JPH01113357A

JPH01113357A - 抗高血圧剤としての非ペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバメート化合物

Info

Publication number: JPH01113357A
Application number: JP63247293A
Authority: JP
Inventors: Gunnar J Hanson; グンナー　ジェームス　ハンソン; John S Baran; ジョン　スタニスラウス　バラン
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1987-10-01
Filing date: 1988-09-30
Publication date: 1989-05-02
Also published as: US4977141A; EP0310071A3; EP0310071A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（発明の分野）レニン阻害性化合物が高血圧の制御に対して知られてい
る。本発明は特に、レニン阻害剤として有用な非ペプチ
ジル化合物に関する。

（発明の背景）レニンは腎臓の傍系球体細胞によシ産生され、血液流中
に分泌されるタンパク分解酵素である。

血液流中において、レニンは血清タンパク質７７ギオテ
ンシノデン中のペプチド結合を分解して、アンギオテン
シンＩとして知られるデカペプチドを生成する。アンギ
オテンシン変換酵素トして知らｎる第二の酵素はアンヤ
オテ／シンＩを分解して、アンギオテンシン■として知
られるオクタペプチドを生成する。アンプオテンシン■
は血管収縮および心臓血管系圧の上昇の原因となる強力
な昇圧物質である。レニンの作用をｍ　ＩｊＪｔするこ
とによシ、あるいはアンギオテンシン［変換酵素の阻害
剤によシ体内におけるアンイオテンシンＨの生成を遮断
することによって、高血圧を制御することが試みられて
いる。

アンプオテンシノデンに対するレニンの作用の阻害剤と
して発表されて・いる化合物群Ｖこは、レニン抗体、ペ
プスタチンおよびその同族体、リン脂質、アンチオテン
シノデン同族体、プローレニンＩＡ連同族体およびペプ
チドアルデヒド化合物が含まれる。

アクナノマイセス類から単離されたペプチドがペプシン
、カテプシンＤおよびレニンのようなアスパラギン酸プ
ロテアーゼの阻害剤として報告されている［　Ｕｍｅｚ
ａｗａ等によるＪ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、（Ｔｏｋｙｏ
）、２３：２５９〜２６２頁（１９７０年）］。ペプス
タチンとして知られているこのペプチドはブタレニンを
腎切除したラット中に注入した後に、インビボで血圧を
降下させることが見い出された〔Ｇｒｏｓｓ等による５
ｃｉｅｎｃｅ、１７５．６５６頁（１９７１年）〕。ペ
プスタチンは溶解度が低く、そしてレニ／に加えて酸プ
ロテアーゼをも阻害するという欠点を有する。変性ペプ
スタチンが合成され、他の生理学的に重要な酵素よシも
人間レニンに対して特異性を増すことが試みられた。成
る程度の特異性は達成されたが、このような試みは高分
子量のへブタペプチドおよびオクタペプチＶを導くこと
になったＣ　Ｂｏｇｅｒ等によるＮａｔｕｒｅ　。

６０６．８１頁（１９８３年）〕。高分子量ペプチドは
一般に医薬として望ましくないものと考えられている。

この理由は胃ｌＩ％管吸収が減じられ、血漿安定性が危
うくなるからである。

レニン１児害剤としてまた、短鎖ペプチドアルデヒド化
合物が報告されている（　Ｋｏｋｕｂｕ等によるＢｉｏ
ｃｈｉｍ、　Ｅｉｏｐｈｙ日、　Ｒｅｆｉ、　ｃｏｍｍ
ｕｎ、、　ｌ　ｉ　Ｆ３．９２９頁（１９８４年）　；
　Ｃａｇｔｒｏ等によるＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ、、１６７
．２７３頁（１９８４年）〕。このような化合物は反応
性Ｃ末端アルデヒド基金有し、またインビボで不安定で
ある。

その他のベゾチジル（ｐｅｐｔｉｄｙｌ）化合物がレニ
ン阻害剤として報告されている。１９８４年１２月１８
日付で発行された］ＩＢＰ出願＃１２Ｓ、７６２ｖＣは
レニン阻害剤としてジペプチドおよびトリペプチドグリ
コール含有化合物が記載されている［　ＨａｎｌＩｌｏ
ｎ等によるＢｉｏｃｈｍ、　Ｂｉｏｐｈｙθ、　Ｒｅｄ
、　Ｃ０ｍｍ、。

１３２：１５５〜１６１頁（１９８５年）も参照できる
〕。１９８６年５月１４日で発行されたＥＰ出願＃１８
１，１１０にはジペプチドヒスチジン愕導体がレニン阻
害剤として記載されている。１９８６年７月３０日付で
発行されたＥＰ出願＃　１８９．２０３にはベゾチジル
アミノジオール化合物がレニン阻害剤として記載されて
いる。１９８６年１２月１０日付で発行されたＥＰ出願
＃　２００，４０６にはアルキルナフチルメチルゾロピ
オニル−ヒスチジルアミノヒドロキシアルカノエート化
合′吻がレニン阻害剤として記載されている。

レニン阻害剤の開発に係る従来の研究を開示しているそ
の他の文献としては、下記の文献があげられる：ＭａｒθｈａｌｌによるＦｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏ
ｃ、、３５．２４９４〜２５０１頁（１９７６年）　；
　Ｂｕｒｔｏｎ等によるＰｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃ
ａｄ、Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　、　７７　：　５４７６〜５
４７９頁（１９８０年）　；　５ｕｋｅｔａ等によるＢ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１４　：　３　ｊ　８ｆ３
頁（１９７５年）；８ｗａｌｅ８　ＶＣよるＰｈａｒｍ
ａｃ、　Ｔｈｅｒ、、７：１７６〜２０１頁（１９７９
年）　；　Ｋｏｋｕｂｕ等によるＮａｔｕｒｅ。

２１７：４５６〜４５７頁（１９８６年）：Ｍａｔ日ｕ
［１ｈ　ｉ　ｔａ等によるＪ、　Ａｎｔｉｂｉｏｉｉｃ
ｓ、　２８　：　１０１６〜１０１８頁（１９７５年）
　；　Ｌａｚａｒ等によるＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒ
ｍａ、　、２５　：　２７７６〜２７７８頁（１９７４
年）　；　Ｍｉｌｌｅｒ等によるＢｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａ、　、２１　：　２９４１〜２９４４頁（
１９７２年）　；　ＨａｂｅｒによるＣ１１ｎｉｃａｌ
　５ｃｉｅｎｃｅ、　５９　ニアｓ〜１９Ｂ（１９８０
年）　；　Ｒｉｃｈ等によるＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、、４３：１６２４頁（１９７８年）：Ｊ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、、２３．２７頁（１９８（）年）：特に、
ＨａｂｅｒによるＣｌ１ｎ、　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒ、　
Ｈｙｐｅｒ、、Ａ５（７＆８）、１１９６頁（１９８３
年）および１９８６年２月２６日付発行ヨーロッパ特許
出願１７２３４６Ａおよび１７２３４７Ａ。

（本発明の説明）ｇｍ乳動物の高血圧症を処置するためのレニン阻害剤と
して有用である非ペゾチゾルα−アミノアシルアミノジ
オールカルバメート化合物は下記の一般式■の化合物の
一族よシなる：（式中Ｘは下記の式で示される基から選ばｎ１Ｈまたは
低級アルキルである）、０．５１ＳＯ１ＳＯ２およびＮ
Ｒｌｏ（ここでＲＩＯはＨ１フェニルおよびＣＲ□１　
から選ばれ、そしてＲ１１はＨＩたは低級アルキルであ
る）から選ばれ、ｍおよびｎはそれぞれ独立して、１〜
４の整数であＦ）、ｒ、ｔ。

ＵおよびＶはそれぞれ独立して、ゼロ〜２のｉｉ数であ
り、ｐは１〜３の整数であり、ａｚｄはそれぞれ独立し
てゼロ〜６の整数であり、ＴはＨ１直鎖状または分枝鎖
状低級アルキル、アルコキシ、オΦソ、ハロ、ハロアル
キル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびシアノか
ら選ばれる１個または２個以上の基から選ばれ、そして
Ｒ７、’ｚよびＲ８はそれぞ１独立して、Ｈ１低級アル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェ
ニル、ベンジル、ナフチルおよびナフチルメチルから選
ばれ、これらの基の中で置換可能な部位を有する基はい
すｎも任意に、１個または２個以上の低級アルキル、ア
ルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキ
ノ−、シアノオヨヒフェニルでｖｉ換されていてもよく
、ただしＲ，ＰよびＲ８のうちの少なくとも一つはアリ
ール基である〕、そして式中人はＯおよびＳから選ばれ
、Ｒ１ばＨ１直鎖状または分枝鎖状低級アルキル、ハロ
アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロア
ルケニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれ、Ｒ２
は直鎖状または分枝鎖状低級アルキルおよびベンジルか
ら選ばれ、Ｒ３は低級アルキル、アシルアミノアルキル
、ベンジル、ナフチルメチル、アリールおよびフェニル
部分がノ・口または低級アルキルにより、あるいはハロ
および低級アルキルの両方により置換されているベンジ
ルから選ばれ、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ
および低級アルキルから選ばれ、そしてＲ６は置換され
ているか、または非置換のシクロアルキル、フェニル、
シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選
ばれ、これらの基はいずれも、１個または２個以上のア
ルキル、アルコキシ、ノ・口、ノ・ロアルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニルおよびシアノから選ばれる基
により置換されていてもよい）。

