JPH01117895A - コレスター１，４，６−トリエン−３−オン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、コレスタ−１，４，６−トリエン−３−オン
類の製造法に関する。更に詳細１こは、医薬品として重
要な各種の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成中
間体としてきわめて有用なコレスタ−１，４，６−トリ
エン７３−オン類の製造法に関する。

［従来の技術及び発明が解決しようとする問題点１ビタ
ミンＤ３代謝物質が生体内のカルシウムおよびリン酸塩
の物質代謝の制御物質として、極めて重要な働きをして
いることは、今までに特許や一般文献中の多くの開示を
通して十分認識されており、また、腫瘍性の骨髄細胞の
分化誘導能を有するものも見出されているなど、様々な
疾患に対する治療用の薬剤として臨床的用途が期待され
、このようなビタミンＤ３代謝物質および合成ビタミン
Ｄ、誘導体が広く開発研究されている。

また、これらの活性型ビタミンＤ３化合物は、そのほと
んど゛が１α−ヒドロキシ基を有しており、１α−ヒド
ロキシ基は高活性発現のための必須の要素と考えられて
いる。

そのため、１α−ヒドロキシ化されたビタミンＤ類の様
々な製造法が活発に研究され、総説等（例えば、金子ら
、有機合成化学協会誌３３巻、７５頁［１９７５］、、
他用ら、有機合成化学協会誌、３７巻。

７５５頁、８０９頁［１９７９］、　）にまとめられて
いるが、それらの中でも最も実用的価値が高く、多くの
研究者に利用され、かつ実際の工業的製造法にも応用さ
れている方法として、ステロイド化合物を出発原料とし
て、１，４．６−トリエン−３−オン類を製造しく特開
昭５０−１４０４３６号公報参照）、・これをエポキシ
化して１α、２α−エポキシ−４，６−ノニン−３−オ
ン類に導き（特開昭５０−１６０２５９号公報参照）、
次いで液体アンモニア中金属リチウムで還元して１α、
３β−ジヒドロキシ−５−エン類とした後、ステロイド
骨格を既存の方法でビタミンＤ骨格へ変換して１α−ヒ
ドロキシ−ビタミンＤ、類を製造する方法が挙げられる
。従って、現在数も有用であると考えられるこの製造法
に関して、どの工程についてでもより効率的な改良法を
提供することはビタミンＤの分野において重要な貢獄を
与えることになる。なかでも重要な中間体である１、４
．６−トリエン−３．−オン類は、多くの報告では５−
エン−３−オール類を出発物質として３倍モル以上の２
．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキ
ノンを、例えば、約１００℃で数十時間という条件で加
熱還流する方法（特開昭５０−１４０４３６号公報参照
）等、高温で長時間作用せしめて製造されている。しか
しながら、どの報告においても、高温で長時間加熱還流
しなければならない、あるいは高い収率は実現されない
等の問題があった。

このほかにも、１，４．６−トリエン−３−オン類製造
法は以下に示す如く様々な方法が報告されている。

■　エイチ・エフ・デル−力（Ｈ，Ｆ、Ｄｅｌｕｃａ）
ら、ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）　。

φ巻６７１頁（１９７７年） ・パーキントランスＩ　（Ｊ、Ｃ，Ｓ、ＰｅｒｋｉｎＩ
）　、　８５９頁（１９７９年）■　雑貨ら、特開昭５
５−９８１９９号公報■　エフ・ジェイ・ブラウン（Ｆ
、Ｊ、Ｂｒｏｗｎ）ら、ジャーナル・オブ・オルガニツ
ク・ケミストリー、　　（Ｊ、Ｑｒａ’、Ｃｈ健、）４
６巻、９５４頁［１９８１年１収率　〜Ｕ％ ■　ダブリュー・メタヤー（−、Ｈｅ１ｆｉｒ）ら、〜
しくティ力・ゲミカ・アクタ（ｔｌｅｌｖｅｔｉｃａ　
ＣｈｅＩＩｉｃａ　Ａｃｔａ）　６４巻、　１８７０頁
［１９８１年１収率　銘％ しかしながら上記のうち■−（１）を除きほとんどが、
収率が９〜４４％と未だ不十分である等の欠点を有して
おり、より効率的な製造法の提供が望まれている。

■−（１）の方法は、曜−高収率を達成した例であるが
、１．４−ジエン−３−オン類からの収率であり、通常
ステロイド原料として入手し易い５−エン−３−オール
悲から１．４．６−　トリエン−３−オン類を製造する
ルートに応用するためには、更に数工程を要することに
なり、総数率も低下するため、実用面からは問題点のあ
る方法と考えられる。

