JPS6067435A - 薬物放出をコントロ−ルするための、架橋した多孔性ポリマ− - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 製朶工条においてこζ近年、経口投与する薬物の効力、
安全性および利用能を改善する多くの研究が精力的に行
なわれて来ている。本発明は特に、数時間にわたり、経
口的に投与された薬物の放出を延長させることを直接の
目的としている。

このような薬物放出の延長は、以下の利点を有している
のである：第１に、同時に胃の中へ全ての薬物が放出し
ないため、時として磁性レベルに和尚する薬物の血中レ
ベルのピークを回避できる一第２に、血中の薬物濃度を
、治療有効範囲内で長時間維持でき、それによって薬物
の全効力を上昇せしめ、治療に必要な全薬用量を減少で
きる；第３に、慢性疾患の治療のために１日数回にわた
って服用していたいままでの剤型にある薬物を　１日１
回もしくは２回投与の剤型で服用することができ、患者
のために安全でより都合がよいのである。

経口的に服用する薬物の従来の剤型は、錠剤もしくはピ
ルであって、このものにあっては薬物が水溶性ゴムもし
くは胃のなかで素早く溶解するかもしくは崩壊する多糖
類で調合されているものである。この技術を拡大したも
のは、崩壊および溶解速度を減する錠剤コーティングお
よび錠剤の回りの多層コーティングである。種々の分子
址および水溶解性を有する材料および合成ポリマーが、
この目的のために使用されている。米国特許第３４３２
５９２号にはこの種の進歩的処方が開示されているが、
それはポリ（ビニルアルコール）のような射出成形され
た水溶性ポリマーであシ、薬物をそのなかに分散して含
有するものからなる。これらの方法はいずれも満足すべ
きものでは々い。胃のなかの物理的運動機能は非゛常に
大きいものである故に、錠剤の崩壊が早く、再現性に乏
しいものである。したがって、重合性投与形態が開発さ
れたカベそのものの薬物放出は重合体の組成ならびに形
態学以外の身体的変化とは無関係に、拡散性ｔｔｉｔ制
御されている。これらの投与形態にあっては、ン〆リマ
ーは分解することなく身体を通過している。

均一の薬物濃度を有するこの種の単一投与ｔＳ態の例が
オース］・リア特許第１６２０２号および米国特許第３
３９００５０号中に記載されているが、これは、薬物の
存在下に親水性４ｉ　１Ｊマービ〜ズを合成するのであ
る。米国特許抱１４２６７１３８号は、経口投与形態を
記載するが、それは錠前１ｊに打錠される薬物含有粒子
の周囲をコーティングすることによシ活性成分の放出が
コノトロールされている。コーティングは可塑性合成７
ドリマーと水の混合物で複雑なものでちる。

米国特許第３５５８２１４号はまたコーティング錠につ
いて記載するが、そのコーティングは多孔性皮膜として
作用し、水を通過させ、包含さ多孔性皮膜が得られ、そ
れらの多孔度は、コーテイング材質に対し水−溶解性の
物質、助剤の添加によシコントロールされるが、かかる
物質および助剤は薬物−拡散の前に除去されるものであ
る。経口投与形態を包含する同様の皮膜か米国特許第５
８５’４４８０号、５９９５０７２号および４２４４９
４１号に記載されている。

水−ｉＪ溶性薬物を併用して使用する場合には、上記の
皮膜手段は全て、浸透圧の発生に起因する、制御不可能
な膨張および破壊の不利益を有１、−Ｃイ；ｂ。コｏ　
間ｗ　ｖ、ｘ、Ｊ、Ｐｌｔａｒｔｎ、　８ｃｉ、、　６
４　。

４９８（１９７５）中に記載される、没透目ζンプ原理
の適用により解決された。これは、半透膜力λらなシ、
水のみが錠剤中に拡散し、薬物を溶解させ、）貨次皮膜
中のピンホールを通して吸い出されるものである。この
方法は中程度の溶解性薬物には良く作用するが、高い水
−可溶性成分には適用できにくい。なぜならば、浸透圧
は薬物−レザーバー（貯蔵所）が溶解する程急激に定置
放出は、不溶の薬物−レザーバーが核のなかに存在して
いる限シにおいてのみ達成されるのである。浸透ポンプ
の他の不利益は出口に高レベルの薬物濃度が存在するこ
とで、これは胃壁の刺緻を導びく。

−上述した米国特許第１５９００５０号およびオースト
リア特許第１６２０２号の単一ポリマー−薬物組成物は
これらの不利益を有していない。米国特許第３４９００
５０号中には、薬物が製造中に混入されるために最終の
重合精製は行なわれていない。

オーストラリア特許第１６２０２号は、水溶液から薬物
を吸収する水膨潤性ポリ（２−ヒドロキシエチルメタク
リレート）あるいは２−ヒドロギンエチルメタクリレー
トのコポリマーの使用を記載する。乾燥［７だポリマー
−薬物複合物は制御した経口放出手段を形成する。水−
膨潤性ポリマー（ヒドロゲル）でそれ自体２相ポリン−
てあシ水および有機溶媒中で非常に大きな膨潤範囲を示
すものを使用した同様のアプローチが米国特許第４１９
２８２７号および第４１５６２５０号に記載されている
。これら全てのポリマーにおいては、ある薬物は一１可
能性のある実際の投与形態の製造が出来る程十分な量で
吸収することができるけれども、それらの水中での比較
的に高い膨潤性（３０ないし８０チ）は、有機溶媒中で
の比較的低い膨潤性を付随的に伴っているのである。こ
れらハイドロゲルのだめの水中での膨潤チに対するエタ
ノール中での膨潤チの典型的比率は１／１ないし２／１
の範囲内にある。

更に、これらノ・イドロゲル薬物−キャリャにおいて、
水中での高い膨潤度は有機溶媒中での高い膨潤度を伴う
ように、水中での低い膨潤度はエタノールのような有機
溶媒中での同じような低い膨潤度を伴うのである。ハイ
ドロゲルのこの限定された膨潤能力は、実際的には水溶
液あるいは有機溶液である薬物溶液からハイドロゲルの
なかへ吸収することができる薬物蛍全限定するのである
。若し、ポリマーが水中よシも適切な有機溶媒中で高い
程度に膨潤し、次いで高い薬物の取シ込みが、例えば水
溶液からよりもエタノール／薬物溶液から達成されるな
らば、づ古９勿はｃタノール中に溶解させる。

後の放出のため、薬物のハイドロゲルへ吸収させるため
の有（幾溶媒の使用は、また米国特許第４１９２８２７
号に記載されている。

本発明の目的は、薬剤治療剤の有効量をポリマー基質に
含めた徐放性薬物放出組成物の製造に関し７、該ポリマ
ー基質は、極性有機溶媒中で農潤することができ、薬物
放出のために使用されていた従来のポリマーよシも高い
膨潤度を与え、しだがって、水中での中程度の膨潤度の
み示すと同時に活性有効成分の同様の高い濃度の吸収を
することができるのである。

多せの水を吸収するポリマーの能力は、重合ｆド経ロ使
用薬物放出母材のために必要なものと常に考えられてい
た。それ故に、ハイドロゲルな」、この目的のために以
前から使用されている咄−の物質である。疎水性ポリマ
ー全通しての薬物の拡散は実際に経口的薬物放出に使用
されるには通常非常におそい。

この説明は疎水性ポリマー治療剤組成物が、数週間ある
いはさらに数ケ月の間薬物放出を所望され、全投与量が
非常に低い例えばステロイド剤の場合のような体内挿入
剤としてのみ使用されていた点からもつじつまが合うも
のである。

