JPH01102024A

JPH01102024A - 外用皮膚疾患治療剤

Info

Publication number: JPH01102024A
Application number: JP25860187A
Authority: JP
Inventors: Teruo Mizukami; 水上　輝夫
Original assignee: IKEDA MOHANDOU KK
Current assignee: IKEDA MOHANDOU KK
Priority date: 1987-10-14
Filing date: 1987-10-14
Publication date: 1989-04-19

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ケトチフェン（化学名：　４−、（１−メチ
ル−４−ピペリジデン’）−４Ｈ−ベンゾ〔４゜５〕シ
クロへブタ（１，２−ｂ〕チオフェン−１０（９Ｈ）−
オン）の塩を含有した軟膏剤又は液剤で、外用皮膚疾患
治療剤に関するものである。

更に詳しぐは、皮膚刺激性がほとんどないために皮膚疾
患部位に直接適用することが可能であり、全身性の副作
用がなくかつ少ない量で優れた治療効果を示すことがで
きる外用皮膚疾患治療剤に関するものである。

〔従来の技術〕

現在、皮膚疾患の治療に使用されている外用剤は、ステ
ロイド剤、非ステロイド剤、抗ヒスタミン剤に大別され
る。しかし、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患に
対しては治療効果及び」１作用の点で十分満足のいく外
用剤は得られていないのが現状である。

一方、経口剤でアレルギー性疾患に有効な薬剤の一つに
ケトチフェンがある。ケトチフェンはスイス・サンド社
で開発され、ヒスタミンや５Ｒ３−Ａ等のケミカルメデ
イエータの遊離抑制作用に基づく抗アレルギー作用があ
る。ケトチフェンのフマル酸塩（化学名：４−（１−メ
チル−４−ピペリジデン）−４Ｈ−ベンゾＣ４，５）シ
クロヘプタ（１，２−ｂ）チオフェン−１０（９Ｈ）−
オン　ハイドロジエン　フマレート）は、１９７８年以
来、気管支ぜんそく、アレルギー性鼻炎、湿疹、皮膚炎
、じんましん等に対して各国で有用性が確認されており
、錠剤、シロップ剤として市販されている。

〔発明が゛解決しようとする問題点〕

ところがケトチフェンは経口投与した場合、眠気を催す
等の精神神経系に対する副作用や消化管や肝臓に対する
副作用がみられる。したがってこの薬剤が予防的に長期
間服用されることや小児に、も投与されることを考慮す
ると問題である。又、一般に経口投与剤は、服用者の消
化管吸収に変動があるため、一定の効果を保つことが困
難であるという難点がある。

そこでこれら経口投与によって生じる欠点を回避するた
め薬物を経皮から投与し、全身性の副作用を軽減する製
剤が提案されている。

例えば、微小エマルジョンからなるクリーム剤（英国特
許公開公報２０９８８６５Ａ号公報）、親水性ポリマー
からなるレザーバーに含有する例（特表昭６１−５０１
３２４号公報）及びゲル剤として配合する例（特開昭６
２−１６４６２４号公報）が知られている。ところが、
これらの例では投与部位が異なるだけでケトチフェンが
血液を介し全身に分布されることは経口剤と同じであり
、全身性の副作用が完全に回避できるかは疑問である。

上記のように、経皮から投与して、経口剤と同様全身に
分布することにより効果を表わす製剤は公知である。し
かし、経皮投与で皮膚疾患の局所においてのみ薬効を発
揮する治療剤は知られていない。又、ケトチフェンの各
種ケミカルメデイエータの遊離抑制作用に基づく抗アレ
ルギー作用が皮膚局所で発揮されるか否かについては解
明されていない。

また、皮膚疾患においては、健常皮膚と異なり外用剤の
基剤の選択も重要である。例えば、分泌物の多い疾患の
場合、クリーム等の乳剤性基剤では炎症部位の分泌物が
再吸収され病巣が悪化し、身体各所に蔓延するため乳剤
性基剤は使用出来ない。また、界面活性剤が多く含まれ
る製剤（特開昭５１−３２７２４号公報、英国特許公開
公報２０９８８６５Ａ号公報）や防腐剤が含まれる製剤
では、−次刺激やアレルギー原となることがあり問題で
ある。また界面活性剤はケトチフェンと相互作用を起こ
すことがあり、薬物安定性からも好ましくない。

