JPS5931492B2 - ２−（オメガ−アミノアルコキシ）ジフエニルメチルメタン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２−（オメガ−アミノアルコキシ）ジフ
エニルメチルメタン類及びその酸付加塩に関する。

又本発明は強い抗レセルピン作用を有する２（オメガ−
アミノアルコキシ）ジフエニルメチルメタン類又はその
酸付加塩を含有する抗うつ剤に関する。

さらに又本発明は新規な２−（オメガ−アミノアルコキ
シ）ジフエニルメチルメタン類又はその酸付加塩の製造
法に関する。

本発明を詳細に説明すると、本発明化合物である２−（
オメガ−アミノアルコキシ）ジフエニルメチルメタン類
は下記一般式（１）で表わされる。

上記一般式（）中でＲはアミノ基、メチルアミノ基又は
ジメチルアミノ基を表わし、ｎは３、４又は５の整数を
表わす。次に本発明化合物の具体例を挙げる。

２−（３−メチルアミノプロポキシ）ジフエニルメチル
メタン２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ジフエニ
ルメチルメタン２−（４−アミノブトキシ）ジフエニル
メチルメタン２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフエ
ニルメチルメタン２−（４−ジメチルアミノブトキシ）
ジフエニルメチルメタン２−（５−メチルアミノペンチ
ルオキシ）ジフエニルメチルメタン２−（５−ジメチル
アミノペンチルオキシ）ジフエニルメチルメタン上記化
合物の薬剤的に許容され得る酸付加塩も本発明の範囲に
包含される。

このような酸付加塩としては塩化水素酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コ・・ク酸、アジピン酸、
プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、安息香
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸付加
塩が挙げられる。

本発明化合物中以下に挙げる化合物は抗レセルピン作用
が強くかつ低毒性であり、抗うつ剤としてより好ましい
ものである。

２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフエニルメチルメ
タン２−（４−ジメチルアミノブトキシ）ジフエニルメ
チルメタン２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ジフ
エニルメチルメタン次に本発明化合物の製造法について
説明する。

本発明化合物である２−（オメガ−アミノアルコキシ）
ジフエニルメチルメタン類（）は下記一般式（）（上記
一般式（）中でＸはハロゲン原子を表わし、ｎは上記一
般式（１）で定義されている通りである。

］で表わされる２−（オメガーハロゲノアルコキシ）ジ
フエニルメチルメタンと下記一般式（）Ｒ−Ｈ
（） （上記一般式（）中でＲは上記一般式（１）で定義され
ている通りである。

）で表わされるアミン類とを反応させて製造されうる。

上記製造法を詳細に説明すると、原料の１つである２−
（オメガーハロゲノアルコキシ）ジフエニルメチルメタ
ン（）は２−ヒドロキシジフエニルメチルメタンと１・
３−ジハロゲノプロパン、１・４−ジハロゲノプタン、
１・５−ジハロゲノペンタン等をアルカリの存在下反応
させて得られる。

もう１つの原料であるアミン類は上記一般式（）で表わ
されるが、具体的にはアンモニア、メチルアミン又はジ
メチルアミンが使用される。

上記反応で消費されるアミン類（）は２−（オメガーハ
ロゲノアルコキシ）ジフエニルメチルメタン１モルに対
し１モルである。過剰のアミン類を使用すればさらに反
応速度を高めることができる。通常、アミン類は２−（
オメガーハロゲノアルコキシ）ジフエニルメチルメタン
１モルに対し１〜１００モル使用されるＯ反応は無溶媒
でも十分進行するが、反応を均一系で行うために不活性
溶媒を用いてもよい。

溶媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキシド、低級アルコール又はこれら２種以
上の溶媒の混合物が用いられる。反応温度は特に限定さ
れないが、通常室温から１５０℃である。

反応時間は、反応温度及び原料の反応性により異なるが
通常１０分から４０時間の範囲にある。

又、反応により生ずるハロゲン化水素を補集して反応を
促進させるために塩基類を添加してもよい。塩基類とし
ては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、トリエ
チルアミン等の第三級アミン類が使用される。塩基類の
使用量は２（オメガーハロゲノアルコキシ）ジフエニル
メチルメタン１モルに対し通常１〜５モルである。上記
した塩基類を添加しない場合には、２（オメガ−アミノ
アルコキシ）ジフエニルメチルメタン類は、反応で生成
するハロゲン化水素とさらに反応してその酸付加塩に変
化する。