ポリマーが水懸濁液中あるいは塊状で製造でき、そのポ
リマーが例えばエタノールのような有機溶媒中で従来の
ハイドロゲルよりも非常に犬きく膨潤するととができ、
エタノールの４０ないし９０重ｔチの吸収能を持ち膨潤
率（エタノールのチ：水のチ）が３：１ないし９：１の
特異性を示すということを新規に見出したことは全く予
期１７なかった仁とである。したがって、これらのビー
ズは、従来のハイドロゲル−タイプ重合体系物−キャリ
ヤが行うよりも、相当する非常に高い薬物レベルまで有
機溶媒中に溶解している薬物溶液から薬物を取り出すこ
とができるのである。同時に、新規ポリマーによシ水の
吸収量が従来のノ・イドロゲルのそれよりも低いとして
も即ち水の吸収が２ないし２０重量％、程度であったと
しても、このポリマーが吸収した薬物を１ないし６時間
で完全に放出するという要求をなお満足するということ
も見出された。

本発明は更に、水中でのその膨潤度が中程度あるいは低
いのに対し、有機溶媒中での膨潤度が予期しない程高い
ものを示すコポリマーの製造を目的とする。したがって
、これらは有機溶液から非常に多くの量の治療剤あるい
は他の活性有効成分を吸収することができ、しかもビー
ズの形態で経口薬剤として該油性有効成分を水性環境中
に制御されおよび延長して放出するのに理想的なのであ
る。

本発明は以下の（５）および＠： （Ａ）　架橋したコポリマーであって、エタノール中で
膨潤し、少くとも４００重量のエタノールを含有する膨
潤コポリマーを与え、そして水の中で膨潤し、多くて２
０重量％にすぎない水を含有する膨潤コポリマーを与え
、その膨潤比率（エタノールのチ：水のチ）が２：１な
いし２２＝１であシ； （ａ）：　該コポリマーの５０ないし９９重量％が水−
不溶性モジオレフィン性七ツマ−（ａａ）、または該モ
ノマーの混合物、もしくは該モノマーと全モノマーの０
ないし４５重量％の水−可溶性モノオレフィン性モノマ
ー（ｂｂ）との混合物゛または該水−可溶性モノマーの
混合物；と申）二　該コポリマーの５０ないし１重量％
が分子＊　１００ないし１０，０００を有するジビニル
またはポリビニル架橋剤〔ただし、Φ）は成分（ａ）の
２０モル以下である〕 との共重合生成物である架橋コポリマー；および ０薬剤治療剤の有効黛； からなる徐放性薬物放出組成物に関する。

好ましい架橋コポリマーは膨潤比率（エタノールの％：
水のチ）が６：１々いし１５：１、よシ好ましくは４：
１ないし８：１を有する。

本コポリマーがエタノール中で高い膨潤性を有するとと
もに水の中で中低度の膨潤性を有すること全確実にする
ために、成分（ａ）の水−不溶性モノマーの少なくとも
３分の１重量が炭素原子数４ないし２１のアルキル基を
有するモノマーであることが好ましい。

本発明の好ましい具体例は、コポリマー（５）が、成分
（ａ）の７５ないし９８重量％および成分（ｂ）の２５
ないし２重量％の共重合生成物である、組成物である。

本発明の他の好ましい具体例は、成分（ａ）が水−不溶
性モノマ−（ａａ）の７０ないし９５重量％および水−
可溶性モノマ−（ｂ＋））の６０ないし５重量％からな
る組成物である。

特に好ましい具体例は、成分（ａ）が、メチルアクリレ
ート、メチルメタクリレートもしくはそれの混合物の７
５ないし０重量％および炭素原子数４ないし１０のアル
キルアクリレートまたはメタクリレートもしくはその混
合物の２５ないし１００　重Ｍ二％である組成物である
。

本発明の架橋コポリマーの製造に使用されるビニルモノ
マー＜ａ）は都合良く水−不溶性上ノマー（ａａ）およ
び水−可溶性モノマ−（ｂｂ）に分けることができる。

水−不溶性コモノマーは、例えば次のものを含む：炭素
原子数１ないし２０の直鎖もしくは分枝した一価のアル
コールの、アクリル酸まだはメタクリル酸エステルおよ
びアミドであるが、このアルコールは脂肪族、環式脂肪
族もしくは芳香族アルコールであっても良い。

例トしては：メチルー、エテル−、プロピル−、イソ−
プロピル−１ｎ−、イン−１および第三ブチル、ヘキシ
ル−、ペンチル〜、２−エチルベキシル−１ｎ−オクチ
ル−１１，１，５，３−トリメチルブチル−、テシルー
、トリデシル−、ヘギサデシルー、ステアリル−、シク
ロヘキシル−、インボルニル−、ジシクロペンタジェニ
ル−、メンチル−、ジシクロペンタジェニルエチル−；
フェニルー、ベンジル−、メトキシエテル−；エトキシ
エチル−、フルフリル−、グリシジル−、アクリレート
またはメタクリレート、同様に相当するアミド；および
アクリロニトリル。

′ビニルエステル、例えば：酢酸ビニル、ビ二ルプロピ
オネート、ビニルベンゾエート。

ビニルエーテル、例えば：メチルー、プロピル−、フチ
ルー、メトキシエテル−ビニルエーテル。−ヒ述の一価
のアルコール残基の７マレート、マレエートおよびイタ
コネートジ−エステル；スチレン、α−メチルスチレン
。

モノマーは単独もしくは互いに組合せて使用することが
できる。水−不溶性モノマーの少なくとも半分が、炭素
原子数が少なくとも４のアルギル基を含有するモノマー
であることが好ましい；例えばブチルアクリレートまた
はメタクリレート；２−エチルへキシルアクリレートマ
たはメタクリレート；ｎ−オクチルアクリレ−ドーマた
はメタクリレート；ジ−ｎ−ブチルフマレート；ベンジ
ルメタクリレート；ビニルブチレート；１，１．３，３
−テトラメチルブチルアクリルアミド−およびメタクリ
ルアミド。

好ましい水−不溶性コモノマーは、メチルメタ、クリレ
ート、ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレ
ート、２−エチルへキシルアクリレート％ｎ−オクチル
アクリレートおよびｎ−オクチルメタクリレート、グリ
シジルメタクリレートおよびビニルアセテートまたはそ
の混合物である。

成分（ａ）の１０ないし６０重量係がｎ−ブチルアクリ
レートまたは２−エチルへキシルアクリレートである組
成物が特に好ましい。

水−可溶性モノマ−（ｂｂ）は、好ましくはアクリルお
よび／またはメタクリル酸あるいはその水−可溶性誘導
体であシ、例えば炭素原子数２ないし４のアルキル基で
あるヒドロキシアルキルエステル、例工ば２−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシア
ルキルーまたは２，３−ジヒドロキシゾロビルエステル
；同様に次式； ％式％） （式中ｍは２ないし５を表わし、ｎは１ないし２０を表
わす） のアルコールのエステルであるようなエトキシ化したま
たはポリエトキシ化したヒドロキシアルギルエステル、
またはエチレンオキシド単位をゾロピレノオキシド単位
に置き代えた同様のアルコールのエステルである。また
６−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロギシグロビルエス
テルお↓びアミドも適切なものである。このような酸の
適切な誘導体の他のクラスは、それらの水溶性アミドで
あり、例えば非置換アミドおよび炭素原子数２ないし４
のアルギル基である低級ヒドロキシアルキル、低級オギ
丈アルギルもしくは低級ジアルキルアミノアルキル基で
置換されだアミド、例えばＮ−（ヒドロキシメチル）−
アクリルアミドおよび一メタアクリルアミド、Ｎ−（３
−ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）メタクリルアミドお上びＮ−［１，１
−ジメチル−２−（ヒドロキシメチル）−６−オキサブ
チル］アクリルアミド；水溶性ビドラジン訪導体、例え
ばジメチル−２−ヒドロギシグロビルアミンメタアクリ
ルイミドおよびアクリル酸の担当する誘導体である。

