JPH01128974A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 - Google Patents
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法Info
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- JPH01128974A JPH01128974A JP62287943A JP28794387A JPH01128974A JP H01128974 A JPH01128974 A JP H01128974A JP 62287943 A JP62287943 A JP 62287943A JP 28794387 A JP28794387 A JP 28794387A JP H01128974 A JPH01128974 A JP H01128974A
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- dimethylamino
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- compound
- ethyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（技術分野）
本発明は医薬化合物として有用な次の一般式で示される
１、５−ベンゾチアゼピン誘導体一体又はその塩の新規
製法に関する。
１、５−ベンゾチアゼピン誘導体一体又はその塩の新規
製法に関する。
（但し、Ｒ１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、
Ｒ２は水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ３及びＲ４
は低級アルキル基、Ｒ５及びＲ６はいずれか一方が低級
アルキル基又はハロゲン原子、他方が水素原子を表す。
Ｒ２は水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ３及びＲ４
は低級アルキル基、Ｒ５及びＲ６はいずれか一方が低級
アルキル基又はハロゲン原子、他方が水素原子を表す。
）
（従来技術）
１．５−ベンゾチアゼピン誘導体（１）又はその酸付加
塩は優れた血圧降下作用、脳・冠血管拡張作用及び／又
は血小板凝集抑制作用を有する有用な医薬化合物であり
、また化合物（Ｉ）のうちＲ２が水素原子である化合物
は医薬合成中間体としても有用である。
塩は優れた血圧降下作用、脳・冠血管拡張作用及び／又
は血小板凝集抑制作用を有する有用な医薬化合物であり
、また化合物（Ｉ）のうちＲ２が水素原子である化合物
は医薬合成中間体としても有用である。
従来、上記１．５−ベンゾチアゼピン誘導体（■）の製
法としては、対応するＮ−非置換−１゜５−ベンゾチア
ゼピン誘導体をジエチルアミノエチルハライドと反応さ
せる方法が知られている（特開昭５９−２２５１７４号
、同６０−２０２８７１号）。
法としては、対応するＮ−非置換−１゜５−ベンゾチア
ゼピン誘導体をジエチルアミノエチルハライドと反応さ
せる方法が知られている（特開昭５９−２２５１７４号
、同６０−２０２８７１号）。
（発明の構成及び効果）
本発明によれば、目的化合物（Ｉ）もしくはその塩は一
般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
プロピオン酸誘導体又はその反応性誘導体を分子内閉環
反応に付し、所望により生成物をその塩とすることによ
り製することができる。
般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
プロピオン酸誘導体又はその反応性誘導体を分子内閉環
反応に付し、所望により生成物をその塩とすることによ
り製することができる。
上記本発明の反応において、反応性誘導体としては、例
えば化合物（ＩＩ）の低級アルキルエステル（例えば、
メチルエステル、エチルエステル等）、活性エステル（
例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、ベンゾトリアゾ
ールエステル、フタル酸イミドエステル、コハク酸イミ
ドエステル、ピペリジノエステル等）、混酸無水物（例
えば、エトキシカルボニルエステル、ｔ−ブトキシカル
ボニルエステル、ベンジルオキシカルボニルエステル等
）、酸ハライド（例えば酸クロリド、酸プロミド）等を
使用することができる。
えば化合物（ＩＩ）の低級アルキルエステル（例えば、
メチルエステル、エチルエステル等）、活性エステル（
例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、ベンゾトリアゾ
ールエステル、フタル酸イミドエステル、コハク酸イミ
ドエステル、ピペリジノエステル等）、混酸無水物（例
えば、エトキシカルボニルエステル、ｔ−ブトキシカル
ボニルエステル、ベンジルオキシカルボニルエステル等
）、酸ハライド（例えば酸クロリド、酸プロミド）等を
使用することができる。
本発明の分子内閉環反応は縮合剤又は脱酸剤の存在下又
は非存在下に実施することができる。
は非存在下に実施することができる。
例えば、原料化合物として遊離のプロピオン酸化合物（
ｎ）又はその低級アルキルエステルを用いる場合、当該
分子内閉環反応は適当な溶媒中加熱することにより実施
することができる。化合物（ｎ）又はその低級アルキル
エステルは遊離の形でも塩の形でも使用することができ
、かかる塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、或いは酢酸塩
、蓚酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が
あげられる。溶媒としては、例えばキシレン、トルエン
、酢酸、ジフェニルエーテル等ヲ好適に使用することが
でき、本反応は１００〜１８０℃で実施するのが好まし
い。 また、遊離のプロピオン酸化合物（ｎ）の分子内
閉環反応は適当な溶媒中縮合剤の存在下に実施すること
