JPS60146884A - １，５ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents
１，５ベンゾチアゼピン誘導体の製造法Info
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- JPS60146884A JPS60146884A JP170284A JP170284A JPS60146884A JP S60146884 A JPS60146884 A JP S60146884A JP 170284 A JP170284 A JP 170284A JP 170284 A JP170284 A JP 170284A JP S60146884 A JPS60146884 A JP S60146884A
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- threo
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は下記式（■）で示されるシス型１，５ベンゾチ
アゼピン誘導体、具体的にはシス−２−（４’−メトキ
シフエニ↑ル）−３−アセトキシ−５−（ＮＮジメチル
アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５ベンゾチア
ゼピン−４−（５Ｈ）オン及びその塩類の製造法に関す
るものである。 Ｃ）Ｌｔ ＣＨ。 さらに詳しくは、式（Ｖ）で示される１、５ベンゾチア
ゼピン誘導体において、２位及び３位の炭素原子に結合
する水素原子の立体配位がシス型になる新規な製造法に
関する。 本発明によるシス型１，５ベンゾチアゼピン誘導体（Ｖ
ｌは冠血管拡張作用、向精神神経作用等含有する有用な
医薬化合物である。 本発明の式（Ｖ）の化合物は特公昭４６−４３７８５号
、特開昭５７−１３６５８１号、特開昭５８−１９４８
７２号等に記載されている方法によって製造出来る。こ
れらの方法で製造する場合最後の工程において、水素化
ナトＩＩウム、及びＮＮ−ジメチルアミノクロライド等
全反応試剤と使用するのであるが、水素化す） ＩＩウ
ムは水によって爆発的に反応し、又空気中の湿気によっ
ても分解するなどその取扱いに注意全装する化合物であ
り、又ＮＮジメチルアミンエチルクロライドは市販品の
ＮＮジメチルアミノクロライド塩酸塩又はその水溶液を
脱塩酸して使用しなければならず、しかも反応に使用す
る溶媒等も充分乾燥したものを用いなければならない等
の不便がある。 本発明者は上記の製造上の不便を解決するため、新規な
製法を発明した。即ち下記式（１）で示される２−、（
Ｎ、Ｎジメチルアミンエチル）アミノチオフェノールを
出発原料とすることで解決した。 （式中Ｍはナトリウム、カリウムのアルカＩ）金属を表
わす） 式（＋１の化合物は既知の方法（薬学雑誌７７巻、３４
７頁、及び８８巻、１６３８頁）で製造できる。又式（
Ｖ）ノ化合物のシス型すブるには中間体物質の（１１１
１及び（給の化合物ばトレオ型の立体配位でなければな
らないＨＩ ＣＨり ■ ＮＣＣＨ−、ｈ 本発明者は式（Ｉｔ）の化合物、即ち工１１ ）口型、
３−（４’−，７’）＊ジフェニル）−３クロル−２−
ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルを一方の出発原
料とすることにより解決した。式（１１＞の化合物に既
知の方法（Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｐｅｒｋｉｎ ｎ １９７３巻
、６５３頁及び（：ｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎｄ
ｕｓｔｒｙ １９６３巻、１９８５頁）で製造すること
ができた。 特開昭５８−１９４８７２号の製造法には立体異性につ
いては記載がない。 以下本発明の製造法について詳細に説明する。 式（１）の化合物と式（ＩＩ）の化合物の反応は、式（
りの化合物を含水メチルアルコール、エチルアルコール