さらに経皮吸収性を高めるためアセトン及び低級アルコ
ール等を配合した製剤は、刺激が強く、湿潤びらん面で
は症状悪化をきたし、皮膚疾患部位では使用不可能であ
る。一方、油脂性基剤を用いた軟膏剤は皮膚保護作用に
優れ、刺激やかぶれは非常に少ないとされている。しか
しながら、−般に油脂性基剤を用いた軟膏剤は、乳剤性
基剤、ゲル基剤等に比較して経皮吸収性に劣るとされ、
特に皮膚疾患のうち肥厚、苔癖化病巣では吸収性が悪い
製剤の実用化には難点がある。

ケトチフェンの経皮吸収性向上に関しては、特開昭６２
−１６４６２４号公報において、ゲル剤のｐｉｆ値は５
〜９であることが適当としている。しかし、ゲル剤のｐ
Ｈ値は通常この範囲でありこのｐＨがケトチフェンの経
皮吸収に好ましいとする試験例及びその理由は該公報に
は記載されていない。

以上のように、従来技術では、薬物の吸収性と安全性（
低刺激性）を両立させる一製剤は知られていない。

そこで本発明の目的は、皮膚に対する刺激性が低く、経
皮吸収性に優れ、かつ皮Ｉｆ戻患の局所においてケトチ
フェンの薬効が発揮される外用皮膚疾患治療剤を提供す
ることにある。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ね、
ケトチフェンの皮膚疾患に対する薬理作用に着目し種々
検討した。

その結果、ケトチフェンの塩をグリコール類に溶解し、
塩基性物質を含有した外用基剤と混合し軟膏又は液剤と
することにより、調製が容易で、水及び低級アルコール
等を含まず皮膚刺激の少ない製剤で、基剤として疾患部
位に直接投与できる製剤となることをみいだした。

最近の研究では、アトピー性皮膚炎における接触性アレ
ルギーの関与は、その臨床像、組織像等より明らかにな
っており、アレルゲンの皮膚表面からの侵入を防ぐ意味
からも、皮膚保護作用のある外用剤の有用性は大きい。

さらに、放出改善剤として、脂溶性塩基性物質を加える
ことにより、基剤からの放出性が良い外用剤となること
、またこの製剤の経皮投与により、ケトチフェンの各種
ケミカルメデイエータの遊離抑制作用に基づく抗アレル
ギー作用及び抗ヒスタミン作用が皮膚局所で発揮され、
その結果、全身性副作用が回避で°き、しかも疾患部位
に直接投与することにより、皮膚疾患の原因となるアレ
ルゲンに直接作用し、経口投与や全身性経皮投与等の間
接投与に比較してより少ない量で優れた効果を得られる
こと、さらに遊離されたヒスタミンに対する直接め拮抗
作用も強力であり、従来の内服剤では効果が不十分であ
った虫さされ等の皮膚局所のかゆみに対しても有効であ
ることをみいだし、本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、ケトチフエンの塩、脂溶性塩基性物質及びグ
リコール類を含有する外用皮膚疾患治療剤に関する。

本発明に用いるケトチフェンの塩としては、ケトチフェ
ンの無機塩例えば、塩酸塩等、有機塩として、フマル酸
塩、クエン酸塩等があげられ、フマル酸ケトチフェンが
好適である。

ケトチフェンの塩の含を量は、本発明の治療剤全重量に
対して０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜１％と
することが適当である。

脂溶性塩基性物質としては、次の構造式（Ｉ）又は（Ｉ
ｔ）（式中Ｒ８、Ｒ２は水素または炭素数１〜２０のアルキ
ル基又は炭素数１〜６のハイドロキシアルキル基であり
、Ｒ５は炭素数１〜２０のアルキル基又は炭素数１〜６
のハイドロキシアルキル基又は炭素数１〜６のアルキル
オキシカルボニル基で置換されたフェニル基であり、Ｒ
１は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｘ
は炭素原子又は酸素原子又は窒素原子又は炭素数１〜６
のアルキル基で置換された窒素原子であり、ｍ、　ｎは
１〜３の整数である）の化合物より選ばれる有機アミンを例示できる。