もできる。縮合剤としては、例えばカルボジイミド類（
例えばジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボジイミド等）、カルボニルジイミダゾ
ール、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨーシト、
エトキシアセチレン、２．２′−ジピリジル−ジスルフ
ィドとトリフェニルホスフィン、ジメチルプロプ−２−
イニルスルホニウムハライド（例えば、ジメチルプロプ
−２−イニルスルホニウムクロリド等）等を使用するこ
とができる。
ｎ）又はその低級アルキルエステルを用いる場合、当該
分子内閉環反応は適当な溶媒中加熱することにより実施
することができる。化合物（ｎ）又はその低級アルキル
エステルは遊離の形でも塩の形でも使用することができ
、かかる塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、或いは酢酸塩
、蓚酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が
あげられる。溶媒としては、例えばキシレン、トルエン
、酢酸、ジフェニルエーテル等ヲ好適に使用することが
でき、本反応は１００〜１８０℃で実施するのが好まし
い。 また、遊離のプロピオン酸化合物（ｎ）の分子内
閉環反応は適当な溶媒中縮合剤の存在下に実施すること
もできる。縮合剤としては、例えばカルボジイミド類（
例えばジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボジイミド等）、カルボニルジイミダゾ
ール、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨーシト、
エトキシアセチレン、２．２′−ジピリジル−ジスルフ
ィドとトリフェニルホスフィン、ジメチルプロプ−２−
イニルスルホニウムハライド（例えば、ジメチルプロプ
−２−イニルスルホニウムクロリド等）等を使用するこ
とができる。
溶媒としては、例えばクロロホルム、メチレンクロリド
、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、メチルエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル
、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジエチ
ルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリン、ジメチルア
セトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等
があげられる。本反応は水冷下〜１５０℃で実施するの
が好ましい。
、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、メチルエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル
、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジエチ
ルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリン、ジメチルア
セトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等
があげられる。本反応は水冷下〜１５０℃で実施するの
が好ましい。
一方、原料化合物として化合物（Ｉｆ）の対応する活性
エステル、混酸無水物又は酸ハライド等を用いる場合に
は、これらの分子内閉環反応は適当な溶媒中で実施する
ことができる。溶媒としては、例えば、化合物（ＩＩ）
の縮合剤による分子内閉環反応の説明で例示したものを
いずれも好適に用いることができる。本反応は一５０〜
６０℃で実施するのが好ましい。なお、酸ハライドを化
合物（ＩＩ）の反応性誘導体として用いる場合、当該反
応は脱酸剤の存在下に実施するのが好ましい。脱酸剤と
しては、例えばピリジン、コリジン、ルチジン、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、或い
は炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム等）、炭
酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素ナトリウム等）
等の無機塩基を用いることができる。
エステル、混酸無水物又は酸ハライド等を用いる場合に
は、これらの分子内閉環反応は適当な溶媒中で実施する
ことができる。溶媒としては、例えば、化合物（ＩＩ）
の縮合剤による分子内閉環反応の説明で例示したものを
いずれも好適に用いることができる。本反応は一５０〜
６０℃で実施するのが好ましい。なお、酸ハライドを化
合物（ＩＩ）の反応性誘導体として用いる場合、当該反
応は脱酸剤の存在下に実施するのが好ましい。脱酸剤と
しては、例えばピリジン、コリジン、ルチジン、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、或い
は炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム等）、炭
酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素ナトリウム等）
等の無機塩基を用いることができる。
本発明の目的化合物（Ｉ）及び原料化合物（■）には、
分子内の不斉炭素原子（２個）に基づく２種の立体異性
体（シス及びトランス異性体）もしくは４種の光学異性
体（（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−）ランス及
び（−）−）ランス異性体）が存在するが、上記本発明
の反応はいずれもラセミ化を伴うことなく進行するので
、原料化合物（Ｉ［）として光学異性体又は立体異性体
を用いれば、目的化合物（１）も光学異性体又は立体異