、イソプロピルアルコール好ましくは含水エチルアルコ
ールに、式（＋）の化合、物の１〜１．１当量の水酸化
ナト１１ウム又は水酸化カリウム、好ましくは水酸化力
１１ウムを溶解したアルコール浴液に式（１）の化合物
を加え溶解する。次いで式（Ｉｆ）の化合物の割合に当
量でよい。この反応で生じた式（Ｉｎ）の化合物は単離
しないで次の反応に進むことができる。 式（ｍ）の化合物の加水分解は水酸化ナト１１ウム又は
水酸化カリウムを含む含水アルコール中で行なわれ反応
時間は３０分〜１時間１１反応温度は２０〜８０℃が好
ましぐ特に４５〜５５℃が適している。 次いで化合物（酌は化合物（ｎｏの加水分解生成物であ
るトレオ型３−（４’メトキシフエ・ニル） −３−Ｃ
（２−ＮＮジメチルアミノエチルアミン）フェニルチオ
〕−２−ヒドロオキシプロピオン酸を常法によりアセチ
ル化することによって得られる。即ち上記１０ピオン酸
誘導体を塩基の存在下、無水酢酸を反応することにより
容易に化合物ＣＦ／） ’に得ることができる。こ＼で
塩基としてはピ１１ジン、三級アミン、アルカリ金属等
が用いられ、特にピリジンが適している。 使用する無水酢酸は１〜１，５当量又塩基は２当量以上
がよい。又ベンゼン、クロロホルム、ＮＮジメチルホル
ムアミド等反応に影響のない溶媒を用いることが反応を
より円滑に進めること上で有利である。 反応製置は２０〜５０℃の範囲で進み反応時間は使用す
る塩基の種類（（よって差があるも１〜３時間で反応は
終了する。 式（Ｖｌの化合物は式（酌の化合物音ジオキサン全減圧
解Ｌ、Ｎ、Ｎ’ジシクロへキシルカルボジイミド（以下
単にり、ＣＣと略記する）を加えることによって７０
゛チ以上の高収率で得られる。即ち、化合物（ＩＶ）の
ジオキサン溶液に１．１〜１．５当量のり、ＣＣ，を加
え、生ずるＮＮジシクロヘキシル尿素ｋＦ別してのぞき
ジオキサンを留去すれば目的物式（Ｖ）の化合物が得ら
れる。 こ、の化合物（Ｖ）は目的によって塩酸塩、臭化水系酸
塩等の塩にすることができる。 次に本発明を実施例により具体的に説明する。 実施例 （１）トレオ型、２−アセトオキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−３−［（２−ＮＮジメチルアミノｘｆ）
ｖアミン）フェニルチオ〕プロピオン酸〔化合物（ｍ）
〕の合成 水酸化カリウム６２全含む含水エチルアルコール５０ｍ
１ＶＣ２（ＮＮジメチルアミノエチル）アミノチオフェ
ノールｚｙｗｍ解させ室温で攪拌しながら、２−ヒドロ
キシ−３−（４メトキシフエニ←ル）−３−クロル１０
ピオン酸メチルエステル２．４５ｆｋエチルアルコール
５−に溶解して加え、１時間反応させた。ついで水酸化
力ＩＩウム９２全・水１８ｔｎｔに溶解したものを加え
５０℃で３０分攪拌した。反応後エチルアルコールを減
圧で留去し冷却してから水５０ｆ’を加え酢酸で中和し
クロロホルムで抽出
アゼピン誘導体、具体的にはシス−２−（４’−メトキ
シフエニ↑ル）−３−アセトキシ−５−（ＮＮジメチル
アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５ベンゾチア
ゼピン−４−（５Ｈ）オン及びその塩類の製造法に関す
るものである。 Ｃ）Ｌｔ ＣＨ。 さらに詳しくは、式（Ｖ）で示される１、５ベンゾチア
ゼピン誘導体において、２位及び３位の炭素原子に結合
する水素原子の立体配位がシス型になる新規な製造法に
関する。 本発明によるシス型１，５ベンゾチアゼピン誘導体（Ｖ
ｌは冠血管拡張作用、向精神神経作用等含有する有用な
医薬化合物である。 本発明の式（Ｖ）の化合物は特公昭４６−４３７８５号
、特開昭５７−１３６５８１号、特開昭５８−１９４８
７２号等に記載されている方法によって製造出来る。こ
れらの方法で製造する場合最後の工程において、水素化
ナトＩＩウム、及びＮＮ−ジメチルアミノクロライド等
全反応試剤と使用するのであるが、水素化す） ＩＩウ
ムは水によって爆発的に反応し、又空気中の湿気によっ
ても分解するなどその取扱いに注意全装する化合物であ
り、又ＮＮジメチルアミンエチルクロライドは市販品の
ＮＮジメチルアミノクロライド塩酸塩又はその水溶液を