式１に含まれる化合物の好ましい群は下記式■で示され
る特定の立体化学配置を有する化合物である：式■に含捷れる好ましい化合物Ｈｙ＞よびＱが０、ＣＨ
２、ＳおよびＮＲｌｏ（ここでＲＩＯはＨまたＣ〕ばＣＲ４１から選ばれ、そしてＲ１１けＨまたは低級ア
ルキルである）から選ばれ、ｍおよびｎがそれぞれ独立
して、１〜３の整数であり、ｒ　Ｎ　　１％　ｕおよび
Ｖがそれぞれ独立して、ゼロまたは１であり、ｐが１ま
たは２であり、ａ−ｄがそれぞれ独立して、ゼロ〜２の
整数であり、ＴがＨ１低級アルキル、オキソ訃よびハロ
から選ばれる１個または２個以上の基から選ばれ、Ａが
ＯおよびＳから選ばれ、Ｒ１がＨ１低級アルキル、アル
キルシクロアルキルおよびプルコキシカルボニルから選
ばれ、Ｒ２が低級アルキルおよびベンジルから選ばｎＸ
Ｒ，、が低級アルキル、アシルアミノアルキル、ベンジ
ル、ナフチルメチル、アリールおよびフェニル部分がハ
ロまたは低級アルキルにより、あるいは・・口および低
級アルキルの両方に、１Ｉｌ）置換されているベンジル
から選ばれ、Ｒ４がＨおよび低級アルキルから選ばれ、
Ｒ３がＨであり、Ｒ９がシクロヘキシルメチルおよびベ
ンジルから選ばれ、そしてＲ６およびＲ８がそれぞｎ独
立して、Ｈ１フェニル、ナフチルおよび１個または２個
以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニル　／％口
、シアノおよびフェニルで置換されているフェニルから
選ばれ、ただしＲ７およびＲ８のうちの少なくとも一つ
はフェニルである相当する化合物である。

前記の好ましい群の化合物の中には、好ましい化合物の
四つの狭い群がある。第一の狭い群は式Ｈに２いて、Ｘ
が式〔式中Ｙは○またはＣＨ２であり、ｍば２であり、ｎｖ
ｉ２であり、そしてＴは１個または２個以上のＨまたは
低級アルキルである）の基であり、そしてＡがＯまたＶ
′ｉＳでめ’）、Ｒ１がＨまたはメチルであり、あるい
はＲ１は低級アルキルであり、Ｒ２は低級アルキルであ
り、ＲＫはベンジルであり、ＲａはＨまたはメチルであ
り、Ｒ５ばＨまたはメチルでアシ、そしてＲ６はシクロ
ヘキシルメチルである相当する化合物よりなる。この第
一の狭い群の中で、最も好ましい化合物はＹが０であり
、ｍが２であり、ｎが２であり、Ｔが１個または２個以
上のＨまたはメチルであ”）、Ｒ１がＨ１メチル、エチ
ルおよびイソブチルから選ばれ、Ｒ２がイソブチルであ
り、Ｒ３がベンジルおよびナフチルメチルから選ばれ、
Ｒ４がＨまたはメチルであり、Ｒ５がＨまたはメチルで
あり、そしてＲ６がシクロヘキシルメチルである相当す
る化合物である。弐■で示されるＸ置換基の例には下記
の基がある二モルホリノ　　　　　　　　　チアゾリジ
ニル２．６−ジメチル−モルホリノ　　　　　　ｔベリ
ジノピロリジノ　　　　　　　　　オキサシリジノ６−
フェニルモルホリノ　　　　　２−フェニルモルホリノ
３−テアピペリジノ３−アルコキシ−ピロリジノ２−アルコキシメチル−ピロリジノこの狭い群に含まれる特別の化合物の例には下記の化合
物がある：（２Ｓ、３Ｒ，’４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの０
−（Ｎ−モルホリノカ／Ｉ／ボニル）−６−Ｌ−フェニ
ルラクチル−Ｌ−ロイシンアミｌ、０＋　　、（２Ｓ、
３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシベンメンの０−（Ｎ−モルホリノカル
ボニル）−６−Ｌ−フェニルラクチル−し−ロイシンア
ミド；訃よび（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシブタンの○−（
Ｎ−モルホリノカルボニル）−３−Ｌ−フェニルラクチ
ル−Ｌ−ロイシンアミド。

好ましい化合物の第二の狭い群は式１において、Ｘが式〔式中ＹはＯＳＳ　ＳＳｏ　、　ＣＨ２オよびＳＯ２か
ら選ばれ、ｒ、ｔ、ｕおよびＶはそれぞれ独立して、ゼ
ロまたは１であり、ｒは２であり、ｐは１または２であ
り、そしてＴは１個または２個以上のＨ１低級アルキル
およびアルコキシから選ばれる〕の基であり、Ａが０で
あり、Ｒ］が低級アルキルであり、Ｒ２が低級アルキル
であり、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４がＨまたはメチル
であり、Ｒ５がＨまたはメチルであり、そしてＲ６がシ
クロヘキシルメチルである相当する化合物よシなる。式
ＩＶ中に存在する置換基Ｔは式■の二環状構造内のいず
れか置換可能な部位で置換されていることができる。式
１ｖの置換基Ｘの例には下記の基がある：この第二の狭
い群の中の化合物の例には下記の化合物がある：好ましい化合物の第三の狭い群はＸが式（式中ＱはＯま
たはＳであり、ａはゼロであり、ｂ汀１であり、Ｃは１
であり、ｄはゼロでめシ、Ｔはそれぞれ独立して、１個
または２個以上のＨまたは低級アルキルである）の基であり、ＡがＯであ、９、Ｒ１がＨおよび低級アル
キルから選ばｇ、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３がベ
ンジルであり、Ｒ４がＨまたはメチルであり、Ｒ５がＨ
であり、そしてＲｆ３がシクロヘキシルメチルである相
当する化合物よシなる。この第三の狭い群の中でさらに
好ましい化合物としては、式■に２いて、Ｑが０であり
、Ｒ１がＨ１メチル、エチルおよびイソブチルから選ば
れ、そしてＲ２がイソブチルである相当する化合物があ
げられ、このような化合物の例には、Ｒ１がイソブチル
であり、そしてＲ６がシクロヘヤーシルメチルである相
当する化合物がある。この第三の狭い群の中のさらに好
ましい化合物のもう一つの群はＱが８であり、Ｒ１がＨ
１メチルおよびイソブチルから選ばれ、そしてＲ２がイ
ソブチルである相当する化合物であり、このような化合
物の例には、Ｒ１がイソブチルであり、そしてＲ６がシ
クロヘキシルメチルである相当する化合物がある。式■
で示される置換基Ｘの例には下記の塞がある：■ イソインドリルジヒドロインＶリル式■、式■および式Ｖの例として前記したこれらの基の
いずｎかにおいて、その中に存在する置換基Ｒは炭素原
子１〜約１０個あるいは好ましくは炭素原子１〜約５個
を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わす。

好ましい化合物の第四の狭い群は式■にかいて、■が式Ｃ式中ＲフおよびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ１低級ア
ルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチ
ルおよびナフチルメチルから選ばれ、こｔらの基の中で
置換可能な部位を有する基はいづれも任意に、１個また
は２個以上の低級アルキ、ＴＩ／　、７　ル：７　キシ
、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シア
ノおよびフェニルでＲａさｎていてもよく、ただしＲ６
およびＲ８のうちの少なくとも一つはアリール基である
）で示される基である相当する化合物よシなる。

この第四の狭い群の中で、好ましい化合物はＡがＯであ
り、Ｒ１がイソブチルであｆｉ、Ｒ２がイソブチルであ
り、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４がＨまたはメチルであ
り、Ｒ５がＨまたはメブールであり、Ｒ６がシクロヘキ
シルメチルであり、そしてＲ７およびＲ８がそれぞれ独
立して、Ｈ１低級アルキルおよびフェニルから選ばれ、
ただしＲ７およびＲ８のうちの少なくとも一つがフェニ
ルである相当する化合物である。特に好ましい化合物に
おいて、Ｒ７はＨでありそしてＲ８はフェニルである。

別設のことわシがないかぎシ、本明細書で用いられてい
る化学基は次の意味を有するものとする；「低級アルキ
ル」は直鎖状または分枝鎖状配置で、炭素原子１〜約１
０個を有するアルキル基金意味し、その例にはメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロぎル、ｎ−ブチル、第
ニブチル、イソブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ネ
オペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルヘキシル、ｎ−
ヘプチル、２−−１４ルヘフチル、ｎ−オクチル、３−
プロピルオクチル、ｎ−ノニル、４−ブチルノニル、０
−デシル等が包含される。「低級アルケニル」および「
低級アルキニル」はそれぞれ、「低級アルキル」の用語
に含まれる種類のアルキル基に結合している少なくとも
１個の炭素−炭素二重結合および少なくとも１個の炭素
−炭素三重結合をそれぞれ有する炭素原子２〜約１０個
の炭化水素基を意味し、その例には２−ブテニルおよび
２−ペンチニルがある。「ハロアルキル」は１個または
２個以上の置換可能な部位が１個または２個以上のハロ
基で置換されているアルキル基を意味する。好ましいハ
ロアルキル基としては、少なくとも１つの部位が、１個
、２個または６個のフルオロまたはクロロのようなハロ
基で置換されている低級アルキル基があげられ、特定の
例にはトリフルオロメチルがある。「アルキルシクロア
ルキル」は４〜約９個の環炭素原子を有する環状アルキ
ルであって、１個または２個以上の置換可能な環炭素原
子のいずれかがアルキル基、好ましくは低級アルキル基
で置換されている基を意味する。「アルキルシクロアル
ケニルＪは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有す
るが、二重結合の数は完全に不飽和の積系を形成するの
に要する数よシ少ない、４〜約９個の環炭素原子を有す
る環状炭化水素基であって、１個または２個以上の置換
可能な環炭素原子のいずれかがアルキル基、好ましくは
低級アルキル基で置換されている基を意味する。「アル
コキシカルボニル」は酎ｇ　Ｂ’Ｘ　子に結合したアル
キル基、好ましくは低級アルキル基を有するオキシカル
ボニル基を意味する。「アリール」はホモ環状またはへ
テロ環状環系Ｖこよシ提供される芳香族炭化水素基、た
とえばフェニル、ナフチルおよびピリジルを意味する。

