JPH01128962A - 抗新生物剤としてのポリアミン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は抗新生物活性 類に間する。

［従来の技術］ ヒトの新生物病状は容易ならぬもので、時には生命を脅
かす病状と世界的に認識されている。これらの新生物病
状は、急激に増殖する細胞成長を特徴とし、これにかか
った患者の処置に有効な治療剤の確認に向けられた世界
的な研究努力の主題となっている。有効な治療剤は患者
の生存を持続させるもの、新生物に関連する急激に増殖
する細胞成長を抑制するもの、又は新生物の退化を起こ
すものと特性づけることができる。主にこの分野の研究
は、ヒトに治療上有効な薬剤を確認することに集中して
いる。典型的には、化合物類はハッカネズミのような小
哺乳類のみでなく、ヒトにおいても特定の新生物病状に
対して抗新生物活性を予測できるように考えられた実験
で、これらの小哺乳類での抗新生物活性について試験さ
れる。

スペルミンやスペルミジンのような天然に生ずるポリア
ミン類が細胞成長及び増殖に役割を果たしているのは周
知である。天然に生ずるこれらのポリアミン類は動物細
胞中に見出され、前駆体としてプトレシンが関与する生
合成経路でつくられる。プトレシンはオルニチンデカル
ボキシラーゼ（ＯＤＣ）によるオルニチンの脱カルボキ
シル化によって形成される。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明に於いて、ある新生物病状にかかった動物にある
ポリアミン誘導体類を投与すると、有効な治療剤である
ことが発見された。

［課題を解決する手段］ 本発明は、ある新生物病状にかかった患者の処置にある
ポリアミン訊導体類を使用する方法、及びこれらのポリ
アミン誘導体類を含有する薬剤組成物に間する。本発明
はまた、ある新規なポリアミン誘導体類に関する。

更に詳しくは、本発明はある新生物病状にかかった患者
の処置法に関しており、この方法は式（Ｉ） ［式中網は６ないし９の整数であり、２は飽和（Ｃ２−
Ｃ８）アルキレン部分であり、各Ｒ基は独立に水素、メ
チル、エチル、又はｎ−プロピルであるが、但しＺが直
鎖の時には、両方のＲ基とも水素ではありえないことを
条件としている］の化合物、又は製薬上受は入れられる
その酸付加塩の治療上有効量を投与することからなる。

この処置は、任意付加的にポリアミンオキシダーゼ阻害
剤との連係療法を含むこともあり得る。

上記のように、中央のアルキレン部分［すなわち式（１
）化合物類の（Ｃ）１２）ｌｌｌ］は６−９個の炭素原
子を含む飽和直鎖ヒドロカルビレン基である。本使用法
に好ましい化合物類は、■が８であるような化合物類で
ある。本明細書で使用される用語「Ｚ」は、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−ｌ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＩ＋。−１−ＣＨ２（ＣＨ２
）２ＣＨ２−１−ＣＨ２（ＣＨ２）ａＣＨ２−１−ＣＨ
２（ＣＨ２）４ＣＨ２−１−ＣＩ　（ＣＨ３）　ＣＩ＋
　２−１−ＣＨ（ＣＨａ）ＣＨ２ＣＨ２−等を包含する
がこれらに限定はされない２−６個の炭素原子を含む直
鎖又は分枝鎖構造の飽和ヒドロカルビレン基を意味する
ことが了解されよう。

式（Ｉ）化合物類は、本発明に従って、製薬上受は入れ
られるその酸付加塩として使用できる。用語「製薬上受
は入れられるその酸付加塩」とは、塩酸、フッ化水素酸
、硫酸、スルホン酸、酒石酸、フマール酸、臭化水素酸
、グリコール酸、くえん酸、マレイン酸、燐酸、こはく
酸、酢酸、硝酸、安息香酸、アスコルビン酸、ｐ−）ル
エンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタリンスル
ホン酸、プロピオン酸等のような酸からつくられるもの
を包含する有機及び無機酸付加塩類を包括している。

塩酸付加塩が好ましい。製薬上受は入れられる無毒性の
酸付加塩類の選択及び製造は、この技術で認められた周
知の手順及び手法を利用する当業者の能力の範囲内にあ
る。

概して、式（１＞化合物類は、１９８７年２月３日出願
された係属中の合衆国特許出願第０１０，３８０号に記
載のような、この技術で類似的に知られた化学反応によ
ってつくられる。この出願は参照により本明細書に取り
入れられている。任意特定の調製経路の選択は、種々の
因子に左右される。例えば、反応体の一般的入手性とコ
スト、特定化合物類へのある一般化された反応の応用性
等は、いずれも当業者に十分に理解される因子であり、
すべて式（１）に包含される任意特定の化合物の調製に
おいて合成法の選択に寄与している。

Ｚが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１＋２−の場合の式（Ｉ）化合物
類の合成に好ましい経路であって、Ｚがアルキル置換プ
ロピレン基（−ＣＩ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−など）の
場合の他の式（１）化合物類にも類推によって応用でき
る経路を反応経路Ａに示す。

反応経路Ａ ｑ 式中ｍとＲは式（Ｉ）で定義されたとおりであり、鋤Ｃ
はｔ−ブトキシカルボニル保護基であり、■は第三ブチ
ルである。

本方法の最初の段階では、この技術で周知の標準条件に
従って、適当な溶媒中又は混ぜ物なしに反応体を加熱す
ることにより、適当なジアミンを２当量のアクリロニト
リルでＮ−アルキル化させる。

