子式：　Ｃ＋　９Ｈ３＋ＬＯｓＣＩ　　理論値／実験
値Ｃ５６，６３１５６，６５ Ｈ７，７５／　８．０Ｏ Ｎ　　６．９５／　６．７５ ［Ｒ（ＫＢｒ）Ｃ＝０（１６６５，１７２５ｃｍ−’）
、　Ｃ＝Ｃ（１５９２，１６１５ｃｍ−’）。

Ｎ−Ｈ（３３０５ｃｍ−’　）。

（４）３−アセチル−４−Ｃ（２−ヒドロキシ−３＝第
三ブチルアミノ）−プロポキシジフェニルカルバミン酸
のブチルエステル 修酸塩、ｍ、ｐ、　２２７−２３０℃、例１，２．３お
よび４による 分子式：Ｃ２□ＬＪ２０ｓ　　理論値／実験値Ｃ５６，
１６１５５，９２ ８７、２８／　６．９３ Ｎ　　５．９５／　５．５６ ＩＲ（にＢｒ）Ｃ＝０（１６７０，１７５０ｃｍ−’）
、　　Ｃ＝Ｃ（１５９０，１６１０ｃｍ−’）。

Ｎ−Ｈ（３３１５ｃｎｒ’）　　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中、Ｒ＾１はＣ＿３〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾
   ２はＣ＿３〜Ｃ＿４枝分れアルキルである） で表わされる置換１−アリールオキシ−３−アミノ−２
   −プロパノール並びに無機酸および有機酸とのそれらの
   塩。 ２、次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は式 I で定義した意味である）で表わ
   される３−アセチル−４〔（３−ブロモ−２−ヒドロキ
   シ）−プロポキシ〕フェニルカルバミン酸のアルキルエ
   ステルを、極性溶剤の媒質中、ＮＨ＿２Ｒ（Ｒは式 I
   で定義された意味である）で表わされる第一アルキルア
   ミンと反応させることを特徴とする、特許請求の範囲第
   １項記載の式 I の置換アリールオキシアミノプロパノ
   ールの製法。 ３、反応を室温で２４時間水性媒質中で行う、特許請求
   の範囲第２項記載の方法。 ４、次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） （式中、Ｒ＾１は式 I で定義される意味である）の３
   −アセチル−４〔（２，３−エポキシ）−プロポキシ〕
   フェニルカルバミン酸のアルキルエステルを、式ＮＨ＿
   ２Ｒ＾２（式中、Ｒ＾２は式 I で定義された意味であ
   る）の第一アルキルアミンと、極性溶剤の媒質中、反応
   混合物の沸点で反応を行うことを特徴とする、特許請求
   の範囲第１項記載の式 I の置換アリールオキシアミノ
   プロパノールの製法。 ５、極性溶剤がＣ＿１〜Ｃ＿３アルカノールである、特
   許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） （式中、Ｒ＾１は式 I で定義した意味である）の３−
   アセチル−４−ヒドロキシフェニルカルバミン酸のアル
   キルエステルを、極性溶剤の媒質中、次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾２は式 I で定義した意味である）の１−
   アルキルアミノ−２，３−エポキシプロパンと反応させ
   、該反応をアルカリ金属水酸化物により触媒せしめるこ
   とを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の式 I の
   置換アリールオキシアミノプロパノールの製法。 ７、反応を、水性媒質中室温で行い更に水酸化ナトリウ
   ムにより触媒させる特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は式 I で定義した意味である）の３−
   アセチル−４−ヒドロキシフェニルカルバミン酸のアル
   キルエステルを、極性溶剤の媒質中、次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾２は式 I で定義した意味である）の１−
   アルキルアミノ−３−クロロ−２−プロパノールと反応
   せしめ、該反応をアルカリ金属水酸化物により触媒せし
   めることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の式
   I の置換アリールオキシアミノプロパノールの製法。 ９、反応を水性媒中、封止管又はオートクレーブ中１０
   ０〜１２０℃で行い、該反応を水酸化ナトリウムにより
   触媒せしめる、特許請求の範囲第８項記載の方法。