脱塩酸して使用しなければならず、しかも反応に使用す
る溶媒等も充分乾燥したものを用いなければならない等
の不便がある。 本発明者は上記の製造上の不便を解決するため、新規な
製法を発明した。即ち下記式（１）で示される２−、（
Ｎ、Ｎジメチルアミンエチル）アミノチオフェノールを
出発原料とすることで解決した。 （式中Ｍはナトリウム、カリウムのアルカＩ）金属を表
わす） 式（＋１の化合物は既知の方法（薬学雑誌７７巻、３４
７頁、及び８８巻、１６３８頁）で製造できる。又式（
Ｖ）ノ化合物のシス型すブるには中間体物質の（１１１
１及び（給の化合物ばトレオ型の立体配位でなければな
らないＨＩ ＣＨり ■ ＮＣＣＨ−、ｈ 本発明者は式（Ｉｔ）の化合物、即ち工１１ ）口型、
３−（４’−，７’）＊ジフェニル）−３クロル−２−
ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルを一方の出発原
料とすることにより解決した。式（１１＞の化合物に既
知の方法（Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｐｅｒｋｉｎ ｎ １９７３巻
、６５３頁及び（：ｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎｄ
ｕｓｔｒｙ １９６３巻、１９８５頁）で製造すること
ができた。 特開昭５８−１９４８７２号の製造法には立体異性につ
いては記載がない。 以下本発明の製造法について詳細に説明する。 式（１）の化合物と式（ＩＩ）の化合物の反応は、式（
りの化合物を含水メチルアルコール、エチルアルコール
、イソプロピルアルコール好ましくは含水エチルアルコ
ールに、式（＋）の化合、物の１〜１．１当量の水酸化
ナト１１ウム又は水酸化カリウム、好ましくは水酸化力
１１ウムを溶解したアルコール浴液に式（１）の化合物
を加え溶解する。次いで式（Ｉｆ）の化合物の割合に当
量でよい。この反応で生じた式（Ｉｎ）の化合物は単離
しないで次の反応に進むことができる。 式（ｍ）の化合物の加水分解は水酸化ナト１１ウム又は
水酸化カリウムを含む含水アルコール中で行なわれ反応
時間は３０分〜１時間１１反応温度は２０〜８０℃が好
ましぐ特に４５〜５５℃が適している。 次いで化合物（酌は化合物（ｎｏの加水分解生成物であ
るトレオ型３−（４’メトキシフエ・ニル） −３−Ｃ
（２−ＮＮジメチルアミノエチルアミン）フェニルチオ
〕−２−ヒドロオキシプロピオン酸を常法によりアセチ
ル化することによって得られる。即ち上記１０ピオン酸
誘導体を塩基の存在下、無水酢酸を反応することにより
容易に化合物ＣＦ／） ’に得ることができる。こ＼で
塩基としてはピ１１ジン、三級アミン、アルカリ金属等
が用いられ、特にピリジンが適している。 使用する無水酢酸は１〜１，５当量又塩基は２当量以上
がよい。又ベンゼン、クロロホルム、ＮＮジメチルホル
ムアミド等反応に影響のない溶媒を用いることが反応を
より円滑に進めること上で有利である。 反応製置は２０〜５０℃の範囲で進み反応時間は使用す
る塩基の種類（（よって差があるも１〜３時間で反応は
終了する。 式（Ｖｌの化合物は式（酌の化合物音ジオキサン全減圧
解Ｌ、Ｎ、Ｎ’ジシクロへキシルカルボジイミド（以下
単にり、ＣＣと略記する）を加えることによって７０
゛チ以上の高収率で得られる。即ち、化合物（ＩＶ）の
ジオキサン溶液に１．１〜１．５当量のり、ＣＣ，を加
え、生ずるＮＮジシクロヘキシル尿素ｋＦ別してのぞき
ジオキサンを留去すれば目的物式（Ｖ）の化合物が得ら
れる。 こ、の化合物（Ｖ）は目的によって塩酸塩、臭化水系酸
塩等の塩にすることができる。 次に本発明を実施例により具体的に説明する。 実施例 （１）トレオ型、２−アセトオキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−３−［（２−ＮＮジメチルアミノｘｆ）
ｖアミン）フェニルチオ〕プロピオン酸〔化合物（ｍ）
〕の合成 水酸化カリウム６２全含む含水エチルアルコール５０ｍ
１ＶＣ２（ＮＮジメチルアミノエチル）アミノチオフェ
