JPS58201773A - ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゾチアゼピン誘導体である２−（４−メ
トキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−２・６−シヒドロー１・５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンおよびその塩類の新規な
製造法に関する。

本化合物は、ペンゾチアゼぎン誘導体の中でも特に重要
な医薬やであり、抗抑うつ剤、精神神経安定剤さらに冠
状血管抗張剤として臨床に供されている。

本発明者は、この重要な化合物の製造法を種々検討した
結果、まった〈従来に見られない企業的に有利な新しい
方法を見出し、本発明を完成するに至つ°た。

すなわち、本発明方法は、次、の図１に示すように、式
１で表わされる２−Ｍ−＜２−ジメチルアミンエチル）
アミノチオフェノールと、式２で表わされる２−７セト
キシー６−ハロー３−（４−メトキシフェニル）−プロ
ーオン酸とを反応させ、式３で表わされる２−アセトキ
シ−５−（４−メトキシフェニル）ｉ−（（２−ジメチ
ルアミノエチル）−フェニルチオ〕−ゾロピオン酸を得
、ついで開環させ、式４で表わされる２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルア
ミノエチル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）　−オニ／トその塩類を製造するも
のである。

従来の方法のうち、最も本発明方法に類似したものは特
公昭４７−７２号公報およびＨ，Ｋｕｇｉｔａ。

Ｈ０工ｎｏｕｅ、　＊、工Ｋｅｇａｋｉ、　Ｍ、ＫＯｎ
ｄａ　ａｎｄ　８．Ｔａｋｅｏ。

Ｏｈｅ三ヨ！すｙ五工Ａリュ、７丘、　５９５　（１９
７１）に記されている。

図　　　１ ２ ↓　結合（−ＨＸ　） Ｈ３０Ｈ３ それらの方法は、２−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル
）アミノチオフェノール（式１）と３−（４−メトキシ
フェニル）グリジッド酸アルキルエステル（式２の誘導
体）とを結合させ、２−ヒドロキシ−６−（４−メトキ
シフェニル）−６−〔（２−ジメチルアミノエチルアミ
ノ）フェニルチオコブローオン酸アルキルエステル（本
発明方法の化合物式３の２−ヒドロキシおよびカルボン
酸のアルキルエステル体）を得、ついでこれを加水分解
し、次に閉環させ２−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ
フェニル）−３−（（２−ジメチルアミノエチルアミノ
）フェニルチオコープローオン酸（本発明方法の化合物
４の２−ヒドロキシル体）を得る。そして、これをさら
にアセチル化することにより本発明方法の化合物４を製
造する方法である。従って、従来の方法では目的物４ま
で４工程の反応が必要である。しかるに、本発明方法に
よればわずか２工程で目的の化合物４を製造することが
できより進歩した方法と云える。さらにまた、本発明方
法の特徴は、化合物２と３が新規化合物である点にあり
、これによって目的物の製造が容易となった。すなわち
、２−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノチオフ
ェノール（１）に対して２−アセトキシ−６−ハロー６
−（４−メトキシフェニル）ゾロぎオン酸（２）を反応
させるとすでにアセチル基の入った２−アセトキシ−３
−（４−メトキシフェニル）−６−〔（２−ジメチルア
ミノエチルアミノ）フェニルチオ〕−ノローオン酸（３
）となり、この化合物は遊離酸であるから加水分解の必
要もなく直接最后の閉環に付すことができる。

この反応で用いる上述の２−アセトキシ−５−ハロー６
−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸（２）にお
いて、３位のハロゲンは、任意にそれを選ぶことができ
る。反応の条件は、化合物上とｌとを混ぜて加熱しても
、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの溶媒中で還流し
ても化合物五が得られるが、この反応に際して少量のぎ
りジン、コリジンなどの塩基を添加させるとさらに反応
が容易に進行し得られる化合物五の収率が良い。

このようにして得られた２−アセトキシ−６−（４−メ
トキシフェニル）−３−（（２−ジメチルアミノエチル
アミノ）フェニルチオ）−プロピオン酸（３）の目的初
生への閉環反応は、ベンゼン、トルエンあるいはキシレ
ンのような溶媒中還流することにより完成する。さらに
この反応に際しても少量の無水酢酸を加えると、反応が
促進し目的物の収率が良い。さらに、無水酢酸添加は、
アセチル基の離脱なふせぐ効果もあり、全体としての収
率向上につながる。

