JPH01121218A

JPH01121218A - 外用皮膚疾患治療クリーム剤

Info

Publication number: JPH01121218A
Application number: JP27884987A
Authority: JP
Inventors: Teruo Mizukami; 水上　輝夫
Original assignee: IKEDA MOHANDOU KK
Current assignee: IKEDA MOHANDOU KK
Priority date: 1987-11-04
Filing date: 1987-11-04
Publication date: 1989-05-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の不１１用分野〕本発明は、ケトチフェン（化学名：、４−’（１−メチ
ル−４−ピペリジデン）−４Ｈ−ベンゾ〔４゜５〕シク
ロへブタ［１，２−ｂ）チオフェン−１０（９Ｈ）−オ
ン）又はその塩を含有した外用皮膚疾患治療クリーム剤
に関するものである。更に詳しくは、皮膚刺激性がほと
んどないために皮膚疾患部位に直接適用することが可能
であり、全身性の副作用がなくかつ少ない量で優れた治
療効果を示すことができる外用皮膚疾患治療クリーム剤
に関するものである。

〔従来の技術〕

現在、皮膚疾患の治療に使用されている外用剤は、ステ
ロイド剤、非ステロイド剤、抗ヒスタミン剤に大別され
る。しかし、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患に
対しては治療効果及び副作用の点で十分満足のいく外用
剤は得られていないのが現状である。

一方、経口剤でアレルギー性疾患に有効な薬剤の一つに
ケトチフェンがある。ケトチフェンはスイス・サンド社
で開発され、ヒスタミンや５Ｒ３−Ａ等のケミカルメデ
イエータの遊離抑制作用に基づく抗アレルギー作用があ
る。ケトチフェンのフマル酸塩（化学名：４−（１−メ
チル−４−ピヘリシテン’）−４Ｈ−ベンゾ［４，、、
５〕　シクロヘプク（１，２−ｂ’：］］チオフェンー
１］（９Ｈ）−オン　ハイドロジエン　フマレート）は
、１９７８４以来、気管支ぜんそく、アレルギー性鼻炎
、湿疹、皮膚炎、じんましん等に対して各国で有用性が
確認されており、錠剤、シロップ剤として市販されてい
る。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ところがケトチフェンは経口投与した場合、眠気を催す
等の精神神経系に対する副作用や消化管や肝臓に対する
副作用がみられる。したがってこの薬剤が予防的に長期
間服用されるｑとや小児にも投与されることを考慮する
と問題である。又、一般に経口投与剤は、服用者の消化
管吸収に変動があるため、一定の効果を保つことが困難
であるという難点がある。

そこでこれら経口投与によって生じる欠点を回避するた
め薬物を経皮から投与し、全身性の副作用を軽減する製
剤が提案されている。

例えば、微小エマルジョンからなるクリーム剤（英国特
許公開公報２０９８８６５八号公報）、親水性ポリマー
からなるレザーバーに含有する例（特表昭６１−５０１
）２４号公報）、ゲル剤として配合する例（特開昭６２
−１６４６２４号公報）及びゲルクリームとして配合す
る例（特開昭６２−２２３１１９号公報）が知られてい
る。ところが、これらの例では投与部位が異なるだけで
ケトチフェンが血液を介し全身に分布されることは経口
剤と同じであり、全身性の副作用が完全に回避できるか
は疑問である。

上記のように、経皮から投与して、経口剤と同様全身に
分布することにより効果を表わす製剤は公知である。し
かし、経皮投与で皮膚疾患の局所においてのみ薬効を発
揮する治療剤は知られていない。又、ケトチフェンの各
種ケミカルメデイエータの遊離抑制作用に基づく抗アレ
ルギー作用が血液を介し全身に作用することなく皮膚局
所で発揮されるか否かについては解明されていない。