該有機アミンの例としては、エチルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、ジー（２−エチルヘキシル）アミン、トリ
エチルアミン、ステアリルアミン、ジメチルオクチルア
ミン等のアルキルアミン、ジメチルアミノエタノール、
ジイソプロパツールアミン、トリエタノールアミン等の
アルカノールアミン、ピペリジン、ピペリジン、モルフ
ォリン、Ｎ−メチルピペリジン等の環状アミン、アミノ
安息香酸エチル、アミノ安息香酸ブチル等のアニリン誘
導体があげられる。これらの脂溶性塩基性物質は公知の
化合物であり、単独で、あるいは２種以上を混合して使
用される。

脂溶性塩基性物質の含有量は、ケトチフェンと塩を形成
している酸性物質をほぼ中和するに必要な量であればよ
く、例えばケトチフェチンの塩の０．８〜３倍量が好ま
しく、１〜２倍量が好適である。配合量としては、０．
００８〜１５重量％、好ましくは０．０１〜１０％、よ
り好ましくは０．０１〜５％が適当である。

尚、脂溶性塩基性物質を上記より過剰に配合した場合、
本来弱酸性である皮膚表面のｐＨバランスに悪影響を及
ぼし、皮膚刺激が生じる場合がある。

本発明のケトチフエン外用剤において、脂溶性塩基性物
質は、製剤中でケトチフェンの塩基の量を増やす効果に
加え、共通イオンとしてケトチフェンの基剤からの放出
性を高める効果があると考えられるグリコール類としては、例えば、プロピレングリコール
、ｌ、３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等があげられ、プロピレングリコールが特に好ましいグリコール類の配合量は剤形等により異なるが、油脂性
軟膏では３〜２０重量％、マクロゴール軟膏、ＦＡＰＧ
軟膏及び液では４０重量％以上含有するのが好ましい本発明の外用剤は、上記３成分に加えて、高級アルコー
ル、パラフィン系炭化水素及びシリコンオイルからなる
群から選ばれる少なくとも１種の非水系基剤成分をさら
に含有することができる。

高級アルコールの例としては、セタノール、ステアリル
アルコール、ベヘニルアルコール、２−へキシルデカノ
ール、インステアリルアルコール、２−オクチルデカノ
ール等があげられる。高級アルコールの含有量は、油脂
性軟膏及びＦＡＰＧ軟膏では５〜５０重量％とするのが
好ましい。

パラフィン系炭化水素の例としては、ワセリン、パラフ
ィン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、ブ
リスタン、α−オレフィンオリゴマーがあげられる。パ
ラフィン系炭化水素の含有量は、油脂性軟膏では２０〜
７０重量％とするのが好ましい。

シリコンオイルの例としては、メチルポリシロキサン、
メチルフェニルポリシロキサン等があげられる。シリコ
ンオイルの含有量としては、油脂性軟膏では２０〜７０
重量％とするのが好ましい。

本発明の外用剤においては、その他必要に応じて薬学上
許容される添加物を添加することができる。そのような
添加剤の例として、多価アルコール、高級脂肪酸、高級
脂肪酸のエステル、精油成分、安定化剤及び保湿剤等が
あげられる。これら゛　は製剤の外観や性状等を良くす
るために配合される。

多価アルコールの例としては、グリセリン、１゜２．６
−ヘキサンドリオール等があげられる。

高級脂肪酸の例としては、ステアリン酸、パルミチン酸
等があげられる。

高級脂肪酸のエステルの例としては、アジピン酸ジイソ
ブロピノペミリスチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳
酸ミリスチルがあげられる。