以上、本発明方法の要点を述べたが、生成初生は、必要
に応じて塩酸塩、臭素酸塩などとして単離するととがで
きる。臨床的には通常塩酸塩を用いるのが良く、そのた
めに散剤・錠剤などに□成型し利用する。

つきに本発明方法を実施例を挙げて詳細に説明する。

実施例１ ２−Ｎ−（２−ジメチルアミンエチル）アミノチオフェ
ノール（１）　２．０．９’と２−アセトキシ−３−ク
ロロ−３−（４−メトキシフェニル・）　−７’Ｃ１−
オン酸（２）　２．７．９とを混ぜ窒素気流中１２０°
−１３０℃で１２０分加熱した。反応液を室温にもどし
エーテル抽出、抽出液を濃縮・乾燥後、油状の２−７セ
トキシー３−（４−メトキシフェニル）−４−（（２−
ジメチルアミノエチルアミノ）フェニルチオツーゾロピ
オン酸（３）　１．７．９を得た。

これを精製することなくキシレン２０１＋１１と共に１
０時間加熱還流する。反応液から減圧下に溶媒を留去さ
せ、残渣を氷水に注入し、重炭酸ソーダを加えクロロホ
ルム抽出する。抽出液を芒硝乾燥后減圧下に濃縮し粗生
成物を得た。これをアセトンに溶解させ、塩酸・エタノ
ールを加え放置すると針状結晶が析出する。これを濾過
・乾燥し純２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト
キシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１・５−ペンゾチアゼぎンー４（５Ｈ）−オｙ
−塩酸塩１．２＃（ｍ、ｐ、１８８＝１８９℃）を得た
。

元素分析値二　Ｃ２２Ｈ２６０４Ｎ２Ｓ、ＨＯｔとして
計算値：０５７．４８、　Ｈ６，Ｏｔ、　Ｎ　６．２１
実験値：　　０５７．６０、Ｈ６，０９、Ｎ　６．２５
　。

実施例２ ２−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノチオフェ
ノール２ｇ１２−アセトキシ−３−クロＣ１−！１−（
４−メトキシフェニル）−ゾロｉオｌｙ酸２．７．！ｉ
’１）ルエン２０ｗＬｌを混ぜ、窒素気流中還流した。

１２０分後、反応を中止、室温にもどしてから溶媒を減
圧下に留去した。残渣をエーテル抽出し、抽出液を濃縮
・乾燥し粗２−アセトキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（（２−ジメチルアミノエチルアミノ）フェ
ニルチオツーゾロピオン酸（５）　２．１　ｇ（、油状
）を得た。これをベンゼン２３−と無水酢酸５ｄを加え
、８時間加熱還流した。のち、反応液を減圧下に濃縮。

この粗生成物４を一度シリカゲルカラムクロマドグ２フ
ィー（クロロホルム・メタノール混液にて溶出）により
精製、得られた結晶をイソプロピルエーテルにて再結晶
した。純２−（４−メトキシフェニル）−６−アセドキ
シー５−（２−ジメチルアミノエチル）−２・６−シヒ
ドロー１・５−ペンゾチアゼビ７−４（５Ｈ）−オン、
１．９１１　（ｍ、ｐ。

１３５−１５６°Ｃ）。

元素分析値：Ｃ２２Ｈ２６０４Ｎ２日として計算値二　
〇　６５．７４、Ｈ６，６２、Ｎ　６．７８実験値：　
　Ｏ６５，７９、Ｉ（６，６０、Ｎ　６．７１　。

これを臭素酸・エタノールから再結晶すると臭素酸塩（
ｍ、ｐ、、１９５−２００℃）が得られる。

実施例６ ２−Ｎ−（２−ジメチルアミンエチル）アミノチオフェ
ノール（２）２ｇ、２−アセトキシ−６−プロモー６−
＜４−メトキシフェニル）−フロピオン酸（２）　２．
７　ｇ、キシレン２０ｍ１およびピリジン２ｄの混合物
を窒素気流中１２０分還流（加熱）した。反応中止後、
反応液から溶媒を減圧下に留去・残渣４を乾燥した。こ
れをシリカゲルに、よるカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム・メタノール混液で溶出し、純２−ア
セトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−３−（（２
−ジメチルアミノエチルアミノ）フェニルチオ〕−ソロ
ピオン酸（３り２．４　Ｎを得た。メタノールから再結
晶し、ｍ、ｐ、　２０１−２０５℃の結晶となる。