「アシル」は炭化水素基、代聚的にはアルキル基または
低級アルキル基に結合したカルボニル基を意味する。

前述にもとづき、次の用語、すなわち「アシルアミノア
ルキル」、「シクロアルキル」、「シクロアルキルアル
キル」、「フェニルアルキル」および「アルコキシ」の
意味は容易に認識することができる。

弐ｕ、ｉｖおよびＶで示される環状構造において、置換
基Ｔが示されている場合に、Ｔ置換基は指定環状構造の
いずれかの＃換可能な部位のどこかに結合１−でいるこ
とができる１個または２個以上の置換基を表わす。

式ｒで示される化合物は活性に係９重要である不斉部位
を与える２個また（ｄ：３個以上の炭素原子を有するこ
とができる。好ましい化合物は改善された活性を付与す
る傾向を有する３個の不斉炭素を有する。このような化
合物は、それらが純粋な異性体形であるか、またはジア
ステレオマー混合物であるかに関係なく、本発明の式Ｉ
および式■で示される化合物に包含される。特定の立体
化学配置を有する化合物はかなりのさらに活性なレニン
阻害剤を提供する。式ｌの中で、Ｎ末端からＣ末端（ジ
オール基金有する末端）に向って読んで、好ましい不斉
炭素配置は次のとおシである：Ｓ。

Ｓ　、　Ｓ　、　Ｒ，Ｓつ式１で示さｎる化合物は哺乳動物におけるアンギオテン
シンＨの生成を阻害することが見い出された。アンギオ
テンシンパは強力な血管収縮体であり、哺乳動物におけ
るナトリウムと水とのバランスヲ調整するアルドステロ
ンの形成に関与する。

従って、式ｒで示される化合物は高血圧症の患者に式■
で示される化合物の治療有効量を投与することによる高
血圧の処置方法で治療的に有用である。

これらの化合物は多くの周知の４旦体または稀釈剤のい
ずれかを用いて、医薬的に許容されつる投薬形態に調合
することができる。これらの化合物はその医薬的に許容
されうる酸付加塩を用いて調合することができ、また適
箔に水和された形で使用することもできる。調合された
化合物は碗剤、カプセル、丸剤、粉末または顆粒のよう
な経口投薬形態で投与することができる。こｎらの化合
物ばまた、調剤技術で既知の形態を用いて筋肉内に投与
することができる。一般に、好ましい投与形態は経口で
ある。治療的に有効であるが、非毒性の凌の化合物が哺
乳動物の高血圧の処置に使用される。式Ｉで示される化
合物により高血圧を予防または処１べするための投薬計
画は、患者の種類、年令、体重、性別および医療状態、
高血圧症の重薄皮、投与経路および使用する特定の化合
物を含む種々の因子七考嘔して選択する。これらの化合
物の１弱用寸は経口または注射による投与で、通常、約
０．５〜約１０Ｑ＋ｑ／ｋｇ（活性化合物／体重）、好
１しくは約１．０〜約２　Ｄ　Ｉ’＋９　／　ｋ？であ
る。

式１で示される化合物はまた、レニン過剰による高血圧
の確１４３用の診断剤としても有用である。

弐［で示される化合物は先、駆医薬（ｐｒＯｄｒａｇθ
）として投与することもできる。好適には、式■で示さ
γＬる化合物のヒドロキシル基の１個または２　ｆｆｔ
ｍ以上をアミノ酸でエステル化してアミンエステルを生
成するか、サクシネートでエステル化して、コハク酸エ
ステル全生成するか、またはホスフェートでエステル化
してリン酸エステルを生成する。

式１で示される化合物のアミノエステルが特に好ましい
。

式Ｉで示さｒしる化合物の製造方法を下記の一般合成図
１および一般合成図１で示し、説明する。

この特定の方法は下記の例１〜１３に記載さｎている。

置換基Ａ、ＸおよびＲ１−Ｒ６は式ｌに係シ前記したと
シシである。

−投合成方法の説明■ 図に示されているように、場合により置換されそして適
当に保護されているアリル系酢酸化合物を原料化合物と
して使用する。この物質および同順の物質を標準的条件
（低温で、メタノール−塩化メチレンｇＨとして）の下
でオゾン化し、生成したオシニドをジメチルスルフィド
によジアルデヒドに還元する。得られたこの種のアルデ
ヒド化合物を、このアルデヒド化合物にアルキル基を付
与できる有機金属試薬で処理して、図示されているタイ
プのジオール化合物を生成する。これらのジオール化合
物は図に示されているように、標準的ペプチドカップリ
ング方法を用いて、図に一般的に示されている酸化合物
とのカップリングを経て、図示されているレニン阻害剤
に変換することができる。初めに得られたジオール化合
物ｉ”ｌ：飽和シクロヘキサンジオール化合物に水素添
加することもでき、そしてまた、同様の方法で図て一般
的に示さ几ている酸化合物に結合させることができる。

一般合成方法■の説明ジオール化合物は前記のようにして得らｎるが、この方
法を用いて、図に示されているように、段階的カップリ
ングを行ない、ペプチド合成に係り開発された標準的方
法を使用して、レニン阻害剤が得られる。

下記の合成図は前記一般合成経路ｌおよび■をさらに特
定的に説明するものである。この合成経路は下記の例１
〜１３の特定の化合物の製造の慨略を示している。

次列は本発明を説明するものであり、本発明の範囲を制
限しようとするものではない。下記の製造方法の条件お
よび処理における既知の種々の変法がこれらの化合物の
製造に使用できることは当業者にとって容易に理解でき
ることである。示されている温度はいずｎも摂氏度であ
る。前記合成経路の説明および例において、下記の略語
はそれぞれ、次の意味を有するものとする：ＢＯＣ−ブチルオキシカルボニル１−Ｂｕ＝インブチルＬｅｕ　＝ロイシンＡｃ　　−アシルＭｅ　　＝メチルＴＦＡ　　＝三フッ化酢酸ＴＥ（Ｆ　　＝テトラヒドロフラン例　　１（３８，４ｓ）−Ｎ−１：（第三ブチルオキシ）カルビ
ニル〕−４−アミノー３−アセトキシ−５−フェニルペ
ンテン上記中間体の製造はＨａｎａｏａ等によるＪ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　５０．５６９９頁（１９８５年）に記載の
方法を使用して行なう。

例　　２（２Ｒ，３８）−Ｎ−（（第三ブチルオキシ）カルボニ
ルヨー３−アミノ−２−アセトキシ−４−フェニルブタ
ナル上記中間体化合物の製造はＨａｎθｏｎ等Ｖこより上記
文献に記載されているとおりに行なう。オゾン／ｅ素を
一７０°で、塩化メチレン１００１ｎ、ｌ中の例１のア
リル系アセテート化合物２．５５　ｇ（８，０ミリモル
）の溶液に深青色が持続するまで吹き込む。酸素は青色
が完全に消失するまで導入し、次いでＭｅ２Ｓ　３．Ｏ
ｍｌを加え、溶液を０〜５°に温め、次いで一夜にわた
シ装置する。俗媒を０°で減圧下に除去し、標題の化合
物を濃厚な黄色油状物として得る。この生成物は精製す
ることなく次の工程で使用する。

例　　６（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−Ｃ（第三ブチルオキシ）カ
ルボニル］−２−アミノ−１−フェニル−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン例２で装造した油状物を
窒素雰囲気下に無水ＴＨＦ　１０　Ｑｍ／中に尋屏し、
−７００に冷却させる。

このｒＧ液にイソブチルマグネシウムクロライドのエー
テル中２．０　Ｍ溶液１９Ａ！（２６ミリモル）を加え
、攪拌した混合物を室温まで温め、２時間攪拌する。Ｍ
ｅＯＨ／　Ｈ２Ｏで分解した後に、混合物をエーテルで
稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で２回洗浄し、次いで乾燥
させ、次いで溶媒を減圧でストリッピング除去する。残
留物を過剰の水酸化アンモニウムを含有する８０％　Ｍ
ｅＯＨ＋　Ｈ２Ｏ中で一夜にわたシ装置する。ＭｅＯＨ
をストリッピング除去し、混合物をエーテルで抽出する
。これらの抽出液を集め、水、ｆ（ａ　ＫＨ３Ｏ４で洗
浄し、次いで乾燥させ、蒸発させ、黄色ガラス状物２．
３６　ｇを得る。この生成物をペンタン５０ｍ１中で一
夜にわたり放置し、結晶化させる。得られた黄−白色粉
末をエーテル−へΦサンから再結晶させ、標題の化合物
（０，４１ｇ）を白色毛髪状針状物として得る、融点二
１６４〜１６６°、Ｒｆ（エーテル）ニシングルスポッ
ト、０．６゜母液をクロマトグラフィ処理し、相幽する
留分を結晶化させ、追加の生成物０．２２　ｇを得る、
１点：１３８〜１６９°。

