JPH01117900A - トリペプチド類及びこれを含有する抗プラスミン剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３．１．産業上の利用分野 本発明は選択的プラスミン阻害剤どして、例えば、出血
の予防又は阻止、炎症の進行の阻止のために有用なある
種のペプチド、その利用法に関するものである。

３□２．従来の技術及び問題点 リシンやアルギニンの成る種の誘導体がプラスミンへの
阻害作用を有することは知られている（例えば、Ｊ、　
８ｉｏ１．　Ｃｈｅｗ、　１９８４年２０８巻８５頁、
Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｃｆｆｉ。１９６５年５７巻４５０頁
参照）。

また、トリペブチドリシナールとして、アセチル−Ｌ−
口イシル−Ｌ−ロイシルーリシナールが抗プラスミン作
用をもつことも知られている（日本特許公開４７−３０
６１８参照）。しかし、これら化合物のプラスミン阻害
活性は低く、医薬品として実用に供するには程遠い。

一方、蛋白分解酵素阻害剤として重版されているアブロ
ケニン、ＦＯＹ、フオイパン、フサンも抗プラスミン作
用を有する（代謝１９７７年１４巻６号１０８７頁、Ｃ
ｈｅｔ　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　１９８５年３３巻
４号１４５８頁参照）。しかし、これらは、プラスミン
以外のプロテアーゼ、例えば、トロンビンあるいはトリ
ブシ゛ン等も強力に阻害し、選択性に乏しい。

ε−アミノカプロン酸、トランス−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸（ｔ−ＡＭ、ＣＨＡ）も抗プラスミ
ン剤として知られているが、プラスミンの線維素溶解現
象のみを阻害し、プラスミンが働く他の基質、例えばフ
ィブリノーゲンを゛分解する現象を阻害する能力は、は
とんどない（代謝１９７７年１４巻６号１０８７頁）。

すなわち、既に述べたように、従来のプラスミン阻害活
性をもつ化合物の技術水準は、１）　活性が茗しく低い
　２）プラスミン以外のプロテアーゼ、特にトロンビン
も阻害し、選択性が乏しい３）プラスミンの作用のうち
、ｌｌＡｌ１素溶解現象のみを阻害する　のいずれかの
性質をもつにすぎない。

３．３０問題を解決するための手段 本発明のトリペプチド類は、次式 ％式％（） ［ただし、式中、Ａはアルキルオキシカルボニル基、ア
シル基、アリール基を置換基として有するアシル基、シ
クＯアルキルカルボニルイル基、アルキル基を置換基と
して有する７０イル基、ホルミル基、水素原子、アレー
ンスルホニル基（アルキル基、ハロゲン原子、アミン誘
導体基、又はアルキルオキシ基を置換基として有するも
のも含む）、フルカンスルホニル基を表わし；ａａａは
Ｄ−リシン残基、又はＤ−チロシン残基を表わし；Ｂは
ａａａのアミノ酸残基の側鎖置換基であってアロイル基
、又はアレーンスルホニル基を表わし：　ＰｈｅはＬ−
フェニルアラニン残基を表わし，ＬｙＳはし一リシン残
塁、又は一部り一リシン残基を含むＬ−リシン残基を表
わし；Ｃは、水素原子、二級アミノ基、１〜３個のハロ
ゲン原子をもつメチル基を表わす】で表わされるトリペ
プチド類又は薬学的に許容し得るその酸付加塩又はその
平衡付加化合物である。

上記の本発明の化合物は、プラスミンの強力な阻害剤で
ある。これらの化合物のあるものは、１）強力な阻害能
力を持つ　２）他のプロテアーゼ、特にト９ンビンへの
阻害は弱い　３）プラスミンのｓｉｌＮ素溶解現象以外
の作用も阻害する　という能力を有し、出血の予防又は
阻止、炎症の進行の阻止のために有用である。

１式でＣが水素原子である時のアルデヒド平衡付加化合
物には重亜ｆＡ酸塩、ヘミアセタール及びヘミアミナー
ル、同様に、ザ・ケミストリイ・オブ・ファンクショナ
ル・グループス（ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｆ
ｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ）、　Ｓ、　Ｐａｔ
ａｉＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｅ
、　ａ　ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｒ　ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ
　＆　５ｏｎｓ；Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９７０年）発
行シリーズ第２巻のザ・ケミストリイ・オブ・ザ・カル
ボニル・グループ（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ
　ｔｈｅＣａｒｂｏｎｙｌ　Ｇｒｏｕｐ）に記載のよう
な他の遮へいされたアルデヒドが包含される。

１式の化合物の塩には、薬学的に許容性の酸の付加塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、蓚酸塩
、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、乳Ｍ塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、又はメタン
スルホン酸塩が包含される。

式■のへのフルキルオキシカルボニル基としては、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボシル、１ｓｏ−
ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル フルキルーカルボニル基が好ましくニアシル基としては
、例えばホルミン、アセチル、プロパノイル、ブタノイ
ル、ヘキサノイルなどの０１−６フルカノイルキが好ま
しくニアリール括を買換基として有するアシル基として
は、例えばフェニルアヒチル、ｐ−メチルフェニルアセ
チルなどの置換もしくは非置換フェニルＣ，−。アルカ
ノイル基が好ましく；アリールオキシ基を置換基として
有するアシル基としては、例えばフェノキシアセチル、
ｐ−メチルフェノキシアセチルなどの置換もしくは非置
換フェノキシＣ１−６フルカノイル暴が好ましく；ジク
ロフルキルカルボニル、塁としては、例えばシクロペン
チルカルボニル ルボニル基が好ましくニアロイル括としては、例えばベ
ンゾイル、ナフトイルなどが好ましく；アルキル基を置
換基として有するアロイル基としては、トルオイル、ｐ
−エチルベンゾイルなどのＣ１−６アルキル基を置換基
として有するベンゾイルもしくはナフトイル基が好まし
くニアレーンスルホニル基としては、ベンゼンスルホニ
ル、ナフタレンスルホニル、あるいはバラトルエンスル
ホニルなどの０１−６アルキル置換ベンゼンスルホニル
もしくはナフタレンスルホニル基、ｐ−クロ０ベンゼン
スルホニルなどのハロゲン置換ベンゼンスルホニルもし
くはナフタレンスルホニル基、ｐ−７セチルアミノベン
ゼンスルホニルなどの０２−６アルカノイルアミノベン
ゼンスルホニルしくは　−　　　　　　　　、 ’　２−６フルカノイルアミノナフタレンスルホニル基
、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルなどのＣ１−６フル
コキシ置換ベンゼンスルホニルもしくはナフタレンスル
ホニル基が好ましく：アルカンスルホニル基とし゛〔は
、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル、ブタン
スルホニルなどの０１−６フルキルスルホニル基が好ま
しい。

式１のａａａの７Ｏイル基としては、例えばベンゾイル
、ナフトイル、あるいはトルオイル、ｐ−クロロベンゾ
イルなどの０１−６アルキルもしくはハロゲン置換ベン
ゾイルあるいはナフトイル基が好ましくニアレーンスル
ホニル基としては、ベンゼンスルホニル、ナフタレンス
ルホニル、あるいはｐ−トルエンスルホニル、ｐ−クロ
ロベンゼンスルホニルなどのＣ，−６フルキルもしくは
ハロゲン置換ベンゼンスルホニルあるいはナフタレンス
ルホニル基が好ましい。

式■のＣの二級７ミノキとしては、例えばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノなとのジＣ１ー６アルキルアミン基
、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−ベンジルピペリ
ジノなどの置換基を有してい本発明の前記−数式にて表
わされる化合物について代表的なものを具体的に例示す
れば、表−１の通りである。

