JPH01128935A - ｐｒｅＳ２＋Ｓ抗原の回収 - Google Patents
ｐｒｅＳ２＋Ｓ抗原の回収Info
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- JPH01128935A JPH01128935A JP63244697A JP24469788A JPH01128935A JP H01128935 A JPH01128935 A JP H01128935A JP 63244697 A JP63244697 A JP 63244697A JP 24469788 A JP24469788 A JP 24469788A JP H01128935 A JPH01128935 A JP H01128935A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/80—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for fungi
- C12N15/81—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for fungi for yeasts
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
Ｂ型肝炎ウィルスの表面抗原遺伝子に隣接するーっのリ
ーディングフレームに結合しているＢ型肝炎ウィルスの
ｐｒｅＳ、抗原遺伝子はトランスホームされた宿主にお
いて発現されている。発現された蛋白質はＢ型肝炎ウィ
ルス起因疾患及び／あるいは感染に対する治療及び予防
としてのワクチン、またｉｎ ｖｉｔｒ。
ーディングフレームに結合しているＢ型肝炎ウィルスの
ｐｒｅＳ、抗原遺伝子はトランスホームされた宿主にお
いて発現されている。発現された蛋白質はＢ型肝炎ウィ
ルス起因疾患及び／あるいは感染に対する治療及び予防
としてのワクチン、またｉｎ ｖｉｔｒ。
における診断用システムとして有効に使用される。しか
しながら、今までの、破砕細胞怨濁液あるいは細胞上清
液からの発現蛋白質の精製は、抗原の崩壊に伴ないその
産生量に多大な損失がみられていた。
しながら、今までの、破砕細胞怨濁液あるいは細胞上清
液からの発現蛋白質の精製は、抗原の崩壊に伴ないその
産生量に多大な損失がみられていた。
よって、本発明の目的は高い収率でｐｒｅ Ｓ２＋Ｓ抗
原を回収する為の方法を提供することにある。本発明の
他の目的はｐｒｅＳ、＋Ｓ抗原の精製を容易に行なう為
の方法を提供することにある。本発明のこれら及び他の
目的は以下の記載により明らかにされている。
原を回収する為の方法を提供することにある。本発明の
他の目的はｐｒｅＳ、＋Ｓ抗原の精製を容易に行なう為
の方法を提供することにある。本発明のこれら及び他の
目的は以下の記載により明らかにされている。
ｐｒｅＳ２＋Ｓ抗原含有固型物を保有あるいは保有して
いない液相を２つの水溶液相に分離し、その後に、フュ
ームシリカに対して希望する抗原を吸着及び遊離するこ
とによって、最終濃度及び精製として適切である ５０
−１００倍（抗原：蛋白質の比率）に精製された産物と
して得られる。
いない液相を２つの水溶液相に分離し、その後に、フュ
ームシリカに対して希望する抗原を吸着及び遊離するこ
とによって、最終濃度及び精製として適切である ５０
−１００倍（抗原：蛋白質の比率）に精製された産物と
して得られる。
本発明は破砕細胞懸濁液あるいは細胞上清液よりｐｒｅ
Ｓ、＋Ｓ抗原の回収及び精製に関するものである０本発
明に従い、フュームシリカに対して吸着及び遊離に供さ
れるｐｒｅ Ｓ Ｚ＋Ｓ抗原の２相水溶液抽出により前
述の目的が遂行された。
Ｓ、＋Ｓ抗原の回収及び精製に関するものである０本発
明に従い、フュームシリカに対して吸着及び遊離に供さ
れるｐｒｅ Ｓ Ｚ＋Ｓ抗原の２相水溶液抽出により前
述の目的が遂行された。
破砕細胞懸濁液あるいは細胞上清液は、それらにポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ）及びデキストランを加える