コモノマーと・併用して、炭素原子数２ないし４のアル
ギル基である低級ヒドロキシアルキルマレイン酸エステ
ルおよびビニルエーテルもまた有用であり、例えばジ（
２−ヒドロキシエチル）マレエートのようなジー（ヒド
ロキシアルキル）マレエートおよびエトキシ化したヒド
ロキシアルキルマレニー１・、２−ヒドロキシエチルモ
ノマレエートのようなヒドロギシアルキルモノマレエー
トおよびアルコキシ化したヒドロキシアルキルモノマレ
エートトー緒にビニルエーテル、ビニルエステル、スチ
レンマタはマレエートもｌ〜くけフマレートと容易に共
重合する一般的なモノマー；２−ヒドロキシエチルビニ
ルエーテル、４−ヒドロキシブチルビニルエーテルのよ
うなヒドロギシアルキルビニルエーテルと一緒にマｔ／
エート、フマレートまたはビニルエーテルと容易に共重
合する一般的な全てのモノマー、である。

本発明の他の水−可溶性コモノマーで有用なものは；次
式 ％式％ （式中ｍは２ないし５を表わし、ｎは４ないし２０を表
わす） で示されるアルコールのエステルである、アクリル酸ま
たはメタクリル酸のポリエトキシ化ヒドロキシアルキル
エステルのアルキルエーテルである。

ジアルキルアミノアルキルエステルおよびアミド、例え
ば２　（ジメチルアミノ）エチルまたは２−（ジエチル
アミノ）エチルアクリレートおよびメタクリレート、同
様に相当するアミド：低級オキサアルキルまたは低級ジ
アルキルアミノアルキル基で置換されたアミド、例えば
Ｎ−（１，１−ジメチル−５−オキサブチル）アクリル
アミド；トリアルキルアミノメタアクリルイミドのよう
な水−可溶性ヒドラジン誘導体、例えばトリエチルアミ
ンメタクリルイミドおよび相当するアクリル酸の誘導体
。モノオレフィン性スルホン酸およびそれらの塩、例え
ばナトリウムメチレンスルホネート、ナトリウムスチレ
ンスルホネートおよび２−アクリルアミド−２−メチル
プロパンスルホン酸；または窒素原子含有の複素環式モ
ノオレフィン性誘導体モノマー、例、ｔｉｌｌ’Ｎ−ビ
ニルピロリドン、Ｎ−ビニルスクシンイミド、１−ビニ
ル−２−ピロリドン、１−ビニルイミダゾール、１−ビ
ニルインドール、２−ビニルイミダゾール、４（５）−
ビニルイミダゾール、２−ビニル−１−メチルイミダゾ
ール、５−ビニルピラゾリン、５−）Ｉ−ｆルー５−イ
ンゾロペニルビラゾール、５−メチレンヒダントイン、
３−ビニル−２−オキサゾリドン、３−メタクリリルー
２−オキザゾリドン、３−メタクリサル−５−メチル−
２−オキザゾリドン、５−ビニル−５−メチル−２−オ
キサゾリドン、２−および４−ビニルピリジン、５−ビ
ニル−２−メチルピリジン、２−ビニルピリジン−１−
オキシド、３−インプロペニル−１−ピリジン、２−お
よび４−ビニルピペリジン、２−および４−ビニルキノ
リン、２．４−ジメチル−６−ビニル−ａ−）リアジン
および４−アクリリルモルホリン。

水−可溶性モノマーのなかで好捷しいものは、Ｎ−ビニ
ル−２−ピロリドン、２−ビニルピリジン、４−ビニル
ピリジン、２−（ジメチルアミノ）エチルメタクリレー
ト、Ｎ−メタクリルアばド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアクリル
アミド、アクリル酸およびメタクリル酸またはその混合
物である。

最も好ましい水−可溶性モノマーは；２−ヒドロキシエ
チルアクＩ）レートおよびメタクリレート、アクリル−
およびメタクリル酸：２−ジメチルアミノエチルメタク
リレート；　Ｎ、Ｎ−ジメチルアクリルアミドおよびＮ
−ビニル−２−ピロリドンである。

ジビニルまたはポリビニル架橋剤（ｂ）のだめの例は、
ジオールもしくはポリオール、例えばエチレングリコー
ル、１．２−プロピレングリコール、１．６−ヘキサン
ジオール、１．４−ブタンジオール、１．４−ブチンジ
オール、１．４−ブチンジオール；ジエチレングリコー
ル；ジプロピレングリコール、ジ−ペンチレンゲリコー
ル；ポリエチレンオキシドグリコール；ポリプロピレン
オキシドグリコール、ポリテトラメチレン−オキシドグ
リコール；ポリ−（エチレンオキシトコ−プロピレン−
オキシド）グリコール；チオジエチレングリコールのよ
うな直鎖もしくは分枝した脂肪族ジオールの不溶性ジー
もしくはポリアクリレートおよびメタクリレート；ジイ
ンシアネート（脂肪族、脂環式および芳香族）とヒドロ
キシアルキルアクリレートまたはメタクリレートの２倍
当量との反応生成物：ポリウレタン技術界で知られてい
る分子量５００〜１０．０００　のポリエステルジオー
ル、ポリエーテルジオールもしくはポリエーテルジオー
ルから誘導されるインシアネート末端プロポリマーとヒ
ドロキシアルキルメタクリレートの２倍当量との反応生
成物である。他の例えばジビニルエーテルおよびジアリ
ル化合物を含むジーおよびポリビニル−架橋剤は米国特
許第４１１２８２７号に？１４載されており、有用外ボ
リシロキ″！−ンジーおよびポリビニル化合物は米国特
許第４１’３６２５０号に記載されている。

そのような架橋剤の例は；ｌ・リメチロールプロパント
リアクリレート、ネオペンチットグリコールジアクリレ
ート、ペンタエリトリトーＡ・およびジペンタエリトリ
トールジー、トリー、テトラ　、　−、ヘキサ−１゛γ
クリレート：エチレングリコールおよヒシエチレンク＋
Ｊ　コールアクリし・−ト、ジビニルエーテＡ弓ジビニ
ルベンゼン、ア１１ルメタクリＬ／−）；ジアリルアレ
アート；ジアリルアミン；ジビニルスルホン；ト１１ア
リルシアヌレートを含む。

そのような架橋剤は、分子量約４００ない１７約８．０
００を有する末端ジオレフィン性の疎水性高分子でおり
、該高分子は次式： ％式％：３ 〔式中、 Ｒ＋はエーテル結合を有するポリ（プロピレンオキシド
）もしくはポリ（テトラメチレンオキシド）グリコール
残基である、分子量約２００ないしａ、ｏｏｏ全有する
重縮合体鎖を表わし；Ｒ２は水素原子、メチル基または
−ＣＨ２ＣＯＯＲ４（Ｒ４は水素原子もしくは炭素原子
数１０１でのアルキル基を表わす）を表わし； Ｒ３は水素原子または−ＣＯＯＲ４（Ｒ４１１−１：前
記の童味を表わす）ｋ表わすが、但しＲ２およびＲ３の
少なくとも１つは水素原子である； Ｘけオキサ、−ｃｏｏ−または−ＣＯＮＲｓ　（Ｒｓは
水素原子もしくは炭素原子数５までのアルキル基を表わ
す）を表わし； Ｙ　Ｉｌｌ：直接結合または基；　Ｒｅ　Ｚ＋　Ｃ０Ｎ
Ｈ−Ｒ７−ＮＮＣＯ−Ｚ２　（基中、ルはＸと結合する
、炭素原子数７までの分枝したもしくけ直鎖のアルキレ
ン基を表わし；Ｚｌおよびｚ２はオキサまたはＮＲｓを
表わし、そしてＲ７は脂肪族もしくは芳香族ジイソシア
ネートのジラジカルを表わすが、但しＸがオキサの時Ｙ
は力抜結合と異なりそしてＲ２およびＲ３が水素原子で
ある。）〕で表わされる。