この発明の化合物■並びに医薬として訂容される塩は種
々の方法によって製造づることができ、以下にそれらの
方法を説明する。尚、次に示す様な慣用略号を用いるも
のとする。

２＝ベンジルオキシカルボニル チルホルムアミド、Ａ　Ｃ　Ｏ　Ｈ　＝酢酸、ＤＭＳＯ
＝ジメチルスルホキシド、ＡＣＯＥ　を−酢酸エチル、
Ｎａ．ＢＨ４＝Ｈ４化ホウ素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水
酸化ナトリウム、ＭａＳＯ４−硫酸マグネシウム、ＴＬ
Ｃ＝ＩＪｉｌクロマトグラフィー、Ｎ＝規定、ｍｐ＝融
点、℃＝摂氏、グーグラム、ｄ−ミリリットル、ｔ＝３
級、ｐ−トシル＝＝ｐートルエンスルホニル、ｍｌｙｌ
＝ミリモル濃度−０１−モル量、Ｒｒ−ｎ層りロマトグ
ラフィーにおける相対的径ｖＪ麿、ＤＮＡ＝パラニドａ
アニリド、ＣＩ−ＩＡ−３−カルボキシ−４−ヒドロキ
シアニリド。

本発明のトリペプチド類は、例えば、相応する’ＮーＮ
−置換−ジペプチジル−Ｎ−保護−リシン誘導体の脱保
護反応より合成可能である。保護基としては、脱保護反
応中、カルボニル末端部の官能基に悪影響を及ぼさない
ものが望まれる。

すなわち、接触還元で切所可能な保ｆｉ基が好ましく、
例えば、Ｚ！４で保護されたトリペプチドアルデヒド（
［ａ＞、２級アミド（Ｉｂ）及びりＯロメチルケトン（
Ｉｌｃ）の脱保護反応により、本発明のトリペプチドア
ルデヒド類（例えば、表１の１〜１１）、２級アミド（
例えば表１の１２）及びクロロメチルケトン（表１の１
３〜２６）のｇｌ製が可能である。

八−ａａａ　（Ｂ）　−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ　（Ｚ）　−１
−１　　　　（Ｉ（ａ＞Ａ−ａａａ　（Ｂ）　−Ｐｈｅ
−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＮＲ２（Ｉｔｂ＞Ａ−ａａａ　（８
）　−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ　（Ｚ）　−（］−１２ＣＩ　　
（ＩＩｃ）（Ｒはアルキル基又は２つのＲが一 緒になって環状フルキル基） 保護されたトリペプチドアルデヒド（Ｉｒａ）の合成は
、相応するトリペプチドエステルを一気に還元して末端
エステル基を一〇Ｈ，，０１−１基に変換し、−ＣＨ２
０８Ｌｉまで還元されたものを緩和な条件で再酸゛化し
て、−ＣＩ−ｌｏ基に変換する方法が採用される。対応
するトリペプチドエステル、例えばトリペプチドメチル
エステル（ＩＩＩ）を還元して末端エステル基を一〇Ｈ
２０１−１に変換する反応には、水素化ホウ素ナトリウ
ム等の還元剤を使用する。溶媒としては、原料の溶解性
に合わせ、水、エタノール、メタノール、ＤＭＦ等の適
当な混合溶媒が用いられる。反応温度は特に指定されな
いが、一般に冷却下ないし室温下に行なわれる。

−ＣＨ２０８Ｉを酸化して一ＣＨ−０！！に変換する反
応としては、ＤＭＳＯを用いた酸化反応が特に、有効で
ある。例えば、ＤＭＳＯ中、ビリジンリルファトリオキ
シドで処理する酸化反応によって製造することができる
。

これらの反応を反応式で示せば次のようになる。

く　　　　　コ Ｎ−置換−ジペプチジル−Ｎ−ε−保護−リシンエステ
ル（Ｉ）、Ｎ−置換−ジペプチジル−Ｎ−ε−保護−リ
シン−クロロメチルケトン（ＩＩｂ）、Ｎ−Ｖ！Ｉ換−
ジペプチジル−二級アミド（「Ｃ）の合成は、公知のペ
プチド化学に従った方法、例えば、゛°ペプチド合成の
基礎と実験“（泉屋信夫等著、１９８５年、丸善株式会
社発行）に詳述しである方法を用いて合成可能である。

α−アミノ保護基としては、例えば、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル基等、酸で切断可能な保護基が特に有利であ
る。２個のアミノ酸のカップリング又はジペプチドとア
ミノ酸のカップリングは、通常の段階的伸長法によるペ
プチド結合形成反応が用いられる。例えば、混合酸無水
物法であり、クロルギ酸イソブチルでカルボニル末端を
活性化する方法が用いられる。また、活性−エステル法
（例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシルイミド、ｐ−二トロ
フェニル、４，６−シメチルビリミジルー２−チオ等）
も有利である。前述の活性エステル誘導体のｌ製はカル
ボジイミド、例えば、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ＞の存
在下で行なうのが有利である。

式ＩにおいてΔが水素原子以外の置換基である場合のト
リペプチド類は、得られる下記式（ｒＶ）のジペプチジ
ル−Ｎ−保護−リシン誘導体（ＩＶ）のアミノ末端部へ
置換語を導入することによっても合成でき、かかる置換
基の導入は、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中、適当な塩基
、例えばトリエチルアミン（１〜５当聞）存在下、酸無
水物、アシルハライド、アレーンスルホニルクロリド、
アロイルハライド、アルカンスルホニルクロリド等の反
応によって可能である。