性体として得ることができる。
分子内の不斉炭素原子（２個）に基づく２種の立体異性
体（シス及びトランス異性体）もしくは４種の光学異性
体（（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−）ランス及
び（−）−）ランス異性体）が存在するが、上記本発明
の反応はいずれもラセミ化を伴うことなく進行するので
、原料化合物（Ｉ［）として光学異性体又は立体異性体
を用いれば、目的化合物（１）も光学異性体又は立体異
性体として得ることができる。
上記の如くして得られた化合物（Ｉ）は、必要に応じ、
例えば、酸で処理することにより容易にその酸付加塩（
例えば、°無機酸付加塩、有機酸付加塩）とすることが
できる。
例えば、酸で処理することにより容易にその酸付加塩（
例えば、°無機酸付加塩、有機酸付加塩）とすることが
できる。
なお、本発明の原料化合物（ｎ）は、例えば、一般式
（但し、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は前記と同一意味を有する
。）で示される化合物をＮ−モノベンジルオキシカルボ
ニル化後、ジ低級アルキルアミノエチルハライドと反応
させ、次いで該生成物からベンジルオキシカルボニル基
を除去し、及び所望によりそのカルボキシル基を反応性
残基に変換して製造することができる。
。）で示される化合物をＮ−モノベンジルオキシカルボ
ニル化後、ジ低級アルキルアミノエチルハライドと反応
させ、次いで該生成物からベンジルオキシカルボニル基
を除去し、及び所望によりそのカルボキシル基を反応性
残基に変換して製造することができる。
実施例１
（１） （＋） −スレオ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチルコアミノ−５−ク
ロロフェニル）チオ−２−アセトキシプロピオン酸２．
１０ｇを酢酸１０−に溶解し、水冷下２５％臭化水素酸
−酢酸１５＋ｄ、次いでアニソール０．２−を加え、室
温で２．５時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残
香に氷水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ４〜
５に調整した後、メチレンクロリドで抽出する。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残香
をイソプロパノ−ルージエチルエーテルから結晶化する
ことにより（＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェニ
ル） −３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルコ
アミノ−５−クロロフェニル）チオ−２−アセトキシプ
ロピオン酸・酢酸塩１．５１ ｇを得る。
ェニル）−３−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチルコアミノ−５−ク
ロロフェニル）チオ−２−アセトキシプロピオン酸２．
１０ｇを酢酸１０−に溶解し、水冷下２５％臭化水素酸
−酢酸１５＋ｄ、次いでアニソール０．２−を加え、室
温で２．５時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残
香に氷水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ４〜
５に調整した後、メチレンクロリドで抽出する。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残香
をイソプロパノ−ルージエチルエーテルから結晶化する
ことにより（＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェニ
ル） −３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルコ
アミノ−５−クロロフェニル）チオ−２−アセトキシプ
ロピオン酸・酢酸塩１．５１ ｇを得る。
ｍ、ｐ、１５０〜１５３℃（分解）
氷晶の塩酸塩：
Ｉ Ｒｖ ＣＨ”！ （ｃｍ−’） ： ３３７（Ｌ
２７００〜２４６０１７４０．１６００．１５８０ （２） （＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルコア
ミノ−５−クロロフェニル）チオ−２−アセトキシプロ
ピオン酸・塩酸塩を常法により遊離塩基とし、その２．
０ｇにキシレン７０−を加え、この混合物を２０時間加
熱還流する。反応液を減圧下に濃縮し、残香（油状物）
を常法によりマレイン酸塩とした後、エタノールから再
結晶することにより、（＋）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチル
アミノ）エチルゴー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン
酸塩２．１ｇを得る。収率： ８６．８％ｍ、ｐ、１５
８〜１６０℃ 実施例２ （＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルコアミノ−５−
クロロフェニル）チオ−２−アセトキシプロピオン酸・
塩酸塩５．０ｇ５Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール２
００ ｍｇ、メチレンクロリド１ＯＯＷ１１及びジメチ
ルホルムアミド５００−の混合物に水冷下ジシクロへキ
シルカルボジイミド６．０ｇを加え、室温で１７時間攪
拌する。反応液に水を加え、室温で１時間攪拌し、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、
不溶物をろ去する。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残香を常法によりマ
レイン酸塩とし、エタノールから再結晶することにより