好ましいＲ１は分子量約６００ないし約４．０００のポ
リプロピレンオキシドもしくはポリテトラメテレンオギ
シド鎖である。

好ましい高分子は分子量約６００ないし約４，０００の
ポリテトラメチレンオキシドグリコールで、トルエンも
しくはイソホロンジインシアネートで末端キャップされ
、そして２モルのヒドロキシアルギルアクリレートまた
はメタクリレート（アルギル基は炭素原子数２ないし４
を有する）と反応した、ものである。

他の好ましい架橋剤は炭素原子数２ないし６ノアルキレ
ンジアクリレート、炭素原子数２ないし６のアルキレン
ジメタクリレート、３−オキサペンタメチレンジアクリ
レート、３−オキサペンタメチレンジメタクリレート、
トリメチロールプロパントリアクリレートまたはその混
合物である。

せることかできるが、全高分子混合物の２０モル係を越
えて加えてはならない。好ましｂ架橋剤は、分子量５０
０ないし５，０００を有し、ポリアルキレンエーテル単
位を含有するものであって、特に米国特許第４１９２８
２７号に記載されている。

本発明の特に好ましい具体例は、コポリマー囚が、成分
（ａ）の８５ないし９９チ（成分（ａ）は１５ないし５
０重量％のメチルメタクリレート、７０ないし１５重量
％の２−エチルへキシルアクリレート、ｎ−ブチルアク
リレートまたはｎ−オクチルアクリレート、１５ないし
５重量係のＮ−ビニル−２−ピロリドンおよび０ないし
２５重ｉ％の２−ヒドロキシエチルメタクリレートであ
る）および成分（ｂｌの１５ないし１チの共重合生成物
である組成物である。

重合過程で存在させる不活性稀釈剤は、モノマー混合物
中に良く溶解するどのような有機液体であっても良い。

しかしながら、ポリマーのための溶媒である必要はなく
、モノマーおよびポリマーのために魅力学的に良溶剤な
い１−ポリマーのために熱力学的に不良溶剤であるもの
までその溶解力により変化させることができる。

モノマーのために熱力学的に良溶剤であるがコポリマー
のために不良溶剤である不活性稀釈剤ハ、スチレンおよ
びジビニルベンゼンのコポリマーである巨大多孔性のイ
オン交換樹脂の製造に通常使用される。同様の考え方に
基づく巨大多孔性ヒドロゲルの製造は、東ドイツ特許６
６２８３号および米国特許第４１８４０２０号に記載さ
れている。すべての場合において、目的はゲルクロマト
グラフィーあるいはガスクロマトグラフィーのだめの巨
大多孔性ヒドロゲルの製造であシ、経口的に薬物放出の
適用には使用されていがいのである。このことは、それ
らの高い親水性の故に、放出速度が非現実的に速いこと
から理解されよう。

％／ママ−よび得られるコポリマー（Ｄ　両者’（Ｄた
めに熱力学的に良溶剤である不活性稀釈剤の使用は、そ
のような稀釈剤を存在させずに製造した微孔性、均質構
填のポリマーと比較し、架橋間の距離を増大した（膨張
ゲル構造）微孔性ポリマーを与える。

本発明の好壕しｂ具体例ｄ１モノマーのために良溶剤で
あり、そしてコポリマーのためには溶解力が良好なもの
から不十分なものの間で変化する、不活性稀釈剤を使用
して製造ｌまた組成物に関する。したがって、微孔性か
ら巨大多孔性構造までの望ましい範囲のコポリマーを、
使用する稀釈剤を選択することにょシ製造することがで
きる。望ましい構造が服用する薬物の溶解特性、並びに
その用量サイズにより順次指示されるのである。

若１−稀釈剤がポリマーのために良溶剤であるならば、
生成物は微網状である網状構造、すなわち実際には微孔
性を有するもので得られる。

この構造は、塊状重合を行う場合に溶媒を存在させない
で得たものに匹敵するが、良溶剤を存在させた結果とし
てのよシ拡大した開放網状構造のものとは異なるもので
ある。一方、若し稀釈剤がモノマーだけのための溶媒で
あって、ポリマーのためには溶媒ではなくあるいは沈殿
剤である場合には、生成物は、実際には２−相（ガスポ
リマー）である巨大多孔性あるいは巨大網状構造として
得られる。両者の可能性の両極端をなすものは互いに良
く区別することができるけれども、微細および巨大網状
ポリマーの中間程度のものが、それらの間の連続体を形
成する。

稀釈剤の溶解力及び溶解度パラメーターは通常、水氷結
合の程度、極性−及び非極性相互作用、ペテロ原子の存
在、及び一般に使用される七ツマ−に対する稀釈剤の類
似の程度のようなその化学的性質の函数である。不活性
な稀釈剤の存在下に重合する間の相分離の効果は架橋結
合密度の増加により高めることができる。微細（ばクロ
）または巨大（マクロ）の網状構造を得るための適当な
稀釈剤と架橋剤の適当量の選択は、重合体化学の技術そ
して特にイオン交換樹脂製造の技術に熟練した人によっ
てたやすく果たされる課題である。

ポリマーのために全く不十分な溶媒である稀釈剤の別の
群は他のポリマーである。２つの異なるポリマーは本質
的に極端に低い混合熱のため互いに溶解されないであろ
うことは公知である。従って、重合性の稀釈剤がそのモ
ノマーの混合物中に溶解できる間に、重合の間中ポリマ
ー双・方の間の相分離が起こる。不活性な重合性稀釈剤
の抽出の後に、生成物は現実に存在しているばクロの網
状より大きいマクロの網状であるらしい膨張した網状組
織構造で得られる。ポリ−アルキレンエーテルグリコー
ルまたはポリエステルのような重合性稀釈剤は本発明に
おいて特に好ましい。

有用な低分子量の稀釈剤は下記のものである：エステル
例えば酢酸エチル；ブチルセロンルプアセテート；酢酸
ブチル；酢酸イソブチル；メチルセロソルブアセテート
；エステル例えばメチルフェニルエーテル；テトラヒド
ロフラン；アルコール例えばエタノール；イソグロバノ
ール；ｎ−、イン−及び第三−プタノール；ラウリルア
ルコール；オクタツール；デカノール；ドデカノール；
ブチルセロンルブ；エチルセロソルブ；ブチルアルコー
ル′；シクロヘキサノール：ケトン例えばメチルエチル
ケトン：メチルイソ−ブチルケトン；アミド例えばジメ
チルホルムアミド；ホルムアミド；アセトアミド；ジメ
チルアセトアミド：ジメチルスルホキシド：スルホラン
：Ｎ−メチル−２−ピロリドン。ヘキサン、ヘプタン、
シクロヘキサンのような炭化水素またはテトラクロロエ
チレン、トリクロロエタンまたはトリクロロエチレンの
ようなハロゲン化炭化水素もまた有用である。