Ｈ−Ｂ　（ａａａ＞−Ｐｈｅ−ＬＶｓ　（Ｚ）　−〇（
ｒＶ） 表１　つづき ０．３５−０．４３　　　７５−８０　　Ｃ３３１１４
４Ｎ５０．ＳＣＩ　　　　５３．４）Ｏ６，７１９，５
２・５／２１１２０　　　　　５３．７４　６．３３　
９．５００．４５−０．５０　　　７５−８０　　Ｃ３
８１１４８ＮＳＯ，Ｓ、、ＣＩ　　　５７ｊ２　６．２
３　８．７１・７７１０１１．．０　　　　　５７．４
２　６．０３　　ｇ、３１０．４７−０．５５　　　５
５−５７　　Ｃ，１１４，Ｎ４０８ＳＣＩ　　　　５５
．６９　６．７５　７．２＋・Ｓ／２１１２０　　　　
５５．６３　６．８７　７．２１０．５７−０．６５”
　　　９５−１３０　　Ｃ，、、Ｉ＋６４Ｎｌ）０．Ｓ
ＣＩ　　　６０．３５　７．５４　９．３８（Ｒｒ　、
　）　　　　　　　　−３／２　ｌＩ２０　　　　６０
．４８　７．８０　９．２７０．５０−０．６０　　１
３２−１３５　、　　Ｃ３１１１１５，Ｎ５０．５ＣＩ
２５３．２２　７．０３　９．＋３（ｄｅｃｉ　　　−
５／Ｉ　１１２０　　　　　５２．９８　　？、０５　
９．０１Ｇ、４Ｇ−０，５０Ｉｔｓ−１２５、Ｇ３．Ｈ
４５Ｎ５０．５ＣＩ２５１．ｌｉＧ　　（＋、５７　９
．７＋−Ｉｔ、、　０　　　　　　５１．４５　６．６
４　、９．４９０．５５−０．６４　　１７１−１γ４
　　Ｇ３．１１４５Ｎ、　０６ＳＣＩ、、　　　５２．
８４　　Ｑ、７２　　！１．９４（叙）　　・ｌＩ２０
　　　　　　５２．６７　６．５８　９．Ｇ３０．３８
−０．４７　　　　ａ５−１０５　　Ｃ３ｏ１１４３Ｎ
５０６ＳＣＩ２Ｓ２．＋７　６．５７１０．１４（ｄｃ
ｃｌ　　　・ＩＬ、０　　　　　　５２．０２　６．４
４　＋Ｏ，ＯＧＯ，５！＋−０．６３　　　９９−１２
５　　Ｃ，１１５ｏＮ５０．Ｓ、、Ｃｌ２５２．２９　
１＋、４６　８．４６（ｄｅｃ）−３／２　Ｈ，，０５
２，４４’　６．２０　８．５２表１　つづき ０．４１１−０．６１　　　９０−１１５　　Ｃ３５＋
１４．Ｎ５０．Ｓ、、Ｃｌ２５２．３６　６．１５　８
．７２（ｄｏｃｌ　　　−１１，，０５２，７２６，１
０８，７０１１，４３−０，５２１２１−１２５Ｇ３，
１１５ｏＮ６０８８２Ｃ１，、５１，１５Ｇ、１５　９
．６７＋ｄｅｃ）　　　　−３／２１ｔ２Ｇ　　　　　
　５０．９８　６．０７　９．７００．５１１−０．６
７　　　９０−１２２　　Ｃ３Ｓ１１４６Ｎ５０７Ｓ２
Ｃ１３５０，２０５，１９８，３１＋（叙１　　−ＩＬ
、０　　　　　　５０．３１　５．６６　８．２８０．
１７−０．２７　　　６９−１２０　　Ｃ，，９１１４
４Ｎ５０５３ＣＩ３４９．＋８．６．６９　７．８９（
ｄｅｃ）　　　　・３／２１ｔ２０　　　　　４Ｂ、９
６７．０！１１０．２４０．４７−０．５６　　　１０
７−１２７　　Ｇ３．＋１４．Ｎ５０６３ＣＩ２５６．
９２　６．５８　　ｇ、’１７＋ｄｅｃ）　　　−ｌＩ
２０　　　　　　５Ｇ、＋１９　１３．５０　８．０１
０．４６−０．５５　　　訃１＆Ｉ　　Ｇ３，１１４．
Ｎ５０．　ＳＣＩ、、　　　５５．７７　６．４５８．
７９＋ｄｅｃ＋　　　−１１２０５５，１３６６，４１
８，５４０，４６−０，５５１３３−１５３Ｇ３．ｌＩ
４９Ｎ５０６ＳＣＩ２５６．０＋　　６．５８　８．０
７（ｄｅｃｉ　　　・Ｉ＋、、０　　　　　　５７．１
６　６゜５４　８．０７０．４１−０．５０　　１４４
−＋４７　　Ｃ頷Ｈ４５Ｎ５０．５２Ｃ１２４８，６４
６，４０７，４５（ｄｏｃｌ　　　−＋＋２ｏ　　　　
　　　４８．７４　　＆、４６　９．２８０．４２−０
．５ｓ　　　　ｌＧ６−１７２　　Ｇ３．＋１４．Ｈ５
０，Ｓ、、Ｃｌ２４’１．３２　６．５４　９．２８（
ｄｅｃｌ　　　　・１１２０　　　　　　４９．５２　
６．５５　９．３０３．４．尖ｍ　ｌ’Ａ ＴＬＣ分析はシリカゲルＦ　　（メルク社製）プレート
を使用し、溶媒は、 Ｒｆ、：ブタノール：ＡｃＯＨ：水＝４：１：ＩＲｆ　
；クロロホルム：メタノール：八〇〇Ｈ：水＝８０：２
０：２．５：５ Ｒｆ　；クロロホルム：メタノール＝１０：１Ｒｆ　；
クロロホルム：メタノール＝５：１Ｒｆ　：クロロホル
ム：メタノールー２０：１を使用する。

Ｇｏｏｒｇｅ、　Ｒ，Ｐｅｔｔｉｔ編、スインセテイク
ベプチド４巻３１４頁に記載された方法に従いｆＪＩＩ
製したＮ−ε−ベンジルオキシカルボニル−し−リジン
メチルエステル（１９５，４Ｊ、０．６６４■ｏｌ　）
をＤＭＦ　（１０００ａｄ）に溶解し、Ｎ−１−ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−４゜６−シ
メチルビリミジンー２−イルチオールエステル（２５７
，２ｇ、Ｏ−、６６４■ｏｌ　）を結晶のまま加え、１
夜、室温にてｂｔ拌下反応する。過剰（７）ＤＭｆ４留
去し、Ａｃ０Ｅｔ　（３０００ａりを加え、冷却した５
％塩酸水溶液、飽和食塩水、１０％炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水の順で洗滌する。Ｍ　ａ　Ｓ　Ｏ４
で乾燥後、濃縮し、ＡＣＯＥ　ｔ−エーテルで再結晶し
、２８３．６ｇ（７９％）のＮ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−し−フェニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキ
シカルボニル−し−リシンメチルエステルを無色結晶と
して得る。得られた保護ジペプチド（１４１，８ｆ、０
．２６２■ｏｌ　）の結晶に水冷下、２Ｎ塩酸を含む酢
酸溶液を加え、１５℃で、１時間反応する。反応混合物
を、撹拌しているエーテル（５０００ｍ）中に注ぐと底
部にオイルが生じる。５時間後、エーテルを傾けて取り
除き、残渣にＡｃ０Ｅｔ　（５０００ｍ）を加え、結晶
化させ、濾取、乾燥することにより、１０２．３ｇ（８
２％）の生成物を得る。

ＴＬＣＲｆ１＝０．４６−０．５３゜ ｍｐ１５３−１５５℃。

Ｃ２４Ｈ３２Ｎ３０５Ｃ１に対する元素分析理論値：　
０　６０．３１　８６，７５　　Ｎ　８．７９％実験値
：Ｃ６０，５９Ｈ６，８６Ｎ　８．８０％Ｎ−ε−（ｐ
−トシル）−Ｄ−リシン （４２，５ｇ、０．１４１■ｏｌ）のメタノール（３５
ａ！＞及び２Ｎ−Ｎａ、ＯＨ（１４１ｄ、０．２８２１
０１　＞水溶−ｔｔのｕ合溶液に、０．５℃でイソブチ
ルＡキシカルボニルクロリド（３０，５ｄ、０．２３５
■ｏｌ　）を、２ＮＮａＯＨ水溶液でｐ［３に維持しな
がら、３０分以上かけて滴ボし、０℃で２時間、室温で
１時間撹拌する。生じる混合物をエーテルで２回洗滌後
、冷却し、５Ｎ塩酸水溶液でｐ１１２とし、Ａｃ０Ｅ　
ｔで抽出する。有機相を５％塩酸水溶液、食塩水で洗滌
後、Ｍｏｎｏ４を用いて脱水し、濃縮すると、無色液体
として、４３．２ｇ（７７％）の生成物を得る。

ＴＬＣ，Ｒｆ２繻０．５１−０．５４ Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボ
ニル−し−リジンメチルエステルの塩酸塩（５１，１Ｓ
Ｆ、０．１０７■ｏｌ　）のＤＭＦＩ液（１６０ａ！＞
に−１０℃でトリエチルアミン（１５，０ｍ、０．１０
７麿ｏ１　）を加える。得られた懸濁液を次の混合無水
物に添加する。

Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル＝Ｎ−ε−（１）
−トシル）−Ｄ−リシン（４３，０ｇ、０．１０７＋ｅ
ｏｌ　）をＤＭＦ　（１３０ｍ）に溶解し、−１５℃に
冷却し、次いでこの温度でＮ−メチル−Ｅ／Ｌ／ホリン
（１１，８ｍ、０．１０７■ｏｌ　）、クロルギ酸イソ
ブチル（１３，９ｍ、０．１０７１０１）の順で添加す
る。完全に添加終了後、１０分ＩＦＪ　、撹拌を継続し
、次いでＤＭＦの上記懸濁液をｉ９られた討合無水物に
添加する。反応混合物を一１０℃で３０分、０℃で３０
分反応する。