、（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩４．４８ｇを得
る。
２７００〜２４６０１７４０．１６００．１５８０ （２） （＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルコア
ミノ−５−クロロフェニル）チオ−２−アセトキシプロ
ピオン酸・塩酸塩を常法により遊離塩基とし、その２．
０ｇにキシレン７０−を加え、この混合物を２０時間加
熱還流する。反応液を減圧下に濃縮し、残香（油状物）
を常法によりマレイン酸塩とした後、エタノールから再
結晶することにより、（＋）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチル
アミノ）エチルゴー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン
酸塩２．１ｇを得る。収率： ８６．８％ｍ、ｐ、１５
８〜１６０℃ 実施例２ （＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルコアミノ−５−
クロロフェニル）チオ−２−アセトキシプロピオン酸・
塩酸塩５．０ｇ５Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール２
００ ｍｇ、メチレンクロリド１ＯＯＷ１１及びジメチ
ルホルムアミド５００−の混合物に水冷下ジシクロへキ
シルカルボジイミド６．０ｇを加え、室温で１７時間攪
拌する。反応液に水を加え、室温で１時間攪拌し、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、
不溶物をろ去する。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残香を常法によりマ
レイン酸塩とし、エタノールから再結晶することにより
、（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩４．４８ｇを得
る。
収率： ７９．８％
本島の物理恒数は、実施例１−（２）の目的物のそれと
一致した。
一致した。
実施例３
（＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルコアミノ−５−
クロロフェニル）チオ−２−アセトキシプロピオン酸・
塩酸塩７．５５ ｇをメチレンクロリド１００ ｍに溶
解し、１０℃以下でピリジン８−を加える。次いで、該
混合物にベンジルオキシカルボニルクロリド３．５６
ｇを加えた後、２時間攪拌する。反応液を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液に性別し、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥し、溶媒を留去する。残香にトルエン
を加え、ピリジンを共沸留去する。残香を常法によりマ
レイン酸塩とし、エタノールから再結晶することにより
、（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩６．１２ｇを得
る。収率： ７２．２％本品の物理恒数は、実施例１−
（２）の目的物のそれと一致した。
（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルコアミノ−５−
クロロフェニル）チオ−２−アセトキシプロピオン酸・
塩酸塩７．５５ ｇをメチレンクロリド１００ ｍに溶
解し、１０℃以下でピリジン８−を加える。次いで、該
混合物にベンジルオキシカルボニルクロリド３．５６
ｇを加えた後、２時間攪拌する。反応液を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液に性別し、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥し、溶媒を留去する。残香にトルエン
を加え、ピリジンを共沸留去する。残香を常法によりマ
レイン酸塩とし、エタノールから再結晶することにより
、（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩６．１２ｇを得
る。収率： ７２．２％本品の物理恒数は、実施例１−
（２）の目的物のそれと一致した。
実施例４
（＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−（２−（ジメチルアミン）エチルコアミノ−５−
クロロフェニル）チオ−２−アセトキシプロピオン酸・
塩酸塩１．０ｇをメチレンクロリド５−に溶解し、次い
で、チオニルクロリド２ｒｎ１を加えて２時間還流する
。反応液を減圧下に濃縮し、残香をメチレンクロリド５
０ｍ１に溶解する。
（２−（２−（ジメチルアミン）エチルコアミノ−５−
クロロフェニル）チオ−２−アセトキシプロピオン酸・
塩酸塩１．０ｇをメチレンクロリド５−に溶解し、次い
で、チオニルクロリド２ｒｎ１を加えて２時間還流する
。反応液を減圧下に濃縮し、残香をメチレンクロリド５
０ｍ１に溶解する。
この溶液をピリジンｌ ｍｌとメチレンクロリド２〇−
の混合液に加え、室温で４時間攪拌する。反応液を酢酸
エチルで希釈した後、５％炭酸水素ナトリウムでアルカ
リ性とし、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残香を常法
によりマレイン酸塩とし、エタノールから再結晶するこ
とにより、（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩９７０
ｍｇを得る。
の混合液に加え、室温で４時間攪拌する。反応液を酢酸
エチルで希釈した後、５％炭酸水素ナトリウムでアルカ
リ性とし、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残香を常法
によりマレイン酸塩とし、エタノールから再結晶するこ
とにより、（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩９７０
ｍｇを得る。
本島の物理恒数は、実施例１−（２）の目的物のそれと
