JPH0362716B2

JPH0362716B2 -

Info

Publication number: JPH0362716B2
Application number: JP4039386A
Authority: JP
Inventors: Junichi Oshida; Kenji Ishimaru; Hideki Tsuruta
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1986-02-27
Filing date: 1986-02-27
Publication date: 1991-09-26
Also published as: JPS62198698A

Description

【発明の詳細な説明】＜産業上の利用分野＞本発明は、1α−ヒドロキシコレン酸及びその
製造法に関する。さらに詳細には、本発明は1α
位に水酸基を有する1α−ヒドロキシコレン酸及
びその製造法に関する。本発明で提供される1α
−ヒドロキシコレン酸は、1α−ヒドロキシビタ
ミンＤ誘導体類を合成する際の中間体として有用
な化合物である。

＜従来の技術＞本発明で提供される1α−ヒドロキシコレン酸
は、本発明者の知るかぎり文献未載の新規化合物
であり、また、前記式［］で表わされる１，２
−エポキシステロイドを液体アンモニアの存在下
アルカリ金属及びアンモニウム塩と反応せしめる
ことを特徴とする1α−ヒドロキシコレン酸の製
造法についても知られていない。

＜発明が解決しようとする問題点＞本発明者らは、1α−ヒドロキシコレン酸を得
ることを目的として鋭意研究した結果、コレン酸
を酸化して対応する１，４，６−トリエン−３−
オン体とし、次いでアルカリの存在下過酸化水素
水で処理し、１，２−エポキシステロイドとし、
これを液体アンモニアの存在下アルカリ金属及び
アンモニウム塩と反応せしめることによつて目的
とする1α−ヒドロキシコレン酸が得られること
を見出し、本発明に到達したものである。

しかして本発明の目的は、1α位に水酸基を有
する1α−ヒドロキシコレン酸及びその製造法を
提供することにある。

＜問題点を解決するための手段＞本発明によれば、下記式［］で表わされる1α−ヒドロキシコレン酸及びその
製造法が提供される。

1α−ヒドロキシコレン酸は、下記式［］で表わされる１，２−エポキシステロイドを液体
アンモニアの存在下アルカリ金属及びアンモニウ
ム塩と反応せしめることによつて得られる。

本発明の方法に用いられる１，２−エポキシス
テロイドは、コレン酸の酸化次いでエポキシ化す
ることによつて得ることができる。

本発明方法において用いられる液体アンモニア
には特に制限はないが、あらかじめ蒸留精製等を
して水分を出来るだけ除いたものが好ましく用い
られる。その使用量は、１，２−エポキシステロ
イドに対し重量で５〜500倍、特に好ましくは10
〜200倍で用いるのが良い。

また、使用されるアルカリ金属とは例えばリチ
ウム、ナトリウム等が好ましく用いられる。その
使用量は、１，２−エポキシステロイドに対し過
剰に用いられる。

すなわち、５〜250倍量（原子対当量倍）特に
好ましくは10〜200倍量で用いられる。

本発明の方法においては、反応を円滑にすすめ
るために１，２−エポキシステロイドを溶解する
有機溶媒を用いるのが好ましい。

このような有機溶媒としては、例えばエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，
２−ジメトキシエタン等のエーテル類、リグロイ
ン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂
肪族炭化水素類あるいはこれらの任意の２種以上
の混合溶媒を好ましいものとしてあげることがで
きる。

これらの溶媒は、使用する液体アンモニアに対
し等容量以上で用いるのが好ましい。

本発明方法においては、さらにアンモニウム塩
が用いられる。アンモニウム塩はプロトン供与体
として作用するものである。アンモニウム塩とし
ては、有機酸のアンモニウム塩、無機酸のアンモ
ニウム塩のいずれでも用いることができる。

これらの具体例としては、例えば塩化アンモニ
ウム、臭化アンモニウム、炭酸アンモニウム、硫
酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、リン酸水
素アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモ
ニウム、安息香酸アンモニウム、ベンゼンスルホ
ン酸アンモニウム等を挙げることができる。これ
らのうち、特に塩化アンモニウムの如き無機酸の
アンモニウム塩が好ましい。これらアンモニウム
塩の使用量は用いたアルカリ金属に対し等モル以
上、好ましくは等モル〜10倍モルの範囲である。

アンモニウム塩の添加方法により、本発明方法
の実施態様を分ければ、以下の如く分けられる。
これらのいずれの態様も採用しうる。

(1) 液体アンモニアとアルカリ金属との系に１，
２−エポキシステロイドを加えたのち、アンモ
ニウム塩を加える。この際、アンモニウム塩を
２回以上に分割して少量ずつ反応系に添加する
のがより好ましい。

(2) 液体アンモニアとアルカリ金属の系に最初か
ら少割合の（望ましくは、使用したアルカリ金
属の0.7倍モル以下の）アンモニウム塩を添加
しておき、これに１，２−エポキシステロイド
を加え、次いで残りのアンモニウム塩を添加す
る。