元素分析：　Ｃ１９Ｈ３１Ｎｏ４（３３７，４５）とし
て、計算値：　ｃ　６７．６２、Ｈ９，２６、Ｎ　４．
１５実測値：　Ｃ６７，５１、Ｈ９，４３、Ｎ　４．２
４例　　４（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−〔（第三ブチルオキシ）カ
ルボニルツー２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン例６のジオール化合物（０，２７ｇ）をＭｅＯＨ中で５
％Ｒｈ　／　Ｃ触媒を使用し、６０°で６０ｐθｉ　Ｈ
２により６時間選元する。濾過後に、溶媒をストリソ２
ングｌ余去し、白色結晶虐２７ｇをＣＨ２Ｃ／、２−ヘ
キサンから再結晶させ、標題の化合物の小さい針秋物０
．１９ｇを得る、融点＝１２６〜１２８°；さらに再結
晶させると、融点ｉｄ　１２８．５〜１２９．５゜にな
る。Ｒｆ　（エーテル）ニシングルスポット、０．８゜元素分析：　Ｃ，９Ｈ，７Ｎｏ４（５４６，５０）とし
て、計算１′直：　　Ｃ６６，４，５、Ｈ１０，８６、
Ｎ　４．口８央測値：　ｃ　６６．４３、Ｈｌｌ、０１
、Ｎ　４．１１３８２リ　　５（２Ｓ、，５Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＬ
−ロイシンアミド例４の化合物を三フッ化酢酸（ＴＦＡ）で処理して、Ｂ
ｏｃ基を分離し、このアミン化合物を次いでインブチル
クロロポーメート訃よびＢｏｃ−Ｌ−ロイシン−ＯＨか
ら生成された混合炭酸無水物に、例６に２械の一般法に
従い結合させる。このアミド化合物をＴＦＡで処理し、
生成する塩を炭酸カリウム−水尋液で中和して、標題の
遊離塩基を生成する：Ｒｆ＝０．４５（シングルスポッ
ト、９：１塩化メチレｙ−ＭｅＯＨ，シリカ）　；　４
００　ＭＨ２ＮＭＲ（ＤＭＳ○）スペクトル：構造と一
致。

例　　６＜　２ｓ　、５Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロへ
キシル−５，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの
０−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−６−Ｌ−フェニル
ラクチル−Ｌ−ロイシンアミド例１６で製造された０−
（Ｎ−モルホリノカルボニル）−５−Ｌ−フェニル乳酸
（１０４！９）’ｅ塩化メチレン０．７５ｒｎＪＫ尋解
し、＝１０°に冷却させ、Ｎ−メチルピペリジン（３５
次）を加え、次いでインブチルクロロホーメート（４４
：ｎ９　）を加え、この溶液を５分間１ぺ拌した後に、
塩でヒメチレンｉ　ｒｕｌ中の例５の標題の遊離アミン
化合物（７０ｍ９）のスラリーを加える。このイ・昆合
吻を００で８時間放置し、次いで啓媒を蒸発させ、残留
物をメタノール中に取シ入れる。１Ｎ水酸化カリウム溶
液（０゜５＋＋ｔＡりを加え、溶液を室温で２分間放置
し、０．５Ｍクエン酸を加える。混合物を酢ｆｆ／　エ
チルで抽出し、有機層を５％炭酸カリウムで、次いで水
およびプラインで洗浄し、次いで俺１夜ナトリウム上で
乾燥させる。溶媒を蒸発させ、標題の化合物を固形物と
して得る（１２０＋１１’７、収率９９％）　：　４０
０　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ＊）　：イ１ｊ・５造と
一致；ＨＰＬＣ分析はシングルビークを示した。

元素分析：　Ｃ３ｔＨｓ５Ｎ３０７　＋　０−５　Ｈ２
Ｏとして、計算値：　Ｃ６５，１４、Ｈ９，００、Ｎ６
．７０実ｔ１１１１１値：Ｃ６５，１７、！（８，８３
、Ｎ　６．４１例　　７Ｏ−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−６−Ｌ−フェニル
ラクチル−Ｌ−ロイシンこの中間体化合物は例６の標題の化合物の製造に係る前
記方法を用いて製造するが、例５の標題の化合物の代シ
に、ロイシンメチルエステルを使用する。生成するエス
テルを水酸化ナトリウム−水でケン化し、標題の酸化合
物を得る、８０ＭＨ２ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　＊　）二構造
と一致。

元素分析：　Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２０６として１計算値：　
Ｃ６１，３７、Ｈ７，１６、Ｎ　７．１５実測値：Ｃ６
１，２９、Ｈ７，６５、Ｎ　７．０５例　８（２Ｓ　、　３　Ｒ、４Ｓ　）　−Ｎ　−ＢｏＣ−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシペ
ンメン例６の方法、次いで例４の方法を使用するが、イソブチ
ルマグネシウムクロライドの代りに、メチルマグネシウ
ムブロマイドを使用して、標題の化合物を得る。

元素分析：　Ｃ１６Ｈ３□Ｎｏ、として、計算値：　Ｃ
６３，７５、Ｈ１０，３７、Ｎ　４．６５実測値：　Ｃ
６５，６３、Ｈ１０，５５、Ｎ　４．６５例　　９（２Ｓ、、５Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−５，４−ジヒドロキシペンタンの○−（Ｎ−モル
ホリノカルボニル）−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−
ロイシンアミド（２Ｓ＋３Ｒ１４３）−Ｎ−ＢｏＣ−２−アミノ−１−
シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシペンタン（例８
に記載）をＴＦＡで処理し、次いで生成する塩を例６の
カップリング方、去を用いて、例７の遊離酸化合物に結
合させて、標題のレニン阻害剤を得る。

元素分析：０３□Ｈ４９Ｎ３０７として、計算値Ｉ　Ｃ
６４，６７、Ｈ８，５７、Ｎ　７．２９実測値：　Ｃ６
４，７１、Ｈ８，８７、Ｎ　６．９８七２１１　口（２Ｓ　、　６Ｒ）　−Ｎ　−Ｂｏｃ　−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−５，４−ジヒドロキシブタンＨａ
ｎＳｏｎ等の方法によシ製造された（２Ｓ、３Ｒ）　−
Ｎ　−Ｂｏｃ　−２−アミノ−１−フェニル−６゜４−
ジヒドロキシブタンを使用し、例４の方法を用いて、標
題の化合物の結晶を得る。

元素分析：Ｃ工、５Ｈ，９Ｎｏ４として、計算値：　Ｃ
６２，６９、Ｈ１０，１７、Ｎ　４．８７実測値：　Ｃ
６２，６９、Ｈ１０，５１、Ｎ　４．９１ｆｌＪ１１（２Ｓ、５Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−５
，４−ジヒドロキシブタンの０−（Ｎ−モルホリノカル
ボニル）ｉ−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミ
ド（２Ｓ　、　５　Ｒ）　−Ｎ　−ＢＯＣ−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシブタン（例
１０に記載）をＴＦＡで処理し、次いで生成する塩をレ
リ６のカップリング方法を用いて、例７の遊離酸化合物
に結合させ、標題のレニン阻害剤を得る。

元素分析：　Ｃ５ｏＨ４ｔＮｓＯｙとして、計算値：　
Ｃ６４，１５、Ｈ８，４３、Ｎ　７．４７実測値：　Ｃ
６３，９７、Ｈ８，５２、Ｎ　７．２２例１２メチルＬ−３−フェニルラクテートＬ−３−フェニル乳酸（５ｇ、６０ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド２５Ｍに溶解し、次いで炭酸セシウム（
９，９４ｇ、６０．５ミリモル）を加える。ガス発生が
止んだ後に、ヨー化メチル（８，５２ｇ、６０ミ！Ｊモ
ル）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。次いで
、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を
分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
次いで溶媒を減圧で除去し、標題の化合物を無色油状物
として得る（５．４ｇ、収率１００幅）。

元素分析’　Ｃｌ０Ｈ１２０３として、計算値：　Ｃ６
６，６５、Ｈ６，７１実測値：　Ｃ６６−６２、Ｈ６，６９例１６０−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−６−Ｌ−フェニル
乳酸例１２のメチルエステル化合物（５ｇ、６０ミリモル）
ヲホスデンのトルエンｇｉ’ｆｆ１（７０ｒｎｌ。

２．５　Ｍ　）に溶解する。この溶液を０°に冷却し、
トリエチルアミン（６，１ｇ、６０ミリモル）を５分間
にわたって加える。溶液を室温まで温め、１８時間攪拌
する。溶媒を減圧で除去し、残留物を酢酸エチル（２０
０ｍＡりで抽出し、次いで濾過する。濾液をモルホリン
（１０，４ｇ、１２０ミリモル）で処理し、この混合物
を室温で１８時間攪拌するっ水を加えて、沈殿を溶解さ
せ、次いで５％ＨＣＪ−を加えて溶液の−を１にする。