一致した。
一致した。
実施例５
（１） （＋）−スレオ−３−（４ニメトキシフエ
ニル）−３−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチルコアミノ−５−クロ
ロフェニル）チオ−２−アセトキシプロピオン酸メチル
エステル・塩酸塩を実施例１−（１）と同様に処理する
ことにより、（＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−（Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチ
ルコアミノ−５−クロロフェニル）チオ−２−アセトキ
シプロピオン酸メチルエステルを得る。
ニル）−３−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチルコアミノ−５−クロ
ロフェニル）チオ−２−アセトキシプロピオン酸メチル
エステル・塩酸塩を実施例１−（１）と同様に処理する
ことにより、（＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−（Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチ
ルコアミノ−５−クロロフェニル）チオ−２−アセトキ
シプロピオン酸メチルエステルを得る。
本島のシュウ酸塩・ｌ／２水和物：
Ｉ ＲＪ／ ”ｊ” （ｃｍ−’） ： ３３７０
．２７００−２４００．１７５０ＭＳ（ｍ／ｅ）： ４
８０ （Ｍ”） （２）本島を実施例１−（２）と同様に処理することに
より （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−８−クロロ−５，−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ） −オンを得る。
．２７００−２４００．１７５０ＭＳ（ｍ／ｅ）： ４
８０ （Ｍ”） （２）本島を実施例１−（２）と同様に処理することに
より （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−８−クロロ−５，−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ） −オンを得る。
本島のマレイン酸塩の物理恒数は、実施例１−（２）の
目的物のそれと一致した。
目的物のそれと一致した。
実施例６〜１０
対応原料化合物を実施例１〜４と同様に処理することに
より、下記化合物を得る。
より、下記化合物を得る。
（６） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン ｍ、ｐ、１２２〜１２４℃（分解） （７） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチルツー９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・過塩素酸塩・１八
水和物 ｍ、ｐ、１９０〜１９２℃ （８） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−（２ｍ （ジメチルアミノ
）エチル〕−９−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・１水和
物 ｍ、 ｐ、１４０〜１４３℃ （９） （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチ
ルツー８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンｍ、ｐ、１４２〜１４３
℃（酢酸エチルから再結晶）（１０） （±）−シ
ス−’２− （４−メチルフェニル）−３−アセトキシ
−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー８−メチル
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン・塩酸塩 ｍ、り、１８４〜１８６℃（イソプロパノ−ルーイソプ
ロビルエーテル混液から再結晶）氷晶のフマル酸塩： ｍ、 ｐ、 １９６．５〜１９８．５℃（分解）（イ
ソプロパツールから再結晶） 氷晶のマレイン酸塩： ｍ、 ｐ、 １７３．５〜１７５．５℃（分解） （
エタノールから再結晶） 参考例１ （１） （＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）チオ−
２−ヒドロキシプロピオン酸１０．４９ ｇを水酸化ナ
トリウム１．２ｇの水溶液に溶解し、次いで、この溶液
にエーテルを加える。この混合物に４〜１０℃でベンジ
ルオキシカルボニルクロリド９゜２１ｇのジエチルエー
テル溶液と水酸化ナトリウム２．１６ｇの水溶液を同時
に滴下し、同温度で３．５時間攪拌する。反応液を塩酸
に注加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去し、残香をイソプロパツールから再結晶
することにより、（＋）−スレオ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−５−クロロフェニルコチオ−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸１２．０ｇを得る。
ル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン ｍ、ｐ、１２２〜１２４℃（分解） （７） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチルツー９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・過塩素酸塩・１八
水和物 ｍ、ｐ、１９０〜１９２℃ （８） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−（２ｍ （ジメチルアミノ
