PL193899B1 - Powlekany preparat farmaceutyczny z kontrolowanymuwalnianiem substancji czynnej - Google Patents
Powlekany preparat farmaceutyczny z kontrolowanymuwalnianiem substancji czynnejInfo
- Publication number
- PL193899B1 PL193899B1 PL99347780A PL34778099A PL193899B1 PL 193899 B1 PL193899 B1 PL 193899B1 PL 99347780 A PL99347780 A PL 99347780A PL 34778099 A PL34778099 A PL 34778099A PL 193899 B1 PL193899 B1 PL 193899B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methacrylate
- acrylic
- methacrylic acid
- weight
- optionally
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 27
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 25
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.CCOC(=O)C(C)=C ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012792 core layer Substances 0.000 claims description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 abstract 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 abstract 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 12
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 3
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=C)C(O)=O SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N n-Decanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- WKACQPMBGWZDMR-UHFFFAOYSA-N Vincamin Natural products CC=C1/CN2CCC34CC2C1C(=C3Nc5ccccc45)C=O WKACQPMBGWZDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000005282 brightening Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012662 bulk polymerization Methods 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000010528 free radical solution polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002807 parathyroid gland hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010557 suspension polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
1. Powlekany preparat farmaceutyczny, z kontrolowanym uwalnianiem substancji czynnej, zlo- zony z rdzenia i zewnetrznej powloki, przy czym: (a) rdzen zawiera substancje czynna, ewentualnie nosnik i zwykle farmaceutyczne dodatki, znamienny tym, ze rdzen zawiera równiez sól kwasu organicznego, której zawartosc w ciezarze rdzenia wynosi 2,5-97,5% wag., zas (b) zewnetrzna powloka, zlozona jest z jednego lub wielu kopolimerów metakrylanowych oraz ewentualnie ze zwyklych farmaceutycznych substancji pomocniczych, przy czym 40-100% wag. kopolimerów metakrylanowych do 93-98% wag. zlozone jest ze spolimeryzo- wanych rodnikowo estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 7-2% wag. mo- nomerów metakrylanowych z czwartorzedowa grupa amonowa w reszcie alkilowej i ewentualnie moga wystepowac w mieszaninie z 1-60% wag. jednego lub wielu kopolimerów metakrylanowych - innych niz powyzej wymienio- ne kopolimery metakrylanowe - skladajacych sie w 85 do 100% wag. ze spolimeryzowanych rodni- kowo estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i ewentualnie do 15% wag. dalszych monomerów metakrylanowych z grupami zasadowymi lub kwasowymi w reszcie alkilowej. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy powlekanego preparatu farmaceutycznego z kontrolowanym uwalnianiem substancji czynnej.
Opis patentowy EP-A 0463 877 przedstawia farmaceutyczne preparaty o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej złożone z rdzenia z farmaceutyczną substancją czynną oraz z jednowarstwowej błonki powlekającej, która zawiera hydrofobową sól i nierozpuszczalny w wodzie kopolimer akrylanu etylu, metakrylanu metylu i chlorku trimetyloamonoetylometakrylanowego. Hydrofobową solą może np. być stearynian wapnia lub magnezu. Otrzymuje się esowate krzywe uwalniania.
Opisy patentowe EP-A 0225 085, EP-A 0122 077 i EP-A 0123 470 przedstawiają zastosowanie kwasów organicznych w rdzeniach leków, które mają różne powłoki z roztworów organicznych. Otrzymuje się zasadniczo esowate charakterystyki uwalniania. EP-A 0436 370 opisuje preparaty farmaceutyczne o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej złożone z rdzenia z farmaceutyczną substancją czynną i kwasem organicznym oraz z zewnętrznej powłoki nałożonej przez natrysk wodny i stanowiącej kopolimer akrylanu etylu, metakrylanu metylu i chlorku trimetyloamonoetylometakrylanowego. Otrzymuje się przy tym również esowate charakterystyki uwalniania. Zastosowanie kwasu organicznego w postaci soli nie jest rozważane w żadnej z publikacji stanu techniki.
Celem wynalazku jest ulepszenie preparatów farmaceutycznych znanych z opisów patentowych EP-A 0463 877 i EP-A 0436 370. Między innymi dążono do tego, aby nawet przy stosunkowo małych grubościach warstw otrzymywać esowate krzywe uwalniania, które w przeciwnym przypadku można uzyskać tylko przy zastosowaniu większej ilości środka powlekającego.
Zadanie to zostało rozwiązane przez powlekany preparat farmaceutyczny z kontrolowanym uwalnianiem substancji czynnej, złożony z rdzenia i zewnętrznej powłoki, przy czym:
(a) rdzeń zawiera substancję czynną, ewentualnie nośnik i zwykłe farmaceutyczne dodatki charakteryzuje się tym, że rdzeń zawiera również sól kwasu organicznego, której zawartość w ciężarze rdzenia wynosi 2,5-97,5% wag., zaś (b) zewnętrzna powłoka, złożona jest z jednego lub wielu kopolimerów metakrylanowych oraz ewentualnie ze zwykłych farmaceutycznych substancji pomocniczych, przy czym
40-100% wag. kopolimerów metakrylanowych do 93-98% wag. złożone jest ze spolimeryzowanych rodnikowo estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 7-2% wag. monomerów metakrylanowych z czwartorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej i ewentualnie mogą występować w mieszaninie z
1-60% wag. jednego lub wielu kopolimerów metakrylanowych - innych niż powyżej wymienione kopolimery metakrylanowe - składających się w 85 do 100% wag. ze spolimeryzowanych rodnikowo estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i ewentualnie do 15% wag. dalszych monomerów metakrylanowych z grupami zasadowymi lub kwasowymi w reszcie alkilowej.