生ずるシアノ誘導体類（２）は、この技術で周知の標準
手順により、塩酸又は臭化水素酸８当量を含有する酢酸
のような適当な溶媒中で、触媒（ｐｔｏ２）の存在下に
水素との反応によって化学的に還元され、ハロゲン化水
素塩類を生ずる。当然、他の還元剤、例えば水素化アル
ミニウムリチウムでの還元も、式３化合物をつくるのに
利用できる。これらの化合物を調製したら、この技術で
周知の標準操作条件に従って、ハロゲン化水素塩を塩基
で中和し、窒素原子を好ましくはジ第三ブチルジカーボ
ネートで保護する。テトラＮ−保護アミン（４）は、こ
の技術で周知の標準的アルキル化手順に従って、カリウ
ムブトキシドの存在下に（４）を適当なアルキルハライ
ド（クロロ又はブロモ）と反応させることによってアル
キル化される。両方のＲ基が同じ場合の式（１）化合物
を提供したい時は、約３当量のアルキルハライドを反応
させる。Ｒ基が同じでな、い場合の式（Ｉ）化合物を提
供したい時は、式４化合物のモノ置換は、この技術で周
知の標準手順に従って、約１ないし約１．５当量のアル
キルハライドと反応させ、続いてモノ置換化合物を単離
し、また任意付加的に、更にモノ置換化合物を所望の異
なるアルキルハライドと反応させてもよいことによって
行なわれる。アルキル化に続いて、化合物（５）のＮ−
保護基を、標準手順、例えば適当な溶媒又は溶媒系、例
えばエタノール中のジエチルオキシドの存在下に、酸好
ましくはＨＣＩで処理することによって除去すると、所
望の生成物（６）が得られる。

その代わりに、式３化合物類とそれらの別の調製による
同族体を、適当なアルデヒドを用いた還元アルキル化に
かけることができる。還元は周知の手順により、ｐｔｏ
。かシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に水素添加に
よって実施される。この手順は中間体の窒素原子の保護
を必要としない。

２が−ＣＨ２ＣＣＨ２）２ｃＨ２−（Ｄ場合の式（１）
化合物類のＲ４製に好ましい経路で、２が任意の直鎖の
場合の化合物類にも類似性によって応用可能な経路を反
応経路Ｂに示す、。

反応経路Ｂ ■ 式中−は式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ｎは直鎖
アルキレン部分を説明する整数２−６であり、Ｂｏｃは
第三ブトキシカルボニル保護基であり、Ｒは式（１）で
定義されたとおりであり、ＭＳはメシル、及びＲ１は水
素、メチル、又はエチルである。

この合成は、アミノアルコール（７）と適当なアルデヒ
ドを使用するこの技術で周知の還元アルキル化手法によ
って閏始され、Ｒ−置換アミノアルコール（８）を生ず
る。この技術で周知の標準的操作条件に従って、窒素原
子を好ましくはジ第三ブチルジカーボネートで保護する
と、Ｎ−保護されたアミノアルコール（９）が得られ、
これは既知反応条件、例えばピリジンの存在下、好まし
くはＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で塩化メシルとの反応
によって、そのメシレー）　（１０）に転化される。

カリウム第三ブトキシドの存在下にＤＭＦのような溶媒
中で、メシレートをＮ−保護されたジアミン（すなわち
ＢｏｃＮＨ（ＣＨ２）、ＮＨＢｏｃ）でのアルキル化に
かける。こうしてつくられるテトラＮ−保護テトラミン
類（１１）を反応経路Ａのように脱保護する０本質的に
、上の還元アルキル化、Ｎ−保護、メシル化、アルキル
化及び脱保護手順はすべて、この技術で周知の手法及び
反応条件を使用している。

Ｚが−ｃｏ２−ｃｏ２−の場合の式（Ｉ）化合物類をつ
くりたい場合は、必要な中間体（１４）を得るために反
応経路Ｃを使用するのが好ましく、これを反応経路Ａで
述べたアルキル化手順にかけることができる。

反応経路Ｃ 艮 式中曙は式（１）で定義されたとおりである。

上のＮ−アルキル化は、適当な溶媒、例えばエタノール
中で還流温度で反応体を加熱することによって、適当な
ジハロアルカン（１３）と過剰ｊｉ（１０ｘ）のエチレ
ンジアミン（１２）との反応を行なわせるものである。

中間体（１４）の末端窒素原子上に所望のＲ置換基をも
った最終生成物の調製は、反応経路Ａについて述べたも
のと同様な方法で、Ｎ−保護、適当なアルデヒドでのア
ルキル化、及び脱保護によって行なわれる０反応経路Ａ
で代わりに述べたように、Ｎ−保護なしの還元アルキル
化手順によってアルキル化を行なうのが好ましい。

