JPH0113475B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、インドールの新誘導体、それらの製
造法及びそれらを含有する製薬組成物に関する。 しかして、本発明の主題は、次式 〔ここで Ｒは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有する
アルキル基又は７〜12個の炭素原子を含有するア
ラールキル基を表わし、 Ｚは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有する
アルキル基又は７〜12個の炭素原子を含有するア
ラールキル基を表わし、或るいは Ｚは４〜12個の炭素原子を含有するシクロアル
キル−アルキル基又は３〜８個の炭素原子を含有
するアルケニル基を表わし、 ａ及びｂはそれぞれ水素原子を表わすか、或る
いは ａは水素原子を表わし、ｂはヒドロキシル基又
は１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
表わすか、或るいは ａとｂは一緒になつて炭素−炭素二重結合を形
成する の化合物並びにこれらの化合物の酸付加塩にあ
る。 無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、プロピ
オン酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル
酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グ
リオキシル酸、アスパラギン酸、メタンスルホン
酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸のようなアリールスルホン酸の如き酸により
形成された塩であり得る。 Ｒがアルキル基を表わすときは、これは好まし
くはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル又はｎ−ペンチル基である。 Ｒがアラールキル基を表わすときは、これは好
ましくはベンジル基である。 Ｚがアルキル基を表わすときは、「アルキル」
は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル若し
くはイソプロピル、ｎ−ブチル若しくはイソブチ
ル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル基を表わす。 Ｚがアラールキル基を表わすときは、アラール
キルは好ましくはベンジル、フエネチル又はフエ
ニルプロピル基である。 Ｚがシクロアルキルアルキル基を表わすとき
は、これは好ましくはシクロプロピルアルキル
基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロ
ピルエチル又はシクロプロピル−ｎ−プロピル基
である。 Ｚがアルケニル基を表わすときは、これはアリ
ル基である。 ｂはアルコキシ基を表わすときは、これは好ま
しくはメトキシ又はエトキシ基である。 本発明の化合物の中でも、特に、 Ｚが水素原子を表わす式の化合物及びその酸
との付加塩； Ｚが１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基
又は７〜12個の炭素原子を含有するアラールキル
基を表わす式の化合物及びその酸との付加塩を
あげることができる。 さらに、 ａとｂが一緒になつて炭素−炭素二重結合を形
成する式の化合物及びその酸との付加塩； ａとｂがそれぞれ水素原子を表わす式の化合
物及びその酸との付加塩； ａが水素原子を表わし、ｂがヒドロキシル基又
はメトキシ基を表わす式の化合物及びその酸と
の付加塩 をあげることができる。 また、本発明の化合物の中でも、特に ４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリド−３−イル）−1H−インドール、 ４−（１−メチルピペリド−３−イル）−1H−
インドール、 ４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリド−３−イル）−1H−インドール、 ４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリド−
３−イル）−1H−インドール、 ４−（ピペリド−３−イル）−1H−インドール、 ４−（１−プロピルピペリド−３−イル）−1H
−インドール、 並びにこれらの酸との付加塩 をあげることができる。 式の化合物及びそれらの塩は、非常に有効な
薬理学的特性を示す。特に、それらは、アドレナ
リン作動性及びセロトニン作動性レベルでの活性
を伴なつた又はこれを伴なわないでドパミン性の
刺激特性を示す。 したがつて、これらの性質は、本発明の化合物
を非常に多くの各種の病理学的疾病又は障害の治
療に使用することを可能にさせる。例えば、それ
らは錐体外路に帰因する神経症候群の治療に、例
えばパーキンソン氏病の治療及び脳炎後パーキン
ソン症候群の治療に用いることができる。同様
に、これらは、下垂体前葉によるプロラクチンの
分秘過多の治療に、例えば男女の性機能不全の治
療に用いることができる。 また、本発明の化合物は、脳の衰え、脊椎基底
不全、動脈高血圧、末梢循環障害の治療に、身体
下部の動脈症及びその栄養合併症の治療に用いる
ことができる。 したがつて、本発明の主題は、薬剤としての式
の化合物及びそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩にある。 特に、本発明の主題は、薬剤としての上述した
化合物及びそれらの製薬上許容できる酸との付加
塩にある。 有効薬量は、使用する化合物、治療患者及び病
気によつて変り得るが、例えばパーキンソン氏病
の治療又は脳の老化の治療に対しては男性で経口
投与により１日当り５〜100mgである。 また、本発明の主題は、前述の誘導体の少なく
とも１種又はこれらの製薬上許容できる酸との付
加塩の少なくとも１種を活性成分として含有する