Kopolimer metakrylanowy zawarty w powłoce zewnętrznej (b) jest mieszaniną złożoną korzystnie z 99 do 40% wag. kopolimeru metakrylanowego, który w 93-98% wag. złożony jest z estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 7-2% wag. monomerów metakrylanowych z czwartorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej oraz 1-60% wag. kopolimeru metakrylanowego, który w 85 do mniej niż 92% wag. złożony jest z estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i więcej niż 7-15% wag. monomerów metakrylanowych z czwartorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej.
Korzystnie kopolimer metakrylanowy zawarty w zewnętrznej powłoce (b) jest mieszaniną z 99 -40% wag. kopolimeru metakrylanowego, który w 93-98% wag. złożony jest z estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 7-2% wag. monomerów metakrylanowych z czwartorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej oraz 1-60% wag. kopolimeru metakrylanowego, który w 95-100% wag. złożony jest z estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 0-5% wag. z kwasu akrylowego lub metakrylowego.
Jako monomer metakrylanowy z czwartorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej najkorzystniej stosuje się chlorek trimetyloamonoetylometakrylanowy.
Korzystnie jest, gdy jako sól kwasu organicznego stosowana jest sól amonowa, litowa, sodowa albo potasowa kwasu cytrynowego, fumarowego, mrówkowego, octowego, maleinowego, bursztynowego, winowego, glutarowego lub mlekowego.
PL 193 899B1
Powyższy preparat korzystnie sprasowany jest w tabletki.
Jest również korzystnie, gdy preparat według wynalazku jest osłonięty kapsułką żelatynową.
Korzystniej preparat jest dodatkowo osłonięty kopolimerem metakrylanowym, który zawiera 10-60% wag. reszty kwasu metakrylowego.
Najkorzystniej zewnętrzną warstwę rdzenia stanowi sól kwasu organicznego.
Realizacja preparatu według wynalazku: Rdzenie (a)
W najprostszym przypadku rdzeń może być złożony tylko z substancji czynnej i soli kwasu organicznego. Z reguły zawiera on dodatkowo pewien nośnik, np. nonparel i farmaceutyczne substancje pomocnicze, jak np. silnie zdyspergowany kwas krzemowy lub poliwinylopirolidon (PVP).
Rdzeń (a) złożony jest zatem z · substancji czynnej 97,5 do 2,5, korzystnie 80 do 5% wag.
· jednej jednej lub kilku soli kwasu organicznego 2,5 do 97,5, korzystnie 5 do 80, zwłaszcza 10 do 50% wag.
· farmaceutycznych substancji pomocniczych 0-95, korzystnie 10 do 50% wag.
· nośnika 0 do 95, korzystnie 10 do 50% wag.
Rdzenie mogą być wytwarzane np. przez bezpośrednie prasowanie, wytłaczanie i późniejsze zaokrąglanie, granulowanie na mokro lub na sucho, albo bezpośrednie tabletkowanie (np. na talerzykach), lub przez spajanie proszków (powder layering) na pozbawionych substancji czynnej kulkach (nonparalelach) lub cząstkach zawierających substancję czynną.
Zawartymi oprócz substancji czynnej farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi mogą przykładowo być spoiwa, takie jak celuloza i jej pochodne, poliwinylopirolidon (PVP), żelatyna, metakrylan, skrobia i jej pochodne lub cukier.
Rdzenie mogą być jednorodne lub mają strukturę warstwową, przy czym substancja czynna korzystnie znajduje się w warstwie zewnętrznej.
Sole kwasów organicznych
Zastosowane sole kwasów organicznych muszą być toksykologiczne poza podejrzeniami i nadawać się do stosowania w lekach. Korzystne są sole alkaliczne (amonowe, litowe, sodowe, potasowe). Wybór korzystnej soli zależy od rodzaju preparatu; obok funkcjonalności wynalazku należy jednak uwzględniać również efekty farmakologiczne. Korzystne są sole słabych kwasów organicznych, takich jak kwas cytrynowy, fumarowy, mrówkowy, octowy, maleinowy, winowy, glutarowy lub mlekowy.
Szczególnie odpowiednie są bursztynian sodowy, cytrynian sodowy i octan sodowy. Użycie kwasu octowego w postaci octanu sodu posiada tę zaletę, że można pracować nie z cieczą, ale z substancją w stanie stałym.
Rodzaj kwasu ma wpływ na stromość krzywej uwalniania substancji czynnej, zwłaszcza w przypadku esowatych krzywych uwalniania.
W preparatach według wynalazku sole występują jako zewnętrzna warstwa rdzenia spojona spoiwem. Nakłada się je przez napylanie z roztworu lub przez nakładanie proszku z równoczesnym dodawaniem roztworu spoiwa.
W poszczególnych przypadkach możliwe są jednak również odmiany, w których substancję czynną nakłada się w mieszaninie z solami pomiędzy warstwą substancji czynnej a warstwą soli nakłada się warstwę izolującą. Sól kwasu organicznego można również nakładać na rdzeń na zakończenie, tak że tworzy ona warstwę zewnętrzną.
