JPH01110695A - アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤 - Google Patents
アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤Info
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- JPH01110695A JPH01110695A JP63036721A JP3672188A JPH01110695A JP H01110695 A JPH01110695 A JP H01110695A JP 63036721 A JP63036721 A JP 63036721A JP 3672188 A JP3672188 A JP 3672188A JP H01110695 A JPH01110695 A JP H01110695A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は医薬として有用な新規アミノ酸誘導体に関する
。
。
米国特許筒４，３７４，８２９号には、アンジオテンシ
ン変換酵素阻害剤として有用であり、従って抗高血圧剤
として有効なカルボキシアルキルジペプチド誘導体とそ
の関連化合物が記載されている。また、米国特許筒４，
４７２，３８４号及び米国特許筒４ 、５５８ 、０３
７号には、カルボキシアルキルジペプチド誘導体と、他
の薬理作用を有する化合物との混合物が記載されている
。
ン変換酵素阻害剤として有用であり、従って抗高血圧剤
として有効なカルボキシアルキルジペプチド誘導体とそ
の関連化合物が記載されている。また、米国特許筒４，
４７２，３８４号及び米国特許筒４ 、５５８ 、０３
７号には、カルボキシアルキルジペプチド誘導体と、他
の薬理作用を有する化合物との混合物が記載されている
。
本発明はアンジオテンシン変換酵素の活性阻害剤として
、そして抗高血圧剤として有用な新しいアミノ酸誘導体
を提供する。本発明の化合物は、次式〔■〕： Ｃ０ＯＲ。
、そして抗高血圧剤として有用な新しいアミノ酸誘導体
を提供する。本発明の化合物は、次式〔■〕： Ｃ０ＯＲ。
（式中、Ａはアミノ又は窒素原子を１〜２ケ有する５〜
６員飽和複素環であり。
６員飽和複素環であり。
ｎは１〜１２．ただしＡがアミノの場合に限り７〜１２
であり、 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素であり、 Ｒ１はＣ工〜Ｃ６のアルキル又はアミノアルキルであり
、 Ｖ及び２は存在しないか、−ＣＨ，−又は−ＣＨ，ＣＨ
２−であり、 Ｂは存在しないか、飽和５〜６員環である。）で示され
るアミノ酸誘導体及びその薬学的に許容される塩を包含
する。
であり、 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素であり、 Ｒ１はＣ工〜Ｃ６のアルキル又はアミノアルキルであり
、 Ｖ及び２は存在しないか、−ＣＨ，−又は−ＣＨ，ＣＨ
２−であり、 Ｂは存在しないか、飽和５〜６員環である。）で示され
るアミノ酸誘導体及びその薬学的に許容される塩を包含
する。
本発明の化合物の特定な一例は、次式〔ビ〕で示される
化合物とその塩である。
化合物とその塩である。
Ｃ０ＯＲ。
ｎは１〜１２、ただしＡがアミノの場合に限り７〜１２
であり、 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素であり、 Ｒ１は−ＣＨ，又は−Ｃ）Ｉ２ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＮＨ
２であり、本発明の化合物は新規化合物であり、強くか
つ持続性あるアンジオテンシン変換酵素阻害活性を有し
、幾つかの抗高血圧症用薬剤として有用な医薬化合物で
ある。
であり、 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素であり、 Ｒ１は−ＣＨ，又は−Ｃ）Ｉ２ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＮＨ
２であり、本発明の化合物は新規化合物であり、強くか
つ持続性あるアンジオテンシン変換酵素阻害活性を有し
、幾つかの抗高血圧症用薬剤として有用な医薬化合物で
ある。
一般式（１）で示される本発明の化合物の一つのグルー
プは、次式（Ｉ ａ）で示されるアラニルプロリン誘導
体とその塩を包含する。
プは、次式（Ｉ ａ）で示されるアラニルプロリン誘導
体とその塩を包含する。
Ｃ０ＯＲ。
■
Ａ−（ＣＨ，）ｎｃｌｌＮＨｃ）ＩｃＯＮ−Ｙ
（１ａ）〜ｌＯであり、 ｃｏＯＲ。
（１ａ）〜ｌＯであり、 ｃｏＯＲ。
Ｒ工及びＲ２はそれぞれ水素である。）このグループの
代表的化合物としては、Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−
８−アミノオクチル〕−Ｌ−アラニル−し一プロリン、 Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−９−アミノノニル）−Ｌ
−アラニル−し−プロリン、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−１Ｏ−アミノデシル）−
Ｌ−アラニル−し−プロリン。
代表的化合物としては、Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−
８−アミノオクチル〕−Ｌ−アラニル−し一プロリン、 Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−９−アミノノニル）−Ｌ
−アラニル−し−プロリン、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−１Ｏ−アミノデシル）−
Ｌ−アラニル−し−プロリン。
Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−３−（４−ピペリジル）
プロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン、Ｎ−（１（
Ｓ）−力ルボキシ−５−（４−ピペリジル）ペンチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、Ｎ−（１（Ｓ）−力ル
ボキシ−６−（４−ピペリジル）ヘキシル）−Ｌ−アラ
ニル−し−プロリン、１−（Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキ
シ−６−（４−ピペリジル）ヘキシル）−Ｌ−アラニル
〕−（２α、３ａβ、７ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−
インドール−２（Ｓ）−カルボン酸、１−（Ｎ−（１（
Ｓ）−力ルボキシ−５−（４−ピペリジル）ペンチル）
−Ｌ−アラニル）−（２α、３ａβ、７ａβ）−オクタ
ヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ）−カルボン酸、２
−（Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−６−（４−ピペリジ
ル）ヘキシル）−Ｌ−アラニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−６−（４
−ピペリジル）ヘキシル）−Ｌ−アラニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
ン酸。
プロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン、Ｎ−（１（
Ｓ）−力ルボキシ−５−（４−ピペリジル）ペンチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、Ｎ−（１（Ｓ）−力ル
ボキシ−６−（４−ピペリジル）ヘキシル）−Ｌ−アラ
ニル−し−プロリン、１−（Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキ
シ−６−（４−ピペリジル）ヘキシル）−Ｌ−アラニル
〕−（２α、３ａβ、７ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−
インドール−２（Ｓ）−カルボン酸、１−（Ｎ−（１（
Ｓ）−力ルボキシ−５−（４−ピペリジル）ペンチル）
−Ｌ−アラニル）−（２α、３ａβ、７ａβ）−オクタ
ヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ）−カルボン酸、２
−（Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−６−（４−ピペリジ
ル）ヘキシル）−Ｌ−アラニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸、 ２−（Ｎ−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−６−（４
−ピペリジル）ヘキシル）−Ｌ−アラニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
ン酸。
などと、その薬学的に許容される塩を挙げることができ
る。
る。
一般式（１）で示される本発明の化合物の第２のグルー
プは１次式（Ｉ ｂ）で示されるリジン誘導体と、その
塩を包含する。
プは１次式（Ｉ ｂ）で示されるリジン誘導体と、その
塩を包含する。
ｎは３〜８、ただしＡがアミノの場合に限り７〜８であ
り、 Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素である。）第２のグループ
の好ましい化合物としては。
り、 Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素である。）第２のグループ
の好ましい化合物としては。
Ｎα−［１（Ｓ）−力ルボキシ−８−アミノオクチル］
−し一リジルーし一プロリン、 Ｎα−（１（Ｓ）−力ルボキシ−５−（４−ピペリジル
）ペンチル〕−し一リジルーし一プロリン、Ｎα−（１
（Ｓ）−力ルボキシ−６−（４−ピペリジル）ヘキシル
）−Ｌ−リジル−し−プロリン。
−し一リジルーし一プロリン、 Ｎα−（１（Ｓ）−力ルボキシ−５−（４−ピペリジル
）ペンチル〕−し一リジルーし一プロリン、Ｎα−（１
（Ｓ）−力ルボキシ−６−（４−ピペリジル）ヘキシル
）−Ｌ−リジル−し−プロリン。
などと、その薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明の化合物（１）は３個の不斉炭素原子を有し、８
種の光学異性体が存在するが１本発明はそれらいずれの
化合物をも包含する。またこれら各異性体のうち好まし
い化合物としては、３個の不斉炭素原子が総てＳ配位を
有する化合物があげられる。
種の光学異性体が存在するが１本発明はそれらいずれの
化合物をも包含する。またこれら各異性体のうち好まし
い化合物としては、３個の不斉炭素原子が総てＳ配位を
有する化合物があげられる。
本発明の化合物（１）は、医薬として用いる場合、遊離
の形で用いることができるほか、薬学的に許容される塩
の形で使用することもできる。
の形で用いることができるほか、薬学的に許容される塩
の形で使用することもできる。
薬学的に許容される塩としては１例えばナトリウム塩、
カリウム塩、リチウム塩等の如きアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等の如きアルカリ土類金属塩
、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩等の如き無機
酸塩、或いはリジン塩、オルニチン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩等の如き有機塩基との塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩等の如き
有機酸塩が挙げられる。
カリウム塩、リチウム塩等の如きアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等の如きアルカリ土類金属塩
、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩等の如き無機
酸塩、或いはリジン塩、オルニチン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩等の如き有機塩基との塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩等の如き
有機酸塩が挙げられる。
これらの塩は通常の手段で生成させることができ１例え
ば、塩が不溶な溶媒又は媒質中で、あるいは真空乾燥又
は凍結乾燥によって除去できる水のような溶媒中で、遊
離の酸又は遊離の塩基の形にある生成物を、１当量又は
それ以上の適当な塩基又は酸と反応させるか、適当なイ
オン交換樹脂にて現存の塩の陽イオンを他の陽イオンに
交換することにより生成させることができる。
ば、塩が不溶な溶媒又は媒質中で、あるいは真空乾燥又
は凍結乾燥によって除去できる水のような溶媒中で、遊
離の酸又は遊離の塩基の形にある生成物を、１当量又は
それ以上の適当な塩基又は酸と反応させるか、適当なイ
オン交換樹脂にて現存の塩の陽イオンを他の陽イオンに
交換することにより生成させることができる。
本発明によれば、化合物（１）は式〔ＩＩ〕：（式中、
Ｘは塩素、臭素、沃素またはアルキルスルホニルであり
、Ａは式（１）と同意義であって、Ａは適当に保護され
たアミノ又はイミノを包含することができ、Ｒ１は水素
、０１〜Ｃ４のアルキル又はベンジルである。） で示される化合物を、次の式〔■〕： Ｃ０ＯＲ。
Ｘは塩素、臭素、沃素またはアルキルスルホニルであり
、Ａは式（１）と同意義であって、Ａは適当に保護され
たアミノ又はイミノを包含することができ、Ｒ１は水素
、０１〜Ｃ４のアルキル又はベンジルである。） で示される化合物を、次の式〔■〕： Ｃ０ＯＲ。
（式中、 Ｒ，、Ｗ、Ｚ及びＢは式（１）と同意義であ
って、Ｒ３は適当に保護されたアミノアルキルを包含す
ることができ、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル又は
ベンジルである。） で示される化合物と反応させて保護形態の縮合生成物を
得、ついで適切な方法によって保護基を除去して製造す
ることができる。
って、Ｒ３は適当に保護されたアミノアルキルを包含す
ることができ、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル又は
ベンジルである。） で示される化合物と反応させて保護形態の縮合生成物を
得、ついで適切な方法によって保護基を除去して製造す
ることができる。
あるいはまた、化合物（１）は次式〔■〕：（式中、
Ａ、ｎ及びＲ１は式〔■〕と同意義である。）で示され
るケトンを、前記の化合物（ｍ）と還元剤の存在下で反
応させて保護形態の縮合生成物を得、ついで適切な方法
によって保護基を除去することで製造することもできる
。
Ａ、ｎ及びＲ１は式〔■〕と同意義である。）で示され
るケトンを、前記の化合物（ｍ）と還元剤の存在下で反
応させて保護形態の縮合生成物を得、ついで適切な方法
によって保護基を除去することで製造することもできる
。
さらにまた、本発明の化合物〔Ｉ〕は式〔■〕：０ＯＲ
１ Ａ−（Ｃ）Ｉａ ）ｎｃＨＮＨｃＨｃＯＯＨ（Ｖ ）■ Ｒ１ （式中＋ Ａ、ｎ、Ｒ１及びＲ１は式（ＩＩ）及び（ｍ
）と同意義である。） で示されるカルボン酸を１式〔■〕： Ｃ０ＯＲ。
１ Ａ−（Ｃ）Ｉａ ）ｎｃＨＮＨｃＨｃＯＯＨ（Ｖ ）■ Ｒ１ （式中＋ Ａ、ｎ、Ｒ１及びＲ１は式（ＩＩ）及び（ｍ
）と同意義である。） で示されるカルボン酸を１式〔■〕： Ｃ０ＯＲ。
（式中、Ｒ２，Ｗ、Ｚ及びＢは式（Ｔｌｌ）と同意義で
ある。）で示される化合物とカップリングさせて保護形
態の縮合生成物を得１次いで適切な方法によって保護基
を除去して製造することもできる。
ある。）で示される化合物とカップリングさせて保護形
態の縮合生成物を得１次いで適切な方法によって保護基
を除去して製造することもできる。