望ましい酸付加塩を得るためには過剰のアミン類及び溶
媒を留去し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強
塩基水溶液を加えて２−（オメガ−アミノアルコキシ）
ジフエニルメチルメタン類の酸付加塩を遊離の２−（オ
メガ−アミノアルコキシ）ジフエニルメチルメタン類と
し、エーテル、クロロホルム、ベンゼン等の溶媒でこれ
を抽出する。さらに望ましい酸を加えて中和すると、目
的とする２（オメガ−アミノアルコキシ）ジフエニルメ
チルメタン類の酸付加塩を得ることができる。上記反応
によつて得られる２−（オメガ−アミノアルコキシ）ジ
フエニルメチルメタン類及びその酸付加塩はアルコール
−エーテル等の適当な溶媒を用いて再結晶することによ
り精製される。次に本発明化合物である２−（オメガ−
アミノアルコキシ）ジフエニルメチルメタン類及びその
酸付加塩の薬理効果について説明する。２−（オメガ−
アミノアルコキシ）ジフエニルメチルメタン類及びその
酸付加塩は中枢神経系において抗うつ剤に特有な抗レセ
ルピン作用等の興味ある活性を有する。

下記の各種作用に関しＤｄＹ系雄性マウスを使用して薬
理試験を行つた。

抗レセルピン作用はレセルピン（５η／Ｋｇｉ．ｐ．）
による体温下降に対する拮抗から判定した。

（Ｐ．Ｓ．Ｊ．Ｓｐｅｎｃｅｒｉｎ″Ａｎｔｉｄｅｐｒ
ｅｓｓａｎｔＤｒｕｇｓｌＳ．Ｇａｒａｔｔｉｎｉａｎ
ｄＭ．Ｎ．Ｇ．Ｄｕｈｅｓｌｅｄ．、Ｅｘｃｅｒｐｔａ
ＭｅｄｉｃａＦＯｕｎｄａｔｉＯｎｌＡＪｎｓｔｅｒｄ
ａｍ．Ｐ．ｌ９４〜２０４（１９６７））ＬＤ５ＯはＬ
ｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−ＷｉｌｃＯｘＯｎ法で求めた。中
枢抑制作用は筋弛緩作用と自発運動量の検討により判断
した０（Ｓ．ＣＯｕｒｖＯｉｓｉｅｒ．Ｒ．ＤｕｃｒＯ
ｔｓＬ．ＪｕｌＯｕ：ＴｔＰｓｙｃｈＯｔｒＯｐｉｃＤ
ｒｕｇｓｅｄ．ｂｙＳ．Ｇａｒａｔｔｉｎｉ、．Ｇｈｅ
ｔｔｉ．Ｐ．３７３、（１９５７））自発運動量はＡＮ
ＩＭＥＸ装置で測定した。

抗けいれん作用は電気シヨツクをマウスに与えることに
より生ずる強直性けいれんに対する拮抗の有無から判定
した。（Ｌ．Ｓ．ＧＯＯｄｍａｎ，．Ｍ．Ｓｉｒｌｇｈ
Ｇｒｅｗａｌ．Ｗ．Ｃ．ＢｒＯｗｎａｎｄＥ．Ａ．Ｓｗ
ｉｎｙａｒｄ．Ｊ．ＰｈａｒｍＡｃＯｌ．Ｅｘｐｔａｌ
．Ｔｈｅｒａｐ．、１０８、Ｑ６８（１９５３））抗ト
レモリン作用はトレモリン投与により生ずる振せんの抑
制の強さから判定した。

（Ｇ．Ｍ．Ｅｖｅｒｅｔｔ，．Ｌ．Ｅ．ＢｌＯｕｃｕｓ
ａｎｄＪ．Ｍ．Ｓｈｅｐｐａｍｌ、Ｓｃｉｅｎｃｅｌ２
４、７９（１９５６））結果を下記表−１及び表−２に
示す。比較のために、既知の抗うつ剤であるアミトリプ
チリンの薬理効果も併せて記載する。ＥＤ５Ｏは各々の
反応を５０％抑制する用量を示す。

上記表−１より各試験化合物が抗レセルピン作用を有し
、かつアミトリプチリンより低毒性であることがわかる
。

又、上記表−２より２−（４−メチルアミノブトキシ）
ジフエニルメチルメタン・塩酸塩の筋弛緩作用あるいは
中枢性抗コリン作用を示す抗トレモリン作用はアミトリ
プチリンのそれに比べかなり弱く、安全性、副作用の面
で上記２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフエニルメ
チルメタン・塩酸塩は優れているものと考えられる。

温血動物におけるうつ状態を軽減させる効果を有する本
発明化合物はいかなる方法でも投与できる。

すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射
等の非経口投与も又経口投与も可能である。

投与量は患者の年令、健康状態、体重、うつ状態の程度
、同時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の効
果の性質等により決定される。

一般的に有効成分の１日投与量は０．５〜５０即／Ｋ９
体重、通常１〜３０ワ／Ｋ９体重であり、１回あるいは
それ以上投与される。本発明化合物を経口投与する場合
は錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形
体で、又非経口投与の場合は液体あるいは懸濁等の殺菌
した液状の形体で用いられる。