製薬組成物にある。 薬剤としては、式の誘導体及びそれらの製薬
上許容できる酸との付加塩は、消化器経路又非経
口的投与を意図した製薬組成物中に配合すること
ができる。 これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体で
あつてよく、人の医薬に一般に使用されている製
薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠剤、ゼラチンカプ
セル、カプセル、顆粒、坐薬及び注射用調合剤と
して提供できる。それらは通常の方法で製造され
る。活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使
用されている補助剤、例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、
動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導
体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及
び（又は）保存剤中に配合することができる。 また、本発明の主題は、上で規定したような式
の化合物の製造法にあり、この方法は、次式 （ここでHalはハロゲン原子を表わす） の化合物にアルキル化又はアラールキル化剤を作
用させて次式 （ここでR′は１〜８個の炭素原子を含有するア
ルキル基又は７〜12個の炭素原子を含有するアラ
ールキル基を表わし） の化合物を得、これを有機マグネシウム誘導体に
変換して次式 の化合物を得、これをＮ−ベンジル−３−ピペリ
ドンと縮合させて次式_A の化合物を得、次いで、所望ならば、 (i) 式_Aの化合物に脱水剤を作用させて次式_B の化合物を得、所望ならば、これにR′がベン
ジル基を表わす場合にはインドール核上のベン
ジル基の選択的解裂剤を作用させて次式_C の化合物を得、所望ならば、これにテトラヒド
ロピリジル核上のベンジル基の解裂剤を作用さ
せて次式_D の化合物を得るか、或いは (ii) 式_Aの化合物にそのピペリジル基の窒素上
のベンジル基の解裂剤を作用させて次式_E の化合物を得、必要ならば、これに脱水剤を作
用させて次式_F の化合物を得るか、或いは (iii) 式_Aの化合物に、R′がベンジル基を表わす
場合には、インドール核上のベンジル基の選択
的解裂剤を作用させて次式_G の化合物を得、所望ならば、これにピペリジル
核上のベンジル基の解裂剤を作用させて次式
_Ｈ の化合物を得、 次いで、所望ならば、Ｚが水素原子を表わす
式に相当する上で得られた化合物のそれぞれ
に、基Z′（ここでZ′は、水素を除いて先に記載
のＺと同じ意味を有する）を導入できる薬剤を
作用させてピペリジル核の窒素原子が基Z′を有
する式の対応化合物を得、そして所望なら
ば、 ｂがヒドロキシル基を表わす式に相当する
上で得られた化合物のそれぞれにエーテル化剤
を作用させてｂが１〜８個の炭素原子を含有す
るアルコキシ基を表わす式の対応化合物を得
るか、或いは ｂがヒドロキシル基を表わす式に相当する
上で得られた化合物のそれぞれに脱水剤を作用
させてａとｂが一緒になつて炭素−炭素二重結
合を形成する式の対応化合物を得るか、或い
は ｂがヒドロキシル基を表わす式に相当する
上で得られた化合物のそれぞれにヒドロキシル
基の解裂剤を作用させてａとｂがそれぞれ水素
原子を表わす式の対応化合物を得、そして所
望ならば上で得られた式の化合物のそれぞれ
に酸を作用させてその塩を形成させることを特
徴とする。 なお、本発明の方法がいくつかの随意工程を含
み、これを異なつた順序で実施できることは当業
者には明らかであろう。 したがつて、本発明は、ある数のこれらの工程
又は一定の順序のこれらの工程に限定されるもの
ではない。よつて、本発明は、これらの随意工程
がどのような順序で行なわれようとも、任意の工
程数を含む方法をも包含するものである。 本発明の製造法を実施するのに好ましい製造法
において、 式の出発物質としては、Halが塩素又は臭素
原子を表わす化合物が用いられ、 アルキル化又はアラールキル化剤は、ハロゲン
化アルキル又はアラールキル、例えば塩化、臭化
又はよう化アルキル又はアラールキルであり、 式のマグネシウム誘導体の形成は、適当な溶
媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で少量のジ
ブロムエタンの存在下に式の化合物にマグネシ
ウムを反応させるか、又は有機金属誘導体、例え
ばブチルリチウムによる交換反応によつて行なわ
れ、 脱水剤は、塩酸又はしゆう酸のような強酸或い
は無水りん酸でもよく、 インドール核上のベンジル基の解裂剤は、低温
でのアンモニア中のナトリウムであり、 ａとｂが一緒になつて二重結合を表わさない場
合には、ピリジル核上のベンジル基の解裂剤は触
媒の存在下での水素、例えばパラジウムの存在下
での水素であり、 式_Cの化合物中のベンジル基を解裂させるた
めには、クロルぎ酸エチルと反応させて対応する
カルバミン酸エチルを形成し、これを好ましくは
アルカリ性媒体中で加水分解して式_Dの化合物
を得るように行なわれ、 基Z′の導入は、ハロゲン化物Z′−Hal（Halは塩
素、臭素又はよう素原子を表わす）によつて行な
われ、 OH基のエーテル化剤は、無水酸性媒体中での
アルコールであり、 OH基の解裂を行なうためには、リチウムが低
温、例えば−35〜−60℃の液体アンモニア中で用
いられ、 塩の形成は通常の方法によつて行なわれる。 本発明の方法の実施中に得られる次式 （ここでＡはハロゲン原子Hal又は基MgHal
（Halはハロゲン原子を表わす）を表わし、 R′は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル
基又は７〜12個の炭素原子を含有するアラールキ
ル基を表わす） の化合物は新規であり、特に４−クロル−１−
（フエニルメチル）−1H−インドール及び対応す
るマグネシウム誘導体があげられる。 出発物質として用いられる式の化合物は一般
に知られた化合物であつて、例えば、Gazz.