元素分析値＝０２２Ｈ２８０５Ｎ２Ｓとして計算値：０
６１．０９、Ｈ６，５５、Ｎ　６．４７実験値：　　Ｏ
１ｌｓ１．１５、Ｈ６，４Ｂ、Ｎ　６．３９次に化合物
（Ｊ３　２．Ｏｇにキシレン２０ｗＬｌおよび無水酢酸
５　ｍｌを加え、加熱還流した。８時間后、反応液から
溶媒を減圧下に留去。得られた残渣を一度シリカｒル・
カラムクロマト分画（クロロホルム溶出）に付し、生成
物をイソゾロぎルエーテルにて再結晶した。純２−（４
−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−５−（２−ジ
メチルアミノエチル）−２・６−シヒドロー１・５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１４８５ｇ。ｍ、ｐ
。

１＋５−１３６°Ｃ０ 代理人　　浅　村　　　皓 外４名 １ 手続補正書（自発） 昭和５７　年１２　月ンン日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭妬７　年特許願第８２９４６　　号 ２、発明の名称 ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 電　話　（２１１）　３６５１　　（代表）氏　名　　
　（６６６９）浅　□村　　　皓５、補正命令の日付 昭和　　年　　月　　日 ６、補正により増加する発明の数　　、２ （１）明細書第８頁第１０行と第１１行との間に下記の
字句を加入する。

「　ここに使用する新規化合物（２）す、なわち２−ア
セトキシ−６−ハｏ−３−（４−メトキシフェニル）−
プロピオン酸は、既知の化合物から容易に合成できる。

例えば、２−アセトキシ−６−クロロ−６−（４−メト
キシフェニル）−ゾロピオン酸（２ａ）も、２−アセト
キシ−３−プロモー３−（４−メトキシ−フェニル）−
ゾロピオン酸（２ｂ）も、次式に示すようなハｐデンと
酢酸銀の反応によって得られる。

ベンゼン中　　ｘ−ｎｒ（２ｂ） （参考例１）　２−アセトキシ−６−り四〇−３−（４
−メトキシフェニル）−ゾロピオン酸（２ｍ）の製造。

Ｐ−メトキシ桂皮酸（Ｐ：−メトキシシンナミックアシ
ッド）ＩＯ？、酢酸銀（フレッシュ）１５ｆＩ、沃素２
〜６ツをベンゼン（ｄｒｙ）１００＋＋Ｌｌに加え、混
合物を室温で攪拌する。

これに、塩素ガス（Ｉｉｒｙ）約１０１を通導した。

混合物の攪拌をつづけ、全体で８時間反応させた。つい
で混合物をｆ過、ｒ別した酢酸銀をクロロホルムで洗浄
した。この洗浄液を前のｆ液に合わせ、減圧下に濃縮し
た。残渣をメタノールで処理すると結晶化し、さらにメ
タノールで再結晶した。

収量：１２．８５’ ｍ、ｐ、　　２３７−２３９６Ｃ（分解）元素分析値：
０□２Ｈユ３０５０　ｌ　　として計算値：０．５２．
８６％；　Ｈ、４，８１％；　ａｌ　、　１３．００％
実験値：０，５２．９８％；　Ｈ＃　４．８８％；ｏｌ
、１３．２３％（参考例２）　２−アセトキシ−６−プ
ロモーり−（４−メトキシフェニル）−ゾロぎオン酸（
２ｂ）の製造。

上記１の反応で、塩素を臭素にかえて反応・処理し、相
当する（２ｂ）１５Ｐを得た。

ｍ　ｐ、２１２−２１５°Ｃ（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式１ で示される２−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミ
   ノチオフェノールと、　　・□゛ 式２　　　　　　　　　　・ （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で示される２−７セ
   トキシー６−ハロー６−（４−メトキシフェニル）−ゾ
   ロピオン酸とを反応させて、式６ で表わされる２−アセトキシ−３−（４−メトキシフェ
   ニル）−１−（（２−ジメチルアミノエチルアミノ）フ
   ェニルチオツーゾロピオン酸を得、ついでこの化合物を
   閉環することを特徴とする、式４ で示される２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト
   キシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２・３−ジ
   ヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
   およびその塩類の製造法。