JPS6144813A

JPS6144813A - 心臓血管組成物

Info

Publication number: JPS6144813A
Application number: JP60119925A
Authority: JP
Inventors: チーチユン　チヤン; アンソニー　ダブリユ．フオード―ハツチンソン
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1984-06-04
Filing date: 1985-06-04
Publication date: 1986-03-04
Also published as: CA1245559A; EP0166257A2; EP0166257A3; EP0463636A2; US4558037A; EP0463636A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗血栓剤単独または抗血栓剤および抗高血圧剤
、さらに詳しくはアンギオテンシン転換酵素阻害剤や組
み合わせを含有する心臓血管組成物に関するものである
。

抗高血圧剤は公知である（例えば米国特許第４，１２９
，５７１号、同第４，１５４，９６０号、同第４，０５
２，５１１号、同第４．３７４，８２９号参照）０これ
らの化合物のうちで特に好適な化合物は米国特許第４，
３７４，８２９号に記載される化合物である。

本発明で使用される抗血栓剤の化合物は、アレルギー例
えばアレルギー性喘息の治療に有用であることが知られ
る化合物である（例えば米国特許第４，３９４，５１５
号、同第４，２８２゜３６５号、同第４，２６３，２０
７号、同第４，２３７゜１６０号、同第４，３３４，０
７７号、同第４．４２４゜３５５号、同第４，４３５，
５７９号および南アフリカ特許第７８／４２３］号参照
）。これらの化合物のうちで特に好適な化合物は米国特
許第４，２３７，１６０号、同第４，４２４，３５５号
および同第４．４３５．５７９号および南アフリカ特許
第７８７４２３１号に開示される化合物であるＯ米国特許第４，２３７．１６０号はジベンゾ−チェピン
類が血小板凝集の低下に有用なプロスタグランジン拮抗
物質であることを開示している。しかしながらこれらの
ジベンゾ−チェピン誘導体がトロンビンの生成の低下に
トロンボキサン拮抗物質として有用であることは開示ま
たは示唆されていない。

単独または好適な抗高血圧剤と併用して投与されるこれ
らの好適な抗血栓化合物が抗血栓効果を高めることを発
見した。

従って本発明の組成物は、血管壁の損傷によって起こさ
れることが報告されている血栓塞栓疾患、特に動脈血栓
症の治療および／または予防に有用である（　Ｊ、　Ｆ
、マスタード等ドラッグス、第９巻、第１９〜７６頁（
１９７５年）、Ｊ、Ｃ，マギフ・アドブ令インターン・
メト（Ａｄｖ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｍｅｄ、）第２５巻
、第１９９〜２１６頁（１９８０年）〕。

抗血栓ジベンゾ−チェピン化合物単独またはアンギオテ
ンシン転化酵素（ＡＣＥ）阻害剤を併用した該ジベンゾ
−チェピン化合物を含有する心臓血管組成物。

単独で使用する場合、ジベンゾ−チェピン化合物は、ト
ロンビンの生成の低下に有用なトロンボキサン拮抗物質
でありｓ　Ａ　ＣＥ阻害剤化合物とジベンゾ−チェピン
化合物の併用投与が動脈血栓症の阻害を可能にすること
を見い出した。

本発明の態様は式〔式中Ｘは任意にＯ，Ｎまたはｃｏを含有する直鎖または分枝
鎖、飽和または不飽和のｃ１〜Ｃ１を有する炭化水素基
でおる。

Ｚｕ８　、８０　、　Ｓｏ、　、　Ｃｏ　、　ＣＲ’Ｒ
’　（Ｒ’　＊！ヒＲ１１は一緒に結合して＝０基また
は＝Ｃ）ＩＲ’を形成しこの場合Ｒ６は水素またはフェ
ニルである）である。

Ｒ１は（ａ）５−テトラゾリル、５−テトラゾリルメチ
ルおよび（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−Ｒ７（ｍはθ〜４の整数であるおよびＲ？はヒドロキシ、低
級アルコキシＳ　Ｎ　、　Ｎ　−ジ低級アルキルアミノ
低級アルコキシ。

ヒドロキシ低級アルコキシ、カルボキシ低級アルコキシ
、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級ア
ルキルアミノ、低級フルキルスルホニルアミノ、カルボ
キシ低級アルキルアミノ、カルボキサミド低級アルキル
アミノ、２−イミノ−３−メチルチアゾリジン、低級ア
シルオキシ低級アルコキシまたは（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシから
なる群から選択される化合物である。）（ｂ）　　−ＣＨｏ、−ＣＨ＝ＮＲ”マフ’Ｃａ（Ｈａ
は水素、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、低級アシルオキシ、アミノまたは低級アルキ
ルアミノからなる群から選択される基である。

ＹおよびＷは各々独立に酸素７．イオウまたはＮＲ’で
あるおよびＲ１１およびＨ１Ｇは各々独立に水素または
低級アルキルであるまたは一緒に結合して５〜８員環を
形成することができる。）（ｃｌ　　−（ＣＨＩ）ｎ−ＯＲ（ｎはθ〜４であるお
よびＲは水素低級アシル、低級アルキルアミノアシル、低級アルキルカルボキシ、低級ア
ルキルカルボキサミド、低級アルキルカルボキサミドア
シルまたは低級アシルオキシ低級アルキルから選択され
る基である。）かもなる群から選択される基である。

Ｒ２およびＨｊは各々独立に水素、ハロゲン（Ｆ。

ＣＩ、　ＢＹまたはＩ）％ニトロ、低級アルキル、アミ
ノ、Ｎ−低級フルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル
アミノ、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アシルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオ
ロメチルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキ
ルスルホニル、トリフルオロメチルであることができる
またはＲ２およびＲ８が隣接した炭素原子に結合する場
合、−緒に結合して任意に二重結合カルボニル基または
ヒドロキシル基を含有することができる５または６員環
の炭化水素環を形成することができる。〕によって一般的に表わされる抗血栓ジベンゾ−チェピン
化合物およびその医薬的に使用し得る塩を包含している
動脈血栓症の治療に有用な心臓血管組成物である。

さらに本発明の態様は（１）上記で定義した抗血栓ジベ
ンゾ−チェピン式１化合物および（Ｉりカルボキシアル
キルジペプチド誘導体、カプトプリル（１−（３−メル
カプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロ
リン〕、２−（Ｎ−＋８１１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニルツーシス、エンド
−２−７ザビシクロ（３，３，Ｏ〕オクタン−３（Ｓ）
−カルボン酸、Ｎ−（＋８１−１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−
インダニル）−グリシン、１−　（Ｎ−（（８）−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−ア
ラニル）−シス、シン−オクタヒドロ−（Ｈ−インドー
ル−２−８）−カルボン酸、２−（Ｎ−（（８）−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−ア
ラニル”）　−１，２゜３．４−テトラヒドロイソ−イ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルホン酸および１−力ルボキ
シメチル−３＋８１　（１（８１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＩＨ〔１〕−ベンツアゼピン−２−オンの
群の一員であるアンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）阻
害剤化合物を包含している動脈血栓症の治療に有用な心
臓血管組成物である。

特にＡＣＥ阻害剤の化合物はジベンゾ−チェピンと併用
して使用する場合、相乗効果を有するど°とが見出され
た。式■化合物は米国特許第４，３７４，８２９号に開
示される化合物であり、またそれらの製造方法も開示さ
れ、その特許は本明細書中に引用するおよび化合物は式
：〔式中ＲおよびＲ６は同一がま之は異なり、ヒドロキシ、低級Ｃ８〜Ｃ，アルコキシ、低級Ｃ，％　Ｃ，アルケノキシ。

ジ低級Ｃ１〜Ｃ，アルキルアミノ低級０１〜Ｃ６アルコ
キシ（ジメチルアミノエトキシ。

アシルアミノ低級０１〜Ｃ８アルコキシ（アセチルアミ
ノエトキシ）。

アシルオキシ低級Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（ピバロイルオ
キシメトキシ）。

フェノキシのようなアリールがＣ６またはＣ１ｏである
アリールオキシ。

ベンジルオキシのようなアル低級Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ
。

アリールがＣ６またはＣＩＱであり、置換基がメチル、
ハロまタハメトキシである置換アリールオキシまたは置
換アル低級Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ。