ノールｚｙｗｍ解させ室温で攪拌しながら、２−ヒドロ
キシ−３−（４メトキシフエニ←ル）−３−クロル１０
ピオン酸メチルエステル２．４５ｆｋエチルアルコール
５−に溶解して加え、１時間反応させた。ついで水酸化
力ＩＩウム９２全・水１８ｔｎｔに溶解したものを加え
５０℃で３０分攪拌した。反応後エチルアルコールを減
圧で留去し冷却してから水５０ｆ’を加え酢酸で中和し
クロロホルムで抽出
【−水洗、乾燥後クロロホルム全減
圧で留去すると黄色の油状物３．５２を得た。この油状
物をクロロホルム５０ｍ１に溶解しピ１】ジン５ｆを加
え３０分室温で攪拌しついで無水酢酸１ｖをゆつくり加
え更に室温で１時間攪拌した。反応後クロロホルムを水
洗ｊ−減圧でクロロホルムを留去し、水１００ｍ７！を
加え塩酸で中和し析出する結晶？Ｆ取乾燥し、エチルア
ルコールより再結してトレオ型化合物（Ｍ１３．５りが
得られた。ｍ、ｐ、９５〜９８℃ 収率８０チ：２）
シス２−（４’−メトキシフェニル）−３−アセトキシ
−５−（ＮＮジメチルアミンエチル）−２、３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）★オン（
化合物（Ｖン）の合成 トレオ型化合物（ｒｉ’）４．３ｆｉジオキサン５０ｒ
ｎｔに溶解させ室温で５時間攪拌し一夜放置後、析出結
晶を濾過しジオキサン全減圧で留去して油状物４．２ｒ
’に得た。これにジイソグロビルエーテルを加えて結晶
化させてｍ、ｐ、１３３〜１３５℃の化合物（Ｖ）３．
３ｆ’ｉ得た。収率８０チ 本物質ヲジエチルエーテルに溶解し塩化水素飽和ジエチ
ルエーテル溶液を加えると結晶が析出する。 ｐ取乾燥すればｍ、ｐ、１８５〜１８７℃のシス型化合
物（Ｖｌの塩酸塩３ｖが得られた。
圧で留去すると黄色の油状物３．５２を得た。この油状
物をクロロホルム５０ｍ１に溶解しピ１】ジン５ｆを加
え３０分室温で攪拌しついで無水酢酸１ｖをゆつくり加
え更に室温で１時間攪拌した。反応後クロロホルムを水
洗ｊ−減圧でクロロホルムを留去し、水１００ｍ７！を
加え塩酸で中和し析出する結晶？Ｆ取乾燥し、エチルア
ルコールより再結してトレオ型化合物（Ｍ１３．５りが
得られた。ｍ、ｐ、９５〜９８℃ 収率８０チ：２）
シス２−（４’−メトキシフェニル）−３−アセトキシ
−５−（ＮＮジメチルアミンエチル）−２、３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）★オン（
化合物（Ｖン）の合成 トレオ型化合物（ｒｉ’）４．３ｆｉジオキサン５０ｒ
ｎｔに溶解させ室温で５時間攪拌し一夜放置後、析出結
晶を濾過しジオキサン全減圧で留去して油状物４．２ｒ
’に得た。これにジイソグロビルエーテルを加えて結晶
化させてｍ、ｐ、１３３〜１３５℃の化合物（Ｖ）３．
３ｆ’ｉ得た。収率８０チ 本物質ヲジエチルエーテルに溶解し塩化水素飽和ジエチ
ルエーテル溶液を加えると結晶が析出する。 ｐ取乾燥すればｍ、ｐ、１８５〜１８７℃のシス型化合
物（Ｖｌの塩酸塩３ｖが得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記式（ｒ） （式中Ｍはケトリウム、カリウムのアルカ’ｌ：Ｍを表
わす） で示される、２−（Ｎ、Ｎジメチルアミノエチル）アミ
ノチオフェノールアルカリ金属塩と下記式（ｎ）で示さ
れる工１）トロ型、３−（４−メトキシ・フェニル）−
３−クロル−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステ
ルを縮合させ、下記式（Ｉｌｌ）で示されるトレオ型、
３−（４’−メトキシフェニル）−３−（（２−Ｎ、Ｎ
ジメチルアミノエチルアミノ）フェニルチオ〕−２−ヒ
ドロオキシ・プロピオン酸メチルエステルとし、この式
（ＩＩ）で示されるトレオ型、グロビオン酸銹導体をア
ルカリ加水分解後塩基の存在下無水酢酸と反応させ下記
式（関 ＣＭ。 Ｌ Ｎ・（ＣＨ−）！ で示されるトレオ型、２−アセトオキシ−３−（４’−
メトキシフエニル）−”３−［２−（Ｎ、Ｎジメチルア
ミノエチルアミノ）フェニルチオ〕−プロピオン酸とし