また、皮膚疾患においては、健常皮膚と異なり外用剤の
基剤の選択も重要である。

経皮吸収性を高めるためアセトン及び低級アルコール等
を配合した製剤（ゲル基剤）は、刺激が強く、湿潤びら
ん面では症状悪化をきたすために皮膚疾患部位では使用
不可能である。また、イオン性界面活性剤、イオン性の
ゲル化剤、吸収促進剤等を配合した製剤を、皮膚疾患部
位に直接使用するには難点がある。それに対して油脂性
基剤を含有するクリーム剤は皮膚保護作用に優れ、刺激
やかぶれは比較的少ないとされている。しかしながら、
一般に油脂性基剤を含有するクリームは、アルコール等
を配合したゲル基剤等に比較して経皮吸収性に劣り、実
用化には難点がある〔特開昭５１−３２７２４号公報〕
。

従来、薬物の吸収性と安全性（低刺激性）を両立させた
クリーム剤は知られていない。また、最近の研究では、
アトピー性皮膚炎における接触性アレルギーの関与は、
その臨床像、組織像等より明らかになっており、アレル
ゲンの皮膚表面からの侵入を防ぐ意味からも、皮膚保護
作用のある外用剤の有用性は大きい。経皮吸収促進剤等
の配合は、皮膚の保護作用を低下させ、好ましくない。

また、従来の製剤では薬物とゲル基剤等との相互作用が
あり、薬物の安定性に難点がある。

そこで本発明の目的は、薬物の安定性がよく、皮膚保護
作用があり、皮膚に対する刺激性が低く、経皮吸収性に
優れ、かつ皮膚疾患の局所においてケトチフェンの薬効
が発揮される外用皮膚疾患治療クリーム剤を提供するこ
とにある。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ね、
ケトチフェンの皮膚疾患に対する薬理作用に着目し種々
検討した。

その結果、ケトチフェン又はその塩を含有し、油脂性基
剤を用い、蒸留水で１０倍に希釈したときのｐＨが６〜
９であるクリーム剤とすることにより、上記目的を達成
できることを見い出し、本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、（ａ）ケトチフェン又はその塩０．０１〜５
重量％、（ｂ）油脂性基剤１０〜６０重量％、（ｃ）非
イオン性界面活性剤０．２〜１０重量％及び水２０〜６
０重量％を含有し、蒸留水で１０倍に希釈したときのｐ
Ｈが６〜９である外用皮膚疾患治療クリーム剤に関する
。

本発明に用いるケトチフェンの塩としては、ケトチフェ
ンの無機塩例えば、塩酸塩等、有機塩として、フマル酸
塩、クエン酸塩等があげられ、フマル酸ケトチフェンが
好適である。

ケトチフェン又はその塩の含有量は、本発明のクリーム
剤全重量に対して０．０１〜５重量％、好ましくは０．
１〜１％とすることが適当である。

本発明のクリーム剤は、蒸留水で１０倍に希釈したとき
のｐＨが６〜９、好ましくは６．５〜８．５となるよう
にｐＨを調節される。クリーム剤自身のｐＨは直接測定
すると基剤成分等の影響を受は正確性に欠ける場合があ
るので、蒸留水で１０倍に希釈して測定する。

クリーム剤のｐＨは、水酸化ナトリウム等の無機塩基、
クエン酸・クエン酸ナトリウム等の有機酸・有機酸の塩
、ジイソプロパツールアミン等の有機アミン等を添加す
ることによって調節する。

本発明においてクリーム剤とは、高級パラフィン系炭化
水素等の油脂性基剤を界面活性剤で乳化した乳剤性製剤
をいい、油層が水中に分散した水中油型（０／Ｗ）及び
水層が油層に分散した油中水型（Ｗ／○）があり、Ｗ１
０型クリームが薬物放出性から好ましい。尚本発明にお
いては、皮膚刺激性の低いクリーム剤を提供するという
観点から、油脂性基剤として高級パラフィン系炭化水素
、高級アルコール又はシリコンオイル、界面活性剤とし
て非イオン性界面活性剤を用いる。

高級パラフィン系炭化水素としては、例えばワセリン、
パラフィン、スクヮラン、マイクロクリスタリンワック
ス、プリスタン、α−オレフィンオリゴマーが挙げられ
る。シリコンオイルとしては、メチルポリシロキサン、
メチルフェニルポリシロキサン等があげられる。高級ア
ルコールとしては、セタノール、ステアリルアルコール
、ベヘニルアルコール、２−へキシルデカノール、イン
ステアリルアルコーノペ２−オクチルデカノール等があ
げられる。油脂性基剤の配合量としては、１０〜６０重
量％、好ましくは３０〜５０重量％が適当である。高級
パラフィン系炭化水素の使用はケトチフェンの基剤から
の放出性を高めるという点からも好ましい。