好ましい不活性な稀釈剤はポリアルキレンエーテルグリ
コール例えばポリエチレンオキシドグリコール、ポリプ
ロピレンオキシドグリコール及びポリ−ｎ−ブチレンオ
キシドグリコール、及びそれらのブロック−コポリマー
、オクタツールデカノール、ドデカノール、ヘプタンま
たは酢酸イソブチルである。

身体を局部的に及び全身的に処置するために使用される
薬物のどれでも本発明の共重合性キャリアに有効成分と
して混合することができる。

”薬物６は本明細書−におりては、薬理的または生理的
反応を引き起こすであろう物質のいかなる組成物をも含
むような最も広い意味で用いる。

本発明による療法において使用するための適当な薬物は
制限されることなく、米国特許第３．７３２，８６５号
明細書に記載された薬物を含む。

上記に列挙された薬物と同一または異なった生理的活性
を有する別の薬物は本発明の範囲内でキャリア中に使用
できる。薬物の適当な混合物は無論単−成分系における
と同様の容易さで投薬することができる。

薬物は穏々の形態例えば帯電していない分子、分子錯体
の、成分、または全く刺激的でなく薬理的に容認できる
塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸
塩、硼酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチ
ル酸塩等であることができる。酸性薬物には、金属の垣
、アミンまたは有機陽イオン（例えば第四アンモニウム
）が使用できる。さらに望ましい維持及び放出性を有す
るが、たやすく身体のｐＨ１酵素等によって加水分解さ
れる薬物の単一誘導体（例えばエーテル、エステル、ア
ミド等）が使用できる。

キャリアに混合される薬物の量は特別な薬物、望まれる
治療上の効果及び薬物を放出するために要する全時間に
依存して大きく変化する。キャリアの大きさ及び形の変
化は種々の挟患の治療のために完全な投薬摂生を提供し
ようとするものであるから、キャリアの中に混合される
薬物の量に臨界的上限はない。下限もまた薬物の活性及
びキャリアからの放出の全時間に依存するであろう。従
って、キャリアによって放出されるべき薬物の治療上有
効な量の範囲を限定することは実際的でない。

本発明に従って混入されるべき好ましい薬物は、１日多
数回服用を避けるために長期間治療のものが選択される
。例えば蛋白同化ホルモン、例えばメタ了ンドロステノ
ロン；鎮痛剤、例えはアセチルサリチル酸、フェニルブ
タシンあるいはメタトン；アンドロゲン、例えばメチル
テストテロン；抗生物質、例えばリフアンピン；抗うつ
剤、例えばイミジンばンあるいはマグロティリン；抗糖
尿剤、例えば７エンホルミン；抗痙れん剤、例えばカル
バマゼピン；抗ヒスタミン剤、例えばトリペレナミン、
抗高血圧剤、例えばヒドララジン：抗感染剤、例えばト
リメトプリム：駆虫剤、例えばニフリモソクス；抗パー
キンソン薬、例えばレボドパ；抗消炎剤、例えばナプロ
キセン：鎮咳剤、例えばベンゾンステート、食欲抑制剤
、例えばマシンドール；気管支拡張剤、例えばソエノテ
ロール；冠状拡張剤、例えばフェナルコミン；コルチコ
イド、例えばデキサメサゾ／；細胞増殖抑制剤、例えば
７０クスウリジン；利尿剤、例えばヒドロクロロサイア
ザイド；催眠剤、例えばグルテチミッド；神経弛緩剤、
例えばレセＪビンあるいはチオリダジン；精神興奮剤、
例えばメチルベニデート；トランキライザー、例えばジ
アゼパム；尿酸排泄剤、例えばスルフィンピラゾン；血
管拡張剤、例えばインゾロテレノールである。

そのなかで最も好ましい薬物は、塩酸オキシブレノロー
ル＜　ＴＲＡＳ　Ｉ　ｃｏｎ（Ｄ）、ジクロフェナック
ナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ＠）、バクロフェン＜　
Ｌ　Ｉ　０ＲＥＳ　ｈＬＱ！’　）、塩酸ナトロボロー
ル（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ■）、オギシプレノロールおよ
びプロパノロールのようなベータブロッカ−、ニフェジ
ピン（Ｎｉ　ｆｅｄｉｐｉｎｅ■）およびベラパミル（
Ｖｅｒａｐａｍｉ　ｌ■）のようなカルシウム通路遮断
剤である。

本発明のコポリマーは酸化還元触媒、ペルオキシ化合物
またはアゾ化合物のどれかを使用する遊離ラジカル開始
重合（ｆｒｅｅ−ｒａｄｉｃａｌｉｎｉｔｉａｔｅｄ　
ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）によシ合成される；置
型的な開始剤はラウロイルペルオギシド、第三−ブチル
ベルオクトエート及びアゾービインブチロニトリルであ
る。この技術分野の熟練した者に知られているように、
多数のペルオキシ−及びアゾ化合物が市販されており、
利用できる。遊離ラジカル重合は通常使用されるＵＶ−
開始剤及び増感剤例えばベンゾフェノン、ベンゾイン、
ジェトキシアセトフェノン（ＤＥＡＰ）及び関連する化
合物の存在下にＵＶ−開始することもできる。もしポリ
マーがフィルム、コーチングまたはシートの形態に製造
されたならば、電子ビーム輻射を使用することができる
。

ポリマーは水性媒体中で懸濁重合操作によシビーズの形
態に合成される。存在する水溶性コモノマーの溶解度を
減少するために、媒体は好ましくは無機塩溶液、通常は
濃縮された塩化ナトリウム溶液である。沈殿防止剤とし
て重合性沈殿防止剤例えばポリ（ビニルピロリドン）、
ポリ（ビニルアルコール）またはポリ（ヒドロキシエチ
ルセルロース）または無機、不溶性塩例えば燐酸カルシ
ウム、シュウ酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カル
シウムまたは燐酸マグネシウムまたは不溶性水酸化物例
えばＭｇ（ＯＨ）２、ＡＩ（ＯＨ）ｓまたはＴｉ（ＯＨ
）４のいずれかを使用することができる。ビーズの形態
の本発明のポリマーを製造するために使用することがで
きる操作は米国特許第４．２２４，４２７号明細書に記
載されている。合成後に、ポリマービーズをエタノール
またはエタノール／水混合物または別の適当な溶媒で完
全に抽出し、そして一定重量まで乾燥する。本発明のポ
リマーはまたシート、フィルムまたは成形品の形態に塊
状重合方法によっても製造することができる。

成形品、棒材、フィルムまたはシート及びコーチングの
形態においては、このコポリマーはまた注入成形、及び
熱またはＵＶ−開始される重合によっても製造すること
ができる。

合成後のポリマーは水及びエタノール中で膨潤する程度
、有効成分を吸収する能力及び実施例に詳述するような
水性環境の中へのこの成分の放出によって特徴ずけられ
る。

乾燥後に、ポリマービーズに選択された有効成分例えば
薬物を吸収させる。薬物を吸収するための溶媒として、
（ａｌ薬物を溶解する、（ｂｌポリマーを膨潤する、及
び（ｃ）定量的に除去できる、であろうどんな溶媒も使
用することができる。

それらは好ましくは低沸点溶媒例えばメタノールまたは
エタノール、塩化メチレン、アセトンまたはそのような
溶媒の混合物である。水性アルコール溶液もまた適当で
ある。溶媒の最４１（７）選択は薬物の溶解度及び取シ
込みの望ましい水準によるであろう。しかし、一般に、
添付した実施例から、多数の水溶性薬物のためにエタノ
ールもまた良好な溶媒であること、そして本発明のポリ
マーの高いエタノール膨潤能力がエタノール溶液から高
い薬物取り込み量を調製することを可能にしそしてエタ
ノールが好ましいことがわかるであろう。