アミノ。

低級Ｃ１〜Ｃｓアルキルアミノ。

ジ低級Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ。

ヒドロキシアミノ。

ベンジルアミノのようなアリール基がＣ６〜Ｃ１ｏ″？
？するアル低級Ｃ６〜Ｃ，アルキルアミノである。

Ｒ８は、水素、分校および不飽和（アリルのような）基金包含する１〜
２０個の炭素原子を有する炭化水素。

Ｃ３〜Ｃ１ｏシクロアルキル。

置換基がハロ、ヒドロキシ、低級Ｃ１〜Ｃ。

アルコキシ、フェノキシのようなアリールがＣ６〜Ｃ１
０であるアリールオキシ、アミノ、ジ低級Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、アシルアミノおよびペンツアミドのよう
なアシルアミノ、アリールがＣ０またはＣであるアリー
ルアミノ、グアニジノ、イミダノリル、インドリル、メ
ルカプト、低級Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、フェニルチオのようなアリールがＣ６またはＣ１ｏであるアリ−）し＋オ、カルボキシまたは
カルボキサミド、カルボ低級Ｃ８〜Ｃ，アルコキシ。

フェニルまたはナフチルのようなＣ６〜Ｃ□。を有する
アリール。

置換基が低級Ｃ１〜Ｃ，アルキル、低級Ｃ。

〜Ｃ，アルコキシまたはハロであるフェニルのような０
６〜Ｃ＋ｏ’！ｉｌ”有する置換アリール。

アリール界力゛＋Ｃ，，またはＣｒｏであり、アルキル
基がＣ２〜Ｃ８であり、ヘテロ原子が０゜ＮまたはＳの
１種であり、置換基がハロ、ジハロ、低級Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、ヒドロキシ、低級０１〜Ｃ，アルコキシ、アミ
ノ、アミノメチル、アシルアミノ（アセチルアミノまた
はベンゾイルアミノ）ジ低級Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ
、低級Ｃ，−Ｃ。

アルキルアミノ、カルボ千シル、へロ低級ｑ〜ＣＩｌア
ル牛ル、シアノまたはスルホンアミドである未置換また
は置換アル低級アルキル、アル低級アルケニル、ヘテロ
アル低級アルキルまたはへテロ低級アルケニル。

アリール基が０６またはＣ０゜であり１へテロ原子が７
ミノまたはアシルアミノ（アセチルアミノまたはベンゾイルアミノ）によってア
ルキル部分に置換される０、ＮまたはＳの１種であるア
ル低級Ｃ１〜Ｃ，アルキルまたはヘテロアル低級Ｃ１〜
Ｃ８アルキルである。

Ｒ２およびＲ？は同一かまたは異なり、水素または低級
Ｃ１〜Ｃａアルキルである。

ＨＡは水素、低級Ｃ１〜Ｃ，アルキル、フェニル低級Ｃ
１〜Ｃ８アルキル、アミンメチルフェニル低級Ｃ２〜Ｃ
，アルキル、ヒドロキシフェニル低級Ｃ１〜Ｃ，アルキ
ル、ヒドロキシ低級Ｃ１〜Ｃ８アルキル。

アシルアミノ低級Ｃ８〜Ｃ，アルキル（ベンゾイルアミ
ノ低級Ｃ１〜Ｃ，アルキル、アセチルアミノ低級Ｃ１〜
Ｃ，アルキルのような）％アミノ低級Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル、ジメチルアミノ低級Ｃ１〜Ｃ，アルキル、八日低級
Ｃ３〜Ｃ，アルキル、グアニジノ低級Ｃ７〜Ｃ，アルキ
ル、イミダゾリル低級Ｃ□〜Ｃ８アルキル、インドリル
低級Ｃ０〜Ｃ８アルキル、メルカプト低級Ｃ８〜Ｃ８ア
ルキル、低級Ｃ８〜Ｃ８アルキルチオ低級Ｃ＋−ＣＳア
ルキルである。

Ｒ４は水素または低級Ｃ１〜Ｃ，アルキルである。

ＵＳは水素、低級Ｃ８〜Ｃ，アルキル、フェニル、フェ
ニル低級０１〜Ｃ，アルキル、ヒドロキシフェニル低級
ＣＩ％Ｃ，アルキル、ヒドロキシ低級Ｃ１〜Ｃ，アルキ
ル、アミノ低級０１〜Ｃ，アルキル、グアニジノ低級Ｃ
１〜Ｃ，アルキル、イミダゾリル低級Ｃ１〜Ｃ，アルキ
ル、インドリル低級Ｃ１〜Ｃ。

アルキル、メルカプト低級０１〜Ｃ８アルキルまたは低
級Ｃ０〜Ｃ，アルキルチオ低級Ｃ１〜Ｃ，アルキルであ
るまたは、Ｒ４オよびＲＩは一緒に結合して２〜４個の炭素原子を
有するアルキレン橋、２〜３個の炭素原子および１個の
イオウ原子を有するアルキレン橋、二重結合を含有する
３〜４個の炭素原子を有するアルキレン橋またはビトロ
キシ、低級Ｃ８〜Ｃ，アルコキシ、低級Ｃ１〜Ｃ，アル
キルま几はジ低級Ｃ８〜Ｃ，アルキルで置換される上記
のようなアルキレン橋を形成することができる。〕およびその医薬的に使用し得る塩によって一般的に表わ
される。

好適な式１を有する拡血栓ジベンゾーチェピン化合物は
、式中のＺ　、　Ｒ”　、Ｒ”およびＲＩがＲ１中のｎが０であるおよびＸがＣＨ２Ｏ。

０ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ま几はＣＨ＝ＣＨである以外は
上記で定義　した通りである。

さらに好適な式Ｉを有する抗血栓ジベンゾ−チェピン化
合物は、ＸがＣＨ２Ｏ，０ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ＝Ｃ
Ｈである。

２がｓ、ｓｏまたはＳＯ□である。

Ｒ１がＣｏ　２Ｈ、ＣＨ＝ＯまｆＣはＣＨ２０Ｈで６る
。

ｎは０であるおよびＲ２およびＢａが上記で定義される通りである化合物で６る。

なおさらに好適な式Ｉｖｆ−有する抗血栓ジベンゾ−チ
ェピン化合物は、ＸがＣＭ２Ｏ，ＯＣＲ，、ＣＨ２０Ｍ２またはＣＨ＝Ｃ
Ｈである。

２がＳＯま九はＳＯ，である。

Ｒ１がＣｏ２Ｈ，ＣＨ＝ＯまたはＣＨ２０Ｈである。

ｎが０であるおよびＲ２およびＢａが上記で定義される通りである化合物である。

最も好適な式ｌを有する抗血栓ジベンゾ−チェピン化合
物は、ＸがＣ）（＝ＣＨである。

２がＳＯまたはＳＯ，である。

Ｒ１がＣｏ　ＨまたはＣＨ２０ＨであるＲ２およびｎＲ
が各々独立に水素またはハロゲン（Ｆ　、ＣＩ　＊　Ｂ
ｒまたはＩ）であるおよびｎがＯである化合物である。

好適な式■を有するＡＣＥ阻害剤化合物は、ＲおよびＲ
６が各々独立にヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
ケノキシ、アル低級アルキルオキシ、アミノ、ジ低級ア
ルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミノ低級アルコ
キシまたはアシルオキシ低級アルコキシでおることがで
きるＯＲ１が水素、分枝環状および不飽和アルキル基を包含する１〜２０個
の炭素原子を有するアルキル、置換基がハロ、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、
アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ
ル。

メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ、カルボ
キシ、カルボキサミドまたはカルボ低級アルコキシであ
る置換低級アルキル、フェニル。

置換基が低級アルキル、低級アルコキシまたはハロであ
る置換フェニル。

アル低級アルキルまたはへテロアル低級アルキル、アル
低級アルケニルまたはヘテロアル低級アルケニル、置換
アル低級アルキル、置換へテロアリール低級アルキル、
置換アル低級アルケニルまたは置換ヘテロアル低級アル
ケニル、（［換、Ｉはハロまたはジハロ低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミノメチル、
アシルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルア
ミノ、カルボキシル、ハロアルキル、シアノまたはスル
ホンアミドである）アミノまたはアシルアミノによってアルキル部分に置換
されるアル低級アルキルまたはへテロアル低級アルキル
である。

Ｒ２およびＲ？が水素でめる。

Ｒ８が低級アルキル、アミノ低級アルキル、イミダゾリ
ル、低級アルキル、八日低級アルキルである。

Ｒ４およびＲ６が一緒に結合して２〜４個の炭素原子を
有するアルキレン橋または２〜３個の炭素原子および１
個のイオウ原子を有するアルキレン橋または２〜３個の
炭素原子および１個のイオウ原子を有するアルキレン橋
または二重結合を含有する３〜４個の炭素原子を有する
アルキレン橋または二重結合を含有する３〜４個の炭素
原子を有するアルキレン橋またはヒドロキシ、低級アル
コキシまたは低級アルキルで置換される上記のようなア
ルキレン橋を形成する化合物またはその医薬的に使用し得る塩であり、該アリ
ールはフェニルまたはナフチルからなる群から選択され
る基であり、該ヘテロアリールはピリジル、チェニル、
フリル、インドリル、ベンツチェニル、イミダゾリルま
たはチアゾリルからなる群から選択される基である。