非イオン性界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エス
テノベグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセ
リン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオ
キシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油等カあげられる。配合量は０．２〜１０重量％、好ま
しくは２〜５重量％が適当である。

本発明のクリーム剤は、上記成分以外に必要に応じて薬
学上許容される添加物を含有することができる。その様
な添加剤の例として、アミド化合物、グリコール類、多
価アルコール、高級脂肪酸、高級脂肪酸のエステル、精
油成分、安定化剤、防腐剤及び保湿剤等があげられる。

アミド化合物としては、クロタミトン、ジエチルトルア
ミド等があげられる。

グリコール類としては、プロピレングリコール、１．３
−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等があ
げられ、プロピレングリコールが好ましい。

°多価アルコールとしては、グリセリン、１，２゜６−
ヘキサンドリオール等があげられる。

高級脂肪酸としては、オレイン酸、リノール酸、ステア
リン酸、パルミチン酸等があげられる。

高級脂肪酸のエステルとしては、アジピン酸ジイソプロ
ピル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル
、リノール酸イソプロピル、°ミリスチン酸ミリスチル
、乳酸セチＪぺ乳酸ミリスチルがあげられる。

精油成分としては、メントール、カンフル、ハツカ油、
チモール等があげられる。安定化剤としては、ブチルハ
イドロキシトルエン、トコフェロール誘導体等の有機抗
酸化剤、エデト酸す）ＩＪウム等のキレート剤、チオ硫
酸ナトリウム等の硫黄化合物、エリソルビン酸、エリソ
ルビン酸塩等があげられる。

保湿剤としては、ソルビトール、マルチトール、フィト
ステロール、尿素及びコレステロール誘導体等があげら
れる。

防腐剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、ハラオキ
シ安息香１１エチル、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム
等があげられる。

さらに、本発明のクリーム剤は必要に応じて、シフカイ
ン等の局所麻酔剤、グアイアズレン、グリチルレチン酸
、サリチル酸メチル等の消炎剤、プレドニゾロン等のス
テロイド、エイシン（１−ドデシルアザシクロヘゲクン
−２−オン）、尿素、シクロデキストリン、リン脂質等
を含有することもできる。

本発明のクリーム剤を使用し得る皮膚疾患の例としては
、湿疹、皮膚炎、じんましん、皮膚痛痒症、アトピー性
皮膚炎、あせも、かぶれ、しもやけ及び虫さされ等があ
げられる。さらに、その他、ケトチフェンのケミカルメ
ゾイエター遊離抑制作用及び抗ヒスタミン作用が発揮さ
れる皮膚疾患にも有効である。

本発明のクリーム剤は、経皮投与により、ケトチフェン
の各種ケミカルメゾイエターの遊離抑制作用に基づく抗
アレルギー作用及び抗ヒスタミン作用が皮膚局所で発揮
され、その結果、全身性副作用を回避できる。さらに、
疾患部位に直接投与することにより、皮膚疾患の原因と
なるアレルゲンに直接作用させることができ、経口投与
や全身性経皮投与等の間接投与に比較してより少ない量
で優れた効果が得られる。加えて、遊離されたヒスタミ
ンに対する直接の拮抗作用も強力であり、従来の内服剤
では効果が不十分であった虫さされ等の皮膚局所のかゆ
みに対しても有効である。

以下本発明を試験例と実施例をあげてさらに具体的に説
明する。

試験例１　製剤からのケトチフェンの放出試験製剤から
のケトチフェンの放出性を比較するため、第１図に示す
ような放出試験器を用いて試験を行った。試験膜として
シリコン膜を用い、その上に製剤的１ｇをのせ、放出液
である０、ＩＮ塩酸水溶液約２２ｒｒｆ！、を３７℃恒
温槽で撹拌し、３時間後にシリコン膜を介し放出液中に
放出されたケトチフェンを定量した。