Ａｃ０Ｅ　ｔ　（２５００ｄ）を加え、５％塩酸水溶液
、飽和食塩水、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水の順で洗滌する。ＭＱＳＯ４を用いて脱水し、濃
縮後、Ａｃ０Ｅ　を−エーテルより再結晶し、７０．４
ｇ＜８０％）の生成物を得る。

ＴＬＣＲｆ３−０．５１−０．５７゜ ｍｐｌｏｏ−１０４℃。

Ｃ４２Ｈ５７Ｎ５０１ｏＳに対する元素分析理論値：Ｃ
６１，２２Ｈ６，９７Ｎ　８．５０％実験ｆｉｌ：Ｃ６
１，１９Ｈ７，１１Ｎ　８．３７％Ｎ−α−イソブチル
オキシカルボニル−−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−リシンメチルエステル（６３．ｏｇ、０、０７
６５ｍｏｌ　）をＤＭＦ　（２３０ｍ）−メタノール（
７６５ａｆりに溶解し、氷冷しながら、ＮａＢＨ４　　
（５７．９ｇ、１．５３ｓｏｌ）の水（１５３Ｍり溶液
を４５分以上かけて滴下し、−夜撹拌反応する。

水冷下、ＡｃＯＨにて中和後、過剰のメタノールを留去
し、ＡｃＯＥ　ｔ　（３４５０ａ＋ｅ）を加え、５％塩
酸水溶液、飽和食塩水、１０％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗滌する。

ＭｇＳ０４を用いて脱水し、濃縮後、ＡｃＯＥｔ−エー
テルで再結晶し、４９．６ｇ（８１．４％）の生成物を
得る。

ＴＬＣ　　Ｒｆ３＝０．２９−０．３６。

ｍｐｌ　２４−１　２６℃。

Ｃ４，Ｈ５□Ｎ５０９Ｓに対する元素分析理論値：Ｃ　
　６１．８７　　Ｈ　７．２２　　Ｎ　８．８０％実験
値：Ｃ　　６１．８２　　Ｈ　７．２８　　Ｎ　８．７
１％アラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−α−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−ε−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシノール（１．０（
１、０．００１　２６ｓｏｌ　）をＤＭＳＯ　（５Ｉｄ
）に溶解し、トリア０ビルアミン（０．９６ｍ、０．０
５０１＋ｏｌ　）次いでピリジン・サルファトリオキシ
ド（０．８（１、０、００５０４＋ｅｏｌ　）のＤＭＳ
Ｏ　（５ｍ）溶液を２０℃以下で加え、１５分間撹拌反
応する。反応Ｕ合物を冷水（３０ａりに撹拌しながら加
え、ＡＣＯＥｔ−エーテルの混合溶媒で抽出後、ＡｃＯ
Ｅ　ｔ−エーテル層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順
で洗滌する。Ｍｇ．Ｓ０４を用いて脱水し、濃縮後、Ａ
ＣＯＥ　ｔ−エーテルで３回再結品し、０．８５！Ｊ　
（８５％）の生成物を得る。

ＴＬＣ　　Ｒｆ３＝０．４１−０．５１。

ｍｐ１０５−１３３℃。

Ｃ４１Ｈ５５Ｎ５０９Ｓ・　１／２．Ｈ２Ｏに対する元
素分析 理論値：Ｃ　　６１．３３　　Ｈ　７．０３　　Ｎ　８
．７２％実験値：Ｃ　　６１．３２　　Ｈ　７．１２　
　Ｎ　８．６４％Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル
−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リ
シナール（２．００９、０．００２５２ｍｏｌ　）のＤ
ＭＦ（１０ｍ＞溶液に９．７０％塩酸を含むジオキサン
溶液（１．１４９、０．００３０２ｍｏｌ）、パラジウ
ム黒（１ｇ）を加え、水素気流中、室温にて接触還元を
する。２０分侵、触媒を濾別し、ろ液をＡｃＯＥｔ　（
３００ａｄ）にあ各プ、エーテルを加えると底部にオイ
ルがたまる。上澄みを傾けて取り除き、オイルを１時間
減圧下に乾燥する。残漬を少量のメタノールに溶かし、
無水エーテルに再沈し、１．３２ｇ（７５％）の生成物
を得る。

例２ Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシン （４，ＯＯｇ、０．０１３３ｍｏｌ　）　、メタノール
（３，３３１）、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１３，３ａｉ
！、０．０２６６膳０１）を用い例１ｂに記載した方法
に従い、４．５４ｇ（９５％）の生成物を無色液体とし
て得る。

ＴＬＣＲ２＝０．５０−０．５５゜ Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシンメチルエステルの塩酸塩（６，０７９
，０，０１２７１ｏｌ　）のＤＭＦ（１９ｍ）溶液、ト
リエチルアミン（１，７８＃＋１！、０．０１２７＊ｏ
ｌ　）、Ｎ−α−メチルオキシカルボニル− （４．５４ｇ、０．０１２７＋ｏｌ）のＤＭＦ（１５Ｍ
り溶液、Ｎ−メチルモルホリン（１．４０ｍｌ！、０、
０１２７＊ｏｌ　）、クロルギ酸イソブチル＜１．６５
ＩＩ＆、０．０１２７＊ｏｌ）を用い、例１Ｇに記載し
た方法に従い、６．９１ｇ（７０％）の生成物を得る。

ＴＬＣ　　Ｒｆ３＝０．４４−０．５３。

ｍｐｓｅ−ａｓ℃。

Ｃ３９Ｈ５１Ｎ５０１ｏＳに対する元素分析理論値：Ｃ
　　５９．９１　　Ｈ　６．５７　　Ｎ　８．９６％実
験値：Ｃ　　５９．８０　　Ｈ６．６７　　Ｎ　８．８
７％Ｎ−α−メチルオキシカルボニル− （ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−しーフェニルアラニルー
Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンメチル
エステル（５．ＯＯｇ、 ０、００６３９ｓｏｌ　）のＤＭＦ（２０ｍ）−メタノ
ール（６５ａり　、ＮａＢＨ４　（４．８３ＳＦ、０、
１２８■ｏｌ　）の水（１３ｍ＞溶液を例１ｄに記載し
た方法に従い、４．３０ｇ（８９％）の生成物を無色結
晶として得る。

ＴＬＣ　　Ｒｆ４＝０．５４−０．６０。

ｍｐ１６１−１６３℃。

Ｃ３８Ｈ５１Ｎ５０９Ｓに対する元素分析理論値：Ｃ　
　６０．５４　　８　６．８２　　Ｎ　９．２９％実験
Ｉｔ１：Ｃ　　６０．２３　　Ｈ　６．８６　　Ｎ　９
．２４％Ｎ−α−メチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（
ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−し−フェニルアラニル−Ｎ
−ε−ベンジルオキシ−し−リシノール（３．７０ｇ、
０．００４９１ｓｏｌ　）のＤＭＳＯ（２０ａり溶液、
トリプロピルアミン（３．７３−、０．０１９６ａｏｌ
　）、ピリジン・サルファトリオキシド（３．０７９、
Ｏ−、　０　１　９　６ｓｏｌ　）のＤＭＳＯ　（２０
ａｅ）溶液を例１ｅに記載した方法に従い、２．７８９
　（７５％）の生成物を無色結晶として得る。