以下上記反応を詳しく説明する。
化合物（ｎ）と化合物（ＩＩ）との反応は適当な溶媒中
脱酸剤の存在下に実施することができる。
脱酸剤の存在下に実施することができる。
脱酸剤としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム。
炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機第３級アミンを好適
に用いることができ、溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、クロロホルムなどを用いることが
できる。反応温度は一り０℃〜１２０℃程度が好ましく
、原料〜生成化合物の性質により適宜選択される。
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機第３級アミンを好適
に用いることができ、溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、クロロホルムなどを用いることが
できる。反応温度は一り０℃〜１２０℃程度が好ましく
、原料〜生成化合物の性質により適宜選択される。
化合物（ｍ）と化合物［ＩＶ）とは還元的条件下に縮合
反応させることができる。
反応させることができる。
還元的条件としては、たとえば白金パラジウム、ラネー
ニッケル、ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体と
の混合物を触媒とする接触還元、たとえばリチウムアル
ミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド、リチウムシ
アノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウ
ムシアノボロヒドリドなどの金属水素化合物による還元
、金属ナトリウム、金属マグネシウムなどとアルコール
類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの
酸による還元、電解還元、還元酵素による還元などの反
応条件をあげることができる。上記反応は通常水または
有機溶媒（例、メタノール、エタノール、エチルエーテ
ル、ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、ベ
ンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドなど）の存在下に行われ、反応温度は還元手
段によって異なるが一般には一り０℃〜＋１００℃程度
が好ましい。
ニッケル、ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体と
の混合物を触媒とする接触還元、たとえばリチウムアル
ミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド、リチウムシ
アノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウ
ムシアノボロヒドリドなどの金属水素化合物による還元
、金属ナトリウム、金属マグネシウムなどとアルコール
類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの
酸による還元、電解還元、還元酵素による還元などの反
応条件をあげることができる。上記反応は通常水または
有機溶媒（例、メタノール、エタノール、エチルエーテ
ル、ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、ベ
ンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドなど）の存在下に行われ、反応温度は還元手
段によって異なるが一般には一り０℃〜＋１００℃程度
が好ましい。
本反応は常圧で充分目的を達成することができるが、都
合によっては加圧あるいは減圧下に反応を行なってもよ
い。
合によっては加圧あるいは減圧下に反応を行なってもよ
い。
化合物（Ｖ）と（ＶＩ）の縮合反応において、化合物〔
■〕のカルボキシル基における反応性誘導体としてはた
とえば酸クロリド、酸プロミドなどの酸ハライド、化合
物〔■〕２分子から水１分子を脱水することによって得
られる酸無水物、化合物〔Ｖ）のカルボキシル基の水素
がたとえばエトキシカルボニル基、イソブチルオキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などで置き換
えられた混合無水物などの誘導体があげられる。反応は
一般に適当な溶媒中で行われ、溶媒としては反応を阻害
しない限りあらゆる溶媒が使用できる。化合物（Ｖ）を
反応性誘導体とせずにそのまま用いる場合は、たとえば
ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリル
アチドなどの脱水試薬の存在下に反応を行なうのが有利
である。またたとえばピリジン、ピコリン、トリエチル
アミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基
の存在下に反応させることもできる１反応部度は通常約
−２０〜＋１５０℃程度の範囲で行なわれ、はとんどの
場合常温でも充分反応が進行する。
■〕のカルボキシル基における反応性誘導体としてはた
とえば酸クロリド、酸プロミドなどの酸ハライド、化合
物〔■〕２分子から水１分子を脱水することによって得
られる酸無水物、化合物〔Ｖ）のカルボキシル基の水素
がたとえばエトキシカルボニル基、イソブチルオキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などで置き換
えられた混合無水物などの誘導体があげられる。反応は
一般に適当な溶媒中で行われ、溶媒としては反応を阻害
しない限りあらゆる溶媒が使用できる。化合物（Ｖ）を
反応性誘導体とせずにそのまま用いる場合は、たとえば
ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリル
アチドなどの脱水試薬の存在下に反応を行なうのが有利
である。またたとえばピリジン、ピコリン、トリエチル
アミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基
の存在下に反応させることもできる１反応部度は通常約
−２０〜＋１５０℃程度の範囲で行なわれ、はとんどの
場合常温でも充分反応が進行する。
かくして得られる縮合物は反応混合物から通常の分離精
製手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの
手段を用いることによって単離・精製することができる
。縮合物は必要であるならば、塩酸、トリフルオロ酢酸
、ギ酸等を用いた酸処理、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム等の水溶液を使用したアルカリ
ケン化、パラジウム黒、パラジウム／炭素、酸化白金等
の金属触媒を使用した接触還元をはじめとするペプチド
化学における公知の手法によって脱保護反応を行い、希
望する生成物（１）またはその塩を得ることができる。
製手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの
手段を用いることによって単離・精製することができる
。縮合物は必要であるならば、塩酸、トリフルオロ酢酸
、ギ酸等を用いた酸処理、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム等の水溶液を使用したアルカリ
ケン化、パラジウム黒、パラジウム／炭素、酸化白金等
の金属触媒を使用した接触還元をはじめとするペプチド
化学における公知の手法によって脱保護反応を行い、希
望する生成物（１）またはその塩を得ることができる。
式（１）で示される化合物は分子内に３個の不斉炭素を
有するため、８個の光学異性体が存在するが、前記の如
くこれら異性体およびこれらの混合物のいずれもが本発
明の範囲に包含されるものであり、所望によってはこれ
ら異性体を個別に製造することもできる。
有するため、８個の光学異性体が存在するが、前記の如
くこれら異性体およびこれらの混合物のいずれもが本発
明の範囲に包含されるものであり、所望によってはこれ
ら異性体を個別に製造することもできる。
すなわち、原料化合物の少なくとも一方がラセミ体の場
合には２化合物（１）は通常異性体の混合物として得ら
れるが、この異性体混合物は通常の分離方法１例えば分
別再結晶、各種のクロマトグラフィー、光学活性塩基（
キニーネ。
合には２化合物（１）は通常異性体の混合物として得ら
れるが、この異性体混合物は通常の分離方法１例えば分
別再結晶、各種のクロマトグラフィー、光学活性塩基（
キニーネ。
キニジン等）又は光学活性酸（カンファースルホン酸、
酒石酸、ジベンゾイル酒石酸）との塩を生成させる方法
を用いて各々の異性体に分離することができる。また予
め光学分割された原料化合物の各々一方の光学異性体を
用いて上記の反応を行えば、化合物〔Ｉ〕の光学異性体
を得ることができる。
酒石酸、ジベンゾイル酒石酸）との塩を生成させる方法
を用いて各々の異性体に分離することができる。また予
め光学分割された原料化合物の各々一方の光学異性体を
用いて上記の反応を行えば、化合物〔Ｉ〕の光学異性体
を得ることができる。
式〔Ｉ〕で示される本発明の化合物はアンジオテンシン
変換酵素抑制作用、ブラジキニン分解酵素抑制作用を発
現し、長期持続性の強い血圧降下作用を有し、抗高血圧
剤として有用であるばかりでなく、緑内症やウラ血性心
不全症の治療などにも有用である。
変換酵素抑制作用、ブラジキニン分解酵素抑制作用を発
現し、長期持続性の強い血圧降下作用を有し、抗高血圧
剤として有用であるばかりでなく、緑内症やウラ血性心
不全症の治療などにも有用である。
変換酵素阻害剤の評価は試験管内の酵素阻害分析によっ
て導かれるが、Ｆｒ１ｅｄｌａｎｄ ＆５ｉｌｖｅｒ
−５ｔｅｉｎの方法（Ａｍ、Ｊ、Ｃ１１ｎ、Ｐａｔｈｏ
ｌ、６６、４１６（１９７６））によって求めた本発明
の化合物の阻害活性の一例は下表のようである。
て導かれるが、Ｆｒ１ｅｄｌａｎｄ ＆５ｉｌｖｅｒ
−５ｔｅｉｎの方法（Ａｍ、Ｊ、Ｃ１１ｎ、Ｐａｔｈｏ
ｌ、６６、４１６（１９７６））によって求めた本発明
の化合物の阻害活性の一例は下表のようである。
（以下余白）
本発明の化合物はアンジオテンシン変換酵素抑制剤とし
て、サル、イヌ、ネコ、ラット、ヒトなどの哺乳動物に
使用されうる。本発明の化合物は好都合にも常法により
医薬製剤中に混入できる。これらはカプセル、錠剤、糖
衣錠、細粒、溶液、シロップ、軟コウ、乳濁液のような
慣用な投与形態及び／又はデポ形態にできる。
て、サル、イヌ、ネコ、ラット、ヒトなどの哺乳動物に
使用されうる。本発明の化合物は好都合にも常法により
医薬製剤中に混入できる。これらはカプセル、錠剤、糖
衣錠、細粒、溶液、シロップ、軟コウ、乳濁液のような
慣用な投与形態及び／又はデポ形態にできる。
作用物質は場合によってマイクロカプセル化された形態
でも存在できる。製剤は受容できる有機または無機付加
物質、例えば顆粒形成剤、接着および結合剤、潤滑剤、
懸濁剤、溶剤、抗菌剤、湿潤剤および防腐剤を含有しう
る。注射、経口および局所使用形態に関しては、１日量
あたり約０．５〜５０■を１〜３回に分けて投与される
。局所使用形態物は０．００１〜５重量％を含有でき、
用量は病気の重さ、患者の体重および当業者が認める他
の因子によって変化させることができる。
でも存在できる。製剤は受容できる有機または無機付加
物質、例えば顆粒形成剤、接着および結合剤、潤滑剤、
懸濁剤、溶剤、抗菌剤、湿潤剤および防腐剤を含有しう
る。注射、経口および局所使用形態に関しては、１日量
あたり約０．５〜５０■を１〜３回に分けて投与される
。局所使用形態物は０．００１〜５重量％を含有でき、
用量は病気の重さ、患者の体重および当業者が認める他
の因子によって変化させることができる。
また、本発明の化合物は他の利尿剤または抗高血圧剤と
併用することができ、例えば、利尿剤としては、ハイド
ロクロルサイアザイド、フロセミドなどがある。抗高血
圧剤としてはβ−ブロッカ−であるプロプラノロール、
チモロールなどやメチルドーパなどが用いられる。
併用することができ、例えば、利尿剤としては、ハイド
ロクロルサイアザイド、フロセミドなどがある。抗高血
圧剤としてはβ−ブロッカ−であるプロプラノロール、
チモロールなどやメチルドーパなどが用いられる。
錠剤、カプセル剤または細粒剤などに混和することがで
きる具体的なバインダーは次に示すものである。トラガ
ント、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンの
ような結合剤：微品性セルロースのような賦形剤：コー
ンスターチ、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸などの
ような膨化剤ニステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤：ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤：ペ
パーミント、アカモノ油またはチェリーのような香味剤
、調剤単位形態がカプセルである場合には上記のタイプ
の材料にさらに基油のような液状担体を含有することが
できる０種々の他の材料は被覆剤として、または調剤単
位の物理的形態を別な方法で変化させるために存在させ
ることができる。例えば錠剤はシェラツク、砂糖または
その両方で被覆することができる。シロップまたはエリ
キシルは活性化合物、甘味剤としてショ糖、防腐剤とし
てメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリー
またはオレンジ香味のような香味剤を含有することがで
きる。
きる具体的なバインダーは次に示すものである。トラガ
ント、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンの
ような結合剤：微品性セルロースのような賦形剤：コー
ンスターチ、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸などの
ような膨化剤ニステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤：ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤：ペ
パーミント、アカモノ油またはチェリーのような香味剤
、調剤単位形態がカプセルである場合には上記のタイプ
の材料にさらに基油のような液状担体を含有することが
できる０種々の他の材料は被覆剤として、または調剤単
位の物理的形態を別な方法で変化させるために存在させ
ることができる。例えば錠剤はシェラツク、砂糖または
その両方で被覆することができる。シロップまたはエリ
キシルは活性化合物、甘味剤としてショ糖、防腐剤とし
てメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリー
またはオレンジ香味のような香味剤を含有することがで
きる。
注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然産出植物油またはエチルオレエートなどのよ
うな合成脂肪ベヒクルに溶解または＠濁させる通常の製
薬実施に従って処方することができる。緩衝剤、防腐剤
、酸化防止剤などを必要に応じて加えることができる。
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然産出植物油またはエチルオレエートなどのよ
うな合成脂肪ベヒクルに溶解または＠濁させる通常の製
薬実施に従って処方することができる。緩衝剤、防腐剤
、酸化防止剤などを必要に応じて加えることができる。
串刺としては、基剤としてのカカオ脂、ライテップゾー
ル、親水性基剤としてカーボワックスが用いられ、界面
活性剤、着色剤、抗酸化剤等を含有することができる。
ル、親水性基剤としてカーボワックスが用いられ、界面
活性剤、着色剤、抗酸化剤等を含有することができる。
眼への局所使用には例えば水性メチルセルロースのよう
な生理学的に認められる担体物質と組み合わせて投与す