上述の様な形体で用いられる場合、固体あるいは液体の
毒性のない製剤的担体が組成に含まれ得る。固体担体の
例としては通常のゼラチンタイプのカプセルが用いられ
る。

又有効成分を補助薬とともにあるいはそれなしに錠剤化
、粉末包装される。これらのカプセル、錠剤、粉末は一
般的に５〜９５％、好ましくは２５〜９０％重量の有効
成分を含む。すなわちこれらの投与形式では５〜５００
即、好ましくは２５〜２５０ηの有効成分を含有するの
がよい。

液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、大豆油
、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原の、又は合成の油
等が用いられる。

又、一般に生理食塩水、デキストロースあるいは類似の
シヨ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担
体として好ましく、とくに生理食塩水を用いた注射液の
場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重
量の有効成分を含むようにする。

経口投与の液剤の場合、０．５〜１０％重量の有効成分
を含む懸濁液あるいはシロツプがよい。

この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤学的ミセ
ル体等の水様賦形剤を用いる。次に実施例にて本発明化
合物の製造法を具体的に説明するが、本発明に包含され
る化合物は、本発明の要旨を超えないかぎり以下の実施
例により合成された化合物に限定されるものではない。

実施例 １２−（４−プロモブトキシ）ジフエニルメチ
ルメタン５．０７をエタノール１００ｍ１及び４０％メ
チルアミン水溶液２０ｍ１に溶解する。

室温にて８時間放置後エタノール及び過剰のメチルアミ
ンを減圧留去する。反応生成物に２Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、エーテルで抽出する。

エーテルを留去し、２Ｎ一塩酸を加え、減圧下溶媒を留
去すると２（４−メチルアミノブトキシ）ジフエニルメ
チルメタン・塩酸塩が得られる。エタノール−エーテル
より再結晶する。収量４．４ｙ（収率９２％）、融点１
５５〜１５８℃元素分析：Ｃｌ，Ｈ２５ＮＯ−ＨＣｌと
して実施例 ２２−（４−プロモブトキシ）ジフエニル
メチルメタン５．０７及びジメチルアミン６ｔをエタノ
ール１００ｍ１に溶解し、封管中５０℃で３時間反応さ
せる。

エタノールと過剰のジメチルアミンを減圧留去し、２Ｎ
一水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応生成物をエーテ
ルで抽出する。エーテル溶液に乾燥塩化水素ガスを吹き
込み、析出する沈澱物を沢集する。エタノール−エーテ
ルより再結晶し、２−（４−ジメチルアミノブトキシ）
ジフエニルメチルメタン・塩酸塩の結晶を得る。収量４
．５７（収率８９％）、融点１１７．５〜１１９．０℃
元素分析：Ｃ２ＯＨ２８ＮＯ−ＨＣｌとして上記実施例
１及び２の方法に従つて各種の２（オメガ−アミノアル
コキシ）ジフエニルメチルメタン類を合成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
   式（ I ）中で、Ｒはアミノ基、メチルアミノ基又はジ
   メチルアミノ基を表わし、ｎは３、４又は５の整数を表
   わす。 ）で表わされる２−（オメガ−アミノアルコキシ）ジフ
   ェニルメチルメタン類及びその酸付加塩。 ２ 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の２−（オメガ
   −アミノアルコキシ）ジフェニルメチルメタン類３ 下
   記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の２−（オメガ
   −アミノアルコキシ）ジフェニルメチルメタン類４ 下
   記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の２−（オメガ
   −アミノアルコキシ）ジフェニルメチルメタン類５ 下
   記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（上記一般式
   （II）中で、Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎは３、４又
   は５の整数を表わす。 ）で表わされる２−（オメガ−ハロゲノアルコキシ）ジ
   フェニルメチルメタン類と下記式（III）Ｒ−Ｈ（III） （上記一般式（III）中で、Ｒはアミノ基、メチルアミ
   ノ基又はジメチルアミノ基を表わす。 ）で表わされるアミン類とを反応させることを特徴とす
   る下記一般式（ I ）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ I ）（上記一般式（ I ）中で、Ｒは上記一般式（
   III）で定義されている通りであり、ｎは上記一般式（
   II）で定義されている通りである）で表わされる２−（
   オメガ−アミノアルコキシ）ジフェニルメチルメタン類
   又はその酸付加塩の製造法：６ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
   式（ I ）中で、Ｒはアミノ基、メチルアミノ基又はジ
   メチルアミノ基を表わし、ｎは３、４又は５の整数を表
   わす。 ）で表わされる２−（オメガ−アミノアルコキシ）ジフ
   ェニルメチルメタン類又はその酸付加塩を含有する抗う
   つ剤。