Udział soli kwasów organicznych w ciężarze rdzenia wynosi 2,5% wag. do 97,5% wag., korzystnie 5 do 80% wag., zwłaszcza 10- 50% wag.
Powłoka zewnętrzna (b)
Powłoka zewnętrzna, złożona jest z jednego lub więcej kopolimerów metakrylanowych oraz ewentualnie ze zwykłych farmaceutycznych substancji pomocniczych, jak np. zmiękczacze, pigmenty, środki porotwórcze, zwilżacze, środki antyadhezyjne itd.
Zasada wynalazku została oparta na przypuszczalnym wzajemnym oddziaływaniu pomiędzy solą kwasu organicznego a kopolimerem metakrylanowym, złożonym do 93-98% wag. z estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 7-2% wag. monomeru metakrylanowego z czwartorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej. Aby zapewnić to wzajemne oddziaływanie, wymieniony kopolimer metakrylanowy musi stanowić co najmniej 40% wag. struktury powłoki, by osiągnąć pożądane wzajemne oddziaływanie. Tego rodzaju monomery metakrylanowe są dostępne w handlu i od dawna są stosowane na powłoki opóźniające. Praktycznie są one nierozpuszczalne w wodzie. Można
PL 193 899B1 je stosować same lub w mieszaninie z innymi kopolimerami metakrylanowymi. Jeżeli chce się uzyskać esowate charakterystyki uwalniania substancji czynnej, powłoka (b) musi zawierać przynajmniej 80, korzystnie do 90 lub 100% wag. kopolimeru wymienionego rodzaju.
Korzystnymi estrami alkilowymi C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego są akrylan metylu, akrylan etylu, akrylan butylu, metakrylan butylu i metakrylan metylu.
Jako monomer metakrylanowy zawierający czwartorzędowe grupy amonowe za szczególnie korzystny uważa się 2-chlorek trimetyloamonoetylometakrylanowy.
Odpowiedni kopolimer może być złożony np. z 50-70% wag. metakrylanu metylu, 20-40% wag. akrylanu etylu i 7-2% wag. chlorku trimetyloamonoetylometakrylanowego.
Korzystny kopolimer zawiera 65% wag. metakrylanu metylu, 30% wag. akrylanu etylu i 5% wag. chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanowego (EUDRAGIT® RS)
Mieszaniny kopolimerów metakrylanowych
Mieszanina ww. kopolimerów z dalszymi kopolimerami metakrylanowymi umożliwia ustalenie indywidualnego profilu uwalniania substancji czynnej. Zamiast krzywych esowatych można otrzymać np. również profile z natychmiastowym uwalnianiem lub np. ciągłe profile uwalniania lub profile zerowego lub pierwszego rzędu. Zależnie od zapotrzebowania substancji czynnej można również realizować profile przejściowe wymienionych rodzajów.
Według wynalazku powłoka zewnętrzna (b) może zatem być również mieszaniną z co najmniej 40% wag. istniejących kopolimerów metakrylanowych, złożonych do 93-98% wag. z estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 7-2% wag. monomerów metakrylanowych z czwartorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej, z 1-60% wag., korzystnie do 40-60% wag., jednego lub wielu, korzystnie jednego, dalszego kopolimeru metakrylanowego, który zawiera do 85-100% wag. estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i ewentualnie do 15% wag. dalszych monomerów metakrylanowych z funkcjonalnymi grupami zasadowymi lub grupami kwasowymi w reszcie alkilowej. Przy zawartości więcej niż 15% wag. grup zasadowych lub kwasowych w reszcie alkilowej powstaje niepożądany lub nieprzewidywalny wpływ na wzajemne oddziaływania składników.
Odpowiedni kopolimer metakrylanowy do takiej mieszaniny może przykładowo być złożony z 85 do mniej niż 93% wag. estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i więcej niż 7-15% wag. monomerów metakrylanowych z czwartorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej. Tego rodzaju monomery metakrylanowe są dostępne w handlu i są od dawna stosowane na powłoki opóźniające.
Konkretny odpowiedni kopolimer zawiera np. 60% wag. metakrylanu metylu, 30% wag. akrylanu etylu i 10% wag. chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanowego (EUDRAGIT® RL).
Dalszy odpowiedni kopolimer metakrylanowy do mieszaniny złożony jest do 95-100% wag. z estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 0-5% wag. z kwasu akrylowego lub metakrylowego. Tego rodzaju monomery metakrylanowe są dostępne w handlu.
Wytwarzanie kopolimerów metakrylanowych ogólnie
Kopolimery metakrylanowe są w znany sposób otrzymywane przez rodnikową polimeryzację w masie, w roztworze, w emulsji lub w zawiesinie. Mogą one występować jako wytłaczany granulat, zmielony proszek, roztwór lub zawiesina.
Powłoki
Powłoka polimerowa zależy od wielkości i pola powierzchni rdzenia, od rozpuszczalności substancji czynnych i od zamierzonego profilu uwalniania. Wynosi 5-80% wag. w stosunku do rdzenia, korzystnie pomiędzy 10 a 60%.