さらに好適な弐Ｉを有する抗高血圧化合物は、ＲおよびＲ６が各々独立にヒドロキシ、低級アルコキシ
、低級アルケノキシ、アル低級アルキルオキシ、アミノ
、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミノ
低級アルコキシまたはアシルオキシ低級アルコキシであ
ることができる。

Ｒ１が１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルキル
基が１〜５個の炭素原子を有し、置換基が７ミノ、アリ
ールチオ、アリールオキシまたはアリールアミノである
置換低級アルキル、フルキル部分が１〜３個の炭素原子
を有するアラルキルまたはへテロアラルキル、アルキル
基が１〜３個の炭素原子を有し、置換基がハロ、ジハロ
、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シまたは低級アルキルである置換アラルキルまたはへテ
ロアラルキルである。

Ｒ１およびＲ７が水素でおる。

Ｒ３が低級アルキルまたはアミノ低級アルキルである。

Ｒ４およびＲ１が炭素および窒素原子で一緒に結合して
式：（式中Ｙは　Ｃ）Ｉ２．Ｓまたは　ＣＨ−ＯＣＨ３であ
る）ｆ：有する環を形成することができる、化合物また
はその医薬的に使用し得る塩であり、該アリールはフェ
ニルまたはナフチルからなる群から選択される基であり
、該ヘテロアリールがピリジル、チェニル、フリル、イ
ンドリル、ベンツチェニル、イミダゾイルまたはチアゾ
リルからなる群から選択される基である。

なおさらに好適な式Ｉｉ有する抗高血圧化合物は。

ＲおよびＲ６が各々独立にヒドロキシ、低級アルコキシ
、アラルキルオキシであることができる。

Ｒ２およびＲ７が水素でろる。

ＢＳがメチル、アミノ低級アルキルである。

Ｒ４およびＲ１が炭素および窒素原子で結合してプロリ
ン、４−チアプロリンまたは４−メトキシプロリンを形
成するおよびＲ１が１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルキル
基が１〜５個の炭素原子を有し、置換基が７ミノ、アリ
ールチオまたはアリールオキシ、アルキル部分が１〜３
個の炭素原子を有するアラルキルまたはへテロアラルキ
ル、アルキル基が１〜３個の炭素原子を有し、置換基が
ハロ、ジハロ、アミノ、７ミノアルキル、ヒドロキシ、
低級アルコキシまたは低級アルキルである置換ア、ラル
キルまたはへテロアラルキルである化合物およびその医薬的に使用し得る塩であり、該アリ
ールはフェニルまたはナフチルからなる群から選択され
ｂ基であり、該ヘテロアリールがピリジル、チェニル、
フリル、インドリル、ベンツチェニル、イミダゾイルま
たはチアゾリルからなる群から選択される基である。

式Ｉ化合物の具体例は、Ｔａｌ　　ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボン
酸。

ｔｂ）　　ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボン
酸−５−オキシド。

ｆｃ）　　ジベンゾ〔ｂ、ｆ）チェピン−３−カルボン
酸−５，５−ジオキシド。

（ｄ１３−（５−テトラゾリル）ジベンゾ〔ｂ。

ｆ〕チェピン−５，５−ジオキシド。

（６）３−（５−テトラゾリル）ジベンゾ（ｂ、ｒ）チ
ェピン。

（ｆ１３−（５−テトラゾリル）ジベンゾ（ｂ、ｒ）チ
ェピン−５−オキシド。

Ｉｇ）１０．１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｆ）チェピ
ン−３−カルボン酸。

（ｈｌ　　１０　、１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｒ）
チェピン−３−カルボン酸−５−オキシド。

（ｉ）１０．ｎ−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　ｆ）チェピ
ン−３−カルボン酸−５，５−ジオキシド。

（ｊｌｌｏ、ｎ−ジヒドロ−３−（５−≠トラン　′リ
ル）ジベンゾ（ｂ、ｆ）チェピン。

（ｋｌ　　１０　、１１−ジヒドロ−３−（５−テトラ
ゾリル）ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−５−オキシド。

（１１１０，１１−ジヒドロ−３−（５−テトラゾリル
）ジベンゾ（ｂ、ｔ〕チェピン−５，５−ジオキシド。

に）　３−ヒドロキシメチルジベンゾ（ｂ、ｆ）チェピ
ン。

（川　３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔ｂ、ｆ）チェピ
ン−５−オキシド。

（０）３−ヒドロキシメチルジベンゾ（ｂ、ｒ）チェピ
ン−５，５−ジオキシド。

（ｐｌ　　８−フルオロ−３−ヒドロキシメチルジベン
ゾ（ｂ、ｆ）チェピン。

（ｑ）８−フルオロ−３−ヒドロキシメチルジベンゾ［
ｂ、ｒ）チェピン−５−オキシド。

（ｒ）８−フルオロ−３−ヒドロキシメチルジベンゾ（
ｂ、ｆ）チェピン−５，５−ジオキシド。

（Ｓ）３−ヒドロキシメチル−１０、１１−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ、ｆ）チェピン。

（ｔ）３−ヒドロキシメチル−１０、ｔｌ　−（ｂ　。

ｆ〕チェピン−５−オキシド。

（ｕ）３−ヒドロキシメチル−１０、１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、ｆ）チェピン−５，５−ジオキシド。

（Ｖ）　　８−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−１０
、１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン。

（支）　８−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−１０、
１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｆ：ｌチェピン−５−オ
キシド。

（Ｘｌ　　８−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−１０
、１１−ジヒドロジベンゾ［：ｂ　、　ｆｉｌチェピン
−５，５−ジオキシド。

ｆｙｌ　　（−）　７−または８−フルオロジベンゾ〔
ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボン酸−５−オキシド。

（Ｚ）　　（＋）　７−または８−フルオロジベンゾ（
ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボン酸−５−オキシドなど
である。

式■化合物の具体例は、（１）　　Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−７ラニルーＬ−プロリン。

（１）　　Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン。

Ｃｌ１ｌ）　　Ｎ−（１−エトキシカルボニル−４−メ
チルペンチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン。

（ｌｖ）Ｎ−（１−カルボキシ−５−７ミノペンチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン。

（Ｖ）　　Ｎ−α−（１−力ルボキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン。

（ｖｌ）　　Ｎ−α−（１−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン。

（Ｖｌｌ）　　Ｎ　−ＣＬ　−（１−カルボキシ−３−
（３−インドリル）−プロピル）−Ｌ−リシル−し−プ
ロリン。

（Ｖｌｌｌ）　　Ｎ−α−〔１−力ルボキシ−３−（４
−クロロフェニル）−プロピル〕−Ｌ−リシルーＬ−プ
ロリン。

（ＩＸ）　　Ｎ−α−〔１−力ルボキシ−２−）工ニル
チオエチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン。

（Ｘ）　　Ｎ−α−〔１−カルボキシ−３−（４−クロ
ロフェニル）−プロピル）−Ｌ−リシル−トランス−４
−メトキシ−Ｌ−プロリン。

（Ｘｌ）　　Ｎ−α−〔１−カルボキシ−５−７ミノペ
ンチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン。

（刈）　Ｎ−α−（１−力ルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−オルニチルーＬ−プロリン。

（ｘｌｌｌ　）　　エチルＮ−（１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リネートヒドロクロリド。

（ｘｌｖ）　　Ｎ−（１−（エトキシカルボニル）−３
−（４−イミダゾリル）プロピル〕−Ｌ−アラニルーＬ
−プロリン。

（ＸＶ）Ｎ−（１−カルボキシ−３−（４−イミダゾリ
ル）プロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン。

（ｘｖｌ）　　Ｎ　−（１（８）−力ルボキシ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン。

（ｘｖｉ）　　Ｎ　−＜　１１８１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−７ラニルーＬ−プロ
リンマレイ酸塩。

（Ｘｌｉ／Ｉｌ＋）　’　Ｎ−α−（１（８１−カルボ
キシ−３−〕工二ルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロ
リン。

（ＸＩＸ）　　エチルＮ−（１（１１１−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−７ラニルーＬ−
プロリネートヒドロクロリド。

（ＸＸ）　　Ｎ−α−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン
である。

上記で記載した式Ｉ化合物、用途および製造方法は米国
特許第４，２３７．１６０号、同第４．４２４゜３５５
号および同第４，４３５，５７９号および南アフリカ特
許第７８／４２３１に記載され、それらのすべてを本明
細書中に引用する。