当業者に認められた周知の標準的実験室操作手法及び手
順に基づき、かつ既知の有用性をもつ化合物類との比較
から、式（１）化合物類は、成長のためにポリアミン生
合成に依存している新生物病状にかかった患者の処置に
使用できる。このような新生物病は急性リンパ芽球性、
慢性リンパ球性、急性筋芽細胞性、又は慢性筋細胞性の
白血病を包含するがこれらに限定されない白血病：頚部
、食道、胃、小腸、結腸及び肺のガンを包含するがこれ
らに限定されないガン：骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉
腫、血管腫、及び血管肉腫を包含するがこれらに限定さ
れない肉腫；無黒色素性黒腫及び黒色素性黒腫を包含す
る黒腫；及びガン肉腫、リンパ様組織型、小胞細網、細
胞肉腫、及びホジキン病のような混合型腫瘍形成を包含
している。当然ながら、式（１）のどの化合物もが新生
物病状の各々に対して有効とは限らないこと、及び最適
化合物の選択が、当業者の能力の範囲内にあり、標準的
な動物腫瘍モデルで得られる結果の評価を含めた種々の
因子に左右されることを当業者は認識するであろう。

本明細書で使用される用語の「患者」は、新生物病状に
かかった哺乳類のような混血動物のことである。犬、猫
、ねずみ、ハツカネズミ、馬、牛、羊、及びヒトがこの
用語の意味する範囲内の動物の例であることが理解され
よう。

本明細書で用いられる用語「新生物病」とは、ガン、肉
腫、白血病及びメラノーマのような急激に増殖する細胞
成長ないし新生物を特徴とする異常な状態又は症状のこ
とである。

新生物病状に陥った患者の処置は、新生物の成長を制御
するか、又は患者の生存能力をこのような処置のない場
合に予想される期間より長く持続させるのに治療上有効
な量の式（１）化合物を、このような患者に投与するこ
とからなる。本明細書で使用される用語の、新生物の「
成長を制御する」とは、その成長及び転移を鈍化、中断
、抑制又は停止させることであり、必ずしも新生物のま
ったくの排除を指してはいない、患者の生存能力を著し
く有利な効果以上に持続させることも、それ自体、新生
物の成長が制御されたことも示していると考えられる。

新生物病状にかかった患者を処置するには、例えば腹膜
内、皮下、又は静脈内注射を含め、式（１）化合物を有
効量で生物学的に利用できるようにする任意の方法で、
式（１）化合物を非経口投与できる。静脈内注射による
投与が好ましい。

治療上有効投与量は、担当診断医が容易に決定でき、哺
乳類の種、体格、年齢、及び全般的健康、関与する特定
の新生物、関与の程度、新生物の発達段階、選択される
化合物と投与方式、投与製剤の生物学的利用率特性、選
択される最適投薬量、及び同時的投与薬剤の使用を含め
るがこれに限定されない多数因子の間数である。任意特
定の状況に対する正確な量は、慣用の範囲確定法と他の
状況で見出される類似の結果を用いて、当業者が容易に
決定できる。（１）の治療上有効量は１日当たり体重ｋ
ｇ当たり約１　ｒａｇないし約５００潮ｇの範囲、好ま
しくは約５−ｇ／ｋｇ／日ないし約５０　Ｂ／ｋｇ／日
の範囲であろう。上の投与量で新生物病にかかった患者
に投与される式（Ｉ）化合物類は、一つ以上の新生物病
状の成長を制御し、又は患者の生存能力をこのような処
置のない場合に予想されるものより持続させるのに治療
上有効であると考えられる。

新生物病状にかからた患者の処置法に関する本発明の好
ましい態様は、ポリアミンオキシダーゼ（ＰＡＯ）抑制
剤の有効量との連係療法で、式（１）化合物の治療上有
効量を患者に投与することを含めてなる。「連係療法」
という用語は、ＰＡＯ阻害剤と共に式（１）化合物を本
質的に同時に投与するか、又は（１）での処置の前後に
ＰＡＯ阻害剤で患者を処置することを意味している。Ｐ
ＡＯ阻害剤は患者のＰＡＯを実質的に阻害するのに有効
な量で投与される。

式（１）化合物とＰＡＯ阻害剤を連係療法で投与する時
に、ＰＡＯ阻害剤は（Ｉ）との相加的効果、又は相乗効
果を産み出す。このため、患者に治療効果をつくりだす
のに必要な（１）の投与量は、ＰＡＯ阻害剤の有効量と
の連係で投与される時は、（Ｉ）のみを投与する時に必
要な量より少なくてよい。

合衆国特許第４，５５１，５５０号に記述されているよ
うに、Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ブタジェニル）−１，
４−ブタンジアミン、Ｎ−（２，３−ブタジェニル）−
Ｎ’−（メチル）−１゜４−ブタンジアミン、又は製薬
上受は入れられるその酸付加塩を含めるがこれに限定さ
れない種々のＰＡＯ阻害剤を使用できる。この特許は参
照により、本明細書に取り入れられている。Ｎ、Ｎ’−
ビス（２、３−ブタジェニル）−１，４−ブタンジアミ
ンが連係療法用のＰＡＯ阻害剤として好ましい。

新生物病状にかかった患者の連係療法を行なうには、Ｐ
ＡＯ阻害剤を有効量で生物学的に利用できるようにする
任意の方法で、非経口的に、例えば腹膜内、皮下又は静
脈注射によってＰＡＯ阻害剤を投与できる。静脈内注射
による投与が好ましい。

ＰＡＯ阻害剤の有効量は担当診断医が容易に決定できる
ものであり、哺乳類の種、体格、年齢、及び全般的健康
、関与する特定の新生物、関与の程度、新生物の発達段
階、投与方式、投与化合物及び製剤の生物学的利用率特
性、選択される最適投薬量、及び同時的投与薬剤の使用
を含めるがこれらに限定されない多数因子の間数である
。任意特定の状況に対する正確な量は、慣用の範囲確定
法と他の状況で見出される類似の結果を用いて、当業者
が容易に決定できる。ＰＡＯ阻害剤の有効量は１日体重
ｋｇ当たり約０．１　ｍｇないし約１００　ｍｇの範囲
、及び好ましくは約Ｉ　Ｉ１ｇ／ｋｇ／日ないし約１０
　ｍ３／ｋｇ／日の範囲であろう。