ことにより２相に分離される。ＰＥＧ及びデキストラン
は２和水溶液層を形成し、ｐｒｅＳ、＋Ｓ 抗原は上層
ＰＥＧ含有層に移行する。むしろ界面活性剤は抗原の可
溶性を増大させるものである。Ｐ）ｌ緩衝液及び塩類は
好ましくは、抗原をＰＥＧ含有層への移行を高めるため
のものである。
チレングリコール（ＰＥＧ）及びデキストランを加える
ことにより２相に分離される。ＰＥＧ及びデキストラン
は２和水溶液層を形成し、ｐｒｅＳ、＋Ｓ 抗原は上層
ＰＥＧ含有層に移行する。むしろ界面活性剤は抗原の可
溶性を増大させるものである。Ｐ）ｌ緩衝液及び塩類は
好ましくは、抗原をＰＥＧ含有層への移行を高めるため
のものである。
適切なＰＥＧはＰＥＧ３３５０であり、適切なデキスト
ランとはデキストランＴ５００である。非イオン性界面
活性剤の一例としてトリトンＸ−１００がある。有効な
塩類としての例をあげると、ＮａＣＱ及びに２ＨＰＯ４
である。
ランとはデキストランＴ５００である。非イオン性界面
活性剤の一例としてトリトンＸ−１００がある。有効な
塩類としての例をあげると、ＮａＣＱ及びに２ＨＰＯ４
である。
破砕細胞懸濁液あるいは細胞上清液には前述添加成分が
含まれているが、これを遠心にかけ、上層液を取り出し
、稀釈してミ濾過する。
含まれているが、これを遠心にかけ、上層液を取り出し
、稀釈してミ濾過する。
ミ戸液を濃縮し限外ミ濾過によりＰＥＧを除去する。残
留表面活性剤を除去し、少しだけＰＨを上げ、また温度
を下げ、抗原をフュームシリカに吸着させる。そして抗
原をフユームシリガより溶出、残留シリカの除去、濃縮
、限外ミ濾過（ダイアフィルトレージョン）、及び滅菌
チ過を行なう。
留表面活性剤を除去し、少しだけＰＨを上げ、また温度
を下げ、抗原をフュームシリカに吸着させる。そして抗
原をフユームシリガより溶出、残留シリカの除去、濃縮
、限外ミ濾過（ダイアフィルトレージョン）、及び滅菌
チ過を行なう。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、しかしな
がら、それにより限定するものではない。
がら、それにより限定するものではない。
去】１号
ｐ ＨＢ ｐ ｒ ｅ’ Ｓ Ｇ Ａ Ｐ ３４７
／ １９ Ｔ （ヨーロッパ特許比１１０１７．４４４
４において、ｐＨＢｐｒｅＳ５６ＧＡＰ３４７／３３と
して記載されている）は発現カセット構築の為に使用さ
れている。既に報告されているように［クニスケルン（
Ｋｎｉｓｋｅｒｎ）等、ジーン（Ｇｅｎｅ）。
／ １９ Ｔ （ヨーロッパ特許比１１０１７．４４４
４において、ｐＨＢｐｒｅＳ５６ＧＡＰ３４７／３３と
して記載されている）は発現カセット構築の為に使用さ
れている。既に報告されているように［クニスケルン（
Ｋｎｉｓｋｅｒｎ）等、ジーン（Ｇｅｎｅ）。
第４６巻、第１３５頁−第１４１頁、１９８６］、（ａ
）約１０５０ｂｐのＧＡＰ４９１プロモーター、（ｂ）
一つの１０ｂｐ酵母由来フランキング配列、（ｃ）８４
６ ｂｐのＨＢＶ ｐｒｅＳ。
）約１０５０ｂｐのＧＡＰ４９１プロモーター、（ｂ）
一つの１０ｂｐ酵母由来フランキング配列、（ｃ）８４
６ ｂｐのＨＢＶ ｐｒｅＳ。
＋Ｓ遺伝子（血清型ａｄｗ）でありウィルス性フランキ
ング配列はもっていない、及び（ｄ）約３５ｏｂｐの酵
母ＡＤＨ１ターミネータ−より成るものである。この発
現カセットを酵母シャトルベクターｐｃｉ／１［ベグス
（Ｂｅｇｇｓ）。
ング配列はもっていない、及び（ｄ）約３５ｏｂｐの酵
母ＡＤＨ１ターミネータ−より成るものである。この発
現カセットを酵母シャトルベクターｐｃｉ／１［ベグス
（Ｂｅｇｇｓ）。
ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第２７５巻、第１０４頁
、１９７８、ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）等
、ネイチ’ｒ−（Ｎａｔｕｒｅ） 、第３１２巻、第７
７頁、１９８４］に挿入し、酵母株ＣＦ４２（トランス