上記で記載した式Ｉ化合物、用途およびその製造方法は
米国特許第４，３７４，８２９号に開示され、本明細書
中に引用する。

特定の式１化合物、即ちジベンゾ−チェピンスルホキシ
ドの光学的に純粋な鏡像異性体への分割は米国特許第４
，４２４，３５５号および同第４．４３５．５７９号に
開示され本明細書中に引用する〇本発明の併用組成物は、式１（Ｉ）抗血栓化合物および
弐ｎ　（＋＋）抗高血圧化合物の変化量を含有すること
ができる。（１）　：　（１）の重量比は約２５　：　
１、好ましくはｖＪｌＯ：１の範囲であることができる
。（１）単独または（１）および（１）併用の活性成分
のほかに、本発明の組成物はさらに必要に応じてま几は
所望により通常医薬的に使用し得る配合成分を含有する
ことができる。かかる成分は一般に担体または希釈剤を
意味する。適当な用量形態でかかる組成物を製造するた
めに通常の操作を利用することができる。いかなる用量
形態であっても、本発明の医薬的に有効な量を含有する
。

本組成物は、経口投与として例えば錠剤、カプセル剤、
懸濁液剤、液剤など非経口投与として懸濁乳剤など静脈
投与として液剤および局所投与として軟膏、経皮粘剤な
どの適当な用量形態を用いて経口的にまたは経口以外例
えば非経口的に、ガス注入法で局所的に直腸的に投与す
ることができる。

経口用に企図される組成物は、医薬組成物の製造のため
の当該技術に公知のあらゆる方法に従って製造すること
ができ、かかる組成物は医薬的に優雅で美味外装剤を提
供するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から
なる群から選択される１種またはそれ以上の薬剤を含有
することができる。無毒性の医薬的に使用し得る賦形剤
と混和した活性成分を含有する錠剤もま友公知の方法で
製造することができる。使用される賦形剤は、具体的に
は（１）炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム。

ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム
のような不活性希釈剤、（２）コーンスターチまたはア
ルギニン酸のような造粒剤および崩壊剤、（３）デンプ
ン、ゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤および
（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または
タルクのような潤滑剤であることができる。錠剤は未被
覆であることができるかまたは胃腸管での崩壊および吸
収を遅らせ、それによってより長い期間にわたって持続
作用が生じるように公知の技術によって被覆することが
できる。具体的にはグリセリルモノステアレートまたは
グリセリルジステアレートのような時間遅延物質を使用
することができる。それらはまた米国特許第４，２５６
，１０８号、同第４．１６０，４５２号および同第４．
２６５．８７４号に記載される技術によって被覆するこ
とができ、制御された放出のための浸透治療錠剤を生成
することができる。

ある場合には、経口使用のための処方は、活性成分を不
活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カル
シウムまたはカオンリンと混合する硬ゼラチンカプセル
剤の形態にあることができる。また活性成分を水または
油媒質、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリー
ブ油と混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態にあること
ができる。

水性懸濁液剤は通常水性懸濁液剤の製造に適当な賦形剤
と混和した活性物質を含有する。

かかる賦形剤は（１）　　ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラ
ガントゴム、およびアラビアゴムのような沈殿防止剤、
（２）（ａｌ　　レシチンのような天然ホスファチド、
（ｂｌ　　フルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物
、例えばポリオキシエチレンステアし一ト。

ｔｅｌ　　エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの
縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノー
ル（ｄｉ　　エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトー
ルから誘導される部分エステルの縮合生成物、例えばポ
リオキシエチレンソルビトールモノオレエートまたは（ｅ）　　エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトー
ル無水物から誘導される部分エステルの縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。

であることができる。

また水性懸濁液剤は、１種またはそれ以上の防腐剤例え
ばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエー
ト、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上
の香味剤およびスクロースまたはサッカリンのような１
種またはそれ以上の甘味剤を含有することができる。

油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば落花生油、オリ
ーブ油、ごま油ま友はやし油にまたは鉱油例えば流動パ
ラフィンに懸濁することによって処方することができる
。油性懸濁液剤は濃厚化剤１例えばミツロウ、硬パラフ
ィンまたはセチルアルコールを含有することができる。

甘味剤および香味剤は優雅な経口製剤を与えるために添
加することができる。

これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤の
添加によって保存することができる。

分散性散剤および顆粒剤は水性懸濁液の調製に適当であ
る。それらは、活性成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防
止剤および１種またはそれ以上の防腐剤と混和して生成
する。適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤はす
でに上記で言及したものによって例示される。さらに賦
形剤、例えば上記で記載した甘味剤、香味剤および着色
剤もまた存在させることができる。

本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルジョンの形態
にあることができる。油相はオリーブ油または落花生油
のような植物油または流動パラフィンのような鉱油また
はその混合液であることができる。適当な乳化剤は（１
）アラビアゴムおよびトラガントゴムのような天然ゴム
、（２）大豆およびレシチンのような天然ホスファチド
、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導され
たエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノ
オレエート、（４）該部分エステルとエチレンオキシド
との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエートであることができる。乳剤はまた甘味剤
および香味剤を含有することができる。

シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセ
ロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはス
クロースで処方することができる。かかる処方はまた保
膿剤、防腐剤および香味剤および着色剤を含有すること
ができる。

医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態
にあることができる。この懸濁液は上記で言及し友適当
１な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いる公知
の方法に従って処方することができる。滅醒注射用製剤
はまた無毒性の非経口的に使用し得る希釈剤またＶｉ浴
媒中滅菌注射用′溶液または懸濁液。

例えば１．３−ブタンジオールの溶液としであることが
できる。使用し得る賦形剤および溶媒の中で水、リンゲ
ル液および塩化ナトリウム等張溶液を使用することがで
きる。さらに通常滅菌、不揮発油が溶媒または沈殿防止
媒質として使用される。この目的のために合成モノまた
はジグリセリド類を包含するあらゆる無刺激不揮発油を
使用することができる。

さらにオレイン酸のような脂肪＊ＩＬが注射用製剤に使
用することができる。

また本発明の組成物は、薬剤の直腸投与に対して生薬の
形態で投与することができる。

これらの組成物は通常の温度で固体であるが直腸温度で
液体であり、それ故直腸で融解して薬剤を放出する適当
な無刺激賦形剤と薬剤を混合することによって製造する
ことができる。かかる材料祉カカオ脂およびポリエチレ
ングリコール類である。

局所用として本発明の組成物を含有するクリーム剤、軟
膏、ゼリー、液剤または懸濁液剤などを使用する。

人間に対する治療用量は必要に応じて変化することがで
きる。一般に本発明の組成物の日用量は約６０００〜２
００■、好ましくは、約６０００〜１０００■の範囲で
あることができる。

一回の用量形態を製造するために担体材料と混合するこ
とができる活性成分の量は治療される宿主および特定の
投与方法に依存して変化する。例えば経口投与として企
図される処方は全組成物の約５〜９５％変化することが
できる適当且つ通常量の担体材料と配合した活性薬剤５
■〜５？を含有することができる。用量単位形態社一般
に活性成分的２００〜６０００”９を含有する。

しかしながらあらゆる特定患者に対する特異的服用量レ
ベルが使用される特定化合物の活性、年令、体重、全身
状態、性１食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤
併用および治療を受ける特定疾患の程度を包含する様々
な因子に依存することは理解されるであろう。

本発明の組成物はジベンゾ−チェピン組成物によって損
傷を受けた内皮面における血小板滞溜を阻害する。この
阻害効果は抗高血圧化合物の存在下で相乗される。

従って本発明の組成物は血栓症の治療に有用であり、ま
た急性および慢性の口面性心麻痺の処置に有用である。

試験動物（ウサギ）Ｋおけ゛る本発明の組成物の生体内
試験は本組成物が血小板関連動脈血栓生成の減少に医薬
的に有効であることを示した。

本発明の併用組成物を包含する抗血栓ジベンゾ−チェピ
ン化合物に関する抗高血圧化合物の相乗作用を示すため
に、試験動物（ウサギ）についてこれらの化合物の効果
を別々に次に組み合わせて定量した。また異なつ文種類
の抗高血圧剤単独および本発明のジベンゾ−チェピン化
合物と併用した結果も比較のために定量した。得られた
結果および使用した方法を次の実施例で記載する。