る。この組み合わせは懸濁液、溶液、軟コウ、乳濁液ま
たは眼科用挿入物の形態で存在できる。また作用物質の
眼内への浸透を容易にし、防腐作用を有するベンザルコ
ニウムクロライドのような化合物との組み合わせでも製
造される。
な生理学的に認められる担体物質と組み合わせて投与す
る。この組み合わせは懸濁液、溶液、軟コウ、乳濁液ま
たは眼科用挿入物の形態で存在できる。また作用物質の
眼内への浸透を容易にし、防腐作用を有するベンザルコ
ニウムクロライドのような化合物との組み合わせでも製
造される。
以下、実施例により本発明の特に好ましい実施態様を説
明するが、本発明の範囲がこれに限定されるものではな
い。
明するが、本発明の範囲がこれに限定されるものではな
い。
実施例１
ａ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−８−フ
タルイミドオクチル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン第
三ブーチルエステル ２−ブロモ−９−フタルイミドノナン酸エチル（Ｃｈｅ
ｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３４，２０７８（１９８６
）に従って合成〕３ｇ、Ｌ−アラニル−し一プロリン第
三ブチルエステル１ｇ、トリエチルアミン０．８ｍＱを
アセトニトリル２００Ｉ１１１２中に溶解させ、６０時
間還流する。アセトニトリルを減圧下で留去し、残留物
を酢酸工チルに溶解する。無水ａ′Ｎ！ナトリウムで脱
水乾燥後、濃縮すると油状物が得られる。水晶をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
３：１）で分離精製すると最初の流出画分からＮ −（
１（Ｒ）−エトキシカルボニル−８−フタルイミドオク
チル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン第三ブチルエステ
ル３１０ＩＩＩｇが無色油状物として得られる。
タルイミドオクチル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン第
三ブーチルエステル ２−ブロモ−９−フタルイミドノナン酸エチル（Ｃｈｅ
ｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３４，２０７８（１９８６
）に従って合成〕３ｇ、Ｌ−アラニル−し一プロリン第
三ブチルエステル１ｇ、トリエチルアミン０．８ｍＱを
アセトニトリル２００Ｉ１１１２中に溶解させ、６０時
間還流する。アセトニトリルを減圧下で留去し、残留物
を酢酸工チルに溶解する。無水ａ′Ｎ！ナトリウムで脱
水乾燥後、濃縮すると油状物が得られる。水晶をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
３：１）で分離精製すると最初の流出画分からＮ −（
１（Ｒ）−エトキシカルボニル−８−フタルイミドオク
チル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン第三ブチルエステ
ル３１０ＩＩＩｇが無色油状物として得られる。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ） 、Ｒｆ＝０．３３
（展開溶媒Ａ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１；検
出：ペプチド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，’）δ： １．１〜２．４（３２８，ｍ）、 ３．０５〜３．３（
ＩＨ，ｍ）。
（展開溶媒Ａ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１；検
出：ペプチド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，’）δ： １．１〜２．４（３２８，ｍ）、 ３．０５〜３．３（
ＩＨ，ｍ）。
３．４〜３．７５（４Ｈ，ｍ） 、３．９〜４．５（４
８，ｍ） 。
８，ｍ） 。
７．５〜７．８５（４Ｈ，ｍ）
さらに後の流出画分からＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−８−フタルイミドオクチル）−Ｌ−アラニル−
し−プロリン第三ブチルエステル３００■が無色油状物
として得られる。
ボニル−８−フタルイミドオクチル）−Ｌ−アラニル−
し−プロリン第三ブチルエステル３００■が無色油状物
として得られる。
ＴＬＣＲｆ＝０．２５ （展開溶媒：Ａ、検出：ペプチ
ド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： １．１〜２．２（３２１Ｌｍ） 、 ３．０〜３．３（
１８，’ｍ）。
ド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： １．１〜２．２（３２１Ｌｍ） 、 ３．０〜３．３（
１８，’ｍ）。
３．３５〜３．７５（４Ｈ，ｍ）３．９〜４．５（４Ｈ
，ｍ） 。
，ｍ） 。
７．５〜７．９（４１（、ｍ）
ｂ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−８−第
三ブトキシカルボニルアミノオクチル） −Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリン第三ブチルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−８−フタルイミ
ドオクチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン第三ブチル
エステル３００■を無水エタノール８ｍＱに溶解する。
三ブトキシカルボニルアミノオクチル） −Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリン第三ブチルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−８−フタルイミ
ドオクチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン第三ブチル
エステル３００■を無水エタノール８ｍＱに溶解する。
次いでヒドラジン−水和物１８０■のエタノール溶液１
ｍＱを滴下して室温で一夜放置する。
ｍＱを滴下して室温で一夜放置する。
反応混合物は酢酸エチル（５０ｍｆｉ）に加えて水と０
゜ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する０次いで酢酸
エチル溶液に３％炭酸水素ナトリウム水溶液５−と（Ｂ
ｏｃ）、０７５■を加えて工時間かきまぜる。酢酸エチ
ル層は水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧下に留去し、残留物をシリカゲル３０ｇのカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（
３：１）の溶媒系で溶出される分画を集めて濃縮すると
無色油状物１３０ｒｎｇが得られる。
゜ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する０次いで酢酸
エチル溶液に３％炭酸水素ナトリウム水溶液５−と（Ｂ
ｏｃ）、０７５■を加えて工時間かきまぜる。酢酸エチ
ル層は水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧下に留去し、残留物をシリカゲル３０ｇのカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（
３：１）の溶媒系で溶出される分画を集めて濃縮すると
無色油状物１３０ｒｎｇが得られる。
ＴＬＣＲｆ＝０．２５ （展開溶媒：Ａ、検出：ペプチ
ド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ： １．１〜１．８（３６１（、ｍ）、１．８〜２．０（５
Ｈ，ｍ） 。
ド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ： １．１〜１．８（３６１（、ｍ）、１．８〜２．０（５
Ｈ，ｍ） 。
２．８〜３．７（５Ｈ，ｍ） 、 ３．９〜４．７（５
）１．ｍ）ｃ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−８−アミノオクチル）−Ｌ−アラニル−し−プロリ
ン実施例１ｂ）で得られた化合物１３０■を９９％ギ酸
１００＋＋＋Ｑに溶解し、３７℃で４８時間攪拌する。
）１．ｍ）ｃ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−８−アミノオクチル）−Ｌ−アラニル−し−プロリ
ン実施例１ｂ）で得られた化合物１３０■を９９％ギ酸
１００＋＋＋Ｑに溶解し、３７℃で４８時間攪拌する。
ギ酸を減、圧下で留去し、エーテルで洗浄後に減圧乾燥
すると無色油状物９０■が得られる。
すると無色油状物９０■が得られる。
ＴＬＣＲｆ＝０．２３ （展開溶媒：Ｂ、ｎ−ブタノー
ル：酢酸：水＝４：１：２ ：検出：ニ ンヒドリン） ｄ） Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−８−アミノオク
チル〕−し一アラニルーし一プロリン 実施例１ｅ）で得られた油状物に１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液３ｍＱを加えて２時間攪拌する。
ル：酢酸：水＝４：１：２ ：検出：ニ ンヒドリン） ｄ） Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−８−アミノオク
チル〕−し一アラニルーし一プロリン 実施例１ｅ）で得られた油状物に１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液３ｍＱを加えて２時間攪拌する。
次いで反応液を強酸性イオン交換樹脂ＤＯ１ｉｌＥＸ５
０１１−Ｘ２（２０ｎ＋９）に滴下し、３０分間撹拌す
る。２％ピリジンで溶出する分画を集めて凍結乾燥する
と無色の白色粉末７５■が得られる。
０１１−Ｘ２（２０ｎ＋９）に滴下し、３０分間撹拌す
る。２％ピリジンで溶出する分画を集めて凍結乾燥する
と無色の白色粉末７５■が得られる。
ＴＬＣＲｆ＝０．１７ （展開溶媒：Ｂ、検出：ニンヒ
ドリン） ＮＭＲ（ＣＤ、 ＯＤ） δ： １．２〜２．４（１９Ｈ，ｍ）、 ２．７〜３．１（２
Ｈ，ｍ）。
ドリン） ＮＭＲ（ＣＤ、 ＯＤ） δ： １．２〜２．４（１９Ｈ，ｍ）、 ２．７〜３．１（２
Ｈ，ｍ）。
３．３〜３．８（３Ｈ，ｍ）、 ３．９〜４．７（２１
１，ｍ）実施例２ ａ） Ｎ（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−９−ブタ
ルイミドノニル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン第三ブ
チルエステル ２−ブロモ−１０−フタルイミ１デカン酸エチル（Ｃｈ
ｓｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３４．２０７８（１９８
６）に従って合成〕１２ｇを出発原料に用いて、実施例
１ａ）と同様の方法で反応と精製を行い、油状物１．４
ｇを得る。
１，ｍ）実施例２ ａ） Ｎ（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−９−ブタ
ルイミドノニル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン第三ブ
チルエステル ２−ブロモ−１０−フタルイミ１デカン酸エチル（Ｃｈ
ｓｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３４．２０７８（１９８
６）に従って合成〕１２ｇを出発原料に用いて、実施例
１ａ）と同様の方法で反応と精製を行い、油状物１．４
ｇを得る。
ＴＬＣＲｆ＝０．３１ （展開溶媒：Ａ、検出：ペプチ
ド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．１〜２．２５（３４Ｈ，ｍ）、３．０〜３．３（１
）１．ｍ）。
ド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．１〜２．２５（３４Ｈ，ｍ）、３．０〜３．３（１
）１．ｍ）。
３．３５〜３．８（４Ｈ，ｍ） 、３．８５〜４．５（
４）１．ｍ） 。
４）１．ｍ） 。
７．５〜７．８５（４）１．ａ）
ｂ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−９−第
三ブトキシカルボニルアミノノニル］−Ｌ−アラニル−
し−プロリン第三ブチルエステル 実施例２ａ）の化合物１．３ｇを実施例１ｂ）に示した
方法で反応と精製を行い、油状物６９０■を得る。
三ブトキシカルボニルアミノノニル］−Ｌ−アラニル−
し−プロリン第三ブチルエステル 実施例２ａ）の化合物１．３ｇを実施例１ｂ）に示した
方法で反応と精製を行い、油状物６９０■を得る。
ＴＬＣＲｆ＝０．３１ （展開溶媒：Ａ、検出：ペプチ
ド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： １．１〜１．７（３８Ｈ，ｍ）、 １．８〜２．３（５
Ｈ，ｍ）。
ド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： １．１〜１．７（３８Ｈ，ｍ）、 １．８〜２．３（５
Ｈ，ｍ）。
２．８〜３．７（５）１．ｍ）、 ３．８〜４．９（５
）１．ａ）ｃ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−９−アミノノニル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン 実施例２ｂ）の化合物６００■を実施例１ｃ）に示した
方法で脱保護反応を行い、油状物４４０ｆｆＩｇを得る
。
）１．ａ）ｃ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−９−アミノノニル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン 実施例２ｂ）の化合物６００■を実施例１ｃ）に示した
方法で脱保護反応を行い、油状物４４０ｆｆＩｇを得る
。
ＴＬＣＲｆ＝０．２９ （展開溶媒：Ａ、検出：ニンヒ
ドリン） ｄ） Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−９−アミノノニ
ル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン 実施例２ｃ）の化合物４２０■を実施例１ｄ）に示した
方法でアルカリ加水分解し、強酸性イオン交換樹脂処理
して白色粉末２００■を得る。
ドリン） ｄ） Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−９−アミノノニ
ル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン 実施例２ｃ）の化合物４２０■を実施例１ｄ）に示した
方法でアルカリ加水分解し、強酸性イオン交換樹脂処理
して白色粉末２００■を得る。
ＴＬＣＲｆ＝０．２３ （展開溶媒：Ｂ、検出：ニンヒ
ドリン） ＮＭＲ（ＣＤ３００） δ： １．１〜２．３（２１Ｈ，ｍ）、 ２．６〜３．０（２
Ｈ，ｍ）。
ドリン） ＮＭＲ（ＣＤ３００） δ： １．１〜２．３（２１Ｈ，ｍ）、 ２．６〜３．０（２
Ｈ，ｍ）。
３．３〜３．７（３１１，ｍ）、 ３．８〜４．５（２
，Ｈ，ｍ）実施例３ ａ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−１０−
フタイミドデシル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン第三
ブチルエステル ２−ブロモ−１１−フタルイミドウンデカン酸エチル（
Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ＋＊、Ｂｕｌｌ、３４．２０７ｇ（