ＴＬＣ　　Ｒｆ４−０．５４−０．６１。

ｍｐ１３９−１６６℃。

Ｃ３８Ｈ４，Ｎ，０，Ｓ・　１／２　Ｈ２０に対する元
素分析 理論値：Ｃ　　５９．９８　　８　６．６２　　Ｎ　９
．２０％実験値：Ｃ　　６０．２２　　Ｈ　６．６１　
　Ｎ　９．２１％Ｎ−α−メチルオキシカルボニル−Ｎ
−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−し−フェニルアラ
ニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシ−Ｌ−リシナール（１．
ｏｏｇ、０．００１３３ｓｏｌ　）のＤＮＦ（１０ｄ）
溶液および９．７％塩酸を含むジ・オキサン溶液（０，
６０ｇ、０．００１６ｍｏｌ　）を例１ｆに記載した方
法に従って反応を行なう。反応終了後のろ液をＡｃ０Ｅ
ｔ　（２５０ｍ）に注ぎ、ついでエーテルを加え、析出
する結晶をろ取し、０．５８ｇ（６７％）の生成物を無
色結晶として得る。

例３ 一ル塩酸ｉ！！（３１ し−フェニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボ
ニル−リシンメチルエステル （２３．　　９　　ｇ　、　０　　、　０５０ｍｏｌ　
　）　　を　ＤＭＦ（１００ｔｄりに溶解させ、水冷下
、１．５Ｎ−Ｎ−エチルモルホリン（３３．３ａｄ、０
．０５０−ｏｌ　）を加える。Ｎ−α−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｎ−ε−トシル−Ｄ−リシン−４．６−
シメチルピリミジンー２−イルチオールエステル（２６
．１３ｇ、０．０５０ｍｏｌ　）のオイルに上記懸濁液
を加え、溶解し、室温で一夜撹拌する。

反応終了後、ＡｃＯＥ　ｔ　（２　１　００ｄ）を加え
、５％塩酸水溶液、飽和食塩水、１０％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順で洗滌する。

ＭｑＳ０４で脱水し、濃縮ＩＡｃＯＥｔーエーテルで再
結晶し、３３．２５７　（８２％）の生成物を得る。

ＴＬＣ　　Ｒｆ５＝０．３２−０．４３。

ｍＤｌ　１　７−１　２０℃。

Ｃ４２Ｈ５７Ｎ５０１ｏＳに対する元素分析理論値：Ｃ
　　６１．２２　　Ｈ　６．９７　　Ｎ　８．５０％実
験値：Ｃ　　６１．３０　　Ｈ　７．１８　　Ｎ　８．
５３％Ｎ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル−−　（ｐ
−）−シル）−Ｄ−リシル−し−フェニルアラニル−Ｎ
−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンメチルエ
ステル（３２．７９、０、０４０２■０１）に水冷下、
２ＮｆｉＡＩ！ｔを含む酢酸溶液（８０ａｅ）を加え、
１５℃で３０分間室温にて撹拌する。反応混合物をエー
テル（２０００ｄ）に注ぎ、析出する結晶をろ取し、２
５．５９（８５％）の生成物を桿る。

ＴＬＣ　　Ｒｆ’１−０．６６−０．７３。

ｍＤ１２０−１３０℃。

Ｃ３６Ｈ５ｏＮ５０８ＳＣ１・Ｈ２Ｏに対する元素分析 理論値：Ｃ　　５７．０９　　Ｈ　６．７３　　Ｎ　８
．９９％実験値二Ｃ　　５７．１１　　Ｈ　６．６５　
　Ｎ　８．８１％Ｎ−ε〜（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル
−Ｌ−フェニル７ラニルーＮ−ε−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−リジンメチルエステル塩酸塩（５．２４９
、０．００７ｍｏｌ　）をＩ）　Ｍ　Ｆ（１７．５ｄ）
に溶解させ、水冷下、１．５ＮＮ−エチルモルホリンＤ
ＭＦ溶液（４．６７−）ついで無水酢１（３．５ｊｄり
を加え、室温にて１時間撹拌反応する。反応終了後Ａｃ
ＯＥｔ　（３４０ｄ）を加え、５％塩酸水溶液、飽和食
塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、少量の
水で洗滌する。ＡＣＯＥ　を層を分取し、濃縮し、エー
テルを加え、析出する結晶をろ取し、５．０７ｇ（９５
％）の生成物を得る。

ＴＬＣ　　Ｒｆ３＝０．２５−０．３１。

ｒｒ１１７８−１８１℃。

ＣＨＮＯＳ・　１／４Ｈ２０に対する元素分析 理論値：Ｃ　　６Ｇ．８０　　８　６．７４　　Ｎ　９
．０９％実験値：Ｃ　　６０．８５　　Ｈ　６．７９　
　Ｎ　９．０６％Ｎ−α−アセチル−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−Ｄ−リシル−し−フェニルアラニル−Ｎ−ε−
べンジルオキシカルボニルーＤ−リシンメチルエステル
（４，７０び、０．００６１４霞ｏｆ　）を相当する吊
の試剤及び溶媒を用い、例１ｄに記載した手順に従い還
元し、４．２０ｇ（９０％）の生成物を得る。

ＴＩＣＲｆ４＝０．１８−０．２１゜ ｍｐ１５８−１６０℃。

Ｃ３８Ｈ５１Ｎ５ｏ８ｓ・　１／２Ｈ２ｏに対ｔ６元素
分析値 理論値：Ｃ６１，１０Ｈ７，０１Ｎ　９．３７％実験Ｍ
：Ｃ６１，３６Ｈ７，０８Ｎ　９．４１％Ｎ−α−７セ
チルーＮ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル− （４、００９、０．００５４３霞ｏｆ　）を相当する量
の試剤及び溶剤を用い、例１ｅに記載した手順に従い反
応し、３．２２ｇ（８０％）の生成物を得る。

ＴＬＣ　　Ｒｆ４＝０．５１−０．５６。

ｍｐ１５１−１５９℃。

Ｃ３８Ｈ４，Ｎ５０８Ｓ・　１／２Ｈ２０に対する元素
分析 理論値：Ｃ　　６１．２７　　Ｈ　６．７７　　Ｎ　９
．４０％実験値：　Ｃ　　６１．２４　　Ｈ６．８４　
　Ｎ　９．３１％Ｎ−α−アセチル−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−〇ーリシルーＬーフェニルアラニル−Ｎ−ε−
ベンジルオキシカルボニル−し−リシナール（１．　　
ｏｏ　　ｇ　、　０．　　００　　２　　７　　７ｇ＋
ｏｌ　　）　　、　ＤＭＦ（１　０ｄ）　、９．７％塩
酸を含むジオキサン溶液（０．６１９、１．　６：３＋
ｇｉｏｌ）　、パラジウム黒（１．０９）を用い例１ｆ
に記載した手順に従い反応し、０．７３９　（８０％）
の生成物を得る。

例４ Ｎ−α−ホルミル−Ｎ−ε−　ｐ−トシル　ーＤーリシ
ルーＬーフェニルアラニル−Ｌ−リシナ二亙皇亙１（４
） ステル 水冷下、９８％ギ酸（３１．５ｍ）に無水酢酸（１０．
５ｍ）を加える。得られた無水ギ８！！溶液を、次に調
製した溶液に加える。Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リ
シル−ｔ−フェニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リシンメチルエステル塩酸塩（１１．
２ｇ、０．０１５１１霞ｏｆ）をＤＭＦ　（３７．５ａ
りに溶解させ、水冷下、その溶液に１．５Ｎ−Ｎ−エチ
ルモルホリンのＤＭＦ溶液（１０Ｉ１１）、ついで上記
に調製した脱水ギ酸溶液を加え、室温にて一夜反応する
。反応混合物をＡｃＯＥｔ　（１　１　２０ｓｅ）にあ
け、冷Ｗした５％塩酸水溶液、飽和食塩水、１０％炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗滌する。Ｍ
ｇＳ０４でＡｃＯＥ　を層を脱水し、濃縮模、ＡｃＯＥ
　ｔ−エーテルで再結晶し、１０．３９（９１％）の生
成物を得る。