、この式（Ｆ／）で示される、トレオ型プロピオン酸誘
導体にＮ 、 Ｎ’ジシクロへキシルカルボジイミドを
用いて分子内閉環反応をさせることを特徴とする下記式
（Ｖ） ＣＨり で示されるシス−２−（４’−メトキシフエニ苓ル）−
３−アセトキシ−５−（ＮＮジメチルアミノエチル）−
２，３−ジヒドロ−１，５ベンゾチアゼピン−４−（５
Ｈ）オン及びその塩類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP170284A JPS60146884A (ja) | 1984-01-09 | 1984-01-09 | １，５ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP170284A JPS60146884A (ja) | 1984-01-09 | 1984-01-09 | １，５ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60146884A true JPS60146884A (ja) | 1985-08-02 |
Family
ID=11508873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP170284A Pending JPS60146884A (ja) | 1984-01-09 | 1984-01-09 | １，５ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60146884A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623192A1 (fr) * | 1987-11-13 | 1989-05-19 | Tanabe Seiyaku Co | Procede pour preparer des derives de 1,5-benzothiazepine |
| JPH0623105B2 (ja) * | 1988-05-24 | 1994-03-30 | マリオン ラボラトリーズ，インコーポレーテッド | てんかんの発作の治療用製薬組成物 |
| EP0609031A1 (en) * | 1993-01-27 | 1994-08-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for preparing benzothiazepine derivatives |
-
1984
- 1984-01-09 JP JP170284A patent/JPS60146884A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623192A1 (fr) * | 1987-11-13 | 1989-05-19 | Tanabe Seiyaku Co | Procede pour preparer des derives de 1,5-benzothiazepine |
| JPH01128974A (ja) * | 1987-11-13 | 1989-05-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| JPH0623105B2 (ja) * | 1988-05-24 | 1994-03-30 | マリオン ラボラトリーズ，インコーポレーテッド | てんかんの発作の治療用製薬組成物 |
| EP0609031A1 (en) * | 1993-01-27 | 1994-08-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for preparing benzothiazepine derivatives |
| CN1040751C (zh) * | 1993-01-27 | 1998-11-18 | 盐野义制药株式会社 | 苯并硫氮杂䓬衍生物的制备方法 |
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