特に、ある種の薬物について高い取り込みは、ポリマー
−合成が不活性稀釈剤の存在下に行なわれるとき得られ
る。

コポリマーに有効成分を取り込ませるためには、その共
重合体をエタノール、メタノールまたは別の有機溶媒ま
たは水を含有していてもよいそれら溶媒の混合物中のそ
の有効成分の溶液中で平衡にする。次にその取り込みさ
れた組成物を例えば１遇することによシ除去し、その溶
媒を加熱及び／″または減圧下に乾燥することによって
その組成物から追い出す。

さらに、本発明者らはもし重合が、不活性稀釈剤の存在
下で行われ、その結果気孔の径を大きくされた最終ポリ
マーが生成され、従ってコポリマーが溶媒及び薬物のよ
り多量を吸収することができるならば、特に高い薬物−
取り込み物が製造できることを見い出したものである。

従ってそのポリマーがポリ（プロピレングリ：７−　ル
）　、テカノールまたはドデカノールのような不活性稀
釈剤の存在下に得られたものである薬物を取り込んだ組
成物は本発明の好ましい具体例である。

５６い薬物取り込み量にもかかわらず、この方法で処理
されたビーズは延長及び遅延された放出を示す。

ポリマービーズに、実用的な投与量に調製するための十
分な薬物を取り込ませることは、経口投与形態を成功さ
せるための唯一の必要条件である：実用的な全時間内で
薬物が放出されることは別の条件でろ名。多くの場合に
おいては、一体式の重合体母材から薬物を放出すること
はそのような系は薬物−乱用の可能性を減少させるから
従来の投与形態よりは十分に有利である。

放出は一定ではなく、濃度に依存するが可能性のある有
毒な過量効果を除去できるように放出は十分に遅らせる
。

より一層の定量放出を所望する場合には、炭素原子数４
ないし２１のアルキル基を有する単量体単位を主要部−
全疎水性モノマーの３０ないし１００壬−として含有す
るポリマーである本発明のポリマー−薬物組成物が”定
量抽出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ
）″プロセスを実施するために特に適したものであるこ
とを予想外圧見出したのである。

このプロセスにおいて、薬物−取シ込みビーズの薄い表
面領域は、アセトンのような低沸点溶媒で正確な時間抽
出し次いで急速に乾燥させることによシ薬物がなくなる
。これらのポリマーが何故このような予期しない有用な
働きを示すのかは良く理解できない゛ものの、溶媒の影
響下でビーズ−表面上でのポリマー部分の相−転換によ
るものと思われる。炭素原子数４ないし２１のアルキル
置換モノマーから誘導され、全疎水性モノマー組成物の
３０ないし７０チを有する薬物−取り込みポリマーは、
したがって本発明の他の特に好ましい具体例である。

更に本発明者らは、本発明のポリマービーズの製造中で
の重合性不活性の稀釈剤の使用が、抽出後、特定の改良
された網状構造を有するビーズを与え、このものは予期
しない程良好な薬物−放出特性、特に過度のテーリング
の除去を与えることを見出した。

特にそれらのゲル構造が合成中での不活性稀釈剤の使用
によシ拡大し、そして炭素原子数４ないし１０のアルキ
ル基を有するアルキルアクリレートおよび／またはアル
キルメタクリレートであるモノマーから誘導された残基
の少なくとも２５重量％を含有する時、本発明のポリマ
ーは例外的に経口薬物−形態のための薬物−キャリアと
して好適なものである。

成形品の形態、例えばロッドの形の場合には、本発明の
ポリマーは、それらの血中−および組機適合性が優れて
いるため、挿入薬物キャリアとしてまた有用である。

フィルムあるいはシートの形の場合には、本発明のポリ
マーは経皮装置の薬物キャリアあるいは創傷処置および
包帯として有用である。

以下の実施例において、水中あるいはエタノール中の膨
潤度（ＤＳ　）は、膨潤したポリマー中の水あるいはエ
タノールのパーセント、すなわち： で表わす。

薬物取り込みポリマーの薬物濃度（ＤＳ）は同様に薬物
−取り込みポリマーのチで示す。

ポリマーの膨潤率はエタノールの係：水の係で表わした
。

以下の実施例においてＭＡＣはインフオロンジイソシア
ネート２モルを平均分子量２０００のポリ−ｎ−ブチレ
ンオキ讐イドジオール１モルと反応させ、続いて実施例
１に配賦された２−ヒドロキシエチル　メタクリレート
２モルでエンド−キャップ（ｅｎｄ　−ｃａｐｐｉｎｇ
　）することにより得られた２官能性架橋剤である。

下記の略号を使用する。

ＨＥＭＡ　：　２−ヒドロキシエチル　メタクリレート
ＭＶＰ：Ｎ−レニル−２−ピロリドン ＭＭＡ　：メチルメタクリレート ＥＨＡ：２−エチルへキシル　アク９Ｖ−）１．３．！
＋−テト２メチルブチルメタクリルアミド） ＤＭＡ　ニジメチルアクリルアミド ＭＡＣ：実施例１で製造される高分子（Ｂ）ＧＭＡ　ニ
ゲリシジル　メタクリレート実施例１　：　ＨＡ−ｆｌ
ａ＄合によ透ポリマービーズ？光平滑壁の１ｏｏｏｍの
樹脂フラスコに、還流冷却器、窒素導入管、温度調節装
置に接続した温度針、用板並びに変速可能なモーターに
よって作動するイカリ型攪拌機を取シ付ける。弱い窒素
流を常時反応フラスコに通し続ける。

フラスコに２０重量−の塩化ナトリウム水溶液３６０＃
ｉ添加し、続いて塩化マグネシウム６水和物１２．５＃
　（０，０６１５モル）を加える・溶液を急速に攪拌し
ながら８０℃までゆっくシ加熱する。この溶液に１規定
の水酸化ナトリウム溶液１２Ｓｄ（０，１２３モル）を
滴下して反応フラスコ中に水酸化マグネシウムの微細な
ゲル状沈殿を生じさせる。

水酸化ナトリウムを全て添加した後、攪拌速度ｉ１００
ｒｐｍに減少し％　２−ヒドロキシエチルメタクリレー
ト４２ｇ、メチルメタクリレート１１０ｇ並びにＮ−ビ
ニルピロリドン２４ｇ、および遊離ラジカル重合開始剤
として過オクタン酸第三ブチルエステル０．２　Ｉｉ’
ｔ”中に溶解して含有する高分子（ｂ）　２４　Ｆ　’
に添加する。〔高分子（ｂ）はイソフォロンジイソシア
ネート（＝３−イソシアネート　メチル−３，５，５−
）リメテルシクロヘキシル　イソシアネート）でエンド
−キャップしたポリ（テトラメチレン　オキサイド）グ
リコール（平均分子量２０００　）　６０．９　（約０
０２４モル）を２−ヒドロキシエチルメタクリレート（
ＨＥＭＡ　）　４０　ｇ　（０，３１モル）に溶解し。