Powłoki mogą być nakładane wielowarstwowo lub jako mieszanina. Mieszaniny polimerów umożliwiają ustawienie określonych stromości w drugiej fazie profilu uwalniania. Zawartość czwartorzędowych grup amonowych w powłoce reguluje przenikalność i przez to prędkość dyfuzji rozpuszczonych substancji (McGinity, Ed., Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., rozdz. 4, s. 208-216). Im większa jest zawartość hydrofilowych, czwartorzędowych grup amonowych, tym większa jest prędkość uwalniania. Uzyskuje się zatem dodatkową możliwość oddawania substancji czynnej w drugiej fazie profilu uwalniania.
Dalsze substancje dodatkowe
Służą one przede wszystkim jako substancje pomocnicze przy przetwarzaniu i powinny zapewniać niezawodny i powtarzalny sposób wytwarzania oraz dobrą długotrwałą stabilność składowania. Mogą wpływać na przenikalność powłok, co ewentualnie można wykorzystywać jako dodatkowy parametr sterowania.
PL 193 899B1
Zmiękczacze
Substancje nadające się jako zmiękczacze mają z reguły masę cząsteczkową 100-20000 i zawierają jedną lub więcej grup hydrofilowych w cząsteczce, np. grupy hydroksylowe, estrowe lub aminowe. Przykładami odpowiednich zmiękczaczy są estry alkilowe kwasu cytrynowego, estry glicerynowe, estry alkilowe kwasu ftalowego, estry alkilowe kwasu sebacynowego, estry sacharozy, estry sorbitanowe, sebacynian dwubutylowy i glikole polietylenowe 4000-20000. Korzystnymi zmiękczaczami są cytrynian trójetylowy i cytrynian acetylotrójetylowy. Sy z reguły estrami i ciekłymi przy temperaturze pokojowej: cytryniany, ftalany, sebacyniany, olej rycynowy.
Substancje antyadhezyjne
Substancje te, które z reguły mają właściwości lipofilowe, dodaje się do rozpylanych zawiesin i zapobiegają one zbrylaniu się rdzeni podczas tworzenia błonki. Korzystnie stosuje się talk, zmielony kwas krzemowy lub niejonowe emulgatory o wartości HLB 3-8. Ilości wynoszą 3-100% wag. w odniesieniu do polimerów.
Jako dalsze dodatki można w znany sposób dodawać np. stabilizatory, barwniki, przeciwutleniacze, środki sieciujące, substancje porotwórcze, pigmenty, środki wybłyszczające itd.
Nakładanie powłoki
Nakładanie powłoki odbywa się przez rozpylanie roztworu organicznego lub zawiesin wodnych przez roztopienie lub przez bezpośrednie nakładanie proszku. Dla wykonania decydujące jest przy tym, że powstaje równomierna powłoka pozbawiona porów.
Sposoby nakładania według stanu techniki, patrz np. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, ϋberzogene Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, rozdz. 7, s.165 -196.
Odpowiednie właściwości, wymagane testy i specyfikacje podane są w farmakopeach.
Szczegóły podano w aktualnych podręcznikach, np.:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim -Beerfield Beach/Florida -Bazylea.
- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P. : Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), zwłaszcza rozdz. 15 i 16, s. 626-642.
- Gennaro, A.,R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), rozdz. 88, s. 1567 -1573.
-List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
Substancje biologicznie czynne
Leki stosowane z wykorzystaniem wynalazku są przeznaczone do zastosowania na lub w ciele człowieka lub zwierzęcia, aby
1. leczyć, łagodzić, zapobiegać lub rozpoznawać schorzenia, cierpienia, uszkodzenia ciała i chorobowe dolegliwości;
2. móc rozpoznawać stan i funkcje ciała oraz dyspozycje psychiczne;
3. zastępować substancje czynne lub płyny ustrojowe wytwarzane przez ciało człowieka lub zwierzęcia;
4. zwalczać, usuwać lub unieszkodliwiać źródła schorzenia, pasożyty lub substancje obce, albo
5. wpływać na stan lub funkcje ciała, albo na stany psychiczne.
Użyteczne substancje lecznicze są podane w kompendiach, np. w Czerwonym Wykazie lub w Indeksie Mercka.
Według wynalazku można stosować wszystkie substancje czynne, które mają żądane działanie terapeutyczne w sensie powyższej definicji i są wystarczająco stabilne termicznie.
Ważne przykłady (grupy i poszczególne substancje), z pewnością niekompletne, są następujące: analgetyki, środki przeciwalergiczne, środki przeciwarytmiczne, antybiotiki, chemoterapeutyki, antydiabetyki, odtrutki, antyepileptyki, antyhipertoniki, antyhypotoniki, antykoagulanty, środki przeciwgrzybiczne, miejscowe środki przeciwzapalne, blokery receptorów beta, środki antagonistyczne wobec wapnia i blokery konwertazy angiotensyny, środki przeciwbronchitowe i przeciwastmatyczne, cholinergiki, kortykoidy (interna), leki skórne, środki moczopędne, inhibitory enzymów, preparaty enzymatyczne oraz proteiny transportowe, środki wykrztuśne, geriatyki, środki przeciwdnawe, środki przeciwgrypowe, hormony i ich inhibitory, środki nasenne i uspokajające, leki nasercowe, środki obniżające poziom lipidów, hormony gruczołów przytarczycznych/regulatory wymiany wapnia, leki psychotropowe, hormony płciowe i ich inhibitory, środki rozkurczowe, sympatolytiki, sympatomimetiki, witaminy, środki opatrunkowe, cytostatyki.