）エチル〕−９−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・１水和
物 ｍ、 ｐ、１４０〜１４３℃ （９） （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチ
ルツー８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンｍ、ｐ、１４２〜１４３
℃（酢酸エチルから再結晶）（１０） （±）−シ
ス−’２− （４−メチルフェニル）−３−アセトキシ
−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー８−メチル
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン・塩酸塩 ｍ、り、１８４〜１８６℃（イソプロパノ−ルーイソプ
ロビルエーテル混液から再結晶）氷晶のフマル酸塩： ｍ、 ｐ、 １９６．５〜１９８．５℃（分解）（イ
ソプロパツールから再結晶） 氷晶のマレイン酸塩： ｍ、 ｐ、 １７３．５〜１７５．５℃（分解） （
エタノールから再結晶） 参考例１ （１） （＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）チオ−
２−ヒドロキシプロピオン酸１０．４９ ｇを水酸化ナ
トリウム１．２ｇの水溶液に溶解し、次いで、この溶液
にエーテルを加える。この混合物に４〜１０℃でベンジ
ルオキシカルボニルクロリド９゜２１ｇのジエチルエー
テル溶液と水酸化ナトリウム２．１６ｇの水溶液を同時
に滴下し、同温度で３．５時間攪拌する。反応液を塩酸
に注加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去し、残香をイソプロパツールから再結晶
することにより、（＋）−スレオ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−５−クロロフェニルコチオ−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸１２．０ｇを得る。
ｍ、ｐ、１５９〜１６２℃
（２）氷晶１．９ｇのジメチルスルホキシド溶液に水酸
化カリウム０．７６ ｇ次いで、２−（ジメチルアミノ
）エチルクロライド・塩酸塩０．６７ｇを加え、室温で
一夜攪拌する。反応液を氷水中に注加し、塩酸酸性とし
、エーテルで洗浄後、炭酸カリウムでｐＨ４〜５に調整
する。この混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を水
洗、乾燥後、溶媒を留去することにより、（＋）−スレ
オ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ
）エチル）アミノ−５−クロロフェニル）千オー２−ヒ
ドロキシプロピオン酸１．８１ ｇを得る。
化カリウム０．７６ ｇ次いで、２−（ジメチルアミノ
）エチルクロライド・塩酸塩０．６７ｇを加え、室温で
一夜攪拌する。反応液を氷水中に注加し、塩酸酸性とし
、エーテルで洗浄後、炭酸カリウムでｐＨ４〜５に調整
する。この混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を水
洗、乾燥後、溶媒を留去することにより、（＋）−スレ
オ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ
）エチル）アミノ−５−クロロフェニル）千オー２−ヒ
ドロキシプロピオン酸１．８１ ｇを得る。
（３）氷晶６．９０ｇ、無水酢酸５ ａｌｌ及びピリジ
ン１５−の混合物を室温で２時間攪拌する。反応液を氷
水中に注加し、クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗
、乾燥後、溶媒を留去する。残香にジエチルエーテルを
加えてろ過することにより、（＋）−スレオ−３−（４
−メトキシフェニル）−３−（２−（Ｎ−ペン・ジルオ
キシカルボニル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチルコ
アミノ−５−クロロフェニル）千オー２−アセトキシプ
ロピオン酸７．０１ ｇを得る。
ン１５−の混合物を室温で２時間攪拌する。反応液を氷
水中に注加し、クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗
、乾燥後、溶媒を留去する。残香にジエチルエーテルを
加えてろ過することにより、（＋）−スレオ−３−（４
−メトキシフェニル）−３−（２−（Ｎ−ペン・ジルオ
キシカルボニル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチルコ
アミノ−５−クロロフェニル）千オー２−アセトキシプ
ロピオン酸７．０１ ｇを得る。
参考例２
（１） （＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチルコアミノ−５−クロ
ロフェニル）千オー２−ヒドロキシプロピオン酸１．０
１ｇを２５％塩酸−メタノール８−に加え、室温で１時
間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮することにより、（
＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェニル）−３−［
２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−ジメ
チルアミノ）エチルコアミノ−５−クロロフェニル）チ
オ−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル・塩酸
塩を得る（定量的）。
ニル）−３−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチルコアミノ−５−クロ
ロフェニル）千オー２−ヒドロキシプロピオン酸１．０
１ｇを２５％塩酸−メタノール８−に加え、室温で１時