本発明のもう一つの態様は、式（１，’）化合物類の非
経口投与用薬剤組成物に間する。゛これらの薬剤組成物
は、有効量のＰＡＯ阻害剤を加えた、又は加えない一つ
以上の製薬上受は入れられる賦形剤と混合した治療上有
効量の一つ以上の式（１）化合物類を含む。このような
組成物類は、製薬科学で周知の慣用方法でつくられる。

単位適量形式の活性成分量と最適投薬計画は、選ばれた
投与量範囲で持続的な薬理学的効果を提供するようにｉ
ａされる。

製薬上受は入れられる賦形剤は、活性化合物に対して化
学的に不活性で、使用条件下に哺乳類に対して有害な副
作用や毒性をもたない物質である。

適当な賦形剤は水、アルコール、及びプロピレングリコ
ールのような溶媒、表面活性剤、懸濁剤、潤滑剤、風味
料、着色剤等を包含する。このような担体及び賦形剤は
当業者に知られており、例えば「レミントン薬剤製造」
［（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）第１３版１マツ
ク出版社〜ペンシルベニア州イーストン（１９６５年）
］のようなテキストに明らかにされている。

（１）の溶液や懸濁液の注射用適量形式は、例えば水や
油のような無菌液体の薬剤担体を加えた生理学的に受入
れられる増量剤中で、表面活性剤その他の製薬上受は入
れられる助剤を加えて、又は加えずに、またＰＡＯ阻害
剤を加えて、又は加えずに調製できる。これらの製剤に
使用できる油の例は、石油、動植物、又は合成起源のも
の、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である。概して
、水、食塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、エ
タノール、プロピレングリコールやポリエチレングリコ
ールのようなグリコール類が、特に注射溶液として好ま
しい液体担体である。

総括的なりラス内の化合物が関与している薬剤発明の技
術で周知のように、あるサブゼネリツク（下位概念）、
またあるスピーシーズ（種）の化合物類がその最終用途
において、総括的クラス内の他のものより効果的である
０本発明では、６−８個の炭素原子をもつ中心アルキレ
ン鎖をもつ化合物類、特に８個の炭素原子をもつものが
好ましい、また、２が２．３、又は４個の炭素原子をも
つ化合物類が好ましく、３個が最も好ましい、あらゆる
場合に、対称化合物が好ましいことが示された。各Ｒが
独立にメチルかエチルの場合の化合物類が、本使用法に
好ましく、また両Ｒ基がメチル、又は両Ｒ基がエチルの
場合の化合物類が好ましい０両Ｒ基が同じ部分であるよ
うな化合物が一般的に好ましい。

以下の化合物類が、本発明で記述された使用法に好まし
いものである。

Ｎ、Ｎ’−ビス（３−（エチルアミノ）プロピル）−１
，８−オクタンジアミン； Ｎ、Ｎ’−ビス（３−アミノブチル）−１，８−オクタ
ンジアミン； Ｎ、Ｎ”−ビス（３−（メチルアミノ）プロピル）−１
，８−オクタンジアミン； Ｎ、Ｎ’−ビス（３−（プロピルアミノ）プロピル）−
１，８−オクタンジアミン；及び Ｎ−（３−（アミノプロピル）−Ｎ’−３−（エチルア
ミノ）プロピル−１，８−オクタンジアミン。

これらの化合物類のうち、Ｎ、Ｎ’−ビス（３−（エチ
ルアミノ）プロピル）−１，８−オクタンジアミンとＮ
、、Ｎ’−ビス（３−（メチルアミノ）プロピル）−１
，８−オクタンジアミンが最も好ましい。

ある式（Ｉ）化合物類は新規である。これらの新規な化
合物類は本発明のもう一つの態様を表わしており、式（
Ｉａ）で記述されるか、又は製薬上受は入れられるその
酸付加塩である。

式中ｍとＲは式（１）化合物類について上に述べたとお
りであり、Ｚ、は飽和（Ｃ２−Ｃ６）分枝鎖アルキレン
部分である。これらの化合物類は、式（１）化合物類に
ついて上に述べた抗新生物剤として有用である０本明細
書で使用される用語のＺ、は、−ＣＨ（ＣＩ３）ＣＨ２
ＣＨ２−及び°−ＣＨ（Ｃ２ＨＩＳ）ＣＩ２ＣＨ２−を
その範囲に包含するがこれに限定されない２−６個の炭
素原子を含む分枝鎖構造の飽和ヒドロカルビレン基を意
味するものと理解される。零は末端アミンの結合地点を
示す０式（Ｉａ）化合物類は、式（１）化合物類につい
て上述された遊離アミンとして、又は製薬上受は入れら
れるその酸付加塩として存在しろる。