PL 193 899B1
Korzystnymi substancjami czynnymi do opóźnionego wydzielania są: nifedypina, Diltiazem, teofylina, Diclofenac Na, Ketoprofen, ibuprofen, indometazyna, Diltianzem, Ambroxol, Terbutalin, Vincamin, Propranolol, Pentoxyphyllin, kodeina, morfina, Etilefrin, karbamazepina lub ich sole stosowane w lecznictwie.
Formy podawania i dalsze rozwinięcia
Zasadniczo opisane postacie leków mogą być podawane bezpośrednio doustnie. Korzystnie przy postaciach wielocząsteczkowych (Multi Unit Dosage Forms) podejmuje się jednak dalsze etapy przetwarzania:
Wytworzone według wynalazku formy można jako oddzielne dawki wprowadzać do żelatynowych kapsułek i torebek (saszetek) lub do odpowiednich pojemników wielodawkowych z urządzeniem dozującym. Przyjmowanie w postaci stałej lub w zawiesinie w cieczy.
Przez prasowanie z granulatów, ewentualnie po domieszaniu dalszych substancji pomocniczych, otrzymuje się tabletki, które po przyjęciu rozpadają się i uwalniają podjednostki o opóźnionym działaniu. Możliwe jest również zatapianie zbryleń w glikolu polietylenowym lub w lipidach w celu wytwarzania czopków lub dopochwowych form leków.
Powłoki (b) można jeszcze dodatkowo łączyć z lub powlekać powłokami według stanu techniki. Do tego celu nadaje się zwłaszcza kopolimer metakrylanowy, który zawiera do 10-60% wag. reszty kwasu metakrylowego, a poza tym złożony jest np. z metakrylanu metylu i/lub akrylanu etylu (typ EUDRAGIT® L lub S). W ten sposób w połączeniu z preparatami według wynalazku można dodatkowo osiągnąć właściwości maskowania smaku lub preparaty do selektywnego uwalniania w okrężnicy.
Przykłady
Stosowane kopolimery
Kopolimer 1:
65% wag. metakrylanu metylu, 30% wag. akrylanu etylu i 5% wag. chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu (EUDRAGIT® RS).
Kopolimer 2:
60% wag. metakrylanu metylu, 30% wag. akrylanu etylu i 10% wag. chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu (EUDRAGIT® RL).
Kopolimer 3:
30% wag. akrylanu etylu, 69% wag. metakrylanu metylu i 1% wag. kwasu metakrylowego (EUDRAGIT® NE 30D).
Wytwarzanie powlekanych preparatów teofilinowych
Wytwarzanie, zawierających substancję czynną rdzeni tabletek, przeprowadza się w znany sposób w konwencjonalnym kotle drażetkarki metodą zraszania. Rdzenie nośnikowe (nonparalele) obracają się przy tym w kotle i przy ciągłym zwilżaniu roztworem spoiwa (natrysk, średnica dyszy 1 mm, ciśnienie natryskiwania 0,5 bar, prędkość natryskiwania 3-6 g/min) oraz napylaniu mieszaniną proszkową powstają tabletki. W końcu produkt suszy się w suszarce szafkowej (24 h przy 40°C) i przesiewa się potrzebną frakcję wielkości cząstek.
We wszystkich przykładach jako nośniki stosuje się nonparalele (0,5-0,6 mm). W ten sposób nakłada się w różnych ilościach teofilinę jako substancję czynną, która jest w każdym przypadku stosowana w postaci soli. Jako farmaceutyczne substancje pomocnicze stosuje się poliwinylopirolidon (Kollidon 25) i silnie zdyspergowany kwas krzemowy (Aerosil 200) lub sacharozę. Czas napylania wynosi 77-142 min, przy 40 obrotach kotła na minutę.
Powłokę nakłada się znanym sposobem w urządzeniu ze złożem fluidalnym. Stosuje się wodne zawiesiny o zawartości 30% wag. kopolimeru. Dodatkowo stosuje się cytrynian trójetylowy jako zmiękczacz i talk jako środek antyadhezyjny.
Pomiar uwalniania teofiliny
Uwalnianie substancji czynnej oznacza się w znany sposób według Pharm. Eur. w urządzeniu łopatkowym przy prędkości obrotowej 100 obr/min w oczyszczonej wodzie lub buforze fosforanowym o pH 6,8. Oznaczanie ilości uwolnionej substancji czynnej odbywa się fotometrycznie. Czas trwania pomiaru zależy od ustawionego profilu uwalniania i wynosi 10-24 h przy pomiarach co 1 lub 2 godz. Po zakończeniu oznaczania ciecz do badania homogenizuje się z pozostałymi resztkami tabletek i otrzymane ilości substancji czynnej bierze się za podstawę obliczenia jako wartość 100%.
PL 193 899B1
P r zyk ł a d 1
Krzywa uwalniania pokazująca wpływ różnych ilości (21, 32 i 43% wag.) octanu sodu przy rdzeniach teofilina/octan sodu z powłoką z 30% wag. kopolimeru 1.
P r zyk ł a d 2
Krzywa uwalniania pokazująca wpływ różnych grubości warstw (20, 30 i 40% wag.) kopolimeru 1 na rdzeniach teofilina/octan sodu.