製剤は、実施例１及び２の製剤において、ジイソプロパ
ツールアミンの量を変化させて１０倍希釈時のｐＨを調
節したクリーム剤を用いた。比較例として比較例４のゲ
ル剤及び比較例５．６のクリーム剤を用いた。尚、薬物
濃度が放出性に影響を及ぼすため、薬物濃度はフマル酸
ケトチフェン０、１）８％とした。

結果を表１、第２図及び第３図に示す。第２図は、実施
例１のクリーム剤のｐＨを変化させた場合の結果を示し
、第３図は、実施例２のクリーム剤のｐＨを変化させた
場合の結果を示す。いずれの場合も、フマル酸塩のまま
製剤化した製剤では全く放出されず、弱酸性領域では放
出性は低く、ｐＨが６〜８で放出性は最大となり、９以
上では放出性は低下した。また、実施例２の油中水型ク
リーム剤の方がより高い放出性を示した。比較例４のゲ
ル剤の放出量は３５μｇと低い値であった。

表１　製剤からのケトチフェンの放出性ｐＨは製剤を蒸
留水で１０倍に希釈して測定した値試験例２　コンパウンド４８／８０による血管透過性亢
進に対する抑制効果（その１．低いｐＨのクリーム剤）検体として、比較例１のクリームを使用した。

１群６匹のウィスター系雄性ラット（体重１８８〜２０
７ｇ）の背部（面積５ｃ＋＋ｆ）に、検体３０ｍｇを３
０秒かけて塗擦した。１時間後に、コンパウンド４８／
８０　１μｇを溶解した生理食塩水をそれぞれ皮内注射
した。直ちに２％エバンスブルー生理食塩水液を注射し
、３０分後に放血致死させ、色素漏出部位の皮膚を切り
取り、アセトン法で抽出して色素漏出量を測定した。

結果を表２に示す。コンパウンド４８／８０の皮内注射
によって、ヒスタミン等が遊離する結果、ラットの血管
透過性は元進し色素を漏出するが、ｐＨが低い製剤では
、抑制率は低いものであった。

表２　コンパウンド４８／８０による血管透過性亢進に
対する抑制効果試験例３　コンパウンド４８／８０による血管透過性亢
進に対する抑制効果（その２．ケトチフェンの濃度と抑制効果）検体として
、実施例４〜６のクリームを使用した。比較として、比
較例２のジフェンヒドラミンクリームを使用した。

実験は、ウィスター系雄性ラット（体重１７０〜２０８
ｇ）を用い、試験例２と同様に操作して色素漏出量を測
定した。

結果を、表３に示す。ケトチフェンクリームでは濃度に
依存した効果が確認され、０．１％でもジフェンヒドラ
ミン１％より強い抑制を示し、ケトチフェンの経皮吸収
性が優れていることが確認された。

表３　コンパウンド４８／８０による血管透過性亢進に
対する抑制効果試験例４　コンパウンド４８／８０による血管透過性亢
進に対する抑制効果（その３．経口投与との比較）検体として、実施例７のクリームを用い、経口投与と比
較した。実験はウィスター系雄性ラット（体重１）４〜
１５１　ｇ）を用い、試験例２と同様に操作して色素漏
出量を測定した。

結果を、表４に示す。クリームでは同じ薬物量で経口投
与と同程度の抑制を示した。

表４　コンパウンド４８／８０による血管透過性亢進に
対する抑制効果試験例５　コンパウンド４８／８０による血管透過性亢
進に対する抑制効果（その４．ヘアレスラットでの試験）検体として、実施例３のクリームを使用した。

実験は、１群８匹の雄性ヘアレスラット（体重１６４〜
１８５ｇ）を用い、検体３０ｍｇをコンパウンド４８／
８０の皮内注射直前に再び塗擦する他は試験例２と同様
に操作して色素漏出量を測定した。

結果を表５に示す。角質が存在するヘアレスラットにお
いても、ケトチフェンは経皮吸収され、色素漏出を抑制
した。

表５　コンパウンド４８／８−０による血管透過性亢進
の抑制試験例６　安定性試験各製剤を、内面をエポキシ樹脂でコーティングしたアル
ミニウム製チューブに充填し、５５℃相対湿度６０％の
条件下で２０日及び３ケ月間保存後、性状観察及び液体
クロマトグラムによってケトチフェンの含量を定量した
。その結果を表６に示す。本発明の製剤は性状変化及び
含量低下もなく安定であった。