ｉｃｃ　　Ｒｔ３−０．２４−０．３０。

ｍｐＨ３−１１６℃。

Ｃ３８Ｈ４９Ｎ５０９Ｓに対する元素分析理論値：Ｃ　
　Ｂｏ．７０　　８　６．５７　　Ｎ　９．３１実験値
：Ｃ　　６０．５８　　８　６．７１　　Ｎ　９．２４
Ｎ−α−ポルミル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシ
ル−し−フェニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−リシンメチルニスデル（９．９０ｇ、０
．０１３２ｓｏｌ　）を相当する量の試剤及び溶媒を用
い、例１ｄに記載した手順に従い還元し、９．００ｇ（
９４％）の生成物を得る。

ＴＬＣ　　Ｒｆ３−０．１６−０．２０。

ｍｐｌ　７７−１　７９℃。　− Ｃ３７Ｈ４９Ｎ５０８Ｓ・　１／２Ｈ２０に対する元水
分析 理論ｖＵ：Ｃ６０，６４１−１６，８８Ｎ　９．５６実
験値：　Ｃ６Ｇ、８２　　ト１６．８９　　Ｎ　９．４
７Ｎ−α−ホルミル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−〇−リ
シルーＬ−フェニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リシノール（８，ＯＯｇ、０．０１１
１ｍｏｌ　）を相当する量の試剤及び溶媒を用い、例１
ｅに記載した手順に従い反応し、７．０５９　（８８％
）の生成物を得る。

ＴＬＣＲｆ４−０．４６−０．５２゜ ｍｐ１４６−１５３℃。

Ｃ３□Ｈ４□Ｎ５０８Ｓ・ト１２０に対する元素分析理
論値：Ｃ６０，０６Ｈ６，６８Ｎ　９．４７％実験値：
Ｃ６０，２６Ｈ６，８０Ｎ　９．２８％ナール塩酸塩 Ｎ−α−ホルミル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカ
ルボニル− （２．ＯＯｇ、０．００２７７＋ｏｌ　）、９．７０％
塩酸を含むジオキサン溶液（１．２５ｇ、０、００３３
２ｍｏｌ　）を加え、例１ｆに記載した手順に従い還元
し、１．３５ｇ（７８％）の生成物を得る。

例５ 塩（５） Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−し−リシ
ンメチルエステル塩酸塩（９．５８ｇ、０．０１　２８
＊ｏｌ　）をＤＭＦ　（３Ｏｄ）に溶解させ、水冷下、
１．５Ｎ−Ｎ−エチルモルホリンを含むＤＭＦ溶液（１
７．１ｍ！＞ついでｐ−トシルクロリドを加え、室温に
て、１時間反応する。反応終了後、ＡｃＯＥｔ　（９４
０ａｄ）を反応混合物に加え、例１Ｃに記載する方法に
従い慢処理し、９．９９ｇ（９０％）の生成物を得る。

ＴＬＣ　　Ｒｆ３−０．４５−０．５４。

ｍｐ８４−８８℃。

Ｃ　　Ｈ　　Ｎ　　Ｏ　　Ｓ　　−　　１／２Ｈ２０：
対する元素分析 理論値：Ｃ　　５９．５８　　Ｈ　６．３６　　Ｎ　　
７．８９％実ＩＩＩ値：Ｃ　　５９，８７　　Ｈ　６．
３９　　Ｎ　８．０３％、［記生成物を例１ｄに記載し
た方法に従いＷＪ製する。

ＴＬＣ　　Ｒｆ３＝０．４８−０．５４。

ｍＤ７６−７８℃。

ＣＨＮＯＳ　　・　１／２Ｈ２０に対する元素分析 理論値：　Ｃ　　６０．１１　　８　６．５７　　Ｎ　
８．１５％実験ＩＩ　：　Ｃ　　５９．９８　　Ｈ　６
．７６　　Ｎ　８．１４％上記、生成物を例１ｅに記載
した方法に従い調製する。

Ｒｆ３−０．５４−０．６２。

ｒＴ１１５３−１５９℃。

Ｃ４３Ｈ５３Ｎ５　０。Ｓ２に対する元素分析理論値：
Ｃ　　６０．２６　　Ｈ　６．３５　　Ｎ　８．１７％
実験値：Ｃ　　６０，５７　　Ｈ　６．４７　　Ｎ　８
．１２％ｍ塩 上記生成物を例１ｆに記載した方法に従い調製する。

例６ Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フＬ−フェ
ニルアラニルーＮ−ε−ベンジルオキシカルボニル−し
−リジンメチルエステル塩酸塩（２２，Ｃ１，０，０４
６ｍｏｌ　）のＤＭＦ　（７０ｄ）溶液とＮ−α−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−
リシン（２０，０び、０．０４６ｍｏｌ　）のＤＭＦ　
（５５ｄ）溶液を相当する石の試剤及び溶媒を用い、例
１Ｃに記載した方法に従い反応し、３５．３ｇ（８９，
４％）の生成物を得る。

ＴＬＣＲｆ５−０．３３−０．４０゜ ｍｐ１５７−１５９℃。

Ｃ４、Ｈ５５Ｎ５０１ｏ苧に対する元素分析理論値：Ｃ
６２，９９Ｈ６，４６Ｎ　８．１６％実験値：Ｃ６３，
０９８６，５１Ｎ　８．１５％ｂ）　　Ｎ−α−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−ε−リシノール 上記生成物を例１ｄに記載した方法に従い調製する。

ＴＬＣＲｆ３−０．５６−０．６２゜ ｍｐ１４７−１４９℃。

Ｃ４４Ｈ５５Ｎ５０９Ｓに対する元素分析理論値：Ｃ６
３，６γ　Ｈ６，６８Ｎ　８．４４％実験値：Ｃ６３，
５１Ｈ６，７８Ｎ　８．３１％−リシナール 上記生成物を例１ｅに記載した方法に従い調製する。

Ｒｆ４−０．５９−０．６６゜ ｍｐ１２３−１６４℃。

Ｃ４４Ｈ５３Ｎ５０９Ｓ・　１／２Ｈ２０に対する元素
分析 理論値：０　６３．１４　１−１６．５０　　Ｎ　８．
３７％実験値：Ｃ６３，３３Ｈ６，４５Ｎ　８．３７％
例１ｆに記載した方法に従い調製する。

例７ 塩酸塩 Ｊ、　Ｒ，Ｃ００ＱｉｎＳらの方法（Ｂｉｏｃｈｅｇ＋
、　Ｊ、　１９７４年１３８巻、５７９頁）で合成した
Ｎ−ｔ−ブチルＡキシカルボニルーＬ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−リジンクロロメチルケトン（４８，５６ｇ、０
．０８７閣０１）の２Ｎ塩酸を酋む酢酸溶液（１７４ｄ
）を１５℃以下で３０分撹拌する。反応終了後、乾燥エ
ーテル（２５００ｍ）にあけ、析出する結晶をろ取し、
４０．８１９　（９４，８％）の生成物を得る。

ＴＬＣＲ１＝０．８０−０．９５゜ ｍｐ１４０−１４４℃。

Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３０４Ｃ１２・　１／４Ｈ２０に対する
元素分析 理論ｆｆｉ：Ｃ５７，５４Ｈ６，３４Ｎ　８．３９実験
値：Ｃ５７，５４Ｈ６，３６Ｎ　８．３３し一フェニル
アラニルーし一ε−ベンジルオキシカルボニルー 塩酸塩（１．９９９、０．　００４ｄｇｏｌ　）のＤＭ
Ｆ（６ｓｅ）溶液、トリエチルアミン（０．５６ｅ。