間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮することにより、（
＋）−スレオ−３−（４−メトキシフェニル）−３−［
２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−ジメ
チルアミノ）エチルコアミノ−５−クロロフェニル）チ
オ−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル・塩酸
塩を得る（定量的）。
Ｉ ＲＪ／ ””３ （ｃｍ−’） ： ３５２０．
１７４０．１７００（２）本島を参考例１−（３）と同
様に処理することにより（＋）−スレオ−３−（４−メ
トキシフェニル”）−３−（２−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチルコアミ
ノ−５−クロロフェニル）チオ−２−アセトキシプロピ
オン酸メチルエステル９８０＋ｗｇを得る。
１７４０．１７００（２）本島を参考例１−（３）と同
様に処理することにより（＋）−スレオ−３−（４−メ
トキシフェニル”）−３−（２−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチルコアミ
ノ−５−クロロフェニル）チオ−２−アセトキシプロピ
オン酸メチルエステル９８０＋ｗｇを得る。
Ｉ Ｒｖ 口ｑｕｉ’ （ｃ＋ｎ−’） ： １７５
０．１７３０．１７００自発手続補正書 昭和６３年１月ｌ１日
０．１７３０．１７００自発手続補正書 昭和６３年１月ｌ１日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基
、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ＾３及
びＲ＾４は低級アルキル基、Ｒ＾５及びＲ＾６はいずれ
か一方が低級アルキル基又はハロゲン原子、他方が水素
原子を表す。） で示されるプロピオン酸誘導体又はその反応性誘導体を
分子内閉環反応に付し、所望により生成物をその塩とす
ることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体もしくはその塩の製法
。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62287943A JPH01128974A (ja) | 1987-11-13 | 1987-11-13 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| FI885033A FI92393C (fi) | 1987-11-13 | 1988-11-01 | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
| IL8829688A IL88296A (en) | 1987-11-13 | 1988-11-04 | Preparation of 1,5-benzothiazepine derivatives. |
| FR8814577A FR2623192A1 (fr) | 1987-11-13 | 1988-11-08 | Procede pour preparer des derives de 1,5-benzothiazepine |
| DK631888A DK631888A (da) | 1987-11-13 | 1988-11-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,5-benzothiazepinderivater |
| IT8822602A IT1230633B (it) | 1987-11-13 | 1988-11-11 | Procedimento per preparare derivati della 1,5 benzotiazepina. |
| IE338788A IE61196B1 (en) | 1987-11-13 | 1988-11-11 | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| KR1019880014917A KR890008122A (ko) | 1987-11-13 | 1988-11-12 | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62287943A JPH01128974A (ja) | 1987-11-13 | 1987-11-13 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01128974A true JPH01128974A (ja) | 1989-05-22 |
Family
ID=17723745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62287943A Pending JPH01128974A (ja) | 1987-11-13 | 1987-11-13 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01128974A (ja) |
| KR (1) | KR890008122A (ja) |
| DK (1) | DK631888A (ja) |
| FI (1) | FI92393C (ja) |
| FR (1) | FR2623192A1 (ja) |
| IE (1) | IE61196B1 (ja) |
| IL (1) | IL88296A (ja) |
| IT (1) | IT1230633B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100292313B1 (ko) * | 1993-01-27 | 2001-09-17 | 시오노 요시히코 | 벤조티아제핀유도체의제조방법 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5057513A (en) * | 1989-05-25 | 1991-10-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro-thiazepine derivatives useful as paf antagonists |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59225174A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法 |