有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、次いで溶媒を蒸発させ、黄色油状物（７，４２
ｇ）を得る。この残留物をシリカ上でクロマトグラフィ
処理し、メチルエステル（１，５ｇ）を得る。

このエステルをメタノール（４，ＦＩＩＪ）に溶解し、
次いで２　Ｎ　ＮａＯＨ（４，４ゴ）で処理し、混合物
を室温で６時間攪拌する。１０％ＥＣＵ水溶液をもはや
沈殿が生じなくなるまで滴下して加える。沈殿を酢酸エ
チルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶
媒を蒸発させ、標題の化合物（１，１ｇ＞を無色油状物
として得る；　５［］　［］　ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣ＃
３）　：構造と一致。

生物学的評価式Ｉで示される化合物を下記のとお９のインビトロ検定
で、人間レニンの阻害剤として評価した：この人間レニ
ン阻害試験は従来詳細に開示されている（　Ｐａｐａｉ
ｏａｎｎｏｕ等によるＣ１１ｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘ
ｐ６−ｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｈｙｐｅｒｔｅｎ日ｉｏｎ
、　　Ａ　　７　　（９）　　、　　１２４６〜１２５
７頁（１９８５年）〕。人間レニンはＮａｔｉｏｎａｌ
　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒ　ＢｉｏｌｏｇｉＣａｌ
　５ｔａｎｄａｒｄｓ。

Ｌｏｎｄｏｎから入手した。

０．２５ｍ１の総容積で、トリス−アセテート緩衝剤（
ｐ）１７．４）１００ｍＭ、レニン２５　Ｘ　１　［１
−６Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ単位、経口避妊剤を摂取してい
る人間献血者からの血漿Ｑ、Ｑ５＋＋＋ｊ、ナトリウム
ＥＤＴＡ　６．［１ｍＭ１フエニルメチルスルホニルフ
ル第５イト２．４ｍＭ、３−ヒドロキシキノリ７１．５
　ｍＭ　、　ＢＳＡ　Ｑ、４■／−およびネオマイシン
硫酸塩肌０２４ｍ９／ｍ／をレニン阻害剤の存在または
不存在で、６７°Ｃにおいて２時間インキュベートする
。生成されたアンギオテンシン１を放射免疫検定法（Ｎ
ｅｗＥｎｇ−１ａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒキット）によシ
測定する。検定しようとするジペプチドグリコール化合
物）はエチルアルコールまたはＤＭＳＯのどちらかに溶
解し、１００ｍＭ　トリス−アセテート緩衝液（ｐｉ（
７，４）で適当な譲度に稀釈する。反応混合物中の有機
溶剤の最終濃度は１％よシ少ない。６７°Ｃにおける対
照インキュベーションはレニン活性に対する有機溶剤の
作用に係る補正のために使用する。

ブタレニン阻害検定は下記の点を変えて、人間レニン検
定と同様の方法で行なう。ブタレニンはＳｉｇｍａ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、から入手し、合成テトラデカペ
ゾチＶ基質はＰｅｎ１ｎｓｕｌａ　Ｌａｂｅ　Ｉｎｃ、
から入手した。０．２５−の最終容積で、トリス−アセ
テート緩衝剤（ｐＨ７，４）　１００ｍＭ、ブタレニン
０．１２５ｍ単位、テトラデカペゾチド２０マイクロモ
ル、ジナトリウムＥＤＴＡ　６ｍＭ　、　フェニルメチ
ルスルホニルフルオライド３．２ｍＭ、８−ヒドロキシ
キノリｙ　５　ｍＭ％ＢＳＡ　１．２Ｉｎ９／ＩＩ！７
およびネオマイシン硫酸塩０．０２４１ｎ９／ｄをレニ
ン阻害剤の存在または不存在の下で６７℃で１時間イン
キュベートする。

生成したアンプオテンシン（の量は人間レニン阻害検定
の場合のように測定する。

Ｒｈｅｓｕａサルにおける血漿レニン活性（ＰＲＡ）に
対する阻害剤の作用効果は次のようにして測定する。Ｒ
ｈｅ８ｕａサルに７０セミド（０，２■／ｋｇ；筋肉内
投与）を、投与し、次いで６時間後に、再度、同量を投
与して前処置する。次いで、最初の処置後の２４時間目
に、動物を座らせ、血液試料を前処置対照用に採血し、
すぐ後に薬物投与を開始する。被験化合物は３０分毎に
静脈投与し、各投与後の１５分目に血液試料を採血する
。ＰＲＡは５ｅａ１ｅｙおよびＬａｒａｇｈの方法ＣＣ
ａｒｄｉｏｖａｆｌＣｕｌａｒＭｅｄ、、２．１０７９
〜１０９２頁（１９７７年）〕によシ測定し、生成した
アンギオテンシン■ので４度は放射免疫検定法によシ測
定する。ＰＲＡを前処置対照の５０％まで減じるに要す
る投与量を回、。

として表ｒに示す。

生物学的結果表　　１Ｖｌ）６　　　　　　　７Ｘ１０−８Ｍ　　　　　１．
６ｘ１０−７Ｍ　　　Ｏ，０１２Ｔｖ／ｋｌｉＪ例　９
　　　　　　　　ｌＸ１０−７Ｍ　　　　　６．＜５Ｘ
１０−’Ｍ　　　　　　−−ｆｌ！　　１７　　　　　
４．９＊１［］−７Ｍ　　　　７．２ＸＩＣ１−６Ｍ　
　　１．６ＬＱＡｆ１式Ｉで示される化合物の経口活性
は下記の方法により　Ｍａｒｍｏｅｅｔサルでインビボ
測定した。普通のＭａｒｍＯ８ｅｔサル（Ｃａ１ｌｉｔ
ｈｒｉｘ　Ｊａｃｃｈｕ日＊　ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅ
ｒ　）　Ｋ改良高タンパク低ナトリウム食（Ｐｕｒｉｎ
ａ、　Ｓｔ、　Ｌｏｕｉ８市、Ｍ○）を１〜２週間与え
る。試験日に、動物をイソフルランで麻酔し、大腿動脈
訃よび静脈に血圧追跡測定、静脈内サララシン潅流およ
び採血用のカニユーレを付ける。動物を手術から回復さ
せるために２時間おいた後に、サララシンを１５分間、
１マイクログラム／分で潅流し、動物の血圧がアンギオ
テンシン■のレベルに確実に依存するようにする。サル
はサララシン濯流後の６０分間安定化させて２〈。被験
化合物は経口投与し、血圧を２時間、追跡測定する。