ホーマント ＰＹＧｐｒｅＳ、Ｓ−１とする）のトラン
スホームに使用する。対照実験として、プラスミドｐＨ
ＢｐｒｅＳＧＡＰ３４７／１９Ｔを用いる。親株ＣＦ４
２を以下により獲得する。酵母株２１５０−２−３（エ
ル、ハートウェル（Ｌ、 Ｈａｒｔｔｙｅｌｌ）、ニー
。
、１９７８、ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）等
、ネイチ’ｒ−（Ｎａｔｕｒｅ） 、第３１２巻、第７
７頁、１９８４］に挿入し、酵母株ＣＦ４２（トランス
ホーマント ＰＹＧｐｒｅＳ、Ｓ−１とする）のトラン
スホームに使用する。対照実験として、プラスミドｐＨ
ＢｐｒｅＳＧＡＰ３４７／１９Ｔを用いる。親株ＣＦ４
２を以下により獲得する。酵母株２１５０−２−３（エ
ル、ハートウェル（Ｌ、 Ｈａｒｔｔｙｅｌｌ）、ニー
。
オブワシントン（Ｕ、 ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）
より贈与）の自然的ｕｒａ３変異株を選択する［ボーケ
（Ｂｏｅｋｅ ）等、モル、ジエン、ジェネット。
より贈与）の自然的ｕｒａ３変異株を選択する［ボーケ
（Ｂｏｅｋｅ ）等、モル、ジエン、ジェネット。
（Ｍｏ１． Ｇｅｎ、 Ｇｅｎｅｔ、）、第１９７巻、
第３４５頁−第３４６頁、１９８４コ。得られた株（Ｍ
ＡＴ ａ、ａｄｅ １，１ｅ１Ｌ２−０４．ｕｒａ３
、Ｃｉｒ”）はプラスミドＹＣＰ５０−ＨＯのトランス
ホームにより２倍体形成される［ジエンセン（Ｊｅｎｓ
ｅｎ）等、ピー、エヌ。
第３４５頁−第３４６頁、１９８４コ。得られた株（Ｍ
ＡＴ ａ、ａｄｅ １，１ｅ１Ｌ２−０４．ｕｒａ３
、Ｃｉｒ”）はプラスミドＹＣＰ５０−ＨＯのトランス
ホームにより２倍体形成される［ジエンセン（Ｊｅｎｓ
ｅｎ）等、ピー、エヌ。
ニー、ニス、（Ｐ、Ｎ、Ａ、Ｓ、）、ニー。
ニス、ニー、第８０巻、第３０３５頁−第３０３９頁、
１９８３］。この機能酵母遺伝子ＨＯは細胞の接合型を
スイッチさせるものである。よって単細胞トランスホー
マントからの子孫は“ａ”及び″α″接合型の混合体で
あり、コロニー形成中に接合されてくる。
１９８３］。この機能酵母遺伝子ＨＯは細胞の接合型を
スイッチさせるものである。よって単細胞トランスホー
マントからの子孫は“ａ”及び″α″接合型の混合体で
あり、コロニー形成中に接合されてくる。
二倍体クローン分離菌はプラスミドを救済するものであ
りＣＦ４２（ＭＡＴ ａ／ａ、ａｄｅｌ、ｌｅｕ ２
−０４．ｕｒａ３）と表示される。これらのトランスホ
ーマントは、評価及び後の実験の為に凍結保存菌として
確立された。
りＣＦ４２（ＭＡＴ ａ／ａ、ａｄｅｌ、ｌｅｕ ２
−０４．ｕｒａ３）と表示される。これらのトランスホ
ーマントは、評価及び後の実験の為に凍結保存菌として
確立された。
上述凍結保存菌からの組換え体酵母をＹＥＨＤ培地で培
養する。増殖が静止期に入ったら、酵母細胞を破砕する
。
養する。増殖が静止期に入ったら、酵母細胞を破砕する
。
０．５％のトリＩＮンＸ−１００を含む酵母株ＣＦ４２
の破砕細胞懸濁液８ ｍ Ｑに１ｍＡのＰＢＳ （リン
酸緩衝塩類）、０．７ｇのに２ＨＰ ０４ 、 ｌ ｍ
Ｑの５Ｍ ＮａｃＱ、 ６℃ｍＱの２０％ＰＥＧ３３
５０溶液、及び４ｍｆｌの２０％デキストランＴ５００
溶液を加える。この混合物を２５００ｘｇ、４℃、１５
分間の遠心にかける。
の破砕細胞懸濁液８ ｍ Ｑに１ｍＡのＰＢＳ （リン
酸緩衝塩類）、０．７ｇのに２ＨＰ ０４ 、 ｌ ｍ
Ｑの５Ｍ ＮａｃＱ、 ６℃ｍＱの２０％ＰＥＧ３３
５０溶液、及び４ｍｆｌの２０％デキストランＴ５００
溶液を加える。この混合物を２５００ｘｇ、４℃、１５
分間の遠心にかける。
上層の抗原含有ＰＥＧ３３５０（１２−１３ｍＱ）を取
り出し、ＰＢＳで１＝２に稀釈し０．２μ フィルター
で一過する。このミ戸液を濃縮し、アミコン１０″分子
量カットオフ メンプランに対して１０容量のＰＢＳで
ＰＥＧ３３５０除去の為の限外ミ濾過を行なう。残留ト
リトンＸ−１００をＸＡＤ−２レジンで除去し、レジン