| JPS60146884A (ja) * | 1984-01-09 | 1985-08-02 | Nippon Chem:Kk | １，５ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
| JPS60202871A (ja) * | 1984-03-10 | 1985-10-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
| JPS61103877A (ja) * | 1984-10-24 | 1986-05-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法 |
| JPS61122281A (ja) * | 1984-11-17 | 1986-06-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58201773A (ja) * | 1982-05-17 | 1983-11-24 | Tokawa Tetsuo | ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
| JPS60109580A (ja) * | 1983-11-16 | 1985-06-15 | Roller Japan Kk | シス−ｄ−２−（４’−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンまたはその塩の製法 |
-
1987
- 1987-11-13 JP JP62287943A patent/JPH01128974A/ja active Pending
-
1988
- 1988-11-01 FI FI885033A patent/FI92393C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 IL IL8829688A patent/IL88296A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-08 FR FR8814577A patent/FR2623192A1/fr active Granted
- 1988-11-11 IT IT8822602A patent/IT1230633B/it active
- 1988-11-11 IE IE338788A patent/IE61196B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 DK DK631888A patent/DK631888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-12 KR KR1019880014917A patent/KR890008122A/ko not_active Ceased
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59225174A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法 |
| JPS60146884A (ja) * | 1984-01-09 | 1985-08-02 | Nippon Chem:Kk | １，５ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
| JPS60202871A (ja) * | 1984-03-10 | 1985-10-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
| JPS61103877A (ja) * | 1984-10-24 | 1986-05-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法 |
| JPS61122281A (ja) * | 1984-11-17 | 1986-06-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100292313B1 (ko) * | 1993-01-27 | 2001-09-17 | 시오노 요시히코 | 벤조티아제핀유도체의제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI92393B (fi) | 1994-07-29 |
| FI92393C (fi) | 1994-11-10 |
| DK631888A (da) | 1989-05-14 |
| FR2623192B1 (ja) | 1994-07-13 |
| IL88296A (en) | 1995-03-15 |
| IE883387L (en) | 1989-05-13 |
| FI885033A7 (fi) | 1989-05-14 |
| DK631888D0 (da) | 1988-11-11 |
| IT8822602A0 (it) | 1988-11-11 |
| IL88296A0 (en) | 1989-06-30 |
| IE61196B1 (en) | 1994-10-19 |
| KR890008122A (ko) | 1989-07-08 |
| FR2623192A1 (fr) | 1989-05-19 |
| IT1230633B (it) | 1991-10-28 |
| FI885033A0 (fi) | 1988-11-01 |
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