血液試料をに−ＥＤＴＡ中に取り入れ、被験化合物投与
前、投与後６０分および投与後１時間の血漿レニン活性
を測定する。結果を表Ｈに示す。

表　　　■ ”２［１ｒｖ／ｋｌ？；経路：工Ｇ血漿しニン活性測定単位：　ｎｇ　ＡＪ　／ｒｎｌ／時
本発明全本発明態様に関して説明したが、これらの、態
様の詳細はＩＩＪ限するものと解釈されるべきではない
。種々の均等な変更および修飾が本発明の、悄神および
範囲から逸脱することなく行なうことができ、このよう
な均等な態様も本発明の一部であると理解されるべきで
ある。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｘは次式で示される基から選ばれ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔各式中ＹおよびＱはＣＨ＿２、▲数式、化学式、表等
があります▼（ここでＲ＿９はＨまたは低級アルキルで
ある）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２およびＮＲ＿１＿０（
ここでＲ＿１＿０はＨ、フエニルおよび▲数式、化学式
、表等があります▼から選ばれ、そしてＲ＿１＿１はＨ
または低級アルキルである）から選ばれ、ｍおよびｎは
それぞれ独立して、１〜４の整数であり、ｒ、ｔ、ｕお
よびｖはそれぞれ独立して、ゼロ〜２の整数であり、ｐ
は１〜３の整数であり、ａ〜ｄはそれぞれ独立して、ゼ
ロ〜３の整数であり、ＴはＨ、直鎖状または分枝鎖状低
級アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロ、ハロアルキル
、低級アルケニル、低級アルキニルおよびシアノから選
ばれる１個または２個以上の基から選ばれ、そしてＲ＿
７およびＲ＿８はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル
、シクロアルキル、フエニル、ベンジル、ナフチルおよ
びナフチルメチルから選ばれ、これらの基の中で置換可
能な部位を有する基はいずれも、任意に、１個または２
個以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アル
キニル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフェニルで
置換されていてもよく、ただし、Ｒ＿７およびＲ＿８の
うちの少なくとも一つはアリール基である〕、そして式
中ＡはＯおよびＳから選ばれ、Ｒ＿１はＨ、直鎖状また
は分枝鎖状低級アルキル、ハロアルキル、アルキルシク
ロアルキル、アルキルシクロアルケニルおよびアルコキ
シカルボニルから選ばれ、Ｒ＿２は直鎖状または分枝鎖
状低級アルキルおよびベンジルから選ばれ、Ｒ＿３は低
級アルキル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチ
ルメチル、アリールおよびフエニル部分がハロまたは低
級アルキルにより、あるいはハロおよび低級アルキルの
両方により置換されているベンジルから選ばれ、Ｒ＿４
およびＲ＿５がそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキ
ルから選ばれ、そしてＲ＿６は置換されているか、ある
いは非置換のシクロアルキル、フェニル、シクロアルキ
ルアルキルおよびフェニルアルキルから選ばれ、これら
の基はいずれも１個または２個以上のアルキル、アルコ
キシ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アル
キニルおよびシアノから選ばれる基により置換されてい
てもよい｝で示される化合物。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ、ＸおよびＲ＿１〜Ｒ＿６は前記定義のとおり
である）で示される請求項１に記載の化合物。
（３）該化合物において、ＹおよびＱがＯ、ＣＨ＿２、
ＳおよびＮＲ＿１＿０（ここでＲ＿１＿０はＨまたは▲
数式、化学式、表等があります▼であり、そしてＲ＿１
＿１はＨまたは低級アルキルである）から選ばれ、ｍお
よびｎがそれぞれ、１〜３の整数であり、ｒ、ｔ、ｕお
よびｖがそれぞれ独立して、ゼロ〜２の整数であり、ｐ
が１または２であり、ａ〜ｄがそれぞれ独立して、ゼロ
〜２の整数であり、ＴがＨ、低級アルキル、アルコキシ
、オキソおよびハロから選ばれる１個または２個以上の
基から選ばれ、そしてＲ＿７およびＲ＿８がそれぞれ独
立して、Ｈ、フェニル、ナフチルおよび１個または２個
以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロ、
シアノおよびフェニルで置換されているフエニルから選
ばれ、ただしＲ＿７およびＲ＿８のうちの少なくとも一
つはフェニルであり、そしてＡがＯおよびＳから選ばれ
、Ｒ＿１がＨ、低級アルキル、アルキルシクロアルキル
およびアルコキシカルボニルから選ばれ、Ｒ＿２が低級
アルキルおよびベンジルから選ばれ、Ｒ＿３が低級アル
キル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチルメチ
ル、アリールおよびフェニル部分がハロまたは低級アル
キルにより、あるいはハロおよび低級アルキルの両方に
より置換されているベンジルから選ばれ、Ｒ＿４はＨお
よび低級アルキルから選ばれ、Ｒ＿５がＨであり、そし
てＲ＿６がシクロヘキシルメチルおよびベンジルから選
ばれる請求項２に記載の化合物。
（４）該化合物において、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＹはＯまたはＳまたはＣＨ＿２であり、ｍは２で
あり、ｎは２であり、そしてＴは１個または２個以上の
Ｈ、低級アルキルおよびアルコキシである）の基であり
、ＡがＯまたはＳであり、Ｒ＿１がＨおよび低級アルキ
ルから選ばれ、Ｒ＿２が低級アルキルであり、Ｒ＿３が
ベンジルであり、Ｒ＿４がＨまたはメチルであり、Ｒ＿
５がＨまたはメチルであり、そしてＲ＿６がシクロヘキ
シルメチルである、請求項３に記載の化合物。
（５）該化合物において、ＹがＯであり、ｍが２であり
、ｎが２であり、Ｔが１個または２個以上のＨまたはメ
チルであり、Ｒ＿１がＨ、メチル、エチルおよびイソブ
チルから選ばれ、Ｒ＿２がイソブチルであり、Ｒ＿３が
ベンジルおよびナフチルメチルから選ばれ、Ｒ＿４がＨ
またはメチルであり、Ｒ＿５がＨまたはメチルであり、
そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルである、請求項４
に記載の化合物。
（６）（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
のＯ−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−３−Ｌ−フエニ
ルラクチル−Ｌ−ロイシンアミドである請求項５に記載
の化合物。
（７）（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシペンタンのＯ−（Ｎ−
モルホリノカルボニル）−３−Ｌ−フエニルラクチル−
Ｌ−ロイシンアミドである請求項５に記載の化合物。
（８）（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシブタンのＯ−（Ｎ−モルホリ
ノカルボニル）−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ロイ
シンアミドである請求項５に記載の化合物。
（９）該化合物において、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ＿２およびＳＯ＿２から
選ばれ、ｒ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立して、ゼロ
または１であり、ｐは１または２であり、そしてＴは１
個または２個以上のＨまたは低級アルキルである）の基
であり、そしてＡがＯであり、Ｒ＿１が低級アルキルで
あり、Ｒ＿２が低級アルキルであり、Ｒ＿３がベンジル
であり、Ｒ＿４がＨまたはメチルであり、Ｒ＿５がＨま
たはメチルであり、そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチ
ルである請求項３に記載の化合物。
（１０）該化合物において、Ｒ＿１がイソブチルであり
、Ｒ＿２がイソブチルであり、そしてＲ＿６がシクロヘ
キシルメチルである請求項９に記載の化合物。
（１１）該化合物において、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＱはＯまたはＣＨ＿２またはＳであり、ａはゼロ
であり、ｂは１であり、ｃは１であり、ｄはゼロであり
、そしてＴはそれぞれ独立して、１個または２個以上の
Ｈまたは低級アルキルである）の基であり、ＡがＯであ
り、Ｒ＿１がＨおよび低級アルキルから選ばれ、Ｒ＿２
が低級アルキルであり、Ｒ＿３がベンジルであり、Ｒ＿
４がＨまたはメチルであり、Ｒ＿５がＨまたはメチルで
あり、そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルである請求
項２に記載の化合物。
（１２）該化合物において、ＱがＯであり、Ｒ＿１がＨ
、メチル、エチルおよびイソブチルから選ばれ、そして
Ｒ＿２がイソブチルである請求項１１に記載の化合物。
（１３）該化合物において、Ｒ＿１がイソブチルであり
、そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルである請求項１
２に記載の化合物。
（１４）該化合物において、ＱがＳであり、Ｒ＿１がＨ
、メチルおよびイソブチルから選ばれ、そしてＲ＿２が
イソブチルである請求項１１に記載の化合物。
（１５）該化合物において、Ｒ＿１がイソブチルであり
、そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルである請求項１
２に記載の化合物。
（１６）該化合物において、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿７およびＲ＿８はそれぞれ独立して、Ｈ、低
級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナ
フチルおよびナフチルメチルから選ばれ、これらの基の
中で置換可能な部位を有する基はいずれも任意に、１個
または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフ
ェニルで置換されていてもよく、ただしＲ＿７およびＲ
＿８のうちの少なくとも一つはアリ−ル基である）の基
であり、そしてＡがＯおよびＳから選ばれ、Ｒ＿１がＨ
、直鎖状または分枝鎖状低級アルキル、ハロアルキル、
アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニルお
よびアルコキシカルボニルから選ばれ、Ｒ＿２が直鎖状
または分枝鎖状低級アルキルおよびベンジルから選ばれ
、Ｒ＿３が低級アルキル、アシルアミノアルキル、ベン
ジル、ナフチルメチル、アリールおよびフェニル部分が
ハロまたは低級アルキルにより、あるいはハロおよび低
級アルキルの両方により置換されているベンジルから選
ばれ、Ｒ＿４およびＲ＿３がそれぞれ独立して、Ｈまた
は低級アルキルから選ばれ、そしてＲ＿６が置換されて
いるかあるいは非置換のシクロアルキル、フェニル、シ
クロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選ば
れ、これらの基はいずれも、アルキル、アルコキシ、ハ
ロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニルお
よびシアノから選ばれる１個または２個以上の基により
置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
（１７）該化合物において、ＡがＯであり、Ｒ＿１がイ
ソブチルであり、Ｒ＿２がイソブチルであり、Ｒ＿３が
ベンジルであり、Ｒ＿４がＨまたはメチルであり、Ｒ＿
５がＨであり、Ｒ＿６がシクロヘキシルメチルであサ、
そしてＲ＿７およびＲ＿８がそれぞれ独立して、Ｈ、低
級アルキルおよびフェニルから選ばれ、ただしＲ＿７お