概して式（Ｉａ）化合物類は、反応経路りに述べたもの
と類似の方法で１１！！できる。

反応経路り 囮 式中ｔａ、　Ｒ及び２．は式（Ｉａ）について−給酸に
定義されたとおりであり、Ｒ１は水素、メチル、又はエ
チルである。

分枝鎖ヒドロカルビレン部分（すなわちＺｌ）を含有す
る適当な第一級アミノアルコール（１５）は、この技術
で周知の一般手順によってつくられる。所望により、こ
の時点で第一級アミンを適当なアルデヒドとの還元アル
キル化により、第二級アミン（１６）に転化できる。ア
ミノアルコールは、反応経路Ａで述べたように、この技
術で周知の標準条件によって反応させて、Ｂｏｃ（１７
）のような適当なＮ−保護基でアミンを保護する。Ｎ−
保護されたアミノアルコール（１８）のメシレートをつ
くり、反応経路Ｂで述べたとおりに、この技術で周知の
標準手順を用いて、適当なＮ−保護ジアミン（すなわち
Ｂ　ｏ　ｃ　ＮＨ（ＣＨ２）−＋ＮＨＢｏｃ）でアルキ
ル化する。こうしてつくられるテトラＮ−保護テトラミ
ン類（１９）を反応経路Ａのように脱保護すると、式（
Ｉａ）化合物類を生ずる０本質的に、上の還元アルキル
化、Ｎ−保護、メシル化、アルキル化及び脱保護手順は
、すべてこの技術で周知の手法及び反応条件を使用して
いる。

各Ｒ基が同じでない場合の式（Ｉａ）の化合物を提供し
たい場合は、置換メシル−）　（１８）を別個につくり
、適当なＮ−保護ジアミン（すなわちＢ　ｏ　ｃ　Ｎ　
Ｈ（ＣＲ２）、ＮＨＢｏｃ）のモノアルキル化は、ジア
ミンをメシル−ト（１８）の一つの約１．０ないし１．
５当量と反応させ、続いてモノ置換化合物を単離し、更
に任意付加的にモノ置換化合物を所望の異なる置換メシ
レート（１８）と反、応させて行なう。

Ｚ、が°−ＣＨ（Ｑ）ＣＨ２ＣＨｚ・（Ｑは直鎖又は分
枝鎖構造の１−３個の炭素原子を含む飽和アルキル基）
のようなアルキル置換プロピレン基の場合の式（Ｉａ）
化合物類をつくりたい場合は、反応経路Ｅを使用して式
２５の中間体が得られ、これを脱保護すると式２６の第
一級ジアミンを生じるが、任意付加的に脱保護の前に、
反応経路Ａで述べたものと同様な方法で、この中間体を
Ｎ−末端基のアルキル化にかけてもよい。

反応経路Ｅ 浸 式中ｍは式（Ｉａ）で定義されたとおりであり、φはフ
ェニル、及びＱは上に定義されたとおりである。

本方法の初期段階は還元アルキル化を行なうものであり
、この技術で周知の標準条件下、ＰｔＯ８のような触媒
の存在下に適当なジアミンを水素ガス及び２当量のベン
ズアルデヒドと反応させると、Ｎ−保護されたジアミン
（２りを生ずる。次に、標準的手法を用いて、メタノー
ルのような適当な溶媒中で適当なビニルケトン（２２）
２当量でＮ−保護ジアミン（２１）をアルキル化する。

生ずるＮ−置換ジアミン（２３）を更に標準条件下に、
エタノールｌ水のような適当な溶媒中でＮａ０）１のよ
うな塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応さ
せる。生ずるオキシム（２４）は、標準手順により、Ｔ
ＨＦのような適当な溶媒中でＡｌＣｌ３の存在下に水素
化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）との反応によって対
応するＮ−保護されたジ第−級アミン（２５）に還元さ
れる。最終生成物としてジ第−級アミンを所望する場合
は、標準手順により、パールマン触媒（すなわち炭素上
の２０χＰｄ（ＯＨ）２）のような適当な触媒及びエタ
ノールのような適当な溶媒の存在下に、Ｎ−保護された
ジ第−級アミン（２５）を水素ガスとの反応によって脱
保護する。最終生成物のアミノ末端基として第二級アミ
ンを所望する場合は、脱保護の前に、反応経路Ａで述べ
たものと類似の方法で、Ｎ−保護されたジ第−級アミン
（２５）を適当なアルデヒドで更にアルキル化できる。

Ｚ、が°−ＣＭ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−又ハ−（Ｈ（
ＣＰＨ６）Ｃ１１２ＣＨ２−の場合の式（Ｉａ）化合物
が、最終用途向けに一般に好ましい。各Ｒ基が同じ部分
である場合の式（Ｉａ）化合物も好ましく、各Ｒ基が水
素の場合の化合物類は特に好ましい。

以下の式（Ｉａ）化合物類は本発明の特に好ましい態様
である。

Ｎ、Ｎ’−ビス（３−アミノブチル）−１，８−オクタ
ンジアミン；及び Ｎ、Ｎ’−ビス（３−アミノペンチル）−１，８−オク
タンジアミン。

［実施例］ 式（１）及び（Ｉａ）化合物類の調製を例示するために
、以下の実施例が提供されている。実施例は例示のみを
目的とし、いかなる形でも本発明を制限する意図のもの
ではない。温度はすべて摂氏の度数であり、以下の略字
が使用されている。ｇはダラム、１はミリリットル、Ｉ
ｂ／ｉｎ２は平方インチ当たりボンド、　ＴＬＣは薄層
クロマトグラフィ、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭ
Ｆはジメチルホルムアミド、ｎｐは融点、１１１１１１
７８ｇは水銀ミリメートルで表わされる圧力、またｂｐ
は沸点である。