実施例１（イ）水層成分フマル酸ケトチフェン　　０．１）８　　重ｆｆｉ％プ
ロピレングリコール　　８．０〃Ｄ−ソルビトール液　　　２．０〃精製氷（精製水で全量を１００．０重量％にした）（ロ
）油層成分ジイソプロパツールアミン０．０８８　　ＭｌｉＪ％白
色ワセリン　　　　　　１０．０　　　　〃ステアリル
アルコール　　８．０〃オクチルドデカノール　　６．０〃ヘキシルデカノール　　　４．０〃セタノール　　　　　　　　２．０〃上記成分を加熱溶解した後、（ロ）の油層成分に（イ）
の水層成分を加え乳化し、白色クリームを得た。

このクリーム剤を蒸留水で１０倍に希釈した時のｐＨは
７．４であった。

実施例２（イ）′水層成分フマル酸ケトチフェン　　０．１）８　　重量％プロピ
レングリコール　　８．０〃Ｄ−ソルビトール液　　　２．０〃精製氷（精製水で全量を１００．０重量％にした）（ロ
）油層成分ジイソプロパツールアミン０．０８８　　重ｉｔ％白色
ワセリン　　　　　　１８．０　　　　”ステアリルア
ルコール　　１０．０　　　　／ｌオクチルドデカノー
ル　　６．０〃ヘキシルデカノール　　　４．０〃セタノール　　　　　　　　２．０　　　　／／上記成
分を加熱溶解した後、（ロ）の油層成分に（イ）の水層
成分を加え乳化し、白色のクリームを得た。

このクリーム剤を蒸留水で１０倍に希釈した時のｐＨは
６．９であった。

実施例３（イ）水層成分フマル酸ケトチフェン　　２．７６　　重１％プロピレ
ングリコール　　８．０〃Ｄ−ソルビトール液　　　２．０〃エチルパラベン　　　　　０．０６　　　〃エデト酸ナ
トリウム　　　０．０１　　　　〃精製水（精製水で全
量を１００．０重量％にした）（ロ）油層成分白色ワセリン　　　　　　１０．０　　　重量％ステア
リルアルコール　　８．０〃オクチルドデカノール　　６．０〃ヘキシルデカノール　　　４．０〃セタノール　　　　　　　　２．０〃プロピルパラベン　　　　０．０２　　　〃（／ｌ）　
１規定水酸化ナトリウム水溶液６６５　　　重量％上記成分を加熱溶解した後、（ロ）の油層成分に（イ）
の水層成分を加え乳化し、さらに（ハ）を加え白色クリ
ームを得た。このクリーム剤を蒸留水で１０倍に希釈し
た時のｐＨは６．８であった。

実施例４（イ）水層成分フマル酸ケトチフェン　　３．４５　　重１％プロピレ
ングリコール　　８．０〃Ｄ−ソルビトール液　　　２．０〃エチルパラベン　　　　　　０．０６　　　　〃エデト
酸ナトリウム　　　　０．０１　　　　〃精製水（精製
水で全量を１００．０重量％にした）（ロ）油層成分白色ワセリン　　　　　　１０．０　　　重量％ステア
リルアルコール　　８．０〃オクチルドデカノール　　６．Ｏ〃ヘキシルデカノール　　　４，０〃セタノール　　　　　　　　２．０〃ポリオキシエチレンαｆ）　　　４．４５　　　〃ステ
アリルエーテルプロピルパラベン　　　　０．０２　　　　〃（ハ）１
０％水酸化ナトリウム水溶液４．９〃上記成分を加熱溶解した後、（ロ）の油層成分に（イ）
の水層成分を加え乳化し、さらに（ハ）を加え白色クリ
ームを得た。このクリーム剤を蒸留水で１０倍に希釈し
た時のｐｌ（は６．２であった。