０、００４ｍｏｌ　）　、Ｎ−α−イソブチルオキシカ
ルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシン（１．
６０！？、０．００４ｗｏｌ　）のＤＭＦ　（８ｄ）溶
液、Ｎ−メチルモルホリン（０，４４ａｅ。

０．００４ｓｏｌ　）　、クロルギ酸イソブチル（０，
５２１ｄ、０．００４ｓｏｌ　）を例１Ｃに記載した方
法に従い、２．５８ｇ（７７％）の生成物を得る。

ＴＬＣＲｆ３＝０．６５−０．７０゜ ｍｐ１７２−１７４℃。

ＣＨＮ　　Ｏ８Ｃ１・　１／２　Ｈ２０に対する元素分
析 理論値：Ｃ５９，２４Ｈ６，７５Ｎ　８．２３％計算値
：Ｃ５９，３３Ｈ６，８６Ｎ　８．１６％Ｎ−α−イソ
ブチルオキシカルボニル−−（Ｄ−トシル）−Ｄ−リシ
ル−し−フェニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−リジンクロロメチルケトン（０．７５ｇ
、０、０００８９■０１）のＤＭＦ（１０＋＋ｄ）溶液
に９、７０％塩酸を含むジオキサン溶液（０．４５り、
０．　００　１　２ｍｏｌ　）　、パラジウム黒（１ｇ
）を加え、水素気流中、室温にて接触還元する。３時間
後、触媒を濾別し、ろ液をＡｃＯＥｔ（１００Ｍｌ）に
あけ、エーテルを加える。析出する結晶をろ取する。得
られた粗結晶（０．５０ｇ＞をトヨパール（ＨＷ−４０
）カラムに付し、メタノールより溶出し、０．１８ｇ（
２７％）の生成物を得る。

例８ 例１あるいは７と同様にして、表工に示した化合物６、
８〜１２、１４〜２６を調製した。得られた化合物の分
析値は表■に示した通りである。

３、５，作用 以下に、いくつかのセリンプロテアーゼの阻害活性及び
抗プラスミン活性について代表的な試験例を示し、具体
的に説明する。また、試験結果は、本発明の化合物につ
いては前記表１の化合物番号にて表４に示す。比較とし
て、市販の抗プラスミン剤又は抗プラスミン作用をもつ
蛋白分解酵素阻害剤については、表２に化合物の構造を
示し、試験結果を表３に示す。

阻害剤が酵素の基質分解を抑制する作用を試験するため
に用いる合成基質は、プラスミンにＰＳ−９９４　　　
（　　ト１−Ｄ−Ｌｙｓ　　　（Ｔｏｓ）　　　−Ｐｈ
ｅ　　−Ｌ　Ｍ　Ｓ　−　Ｃ　Ｉ］Δ・２８ＣＩ、日東
紡績ネＩ製）、トロンビン、トリプシンにＰＳ−９１５ （　トＩ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＡｒＧ−Ｃ１４　Ａ　
　・２＋−１０Ｉ、日東紡績社製）、ファクターＸａに
ＰＳ−２０００　（Ｚ−Ｄ−Ｌｙｓ　（ＨＣＯ）−ＧＩ
Ｖ−ＡｒＱ−ＣＨＡ−ＨＣＩ、ｒＪ東紡績社製）、カリ
クレインにＳ−・２３０２　（Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−Ａｒｑ−ｐＮＡ，カビ社！！Ｊ）を用いる。

プラスミンは、三共カラーテストα２−ＤＩ測定用キッ
トの標準品を０．３ＣＵ／ｄ，　トロンビンは、三共カ
ラーテストＡＴＩＩＩ測定用キットのものを１．２ＮＩ
ＨＵ／ｄ、トリプシンはワーシングストーン社コード３
７０３のものを２μ’Ｊ／ｄ。

人ファクターＸ　はベーリンガー・マンハイム社のちの
を０．２５Ｕ／ｄ，人血しようカリクレインはカビ社の
ものを０．１２Ｕ／ｍｅ用いた。停止呈色液は、三共カ
ラーテスト用のキットのものを用いる。尚、反応は、特
に指定されない時は３７℃で行なう。

合成基質を用いるプラスミン　冑゛性 ０、４ａｄのＩｌｉｉ液（１００ｓＨトリスを含む１５
０１Ｍ食塩水、Ｄ１１７．８）に種々の濃度の阻害剤の
水溶液（０．１ｍ）を加え、５分間加温づる。

０、２ｓｅのプラスミン溶液を加え、５分間反応し、０
、１ｄのＰＳ−９９４溶液（１０ｍＨ）を加え、５分間
反応させる。反応終了後、２．０ａｉ！の停止呈色液を
加え、１０分間放置後７　０　０　ｎｍで吸光度を測定
し、阻害剤なしの場合の１／２の吸光度を示す反応系の
阻害剤濃度をＩＣ５。とじて求める。

トロンビン　害活性 ０、４−の緩衝液（１５０ｓＨトリスを含む１５０　ｓ
Ｈｇ１ｆＡ水、ＤＨ８．５）に梗々の濃度の阻害剤の水
溶液（０．　１ａｌりを加え、５分間加温後、０、２ｍ
のトロンビン溶液を加え、５分間反応させる。さらに、
０．１１ｄのＰＳ−９　１　５溶液（１Ｏｎ＋８）を加
え、５分間反応後、２４１１！の停止呈色液を加える。

１０分間放置後、７００　ｎｎ＋で吸光度を測定し、上
記の方法でＩＣ５ｏを求める。

トリプシンＩ！１１害活性 ０．５ｍの緩衝液（１５０ＩＩＩＨトリスを含む１５０
ａＨ食塩水Ｄ１１８．０）に阻害剤の水溶液を加え、５
分間、加温した後、Ｏ，Ｉｍのトリプシン溶液を加え、
５分間反応させる。さらに、０．１１ｄのＰＳ−９１５
溶液（１０ＩｌｌＮ）を加え、５分間反応後、２ａｕの
停止呈色液［２，５１１１／ｙｄのりイビーントリブシ
ンインヒビター（シグマ社ＩＮｏ、■−９００３）を含
む］を加え、１０分間放置後、７Ｑ　Ｑ　ｎｍで吸光度
を測定し、上記の方法でＩＣ５ｏを求める。

ファクターＸａ用書ｉ性 ０゜３ｍ（７）ａｔ衝液（５０ｍＨトＩＪス−を含む１
５０ｍＭ食塩水、Ｄ１１８．５）に０．１ｍの種々の濃
度の阻害剤の水溶液を加え、５分間、加温した後、０、
１ＩＲＩｌのファクターＸａ溶液（５０ｇ＋Ｈトリス、
２ＱｍＨＰＡ化／ｌ　）Ｌｔ　シウムを含む１５０ｍＭ
食塩水、ｐＨ８，５）を加え、５分間、反応する。さら
に、１ＱｍＨのＰＳ−２０００を含む５％ポリビニルピ
ロリドン溶液（０，１ａｄ）を加え、反応終了後、２−
の停止呈色液を加え、１０分間放置後、７００ｎｍで吸
光度を測定し、上記の方法でＩＣ５ｏを求める。

カリクレインＭ害活 ０．４４の＃Ａ衝液（５０ｍＨトリスを含む１５０ｉＨ
食塩水、ｐＨ８，Ｏ）にＯ，ｌａｉ！１７）阻害剤の水
溶液を加え、５分間加温した優、０．１ｍのカリクレイ
ン溶解液（０，５％牛血清アルブミン、シグマ社肋、Ａ
−８０２２を含む）を加え、５分間反応する。さらに、
ｌＱｍＨのＳ−２３０２水溶液（０，１ｍ）を加え、２
０％酢酸水溶液を加え、反応を中止し、４０５　ｎｍで
吸光度を測定し、上記の方法でＩＣ５ｏを求める。