実施例方法両性のニューシーラントホワイト系ウサギ（２〜３　ｋ
Ｐ）　ｋケトアミンヒドロクロリド（３５Ｆ’ｖ／ｋｊ
Ｌ）およびキシラジンヒドロクロリド（５”Ｐ／ｋＰ）
を筋肉内に（ｉ、ｍ、）麻酔し、部屋の空気を通し次に
気管切開術を行なった。この方法によって訪導された麻
酔は約１時間持続し、その後０．ＩＰ／ｋＰ／分でナト
リウムベンドパルビタールを静脈内に（ｉ、ｖ、）投与
した。Ｃ，Ｃ，チャン等ジエーーファーマコル働エクス
ブト・セル（Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、）第２２９巻、第２７６〜２８２
頁（１９８４年）に詳細に記載される方法によって血小
板を１１１インジウムオキシネートで調製および標識す
るために頚静脈の持続カテーテルから血液９−を集めた
。次に標識血小板を同じウサギの静脈内に逆に注射した
。注射の３０分後、頚動脈を先の曲った電極によって２
分間１〜２ミリアンペア（ＭＡ）で刺激し、次に２０分
後組織放射活性（１分当りの数（ｃｐｍ）／■組織とし
て表わされる）の定量のために頚動脈の刺激したおよび
後部の無刺激セグメント全切除した。刺激セグメント対
無刺激セグメントの組織放射活性の比によって血小板滞
溜を評価した。このモデルを用いて血栓生成の組織の確
認がＲ，Ｇ、／％−マン等、「プラテレツツ　アンド　
トロンボシス（Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏ
ｍｂｏｓｉｓ　）第２０３〜２２１頁、パークプレス大
学、バルチモア（１９７４年）〕およびＭ、Ｊ、ランダ
ル等〔ピーアール・ジエー・クリン　ファーマコル、　
（Ｂｒ、Ｊ、Ｃｌ１ｎ　Ｐｈａｒｍａｏｏｌ　）第１５
巻、第４９５〜５６５頁（１９８３年）〕により報告さ
れている。本発明の抗血栓化合物、即ちオキソジベンゾ
−チェピン化合物（１■／’Ｐｉ、Ｖ、）および／また
は本発明のアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤
化合物（０，５η／　ｋｇ。

ｉ、　Ｖ、　）、を最初の頚動脈切片を除去した後直ち
に投与した。薬剤処理１５分後記初と同じ第二の刺激を
対側の頚動脈について行なった。他の実験では本発明の
ジベンゾ−チェピン化合物（１”？／ｋｆ、　ｉ、ｖ、
）および神経節遮断剤へキサメトニウム（５’９／　ｋ
ｆ　、　ｉ、　ｖ　）の血管拡張剤ヒドララジン（ｌη
／ｋｔ　ｒ　ｉ、　ｖ、　）の５分前に投与し、１５分
後記二の刺激を行なった。６博度数に反射増加すること
なく全身の血圧の降下を誘発させるためにヘキサメトニ
ウムおよびヒドララジンを併用投与した。

免疫反応性−６−ケト−プロスタグランジンＦＩＣ［の
（ＰＧＦｌａ）のプロスタグランジンエ２の安定な代謝
物質の血漿レベル、、、１２５ニーラジオイムノアツセ
イ（ＲＩＡ）装置にューイングランドヌクレア）を用い
る別の実験で定量した。ウサギを上記の通り外科的に調
製し、さらにポリエチレンカテーテル、内側の直径１６
０　（ＰＥ１６０）を血液試料採取のために頚動脈の１
つに挿入した。次のプロトコルを使用した。無傷の頚動
脈全ウサギが安定化した３０分後前気刺激（３ｍＡ、２
分）を行ない、次に最初の血液試料を回収し７’Ｃ（即
ち休止値）。本発明のジベンゾ−チェピン化合物（１ｒ
Ｎｉ／’ｊ’、　ｔ、　ｖ、　）’ｔ＝血液試料採取後
直ちに投与し、１５分後、第二の刺激を同じ動脈の異な
る部位で行なった。次いで第二血液試料を回収し、次に
本発明のＡＣＥ阻害剤化合物を投与した（　０．５　”
？　／　ｋｙ　、　ｉ　−ｖ　、）。

１５分後、頚動脈を再び刺激しく第三の部位で）、最後
の血液試料を得た。全血液試料の各２−を電気刺激の４
〜５分後回収し、血液試料の操作中プロスタグランジン
Ｉ２の合成ヲ逍断するために抗凝固剤、エチレンジアミ
ン四酢酸（ＥＤＴＡ）（１，８η／−）およびプロスグ
ランジンシンセターゼ阻害剤インドメタシン（２０μｌ
／ｒｄ）で処理した。遠心分離（１０００！ｉ’　、２
分）によって得、抽出および精製せずに分析した。別の
実験では本発明のジベンゾ−チェピンおよびＡＣＥ阻害
剤化合物の投与の順序ｅＡｃＥＡｃ側化合物単独の効果
を試験するために逆にした。時間に対する賦形剤制御実
験もまた行ない、賦形剤の投与および血液の試料採取を
前の２つの実験のように同じ時間構成で実施した。

薬剤言及されるすべての薬剤服用量は遊離塩基として使用し
た。使用される本発明の代表的なジベンゾ−チェピン化
合物は３−ヒドロキ′シーメチルジベンゾ（ｂ、ｉチェ
ピン−５，５−ジオキシドであり、以後ＨＤＴＤと呼ぶ
および使用される代表的なＡＣＥ阻害剤化合物は１−（
Ｎ−（１−（エトキシカルボニル）−３−フェニル−プ
ロピル）−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン１−エチルエ
ステルであり以後エナラプリル（Ｅｎａｌａｐｒｉｌ　
）と呼ぶ０ＨＤＴＤ’ｌ蒸留水中５０ｑｂポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）（分子量２００　）　Ｖ／Ｖに溶
解した。使用した他の市販の薬剤は、ヘキサメトニウム
、ヒドロクロリド、ヒドララジン、ケトアミンヒドロク
ロリド、ナトリウムベンドパルビタールおよびキシラジ
ンヒドロクロリドであった。１１１インジウムオキシン
はヒークーマリンクロート（Ｂｙｋ−Ｍａｌｌｔｎｃｋ
ｒｏｄｔ）社（ペツテン、オランダ）から得、製造業者
の指図に従ってｐＨ７，３に調節した。

８匹の賦形剤処理ウサギ（０，１ｍｌ／に’ｌ　、５０
チ、蒸留水中Ｐ　Ｅ　Ｇ（Ｖ／Ｖ）　）において、最初
の刺激中刺激および無刺激の頚動脈セグメントの組織放
射活性は各々２７５±８６ｃｐｍ／■および９９±６５
　ｃ　ｐｍ／Ｊ１９．（平均値上平均値の標準誤差（８
ＥＭ）であり、４，９±１．１の比率を生じ、この比率
をＳ、と識別した。

第二の刺激中刺激および無刺激セグメントの対応する組
織Ｃｐｍは、４８５±２１５ｃｐｍ／キおよび４８±１
４　ｃ　ｐｍ／”％’　（平均値±ＳＥＭ）であり、比
率９，８±１．５を生じ、この比率をＳ、と識別した。

以下の表Ｉは電気刺激部位における放射性血小板の滞溜
に関する異なった治療処理効果を示す。結果は組織ｃｐ
ｍ比、即ち（Ｓ、　−８，）／Ｓ＋のチ変化として表わ
す。この操作は賦形剤対照グループの二つの刺激間の組
織ｃｐｍ比における自発的変化を説明する。表■に見ら
れるようにＨＤ　Ｔ　Ｄは以前のＣ，Ｃ，チャン等（Ｊ
　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ−Ｅｘｐｔ、　Ｔｈｅｒ、（
１９８４年）〕に記載される通り、血小板滞溜の著しい
阻害を生じた。対照的にエナラプリルは血小板滞溜に効
果を有しなかった。しかしながら、両方の化合物を一緒
に投与した場合。

ＨＤＴＤの阻害効果の著しい相乗作用（ｐｏ、０５）が
あった。

表　　Ｉ、）賦形剤”　　　　　　　　８　　　１５７±５２２
）　ＨＤＴＤｆｂ）（１キ／ｋｌ＞　　　　７　　　　
１９±１５３）５０％ＰＥＧ　　　　　　　４　　　２
０１±１０エナラプリル（０，５■／ｋｊｊ−）ヘキサメトニウム（５ｗ９／ｋｊＬ）ヒドララジン（１キ／ｋｌ’）（ａｌ　　水中５０％Ｖ／Ｖ　Ｐ　Ｅ　Ｇ　（０，１ｔ
ｄ／ｋＰ　）（ｂｌ　　ｐ＜０．０５　　賦形剤に対し
て（Ｃ）　　ｐ＜０．０５　　ＨＤＴＤ単独に対してウ
サギにおけるエナラプリルおよびＨＤＴＤエナラプリル
は数種の動物モデルの実験的高血圧症の血圧を低下する
ことが報告されている（Ｃ，Ｓ、スィート等フェト・ブ
ロク。

（Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ　）第４２巻、第１６７〜１７０
頁（１９８３年）およびＣ，Ｓ、スィート等エール・ジ
エー・ファーマコル、（Ｅｕｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）第７６巻、第１６７〜１７６頁
（１９８１年）〕ことから、エナラプリルおよびＨＤＴ
Ｄがこのモデルにおいて血圧および６博度数に関する効
果を生じるかどうかを別の実験で試験することが必要で
あった。特にＨＤＴＤ／エナラプリル併用の心臓血管効
果が血小板滞溜における観察変化を説明することができ
るかどうかを決定することが重要であった。以下の表■
に示される通り、ＨＤＴＤおよびエナラプリルの併用は
麻酔したウサギにおいて血圧（１４±３　ＩＩ　Ｈｆの
低下）および６博度数が実質的に減少した。ＨＤＴＤ自
体は著しい心臓血管作用を有しない（ＨＤＴＤ処理前後
の血圧は各々４０±５１１Ｈｊ％および３９±３關）Ｉ
Ｐ、ｎ＝６）ことから低血圧効果は主にエナラプリルの
ためであった。

エナラプリルで処理した群では、処理前後の血圧は各々
５４±７龍Ｈ１−および２９±４　ｍ１ｌＨ７であった
（ｐｏ、０５．ｎ＝５．２５±９ｍｍＨｆＦの減少）。

従ってＨＤＴＤはエナラプリルの低血圧作用を相乗させ
るよりもむしろ阻害し友。エナラプリル以外の異なった
機構、即ち、非特異的血管拡張によって作用するヘキサ
メトニウムおよびヒドララジンの併用もまたＨＤＴＤお
よびエナラプリルに観察されるのと同じ程度に血圧を低
下させた（表■）。

しかしながら上記表■に示される通りＨＤＴＤをへキサ
メトニウムおよびヒドララジンと一緒に投与した血小板
滞溜実験における相乗作用は明白ではない。

表　　Ｉ麻酔ウサギにおける）ＩＤＴＤ　、エナラプリル、ヘキ
基礎　　　処理後１５分６搏　平均　６博　平均度数　血圧　度数　血圧（１■／ｋｐ）エナラプリル（０，５キ／ｋｐ）２）ＨＤＴＤ　　　　　　　　　４　２１８±１５５±
３２２１±７４４±４（ｂ）（１〜／ｋｊＬ）ヘキサメトニウム（５■／ｋｙ）ヒドララジン（１！１９／ｋｔ　）（ａｌ　　静脈投与（１））　　ｐ＜０．０５対応する基礎値に対して（Ｃ
１ｐ＜０．０１対応する基礎値に対して６−ケドーＰＧ
Ｆ１ａの血漿レベルのラジオイ麻酔したウサギで免疫反
応性−６−ケト−ＰＧＦ１ａの血漿レベルにおけるわず
かな著しくない増加全以下の表■に示芒れる通りＨＤＴ
Ｄまたはエナラプリルの投与後観察し、異なった処理を
するウサギ３群に対する３個の血液試料における免疫反
応性−６−ケト−ＰＧＦ１ｃｔの平均値およびＳＥＭを
定量した。

処理Ａは時間を合わせた賦形剤対照であり、処理Ｂｉｊ
ＨＤＴＤ次にエナラプリルを使用したおよび処理Ｃはエ
ナラプリル次に）（ＤＴＤを使用した。見られる通り、
投与順序にかかわらず、両化合物の併用は免疫反応性−
６−ケト−ＰＧＦ１ａの血漿レベルを著しく増加した。

この増加は時間を合わせた賦形剤対照動物には観察され
なかった。

表璽６−ケドーＰＧＦ１ａの血漿レベルに関するＨＤＴＤお
よび／またはエナラプリル効果６−ケドーＰＧＦ１ａの平均値Ａ　　　　−４８５７±２８４　　　−Ｐ　ＥＧ（ａｌ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　７６７±１１２
食塩　　−９８０±２３５Ｂ　　　　−７３３５±９７ＨＤ　Ｔ　Ｄ（ｂｌ　　　　　　　　　　　　　　　　
　６６９±２６２ＨＤＴＤ（ｂｌ＋　　　　　　　　　
　　　　　　　１０８１±３７６（ｄ）エナラプリル（
Ｃ）Ｃ−５５１５±１３７エナラプリル（ｃｌ　　　　　　　　　　　　　　　９
０４±２８９ＨＤ　Ｔ　Ｄｔｂ）＋　　　　　　　　　
　　　　　　　　１４４８±４２２（ｄ１エナラプリル
（０）（ａ）ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール（ｂ）１■／ｋ
ｔ（Ｃ）　　０．５■／ｋｇ（ｄ）　　ｐ＜０．０５　　同じ処理グループにおける
基礎値に対して前の実施例で得た結果かられかる通り、
電気刺激によって誘発されるような損傷部位における内
皮損傷は、損傷部位での血小板付着−凝集およびトロン
ボキサンＡ、　（ＴＸＡ、）を包含する血小板誘発伝達
因子の放出を生じる。

ＴＸＡ、は、血栓の形成の相乗作用に導く二次的な血小
板凝集を開始することができる。

ＴＸＡ２拮抗物質ＨＤＴＤがヒトの血小板の試験管内に
おいておよび動物モデルの生体内においてプロスタノイ
ド伝達血小板凝集を選択的に阻害することは以前にＣ，
Ｃ，チャン等（Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ
ｔ、　Ｔｈｅｒ、第２２９巻、第２７６〜２８２頁（１
９８４年）〕によって示されている。上記で示される通
り、エナラプリルはウサギにおいてＨＤＴＤによる動脈
血栓生成の阻害に著しく相乗作用し、アンギオテンシン
転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤での高漉圧症及び心機能不全
の治療に明示される最近の関心の点から特に意義のある
ことである（Ａ、ザンチェツチ等アム・ジエー拳カルデ
ィオル（Ａｍ、　Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｌ　）第４９巻。

第１３８１〜１５７９頁（１９８２年）、Ｇ、　Ｐ、ホ
ドスマン等、ピーアール・メト・ジエー、　（Ｂｒ　、
　Ｍｅｄ、　Ｊ、　）第２８５巻、第１６９７〜１６９
９＠（１９８２年）、Ｈ，Ｊ、ダージー等、ピーアール
慟ハート・ジエー、　（Ｂｒ、　Ｈｅａｒｔ　Ｊ−）第
４９巻、第３０５〜３０８頁（１’９８３年）〕。

手続補正書昭和６０年８月６日特許庁長官　宇　賀　道　部　殿１、事件の表示昭和６０年特許願第１１９９２５号２、発明の名称心臓血管組成物３、補正をする者事件との関係　特許出願人名　称　メルク　フロスト　カナダ、インコーホレーテ
ッド４、代理人５、補正の対象　　「明細書」６、補正の内容　別紙のとおり明細書の浄書内容に変更なし別紙の通り、明細書１通を提出致します。

手続補正書昭和６０年　８月　８日局許庁長官　宇賀道部　殿］゛１律−の表示昭和６０年　特許願第１１９９２５号
、３　補正をする渚！旧〆１との関係　　　特許出願人店名（名称）　　メルク　フロスト　カナダ、インコーホレ
ーテッド、１代Ｊ１１１人５　補正の対象　　明細書の「発明の詳細な説明」の欄
６　補正の内容　別紙のとおり（１）明細書第３５頁第１０行目の「式Ｉ」を「式■」に訂正する。