実施例５（イ）水層成分フマル酸ケトチフェン　　０．６９　　重量％プロピレ
ングリコール　　８．０〃Ｄ−ソルビトール液　　　２．０〃エチルパラベン　　　　　　０．０６〃エデト酸ナトリ
ウム　　　　０．０１〃精製水（精製水で全量を１００
．０重量％にした）（ロ）油層成分白色ワセリン　　　　　　１０．０　　　重量％ステア
リルアルコール　　８，０〃オクチルドデカノール　　６．０〃ヘキシルデカノール　　　４．０　　　重量％セタノー
ル　　　　　　　　２．０〃プロピルパラベン　　　　０．０２　　　〃（ハ）クエン酸　　　　　　　　０．００８〃クエン酸ナトリ
ウム　　　０．０７２〃上記成分を加熱溶解した後、（
ロ）の油層成分に（イ）の水層成分を加え乳化し、さら
に（ハ）を加え白色クリームを得た。このクリーム剤を
蒸留水で１０倍に希釈した時のｐＨは６．１であった。

実施例６（イ）水層成分フマル酸ケトチフェン　　０．１）８　　重量％プロピ
レングリコール　　８．０　　　　“Ｄ−ソルビトール
液　　　２，０〃エチルパラベン　　　　　０．０６　　　〃エデト酸ナ
トリウム　　　０．０１　　重量％精製水（精製水で全
量を１００．０重量％にした）（ロ）油層成分白色ワセリン　　　　　　１０．０　　　重量％ステア
リルアルコール　　８．０〃オクチルドデカノール　　６．０〃ヘキシルデカノール　　　４．０　　　　“セタノール
　　　　　　　　２．０〃プロピルパラベン　　　　０．０２　　　　”（八）クエン酸　　　　　　　　　０．００８〃クエン酸ナト
リウム　　　　０．０７２　　　〃上記成分を加熱溶解
した後、（ロ）の油層成分に（イ）の水層成分を加え乳
化し、さらに（ハ）を加え白色クリームを得た。このク
リーム剤゛を蒸留水で１０倍に希釈した時のｐＨは６．
２であった。

実施例７（イ）水層成分フマル酸ケトチフェン　　０．１）８　　重１％プロピ
レングリコール　　８．０〃Ｄ−ソルビトール液　　　２．０〃エチルパラベン　　　　　０．０６〃エデト酸ナトリウム　　　０．０１　　　　〃精製水（
精製水で全量を１００．０重量％にした）（ロ）油層成
分ジイソプロパツールアミン鉤０８８　　重量％白色ワセ
リン　　　　　　１０．０　　　　〃ステアリルアルコ
ール　　８．０〃オクチルドデカノール　　６．０〃ヘキシルデカノール　　　４．０〃セクノール　　　　　　　　２．０〃プロピルパラベン　　　　０．０２〃上記成分を加熱溶解した後、（ロ）の油層成分に（イ）
の水層成分を加え乳化し、白色クリームを得た。

実施例８（イ）水層成分Ｄ−ソルビトール液　　　１０，０　　　重量％エチル
パラベン　　　　　　０．０６〃クエン酸ナトリウム　
　　　０．１〃エデト酸ナトリウム　　　　０．０１　　　　”精製水
（精製水で全量を１００．０重量％にした）（ロ）油層
成分ケトチフェン　　　　　　０．１　　　重量％ｌ−メン
トール　　　　　　３．０〃白色ワセリン　　　　　　１０．０　　　　〃オクチル
ドデカノール　　１０．０　　　　〃スクワラン　　　
　　　　５．０　　　　“ヘキシルデカノール　　　４
．０〃セタノール　　　　　　　　６．５〃プロピルパラベン　　　　０．０２　　　　〃上記成分
を加熱溶解した後、（ロ）の油層成分に（イ）の水層成
分を加え乳化し、白色クリームを得た。

このクリーム剤を蒸留水で１０倍に希釈した時のｐＨは
６．８であった。

実施例９（イ）水層成分フマル酸ケトチフェン　　０．１）８　　Ｍ量％プロピ
レングリコール　　８．０〃Ｄ−ソルビトール液　　　２．０〃エチルパラベン　　　　　０．０５　　　〃精製水（精
製水で全量を１００．０重量％にした）（ロ）油層成分ジイソプロパツールアミン０．１１　　重量％グアイア
ズレン　　　　　　０．０２　　　　〃クロタミトン　
　　　　　　３，０〃ミリスチン酸イソプロピル２．０〃白色ワセリン　　　　　　１４．０　　　重量％ステア
リルアルコール　　１０．０〃オクチルドデカノール　　６．０〃ヘキシルデカノール　　　４．０〃セタノール　　　　　　　　２．０〃プロピルパラベン　　　　０．０２〃上記成分を加熱溶解した後、（ロ）の油層成分に（イ）
の水層成分を加え乳化し、白色クリームを得た。