よびＲ＿８のうちの少なくとも一つはフエニルである請
求項１６に記載の化合物。
（１８）治療的有効量のレニン阻害性化合物および医薬
的に許容されうる担体または稀釈剤を含有する医薬組成
物であつて、該レニン阻害性化合物が式▲数式、化学式
、表等があります▼ ｛式中Ｘは次式で示される基から選ばれ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔各式中ＹおよびＱはＣＨ＿２、▲数式、化学式、表等
があります▼（ここでＲ＾９はＨまたは低級アルキルで
ある）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２およびＮＲ＿１＿０（
ここでＲ＿１＿０はＨ、フェニルおよび▲数式、化学式
、表等があります▼から選ばれ、そしてＲ＿１＿１はＨ
または低級アルキルである）から選ばれ、ｍおよびｎは
それぞれ独立して、１〜４の整数であり、ｒ、ｔ、ｕお
よびｖはそれぞれ独立して、ゼロ〜２の整数であり、ｐ
は１〜３の整数であり、ａ〜ｄはそれぞれ独立して、ゼ
ロ〜３の整数であり、ＴはＨ、直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル、アルコキシ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、低
級アルケニル、低級アルキニルおよびシアノから選ばれ
る１個または２個以上の基から選ばれ、そしてＲ＿７お
よびＲ＿８はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、シ
クロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルおよびナ
フチルメチルから選ばれ、これらの基の中の置換可能な
部位を有する基はいずれも任意に、１個または２個以上
の低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル
、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフエニルにより置
換されていてもよく、ただしＲ＿７およびＲ＿８のうち
の少なくとも一つはアリール基である〕、そして式中Ａ
はＯおよびＳから選ばれ、Ｒ＿１はＨ、直鎖状または分
枝鎖状低級アルキル、ハロアルキル、アルキルシクロア
ルキル、アルキルシクロアルケニルおよびアルコキシカ
ルボニルから選ばれ、Ｒ＿２は直鎖状または分枝鎖状低
級アルキルおよびベンジルから選ばれ、Ｒ＿３は低級ア
ルキル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチルメ
チル、アリールおよびフェニル部分がハロまたは低級ア
ルキルにより、あるいはハロおよび低級アルキルの両方
により置換されているベンジルから選ばれ、Ｒ＿４およ
びＲ＿５はそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルか
ら選ばれ、そしてＲ＿６は置換されているか、あるいは
非置換のシクロアルキル、フエニル、シクロアルキルア
ルキルおよびフェニルアルキルから選ばれ、これらの基
はいずれも、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびシアノから
選ばれる１個または２個以上の基により置換されていて
もよい）で示される化合物の一族から選ばれる医薬組成物。
（１９）該レニン阻害性化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ、ＸおよびＲ＿１〜Ｒ＿８は前記定義のとおり
である）で示される化合物である請求項１８に記載の医
薬組成物。
（２０）該化合物において、ＹおよびＱがＯ、ＣＨ＿２
、ＳおよびＮＲ＿１＿０（ここでＲ＿１＿０はＨまたは
▲数式、化学式、表等があります▼であり、そしてＲ＿
１＿１はＨまたは低級アルキルである）から選ばれ、ｍ
およびｎがそれぞれ独立して、１〜３の整数であり、ｒ
、ｔ、ｕおよびｖがそれぞれ独立して、ゼロ〜２の整数
であり、ｐが１または２であり、ａ〜ｄがそれぞれ独立
して、ゼロ〜２の整数であり、ＴがＨ、低級アルキル、
アルコキシ、オキソおよびハロから選ばれる１個または
２個以上の基から選ばれ、ＡがＯおよびＳから選ばれ、
Ｒ＿１がＨ、低級アルキル、アルキルシクロアルキルお
よびアルコキシカルボニルから選ばれ、Ｒ＿２が低級ア
ルキルおよびベンジルから選ばれ、Ｒ＿３が低級アルキ
ル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチルメチル
、アリールおよびフエニル部分がハロまたは低級アルキ
ルにより、あるいはハロおよび低級アルキルの両方によ
り置換されているベンジルから選ばれ、Ｒ＿４がＨおよ
び低級アルキルから選ばれ、Ｒ＿５がＨおよび低級アル
キルから選ばれ、Ｒ＿６がシクロヘキシルメチルおよび
ベンジルから選ばれ、そしてＲ＿７およびＲ＿８がそれ
ぞれ独立して、Ｈ、フェニル、ナフチルおよび１個また
は２個以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、
ハロ、シアノおよびフェニルで置換されているフェニル
から選ばれ、ただしＲ＿７およびＲ＿８のうちの少なく
とも一つはフェニルである、請求項１９に記載の医薬組
成物。
（２１）該化合物において、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＹはＯまたはＣＨ＿２またはＳであり、ｍは２で
あり、ｎは２であり、そしてＴは１個または２個以上の
Ｈまたは低級アルキルである）の基であり、ＡがＯまた
はＳであり、Ｒ＿１がＨおよび低級アルキルから選ばれ
、Ｒ＿２が低級アルキルであり、Ｒ＿３がベンジルであ
り、Ｒ＿４がＨまたはメチルであり、Ｒ＿５がＨまたは
メチルであり、そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルで
ある、請求項２０に記載の医薬組成物。
（２２）該化合物において、ＹがＯであり、ｍが２であ
り、ｎが２であり、Ｔが１個または２個以上のＨまたは
メチルであり、Ｒ＿１がＨ、メチル、エチルおよびイソ
ブチルから選ばれ、Ｒ＿２がイソブチルであり、Ｒ＿３
がベンジルおよびナフチルメチルから選ばれ、Ｒ＿４が
Ｈまたはメチルであり、Ｒ＿５がＨであり、そしてＲ＿
６がシクロヘキシルメチルである、請求項２１に記載の
医薬組成物。
（２３）該レニン阻害性化合物が（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−６−メチルヘプタンのＯ−（Ｎ−モルホリノカル
ボニル）−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ロイシンア
ミドである請求項２２に記載の医薬組成物。
（２４）該レニン阻害性化合物が（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシペンタンのＯ−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−３
−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミドである請
求項２２に記載の医薬組成物。
（２５）該レニン阻害性化合物が（２Ｓ、３Ｒ＿）−２
−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ
ブタンのＯ−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−３−Ｌ−
フエニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミドである請求項２
２に記載の医薬組成物。
（２６）該化合物において、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ＿２およびＳＯ＿２から
選ばれ、ｒ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立して、ゼロ
または１であり、ｐは１または２であり、そしてＴは１
個または２個以上のＨまたは低級アルキルである）の基
であり、ＡがＯであり、Ｒ＿１が低級アルキルであり、
Ｒ＿２が低級アルキルであり、Ｒ＿３がベンジルであり
、Ｒ＿４がＨまたはメチルであり、Ｒ＿５がＨまたはメ
チルであり、そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルであ
る請求項２０に記載の医薬組成物。
（２７）該化合物において、Ｒ＿１がイソブチルであり
、Ｒ＿２がイソブチルであり、そしてＲ＿６がシクロヘ
キシルメチルである請求項２６に記載の医薬組成物。
（２８）該化合物において、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＱはＯまたはＣＨ＿２またはＳであり、ａはゼロ
であり、ｂは１であり、ｃは１であり、ｄはゼロであり
、そしてＴはそれぞれ独立して、１個または２個以上の
Ｈまたは低級アルキルである）の基であり、ＡがＯであ
り、Ｒ＿１がＨおよび低級アルキルから選ばれ、Ｒ＿２
が低級アルキルであり、Ｒ＿３がベンジルであり、Ｒ＿
４がＨまたはメチルであり、Ｒ＿５がＨまたはメチルで
あり、そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルである請求
項２０に記載の医薬組成物。
（２９）該化合物において、ＱがＯであり、Ｒ＿１がＨ
、メチル、エチルおよびイソブチルから選ばれ、そして
Ｒ＿２がイソブチルである請求項２８に記載の医薬組成
物。
（３０）該化合物において、Ｒ＿１がイソブチルであり
、そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルである請求項２
９に記載の医薬組成物。
（３１）該化合物において、ＱがＳであり、Ｒ＿１がＨ
、メチルおよびイソブチルから選ばれ、そしてＲ＿２が
イソブチルである請求項２８に記載の医薬組成物。
（３２）該化合物において、Ｒ＿１がイソブチルであり
、そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルである請求項３
１に記載の医薬組成物。
（３３）該化合物において、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿７およびＲ＿８はそれぞれ独立して、Ｈ、低
級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナ
フチルおよびナフチルメチルから選ばれ、これらの基の
中で置換可能な部位を有する基はいずれも任意に、１個
または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフ
ェニルにより置換されていてもよく、ただしＲ＿７およ
びＲ＿８のうちの少なくとも一つはアリール基である）
の基であり、ＡがＯおよびＳから選ばれ、Ｒ＿１がＨ、
直鎖状または分枝鎖状低級アルキル、ハロアルキル、ア
ルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニルおよ
びアルコキシカルボニルから選ばれ、Ｒ＿２が直鎖状ま
たは分枝鎖状低級アルキルおよびベンジルから選ばれ、
Ｒ＿３が低級アルキル、アシルアミノアルキル、ベンジ
ル、ナフチルメチル、アリールおよびフェニル部分がハ
ロまたは低級アルキルにより、あるいはハロおよび低級
アルキルの両方により置換されているベンジルから選ば
れ、Ｒ＿４およびＲ＿５がそれぞれ独立して、Ｈまたは
低級アルキルから選ばれ、そしてＲ＿６が置換されてい
るかあるいは非置換のシクロアルキル、フエニル、シク
ロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選ばれ
、これらの基はいずれも、１個または２個以上のアルキ
ル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニル
、低級アルキニルおよびシアノから選ばれる基で置換さ
れていてもよい請求項２０に記載の医薬組成物。
（３４）該化合物において、ＡがＯであり、Ｒ＿１がイ
ソブチルであり、Ｒ＿２がイソブチルであり、Ｒ＿３が
ベンジルであり、Ｒ＿４がＨまたはメチルであり、Ｒ＿