１９８６）に従って合成）２．４ｇを出発原料に用いて
実施例１ａ）と同様の方法で反応と精製を行い、油状物
１．４ｇを得る。
，Ｈ，ｍ）実施例３ ａ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−１０−
フタイミドデシル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン第三
ブチルエステル ２−ブロモ−１１−フタルイミドウンデカン酸エチル（
Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ＋＊、Ｂｕｌｌ、３４．２０７ｇ（
１９８６）に従って合成）２．４ｇを出発原料に用いて
実施例１ａ）と同様の方法で反応と精製を行い、油状物
１．４ｇを得る。
ＴＬＣＲｆ＝０．３６ （展開溶媒：Ａ、検出：ペプチ
ド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： １．０〜２．２（３６Ｈ，ｍ）、３．０〜３．３ （１
）１．ｍ）。
ド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： １．０〜２．２（３６Ｈ，ｍ）、３．０〜３．３ （１
）１．ｍ）。
３．３〜３．７５（４Ｈ，ｍ） 、３．９〜４．５（４
１（、ｍ） 。
１（、ｍ） 。
７．５〜７．８（４Ｈ，ｍ）
ｂ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−１〇−
第三ブトキシカルボニルアミノデシル） −Ｌ−アラニ
ル−し−プロリン第三ブチルエステル 実施例３ａ）の化合物９００■を実施例１ｂ）に示した
方法で反応と精製を行い、油状物５７０■を得る。
第三ブトキシカルボニルアミノデシル） −Ｌ−アラニ
ル−し−プロリン第三ブチルエステル 実施例３ａ）の化合物９００■を実施例１ｂ）に示した
方法で反応と精製を行い、油状物５７０■を得る。
ＴＬＣＲｆ＝０．３６ （展開溶媒：Ａ、検出：ペプチ
ド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ： １．１〜１．８（４０）１．ｍ）、１．９〜２．２ （
５）１．ｍ）。
ド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ： １．１〜１．８（４０）１．ｍ）、１．９〜２．２ （
５）１．ｍ）。
２．８〜３．７（５Ｈ，ｍ） 、 ３．８〜４．７（５
１（、ｍ）ｃ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−１０−アミノデシル）−Ｌ−７ラニルーＬ−プロリ
ン実施例３ｂ）の化合物５００■を実施例１ｃ）に示し
た方法で脱保護反応を行い、油状物４７０■を得る。
１（、ｍ）ｃ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−１０−アミノデシル）−Ｌ−７ラニルーＬ−プロリ
ン実施例３ｂ）の化合物５００■を実施例１ｃ）に示し
た方法で脱保護反応を行い、油状物４７０■を得る。
ＴＬＣＲｆ＝０．３３ （展開溶媒：Ｂ、検出：ニンヒ
ドリン） ｄ） Ｎ−［１（Ｓ）−力ルボキシ−１０−アミノデ
シル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン 実施例３ｃ）の化合物４００■を実施例１ｄ）に示した
方法でアルカリ加水分解し、強酸性イオン交換樹脂処理
して白色粉末２１０■を得る。
ドリン） ｄ） Ｎ−［１（Ｓ）−力ルボキシ−１０−アミノデ
シル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン 実施例３ｃ）の化合物４００■を実施例１ｄ）に示した
方法でアルカリ加水分解し、強酸性イオン交換樹脂処理
して白色粉末２１０■を得る。
ＴＬＣＲｆ＝０．２８ （展開溶媒：Ｂ、検出：ニンヒ
ドリン） ＮＭＲ（ＣＤ、００） δ： １．１〜２．５（２３）１．ｍ）、２．６〜３．１（２
Ｈ，ｍ） 。
ドリン） ＮＭＲ（ＣＤ、００） δ： １．１〜２．５（２３）１．ｍ）、２．６〜３．１（２
Ｈ，ｍ） 。
３．１〜３．８（３Ｈ，ｍ）、 ３．８〜４．５（２１
１，ｍ）実施例４ ａ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−（
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プロ
ピル）−Ｌ−アラニン第三ブチルエステル４−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）−２−オキ
ソ酪酸エチルエステル（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ。
１，ｍ）実施例４ ａ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−（
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プロ
ピル）−Ｌ−アラニン第三ブチルエステル４−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）−２−オキ
ソ酪酸エチルエステル（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ。
Ｂｕｌｌ、３４．３７４７（１９８６）に従って合成）
３．１ｇ、 Ｌ−アラニン第三ブチルエステル・塩酸
塩０．６５ｇ、モレキュラーシーブス３Ａ ６０ｇおよ
びトリエチルアミン０．３６ｇをエタノール１００ＩＩ
ＩＱに加え、これにナトリウムシアノボロハイドライド
０．４５ｇをエタノール１０ｍＱに溶解したものを滴下
した。室温にて一夜攪拌後、モレキュラーシーブス３Ａ
を炉去し。
３．１ｇ、 Ｌ−アラニン第三ブチルエステル・塩酸
塩０．６５ｇ、モレキュラーシーブス３Ａ ６０ｇおよ
びトリエチルアミン０．３６ｇをエタノール１００ＩＩ
ＩＱに加え、これにナトリウムシアノボロハイドライド
０．４５ｇをエタノール１０ｍＱに溶解したものを滴下
した。室温にて一夜攪拌後、モレキュラーシーブス３Ａ
を炉去し。
エタノールを減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で
分離精製すると最初の流出画分からＮ−（１（Ｒ）−エ
トキシカルボニル−３−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリジル）プロピル）−Ｌ−アラニン第三ブ
チルエステル２８０■が無色油状物として得られる。
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で
分離精製すると最初の流出画分からＮ−（１（Ｒ）−エ
トキシカルボニル−３−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリジル）プロピル）−Ｌ−アラニン第三ブ
チルエステル２８０■が無色油状物として得られる。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４０（展開溶媒Ｃ，ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１．検出： ペプチド試薬） さらに後の流出画分からＮ−（１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピ
ペリジル）プロピル）−Ｌ−アラニン第三ブチルエステ
ル６７０■（未同定の化合物を含む）が無色油状物とし
て得られる。
酢酸エチル＝２：１．検出： ペプチド試薬） さらに後の流出画分からＮ−（１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピ
ペリジル）プロピル）−Ｌ−アラニン第三ブチルエステ
ル６７０■（未同定の化合物を含む）が無色油状物とし
て得られる。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２９（展開溶媒Ｃ１検出：ペプチド
試薬） ｂ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−（
ｌ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プロ
ピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリンベンジルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−（１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピル〕−
Ｌ−アラニン第三ブチルエステル（未同定の化合物を含
む）にギ酸を加え４０℃で４０ｈｒ放置後、反応液を強
酸性イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ ５０１１−Ｘ２で処理
し、２％ピリジンで溶出する両分を凍結乾燥させた。次
いで水晶８０ｍｇとプロリンベンジルエステル・塩酸塩
５３１１１ｇをジメチルホルムアミド５ｆｆｉΩに溶解
し、水冷下トリエチルアミン７０μａおよびシアノリン
酸ジエチル４６■を滴下した。室温で３０分間放置後、
反応液に水１００−を加え、酢酸エチルにて抽出し、さ
らに、１０％リン酸水溶液（５０ｍＱ ｘ ２ ）、Ｉ
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５０ｄ）および水（１０
０ｍＱ Ｘ ２ ）で洗浄後、酢酸エチル層をボウショ
ウにて乾燥させた。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１０）で精製し無色油状物９２■を得た。
試薬） ｂ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−（
ｌ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プロ
ピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリンベンジルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−（１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピル〕−
Ｌ−アラニン第三ブチルエステル（未同定の化合物を含
む）にギ酸を加え４０℃で４０ｈｒ放置後、反応液を強
酸性イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ ５０１１−Ｘ２で処理
し、２％ピリジンで溶出する両分を凍結乾燥させた。次
いで水晶８０ｍｇとプロリンベンジルエステル・塩酸塩
５３１１１ｇをジメチルホルムアミド５ｆｆｉΩに溶解
し、水冷下トリエチルアミン７０μａおよびシアノリン
酸ジエチル４６■を滴下した。室温で３０分間放置後、
反応液に水１００−を加え、酢酸エチルにて抽出し、さ
らに、１０％リン酸水溶液（５０ｍＱ ｘ ２ ）、Ｉ
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５０ｄ）および水（１０
０ｍＱ Ｘ ２ ）で洗浄後、酢酸エチル層をボウショ
ウにて乾燥させた。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１０）で精製し無色油状物９２■を得た。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２８ （展開溶媒り、ヘキサン：酢
酸エチル＝ １ ： １０．検出： ペプチド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ□）δ： １．０〜２．３（１８）！、＋ｍ）、 ２．４〜３．７
（７Ｌｍ）。
酸エチル＝ １ ： １０．検出： ペプチド試薬） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ□）δ： １．０〜２．３（１８）！、＋ｍ）、 ２．４〜３．７
（７Ｌｍ）。
３．８〜４．７（６Ｈ，ｍ）、 ５．１（４Ｈ，ｓ）。
７．３（ＩＯＨ，５）
ｃ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−（
４−ピペリジル）プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リン実施例４ｂ）で得られた油状物９２ｗ：をメタノー
ル３０−に溶解し、パラジウム黒１００■を加えて接触
還元を行なった０反応後、パラジウム黒を炉去し、メタ
ノールを減圧下で留去し、無色油状物６２■を得た。
４−ピペリジル）プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リン実施例４ｂ）で得られた油状物９２ｗ：をメタノー
ル３０−に溶解し、パラジウム黒１００■を加えて接触
還元を行なった０反応後、パラジウム黒を炉去し、メタ
ノールを減圧下で留去し、無色油状物６２■を得た。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１１ （展開溶媒二Ｂ。
検出：ペプチド試薬）
ｄ） Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−３−（４−ピペ
リジル）プロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン実施
例４ｃ）で得られた油状物６２■に、ＩＮ−水酸化ナト
リウム水溶液１ 、５ ｍｍを加え室温で１時間放置す
る。次いで反応液を強酸性イオン交換樹脂ＤＯＶＥＸ
５０１−Ｘ２で処理し、２％ピリジンで溶出する分画を
凍結乾燥すると、白色粉末４６ＩＩＩｇが得られる。
リジル）プロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン実施
例４ｃ）で得られた油状物６２■に、ＩＮ−水酸化ナト
リウム水溶液１ 、５ ｍｍを加え室温で１時間放置す
る。次いで反応液を強酸性イオン交換樹脂ＤＯＶＥＸ
５０１−Ｘ２で処理し、２％ピリジンで溶出する分画を
凍結乾燥すると、白色粉末４６ＩＩＩｇが得られる。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．０９ （展開溶媒：Ｂ。
検出：ペプチド試薬）
ＮＭＲ（ｏ２０） δ：
１．０〜２．４（１６Ｈ，ｍ） 、 ２．６〜３．３（
６１１，ｍ） 。
６１１，ｍ） 。
３．４〜４．５（３）１．ｍ）
実施例５
ａ） Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−（
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ペン
チル）−Ｌ−アラニン第三ブチルエステル６−（ｌ−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）−２−クロ
ロヘキサン酸エチルエステル（Ｃｈｅｍ。
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ペン
チル）−Ｌ−アラニン第三ブチルエステル６−（ｌ−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）−２−クロ
ロヘキサン酸エチルエステル（Ｃｈｅｍ。
Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３４．３７４７（１９８６）に
従って合成）５．５ｇを出発原料として、用いて、実施
例４ａ）と同様の方法で反応と精製を行い、油状物１．
５ｇを得る。
従って合成）５．５ｇを出発原料として、用いて、実施
例４ａ）と同様の方法で反応と精製を行い、油状物１．
５ｇを得る。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５５ （展開溶媒：Ｃ９検出：ペプ
チド試薬） ｂ） Ｎ−０（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−（１