精油成分としては、メントール、カンフル、ハツカ油、
チモール等があげられる。安定化剤としテハ、メチルハ
イドロキシトルエン、トコフェロール誘導体等の有機抗
酸化剤等があげられる保湿剤としては、コレステロール
誘導体等があげられる。

さらに、製剤中には必要に応じて、グアイアズレン、グ
リチルレチン酸、サリチル酸メチル等の消炎剤、プレド
ニゾロン等のステロイド、エイシン（１−ドデシルアザ
シクロへブタン−２−オン）、リン脂質及び刺激性を示
さない程度の少量の界面活性剤を含有することも可能で
ある。

界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、アニオン界
面活性剤、カチオン・界面活性剤、両性界面活性剤があ
げられ、皮膚刺激性が低いという観点から非イオン界面
活性剤が好ましく、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル
、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソル
ビクン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン
脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシ
エチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等
があげられる。

本発明の外用剤は、軟膏剤又は液剤としてすることが好
ましい。

ここで軟膏剤とは、水及び低級アルコールを含有せず、
適当な稠度の金賞均等な半固形状の外用剤であり、例え
ば基剤として高級アルコール又はパラフィン系炭化水素
等を用いる油脂性軟膏、ポリエチレングリコールを用い
るマクロゴール軟膏、脂肪族アルコールをグリコール類
に分散させたＦ　Ａ　Ｐ　Ｇ軟膏剤等があげられる。

油脂性軟膏は、ケトチフェンの塩をグリコール類等の混
合液に加熱溶解した液に、脂溶性塩基性物質、高級アル
コール、パラフィン系炭化水素及びシリコンオイルから
なる群より選ばれる１種又は２種以上の基剤成分及び必
要に応じて他の添加剤を加熱溶解した液を加え、撹拌し
て調製される。

マクロゴール軟膏は、ケトチフェンの塩をグリコール類
等の混合液に加熱溶解した液に、脂溶性塩基性物質及び
必要に応じて他の添加剤を加熱溶解した液を加え、撹拌
して、ｌｉ製される。

ＦＡＰＧ軟膏は、ケトチフェンの塩をグリコール類等の
混合液に加熱溶解した液に、脂溶性塩基性物質、高級ア
ルコール及び必要に応じて他の添加剤を加熱溶解した液
を加え、撹拌して調製される。

本発明において液剤とは、水及び低級アルコールを含有
しない溶液状の外用剤である。液剤は、ケトチフエンの
塩をグリコール類等の混合液に加熱溶解した液に、脂溶
性塩基性物質及び必要に応じて他の添加剤を加熱溶解し
た液を加え、撹拌して調製される。

本発明の製剤の調製において、ケトチフェンの塩をグリ
コール類に溶解させず、脂溶性塩基性物質等を含む基剤
と混合した場合、ケトチフェンの塩またはケトチフェン
と塩を形成している酸性物質と脂溶性塩基性物質が反応
してできる塩が基剤成分に溶解せず均一な製剤は得られ
ないことがある。

尚、本発明の外用剤は水及び低級アルコールを含まない
ために、製剤のｐＨを直接測定することは出来ない。便
宜上、蒸留水で１０倍に希釈した時のｐＨは５〜９であ
る。ただし、軟膏及び液の処方によって１０倍希釈時の
ｐＨと薬物放出性との関係は大きく異なり、ｐＨが６以
下や８以上で良好な放出性を示す場合もあった。

本発明の外用剤を使用し得る皮膚疾患の例としては、湿
疹、皮膚炎、じんましん、皮膚遭痒症、アトピー性皮膚
炎、あせも、かぶれ、しもやけ及び虫さされ等があげら
れる。さらに、その他、ケトチフェンのケミカルメゾイ
エター遊離抑制作用及び抗ヒスタミン作用が発揮される
皮膚疾患にもを効である。

以下本発明を試験例と実施例をあげて具体的に説明する
。

試験例１　製剤からのケトチフェンの放出試験製剤から
のケトチフェンの放出性を比較するため、第１図に示す
ような放出試験器を用いて試験を行った。試験膜として
シリコン膜を用い、その上に製剤約１ｇをのせ、放出液
である０、ＩＮ塩酸水溶液約２２−を３７℃恒温槽で撹
拌し、３時間後にシリコン膜を介し放出液中に放出され
たケトチフエンを定量した。