P r zyk ł a d 3
Porównanie uwalniania teofiliny z preparatów teofilina/bursztynian sodu oraz teofilina/kwas bursztynowy z powłoką 42 i 60% wag. z kopolimeru 1.
P r zyk ł a d 4
Krzywa uwalniania pokazująca wpływ różnych grubości warstw (10, 20, 30 i 40% wag.) mieszaniny (1:1) kopolimeru 1 i kopolimeru 2 na rdzeniach teofilina/octan sodu.
P r zyk ł a d 5
Krzywa uwalniania pokazująca wpływ różnych grubości warstw (10, 20, 30 i 40% wag.) mieszaniny (1:1) kopolimeru 1 i kopolimeru 3 na rdzeniach teofilin/octan sodu.
Receptury do przykładów 1-5 podano w tabeli poniżej (wszystkie dane w g):
| Przykład | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| RDZENIE 1) mieszanka nasypowa | |||||
| nonparalele | 700 | 700 | 700 | 700 | 700 |
| teofilina | 901/675/450 | 675 | 420 | 675 | 675 |
| octan sodu | 450/675/901 | 675 | - | 675 | 675 |
| bursztynian sodu /kwas bursztynowy | 960/700 | ||||
| kollidon 25 | 42 | 42 | 43/35 | 42 | 42 |
| Aerosil 200 | 7 | 7 | 7/6 | 7 | 7 |
| 2) roztwór spoiwa | |||||
| Kollidon 30 | 20 | 20 | - | 20 | 20 |
| sacharoza | - | - | 276/97 | - | - |
| etanol | - | - | 135/28 | - | - |
| woda | 380 | 380 | 430/85 | 380 | 380 |
| RDZENIE + POWŁOKI | |||||
| ilości powlekanych rdzeni | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 |
| 30% zawiesina kopolimeru 1 | 500 | 333/500/667 | 1005 | 83/167/250/333 | 83/167/250/333 |
| 30% zawiesina kopolimeru 2 | - | - | - | 125/167/250/333 | - |
| 30% zawiesina kopolimeru 3 | - | - | - | - | 83/167/250/333 |
| cytrynian trójetylowy | 30 | 27/40/53 | 38 | 10/20/30/40 | 10/20/30/40 |
| talk | 75 | 50/75/100 | 159 | 25/50/75/100 | 25/50/75/100 |
| woda | 670 | 447/670/893 | 1179 | 225/447/670/893 | 225/447/670/893 |
Claims (9)
1. Powlekany preparat farmaceutyczny, z kontrolowanym uwalnianiem substancji czynnej, złożony z rdzenia i zewnętrznej powłoki, przy czym:
(a) rdzeń zawiera substancję czynną, ewentualnie nośnik i zwykłe farmaceutyczne dodatki, znamienny tym, że rdzeń zawiera również sól kwasu organicznego, której zawartość w ciężarze rdzenia wynosi 2,5-97,5% wag., zaś (b) zewnętrzna powłoka, złożona jest z jednego lub wielu kopolimerów metakrylanowych oraz ewentualnie ze zwykłych farmaceutycznych substancji pomocniczych, przy czym
40-100% wag. kopolimerów metakrylanowych do 93-98% wag. złożone jest ze spolimeryzowanych rodnikowo estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 7-2% wag. monomerów metakrylanowych z czwartorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej i ewentualnie mogą występować w mieszaninie z
1-60% wag. jednego lub wielu kopolimerów metakrylanowych - innych niż powyżej wymienione kopolimery metakrylanowe - składających się w 85 do 100% wag. ze spolimeryzowanych rodnikowo estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i ewentualnie do 15% wag. dalszych monomerów metakrylanowych z grupami zasadowymi lub kwasowymi w reszcie alkilowej.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że kopolimer metakrylanowy zawarty w powłoce zewnętrznej (b) jest mieszaniną złożoną z
99 do 40% wag. kopolimeru metakrylanowego, który w 93-98% wag. złożony jest z estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 7-2% wag. monomerów metakrylanowych z czwartorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej oraz
1-60% wag. kopolimeru metakrylanowego, który w 85 do mniej niż 92% wag. złożony jest z estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i więcej niż 7-15% wag. monomerów metakrylanowych z czwartorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że kopolimer metakrylanowy zawarty w zewnętrznej powłoce (b) jest mieszaniną z
99-40% wag. kopolimeru metakrylanowego, który w 93-98% wag. złożony jest z estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 7-2% wag. monomerów metakrylanowych z czwartorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej oraz
1-60% wag. kopolimeru metakrylanowego, który w 95-100% wag. złożony jest z estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 0-5% wag. z kwasu akrylowego lub metakrylowego.
4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako monomer metakrylanowy z czwartorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej stosuje się chlorek trimetyloamonoetylometakrylanowy.
5. Preparat według zastrz 1, znamienny tym, że jako sól kwasu organicznego stosowana jest sól amonowa, litowa, sodowa albo potasowa kwasu cytrynowego, fumarowego, mrówkowego, octowego, maleinowego, bursztynowego, winowego, glutarowego lub mlekowego.
6. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 5, znamienny tym, że jest sprasowany w tabletki.
7. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 5, znamienny tym, że jest osłonięty kapsułką żelatynową.
8. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że dodatkowo osłonięty jest kopolimerem metakrylanowym, który zawiera 10-60% wag. reszty kwasu metakrylowego.
9. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 5, znamienny tym, że zewnętrzną warstwę rdzenia stanowi sól kwasu organicznego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19845358A DE19845358A1 (de) | 1998-10-02 | 1998-10-02 | Überzogene Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe |
| PCT/EP1999/007179 WO2000019984A2 (de) | 1998-10-02 | 1999-09-28 | Überzogene arzneiformen mit kontrollierter wirkstoffabgabe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL347780A1 PL347780A1 (en) | 2002-04-22 |
| PL193899B1 true PL193899B1 (pl) | 2007-03-30 |
Family
ID=7883150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99347780A PL193899B1 (pl) | 1998-10-02 | 1999-09-28 | Powlekany preparat farmaceutyczny z kontrolowanymuwalnianiem substancji czynnej |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6878387B1 (pl) |
| EP (1) | EP1117387B1 (pl) |
| JP (1) | JP4615124B2 (pl) |
| KR (1) | KR100657779B1 (pl) |
| CN (1) | CN1182840C (pl) |
| AT (1) | ATE286724T1 (pl) |
| AU (1) | AU6197499A (pl) |
| BR (1) | BR9913104B1 (pl) |
| CA (1) | CA2346062C (pl) |
| DE (2) | DE19845358A1 (pl) |
| ES (1) | ES2234303T3 (pl) |
| MX (1) | MXPA01003392A (pl) |
| PL (1) | PL193899B1 (pl) |
| SK (1) | SK285295B6 (pl) |
| WO (1) | WO2000019984A2 (pl) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10220470A1 (de) * | 2002-04-30 | 2003-11-20 | Roehm Gmbh | ph-sensitives Polymer |
| US6162466A (en) * | 1999-04-15 | 2000-12-19 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Sustained release formulation of carbamazepine |
| DE19961334A1 (de) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Roehm Gmbh | Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| DE10013029A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| ES2314087T3 (es) * | 2001-03-08 | 2009-03-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Polimeros facialmente anfifilicos como agentes antiinfecciosos. |
| DE10127134A1 (de) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Roehm Gmbh | verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß |
| TWI252111B (en) | 2001-12-14 | 2006-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens |
| DE10208335A1 (de) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Roehm Gmbh | Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE60321669D1 (de) * | 2002-03-28 | 2008-07-31 | Alcon Inc | Co-perlchen von dha und rosmarin und verwendungsverfahren |
| DE10250543A1 (de) * | 2002-10-29 | 2004-05-19 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform |
| MXPA04010956A (es) | 2003-01-30 | 2005-01-25 | Roehm Gmbh | Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma. |
| WO2004082634A2 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Facially amphiphilic polymers and oligomers and uses thereof |
| WO2004103372A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of varenicline |
| DE10332160A1 (de) * | 2003-07-15 | 2005-02-03 | Röhm GmbH & Co. KG | Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mucoadhaesiv formulierte Peptid- oder Protein-Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform |
| JP2006528185A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| AU2004258949B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258953B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2535177A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| US8062672B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004270170B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2538064C (en) | 2003-09-15 | 2013-12-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| DE10353196A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix |
| DE10353186A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz |
| JP5260877B2 (ja) * | 2004-01-23 | 2013-08-14 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | 面に対して両親媒性のポリアリール及びポリアリールアルキニルのポリマー及びオリゴマー並びにそれらの使用 |
| CA2572292A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| AU2005332637B2 (en) * | 2004-07-23 | 2011-04-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Antimicrobial copolymers and uses thereof |
| CA2599205A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Facially amphiphilic polymers and oligomers, compositions thereof, and use thereof in methods of treating cancer |
| WO2006102965A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Evonik Röhm Gmbh | Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a matrix which influences the delivery of a modulatory substance |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| JP5661281B2 (ja) * | 2006-08-18 | 2015-01-28 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ | 良好な水溶解性を有する作用物質のための作用物質の制御送達を有する医薬組成物 |
| US9011907B2 (en) | 2008-01-10 | 2015-04-21 | Evonik Röhm Gmbh | Coated pharmaceutical or nutraceutical preparation with enhanced pulsed active substance release |
| WO2009086940A1 (en) | 2008-01-10 | 2009-07-16 | Evonik Röhm Gmbh | Coated pharmaceutical or nutraceutical preparation with enhanced active substance release in the colon |
| CN105419206B (zh) * | 2009-07-30 | 2017-12-15 | 赢创罗姆有限公司 | 包含共聚物、二羧酸和脂肪单羧酸的粉末状或粒状组合物 |
| BR112012008065B8 (pt) | 2009-07-30 | 2022-07-05 | Evonik Roehm Gmbh | Composição em pó ou granulada compreendendo um copolímero, um ácido dicarboxílico e um ácido monocarboxílico graxo, e seu processo de preparação |
| CA2936740C (en) | 2014-10-31 | 2017-10-10 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| JP2021515778A (ja) * | 2018-03-09 | 2021-06-24 | エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー | エタノールの影響に対する耐性を有するポリマー混合物 |