５がＨであり、Ｒ＿６がシクロヘキシルメチルであり、
Ｒ＿７およびＲ＿８がそれぞれ独立して、低級アルキル
およびフエニルから選ばれ、ただしＲ＿７およびＲ＿８
のうちの少なくとも一つはフエニルである請求項３３に
記載の医薬組成物。
（３５）高血圧症の患者に投与して高血圧を処置するた
めの高血圧治療用組成物であつて、治療的有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｘは次式で示される基から選ばれ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔各式中ＹおよびＱはＣＨ＿２、▲数式、化学式、表等
があります▼（ここでＲ＿９はＨまたは低級アルキルで
ある）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２およびＮＲ＿１＿０（
ここでＲ＿１＿０はＨ、フエニルおよび▲数式、化学式
、表等があります▼から選ばれ、そしてＲ＿１＿１はＨ
または低級アルキルである）から選ばれ、ｍおよびｎは
それぞれ独立して、１〜４の整数であり、ｒ、ｔ、ｕお
よびｖはそれぞれ独立して、ゼロ〜２の整数であり、ｐ
は１〜３の整数であり、ａ〜ｄはそれぞれ独立して、ゼ
ロ〜３の整数であり、ＴはＨ、直鎖状または分枝鎖状低
級アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロ、ハロアルキル
、低級アルケニル、低級アルキニルおよびシアノから選
ばれる１個または２個以上の基から選ばれ、そしてＲ＿
７およびＲ＿８はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル
、シクロアルキル、フエニル、ベンジル、ナフチルおよ
びナフチルメチルから選ばれ、これらの基の中で置換可
能な部位を有する基はいづれも、任意に１個または２個
以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキ
ニル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフェニルで置
換されていてもよく、ただしＲ＿７およびＲ＿８のうち
の少なくとも一つはアリール基である〕、そして式中Ａ
はＯおよびＳから選ばれ、Ｒ＿１はＨ、直鎖状または分
枝鎖状低級アルキル、ハロアルキル、アルキルシクロア
ルキル、アルキルシクロアルケニルおよびアルコキシカ
ルボニルから選ばれ、Ｒ＿２は直鎖状または分枝鎖状低
級アルキルおよびベンジルから選ばれ、Ｒ＿３は低級ア
ルキル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチルメ
チル、アリールおよびフエニル部分がハロまたは低級ア
ルキルにより、あるいはハロおよび低級アルキルの両方
により置換されているベンジルから選ばれ、Ｒ＿４およ
びＲ＿５はそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルか
ら選ばれ、そしてＲ＿６は置換されているかまたは非置
換のシクロアルキル、フエニル、シクロアルキルアルキ
ルおよびフエニルアルキルから選ばれ、これらの基はい
ずれも、１個または２個以上のアルキル、アルコキシ、
ハロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
およびシアノから選ばれる基で置換されていてもよい｝で示される化合物を含有する高血圧治療用組成物。
（３６）該化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ、ＸおよびＲ＿１〜Ｒ＿６は前記定義のとおり
である）で示される化合物である請求項３５に記載の組
成物。
（３７）該化合物において、ＹおよびＱがＯ、ＣＨ＿２
、ＳおよびＮＲ＿１＿０（ここでＲ＿１＿０はＨまたは
▲数式、化学式、表等があります▼であり、そしてＲ＿
１＿１はＨまたは低級アルキルである）から選ばれ、ｍ
およびｎがそれぞれ独立して、１〜６の整数であり、ｒ
、ｔ、ｕおよびｖがそれぞれ独立して、ゼロ〜１の整数
であり、ｐが１または２であり、ａ〜ｄがそれぞれ独立
して、ゼロ〜２の整数であり、ＴがＨ、低級アルキル、
アルコキシ、オキソおよびハロから選ばれる１個または
２個以上の基から選ばれ、そしてＲ＿７およびＲ＿８が
それぞれ独立して、Ｈ、フエニル、ナフチルおよび１個
または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、ハロ、シアノおよびフェニルで置換されているフェ
ニルから選ばれ、ただしＲ＿７およびＲ＿８のうちの少
なくとも一つはフェニルであり、そしてＡがＯおよびＳ
から選ばれ、Ｒ＿１がＨ、低級アルキル、アルキルシク
ロアルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれ、Ｒ
＿２が低級アルキルおよびベンジルから選ばれ、Ｒ＿３
が低級アルキル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナ
フチルメチル、アリールおよびフエニル部分がハロまた
は低級アルキルにより、あるいはハロおよび低級アルキ
ルの両方により置換されているベンジルから選ばれ、Ｒ
＿４がＨおよび低級アルキルから選ばれ、Ｒ＿５がＨで
あり、そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルおよびベン
ジルから選ばれる請求項３６に記載の組成物。
（３８）該化合物において、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＹはＯまたはＣＨ＿２またはＳであり、ｍは２で
あり、ｎは２であり、そしてＴは１個または２個以上の
Ｈ、低級アルキルおよびアルコキシである）の基であり
、ＡがＯまたはＳであり、Ｒ＿１がＨまたは低級アルキ
ルであり、Ｒ＿２が低級アルキルであり、Ｒ＿３がベン
ジルであり、Ｒ＿４がＨまたはメチルであり、Ｒ＿５が
Ｈであり、そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルである
請求項３７に記載の組成物。
（３９）該化合物において、ＹがＯであり、ｍが２であ
り、ｎが２であり、Ｔが１個または２個以上のＨまたは
メチルであり、Ｒ＿１がＨ、メチル、エチルおよびイソ
ブチルから選ばれ、Ｒ＿２がイソブチルであり、Ｒ＿３
がベンジルおよびナフチルメチルから選ばれ、Ｒ＿４が
Ｈまたはメチルであり、Ｒ＿５がＨであり、そしてＲ＿
６がシクロヘキシルメチルである請求項３８に記載の組
成物。
（４０）該化合物が（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メ
チルヘプタンのＯ−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−３
−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミドである請
求項３９に記載の組成物。
（４１）該化合物が（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシペンタン
のＯ−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−３−Ｌ−フエニ
ルラクチル−Ｌ−ロイシンアミドである請求項３９に記
載の組成物。
（４２）該化合物が（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシブタンのＯ−（
Ｎ−モルホリノカルボニル）−３−Ｌ−フエニルラクチ
ル−Ｌ−ロイシンアミドである請求項３９に記載の組成
物。
（４３）該化合物において、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ＿２、ＳＯおよびＳＯ＿２から
選ばれ、ｒ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立して、ゼロ
または１であり、ｐは１または２であり、そしてＴは１
個または２個以上のＨまたは低級アルキルである）の基
であり、ＡがＯであり、Ｒ＿１が低級アルキルであり、
Ｒ＿２が低級アルキルであり、Ｒ＿３がベンジルであり
、Ｒ＿４がＨまたはメチルであり、Ｒ＿５がＨであり、
そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルである請求項３７
に記載の組成物。
（４４）該化合物において、Ｒ＿１がイソブチルであり
、Ｒ＿２がイソブチルであり、そしてＲ＿６がシクロヘ
キシルメチルである請求項４３に記載の組成物。
（４５）該化合物において、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＱはＯまたはＣＨ＿２またはＳであり、ａはゼロ
であり、ｂは１であり、ｃは１であり、ｄはゼロであり
、そしてＴはそれぞれ独立して、１個または２個以上の
Ｈまたは低級アルキルである）の基であり、ＡがＯであ
り、Ｒ＿１がＨまたは低級アルキルであり、Ｒ＿２が低
級アルキルであり、Ｒ＿３がベンジルであり、Ｒ＿４が
Ｈまたはメチルであり、Ｒ＿５がＨまたはメチルであり
、そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルである請求項３
７に記載の組成物。
（４６）該化合物において、ＱがＯであり、Ｒ＿１がＨ
、メチル、エチルおよびイソブチルから選ばれ、そして
Ｒ＿２がイソブチルである請求項４５に記載の組成物。
（４７）該化合物において、Ｒ＿１がイソブチルであり
、そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルである請求項４
６に記載の組成物。
（４８）該化合物において、ＱがＳであり、Ｒ＿１がＨ
、メチルおよびイソブチルから選ばれ、そしてＲ＿２が
イソブチルである請求項４５に記載の組成物。
（４９）該化合物において、Ｒ＿１がイソブチルであり
、そしてＲ＿６がシクロヘキシルメチルである請求項４
８に記載の組成物。
（５０）該化合物において、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿７およびＲ＿８はそれぞれ独立して、Ｈ、低
級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナ
フチルおよびナフチルメチルから選ばれ、これらの基の
中で置換可能な部位を有する基はいずれも任意に、１個
または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフ
ェニルで置換されていてもよい、ただしＲ＿７およびＲ
＿８のうちの少なくとも一つはアリール基である）の基
であり、ＡがＯおよびＳから選ばれ、Ｒ＿１がＨ、直鎖
状または分枝鎖状低級アルキル、ハロアルキル、アルキ
ルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニルおよびア
ルコキシカルボニルから選ばれ、Ｒ＿２が直鎖状または
分枝鎖状低級アルキルおよびベンジルから選ばれ、Ｒ＿
３が低級アルキル、アシルアミノアルキル、ベンジル、
ナフチルメチル、アリールおよびフェニル部分がハロま
たは低級アルキルにより、あるいはハロおよび低級アル
キルの両方により置換されているベンジルから選ばれ、
Ｒ＿４およびＲ＿５がそれぞれ独立して、Ｈまたは低級
アルキルから選ばれ、そしてＲ＿６が置換されているか
、あるいは非置換のシクロアルキル、フェニル、シクロ
アルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選ばれ、
これらの基はいずれも１個または２個以上のアルキル、
アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低
級アルキニルおよびシアノから選ばれる基で置換されて
いてもよい請求項３７に記載の組成物。
（５１）該化合物において、ＡがＯであり、Ｒ＿１がイ
ソブチルであり、Ｒ＿２がイソブチルであり、Ｒ＿３が
ベンジルであり、Ｒ＿４がＨまたはメチルであり、Ｒ＿
５がＨであり、Ｒ＿６がシクロヘキシルメチルであり、
そしてＲ＿７およびＲ＿８がそれぞれ独立して、低級ア
ルキルおよびフエニルから選ばれ、ただしＲ＿７および
Ｒ＿８のうちの少なくとも一つはフェニルである請求項
５０に記載の組成物。