このクリーム剤を蒸留水で１０倍に希釈した時のｐＨは
７．８であった。

実施例１０（イ）水層成分フマル酸ケトチフェン　　０．１）８　　重量％尿素　
　　　　　　　　　３．０〃Ｄ−ソルビトール液　　　６．０〃ヒビテン　　　　　　　　　０．２５〃精製水（精製水
で全量を１００．０重量％にした）（０）油層成分ジイソプロパツールアミン０．０６５　　重１％白色ワ
セリン　　　　　　１５．０　　　　〃スクワラン　　
　　　　　６．５〃セタノール　　　　　　　　３．５　　　　／／上記成
分を加熱溶解した後、（ロ）の油層成分に（イ）の水層
成分を加え乳化し、白色クリームを得た。

このクリーム剤を蒸留水で１０倍に希釈した時のｐＨは
６．３であった。

実施例１１（イ）水層成分フマル酸ケトチフェン　　０．１）８　　重量％プロピ
レングリコール　　８．０〃Ｄ−ソルビトール液　　　２．０　　　重量％水酸化ナ
トリウム　　　　０．０２　　　’〃精製水（精製水で
全量を１００．０重量％にした）（ロ）油層成分白色ワセリン　　　　　　１０．０　　　重量％ステア
リルアルコール　　８．０〃オクチルドデカノール　　６．０〃ヘキシルデカノール　　　４．０　　　〃セタノール　
　　　　　　２．０　　　〃上記成分を加熱溶解した後
、（ロ）の油層成分に（イ）の水層成分を加え乳化し、
白色クリームを得る。

このクリーム剤を蒸留水で１，０倍に希釈した時のｐＨ
は６．４であった。

実施例１２（イ）水層成分Ｄ−ソルビトール液　　　６．０　　　重量％エチルパ
ラベン　　　　　０．０６　　　〃クエン酸ナトリウム
　　　０．１　　　重量％精製水（精製水で全量を１０
０．０重量％にした）（ロ）油層成分ケトチフェン　　　　　　０．１　　　重量％白色ワセ
リン　　　　　　１８．０　　　　〃ステアリルアルコ
ール　　１０．０　　　　”オクチルドデカノール　　
６，０〃ヘキシルデカノール　　　４．０〃セタノール　　　　　　　２．０〃プロピルパラベン　　　　０．０２〃上記成分を加熱溶解した後、（０）の油層成分に（イ）
の水層成分を加え乳化し、白色クリームを得る。

このクリーム剤を蒸留水で１０倍に希釈した時のｐＨは
６．７であった。

比較例１実施例３において、フマル酸ケトチフェン０．５重量％
を用い、１規定水酸化ナトリウム水溶液を用いない他は
、実施例３と同様に操作して白色クリームを得た。この
クリーム剤を蒸留水で１０倍に希釈した時のｐＨは３．
８であった。

比較例２実施例１１において、水酸化す）ＩＪウムの代わりにク
エン酸０．０５重量％、クエン酸Ｎａ０１９５重量％を
用いる他は、実施例１１と同様に操作して白色クリーム
を得る。このクリーム剤を蒸留水で１０倍に希釈した時
のｐＨは５．３であった。

比較例３実施例４において、フマル酸ケトチフェンの代わりに、
ジフェンヒドラミン１．０重量％を用い、１０％水酸化
ナトリウム水溶液を用いない他は、実施例４と同様に操
作して白色クリームを得た。

このクリーム剤を蒸留水で１０倍に希釈した時のｐＨは
８．４であった。

比較例４（特開昭６２−１６４６２４号公報の例）フマ
ル酸ケトチフェン０．１）８　ｇにエタノール４０ｇを
加え溶解した。この溶液に、プロピレングリコール１５
ｇ及びアジピン酸ジイソプロピル３ｇを加え撹拌した。

