JPS62164624A - 外用ゲル製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 本発明は薬効成分としてケトチフエン（−船名）〔化学
名：４−（１−メチル−４−ピベリジリデン）−４Ｈ−
ベンゾ（４，５）シクロヘプタ（１゜２−ｂ〕チオフェ
ン−１０（９Ｈ）−オン〕を含有する外用ゲル製剤に関
するもである。

更に詳しくは、抗ヒスタミン作用および抗５Ｒ３−Ａ作
用、並びに広範囲な抗アレルギー作用を有するケトチフ
ェンを局所適用することを目的とした外用ゲル製剤に関
するものである。

（ロ）従来の技術 ケトチフェンは優れた抗ヒスタミン作用、抗５Ｒ３−Ａ
作用および広範囲な抗アレルギー作用を有し、ケトチフ
ェンにフマル酸を付加した塩の形態で気管支喘息、鼻ア
レルギー等の疾患の治療剤として使用されている経口型
の薬物である。

また、特開昭５１−３２７２４号公報および特開昭５１
−１４２５４３号公報にはケトチフェンを配合したクリ
ーム製剤およびスプレー製剤に関する記載がなされてい
る。しかし、これらが未だ実用化されるに至っていない
のは勿論、上記公知文献には本発明のゲル製剤に関する
内容は何ら記載されてなく、また、それを示唆する記載
もないものである。

（ハ）発明が解決しようとする問題点 現在、市販されているケトチフェン〔商品名：サジテン
〕の経口型製剤は、眠気、倦怠感等の神経系に対する副
作用、あるいは肝臓に対する副作用等の発現がみられ、
長期服用する際は、特に慎重な配慮が必要であると言わ
れている。そこで、本発明者らは、上記副作用の軽減を
目的として当薬物の外用製剤の研究に着手したのである
。

更に、公知の当薬物配合のクリーム製剤が、（１）経皮
吸収性、 （ｎ）製剤上の熱安定性、 （Ｉ［ｒ）使用感、 （ｒＶ）薬効成分の溶解性、 （Ｖ）薬効の持続性、 （ＶＩ）基剤からの薬物放出性、 等において、満足しうる外用製剤とは言い難いものであ
るため、この問題を解決することが本発明の次の目的で
ある。尚、上記公知クリーム製剤の問題について、その
原因を本発明者らは下記のｉｌｌり推察している。

即ち、薬効成分であるケトチフヱンの物理化学的性質、
つまり水および有機溶媒系に易溶性でないという性質の
ため、基剤中において不完全溶解の形態で存在し、基剤
からの薬効成分の放出および経皮吸収が充分に行われな
いものと察せられる。

そこで、この経皮吸収性に乏しいケトチフエンの経皮吸
収を促進するため、製剤上から種々検討したところ、こ
れを、ゲル製剤化することにより、副作用が軽減された
外用製剤が得られることは勿論、更に上記（Ｉ）〜（Ｖ
Ｉ）の要件を満足しうる外用製剤が得られることを見出
し、本発明を完成したのである。尚、本発明のケトチフ
ェンを含有するゲル製剤およびその配合組成は、全く文
献未載の新規知見であり、本発明者らの鋭意研究の結果
、初めて見出されたものである。

（ニ）。　占を”ン　るための　。

本発明は薬効成分としてケトチフエンまたはその薬学的
に許容される塩０．０１〜５．０重量％をゲル基剤中に
含有せしめてなる外用ゲル製剤に関するものである。

ケトチフエンの薬学的に許容される塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩等の無機塩、フマル酸塩。

マレイン酸、酒石酸塩等の有機塩が挙げられる。

ケトチフェンまたはその薬学的に許容される塩は、ゲル
製剤部重量中０．０１〜５．０重量％配合される。また
本発明の外用製剤に用いられるゲル基剤としては、当薬
効成分を製剤的に安定に保持し、かつ経皮適用にあたっ
ては薬効成分を充分に放出し得るためのゲル基剤が選択
され、それは、低級アルコール、多価アルコール、溶解
補助剤、水、ゲル化剤および中和剤からなる配合組成物
である。

次に本発明の配合処方について詳述する。本発明の好ま
しい配合処方は、ゲル基剤として、低級アルコール５〜
６０重量％、多価アルコール３〜４５重量％、溶解補助
剤０．１〜２５重量％、水３０〜６０重量％、ゲル化剤
０．１〜５重量％および中和剤０．１〜５．０重量％の
配合組成であり、これに薬効成分であるケトチフェンが
０．０１〜５．０重量％配合されたものである。尚、当
型剤のｐＨ値は５〜９、好ましくはｐＨ値６〜８を有、
することが適当である。