フィブリン分解抑制の測定法 岡本らの方法（にｅｉｏ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅ
ｄｅｃｉｎｅ、　１９６２年、１１巻、１０５頁巻照）
を用いて行なった。

０．１−の人標準血清、０．４−の種々の濃度の阻害剤
を含む１Ｉ２０Ｍリン酸カリ・ナトリウム生理食塩ＭＷ
ｉ液（ｐＨ１７，４＞　、Ｏ，、１ｍｌ！のストレプト
キナーゼ生理食塩水（１００ＯＬＪ／ｄ）を撹拌後、０
℃で１０分冷却する。０．０５ｍのトロンビン生理食塩
水溶液（パーク・デービス社１００ＮＩトＩＵ／ｌｅ）
を０℃で加え、１分放置後、０．３−の０．３３％牛フ
ィブリノーゲン（シグマ社Ｆ−４７５３）生理食塩水溶
液を０℃で加えた後、２５℃で放置する。１分ごとに中
村の判定基準（アレルギー、１９５６年５巻１頁）で溶
解度を調べ、完全溶解にがかる時間を求め、阻害剤なし
の時間の２倍になる時の濃度をＩＣ５ｏとして求める。

フィブリノーゲン分解抑１．ＩＩの測定法貴柳高明著“
解ｘｆ１１害物質゛′（共立全書）１２頁に記載してい
る方法を一部改良して行なった。

０．３ａｕ）ＩＪンＩ’ｍ！［ｉ液（ｐＨ７，２）ｋ：
、０．１ｔｄの阻害剤の水溶液を加え、３７℃で５分間
加温した後、０．１ｄのプラスミン溶液（１２ＣＵ／ｄ
）を加え、５分間反応する。さらに、０．７７の２％フ
ィブリノーゲンを含むリン酸緩衝液（ｐＨ７，２）を加
え、１５分間反応する。反応終了後、６％トリクロロ酢
酸を含む１２％Ｊ３２酸水溶液（１，５Ｉ１１）を加え
、軽り撮撮し、室温で１５分間放置した後、遠心上清（
３０００ｒｐｍ。

１０分ＩＩ）を２８０　ｎｓで測定し、酵素部を半分入
れた時と同じ吸光度になる時の濃度をＩＣ５ｏとして求
める。

３．６１発明の効果 本発明の化合物は前述の如くプラスミンに対して優れた
阻害作用を有し、従って、本発明の化合物及びその薬学
的に許容し得る塩は、止血剤や抗炎症剤等としてプラス
ミン作用のへ准による出血性疾患、炎症性疾患の治療に
有用な医薬品となる。

現在抗プラスミン剤として広く使用されているε−７ミ
ノカブ０ン醸やトラネキサム酸はいずれもプラスミンに
よるフィブリン塊溶解作用を抑制し、この為、有用な止
血剤等として用いられているが、この薬理作用は主とし
てこれらの薬物がプラスミノーゲン及びプラスミンのい
わゆるリシン結合部位（ＬＢＳ）に結合し、プラスミノ
ーゲン及びプラスミンにフイブ°リンが結合することを
妨げる結果として発現すると考えられている（例えば、
Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｖ、　１９８１年８１巻４３１頁、Ｂ
ｉｏｃｈｅｔ　Ｊ、　１９７７年１６３巻３８９頁、Ｅ
ｕｒ。

Ｊ、　Ｂｉｒｃｈ（！鵬、１９７８年８４巻５７３頁等
参照）。

一方、これらの薬物はプラスミンによる合成基質（例え
ば日東紡績社のＰＳ−９９４等）及びフィブリノーゲン
の分解抑制については極めて低い効果しか示さない。こ
の事はプラスミンの生体内基質にはフィブリン以外にも
種々ある（例えばフィブリノーゲン等）が、これらの分
解抑ｖ１に上記薬物は効果を示さない事を意味する。

本発明の化合物はプラスミンによるフィブリン分解抑制
とともに合成基質及びフィブリノーゲンに対しても顕著
な分解抑制効果を持っており、止血剤等として上記薬物
と異なった薬効、例えばフィブリノーゲン分解抑ａｊＩ
などの作用を有し、新規な抗プラスミン剤となるもので
ある。

尚、本発明化合物を医薬として用いる場合、投与方法に
ついては必ずしも制限はなく、薬学上慣用の製剤方法に
て適当な製剤とし、静脈注射、筋肉内注射、静脈内点滴
、経口投与等の方法で使用される。又、その用層は１日
、１人当り１ｍｇ〜１０００ａｙが適当である。但し、
必要に応じて適宜増減し得ることは言うまでもない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 Ａ−ａａａ（Ｂ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｃ（ I ）［ただ
   し、式中、Ａはアルキルオキシカルボニル基、アシル基
   、アリール基を置換基として有するアシル基、アリール
   オキシ基を置換基として有するアシル基、シクロアルキ
   ルカルボニル基、アロイル基、アルキル基を置換基とし
   て有するアロイル基、ホルミル基、水素原子、アレーン
   スルホニル基（アルキル基、ハロゲン原子、アミン誘導
   体基、又はアルキルオキシ基を置換基として有するもの
   も含む）、又はアルカンスルホニル基を表わし；ａａａ
   はＤ−リシン残基、又はＤ−チロシン残基を表わし；Ｂ
   はａａａのアミノ酸残基の側鎖置換基であつてアロイル
   基、又はアレーンスルホニル基を表わし；ＰｈｅはＬ−
   フエニルアラニン残基を表わし；ＬｙｓはＬ−リシン残
   基、又は一部Ｄ−リシン残基を含むＬ−リシン残基を表
   わし；Ｃは、水素原子、二級アミノ基、又は１〜３個の
   ハロゲン原子をもつメチル基を表わす］で表わされるト
   リペプチド類又は薬学的に許容し得るその酸付加塩又は
   そのアルデヒド平衡付加化合物。（２）薬学的に許容し
   得る塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、蓚
   酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、
   ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、又はメ
   タンスルホン酸塩である特許請求の範囲第１項の化合物
   。 （３）一般式 Ａ−ａａａ（Ｂ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｃ（ I ）［ただ
   し、式中、Ａはアルキルオキシカルボニル基、アシル基
   、アリール基を置換基として有するアシル基、アリール
   オキシ基を置換基として有するアシル基、シクロアルキ
   ルカルボニル基、アロイル基、アルキル基を置換基とし
   て有するアロイル基、ホルミル基、水素原子、アレーン
   スルホニル基（アルキル基、ハロゲン原子、アミン誘導
   体基、又はアルキルオキシ基を置換基として有するもの
   も含む）、又はアルカンスルホニル基を表わし；ａａａ
   はＤ−リシン残基、又はＤ−チロシン残基を表わし；Ｂ
   はａａａのアミノ酸残基の側鎖置換基であつてアロイル
   基、又はアレーンスルホニル基を表わし；ＰｈｅはＬ−
   フェニルアラニン残基を表わし；ＬｙｓはＬ−リシン残
   基、又は一部Ｄ−リシン残基を含むＬ−リシン残基を表
   わし；Ｃは、水素原子、二級アミノ基、又は１〜３個の
   ハロゲン原子をもつメチル基を表わす］で表わされるト
   リペプチド類又は薬学的に許容し得るその酸付加塩又は
   そのアルデヒド平衡付加化合物を有効成分とする抗プラ
   スミン剤。