（２）同上第５１頁第１６行目のｌ−Ｉ　Ｏ，１１−Ｊと［ｂ、Ｊの間に「ジヒドロジベ
ンゾ」を挿入する。

（３）同上第７２頁第１９行目のｒ　ｐ　Ｏ，０，５Ｊを「ｐ　＜　ｏ、　０５　」に訂正する。

（４）同上第７５頁第７行目の「ｐ　Ｏ，Ｄ　５　」を［ｐ　＜　０．０５コし訂正する。

Claims

【特許請求の範囲】１、医薬的に使用し得る担体および式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは任意にＯ、ＮまたはＣＯを含有する直鎖または分枝
鎖、飽和または不飽和のＣ＿１〜Ｃ＿４を有する炭化水
素基である。ＺはＳ、ＳＯ、ＳＯ＿２、ＣＯ、ＣＲ＾４Ｒ＾５（Ｒ＾
４およびＲ＾５は一緒に結合して＝Ｏ基または＝ＣＨＲ
＾４を形成しこの場合Ｒ＾６は水素またはフェニルである）である。Ｒ＾１は（ａ）５−テトラゾリル、５−テトラゾリルメ
チルおよび ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍは０〜４の整数であるおよびＲ＾７はヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ− ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、カルボキシ低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ低級アルキルアミノ、カルボキサミド低級アルキルアミノ、２−イミノ−３−メチルチアゾリジン、低級アシルオキシ低級アルコキシまたは（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシからなる群から選択される基である）（ｂ）−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＲ＾８または ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾８は水素、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ
、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、アミノまたは低級アルキルアミノからなる群から選択される基であるＹおよびＷは各々独立に酸素、イオウまたはＮＲ＾９である、およびＲ＾９およびＲ＾１＾０は
各々独立に水素または低級アルキルであるまたは結合して５〜８員環を形成することができる。）（ｃ）−（ＣＨ＿２）ｎ−ＯＲ＾１＾１（ｎは０〜４で
あるおよびＲ＾１＾１は水素、低級アシル、低級アルキ
ルアミノアシル、低級アルキルカルボキシ、低級アルキルカルボキサミド、低級アルキルカルボキサミドアシルまたは低級アシルオキシ低級アルキルから選択される基である。）からなる群から選択される基である。Ｒ＾２およびＲ＾３は各々独立に水素、ハロゲン（Ｆ、
Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）ニトロ、低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、低アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリフルオロメチルであることができるまたはＲ＾２およびＲ＾３が隣接の炭素原子
に結合する場合、一緒に結合して任意に二重結合カルボニル基またはヒドロキシル基を含有することができる５または６員環の炭化水素環を形成することができる。〕を有するジベンゾ−チエピン化合物（ｉ）およびその医
薬的に使用し得る塩の抗血栓的に有効な量を包含してい
る血栓症の治療に有用な心臓血管組成物。２、該ジベンゾ−チエピン式 I 化合物が（ａ）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−３−カルボン酸、（ｂ）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−３−カルボン酸−
５−オキシド、（ｃ）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−３−カルボン酸−
５，５−ジオキシド（ｄ）３−（５−テトラゾリル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チ
エピン−５，５−ジオキシド、（ｅ）３−（５−テトラゾリル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チ
エピン（ｆ）３−（５−テトラゾリル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チ
エピン−５−オキシド、（ｇ）１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン−３−カルボン酸、（ｈ）１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン−３−カルボン酸−５−オキシド、（ｉ）１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン−３−カルボン酸−５，５−ジオキシド、（ｊ）１０，１１−ジヒドロ−３−（５−テトラゾリル
）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン、（ｋ）１０，１１−ジヒドロ−３−（５−テトラゾリル
）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５− オキシド、（ｌ）１０，１１−ジヒドロ−３−（５−テトラゾリル
）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５，５−ジオキシド、（ｍ）３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン（ｎ）３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン−５−オキシド、（ｏ）３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン−５，５−ジオキシド、（ｐ）８−フルオロ−３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔
ｂ，ｆ〕チエピン、（ｑ）８−フルオロ−３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔
ｂ，ｆ〕チエピン−５−オキシド、（ｒ）８−フルオロ
−３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−
５，５−ジオキシド、（ｓ）３−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン（ｔ）３−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５−オキシド、（ｕ）３−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５，５−ジオキシド、（ｖ）８−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン（ｗ）８−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５−オキシ
ドおよび（ｘ）８−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５，５−ジ
オキシド、（ｙ）（−）７−フルオロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン
−３−カルボン酸−５−オキシド、（ｚ）（＋）７−フルオロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン
−３−カルボン酸−５−オキシド、（ａ、ａ）（−）８−フルオロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエ
ピン−３−カルボン酸−５−オキシド、（ｂ、ｂ）（＋
）８−フルオロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−３−カル
ボン酸−５−オキシド、（ｃ、ｃ）３−ホルミルジベン
ゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５，５−ジオキシド、（ｄ、ｄ）６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキサチエピン−
２−カルボン酸−５，５−ジオキシドおよび（ｅ，ｅ）６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキサチエピン−
９−カルボン酸−５，５−ジオキシド、の群から選択される光学的に純粋な鏡像異性体である特
許請求の範囲第１項記載の組成物。３、医薬的に有効な担体、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは任意にＯ、ＮまたはＣｏを含有する直鎖または分枝
鎖、飽和または不飽和のＣ＿１〜Ｃ＿４を有する炭化水
素基である。ｚはＳ、ＳＯ、ＳＯ＿２、ＣＯ、ＣＲ＾４Ｒ＾５（Ｒ＾
４およびＲ＾５は一緒に結合して＝Ｏ基または＝ＣＨＲ
＾６を形成し、この場合Ｒ＾６は水素またはフェニルである）である。Ｒ＾１は（ａ）５−テトラゾリル、５−テトラゾリルメ
チルおよび ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍは０〜４の整数であるおよびＲ＾７はヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ− ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、カルボキシ低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ低級アルキルアミノ、カルボキサミド低級アルキルアミノ、２−イミノ−３−メチルチアゾリジン、低級アシルオキシ低級アルコキシまたは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン −４−イル）メトキシからなる群から選択される基である）（ｂ）−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＲ＾８または ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾８は水素、低級アルキル、アリ−ル、ヒドロキシ
、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、アミノまたは低級アルキルアミノからなる群から選択される基である。ＹおよびＷは各々独立に酸素、イオウまたはＮＲ＾９であるおよびＲ＾９およびＲ＾１＾０は各
々独立に水素または低級アルキルであるまたは結合して５〜８員環を形成することができる。）（ｃ）−（ＣＨ＿２）ｎ−ＯＲ＾１＾１（ｎは０〜４で
あるおよびＲ＾１＾１は水素、低級アシル、低級アルキ
ルアミノアシル、低級アルキルカルボキシ、低級アルキルカルボキサミド、低級アルキルカルボキサミドアシルまたは低級アシルオキシ低級アルキルから選択される基である。）からなる群から選択される基である。Ｒ＾２およびＲ＾３は各々独立に水素、ハロゲン、ニト
ロ、低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリフルオロメチルであることができるまたはＲ＾２およびＲ＾３が隣接の炭素原子に結合する場合、一緒に結合して任意に二重結合、カルボニル基またはヒドロキシル基を含有することができる５または６員環の炭化水素環を形成することができる。〕を有するジベンゾ−チエピン化合物（ｉ）の抗血栓的に
有効な量およびカルボキシアルキルジペプチド誘導体、
１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリン、２−〔Ｎ−（ｓ）−１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）Ｓ−アラニル〕−
シス，エンド−２−アザビシクロ〔３，３，０〕オクタ
ン−３（ｓ）−カルボン酸、Ｎ−（（ｓ）−１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル
−Ｎ−（２−インダニル）−グリシン、１−（Ｎ−〔（
ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
〕−Ｌ−アラニル）−シス，シン−オクタヒドロ− （Ｈ−インド−ル−２−Ｓ）−カルボン酸、２−（Ｎ−
〔（ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル〕−Ｌ−アラニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソ−イソキノリン−３（ｓ）−カルボン酸および１
−カルボキシメチル−３（ｓ）−（１（ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピルアミノ）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ〔１〕−ベンツアゼピン−
２−オンからなる群から選択される化合物であるアンギ
オテンシン転換酵素阻害化合物を包含している血栓症の
治療に有用な心臓血管組成物。４、該アンギオテンシン転換酵素阻害剤化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼￥II￥〔式中ＲおよびＲ＾６は同じかまたは異なり、ヒドロキシ、低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルコキシ、低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルケノキシ、ジ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキルアミノ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿
８アルコキシ、アシルアミノ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルコキシ、アシルオ
キシ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルコキシ、アリール基がＣ＿
６またはＣ＿１＿０であるアリールオキシ、アリール基がＣ＿６またはＣ＿１＿０であるアル低級Ｃ
＿１〜Ｃ＿８アルコキシ、アリール基がＣ＿６またはＣ＿１＿０であり、アルキル
基がＣ＿１〜Ｃ＿８でありそして置換基がメチル、ハロまたはメトキシである置換アリールオキシまたは置換アル低級アルコキシ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿８を有する低級アルキルアミノ、Ｃ＿１〜
Ｃ＿８を有するジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシアミ
ノ、アリール基がＣ＿６またはＣ＿１＿０であり、アルキル
がＣ＿１〜Ｃ＿８であるアル低級アルキルアミノ、である。Ｒ＾１は水素、分枝鎖および不飽和基を包含する１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル、アルキルがＣ＿１−Ｃ＿８であり、置換基がハロ、ヒド
ロキシ、低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルコキシ、アリールオキシ（アリールはＣ＿６またはＣ＿１＿０である）アミノ，ジ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿６アル
キルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ（アリールはＣ＿６またはＣ＿１＿０である）グ
アニジノ、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、低級Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、アリー
ルチオ（アリールはＣ＿６またはＣ＿１＿０である）、
カルボキシまたはカルボキサミド、カルボ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルコキシであること
ができる置換低級アルキル、Ｃ＿６またはＣ＿１＿０を有するアリール、置換基が低