製剤は、実施例１．７．１０の製剤において、ジイソプ
ロパツールアミンの量を調節して調製した製剤を用いた
。

比較例として比較例３〜６の製剤を用いた。尚、薬物濃
度が放出性に影響を及ぼすため、薬物濃度はフマル酸ケ
トチフエンｏ、　１３　ａ％又はケトチフェン０．１％
とした。

結果を表１及び第２図及び第３図に示す。結果から明ら
かなように、分配膜でありイオン型分子を通過せず、皮
膚と類似した透過性を示すとされているシリコン膜への
薬物の分配・放出は製剤の塩基性物質の量に大きく影響
されることが示される。

すなわち、第２図に示すように、フマル酸塩のまま製剤
化した製剤では全く放出されず、塩基性物質の量がフマ
ル酸を中和するのに必要な量の１〜３倍で最大となり、
これは、製剤によらずほぼ一定であった。

また第３図に示すように、製剤のｐＨと放出性は製剤に
よって大きく異なり、ｐＨが６以下や８以上でも良好な
放出性を示す場合があることが示された。

実施例１　（軟膏）　　　、１　　　　、　５．８　　
１５０実施例１　（軟膏）、アミン増量　　　　１．２５　　　５．９　　１８０実
施例７　（軟膏）　　　　１　　　　　８．２　　　９
０実施例７　（軟膏）、アミン増量　　　　２．５　　　　９．０　　１１０比
較例３（軟膏）０　　　　　４．１５比較例４（軟膏）
０　　　　　４．５　　　１０比較例５（液）　　　　
０　　　　　４．２　　　　０塩基性物質の量はフ′マ
ル酸を中和するのに必要な量を１として表わす。ｐＨは
製剤を蒸留水で１０倍に希釈して測定した。

試験例２　コンパウンド４８／８０による血管透過性亢
進に対する抑制効果検体として、実施例１の軟膏を用い、経口投与と比較し
た。

１群６匹の２〜４時間前にバリカン除毛したウィスター
系雄性ラット（体重１３４〜１５１ｇ）の背部２ケ所の
うち、１カ所（面積５ｃｍ’）に、検体３０ｍｇを３０
秒かけて塗布し、他方は無処置とした。また、経口投与
は蒸留水に溶かしたフマル酸ケトチフェンを０．２ｍｇ
／ｋｇまたは０．６■／　ｋｇ投与した。１時間後に、
コンパウンド４８／８０１μｇを溶解した生理食塩水を
それぞれ皮内注射した。直ちに２％エバンスブルー生理
食塩水液を注射し、３０分後に放血致死させ、色素漏出
部位の皮膚を切り取り、アセトン法で抽出して色素漏出
量を測定した。

結果を、表３に示すが、軟膏では同じ薬物量で経口投与
よりも強い抑制を示し、また、無処置の部位の色素漏出
は抑制せず、ケトチフェンの効果が皮膚局所で発揮され
ることが確認された。これにより皮膚表面に塗布した軟
膏から十分量のケトチフェンが皮内に吸収されているこ
と及び血液を　−介し全身に分布せずケトチフエンの皮
内貯留性に優れていることが確認された。

試験例３　安定性試験各製剤を、内面をエポキシ樹脂でコーティングしたアル
ミニウム製チューブに充填し、５５℃相対湿度６０％の
条件下で７０日間保存後、性状観察及び液体クロマトグ
ラムによってケトチフェンの含量を定量した。その結果
を表３に示すが、本発明の製剤は性状変化はみられず、
含量低下はわずかで、安定であった。一方、比較例の製
剤では外観の変化及び含量低下がみられた。

表３　製剤の安定性５５℃相対湿度６０％７０日保存比較例６のクリーム　　　　分離　　　（未実施）〔発
明の効果〕本発明の外用剤は、ケトチフェンの抗アレルギー作用の
うち皮膚疾患に対する効果を利用した製剤で、ケミカル
メゾイエターの遊離を抑制することにより効果を発揮す
るため、従来の皮膚疾患外用剤に比較してより原因療法
に近い優れた外用剤である。加えて、抗ヒスタミン作用
も強力である特徴がある。