実施例Ｉ　　Ｎ、Ｎ’−ビス（（３−メチルアミノ）プ
ロピル）−！、８−オクタンジアミン四塩酸塩 段階Ａ　：　Ｎ、Ｎ’−ビス（２−（シアノ）エチル）
−１，８−オクタンジアミン エタノール１００１に１．８−ジアミノオクタン１４．
４ｇ（０，１モル）とアクリロニトリル１４．５　ｎ＋
１（０，２２モル）を溶解し、−夜還流する。溶媒を減
圧下に除去する。分析は、表題化合物が９８％以上の純
度であることを示した。

段階Ｂ　：　Ｎ、Ｎ’−ビス（３−（アミノ）プロピル
）−１，８−オクタンジアミン四塩酸塩 段階Ａの生成物１４．４　ｇ（０，０５７モル）、酢酸
２００ｍ１、瀾ＨＣＩ　３０　ｎ＋１、及びＰｔ０２１
．２　ｇを一緒にし、■２が反応しなくなるまで、振ど
うフラスコ中の混合物を４５１ｂｓ／ｉｎ２の１１２で
処理する。混合物を濾過し、減圧下に溶媒を除去する。

精製後、表題化合物ｎ。

５ｇが得られる。（４０［１アンモニアｌメタノールで
展開したシリカゲル上のＴＬＣで、Ｒｆ　Ｏ，１？）。

段階Ｃ：　１，５．１４．１８−テトラ（第三ブトキシ
カルボニル）−１，５，１４，１８−テトラアザオクタ
デカン段階Ｂの生成物２２．５　ｇ（０，０５２モル）
をＮ　ａ　ＯＨ８、８３ｇ（０，２２％ル）、水１００
１、及びＴＨＦ５００　ｍｌと一緒にし、均質溶液が得
られるまでかきまぜる。この溶液にジ第三ブチルジカー
ボネート４８．１３　ｇ（０，２２モル）を加え、生ず
る混合物を一夜かきまぜる。混合物を酢酸エチルｌリッ
トル中に注ぎ、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥
する。溶媒を減圧下に除去する。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィ（シリカゲル）で精製し、２５Ｘ酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物１３．５　ｇ
を生ずる。（２５χ酢酸エチル／ヘキサンで展開される
シリカゲル上のＴＬＣで、Ｒす０．２Ｂ）。

段階Ｄ　：　１，８−ビス（メチル）・１，５，１４．
１８−テトラ（第三ブトキシカルボニル）−１，５，１
４，１８−テトラアザオクタデカン 段階Ｃの生成物４．３　ｇ（０，００６８モル）、ヨー
ドメタン０．９４　ｍｌ（０，０１５モル）、カリウム
第三ブトキシド１．６９　ｇ（０，０１５モル）、及び
ＤＭＦ　１５　ｓｏｌを一緒にして、−夜かきまぜる。

溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル５００１と
水２００１に溶解する。

有機層を水１００　ｍｌ（２ｘ）で洗い、無水ＭｇＳθ
４で乾燥する。溶媒を減圧下に除き、残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製し、２０％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物４．４ｇ
を生ずる。　（２０！酢酸エチル／ヘキサンで展開され
るシリカゲル上のＴＬＣで、Ｒｆ　Ｏ，２０）。

段階Ｅ　：　Ｎ、Ｎ’−ビス（３−（メチルアミノ）プ
ロピル）−１，８−オクタンジアミン四塩酸塩 段階りの生成物４．４　ｇ（０，００６５モル）をエタ
ノール３１に溶解し、ジエチルエーテル中の２８　ＨＣ
Ｉ　５０１で溶液を処理し、−夜かきまぜる。生ずる混
合物を濾過し、低めの温度で残留物をメタノール／イソ
プロパツール／水（２０／６０／２０．　ｖ／ｖ／ｖ）
から結晶化させる。生成物を濾過し、Ｐ２Ｏ５上Ｑ、Ｉ
　ｆｆｖ＋Ｉ（ｇ、７９℃で生成物を乾燥すると表題化
合物２．０８　ｇを生ずる（ｍｐ〉３００℃）。元素分
析：　計算値Ｃ−４４，４４，Ｈ−９，７９，Ｎ−１２
，８６，Ｃｌ−３２，８０；測定値Ｃ−４４，４４，Ｈ
−９゜８２、　Ｎ−１２，９５，Ｃｌ−３２，５９，３
２，６４゜実施例２　　Ｎ、Ｎ’−ビス（３−（エチル
アミノ）プロピル）＝１．８−オクタンジアミン四塩酸
塩 段階Ａ　：　１．＋８−ビス（エチル）−１，５，１４
，１８−テトラ（第三ブトキシカルボニル）−１，５，
１４，１８−テトラアザオクタデカン 実施例！の段階Ｃ（７）生成物９．５　ｇ（０，０１４
４モル）、カリウム第三ブトキシド２．９１　ｇ（０，
０２６モル）及びＤＭＦ　４５閤１を一緒にし、０℃に
冷却する。ヨードエタン２．１　ｓｏｌ（０，０２６モ
ル）を加え、０℃で４時間かきまぜる。混合物を室温ま
で徐々に暖め、−夜かきまぜる。溶媒を減圧下に除去し
、残留物を酢酸エチル１４００　ｍｌと水２００１との
間で分配する。有機層を水１００　ｍｌ（２χ）で洗い
、無水Ｍ、ｇＳＯ，で乾燥する。

溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィ（シリカゲル）で精製し、２０％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離すると、表題化合物３．３ｇを生ずる。（
２０χ酢酸エチル／ヘキサンで展開されるシリカゲル上
のＴＬＣで、Ｒｆ　Ｏ，２６）。

段階Ｂ　：　Ｎ、Ｎ’−ビス（３−（エチルアミノ）プ
ロピル）−１，８−オクタンジアミン四塩酸塩半水塩段
階Ａの生成物３．３　ｇ（０，００４６モル）をエタノ
ール７１に溶解し、ジエチルエーテル中の２Ｎ　ＩＣＩ
　Ｔ。

１で処理して、−夜かきまぜる。混合物を濾過し、残留
物を７０℃で減圧下に乾燥すると、表題化合物（ｍｐ　
＞３００℃）１．９５　ｇを生ずる０元素分析：計算値
Ｃ−４６．０９．　Ｈ−１０，１０，Ｎ−１１，９５，
Ｃｌ−３０，２４；測定値Ｃ・４６．２３．　Ｈ−９，
９４，Ｎ−１２，１１，Ｃｌ−２９，９９゜実施ｌ１１
４３　　Ｎ−（３−７ミノブロビル）−Ｎ　’−（３−
（エチルアミノ）プロピル）・１，８・オクタンジアミ
ン四塩酸塩 段階Ａ：１−エチル−１，５，１４，１８−テトラ−（
第三ブトキシカルボニル）−１，５，１４，１８−テト
ラアザオクタデカン 実施例２の段階Ａに述べた手順に従って、フラッシュク
ロマトグラフィ（２ｏｚ酢酸エチル／ヘキサンで展開さ
れるシリカゲル上のＴＬＣで、Ｒｆ　０．１７）後、表
題化合物２．５ｇを生ずる。

段階Ｂ　：　Ｎ−（３・アミノプロピル）−Ｎ’−（３
・（エチルアミノ）プロピル）−１，８−オクタンジア
ミン四塩酸塩 段ＮＡの生成物２．５　ｇ（０，００３６モル）をエタ
ノール５１に溶解し、ジエチルエーテル中の２Ｎ　ＨＣ
Ｉ　６０１で処理し、−夜かきまぜる。混合物を濾過し
、残留物を乾燥すると表題化合物（ｍｐ　＞３００’Ｃ
月、３５ｇを生ずる０元素分析：計算値Ｃ−４３．５４
．　Ｈ−９，８２゜Ｎ−１２，６９，Ｃｌ−３２，１３
；測定値Ｃ−４３，４３，Ｈ−９，６０゜９．５５．　
Ｎ−１２，６０，１２，６２，Ｃ１−３２，３０゜実施
例４　　Ｎ、Ｎ’−ビス（３−アミノブチル）−１，８
−オクタンジアミン 段ＩＡ　：　Ｎ、Ｎ’−ビス（（フェニル）メチル）−
１，８−オクタンジアミン １．８−オクタンジアミン１４．４　ｇ（０，１モル）
、ベンズアルデヒド２０．３　ｍｌ（０，２モル）、Ｐ
ｔ０３０．３　ｇ、及びエタノール１５０１を一緒にし
、混合物を振どうフラスコ中で４５　ｌｂ／ｉｎ２の水
素により、ガスの摂取がなくなるまで処理する。触媒を
濾過によって除き、溶媒を減圧下に除くと、表題化合物
を生ずる。

段階Ｂ　：　Ｎ、Ｎ’−ビス（（３−オキソ）ブチル）
−Ｎ、Ｎ’−ビス（（フェニル）メチル）−１，８−オ
クタンジアミン 段階Ａで得られる生成物をメタノール１４００　ｍｌに
溶解し、メチルビニルケトン２＋、６　ｍｌをＮ２ガス
流で導入する。１６時間かきまぜると、表題化合物を生
ずる。

段階Ｃ：　Ｎ、Ｎ’−ビス（（３−ヒドロキシイミノ）
ブチル）−Ｎ、Ｎ’−ビス（（フェニル）メチル）−１
，８−オクタンジアミン ヒドロキシルアミン塩酸塩１８．０７　ｇ、　ＮａＯＨ
１０，４ｇ、及び水４０１を一緒にし、段階Ｂで得られ
る溶液に添加する。混合物を３時閏還流し、次に冷却し
、溶媒を蒸発させる０反応混合物を酢酸エチル３００１
中に注ぎ、水３００１で洗う、水層を酢酸エチル３００
１１＋１（２Ｘ）で洗う。有機層を一緒にし、無水Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下に除去する。生成物を
フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製し、
酢酸エチルで溶離すると、表題化合物３４．８　ｇを生
ずる。（酢酸エチルで展開されるシリカゲル上のＴＬＣ
で、Ｒず０．４２）。

段階Ｄ　：　Ｎ、Ｎ’−ビス（（３−アミノ）ブチル）
−Ｎ、Ｎ’−ビス（（フェニル）メチル）−１，８−オ
クタンジアミン ＴＨＦｌｏｏ　ａｌｌ中の段階Ｃの生成ｍ　３４．８　
ｇヲＴ）ｌＦ５４０１中の水素化アルミニウムリチウム
１２．１０　ｇ（０，３１０モル）に添加し、混合物を
一夜かきまぜながら還流する。混合物を冷却し、水１５
　ａｌｌを徐々に加え、続いてＩＮ　ＮａＯＨ４５ｍｌ
を加え、混合物を６時間かきまぜる。白色粒状沈殿物を
除くために混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去する。