該混合物を室温で７２時間反応させることにより製造さ
れる。この過程の終点において末端インシアネート基の
消失が、−ＮＣＯ基に関連した２２７０ｃＩＩＬ−”に
おける特徴的な赤外吸収スペクトルの吸収帯の消失を観
測することによシ証明される。〕 反応混合物を窒素雰囲気下７５℃で、１１００ｒｐの速
度で３時間攪拌する。温度を１時間で１００℃まで上げ
た後、フラスコを室温まで冷却する。濃塩酸１０ｍ１を
水酸化マグネシウム懸濁剤を溶解する為に添加する。反
応物を微細なチーズク四スを通して濾過する。単離生成
したビ−ズを水２０００ゴで洗浄し、５００ｍＡ！のエ
タノールに一晩浸漬して残留モノマーを抽出する０続い
てビーズをポリエステルの布袋を通して濾過し、この袋
を縫合わせて閉じ、家庭用の衣服乾燥機で乾燥すること
によシ単離する。平均粒子径が０．９８　ＮＴ１であり
、水中での膨潤率が１６％並びにエタノール中での膨潤
率が３８チである均一な球状ビーズ１８４Ｆを９２．７
チの収率で得る。

下記の実施例によυ、ポリマーの独特な膨潤特性（エタ
ノール中での膨潤率／水中での膨潤率の比が高い；　Ｈ
２０中膨潤率（＠＞１）を示す。

実施例２ないし１２：実施例１の方法を用いて下記の組
成並びに物理的性質を有するビーズが合成される。

ル　メタクリレ−）２７．５４ｉ用いて実施例２の方法
を実施する。平均粒子径０．９７關、エタノール中の膨
潤率５８チ、水中の膨潤率８チ並びに膨潤重比ｚ２の無
色ビーズが得られる。

実施例１４ないし１５： 実施例１に従ってＨＥＭＡ２１％、架橋剤ＭＡＣ１２−
一並びに記載したコモノマー６７チを含有するビーズを
製造する。

下記の実施例により高級アルキル（炭素原子数４ないし
１０）アクリレート並びにメタクリレートから得られた
ポリマーが優れたエタノール膨潤性（高いエタノール中
での膨潤率（伺／水中での膨潤率（鉤比）を有すること
を示す。

実施例１６： 実施例１の方法に従い、ＨＥＭＡ４２１ＭＭＡ６６ｇ、
ＥＨＡ１６．？、ＮＶＰ２４．９並びに高分子架橋剤Ｍ
ＡＣの代わシにエチレンジメタクリレート（ＥＧＤＭ）
２ＩＩからなる混合物を重合化することによシコポリマ
ービーズを合成する。

平均粒子径０７２１１１ｉの均一な球状ビーズを得る。

組成： ＨＥＭＡ：２１チ ＮＶＰ：Ｉ２チ ＭＭＡ：３３チ ＥＨＡ：３３チ ＥＧＤＭ：　１チ エタノール中での膨潤率は６０チ、水中での膨潤傘は１
１％並びに膨潤重比（エタノールチ／水チ）は５５であ
る。

ズの合成 平滑壁の１０００　ｍｌの樹脂フラスコに、環流冷却器
、窒素導入管、温度調節装置に接続した温度計、組板並
びに変速可能なモーターによって作動するイカリ型攪拌
機を取り付ける。弱い窒素流を常時反応フラスコに通し
続ける。

フラスコに２０重量−の塩化ナトリウム水溶液３６０　
＃　ｆ（添加し、続いて塩化マグネシウム６水和物１２
．５．９　（０，０６１５モル）ｔ−加、する。溶液を
急速に攪拌しながら８０℃までゆり〈シ加熱する。この
溶液に１規定の水酸化ナトリウム溶液１２３ｍＡ’　（
０，１２３モル）を滴下して反応フラスコ中に水酸化マ
グネシウムの微細なゲル状沈殿を生じさせる。

水酸化ナトリウムを全て添加した後、攪拌速度ｆ　１０
０　ｒｐｍに減少し、ＨＥＭＡ４２ｊ１．ＭＭＡ５５Ｊ
’ｔ　ＥＨＡ５５Ｊ１．ＮＶＰ２４１１．　分子ｉ　３
６００ｔ７）ボ９（オキシプロピレン）グリコールｓｏ
ｙ、並びに遊離ラジカル重合開始剤としての過オクタン
酸ブチルエステル０．２．９’ｉ％の中に溶解して含有
する高分子Ｑ）３２４　Ｆからなる混合物を添加する。

（高分子缶）は実施例１に記載した方法により製造する
。） 反応混合物を窒素雰囲気下７５℃で、１１００ｒｐの速
度で３時間攪拌する。温度を１時間で１００℃まで上げ
た後、フラスコを室温まで冷却する。濃塩酸１０ｍ１ｆ
水酸化マグネシウム懸濁剤全溶解する為に添加する。反
応物を微細なチーズクロスを通して濾過する。単離生成
したビーズを水２ｆ１００ｍ／で洗浄し、５００ｍ１の
エタノールに一晩浸漬して残留モノマーを抽出し、さら
にソックレー抽出器を用いて還流エタノールで抽出する
。続いてビーズをポリエステルの布袋を通して濾過し、
この袋を縫合わせて閉じ、家庭用の衣服乾燥機で乾燥す
ることにより単離する。平均粒子径が０．７４ｍｍであ
り、水中での膨潤率が１２チ並びにエタノール中での膨
潤率が５８チである均一な球状ビーズ１７７Ｉを８９チ
の収率で得る。

実施例１７の方法に従い、下記に記載した不活性希釈剤
を用いて発泡ゲル構造を有するビーズを製造する。全て
のポリマーはＨＥＭＡ　２１　％。

ＮＶ１２％並びに架橋剤としてＭＡＣ１２％を含有する
。

下記の実施例により、製剤並びに薬剤溶液でポリマーを
膨潤することによる経口投与用薬剤の投与形式を示す。

実施例２に従って製造した平均粒子径１．１±０．１ｍ
ｍ（１６メソシユ篩と通過し１８メツシユ篩に残留する
もの）の乾燥ポリマービーズ１０ｇを、メタノール５０
ｇにキシブレノ′ロール塩酸塩５０ＩＩを溶解した溶液
中で１２時間浸漬並びに振盪する。ビーズ’ｃＰ取し１
表面に付着した薬物を無水エタノールで洗い流し、減圧
下５０℃で恒量になるまで乾燥する（１０時間）。ビー
ズの薬物含有量は重量基準でオキシブレノロール塩酸塩
５７．３　％であることが調べられた。

取り込まれたビーズ５Ｉを５７．５℃で蒸留水１１中で
攪拌する。この水は薬物の放出率を測定する為にＵＶ分
光光度計中に循環させる。３５分以内で薬物の５０チが
放出し、１２０分以内で９０チが放出する。

同じ方法に従い、下記のポリマー−薬剤組成物が製造さ
れ放出率が測定される・ 実施例３９ないし５０： 実施例２８の方法に従い、不活性希釈剤の存在下で合成
したビーズを用いて下記の条件下で下記のポリマー−薬
物組成物を製造する・実施例５１ないし５７： 実施例５８の方法に従い、下記の組成でビーズを製造し
、エタノール並びに水中における膨潤率を調べる。

下記の２つの実施例は制御抽出処理を行い。

それによって高い薬物含有量全維持しながら薬物放出時
間の著しい延長を可能にするという点における本発明に
おける薬物取り込みビーズの有用性全説明する。

実施例５８： 実施例４８より薬物取り込みビーズの５１！サンプル２
つ取り出し、水中で１０分間浸漬しく処理Ａ）、続いて
急速凍結乾燥を２０分間実施する（処理Ｂ）。

下記の表は得られた薬物の取り込み率並びに薬物を３７
５℃の水（１１）中で攪拌し、ＵＶ分光光度計のセル中
に循環し続けて測定される薬物の５０％並びに９０チが
放出する時間を示す〇実施例５９： 実施例４１の薬物取シ込みビーズ５．９をアセトン中で
１０分間浸漬−し、続いて減圧下で急速凍結乾燥を行な
う◇上記のように薬物含有量並びに薬物放出速度を測定
し結果を下記に示す。