また、ケトチフェンの効果が皮膚局所で発揮されるため
、経口より少ない量で効果があり、不必要に血液を介し
て全身に薬物が分布することがなく、副作用が回避でき
るという利点がある。

さらに、刺激性がなく疾患部位に直接使用でき皮膚保護
作用がある製剤で、その製造が容易であり、製剤からの
放出性及び経皮貯留性がよく、薬　　　物の安定性に優
れるという製剤特徴がある。

以上のように、本発明の外用剤は、実用上非常に有用な
製剤である。

以下実施例をあげて説明するが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。

実施例１（イ）フマル酸ケトチフェン　　　　　０．１３８重量
％プロピレングリコール　　　　　５．Ｏ〃（ロ）ジイ
ソプロパツールアミン　　　　０．０８８　　”ステア
リルアルコール　　　　　２０．０　　　”へキシルデ
カノール　　　　　　３０．０　　　〃マイクロクリス
タリンワックス　１０．０　　　〃白色ワセリン　　　
　　　　　　３４．７７４　　〃上記成分をそれぞれ加
熱溶解した後、（イ）の成分に（０）の成分を加え、混
合後冷却して白色軟膏を得た。

実施例２実施例１において、ジイソプロパツールアミンの代わり
にアミノ安息香酸エチル０，２ｇを用いる他は実施例１
と同様に操作して、白色軟膏を得た。

実施例３実施例１において、ジイソプロパツールアミンの代わり
にトリエタノールアミン０．１ｇを用いる他は実施例１
と同様に操作して、白色軟膏を得た。

実施例４（イ）　フマル酸ケトチフエン　　　　　０．２重量％
プロピレングリコール　　　　　８．０〃（ロ）トリエ
タノールアミン　　　　　０．１４　　〃ポリエチレン
グリコール４００　　４２．０　　〃ポリエチレングリ
コール４０００　４９．６６　　〃上記成分をそれぞれ
加熱溶解した後、（イ）の成分に（ロ）の成分を加え、
混合後冷却して白色軟膏を得た。

実施例５（イ）フマル酸ケトチフェン　　　　　　０．１重量％
プロピレングリコール　　　　　　８．０／／（１２）
、）リエタノールアミン　　　　　　０．０７　　〃グ
アイアズレン　　　　　　　　　０．０２　　〃乳酸セ
チル　　　　　　　　　　　１．０　　“クロタミトン
　　　　　　　　　　３．Ｏ〃ステアリルアルコール　
　　　　２０．０　　”イソセタノール　　　　　　　
　　２０．０　　　〃マイクロクリスタリンワックス　
１０．０　　　”白色ワセリン　　　　　　　　　　３
７．６１　　”上記成分をそれぞれ加熱溶解した後、（
イ）の成分に（ロ）の成分を加え、混合後冷却して白色
軟膏を得た。

実施例６（イ）フマル酸ケトチフェン　　　　　０．１３８重量
％１．３−ブチレングリコール　　８．０〃（ロ）Ｎ−
メチルピペリジン　　　　　　０．０７　　〃プレドニ
ゾロン　　　　　　　　０．２５　　〃ジブチルヒドロ
キシトルエン　　０．１〃酢酸トコフエロール　　　　
　　０．５〃モノステアリン酸グリセリン　　１．５〃
クロタミトン　　　　　　　　　　５．０〃サラシミツ
ロウ　　　　　　　　１４．０　　　〃へキシルデカノ
ール　　　　　　３９．０　　　”マイクロクリスタリ
ンワックス　４．５〃白色ワセリン　　　　　　　　　
２６．９４２　　〃上記成分をそれぞれ加熱溶解した後
、（イ）の成分に（０）の成分を加え、混合後冷却して
白色軟膏を得た。