(3) 液体アンモニウムとアルカリ金属との系に
１，２−エポキシステロイドとアンモニウム塩
とを同時に少量ずつ添加する。

これらの方法のうち(1)の方法が特に好ましい。
反応温度は通常−80℃〜反応系中における液体ア
ンモニアの還流温度以下の温度で行われる。

また、前述のプロトン供与体をすべて添加した
のちは、通常液体アンモニアの還流下過剰に使用
したアルカリ金属が完全に分解されるまで反応を
行なうのが好ましい。

かくして上記式［］で表わされる1α−ヒド
ロキシコレン酸が製造されるが、反応混合物より
これを単離精製するには例えばカラムクロマトグ
ラフイー、高速液体クロマトグラフイー、或いは
再結晶等の通常の方法による。

＜発明の効果＞本発明により提供される1α−ヒドロキシコレ
ン酸は、1α，25−ジヒドロキシビタミンD₃−26，
23−ラクトンなどの活性型ビタミンD₃の合成中
間体として極めて有用である。

以下に本発明の実施例により更に詳細に説明す
る。

参考例１コル−１，４，６−トリエン−３−オン−24−
オイツク酸の合成 10ｇのコレン酸を160ｍのジオキサンに溶解
し窒素気流下105〜110℃で加熱撹拌した。20ｇの
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−
ベンゾキノンを四等分し１時間毎に添加した。添
加後更に17時間反応を続けた。室温まで冷却後生
成物を濾過し、ジオキサンで洗浄後瀘液を濃縮し
た。

この様にして得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラム（メルク7734）で精製し（展開溶剤：クロロ
ホルム−ヘキサン系）7.16ｇのコル−１，４，６
−トリエン−３−オン−24−オイツク酸を得た。
収率73.2％このものは以下の物性値を有していた。

NMR（CDCl₃：δppm） 0.790（3H，ｓ）0.948（3H，ｄＪ＝5.9Hz）
1.198（3H，ｓ）5.9〜6.4（4H，ｍ）7.07（1H，ｄ
Ｊ＝10.3Hz） UV（λmax EtOH）223nｍ，257nｍ，301nｍ IR（KBr：cm^-1） 2980，2945，1730，1650，1600 参考例２ 1α，2α−エポキシコル−４，６−ジエン−３
−オン−24−オイツク酸の合成 29.25ｇのコル−１，４，６−トリエン−３−
オン−24−オイツク酸を1.461のメタノール及び
0.291のテトラヒドロフランに溶解した。77.2ml
の５％水酸化ナトリウム−メタノールを加え更に
40mlの30％過酸化水素水を加え室温で撹拌した。
２時間後更に20mlの５％水酸化ナトリウム−メタ
ノール、20mlの30％過酸化水素水を加え室温で16
時間放置した。７mlの酢酸を加え反応液のPHを６
とした後、約1/4に濃縮した。水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し芒硝
より乾燥した。濾過濃縮後得られた粗生成物をシ
リカゲルカラム（メルク7734）で精製し（展開溶
剤：ベンゼン−酢酸エチル系）21.6ｇの1α，2α−
エポキシコル−４，６−ジエン−３−オン−24−
オイツク酸を得た。収率70.8％このものは以下の物性値を有していた。

NMR（CDCl₃：δppm） 0.779（3H，ｓ）0.956（3H，ｄＪ＝5.4Hz）
1.182（3H，ｓ）3.444（1H，dd Ｊ＝3.9＆2.0Hz）
3.585（1H，ｄＪ＝3.9Hz）5.642（1H，ｄＪ＝
2.0Hz）6.076（2H，ｓ） UV（λmax EtOH）291nｍ IR（KBr：cm^-1） 2960，2930，1730，1645，1610 実施例１ 1α−ヒドロキシコレン酸の合成滴下ロートとドライアイス冷却器を備えた２
の三つ口フラスコに、アセトン−ドライアイス冷
媒でフラスコを冷却しながら600mlのアンモニア
をトラツプした。12.6のリチウムを三等分し10分
毎に添加した。１時間撹拌後10.0ｇの1α，2α−エ
ポキシコル−４，６−ジエン−３−オン−24−オ
イツク酸を600mlのテトラヒドロフランに溶解し
た溶液を1.5時間で滴下した。更に1.5時間撹拌
後、充分乾燥した209ｇの塩化アンモニウム粉末
を１時間40分かけてゆつくり添加した。１時間撹
拌後、アセトン−ドライアイス冷媒を除去し一晩
窒素を吹き込んでアンモニアを留去した。殘渣に
水を加え更に酢酸エチルを加えた。6N−塩酸を
加え水層のPHを２とした後抽出しさ。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し芒硝より乾燥した。濾過濃縮後
得られた粗生成物をシリカゲルカラム（メルク
7734）で精製し（展開溶剤：ベンゼン−アセトン
系）6.83ｇの1α−ヒドロキシコレン酸を得た。

収率67.2％このものは以下の物性値を有していた。

NMR（CDCl₃：δppm） 0.67（3H，ｓ）1.1（3H，ｓ）3.5〜4.2（2H，ｍ）
5.3〜5.6（1H，ｍ） IR（KBr：cm^-1）3300，2930，1735。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式［］で表わされる1α−ヒドロキシコレン酸。２下記式［］で表わされる１，２−エポキシステロイドを液体
アンモニアの存在下、アルカリ金属及びアンモニ
ウム塩と反応せしめることを特徴とする下記式
［］で表わされる1α−ヒドロキシコレン酸の製造法。