下記の実施例は薬物放出中のテーリング効果を減少させ
ると（八う点における１重合性不活性希釈剤の存在下で
製造したビーズの低分子量不活性希釈剤存在下で製造し
たビーズに対する優越性を示す０ 実施例１７．１８並びに２２に従って製造され、そして
実施例２８ないし３８に従ってオキシブレノロール塩酸
塩並びにジクロ７エナツクを取シ込んだビーズの５１サ
ンプル全制御抽出処理によシ処理する。これらの薬物の
放出率は、３ｔ、Ｓ℃の蒸留水１）中でこれらを攪拌し
、ＵＶ分光光度計中にこの水を櫨環させることによシ測
定される。表に示される通り重合性稀釈剤ポリプロピレ
ンオキシド（ｐｐｏ　＞は９時間以内に９０％が放出す
るのに対し、低分子量のドデカノール（ＤＤ）は過度の
テーリングをひき起こす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）以下の（Ａ）および（ロ）： （Δ）架橋したコポリマーであって、エタノール中で膨
   潤し、少くとも４０重量％のエタノールを含有する膨潤
   コポリマーを与え、そして水の中で膨潤し、多くて２０
   重量％にすぎない水を含有する膨潤コポリマーを与え、
   その膨潤比率（エタノールのチ：水の襲）が２＝１ない
   し２２：１であり； （ａ）：　該コポリマーの５０ないし９９重量条が水−
   不溶性モジオレフィン性七ツマ−（ａａ）、−または該
   モノマーの混合物、もしくは該モノマーと食上ツマ−の
   口ないし４５重Ｊｉチの水−可溶性モノオレフィン性モ
   ノマー（ｂｂ）との混合物°または該水−可溶性七ノマ
   ーの混合物；と申）：　該コポリマーの５０ないし１重
   量％が分子量１０口ないし１０，０００を有するジビニ
   ルまたはポリビニル架橋剤〔ただし、（１））は成分（
   ａ）の２０モルチ以下である〕との共重合生成物である
   架橋コポリマーおよび ０薬剤治療剤の有効量； からなる、徐放性薬物放出組成物。 （２）　コポリマー〇）が膨潤比率３：１ないし１５：
   １を示す特許請求の範囲第１項記載の組成物。 （３）　コポリマー（Ａ）が膨潤比率４：１ないし８：
   １を示す特許請求の範囲第２項記載の組成物。 （４）　コポリマーい）の、成分（ａ）の水−不溶性モ
   ノマーの少なくとも３分の１重量が、炭素原子数４ない
   し２１のアルギル基を有するモノマーである特許請求の
   範囲第１項記載の組成物。 （５）　コポリマー（５）が、成分（ａ）の７５ないし
   ９８重量％と成分の）の２５ないし２重量％の共重合生
   成物である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 （６）成分（ａ）が水−不溶性モノマ−（ａ　ａ）の７
   ０ないし９５重量％および水−可溶性モノマ−（ｂｂ）
   の３０ないし５重量％からなる特許請求の範囲第１項記
   載の組成物。 （７）　成分（ａ）が、メチルアクリレート、メチルメ
   タクリレートもしくはそれの混合物の７５ないし０重Ｍ
   ％および炭素原子数４ないし１０のアルギルアクリレー
   トまたはメタクリレートもしくはその混合物の２５ない
   し１００重量％である特許請求の範囲第１項記載の組成
   物。 （８）成分（ａ）の水−不溶性モノマーが、メチルメタ
   クリレート、ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタ
   クリレート、２−エチルへキシルアクリレート、ｎ−オ
   クチルアクリレート、ｎ−オクチルメタクリレート、グ
   リシジルメタクリレート、ビニルアセテートもしくはそ
   の混合物である特♂１；請求の範囲第１項記載の組成物
   。 （９）成分（ａ）の１０ないし６０重ｆ％がｎ−ブチル
   アクリレートマたは２−エチルへキシルアクリレートで
   ある特許請求の範囲第１項記載の組成物。 （１（ｌｌ　成分（ａ）の不可溶性モノマーが、Ｎ−ビ
   ニル−２−ピロリドン、２−ヒドロキシェｆ　／Ｌ／ア
   クリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ア
   クリル酸、メタ〉リル酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルアクリルア
   ミド、２−ジメテルアミノエチルメククリレートもしく
   はその混合物である特許請求の範囲第１項記載の組成物
   。 （１１）成分（１））の架橋剤が次式：〔式中、 Ｒ＋ハニーチル結合を有するポリ　（プロピレンオキシ
   ド）もしくはポリ（テトラメチレンオキシド）グリコー
   ル残基である、分子量約２００ないし８０００を有する
   重縮合体鎖を表わし； Ｒ２は水素原子、メチル基または−ＣＨ２ＣＯＯＲ４（
   Ｒ４は水素原子もしくは炭素原子数１０までのアルキル
   基を表わす）を表わし； Ｒ３は水素原子または一〇〇０Ｒ４（Ｒ４は前記の意味
   を表わす）を表わすが、但しＲ２およびＲ８の少なくと
   も１つは水素原子である； Ｘはオキサ、−ＣＯＯ−または−ＣＯＮＲｓ　（Ｒｓは
   水素原子もしくは炭素原子数５までのアルキル基を表わ
   す）を表わし； Ｙは直接結合または基ニ ーＲ６−Ｚ、　−ＣＯＮＩ（−Ｒ，−ＮＨＣＯ−Ｚ、−
   （基中、Ｒ６はＸと結合する、炭素原子数７までの分枝
   したもしくは直鎖のアルキレン基を表わし；Ｚｌおよび
   ｚ２はオキサまたはＮＲ，を表わし、そしてＲ７は脂肪
   族もしくは芳香族ジイソシアネートのジラジカルを表わ
   すが、但しＸがオキサの時Ｙは直接結合と異なシそして
   Ｒ２およびＲ３が水素原子である。）〕で表わされる、
   分子量約４００ないし約ｓ、ｏｏｏを有する末端ジオレ
   フィン性疎水性高分子である特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 ＨＲｔが分子量約６００ないし約４０’００のポリプロ
   ピレンオキシドもしくはポリテトラメチレンオキシド鎖
   である特許請求の範囲第１１項記載の組成物。 ａ３　該高分子が分子量約６００ないし約４０００のポ
   リテトラメチレンオキシドグリコールで、トルエンもし
   くはインホロンジイソシアネートで末端キャップされ、
   そして２モルのヒドロキシアルキルアクリレートまたは
   メタクリレート（アルキル基は炭素原子数２ないし４を
   有する）と反応した、ものである特許請求の範囲第１１
   項記載の組成物。 α４　架橋剤（ｂ）が炭素原子数２ないし乙のフルキレ
   ンジアクリレート、炭素原子数２ないし乙のアルキレン
   ジメタクリレート、３−オキサペンタメチレンジアクリ
   レート、３−オキサペンタメチレンジメタクリレート、
   トリメチロールプロパントリアクリレートまたはその混
   合物である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 （ｌ！９　コポリマー囚が、成分（ａ）の８５ないし９
   ９％（成分（ａ）は１５ないし５５重ｉｋチのメチルメ
   タクリレート、７０ないし１５重量％の２−エチルへキ
   シルアクリレート、ｎ−ブチルアクリレートｔたはｎ−
   オクチルアクリレート、１５ないし５重′ＪＭｋ％のＮ
   −ビニル−２−ピロリドンおよびＯｌいし２５重量％の
   ２−ヒドロキシＩエチルメタクリレートである）および
   成分Φ）の１５ないし１襲の共重合生成物である特許請
   求の範囲第１項記載の組成物。