粒子をミ濾過により分離。
り出し、ＰＢＳで１＝２に稀釈し０．２μ フィルター
で一過する。このミ戸液を濃縮し、アミコン１０″分子
量カットオフ メンプランに対して１０容量のＰＢＳで
ＰＥＧ３３５０除去の為の限外ミ濾過を行なう。残留ト
リトンＸ−１００をＸＡＤ−２レジンで除去し、レジン
粒子をミ濾過により分離。
ミ戸液をアｚｏシル（Ａｅｒｏｓｉｌ） ３８０ （
表面積３８０ｍ”／ｇ保有）に対してｐＨ７，５−７，
６、温度２−８℃、２．５時間で吸着し、次に２，５０
０ Ｘ ｇ、４℃、１５分間の遠心にかける。使用する
アエロジル３８０の量は次の式により決定される二重量
ｃｇｍ）アエロジル＝０．０２５９ｘ （７液容量ｍ１
ｌｌ）Ｘ （Ａ２８°Ｏ−Ａ ３５０）、式中（Ａ２８
０−Ａ３５０）とはミ戸液を１：１０に稀釈してλ２８
０とλ３５０における吸光度の差を示すものである。
表面積３８０ｍ”／ｇ保有）に対してｐＨ７，５−７，
６、温度２−８℃、２．５時間で吸着し、次に２，５０
０ Ｘ ｇ、４℃、１５分間の遠心にかける。使用する
アエロジル３８０の量は次の式により決定される二重量
ｃｇｍ）アエロジル＝０．０２５９ｘ （７液容量ｍ１
ｌｌ）Ｘ （Ａ２８°Ｏ−Ａ ３５０）、式中（Ａ２８
０−Ａ３５０）とはミ戸液を１：１０に稀釈してλ２８
０とλ３５０における吸光度の差を示すものである。
よって、加えられたアエロジル３８０の量は過程中にお
ける不用蛋白質の除去、等などと同様に細胞を破砕する
一つの作用を担うものである。
ける不用蛋白質の除去、等などと同様に細胞を破砕する
一つの作用を担うものである。
抗原をアエロジル３８０ １ｇに対してｐＨ８，７，１
５＋ｎＱの硼酸緩衝液を加えることによってアエロジル
３８０より溶出する。溶出ステップは１度反復され結合
溶出液を３０分間、１１．ＯＯＯｘｇ の遠心にかけ微
細アエロジル３８０粒子を除去し、アミコン１０５分子
量カットオフ メンプランに対して、硼酸緩衝液で限外
ミ濾過し、０．２２μ フィルターを用いた滅菌ミ濾過
を行なう。反復操作における炉液中の蛋白質に対するｐ
ｒｅＳ２＋Ｓ抗原としての抗原の割合は１２−２０％で
あり、総抗原量としてはその中で３０−６５％が獲得さ
れ、この過程中では重大な崩壊のないことを示している
。
５＋ｎＱの硼酸緩衝液を加えることによってアエロジル
３８０より溶出する。溶出ステップは１度反復され結合
溶出液を３０分間、１１．ＯＯＯｘｇ の遠心にかけ微
細アエロジル３８０粒子を除去し、アミコン１０５分子
量カットオフ メンプランに対して、硼酸緩衝液で限外
ミ濾過し、０．２２μ フィルターを用いた滅菌ミ濾過
を行なう。反復操作における炉液中の蛋白質に対するｐ
ｒｅＳ２＋Ｓ抗原としての抗原の割合は１２−２０％で
あり、総抗原量としてはその中で３０−６５％が獲得さ
れ、この過程中では重大な崩壊のないことを示している
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、液相からの酵母産生ｐｒｅＳ＿２＋Ｓ 抗原の単離方法において、ｐｒｅＳ＿２＋Ｓ抗原を含む
疎水性相である上層と、新水性相である下層としての液
相の形成、下層から上層を分離、抗原含有相における抗
原をフュームシリカに吸着、及び吸着抗原の遊離よりな
る方法。 ２、遊離抗原を限外濾過する請求項１記 載に従う方法。 ３、抗原の限外濾過を硼酸緩衝液で行な う請求項２記載に従う方法。 ４、限外濾過の後に、抗原を滅菌濾過す る請求項２記載に従う方法。 ５、疎水性相よりフュームシリカに吸着 しているその抗原を遊離し、約３０％から約６５％の産
生物として、重大な崩壊を伴なわないように抗原を回収
することより成る酵母産生ｐｒｅＳ＿２＋Ｓ抗原の単離
方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US102,957 | 1987-09-30 | ||
| US07/102,957 US4883865A (en) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | Recovery of pres2+s antigen |