−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ペンチ
ル〕−Ｌ−アラニル−し一プロリンベンジルエステル 実施例５ａ）で得られた化合物を実施例４ｂ）に示した
方法で反応と精製を行い、油状物２４０ｍｇを得る。
チド試薬） ｂ） Ｎ−０（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−（１
−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ペンチ
ル〕−Ｌ−アラニル−し一プロリンベンジルエステル 実施例５ａ）で得られた化合物を実施例４ｂ）に示した
方法で反応と精製を行い、油状物２４０ｍｇを得る。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３８ （展開溶媒：Ｄ。
検出：ペプチド試薬）
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：
１．０〜２．４（２２）１．ｍ）、 ２．５〜３．８（
７Ｈ，ｍ）。
７Ｈ，ｍ）。
３．９〜４．７（６１（、ｍ） 、 ５．１（４Ｈ，ｓ
）７．３（ＩＯＨ，５） ｃ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−（
４−ピペリジル）ペンチル）−Ｌ−アラニル−し−プロ
リン実施例５ｂ）で得られた油状物２２０■を用いて実
施例４ｃ）の方法で反応と精製を行い、油状物１４０■
を得る。
）７．３（ＩＯＨ，５） ｃ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−（
４−ピペリジル）ペンチル）−Ｌ−アラニル−し−プロ
リン実施例５ｂ）で得られた油状物２２０■を用いて実
施例４ｃ）の方法で反応と精製を行い、油状物１４０■
を得る。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１９ （展開溶媒：Ｂ。
検出：ペプチド試薬）
ｄ） Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−５−（４−ピペ
リジル）ペンチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン実施
例５ｃ）で得られた油状物９０ｒｎｒ：を用いて、実施
例４ｄ）の方法で反応と精製を行い、白色粉末を６０■
得る。
リジル）ペンチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン実施
例５ｃ）で得られた油状物９０ｒｎｒ：を用いて、実施
例４ｄ）の方法で反応と精製を行い、白色粉末を６０■
得る。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１１ （展開溶媒二Ｂ。
検出：ペプチド試薬）
ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ） δ：
１．０〜２．４（２０Ｈ，ｍ）、 ２．６〜３．３（６
Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｍ）。
３．４〜４．５（３８，ｍ）
実施例６
ａ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−６−（
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ヘキ
シル）−Ｌ−アラニン第三ブチルエステル７−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）−２−オキ
ソヘプタン酸エチルエステル（Ｃｈｅｗ。
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ヘキ
シル）−Ｌ−アラニン第三ブチルエステル７−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）−２−オキ
ソヘプタン酸エチルエステル（Ｃｈｅｗ。
Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３４．３７４７（１９８６）に
従って合成）４．３５ｇを出発原料として用いて、実施
例４ａ）と同様の方法で反応と精製を行い、油状物４２
５ｍｇを得る。
従って合成）４．３５ｇを出発原料として用いて、実施
例４ａ）と同様の方法で反応と精製を行い、油状物４２
５ｍｇを得る。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５０ （展開溶媒二Ｃ２検出：ペプ
チド試薬） ｂ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−６−（
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ヘキ
シル）−Ｌ−アラニル−し−プロリンベンジルエステル 実施例６ａ）で得られた化合物４２５ｍｇを用いて実施
例４ｂ）に示した方法で反応と精製を行い。
チド試薬） ｂ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−６−（
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ヘキ
シル）−Ｌ−アラニル−し−プロリンベンジルエステル 実施例６ａ）で得られた化合物４２５ｍｇを用いて実施
例４ｂ）に示した方法で反応と精製を行い。
油状物４３０■を得る。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５０ （展開溶媒：Ａ。
検出：ペプチド試薬）
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：
１．０〜２．４（２２Ｈ，ｍ）、 ２．５〜３．８（７
Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｍ）。
３．９〜４．７（６Ｈ，ｍ）、 ５．１（４Ｈ，ｓ）７
．３（１０Ｈ，５） ｃ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−６−（
４−ピペリジル）ヘキシル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロ
リン実施例６ｂ）で得られた油状物４３０■を用いて実
施例４ｃ）の方法で反応と精製を行い、油状物２９０■
を得る。
．３（１０Ｈ，５） ｃ） Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−６−（
４−ピペリジル）ヘキシル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロ
リン実施例６ｂ）で得られた油状物４３０■を用いて実
施例４ｃ）の方法で反応と精製を行い、油状物２９０■
を得る。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３０ （展開溶媒二Ｂ。
検出：ペプチド試薬）
ｄ） Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−６−（４−ピペ
リジル）へキシル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン実施
例６ｃ）で得られた油状物２９０１１Ｉｇを用いて、実
施例４ｄ）の方法で反応と精製を行い、淡黄色粉末を２
２０■得る。
リジル）へキシル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン実施
例６ｃ）で得られた油状物２９０１１Ｉｇを用いて、実
施例４ｄ）の方法で反応と精製を行い、淡黄色粉末を２
２０■得る。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１９ （展開溶媒二Ｂ。
検出：ペプチド試薬）
ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：
１．０〜２．４（２２）１．ｍ）、 ２．６〜３．３（
６）１．ｍ）。
６）１．ｍ）。
３．４〜４．５（３Ｈ，ｍ）
実施例７
ａ） Ｎａ−（１−エトキシカルボニル−８−フタル
イミドオクチル）−ＮＥ−第三ブトキシカルボニル−し
一リジルーし一プロリン第三ブチルエステル２−ブロモ
−９−フタルイミドノナン酸エチル（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａ
ｒｍ、Ｂｕｌｌ、３４．２０７８（１９８６）に従って
合成）２．５ｇ、ＮＥ−第三ブトキシカルボニル−し一
リジルーし一プロリン第三ブチルエステル１ｇ、トリエ
チルアミン０．８−をアセトニトリル１５０−に溶解さ
せ、４８時間還流する。アセトニトリルを減圧下で留去
し、残留物を酢酸エチルに溶解する。無水硫酸ナトリウ
ムで脱水乾燥後、濃縮すると油状物が得られる６本品を
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：１）で分離し、ジアストレマー混合物１．１
ｇを得る。
イミドオクチル）−ＮＥ−第三ブトキシカルボニル−し
一リジルーし一プロリン第三ブチルエステル２−ブロモ
−９−フタルイミドノナン酸エチル（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａ
ｒｍ、Ｂｕｌｌ、３４．２０７８（１９８６）に従って
合成）２．５ｇ、ＮＥ−第三ブトキシカルボニル−し一
リジルーし一プロリン第三ブチルエステル１ｇ、トリエ
チルアミン０．８−をアセトニトリル１５０−に溶解さ
せ、４８時間還流する。アセトニトリルを減圧下で留去
し、残留物を酢酸エチルに溶解する。無水硫酸ナトリウ
ムで脱水乾燥後、濃縮すると油状物が得られる６本品を
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：１）で分離し、ジアストレマー混合物１．１
ｇを得る。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、Ｒｆ＝０．２２（
展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）ｂ）
Ｎａ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−８−第三ブ
トキシカルボニルアミノオクチル）−ＮＥ−第三ブトキ
シカルボニル−し一リジルーし一プロリン第三ブチルエ
ステル Ｎａ−（１−エトキシカルボニル−８−フタルイミドオ
クチル）−ＮＥ−第三ブトキシカルボニル−し一リジル
ーし一プロリン第三ブチルエステル１ｇを無水エタノー
ル３０ｍ１２に溶解する０次いでヒドラジン−水和物５
５０■のエタノール溶液３−を滴下して室温で一夜放置
する０反応混合物は酢酸エチル（３００ｄ）に加えて水
と０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。酢酸エ
チル溶液は減圧濃縮しく１００ＩＩＩＱ）、これに３％
炭酸水素ナトリウム水溶液６０−と（Ｂｏａ）ｚｏ ８
００■とを加えて３時間かきまぜる。酢酸エチル層は水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去し、残留物をシリカゲル１５０ ｇのカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
２：１）に付す、最初の流出画分からＮａ−（１（Ｒ）
−エトキシカルボニル−８−第三ブトキシカルボニルア
ミノオクチル）−ＮＥ−第三ブトキシカルボニル−し一
リジルーし一プロリン第三ブチルエステル（Ｒｆ＝０．
６５．展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝ ２ ：
１）５００ｍｇが、また後の流出画分からＮａ−（１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−８−第三ブトキシカルボ
ニルアミノオクチル）−ＮＥ−第三ブトキシカルボニル
−し一すジンーＬ−プロリン第三ブチルエステル（Ｒｆ
＝０．５６、展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
２ ： １）５１０ｍｇが得られる。
展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）ｂ）
Ｎａ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−８−第三ブ
トキシカルボニルアミノオクチル）−ＮＥ−第三ブトキ
シカルボニル−し一リジルーし一プロリン第三ブチルエ
ステル Ｎａ−（１−エトキシカルボニル−８−フタルイミドオ
クチル）−ＮＥ−第三ブトキシカルボニル−し一リジル
ーし一プロリン第三ブチルエステル１ｇを無水エタノー
ル３０ｍ１２に溶解する０次いでヒドラジン−水和物５
５０■のエタノール溶液３−を滴下して室温で一夜放置
する０反応混合物は酢酸エチル（３００ｄ）に加えて水
と０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。酢酸エ
チル溶液は減圧濃縮しく１００ＩＩＩＱ）、これに３％
炭酸水素ナトリウム水溶液６０−と（Ｂｏａ）ｚｏ ８
００■とを加えて３時間かきまぜる。酢酸エチル層は水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去し、残留物をシリカゲル１５０ ｇのカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
２：１）に付す、最初の流出画分からＮａ−（１（Ｒ）
−エトキシカルボニル−８−第三ブトキシカルボニルア
ミノオクチル）−ＮＥ−第三ブトキシカルボニル−し一
リジルーし一プロリン第三ブチルエステル（Ｒｆ＝０．
６５．展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝ ２ ：
１）５００ｍｇが、また後の流出画分からＮａ−（１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−８−第三ブトキシカルボ
ニルアミノオクチル）−ＮＥ−第三ブトキシカルボニル
−し一すジンーＬ−プロリン第三ブチルエステル（Ｒｆ
＝０．５６、展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
２ ： １）５１０ｍｇが得られる。
ｃ） Ｎａ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−８−
アミノオクチル）−Ｌ−リジル−し−プロリン実施例７
ｂ）で得られたＮａ−（１（Ｓ）−二トキシカルボニル
−８−第三ブトキシカルボニルアミノオクチル〕−Ｎ６
−第三ブトキシカルボニル−し−リジル−し−プロリン
第三ブチルエステル４８０ｍｇに９９％ギ酸（１００ｍ
Ｑ）を加えて溶解し、３７℃で４８時間かきまぜる。ギ
酸を留去し、減圧乾燥すると無色油状物３２０■が得ら
れる。
アミノオクチル）−Ｌ−リジル−し−プロリン実施例７
ｂ）で得られたＮａ−（１（Ｓ）−二トキシカルボニル
−８−第三ブトキシカルボニルアミノオクチル〕−Ｎ６
−第三ブトキシカルボニル−し−リジル−し−プロリン
第三ブチルエステル４８０ｍｇに９９％ギ酸（１００ｍ
Ｑ）を加えて溶解し、３７℃で４８時間かきまぜる。ギ
酸を留去し、減圧乾燥すると無色油状物３２０■が得ら
れる。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１２ （展開溶媒、ｎ−ＢｕＯＨ：
酢酸：水＝４：１：２） ｄ） Ｎａ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−８−アミノオ
クチル〕−Ｌ−リジル−し一プロリン 実施例７ｃ）で得られた油状物１２０ｍｇにＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液３−を加えて２時間かきまぜる。次い
で酢酸を加えて酸性とし、５ｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０
を用いたゲル濾過（０，２Ｎ酢酸）によって精製する。