次に、本発明の基剤成分について、更に具体的に説明す
る。

低級アルコールとしては、具体的にはエタノール、プロ
パツール、イソプロパツール等が挙げられるが、その中
でもエタノールが最も好ましく、その最終濃度が５〜６
０重量％、好ましくは１０〜５０重量％配合される。

多価アルコールは、具体的にはグリセリン１プロピレン
グリコール、エチレングリコール、１．３−　フチレン
ゲリコール、トリエチレングリコール。

ポリエチレングリコール等が挙げられるが、グリセリン
、プロピレングリコールおよび１，３−ブチレングリコ
ールが好ましい。これらは最終濃度が３〜４５重量％、
好ましくは５〜４０重量％配合することによりその目的
が達成される。

溶解補助剤としては、具体的にはクロタミトン。

ベンジルアルコール、安息香酸、サリチル酸、サリチル
酸メチル、サリチル酸グリコール、ハツカ油、ｌ−メン
トール、炭素数０４〜ＣＩ４のモノカルボン酸の炭素数
ＣＩ〜Ｃ１の低級アルコールエステル、例えばパルミチ
ン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等、ある
いは炭素数０４〜Ｃ３゜のジカルボン酸の炭素数ＣＩ〜
Ｃ３のアルコールのジエステル、例えばアジピン酸ジイ
ソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプ
ロピル等、あるいはグリセリンまたはプロピレングリコ
ールのモノ、ジまたはトリカルボン酸のエステル、例え
ばモノカプリン酸グリセリン、シカプリン酸グリセリン
、シカプリン酸プロピレングリコール、トリカプリン酸
グリセリン等、あるいは高級アルコール、例えば２−オ
クチルドデカノール、２−へキシルデカノール等、ある
いはエイシン■　（商品名）、尿素等が使用される。こ
れらの溶解補助剤をその最終濃度がＯ，１〜２５重量％
、好ましくは０．５〜２０重景％重量することによって
薬効成分の経皮吸収が促進される。

ゲル化剤としては、低級アルコールおよび水系でゲル化
する親木性ポリマー、例えばカルボキシビニルポリマー
、ヒドロキシプロピ、ルセルロース。

ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、
カルボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレング
リコールエステル等が挙げられる。

これらのゲル化剤は１種もしくは２種以上の組み合わせ
でもって最終濃度０．１〜５重景重量好ましくは０．３
〜３重量％配合するのが良い。

中和剤はゲル化剤を中和するために０．１〜５重量％の
範囲内で使用され、その中和剤としては、例えば水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム、アンモニア水等の無機塩
基、トリエチルアミン、アルギニン、トリエタノールア
ミン、トリイソプロパツールアミン、ジェタノールアミ
ン、ジイソプロパツールアミン等の有機塩基が挙げられ
るが、特に本発明においては有機塩基を用いることが好
ましい。尚、この中和剤はゲル製剤全体のｐＨ値が中性
付近、つまりｐｔｔ値５〜９、好ましくはｐＨ値６〜８
に設定すべく添加するのが、薬効成分の経皮吸収の点で
最も好ましいものである。

これらの基剤成分に加えて、必要に応じてポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコ
ール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル等の非イオン性界面活性剤およびジブチルヒドロ
キシトルエンｄｉ−α−トコフェロール等の抗酸化剤を
添加することができる。

次に本発明の外用ゲル製剤の製造法について、その−例
を説明する。

本発明のゲル製剤を製造するには、ケトチフェンを低級
アルコールに溶解したのち、溶解補助剤および多価アル
コールを加え、これにゲル化剤の水溶液を加えて攪拌し
、次いで、これに中和剤を水に溶解したものを加え、ｐ
Ｈ値５〜９になるように調整し、均一なゲル製剤になる
まで攪拌することにより本発明のゲル製剤を製造するこ
とができる。

］１」口１桝 実施例１ ケトチフェン１ｇにエタノール４０ｇを加え溶解する。

この溶液にプロピレングリコール１５ｇおよびアジピン
酸ジイソプロピル３ｇを加え攪拌する。次に、この溶液
にカルボキシビニルポリマー　１．１　ｇを水２９．４
　ｇに溶解した溶液を加え攪拌する。次にこれにジイソ
プロパツールアミン１．５ｇを水１０ｇに溶解した溶液
を加え均一になるまで攪拌してゲル製剤を得た。