| US18255788A | 1988-04-18 | 1988-04-18 | |
| US182,557 | 1988-04-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01128935A true JPH01128935A (ja) | 1989-05-22 |
Family
ID=26799923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63244697A Pending JPH01128935A (ja) | 1987-09-30 | 1988-09-30 | ｐｒｅＳ２＋Ｓ抗原の回収 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0310178A1 (ja) |
| JP (1) | JPH01128935A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5091300A (en) * | 1989-08-03 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Radio-immuno assay for hepatitis b virus pres2 antibodies |
| CN1073604A (zh) * | 1991-12-01 | 1993-06-30 | 高真南 | 制备高免疫原性乙型肝炎疫苗的方法 |
| KR960023066A (ko) * | 1994-12-10 | 1996-07-18 | 성재갑 | 전에스 (s) 2 펩티드 함유 비 (b) 형 간염 표면항원의 정제 방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0155007A2 (en) * | 1984-03-16 | 1985-09-18 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Method for purification of HBs antigen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0135435A3 (en) * | 1983-08-22 | 1987-03-25 | Merck & Co. Inc. | Immunogenic hbsag derived from transformed yeast |
| DE3585578D1 (de) * | 1984-06-18 | 1992-04-16 | Chiron Corp | Hepatitisoberflaechenantigenpartikelvakzin. |
| JPH0789951B2 (ja) * | 1986-06-18 | 1995-10-04 | 財団法人阪大微生物病研究会 | 遺伝子発現産物の精製法 |
-
1988
- 1988-09-22 EP EP88202063A patent/EP0310178A1/en not_active Withdrawn
- 1988-09-30 JP JP63244697A patent/JPH01128935A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0155007A2 (en) * | 1984-03-16 | 1985-09-18 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Method for purification of HBs antigen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0310178A1 (en) | 1989-04-05 |
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