酢酸：水＝４：１：２） ｄ） Ｎａ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−８−アミノオ
クチル〕−Ｌ−リジル−し一プロリン 実施例７ｃ）で得られた油状物１２０ｍｇにＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液３−を加えて２時間かきまぜる。次い
で酢酸を加えて酸性とし、５ｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０
を用いたゲル濾過（０，２Ｎ酢酸）によって精製する。
溶出画分を凍結乾燥して吸湿性の白色粉末（５８■）を
得る。
得る。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．０２ （展開溶媒、ｎ−ＢｕＯＨ：
酢酸：水＝４：１：２） 実施例８ ａ） Ｎａ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ペ
ンチル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−し−リジ
ル−し−プロリンベンジルエステル ６−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル
）−２−オキソヘキサン酸エチルエステル（Ｃｈｅｗ。
酢酸：水＝４：１：２） 実施例８ ａ） Ｎａ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ペ
ンチル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−し−リジ
ル−し−プロリンベンジルエステル ６−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル
）−２−オキソヘキサン酸エチルエステル（Ｃｈｅｗ。
Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３４．３７４７（１９８６）に
従って合成）７．４ ｇと、Ｎε−ベンジルオキシカル
ボニル−し−リジル−し−プロリンベンジルエステル・
トリフルオロ酢酸塩４．６ｇをエタノール４０ｍＱに溶
解し、トリエチルアミンによってｐＨ５に調整し、モレ
キュラーシーブス２ｇを加え３０分間攪拌した。ナトリ
ウムシアノボロハイドライト１．４ｇをエタノール４０
ｍＱに溶解したものを５時間かけて攪拌下漬下し、さら
に−夜攪拌を続けた。エタノールを減圧留去後、酢酸エ
チルに転溶し水で洗浄後酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムにより乾燥し、酢酸エチルを減圧留去した。残渣に
エーテルを加え、水で洗浄後エーテルを減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝２：１）で分離し、最初の流出画分からＮａ−（
１（Ｒ）−エトキシカルボニル−５−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリジル）ペンチル−Ｎε−ペ
ンジルオキシカルボニル−し一リジルーし一プロリンベ
ンジルエステル（Ｒｆ＝０．６２．展開溶媒、酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝ ２ ： １）１．３４ｇが、また
後の流出画分からＮａ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−５−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジル）ペンチル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ＩＪリジルＬ−プロリンベンジルエステル（Ｒｆ＝０
．５２、展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２ ：
１）１．１５ｇが得られる。
従って合成）７．４ ｇと、Ｎε−ベンジルオキシカル
ボニル−し−リジル−し−プロリンベンジルエステル・
トリフルオロ酢酸塩４．６ｇをエタノール４０ｍＱに溶
解し、トリエチルアミンによってｐＨ５に調整し、モレ
キュラーシーブス２ｇを加え３０分間攪拌した。ナトリ
ウムシアノボロハイドライト１．４ｇをエタノール４０
ｍＱに溶解したものを５時間かけて攪拌下漬下し、さら
に−夜攪拌を続けた。エタノールを減圧留去後、酢酸エ
チルに転溶し水で洗浄後酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムにより乾燥し、酢酸エチルを減圧留去した。残渣に
エーテルを加え、水で洗浄後エーテルを減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝２：１）で分離し、最初の流出画分からＮａ−（
１（Ｒ）−エトキシカルボニル−５−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリジル）ペンチル−Ｎε−ペ
ンジルオキシカルボニル−し一リジルーし一プロリンベ
ンジルエステル（Ｒｆ＝０．６２．展開溶媒、酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝ ２ ： １）１．３４ｇが、また
後の流出画分からＮａ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−５−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジル）ペンチル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ＩＪリジルＬ−プロリンベンジルエステル（Ｒｆ＝０
．５２、展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２ ：
１）１．１５ｇが得られる。
ｂ） Ｎａ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−５−（４−ピ
ペリジル）ペンチル）−Ｌ−リジル−し−プロリン実施
例８ａ）で得られたＮａ−（１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−５−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジル）ペンチル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−
し−リジル−し−プロリンベンジルエステル１．１ｇを
メタノールに溶解し、パラジウム黒を加えて接触水素添
加した。５時間反応後メタノールを減圧にて留去した。
ペリジル）ペンチル）−Ｌ−リジル−し−プロリン実施
例８ａ）で得られたＮａ−（１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−５−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジル）ペンチル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−
し−リジル−し−プロリンベンジルエステル１．１ｇを
メタノールに溶解し、パラジウム黒を加えて接触水素添
加した。５時間反応後メタノールを減圧にて留去した。
残渣にｌＮ−Ｎａ０ＩＩ ＬｏａＱを加え溶解し、室温
で１時間放置後、強酸性イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ ５
０Ｖ−Ｘ２で処理し、２％ピリジンで不純物を除去した
後、４％アンモニアで溶出される両分を凍結乾燥して吸
湿性の白色粉末（Ｒｆ＝０．０８、展開溶媒、ｎ−Ｂｕ
ＯＨ：酢酸：水＝４：１：２）３００ｍｇを得る。
で１時間放置後、強酸性イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ ５
０Ｖ−Ｘ２で処理し、２％ピリジンで不純物を除去した
後、４％アンモニアで溶出される両分を凍結乾燥して吸
湿性の白色粉末（Ｒｆ＝０．０８、展開溶媒、ｎ−Ｂｕ
ＯＨ：酢酸：水＝４：１：２）３００ｍｇを得る。
実施例９
ａ） Ｎａ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−６−
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ヘ
キシル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−し−リジ
ン第三ブチルエステル ７−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル
）−２−クロロへブタン酸エチル（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ
ｍ。
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ヘ
キシル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−し−リジ
ン第三ブチルエステル ７−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル
）−２−クロロへブタン酸エチル（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ
ｍ。
Ｂｕｌｌ、３４，３７４７（１９８６）に従って合成）
７．０ｇ、 ＩＩＩ’−ベンジルオキシカルボニル−し
−リジン第三ブチルエステル・塩酸塩３．２ｇ、 ト
リメチルアミン２．１ｇ、臭化カリウム５．６ｇ及びア
セトニトリル３００ｍ１２の混合物を３日間還流する。
７．０ｇ、 ＩＩＩ’−ベンジルオキシカルボニル−し
−リジン第三ブチルエステル・塩酸塩３．２ｇ、 ト
リメチルアミン２．１ｇ、臭化カリウム５．６ｇ及びア
セトニトリル３００ｍ１２の混合物を３日間還流する。
この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶
解し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、濃縮する。こ
の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２： １）で分離精製すると、最初の流出
画分からＮａ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−６−
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ヘ
キシル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−し−リジ
ン第三ブチルエステル（Ｒｆ＝０．３１．展開溶媒：Ｃ
１検出：ペプチド試薬）２．５７ｇが、淡黄色の油状物
として得られ、また第２の流出画分からＮａ−（１（Ｓ
）−エトキシカルボニル−６−（１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−ピペリジル）ヘキシル）−Ｎε−ベンジ
ルオキシカルボニル−し−リジン第三ブチルエステル（
Ｒｆ＝０．３１、展開溶媒：Ｃ１検出：ペプチド試薬）
２．６６ｇが、淡黄色の油状物として得られる。
解し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、濃縮する。こ
の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２： １）で分離精製すると、最初の流出
画分からＮａ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−６−
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ヘ
キシル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−し−リジ
ン第三ブチルエステル（Ｒｆ＝０．３１．展開溶媒：Ｃ
１検出：ペプチド試薬）２．５７ｇが、淡黄色の油状物
として得られ、また第２の流出画分からＮａ−（１（Ｓ
）−エトキシカルボニル−６−（１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−ピペリジル）ヘキシル）−Ｎε−ベンジ
ルオキシカルボニル−し−リジン第三ブチルエステル（
Ｒｆ＝０．３１、展開溶媒：Ｃ１検出：ペプチド試薬）
２．６６ｇが、淡黄色の油状物として得られる。
ｂ） Ｎａ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−６−
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ヘ
キシル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−し−リジ
ル−し−プロリン第三ブチルエステル実施例９ａ）で得
られた油状物２．５ｇをギ酸５０ｍＡに溶かした溶液を
４０℃で４０時間放置する。ギ酸を留去した後、油状残
留物を水２００ｍＡに溶かし。
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ヘ
キシル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−し−リジ
ル−し−プロリン第三ブチルエステル実施例９ａ）で得
られた油状物２．５ｇをギ酸５０ｍＡに溶かした溶液を
４０℃で４０時間放置する。ギ酸を留去した後、油状残
留物を水２００ｍＡに溶かし。
この溶液を陽イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ ５Ｏ−Ｘ２で
処理する。２％ピリジン水溶液で溶出し、凍結乾燥する
と、無色の粉末２．０ｇが得られる。
処理する。２％ピリジン水溶液で溶出し、凍結乾燥する
と、無色の粉末２．０ｇが得られる。
次いで、上記した無色の粉末１．９ｇ、 Ｌ−プロリン
第三ブチルエステル７４０ｍｇ及びＤＭＡ４０ｍＱの混
合物を攪拌しつつ、シアノリン酸ジエチルエステル５９
０ｇをジエチルホルムアミド（ＤＭＡ）１５ｄに溶かし
た溶液をこれに滴下する。滴下完了後、この混合物にト
リエチルアミン（５１０ｍｇ）のＤＭＡ（２ｍＱ）溶液
を加える。３時間攪拌後、この混合物を水３００ｍＱで
希釈し、酢酸エチル９００ｍＱで抽出する。
第三ブチルエステル７４０ｍｇ及びＤＭＡ４０ｍＱの混
合物を攪拌しつつ、シアノリン酸ジエチルエステル５９
０ｇをジエチルホルムアミド（ＤＭＡ）１５ｄに溶かし
た溶液をこれに滴下する。滴下完了後、この混合物にト
リエチルアミン（５１０ｍｇ）のＤＭＡ（２ｍＱ）溶液
を加える。３時間攪拌後、この混合物を水３００ｍＱで
希釈し、酢酸エチル９００ｍＱで抽出する。
酢酸エチル層を１０％Ｈ，ＰＯ，（１５０ｍｆｌ Ｘ
２）、ＩＮ ＮａＯＨ（６０ｍＱ）及び水で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧乾燥すると、油状残留物
が得られる。このものをシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製すると、淡黄
色の油状物としてＮａ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−６−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジル）ヘキシル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−
し−リジル−し−プロリン第三ブチルエステル２．３７
ｇが得られる。
２）、ＩＮ ＮａＯＨ（６０ｍＱ）及び水で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧乾燥すると、油状残留物
が得られる。このものをシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製すると、淡黄