次に、この溶液にカルボキシビニルポリマー１．０ｇを
水３０ｇに溶解した溶液を加え撹拌した。次にこれにジ
イソプロパツールアミン１．１ｇを水９．８ｇに溶解し
た溶液を加え均一になるまで撹拌してゲル製剤を得た。

このゲルを蒸留水で１０倍に希釈して測定したｐＨは６
．７で、直接測定したｐＨは６．６であった。

比較例５　（特開昭５１−１４２５４３号公報の例）（
イ）フマル酸ケトチフェン　　　０．００６　　重量％
精製水　　　　　　　　　２１．５　　　　〃（０）ウ
ールワックス　　　　　　６２．９’〃液体パラフィン
　　　　　１５．６　　　　〃（イ）の成分を加熱溶解
し、（ロ）の成分を加え乳化しクリームを得た。このク
リームを蒸留水で１０倍に希釈して測定したｐＨ４，７
で、直接測定したｐＨ４，２であった。

比較例６　（特開昭５１−３２７２．４号公報の例）（
イ）ケトチフェン　　　　　　０．１　　　　重量％プ
ロピレンゲコール　　　３．０〃精製水　　　　　　　　１１．４　　　　　〃（ロ）乳
酸ラウリル　　　　　１９．５　　　　重量％２−ヘキ
シルデカノール　８．０〃（イ）の成分を加熱溶解し、（ロ）の成分を加え乳化し
クリームを得た。このクリームを蒸留水で１０倍に希釈
して測定したｐＨ４，１で、直接測定したｐＨ４，３で
あった。

〔発明の効果〕

本発明の外用クリーム剤は、ケトチフェンの抗アレルギ
ー作用のうち皮膚疾患に対する効果を利用した製剤で、
ケミカルメゾイエクーの遊離を抑制することにより効果
を発揮するため、従来の皮膚疾患外用剤に比較してより
原因療法に近い優れた外用剤である。

また、ケトチフェンの効果が皮膚局所で発揮されるため
、経口より少ない量で効果があり、不必要に血中を介し
て全身に薬物が分布することがなく、副作用が回避でき
るという利点がある。

さらに、刺激性がなく疾患部位に直接使用でき、製剤か
らの放出性及び経皮貯留性がよく、薬物の安定性に優れ
るという製剤特徴がある。

【図面の簡単な説明】

第１図は放出試験器を示し、図中１は試験器本体、２は
試験膜であるシリコン膜、３は製剤、４は放出試験液、
５は回転子、６は恒温槽を示す。第２図は、実施例１のクリーム剤のｐＨとケトチフェン
の放出量（μｇ）との関係を示す。第３図は、実施例２のクリーム剤のｐＨとケトチフェン
の放出量（μｇ）との関係を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（ａ）ケトチフェン又はその塩０．０１〜５重量
％（ｂ）油脂性基剤１０〜６０重量％（ｃ）非イオン性界面活性剤０．２〜１０重量％（ｄ）水２０〜６０重量％を含有し、蒸留水で１０倍に希釈したときのｐＨが６〜
９である外用皮膚疾患治療クリーム剤。
（２）油脂性基剤が高級パラフィン系炭化水素、高級ア
ルコール又はシリコンオイルである特許請求の範囲第（
１）項記載の外用皮膚疾患治療クリーム剤。
（３）水層が油層に分散した油中水型である特許請求の
範囲第（１）項記載の外用皮膚疾患治療クリーム剤。
（４）薬学上許容される添加物を必要によりさらに含有
する特許請求の範囲第（１）項記載の外用皮膚疾患治療
クリーム剤。
（５）ケトチフェン又はその塩がフマル酸ケトチフェン
である特許請求の範囲第（１）項記載の外用皮膚疾患治
療クリーム剤。
（６）皮膚疾患が湿疹、皮膚炎、じんましん、皮膚■痒
症、アトピー性皮膚炎、あせも、かぶれ、しもやけ又は
虫さされである特許請求の範囲第（１）項記載の外用皮
膚疾患治療クリーム剤。
（７）蒸留水で希釈したときのｐＨが６．５〜８．５で
ある特許請求の範囲第（１）項記載の外用皮膚疾患治療
クリーム剤。