実施例７（イ）　フマル酸ケトチフエン　　　　　０．１３８重
量％プロピレングリコール　　　　　７４，７７４　　
〃（ロ）ジイソプロパツールアミン　　　　０．０８８
　　〃セチルアルコール　　　　　　　１２．０　　　
〃ステアリルアルコール　　　　　８．０〃１、２．６
−ヘキサンドリオール　　５．０〃上記成分をそれぞれ
加熱溶解した後、（イ）の成分に（ロ）の成分を加え、
混合後冷却して白色軟膏を得た。

実施例８実施例７において、ジイソプロパツールアミンの代わり
にアミノ安息香酸エチル０．２ｇを用いる他は実施例８
と同様に操作して、白色軟膏を得た。

実施例９（イ）フマル酸ケトチフェン　　　　　　１．３８　重
ｊ１％プロピレングリコール　　　　　５９．７４　　
〃１．３−ブチレングリコール　　５．０〃（ロ）ジイ
ソプロパツールアミン　　　　０．８８〃１、２．６−
ヘキサンドリオール　　５．０〃アジピン酸ジイソプロ
ピル　　　５．０〃セチルアルコール　　　　　　　８
．０〃ステアリルアルコール　　　　　１５．０〃上記
成分をそれぞれ加熱溶解した後、（イ）の成分に（ロ）
の成分を加え、混合後冷却して白色軟膏を得た。

実施例１０（イ）フマル酸ケトチフェン　　　　　０．１３８重量
％プロピレングリコール　　　　　７０．０　　　〃（
０）　　ジイソプロパツールアミン　　　０．１１　　
　”プロピレングリコール　　　　　２９．７５２　　
〃（イ）の成分を加熱溶解した後、加熱溶解した（口）
の成分を加え混合後、冷却して液を得た。

実施例１１（イ）フマル酸ケトチフェン　　　　　０．１３８重量
％プロピレングリコール　　　　　６９．６６２　　〃
（ｒｌ）アミノ安息香酸エチル　　　　　０．２〃ミリ
スチン酸イソプロピル　　　　５．０〃クロタミトン　
　　　　　　　　　５．０〃ポリエチレングリコール　
　　　２０．０　　　〃（イ）の成分を加熱溶解した後
、加熱溶解した（０）の成分を加え混合後、冷却して液
を得た。

実施例１２（イ）フマル酸ケトチフ二ン　　　　　０．５　　重量
％プロピレングリコール　　　　　６９．１８　　〃（
ロ）ジイソプロパツールアミン　　　　０．３２　　　
〃ジメチルフェニルポリシロキサン１０．０　　　〃１
．３−ブチレングリコール　　　２０．０〃（イ）の成
分を加熱溶解した後、加熱溶解した（口）の成分を加え
混合後、冷却して液を得た。

比較例１（イ）フマル酸ケトチフェン　　　　　０．５　　重量
％ヘキシルデカノール　　　　　　７５．０　　　“ミ
リスチン酸イソプロピル　　　　２．５〃（ハ）エアロ
ジル２００　　　　　　　　　？、０　　　〃（イ）の
成分を加熱混合したが、フマル酸ケトチフェンが溶解せ
ず、これに水溶液を噴霧乾燥して得られた（０）の成分
を加え加熱混合しても溶解せ　　・ず、均一な軟膏は得
られなかった。