実施例２ エタノール３５ｇ、プロピレングリコール１０ｇおよび
セバシン酸ジイソプロピル３ｇの溶液に、カルボキシビ
ニルポリマー０．７ｇを水３０．２９　ｇに溶解した溶
液を加え攪拌する。この溶液にジイソプロパツールアミ
ン１ｇを水５ｇに溶解した溶液を加え攪拌する。次にこ
れにケトチフエン・フマル酸塩０．０１ｇを水１５ｇに
溶解した溶液を加え均一になるまで攪拌してゲル製剤を
得た。

実施例３ ケトチフェン０．０１ｇにエタノール３５ｇを加え？容
解する。このン容液にプロピレングリコール１０ｇおよ
びアジピン酸ジイソプロピル２ｇを加え攪拌する。この
溶液にカルボキシビニルポリマー０．８ｇを水４１．１
９　ｇに溶解した溶液を加え攪拌する。次にこれにジイ
ソプロパツールアミン１ｇを水１０ｇに溶解した溶液を
加え均一になるまで攪拌してゲル製剤を得た。

実施例４ ケトチフエン０．１ｇにエタノール４０ｇを加え溶解す
る。この溶液にグリセリン１０ｇおよびアジピン酸ジイ
ソプロピル３ｇを加え攪拌する。この溶液にカルボキシ
ビニルポリマー０．８ｇを水３５ｇに溶解した溶液を加
え攪拌する。次にこれにジイソプロパツールアミン１．
１ｇを水１０ｇに？容解した溶液を加え、均一になるま
で攪拌してゲル製剤を得た。

実施例５ ケトチフエン０．３ｇにエタノール４０ｇおよび１．３
−ブチレングリコール１５ｇおよびオレイルアルコール
５ｇを加え溶解する。この溶液にカルボキシビニルポリ
マー０．８ｇを水２７．８　ｇに）容角￥した溶液を加
え攪拌する。次にこれにジイソプロパツールアミン１．
１ｇを水Ｌｏｇに溶解した溶液を加え均一になるまで攪
拌してゲル製剤を得た。

実施例６ ケトチフエン２ｇにエタノール３５ｇ１クロタミトン２
ｇおよび１．３−ブチレングリコール１０ｇを加え溶解
する。この溶液にカルボキシビニルポリマー１ｇを水３
９ｇに溶解した溶液を加え攪拌する。次にこれにジイソ
プロパツールアミン１ｇを水Ｌｏｇに溶解した溶液を加
え均一になるまで攪拌してゲル製剤を得た。

実施例７ ケトチフエン１ｇにエタノール３５ｇ１プロピレングリ
コール１５ｇおよびグリセリンシカプリレート２ｇを加
え溶解する。この溶液にカルボキシビニルポリマー１ｇ
を水３４．５　ｇに溶解した溶液を加え攪拌する。次に
これにトリエタノールアミン１．５ｇを水１０ｇに溶解
した溶液を加え均一になるまで撹拌してゲル製剤を得た
。

実施例８ ケトチフェン１ｇにエタノール３５ｇを加えて溶解する
。この溶液にプロピレングリコール１５ｇにヒドロキシ
プロピルセルロ−ス た溶液を加え攪拌する。次にこの溶液にアジピン酸ジイ
ソプロピル４ｇおよびカルボキシビニルポリマー１ｇを
水３１．５ｇに溶解した溶液を加え攪拌する。これにジ
イソプロパツールアミン１．５ｇを水Ｌｏｇに溶解した
溶液を加え均一になるまで攪拌してゲル製剤を得た。

実施例９ カルボキシビニルポリマー１ｇに水２　７．　５　ｇを
溶解し、これにジイソプロパツールアミン１．５ｇを水
１０ｇに溶解した溶液を加えゲル化する。次にケトチフ
ェン３ｇをエタノール４０ｇ、ポリオキシエチレン（６
０）硬化ヒマシ油２ｇおよびｌ。

３−ブチレングリコール１５ｇに溶解し、この溶液を先
のゲルに加え、均一になるまで攪拌してゲル製剤を得た
。

参考例１ ウールワックス６３ｇ，液体パラフィン１５ｇを７５℃
に加温し溶解した。一方、ケトチフエン・フマル酸塩０
．００６ｇに水２１．９９４ｇを加え７５°Ｃに加温し
た。次に先の油相に水相を攪拌しながら加えた後、ホモ
ジナイザーで乳化し、室温まで撹拌しながら冷却してク
リーム製剤を得た。