従って、現在数も望まれている１、４．６−　）クエン
−３−オン類の製造法は、ステロイド原料として入手し
易い５−エン−３−オール類を出発物質とした場合でも
、短工程・高収率で製造できる方法である。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、コレスタ−５−エン−３−オール類から
、より効率的にコレスタ−１，４，６−トリエン−３−
オン類を製造、する方法について鋭意検討した結果、驚
くべきことに、コレスタ−５−エン−３−オール類を３
位の水酸基のみを酸化してコレスタ−５−エン−３−オ
ール類とした後に脱水素酸化剤と反応せしめることによ
り、高収率でコレスタ−１，４，６−トリエン−３−オ
ン類を製造しうろことを見い出し、本発明に到達したも
のである。

即ち本発明は、下記式［１１［］ ［式中、Ｘは〉Ｃ＝０又Ｃ：に′／ＣＨ２を表ｂｔ、　
〕で表わされるコレスタ−５−エン−３−オール類を酸
化剤と反応せしめて、下記式［Ｉ］［式中、Ｘは前記式
［１１［］の定義に同じ、］で表わされるコレスタ−５
−エン−３−オン類を製造し、次いでこれに脱水素酸化
剤を反応せしめることを特徴とする、下記式［ｎ］ ［式中、Ｘは前記式［Ｉ］の定義に同じ、］で表わされ
るコレスタ−１，４，６−トリエン−３−オン類の製造
法である。

かかる水酸基の酸化反応に用いられる酸化剤としては、
通常、有機合成の技術分野で二級水酸基をケトンに酸化
するのに用いられるもの（例えば、「新実験化学講座（
１５）、酸化と還元［Ｉ　−ａ、　Ｉ　−ｂｌ、丸善」
記載の方法等）を好ましいものとして挙げることができ
る。なかでも、本発明の目的生成物であるコレスタ−５
−エン−３−オール類が酸性および塩基性条件下で二重
結合の異性化等を生じやすい点を考慮した場合、ピリジ
ニウムジクロメート、アルミナ吸着させたピリジニウム
クロロクロメート等の中性クロム酸塩票；ジシクロへキ
シルカルボジイミド、無水酢酸、塩素、あるいは塩化オ
キザリル等で活性化されたジメチルスルホキシド類等を
特に好ましいものとして挙げることができる。

酸化反応の反応溶媒、反応温度１反応時間、酸化剤の使
用量等は用いる酸化剤によって異なり、それぞれの酸化
剤を用いた文献例（例えばアルミナ吸着ピリジニウムク
ロロクロメートを用いる場合は、［シンセシス（Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ）　２２３頁、　１９８０年］記載の方法
、塩化オキザリルで活性化されたジメチルスルホキシド
を用いる場合は、［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ）　３４巻、　１６５１頁、　１９７８年］記載
の方法等）に準じて行なうことが好ましい。

かくして得られたコレスタ−５−エン−３−オール類を
引き続き脱水素酸化剤と反応せしめることにより、コレ
スタ−１，４，６−トリエン−３−オン類を製造するこ
とができる。かかる脱水素酸化剤としては２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアツー１゜４−ベンゾキノン、テト
ラクロロ−１，２−ベンゾキノン、テトラクロロ−１，
４−ベンゾキノン等を好ましいものとして挙げることが
できる。なかでも、２．３−ジクロロ・−５，６−ジシ
アノ−１，４−ベンゾキノンを特に好ましいものとして
挙げることができる。

脱水素酸化剤の使用量は、化学量論的には原料化合物に
対して２倍モルが反応するが、通常は１．５倍〜４倍モ
ル、好ましくは２倍〜２．５倍モルにあたる量を用いて
反応が行なわれる。

反応は有機媒体の存在下に行なわれ、用いられる媒体は
、反応試剤とは反応しない不活性な非プロトン性有機媒
体が用いられる。かかる媒体としては、ペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジ
ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル系溶媒等が好ましいものとして挙げられる。特
に好ましいも６としては、ベンゼン−ジオキサンを挙げ
ることができる。

反応温度は、５０℃〜１５０℃、特に好ましくは８０℃
〜１００℃程度の温度範囲が採用される０反応時間は反
応温度により異なるが、３０分〜４時間程度である。

かくして、前記式［１１［］で表わされるコレスタ−５
−エン−３−オール類より、前記式［Ｉ］で表わされる
コレスタ−５−エン−３−オール類を経て、前記式［１
１で表わされるコレスタ−１，４゜６−トリエン−３−
オン類が製造される。