| CN110105487B (zh) * | 2018-03-09 | 2021-07-30 | 广州茂丰药业有限公司 | 含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的溶液聚合制备方法 |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
| DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
| IE55745B1 (en) * | 1983-04-06 | 1991-01-02 | Elan Corp Plc | Sustained absorption pharmaceutical composition |
| PH18946A (en) * | 1983-04-21 | 1985-11-14 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
| SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| EP0225085A1 (en) * | 1985-11-13 | 1987-06-10 | ELAN CORPORATION, Plc | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
| US5292522A (en) * | 1989-06-20 | 1994-03-08 | Rohm Gmbh | Aqueous film coating agent for solid medicaments |
| JPH0674206B2 (ja) * | 1989-12-28 | 1994-09-21 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤およびその製法 |
| JP2558396B2 (ja) * | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤 |
| DE69425453T2 (de) * | 1993-04-23 | 2001-04-12 | Novartis Ag, Basel | Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe |
| EP0640341A1 (en) * | 1993-08-27 | 1995-03-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Sustained release pharmaceutical composition and process for producing same |
| AUPN969796A0 (en) * | 1996-05-07 | 1996-05-30 | F.H. Faulding & Co. Limited | Taste masked liquid suspensions |
| DE19626045C2 (de) * | 1996-06-28 | 1998-12-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| US5948440A (en) * | 1997-12-17 | 1999-09-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin |
| US6159504A (en) * | 1999-01-11 | 2000-12-12 | Kitii Corporation, Ltd. | Core substance-containing calcium microparticles and methods for producing the same |
| JP2001139471A (ja) * | 2000-11-20 | 2001-05-22 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 矯味経口用医薬組成物 |
-
1998
- 1998-10-02 DE DE19845358A patent/DE19845358A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-09-28 EP EP99948881A patent/EP1117387B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-28 BR BRPI9913104-8A patent/BR9913104B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-28 US US09/787,438 patent/US6878387B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-28 AT AT99948881T patent/ATE286724T1/de active
- 1999-09-28 AU AU61974/99A patent/AU6197499A/en not_active Abandoned
- 1999-09-28 DE DE59911452T patent/DE59911452D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-28 ES ES99948881T patent/ES2234303T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-28 KR KR1020017004111A patent/KR100657779B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-28 CA CA002346062A patent/CA2346062C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-28 SK SK426-2001A patent/SK285295B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-28 PL PL99347780A patent/PL193899B1/pl unknown
- 1999-09-28 CN CNB998106801A patent/CN1182840C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-28 MX MXPA01003392A patent/MXPA01003392A/es active IP Right Grant
- 1999-09-28 WO PCT/EP1999/007179 patent/WO2000019984A2/de not_active Ceased
- 1999-09-28 JP JP2000573346A patent/JP4615124B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE286724T1 (de) | 2005-01-15 |
| AU6197499A (en) | 2000-04-26 |
| KR100657779B1 (ko) | 2006-12-21 |
| BR9913104B1 (pt) | 2010-11-30 |
| PL347780A1 (en) | 2002-04-22 |
| MXPA01003392A (es) | 2003-07-21 |
| CN1182840C (zh) | 2005-01-05 |
| DE59911452D1 (de) | 2005-02-17 |
| CN1446083A (zh) | 2003-10-01 |
| BR9913104A (pt) | 2001-05-08 |
| JP2002526401A (ja) | 2002-08-20 |
| EP1117387A2 (de) | 2001-07-25 |
| DE19845358A1 (de) | 2000-04-06 |
| JP4615124B2 (ja) | 2011-01-19 |
| WO2000019984A2 (de) | 2000-04-13 |
| SK285295B6 (sk) | 2006-10-05 |
| ES2234303T3 (es) | 2005-06-16 |
| SK4262001A3 (en) | 2002-10-08 |
| WO2000019984A3 (de) | 2000-07-20 |
| KR20010075502A (ko) | 2001-08-09 |
| US6878387B1 (en) | 2005-04-12 |
| HK1058152A1 (en) | 2004-05-07 |
| CA2346062C (en) | 2008-09-16 |
| EP1117387B1 (de) | 2005-01-12 |
| CA2346062A1 (en) | 2000-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193899B1 (pl) | Powlekany preparat farmaceutyczny z kontrolowanymuwalnianiem substancji czynnej | |
| US5496561A (en) | Controlled release-initiation and controlled release-rate pharmaceutical composition | |
| US5229135A (en) | Sustained release diltiazem formulation | |
| FI113743B (fi) | Menetelmä säädetysti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi | |
| CA2761947C (en) | Coated pharmaceutical capsule dosage form | |
| ES2248292T3 (es) | Formula farmaceutica multicapa para la liberacion en el colon. | |
| KR100220322B1 (ko) | 장질환 치료를 위한 서방성 경구 투약 제형 | |
| CN1404389B (zh) | 时控脉冲给药系统 | |
| EP0284408B1 (en) | Pharmaceutical formulations of acrivastine | |
| SK287838B6 (sk) | Method for production of coating and excipient agent for oral or dermal dosage forms | |
| JPH07509702A (ja) | ペレット薬剤組成物 | |
| KR20170115036A (ko) | 특히 주의력 결핍 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 | |
| SK278868B6 (sk) | Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky | |
| US6994873B2 (en) | Multiparticulate formulations of lithium salts for oral administration suitable for once-a-day administration | |
| US20060147531A1 (en) | Tamsulosin core with a coating of polyvinylpyrrolidone and polyfinylacetate | |
| JPH01113322A (ja) | アクリル系エマルジョンおよびこれを用いたｐＨ非依存性遅延放出型製剤 | |
| US20140271845A1 (en) | Coated substrate compositions |