参考例２ 乳酸ラウリル１　９．　５　ｇ、２−へキシルデカノー
ル８ｇ、１．２−プロピレングリコール３ｇ、２−エチ
ルカプロン酸セチルエステルおよびミリスチン酸イソプ
ロピル２ｇ、３ｇのステアリン酸ポリエチレングリコー
ルＤＡＢ　？およびコロイド状ケイ酸マグネシウムアル
ミニウム３ｇ中に例５ｇのケトチフエンを４０℃に加熱
しながら溶解し、この溶液に１５ｇの脂肪酸アミドプロ
ピル−ジメチルアミノ酢酸ベタイン（脂肪酸基の平均鎖
長−１４炭素原子）を水４６ｇ中に溶解した溶液を加え
ホモジナイザーで乳化した後室温まで冷却してクリーム
製剤を得た。

試験例１　　熱安定性試験 本発明ゲル製剤および参考例１のクリーム製剤を６０℃
に保存した時の外観変化を表１に示す。

表１６０℃保存条件における熱安定性試験以上の結果よ
り明らかな如く、本発明のゲル製剤は参考例のクリーム
製剤に比し、熱安定性に大変優れていることが判明した
。

試験例２　　経皮吸収性試験 〔試験方法〕 ウィスター系雄性ラット（５週令、体重１１５〜１２５
ｇ）を１群４匹とし、てその剪毛背部に実施例１で調整
したゲル製剤９０■を塗布し、その上をアルミホイルで
覆いテープで固定した。ラットは首かせを付け、１匹づ
つ飼育ゲージに収容した。塗布後０．５．２．４．６．
８時間後に大腿部動静脈切断により採血し、３０００ｒ
ｐｍで遠心分離し血清を得た。この血清中のケトチフエ
ンの含有量を液体クロマトグラフ法により定量した。

結果を表２に示す。

表２ 以上の結果より明らかな如く、本発明のゲル製剤は参考
例のクリーム製剤に対し、高い血中濃度を示した。この
ことはゲル基剤からのケトチフエンの放出性および経皮
吸収性を充分に示唆するものである。

（ネ）発明の作用・効果 本発明のゲル製剤は、人体部位の皮膚、口腔、鼻腔、直
腸等の局所において使用可能であり、胃腸アレルギー、
豚麻疹、アトピー性皮膚炎、鼻炎、気管支喘息、枯草熱
、湿疹、皮膚掻痒症等のアレルギー疾患の局所または全
身性の治療剤として医療上有用であり、且つ、経口型の
製剤が具備していた各種副作用が全くないという効果を
有するものである。

更に、本発明のゲル製剤は、物理化学的安定性、薬効成
分の基剤中における熱安定性、基剤からの薬効成分の放
出性について優れた作用を有し、又、本発明の基剤中の
ポリマーは皮膜形成を有するので、使用部位に対する密
封療法的な作用を生じ、経皮吸収促進等に好結果を与え
るものである。更に、本発明の製剤は、塗布後ただちに
揮散するため、皮膚に清涼感を与え、べたつきのない使
用感の良い製剤という効果も具備するものである。又、
本発明のゲル製剤は、薬効成分の経皮吸収性が大変良好
であり、顕著な薬理作用が期待できるものである。

又、本発明の製剤はｐＨ値が５〜９に調整されているた
め、皮膚等の使用部位に刺激を与えることなく、経皮吸
収が促進されるという効果も有するものである。更に、
試験例１および２の試験結果より明らかな如く、公知の
クリーム製剤に比較して本発明のゲル製剤は熱安定性に
優れ、且つゲル基剤からの薬効成分放出並びに経皮吸収
性において特に優れた作用を示すものである。

手続補正書０．） 昭和６２年　４月１４日 特許庁長官　　　黒　１）明　雄　殿　　　　　４２１
、　事件の表示 昭和６１年　特許願第７６４１号 ２、発明の名称 外用ゲル製剤 ３、　補正をする者 ４、補正命令の日付　　　　　自発 （１）　　明細書中、「３、発明の詳細な説明」の欄の
第５頁上から第９行目の「ゲル製剤荷重量中」とあるを
、「ゲル製剤全重量中」と訂正する。

（２）同書中、第１６真上から第６行目より第８行目の
「ウィスター系雄性ラット・・・・・を塗布し、」とあ
るを、「ウィスター系雄性ラット（５連合、体重１１５
〜１２５　ｇ）を１群４匹として、その剪毛背部に実施
例１及び参考例１，２で調製したゲル製剤９０■を塗布
し、」と訂正する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬効成分としてケトチフェンまたはその塩０．０
   １〜５重量％をゲル基剤中に含有せしめてなる外用ゲル
   製剤。
2. （２）ゲル基剤として低級アルコール５〜６０重量％、
   多価アルコール３〜４５重量％、溶解補助剤０．１〜２
   ５重量％、水３０〜６０重量％、ゲル化剤０．１〜５重
   量％および中和剤０．１〜５重量％からなる組成物であ
   る特許請求の範囲第１項記載の外用ゲル製剤。