従来、報告例の多い、５−エン−３−オール類を、２．
３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノ
ンと反応しめて直接コレスタ−１，４，６−トリエン−
３−オン類を製造する方法では、はとんどの報告におい
て３倍モル以上の反応剤を用い、ジオキサン中加熱還流
を少なくとも１０時間以以上的３０時間、通常２４〜５
時間という激しい反応条件で実施されている（特開昭５
０−１４０４３６号公報参照）のに対し、上記で明らか
にしたごとく、コレスタ−５−エン−３−オール類に変
換した後、２．３−ジクロロ−５，６−ジシアツー１．
４−ペンゾキノンと反応せしめ本発明の方法では、２倍
モル穆度の反応剤を用い、９０℃程度で３０分〜４時間
程度という反応条件で目的物を製造することができる。

さらにコレスタ−５−エン−３−オール類からの収率を
較べた場合にも、従来報告されてきた製造法よりも、本
発明で示した製造法の方が二段階を経ているにもかかわ
らず、反応時間の大巾な短縮、且つ高収率を達成してお
り、工業的に有利な製造法である。

以上述べてきたように、本発明によって、医薬品として
重要な１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ。

類の合成中間体として極めて有用であるコレスタ−１，
４，６−トリエン−３−オン類の効率的な製造法が提供
された。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ コレスタ−５−エン−３２４−ジ　ンのム窒素気流下、
塩化オキザリル（１４２■）の無水塩化メチレン（３ｍ
ｌ　）溶液に一６０℃でジメチルスルホキシド（１９０
■）の無水塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を滴下し、−６
０℃のまま１０分間撹拌しな０次いで２４−オキソコレ
ステロール（４０１１１ｇ）の無水塩化メチレン（２ｍ
ｌ）溶液をゆっくり滴下し、−６０℃のまま２０分間撹
拌し後、トリエチルアミン（０，５ｇ）を加え、１時間
かけて徐々に室温まで昇温しな０反応混合物に水（１０
ｍｌ）を加え、目的物を塩化メチレンで抽出し、抽出液
を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過、濃縮しな、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）に付し
て、目的のコレスタ−５−エン−３，２４−ジオン（３
４２■、８６％）を得た。生成物スペクトルデータは以
下の通り。

’ＨＮＭＲ＜ＣＤＣＲ５、δ（ｐｐｉ））　；０．７１
　　　（３１１，Ｓ）　　Ｃ−１８０，８−１，２（９
Ｈ，ｌ）　　Ｃ−２１，２６，２７１，０５（３Ｎ、Ｓ
）　　Ｃ−１９ ３，１−３，４（２１，ｎ＋）　　Ｃ−４５，３−５，
５（１１，ｍ）　　　Ｃ−６Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　ｄｉｓｃ
、　　ａｍ″１　）：２９７０．２８７０，１７２０，
１４６０．１３８０．１２４Ｇ。

１０２０、　７９０、 実施例２ コレスタ−５−エン−３２４−ジオンのム２４−オキソ
コレステロール（４００１１１ｒ）のベンゼン（８ｍｌ
）溶液に、０℃でピリジニウムクロロクロメート（ＰＣ
Ｃ）を中性アルミナに吸着させたＰＣＣＡｌ　２０３　
ｃｏｌｐｌｅｘ（２ｇ　、　　２ｎｌ　１１０１）を加
え、室温で２時間撹拌した後、濾過した。Ｐ液および不
溶物のベンゼン洗液を合わせて濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーくヘキサン：酢酸エチル＝
７：１）に付して、目的のコレスタ−５−エン−３，２
４−ジオン（２２２１１１ｒ、　５６％）を得な。

このもののスペクトルデータは実施例１で得たものと一
致した。

実施例３ 実施例１で得たコレスタ−５−エン−３，２４−ジオン
（４１８ＩＩＩｒ）のジオキサン（ｔ５ｍｌ）溶液に、
窒素気流下、９０℃で、２．３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノ−１，４−ベンゾキノン（５２３■）を粉のまま
一度に加え、９０℃のまま２時間撹拌した。室温まで冷
却した後、不溶物をＰ別し、塩化メチレンで洗浄し、Ｐ
液と洗液を合わせて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）に
付して、目的のコレスタ−１，４，６−トリエン−３，
２４−ジオン（２９４■、７１％）を得た。生成物のス
ペクトルデータは以下の通り。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＲ３、δ（ｐｐｍ））　　；０．７
８　　　　（３Ｈ，Ｓ）　　　　Ｃ−１８０，９−１，
２（ｔ２Ｈ，ｌ）　　　Ｃ−１９，２１，２６，２７５
，９８−６，３０（４Ｎ、１１）　　　Ｃ−２，４，６
，７７，１８（ｔｔｌ、ｄ、Ｊ＝１４１１ｚ）　　　Ｃ
−１ＩＲ（にＯｒ　　ｄｉｓｃ、ｃｓ−”　　）　　；
２９５０，１７００，１６５０，１６００，１４８０．
１３７０゜１２８０、　８９０゜ 実施例４ ２４−オキソコレステロール（１２，０４ｇ）を原料と
して、実施例１と同様の操作で反応を行なった。