色の油状物としてＮａ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−６−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジル）ヘキシル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−
し−リジル−し−プロリン第三ブチルエステル２．３７
ｇが得られる。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５４（展開溶媒：Ａ、検出：ペプチ
ド試薬） ｃ） Ｎａ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−６−（４−ピ
ペリジル）ヘキシル）−Ｌ−リジル−し−プロリン実施
例９ｂ）で得られた油状物を酢酸１０ｍＱに溶かした溶
液に、３０％のＨＢｒ−酢酸溶液１０−を加える。得ら
れた混合物を１時間放置した後、エチルエーテル７５０
−で希釈する。析出した沈澱をエチルエーテルで洗浄し
、乾燥して粗ジヒドロブロマイド塩を得る０次いで、こ
の塩とＩＮのＮａＮａＯＨ５Ｏとの混合物を２時間放置
して陽イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ ５Ｏ−Ｘ２テ処理す
る。不純物を２％ピリジン水溶液で除去した後、４％ア
ンモニア水溶液で溶出し、凍結乾燥すると、白色粉末と
して所望のＮａ−［１（Ｓ）−力ルボキシ−６−（４−
ピペリジル）ヘキシル）−Ｌ−リジル−し−プロリン７
００ｍｇが得られる。
ド試薬） ｃ） Ｎａ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−６−（４−ピ
ペリジル）ヘキシル）−Ｌ−リジル−し−プロリン実施
例９ｂ）で得られた油状物を酢酸１０ｍＱに溶かした溶
液に、３０％のＨＢｒ−酢酸溶液１０−を加える。得ら
れた混合物を１時間放置した後、エチルエーテル７５０
−で希釈する。析出した沈澱をエチルエーテルで洗浄し
、乾燥して粗ジヒドロブロマイド塩を得る０次いで、こ
の塩とＩＮのＮａＮａＯＨ５Ｏとの混合物を２時間放置
して陽イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ ５Ｏ−Ｘ２テ処理す
る。不純物を２％ピリジン水溶液で除去した後、４％ア
ンモニア水溶液で溶出し、凍結乾燥すると、白色粉末と
して所望のＮａ−［１（Ｓ）−力ルボキシ−６−（４−
ピペリジル）ヘキシル）−Ｌ−リジル−し−プロリン７
００ｍｇが得られる。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝＝０．１５（展開溶媒：Ｂ、検出：ニン
ヒドリン） 実施例１０ ａ） １−（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−
６−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル
）ヘキシル）−Ｌ−アラニル）−（２ａ、３ａβ、７ａ
β）−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ）−カ
ルボン酸第三ブチルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−６−（１−ベン
ジルオキシ、カルボニル−４−ピペリジル）ヘキシル）
−Ｌ−アラニン第三ブチルエステルをギ酸１８−に溶か
した溶液を４０℃で４０時間放置する。溶媒を減圧留去
した後、油状物を水１００ｍＭに溶解し、この溶液を陽
イオン交換樹脂ＤＯＶＥＸ ５Ｏ−Ｘ２で処理する。２
％ピリジン水溶液で溶出し、凍結乾燥して無色の粉末６
４０ｍｇを得る。
ヒドリン） 実施例１０ ａ） １−（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−
６−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル
）ヘキシル）−Ｌ−アラニル）−（２ａ、３ａβ、７ａ
β）−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ）−カ
ルボン酸第三ブチルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−６−（１−ベン
ジルオキシ、カルボニル−４−ピペリジル）ヘキシル）
−Ｌ−アラニン第三ブチルエステルをギ酸１８−に溶か
した溶液を４０℃で４０時間放置する。溶媒を減圧留去
した後、油状物を水１００ｍＭに溶解し、この溶液を陽
イオン交換樹脂ＤＯＶＥＸ ５Ｏ−Ｘ２で処理する。２
％ピリジン水溶液で溶出し、凍結乾燥して無色の粉末６
４０ｍｇを得る。
次にこの粉末６４０ｍｇと（２ｍ、３ａβ、７ａβ）−
オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ）−カルボン
酸第三ブチルエステル（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３０
，９９９（１９８７）に従って調製１３００ｍＨと０Ｍ
Ｆ２０−の混合物を攪拌しつつ、シアノリン酸ジエチル
エステル２８０ｇをＤＭＡ４ｍｎに溶かした溶液をこれ
に滴下する。滴下終了後、ＤＭＦ２ｍｆｉにトリエチル
アミン２５０ｍｇを溶かした溶液を前記の混合物に添加
する。３時間攪拌した後、混合物を水２００−で希釈し
、酢酸エチル６００ ｍｆｌで抽出する。酢酸エチル層
を１０％）１２ＰＯ−（１００ｍＱ Ｘ ２）、ＩＮ
ＮａＯＨ（６０ｍＡ）及び水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥後、減圧乾燥すると、油状残留物が得られる。
オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ）−カルボン
酸第三ブチルエステル（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３０
，９９９（１９８７）に従って調製１３００ｍＨと０Ｍ
Ｆ２０−の混合物を攪拌しつつ、シアノリン酸ジエチル
エステル２８０ｇをＤＭＡ４ｍｎに溶かした溶液をこれ
に滴下する。滴下終了後、ＤＭＦ２ｍｆｉにトリエチル
アミン２５０ｍｇを溶かした溶液を前記の混合物に添加
する。３時間攪拌した後、混合物を水２００−で希釈し
、酢酸エチル６００ ｍｆｌで抽出する。酢酸エチル層
を１０％）１２ＰＯ−（１００ｍＱ Ｘ ２）、ＩＮ
ＮａＯＨ（６０ｍＡ）及び水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥後、減圧乾燥すると、油状残留物が得られる。
このものをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：３）で精製すると、無色の油状物とし
て１− （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−６−
（１−ペンジルオキシカルボニルー４−ピペリジル）ヘ
キシル）−Ｌ−アラニル〕−（２α、３ａβ、７ａβ）
−オクタヒドロ−ｌトインドール−２（Ｓ）−カルボン
酸第三ブチルエステル８２０ｍｇが得られる。
酢酸エチル＝１：３）で精製すると、無色の油状物とし
て１− （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−６−
（１−ペンジルオキシカルボニルー４−ピペリジル）ヘ
キシル）−Ｌ−アラニル〕−（２α、３ａβ、７ａβ）
−オクタヒドロ−ｌトインドール−２（Ｓ）−カルボン
酸第三ブチルエステル８２０ｍｇが得られる。
ＴＬＣ，Ｒｆ ＝０，６０（展開溶媒：Ａ、検出：ペプ
チド試薬） ｂ） １−（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−
６−（４−ピペリジル）ヘキシル）−Ｌ−アラニル〕−
（２α。
チド試薬） ｂ） １−（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−
６−（４−ピペリジル）ヘキシル）−Ｌ−アラニル〕−
（２α。
３ａβ、７ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−
２（Ｓ）−カルボン酸ジヒドロブロマイド実施例１０ａ
）で得られた油状物の酢酸４−に溶かした溶液に、２５
％のＨＢｒ−酢酸溶液４ｄを加える。得られた混合物を
１時間放置した後、エチルエーテル３００ｄで希釈する
。析出した沈澱をエチルエーテルで洗浄して乾燥すると
、所望の１− （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−６−（４−ピペリジル）ヘキシル）−Ｌ−アラニル）
−（２ａ 、３ａβ、７ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−
インドール−２（Ｓ）−カルボン酸ジヒドロブロマイド
５３０ｍｇが無色の粉末として得られる。
２（Ｓ）−カルボン酸ジヒドロブロマイド実施例１０ａ
）で得られた油状物の酢酸４−に溶かした溶液に、２５
％のＨＢｒ−酢酸溶液４ｄを加える。得られた混合物を
１時間放置した後、エチルエーテル３００ｄで希釈する
。析出した沈澱をエチルエーテルで洗浄して乾燥すると
、所望の１− （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−６−（４−ピペリジル）ヘキシル）−Ｌ−アラニル）
−（２ａ 、３ａβ、７ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−
インドール−２（Ｓ）−カルボン酸ジヒドロブロマイド
５３０ｍｇが無色の粉末として得られる。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５３（展開溶媒二Ｂ、検出：ニンヒ
ドリン） Ｃ） １−（Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−６−（４
−ピペリジル）ヘキシル）−Ｌ−アラニル）−（２α、
３ａβ、７ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−
２（Ｓ）−カルボン酸 実施例１０ｂ）で得られたモノ酸４００ｍｇとＩＮ Ｎ
ａＮａＯＨ５Ｏの混合物を２時間放置した後、陽イオン
交換樹脂ＤＯＷＥＸ ５Ｏ−Ｘ２で処理する。２％ピリ
ジン水溶液で溶出して凍結乾燥すると、所望の１− （
Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−６−（４−ピペリジル）
ヘキシルコ−し一アラニル）−（２α、３ａ ｐ 、７
ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ）−
カルボン酸２５０ｍｇが白色粉末として得られる。
ドリン） Ｃ） １−（Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−６−（４
−ピペリジル）ヘキシル）−Ｌ−アラニル）−（２α、
３ａβ、７ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−
２（Ｓ）−カルボン酸 実施例１０ｂ）で得られたモノ酸４００ｍｇとＩＮ Ｎ
ａＮａＯＨ５Ｏの混合物を２時間放置した後、陽イオン
交換樹脂ＤＯＷＥＸ ５Ｏ−Ｘ２で処理する。２％ピリ
ジン水溶液で溶出して凍結乾燥すると、所望の１− （
Ｎ−（１（Ｓ）−力ルボキシ−６−（４−ピペリジル）
ヘキシルコ−し一アラニル）−（２α、３ａ ｐ 、７
ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ）−
カルボン酸２５０ｍｇが白色粉末として得られる。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３３（展開溶媒二Ｂ、検出：ニンヒ
ドリン） 実施例１１ タヒドローＩＨ−インドール−２（Ｓ）−カルボン酸ａ
） １−［Ｎ４１（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−
（１−ベンジルオキシカルボニル− ンチル）−Ｌ−アラニル）−（２α，３ａβ，７ａβ）
−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ）−カルボ
ン酸第三ブチルエステル Ｎ− ［１ （Ｓ）−エトキシカルボニル−５−（１−
ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ペンチル
）−Ｌ−アラニン３００ｍｇを、実施例１０ａ）の方法
に従ってシアノリン酸ジエチルエステルの存在下に、（
２α，３ａβ，７ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−インド
ール−２（Ｓ）−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
、３０，９９９（１９８７）に従って調製）１６５ｍｇ
とカップリングさせ、１−（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−５−（１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジル）ペンチル）−Ｌ−アラニル）−（２ ａ
、３ａβ，７ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−インドー
ル−２（Ｓ）−カルボン酸第三ブチルエステル３１０ｍ
ｇを無色の油状物として得る。
ドリン） 実施例１１ タヒドローＩＨ−インドール−２（Ｓ）−カルボン酸ａ
） １−［Ｎ４１（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−
（１−ベンジルオキシカルボニル− ンチル）−Ｌ−アラニル）−（２α，３ａβ，７ａβ）
−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ）−カルボ
ン酸第三ブチルエステル Ｎ− ［１ （Ｓ）−エトキシカルボニル−５−（１−
ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）ペンチル
）−Ｌ−アラニン３００ｍｇを、実施例１０ａ）の方法
に従ってシアノリン酸ジエチルエステルの存在下に、（
２α，３ａβ，７ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−インド
ール−２（Ｓ）−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
、３０，９９９（１９８７）に従って調製）１６５ｍｇ
とカップリングさせ、１−（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−５−（１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジル）ペンチル）−Ｌ−アラニル）−（２ ａ
、３ａβ，７ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−インドー
ル−２（Ｓ）−カルボン酸第三ブチルエステル３１０ｍ
ｇを無色の油状物として得る。
ＴＬＣ， Ｒｆ＝０．５０（展開溶媒：Ａ，検出：ペプ
チド試薬） ｂ） １−（Ｎ−（’１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−５−（４−ピペリジル）ペンチル）−Ｌ−アラニル〕
−（２α。
チド試薬） ｂ） １−（Ｎ−（’１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−５−（４−ピペリジル）ペンチル）−Ｌ−アラニル〕
−（２α。
３ａβ，７ａβ）−オクタヒドロ−１１１−インドール
−２（Ｓ）−カルボン酸ジヒドロブロマイド実施例１０
ｂ）の方法に従って、実施例１１ａ）の油状物の脱保護
を行い、得られた生成物を精製して１− （Ｎ− （１
（Ｓ）−二Ｉ・キシカルボニル−５−（４−ピペリジ
ル）ペンチル）−Ｌ−アラニル〕−（２α，３ａβ。