、比較例２実施例１において、フマル酸ケトチフェンを残りの基剤
成分と加熱混合したが、結晶は溶解せず均一な軟膏は得
られなかった。

比較例３ジイソプロパツールアミンを用いない他は実施例１と同
様に操作して、白色軟膏を得た。

比較例４実施例７において、ジイソプロパツールアミンを用いな
い他は実施例７と同様に操作して、白色軟膏を得た。

比較例５実施例１０において、ジイソプロパツールアミンを用い
ない他は実施例１０と同様に操作して、液を得た。

比較例６（イ）　フマル酸ケトチフェン　　　　０．１３８重量
％精製水　　　　　　　　　　　２１．６　　　〃（ロ
）ウールワックス　　　　　　　６２．９　　　〃液体
パラフィン　　　　　　　１５．６　　　〃（イ）の成
分を加熱溶解し、加熱混合した（ｒｌ）の成分を加え乳
化しクリームを得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は放出試験器を示し、図中１は試験器本体、２は
試験膜であるシリコン膜、３は製剤、４は放出試験液、
５は回転子、６は恒温層を示す。第２図は、ジイソプロパツールアミンの量とケトチフェ
ンの放出性の関係を示す。横軸はジイソプロパツールア
ミンの量比をフマル酸を中和するのに必要な量を１とし
て示し、縦軸はケトチフェンの放出量（ｍｇ）を示す。第３図は、ジイソプロパツールアミンの量と製剤のｐＨ
の関係を示す。横軸は製剤を精製水で１０倍に希釈して
測定したｐＨを示し、縦軸はケトチフェンの放出量（ｍ
ｇ）を示す。第１図す第２図ジイソプロパツールアミンの量第３図゛Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ケトチフェンの塩、脂溶性塩基性物質及びグリコ
ール類を含有する外用皮膚疾患治療剤。
（２）ケトチフェンの塩の含有量が０．０１〜５重量％
であり、脂溶性塩基性物質の含有量が０．００８〜１５
重量％であり、グリコール類の含有量が３〜９０重量％
である特許請求の範囲第（１）項記載の外用皮膚疾患治
療剤。
（３）高級アルコール、パラフィン系炭化水素及びシリ
コンオイルからなる群から選ばれる少なくとも１種の非
水系基剤成分をさらに含有する特許請求の範囲第（１）
項記載の外用皮膚疾患治療剤。
（４）ケトチフェンの塩の含有蓋が０．０１〜５重量％
であり、脂溶性塩基性物質の含有量が０．０５〜５重量
％であり、グリコール類の含有量が３〜２０重量％であ
り、高級アルコールの含有量が５〜５０重量％であり、
パラフィン系炭化水素の含有量が２０〜７０重量％であ
る特許請求の範囲第（３）項記載の外用皮膚疾患治療剤
。
（５）薬学上許容される添加剤をさらに含有する特許請
求の範囲第（１）項記載の外用皮膚疾患治療剤。
（６）ケトチフェンの塩がフマル酸ケトチフェンである
特許請求の範囲第（１）項記載の外用皮膚疾患治療剤。
（７）脂溶性塩基性物質が下記式（ I ）及び（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＿１、Ｒ＿２は水素または炭素数１〜２０のア
ルキル基又は炭素数１〜６のハイドロキシアルキル基で
あり、Ｒ＿３は炭素数１〜２０のアルキル基又は炭素数
１〜６のハイドロキシアルキル基又は炭素数１〜６のア
ルキルオキシカルボニル基で置換されたフェニル基であ
り、Ｒ＿４は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基で
あり、Ｘは炭素原子又は酸素原子又は窒素原子又は炭素
数１〜６のアルキル基で置換された窒素原子であり、ｍ
、ｎは１〜３の整数である）で示される化合物からなる
群から選ばれる少なくとも１種の有機アミンである特許
請求の範囲第（１）項記載の外用皮膚疾患治療剤。
（８）グリコール類がプロピレングリコール及び／又は
１，３−ブチレングリコールである特許請求の範囲第（
１）項記載の外用皮膚疾患治療剤。
（９）薬学上許容される添加剤が多価アルコール、高級
脂肪酸、高級脂肪酸エステル、精油成分、安定化剤及び
保湿剤である特許請求の範囲第（１）項記載の外用皮膚
疾患治療剤。
（１０）皮膚疾患が湿疹、皮膚炎、じんましん、皮膚■
痒症、アトピー性皮膚炎、あせも、かぶれ、しもやけ又
は虫さされである特許請求の範囲第（１）項記載の外用
皮膚疾患治療剤。
（１１）軟膏剤又は液剤である特許請求の範囲第（１）
項記載の外用皮膚疾患治療剤。
（１２）ケトチフェンの塩をグリコール類に溶解し、得
られた溶液に脂溶性塩基性物質を添加する外用皮膚疾患
治療剤の製造方法。