抽出、′ａ縮した反応粗生成物を精製することなくその
ままジオキサン（２５０ａ＋１）に溶かし、９０℃で２
．３−ジクロロ−５，６−ジチアツー１．４−ベンゾキ
ノン（１５ｇ）を加え、９０℃で４時間撹拌を続けた。

放冷後、不溶物を炉別し、塩化メチレンで洗浄し、炉液
と洗液を合わせて濃縮・し、残渣をジエチルエーテル（
３００ｍｌ）に溶かし、−１規定水酸化ナトリウム水溶
液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過・濃縮して得られた残渣をアルミナカラムクロマ
トグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）に付し
て、目的のコレスタ−１，４，６−トリエン−３，２４
−ジオン（８，３５ｇ、７０％）を得な、生成物のスペ
クトルデータは実施例３で得たものと一致した。

実施例５ 窒素気流下、塩化オキザリル（１，４３ｔ　）の無水塩
化メチレン（３０ｍｌ）溶液に一６０℃でジメチルスル
ホキシド（１，９２ｇ　）の無水塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）溶液を滴下し、−６０℃のまま１０分間撹拌しな０
次いでコレステロール（３，８６ｇ）の無水塩化メチレ
ン（３０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、−６０℃のまま
２０分間撹拌した後、トリエチルアミン（５ｉｒ）を加
え、１時間かけて除々に室温まで昇温しな０反応混合物
に水（２００ｍｌ）を加え、目的物を塩化メチレンで抽
出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、−過、濃縮しな。

この粗生成物をジオキサン（１００ｍｌ）を加えて、１
００℃に加熱して溶解し、この溶液に２．３−ジクロロ
−５，６−ジチアツー１．４−ベンゾキノン（５，２ｇ
）を加え、１００℃のまま２時間撹拌を続けた。放冷後
、不溶物をＰ別し、塩化メチレンで洗浄後、Ｐ液と洗液
を合わせて濃縮し、残渣を中性アルミナのショートカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１
）に付して精製した後、再度シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付して
、目的のコレスタ−１，４，６−トリエン−３−オン（
２，６７ｇ、収率７０％）の結晶を得た。このもののス
ペクトルデータは以下の通りであうな。

Ｉ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　　３　　、　　８　　　（１
）Ｄｌｌｌ））　　　；０．９０　　　　（３Ｎ、Ｓ）
　　Ｃ−１８０，７８１，０（９８，Ｉｌ）　　Ｃ−２
Ｌ２６，２７１．１９　　　　（３）１．Ｓ）　　　Ｃ
−１９５，９８−６，３０（４Ｍ、ｍ　）　　Ｃ−２，
４，６，７７，１４（１Ｍ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）　　Ｃ
−１１Ｒ（にＢｒ　ｄｉｓｃ、　ｅｘａ’　）　；２９
５０、１６５０．１６０５．１３８５．１３７５．１２
９０゜８９０、　７７０．　６９５゜ 手続補正書 昭和６２年１２月７２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼……［ I ］ ［式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲
   数式、化学式、表等があります▼を表わす。］で表わさ
   れるコレスタ−５−エン−３−オン類に脱水素酸化剤を
   反応せしめることを特徴とする、 下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼……［II］ ［式中、Ｘは前記式［ I ］の定義に同じ。］で表わさ
   れるコレスタ−１，４，６−トリエン−３−オン類の製
   造法。 ２、脱水素酸化剤が２，３−ジクロロ−５，６−ジシア
   ノ−１，４−ベンゾキノンである特許請求の範囲第１項
   記載のコレスタ−１，４，６−トリエン−３−オン類の
   製造法。 ３、下記式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼……［III］ ［式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲
   数式、化学式、表等があります▼を表わす。］で表わさ
   れるコレスタ−５−エン−３−オール類を酸化剤と反応
   せしめ、 下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼……［ I ］ ［式中、Ｘは前記式［III］の定義に同じ。］で表わさ
   れるコレスタ−５−エン−３−オン類を製造し、次いで
   これに脱水素酸化剤を反応せしめることを特徴とする、
   下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼……［II］ ［式中、Ｘは前記式［III］の定義に同じ。］で表わさ
   れるコレスタ−１，４，６−トリエン−３−オン類の製
   造法。 ４、脱水素酸化剤が２，３−ジクロロ−５，６−ジシア
   ノ−１，４−ベンゾキノンである特許請求の範囲第３項
   記載のコレスタ−１，４，６−トリエン−３−オン類の
   製造法。