残留物を短路蒸留にかけると表題化合物１７．０　ｇを
生ずる（ｂｐ　２３０−２３５℃、０．１　ｍｍＨｇ）
。

段階Ｅ　：　Ｎ、Ｎ’−ビス（（３−アミノ）ブチル）
−１，８−オクタンジアミン 段階Ｄ（１）生成物５．０　ｇ（０，０！％ル〉、炭素
上＋７）２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（バールマン触媒）０．
５　ｇ、及びエタノール５０ｍ１を一緒にし、娠とうフ
ラスコ中で４５１ｂ／ｉｎ２のＩ＋２で、ガス摂取がな
くなるまで混合物を処理する。触媒を濾過によって除去
し、溶媒を減圧下に除去する。残留物を短路蒸留にかけ
ると、表題化合物１．５９　ｇを生ずる（ｂｐ　１４５
−１４８℃、０．０１２　ｍｎ＋Ｈｇ）。

出願人　メレルダウ　フ７−マスーテイカルズインコー
ボレーテツド 代理人　佐々井　弥太部（外１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍは６ないし９の整数であり、Ｚは飽和（Ｃ＿２
   −Ｃ＿６）アルキレン部分であり、各Ｒ基は独立に水素
   、メチル、エチル、又はｎ−プロピルであるが、但しＺ
   が直鎖の時には、両方のＲ基とも水素ではありえないこ
   とを条件としている］の化合物、又は製薬上受け入れら
   れるその酸付加塩の治療上有効量を含む新生物病治療剤
   。 ２、新生物病状がガンであって、頚部、食道、胃、小腸
   、結腸又は肺のガンを含む特許請求の範囲第１項に記載
   の治療剤。 ３、新生物病状が肉腫であって、骨腫、骨肉腫、脂肪腫
   、脂肪肉腫、血管腫、又は血管肉腫を含む特許請求の範
   囲第１項による方法。 ４、新生物病状が白血病であって、リンパ芽球性、慢性
   リンパ球性、急性筋芽細胞性、又は慢性筋細胞性の白血
   病を含む特許請求の範囲第１項による治療剤。 ５、新生物病状が黒腫であって、無黒色素性黒腫又は黒
   色素性黒腫を含む特許請求の範囲第１項による治療剤。 ６、化合物がＮ，Ｎ’−ビス−（３−（メチルアミノ）
   プロピル）−１，８−オクタンジアミンである、特許請
   求の範囲第１項による治療剤。 ７、化合物がＮ−（３−（アミノプロピル）−Ｎ’−３
   −（エチルアミノ）プロピル−１，８−オクタンジアミ
   ンである、特許請求の範囲第１項による治療剤。 ８、化合物がＮ，Ｎ’−ビス−（３−（エチルアミノ）
   プロピル）−１，８−オクタンジアミンである、特許請
   求の範囲１項による治療剤。 ９、化合物がＮ，Ｎ’−ビス−（３−アミノブチル）−
   １，８−オクタンジアミンである、特許請求の範囲第１
   項による治療剤。 １０、化合物がＮ，Ｎ’−ビス−（３−（プロピルアミ
   ノ）プロピル）−１，８−オクタンジアミンである、特
   許請求の範囲第１項による治療剤。 １１、更にポリアミンオキシダーゼ阻害剤の有効量での
   連係療法用である特許請求の範囲１項による治療剤。 １２、ポリアミンオキシダーゼ阻害剤がＮ，Ｎ’−ビス
   （２，３−ブタンジエニル）−１，４−ブタンジアミン
   又はＮ−（２，３−ブタジエニル）−Ｎ’−メチル−１
   ，４−ブタンジアミンである、特許請求の範囲第１１項
   による治療剤。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍは６ないし９の整数であり、Ｚ＿１は分枝鎖（
   Ｃ＿２−Ｃ＿６）アルキレン部分であり、各Ｒ基は独立
   に水素、メチル、エチル、又はｎ−プロピルである］の
   化合物、又は製薬上受け入れられるその酸付加塩。 １４、化合物Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノブチル）−１
   ，８−オクタンジアミン。 １５、（１）一つ又はそれ以上の製薬上受け入れられる
   賦形剤；及び （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｍは６ないし９の整数であり、Ｚは飽和（Ｃ＿２
   −Ｃ＿６）アルキレン部分であり、各Ｒ基は独立に水素
   、メチル、エチル、又はｎ−プロピルであるが、但しＺ
   が分枝鎖でなければ、両方のＲ基とも水素ではありえな
   いことを条件とする］の化合物、又は製薬上受け入れら
   れるその酸付加塩の治療上有効な量； 以上を含めてなる単位適量形式の薬剤組成物。 １６、追加成分として、更にポリアミンオキシダーゼ阻
   害剤の有効量を含む特許請求の範囲第１５項による薬剤
   組成物。 １７、アミノ保護化合物を酸で処理することによりアミ
   ノ保護基を除去することからなる式▲数式、化学式、表
   等があります▼ ［式中ｍは６ないし９の整数であり、Ｚ＿１は分枝鎖（
   Ｃ＿２−Ｃ＿６）アルキレン部分であり、各Ｒ基は独立
   に水素、メチル、エチル、又はｎ−プロピルである］の
   化合物、又は製薬上受け入れられるその塩の製造方法。