−２（Ｓ）−カルボン酸ジヒドロブロマイド実施例１０
ｂ）の方法に従って、実施例１１ａ）の油状物の脱保護
を行い、得られた生成物を精製して１− （Ｎ− （１
（Ｓ）−二Ｉ・キシカルボニル−５−（４−ピペリジ
ル）ペンチル）−Ｌ−アラニル〕−（２α，３ａβ。
７ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ）
−カルボン酸ジヒドロブロマイド２４５ｍｇを無色の粉
末として得る。
−カルボン酸ジヒドロブロマイド２４５ｍｇを無色の粉
末として得る。
ＴＬＣ， Ｒｆ＝０．２６（展開溶媒二Ｂ，検出：ニン
ヒドリン） ｃ） １−（Ｎ−［１（Ｓ）−力ルボキシ−５−（４
−ピペリジル）ペンチル）−Ｌ−アラニル］−（２ ａ
、３ａβ，７ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−インドー
ル−２（Ｓ）−カルボン酸 実施例１０ｃ）の方法に従って、実施例１１ｂ）のモノ
酸をケン化し、生成物を精製して１− （Ｎ− （１
（Ｓ）−力ルボキシ−５−（４−ピペリジル）ペンチル
）−Ｌ−アラニル〕−（２α，３ａβ，７ａβ）−オク
タヒドロ−ＩＨ−インドールー２（Ｓ）−カルボン酸１
１４ｍｇを白色粉末として得る。
ヒドリン） ｃ） １−（Ｎ−［１（Ｓ）−力ルボキシ−５−（４
−ピペリジル）ペンチル）−Ｌ−アラニル］−（２ ａ
、３ａβ，７ａβ）−オクタヒドロ−ＩＨ−インドー
ル−２（Ｓ）−カルボン酸 実施例１０ｃ）の方法に従って、実施例１１ｂ）のモノ
酸をケン化し、生成物を精製して１− （Ｎ− （１
（Ｓ）−力ルボキシ−５−（４−ピペリジル）ペンチル
）−Ｌ−アラニル〕−（２α，３ａβ，７ａβ）−オク
タヒドロ−ＩＨ−インドールー２（Ｓ）−カルボン酸１
１４ｍｇを白色粉末として得る。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１９（展開溶媒：Ｂ、検出：ニンヒ
ドリン）
ドリン）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記の式〔 I 〕で示される化合物及びその薬学的
に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ａはアミノ又は窒素原子を１〜２ヶ有する５〜
６員飽和複素環であり、 ｎは１〜１２、ただしＡがアミノの場合に限り７〜１２
であり、 Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ水素であり、 Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル又はアミノアルキル
であり、 Ｗ及びＺは存在しないか、−ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＿２
−ＣＨ＿２−であり、 Ｂは存在しないか、飽和の５〜６員環であ る。） ２、下記の式〔 I ′〕で示される化合物及びその薬学
的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ′〕 （式中、Ａはアミノ又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼であり、 ｎは１〜１２、ただしＡがアミノの場合に限り７〜１２
であり、 Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ水素であり、 Ｒ＿３は−ＣＨ＿３又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿２ＮＨ＿２であり、ｘは−ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＿
２ＣＨ＿２−であり、Ｄは存在しないか、又は▲数式、
化学式、表等があります▼で、リン グＱと縮合環を形成する。） ３、下記の式〔 I ａ〕で示されるアラニン誘導体及び
その薬学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ａ〕 （式中、Ａはアミノ又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼であり、 ｎは１〜１０、ただしＡがアミノの場合に限り７〜１０
であり、 Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
学式、表等があります▼であり、 Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ水素である。）４、Ｎ−〔
１（Ｓ）−カルボキシ−８−アミノオクチル〕−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−９−アミノノニル〕−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−１０−アミノデシル〕−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３−（４−ピペリジル）
プロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−５−（４−ピペリジル）
ペンチル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−６−（４−ピペリジル）
ヘキシル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 １−〔Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−６−（４−ピペリ
ジル）ヘキシル〕−Ｌ−アラニル〕−（２α，３ａβ，
７ａβ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２（Ｓ）
−カルボン酸、１−〔Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−５
−（４−ピペリジル）ペンチル〕−Ｌ−アラニル〕−（
２α，３ａβ，７ａβ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２（Ｓ）−カルボン酸、２−〔Ｎ−〔１（Ｓ）−
カルボキシ−６−（４−ピペリジル）ヘキシル〕−Ｌ−
アラニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボン酸、 ２−〔Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−６−（４
−ピペリジル）ヘキシル〕−Ｌ−アラニル〕−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
ン酸、のいずれかである請求項３記載の化合物。 ５、下記の式〔 I ｂ〕で示されるリジン誘導体及びそ
の薬学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ｂ〕 （式中、Ａはアミノ又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼であり、 ｎは３〜８、ただしＡがアミノの場合に限り７〜８であ
り、 Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ水素である。）６、Ｎ＾α
−〔１（Ｓ）−カルボキシ−８−アミノオクチル〕−Ｌ
−リジル−Ｌ−プロリン、 Ｎ＾α−〔１（Ｓ）−カルボキシ−５−（４−ピペリジ
ル）ペンチル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン、 Ｎ＾α−〔１（Ｓ）−カルボキシ−６−（４−ピペリジ
ル）ヘキシル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン、 のいずれかである請求項５記載の化合物。 ７、請求項１〜６記載のいずれかの化合物又はその薬学
的に許容される塩を、製薬上有効な量で含有する高血圧
症の治療に有用な製薬組成物。 ８、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、エタクリ
ニツクアシッド、アミロライド、フロセマイド、プロプ
ラノロール、チモロールおよびメチルドーパからなる群
から選択される化合物と、製薬上認められる担体をさら
に含有する請求項７記載の製薬組成物。 ９、請求項１〜６記載のいずれかの化合物又はその薬学
的に許容される塩を、製薬上有効な量で治療を必要とす
る患者に投与する高血圧症の治療方法。 １０、式〔II〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、Ｘは塩素、臭素、沃素又はアルキルスルホニル
であり、Ａ及びｎは請求項１と同意義であって、Ａは適
当に保護されたアミ ノ又はイミノを包含することができ、Ｒ＿１は水素、Ｃ
＿１〜Ｃ＿４のアルキル又はベンジルである。） で示される化合物を、式〔III〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 （式中、Ｒ＿３、Ｗ、Ｚ及びＢは請求項１と同意義であ
って、Ｒ＿３は適当に保護されたアミノアルキルを包含
することができ、Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアル
キル又はベンジルである。）で示される化合物と反応さ
せて保護形態の縮合生成物を得、次いで適当な方法によ
って保護基を除去することを包含する請求項１記載の化
合物の製造法。 １１、式〔IV〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 （式中、ｎ、Ｒ＿１及びＡは請求項１０と同意義である
。） で示されるケトンを、前記の式〔III〕で示される化合
物と還元剤の存在下で反応させて保護形態の縮合生成物
を得、次いで保護基を除去することを包含する請求項１
記載の化合物の製造方法。 １２、式〔Ｖ〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕 （式中、ｎ、Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＡは請求項１０と同意
義である。） で示されるカルボン酸を、式〔VI〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔VI〕 （式中、Ｒ＿２、Ｗ、Ｚ及びＢは請求項１０と同意義で
ある。） で示される化合物とカップリングさせて保護形態の縮合
生成物を得、次いで保護基を除去することを包含する請
求項１記載の化合物の製造法。 １３、前記の化合物〔III〕として、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は請求項１０と同意義であり、Ｅは適当
な保護基である。） を使用する請求項１０又は１１記載の方法。 １４、前記の化合物〔VI〕として ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は請求項１０と同意義である。）を使用
する請求項１２記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63036721A JPH075633B2 (ja) | 1987-02-19 | 1988-02-18 | アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-34440 | 1987-02-19 | ||
| JP3444087 | 1987-02-19 | ||
| JP8388587 | 1987-04-07 | ||
| JP62-83885 | 1987-04-07 | ||
| JP62-180654 | 1987-07-17 | ||
| JP18065487 | 1987-07-17 | ||
| JP63036721A JPH075633B2 (ja) | 1987-02-19 | 1988-02-18 | アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01110695A true JPH01110695A (ja) | 1989-04-27 |
| JPH075633B2 JPH075633B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=27459933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63036721A Expired - Lifetime JPH075633B2 (ja) | 1987-02-19 | 1988-02-18 | アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH075633B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063245A1 (ja) * | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Shimaya Co., Ltd. | 血圧降下用組成物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5581845A (en) * | 1978-12-11 | 1980-06-20 | Merck & Co Inc | Amino acid derivative as antihypertensive |
| JPS57116046A (en) * | 1980-11-24 | 1982-07-19 | Squibb & Sons Inc | Carboxyalkylamino acid derivatives of variously substituted prolines |
| JPS6144813A (ja) * | 1984-06-04 | 1986-03-04 | メルク フロスト カナダ，インコーポレーテツド | 心臓血管組成物 |
| EP0187037A2 (en) * | 1984-12-21 | 1986-07-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives, their production and use |
-
1988
- 1988-02-18 JP JP63036721A patent/JPH075633B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5581845A (en) * | 1978-12-11 | 1980-06-20 | Merck & Co Inc | Amino acid derivative as antihypertensive |
| JPS57116046A (en) * | 1980-11-24 | 1982-07-19 | Squibb & Sons Inc | Carboxyalkylamino acid derivatives of variously substituted prolines |
| JPS6144813A (ja) * | 1984-06-04 | 1986-03-04 | メルク フロスト カナダ，インコーポレーテツド | 心臓血管組成物 |
| EP0187037A2 (en) * | 1984-12-21 | 1986-07-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives, their production and use |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063245A1 (ja) * | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Shimaya Co., Ltd. | 血圧降下用組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH075633B2 (ja) | 1995-01-25 |
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