級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルコ
キシまたはハロであるＣ＿６またはＣ＿１＿０を有する
置換アリール、アリール基がＣ＿６またはＣ＿１＿０であり、アルキル
基がＣ＿２〜Ｃ＿８であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎまたは
Ｓの１種であるおよび置換基がハロ、ジハロ、低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、ヒドロキ
シ、低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルコキシ、アミノ、アミノメ
チル、アシノアミル、ジ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキルアミノ、低級Ｃ＿１〜Ｃ
＿８アルキルアミノ、カルボキシル、ハロ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、シアノまたはスルホ
ンアミドである未置換または置換アル低級アルキル、アル低級アルケニル、ヘテロアル
低級アルキルまたはヘテロアル低級アルケニル、アリール基がＣ＿６またはＣ＿１＿０であり、ヘテロ原
子がアミノまたはアシルアミノによつてアルキル部分に置換されるＯ、ＮまたはＳの１種であるアル低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキルまた
はヘテロアル低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキルである。Ｒ＾２およびＲ＾７は同一かまたは異なり、水素または
低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキルである。Ｒ＾３は水素、低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、フェニル
低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、アミノメチルフェニル低
級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、ヒドロキシフェニル低級Ｃ
＿１〜Ｃ＿８アルキル、ヒドロキシ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８
アルキル、アシルアミノ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、
アミノ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、ジメチルアミノ低
級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、ハロ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８ア
ルキル、グアニジノ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、イミ
ダゾリル低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、インドリル低級
Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、メルカプト低級Ｃ＿１〜Ｃ＿
８アルキル、低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキルチオ低級Ｃ＿
１〜Ｃ＿８アルキルである。Ｒ＾４は水素または低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキルである
。Ｒ＾５は水素、低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、フェニル
、フェニル低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、ヒドロキシフ
ェニル低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、ヒドロキシ低級Ｃ
＿１〜Ｃ＿８アルキル、アミノ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アル
キル、グアニジノ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、イミダ
ゾリル低級Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、インドリル低級Ｃ
＿１〜Ｃ＿８アルキル、メルカプト低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８
アルキルまたは低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキルチオ低級Ｃ
＿１〜Ｃ＿８アルキルであるまたはＲ＾４およびＲ＾５
は一緒に結合して２〜４個の炭素原子を有するアルキレ
ン橋、２〜３個の炭素原子および１個のイオウ原子を有するアルキレン橋、二重結合を含有する３〜４個の炭素原子を有するアルキレン橋またはヒドロキシ、低級Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、
低級Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキルまたはジ低級Ｃ＿１〜Ｃ＿
８アルキルで置換される上記のようなアルキレン橋を形
成することができる。〕およびその医薬的に使用し得る塩を有する特許請求の範
囲第３項記載の心臓血管組成物。５、式 I を有する該抗血栓ジベンゾ−チエピン化合物
が（ａ）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−３−カルボン酸（ｂ）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−３−カルボン酸−
５−オキシド、（ｃ）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−３−カルボン酸−
５，５−ジオキシド、（ｄ）３−（５−テトラゾリル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チ
エピン−５，５−ジオキシド、（ｅ）３−（５−テトラゾリル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チ
エピン、（ｆ）３−（５−テトラゾリル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チ
エピン−５−オキシド、（ｇ）１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン−３−カルボン酸、（ｈ）１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン−３−カルボン酸−５−オキシド、（ｉ）１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン−３−カルボン酸−５，５−ジオキシド、（ｊ）１０
，１１−ジヒドロ−３−（５−テトラゾリルジベンゾ〔
ｂ，ｆ〕チエピン、（ｋ）１０，１１−ジヒドロ−３−（５−テトラゾリル
）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５− オキシド、（ｌ）１０，１１−ジヒドロ−３−（５−テトラゾリル
）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５，５−ジオキシド、（ｍ）３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン、（ｎ）３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン−５−オキシド、（ｏ）３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン−５，５−ジオキシド、（ｐ）８−フルオロ−３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔
ｂ，ｆ〕チエピン、（ｑ）８−フルオロ−３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔
ｂ，ｆ〕チエピン−５−オキシド、（ｒ）８−フルオロ
−３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−
５，５−ジオキシド、（ｓ）３−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン、（ｔ）３−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５−オキシド、（ｕ）３−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５，５−ジオキシド、（ｖ）８−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン、（ｗ）８−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５−オキシ
ドおよび（ｘ）８−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５，５−ジ
オキシド、（ｙ）（−）７−フルオロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン
−３−カルボン酸−５−オキシド、（ｚ）（＋）７−フルオロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン
−３−カルボン酸−５−オキシド、（ａ、ａ）（−）８−フルオロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエ
ピン−３−カルボン酸−５−オキシド、（ｂ、ｂ）（＋
）８−フルオロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−３−カル
ボン酸−５−オキシド、（ｃ、ｃ）３−ホルミルジベン
ゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５，５−ジオキシド、（ｄ、ｄ）６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキサチエピン−
２−カルボン酸−５，５−ジオキシドおよび（ｅ、ｅ）６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキサチエピン−
９−カルボン酸−５，５−ジオキシド、の群から選択される光学的に純粋な鏡像異性体であるお
よび該アンギオテンシン転換酵素阻害剤化合物IIが（１）Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、（ｉｉ）Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ −プロリン、（ｉｉｉ）Ｎ−（１−エトキシカルボニル−４−メチル
ペンチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ− プロリン、（ｉｖ）Ｎ−（１−カルボキシ−５−アミノペンチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、（ｖ）Ｎ−α−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、（ｖｉ）Ｎ−α−（１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−リシル− Ｌ−プロリン、（ｖｉｉ）Ｎ−α−〔１−カルボキシ−３−（３−イン
ドリル）−プロピル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、（ｖｉｉｉ）Ｎ−α−〔１−カルボキシ−３−（４−ク
ロロフェニル）−プロピル〕−Ｌ− リシル−Ｌ−プロリン、（ｉｘ）Ｎ−α−〔１−カルボキシ−２−フェニルチオ
エチル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、（ｘ）Ｎ−α−〔１−カルボキシ−３−（４−クロロフ
ェニル）−プロピル〕−Ｌ− リシル−トランス−４−メトキシ−Ｌ− プロリン、（ｘｉ）Ｎ−α−〔１−カルボキシ−５−アミノペンチ
ル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、（ｘｉｉ）Ｎ−α−（１−カルボキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−オルニチル−Ｌ− プロリン、（ｘｉｉｉ）エチルＮ−（１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリネートヒドロクロリド、（ｘｉｖ）Ｎ−〔１−（エトキシカルボニル）−３−（
４−イミダゾリル）プロピル〕− Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、（ｘｖ）Ｎ−〔１−カルボキシ−３−（４−イミダゾリ
ル）プロピル〕−Ｌ−リシル− Ｌ−プロリン、（ｘｖｉ）Ｎ−（１（ｓ）−カルボキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、（ｘｖｉｉ）Ｎ−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル− Ｌ−プロリン、（ｘｖｉｉｉ）Ｎ−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル− Ｌ−プロリンマレイン酸塩、（ｘｉｘ）Ｎ−α−（１（ｓ）−カルボキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、およびエチルＮ−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｌ− アラニル−Ｌ−プロリネ−トヒドロクロリドおよび（ｘｘ）Ｎ−α−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル −Ｌ−プロリン、の群から選択される特許請求の範囲第４項記載の組成物
。６、式 I を有する該ジベンゾ−チエピン化合物がジベ
ンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−３−カルボン酸−５，５−ジ
オキシドであり、式IIを有する該アンギオテンシン転換
酵素阻害剤化合物がＮ−（１（ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リンである特許請求の範囲第５項記載の組成物。７、式 I を有する該抗血栓ジベンゾ−チエピン化合物
が３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５，５−ジオキシドであり、式I
Iを有する該アンギオテンシン転換酵素阻害剤化合物が
Ｎ−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンである特許請求
の範囲第５項記載の組成物。８、式 I を有する該抗血栓ジベンゾ−チエピン化合物
がジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−３−カルボン酸−５，
５−ジオキシドであり、式IIを有する該アンギオテンシ
ン転換酵素阻害剤化合物がＮ−α−（１（ｓ）−カルボ
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロ
リンである特許請求の範囲第５項記載の組成物。９、式 I を有する該抗血栓ジベンゾ−チエピン化合物
が３−ヒドロキシメチルジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−５，５−ジオキシドであり、式I
Iを有する該アンギオテンシン転換酵素阻害剤化合物が
Ｎ−α−（１（ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンである特許請求の範囲
第５項記載の組成物。１０、特許請求の範囲第１項記載のジベンゾ−チエピン
化合物の抗血栓的に有効な量を治療を必要とする患者に
投与することを特徴とする血栓症の治療方法。１１、特許請求の範囲第５項記載のジベンゾ−チエピン
式 I 化合物の抗血栓的に有効な量およびアンギオテン
シン転換酵素阻害剤式II化合物を、治療を必要とする患
者に併用投与することを特徴とする血栓症の治療方法。