Chim.Ital.88、1147（1958）に記載の方法によつ
て製造することができる。 また、出発物質として用いられるＮ−ベンジル
−３−ピペリドンは、市販されている既知化合物
である。 下記の例は、本発明を例示するものであつて、
これを何ら制限しない。 例 １ １−（フエニルメチル）−３−〔１−フエニルメ
チル）−1H−インドール−４−イル〕−３−ピ
ペリジノール（塩酸塩） 工程Ａ：４−クロル−１−（フエニルメチル）−
1H−インドール 16.9ｇの４−クロル−1H−インドール、170c.c.
のベンゼン、85c.c.の50％水酸化ナトリウム溶液、
1.89ｇの硫酸水素ｎ−テトラブチルアンモニウム
及び16.6c.c.の塩化ベンジルを含有する混合物を強
くかきまぜながら60℃に４時間加熱する。次いで
これを周囲温度に冷却し、デカンテーシヨンし、
有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を追出す。得られ
た30.2ｇの生成物をシリカでクロマトグラフイー
し、シクロヘキサンで溶離する。このようにし
て、22.8ｇの所期生成物を得る。Mp＝58〜60℃。 工程Ｂ：１−（フエニルメチル）−３−〔１−（フエ
ニルメチル）−1H−インドール−４−イル〕−
３−ピペリジノール（及び塩酸塩） (a) マグネシウム誘導体の形成 113ｇのマグネシウムを200c.c.のテトラヒドロ
フラン中に導入する。これを加熱還流し、次い
で184ｇの４−クロル−１−（フエニルメチル）
−1H−インドールと20c.c.の１，２−ジブロム
エタンを300c.c.のテトラヒドロフランに溶解し
てなる溶液をゆつくりと導入する。反応混合物
を３時間還流し続け、次いで30℃に冷却する。
溶液が得られるが、これはそのまま用いる。 (b) １−（フエニルメチル）−３−〔１−（フエニル
メチル）−1H−インドール−４−イル〕−３−
ピペリジノール（塩酸塩） 上記の(a)で得られた溶液に、128ｇのＮ−ベ
ンジル−３−ピペリドンを250c.c.のテトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液を温度が35℃を越
えないようにして導入する。これを２時間加熱
還流し、20℃に冷却し、１の塩化アンモニウ
ム飽和水溶液をゆつくりと導入する。反応混合
物を２の酢酸エチルで溶解し、過する。こ
れをデカンテーシヨンし、酢酸エチルによる抽
出を続け、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を追出
す。得られた330ｇの生成物をシリカでクロマ
トグラフイーする（溶離液：シクロヘキサン−
トリエチルアミン９−１）。 このようにして218.4ｇの生成物を得、次い
で酢酸エチルに溶解する。これを1N塩酸で抽
出する。水性酸性相をアンモニアでアルカリ性
となし、酢酸エチルで抽出する。 有機相を乾燥し、酢酸エチルの塩酸飽和溶液
を加える。塩酸塩を過し、酢酸及びエーテル
で洗い、乾燥する。 194ｇの所期生成物を得る。融点185℃。10％
のメタノールを含む酢酸エチルで再結晶して融
点190℃の純生成物を得る。 (c) 塩基の遊離 上記生成物を水酸化ナトリウムで処理し、酢
酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させることによ
つて対応する塩基を遊離させる。 例 ２ ３−（1H−インドール−４−イル）−１−フエ
ニルメチル−３−ピペリジノール塩酸塩 工程Ａ：塩基の形成 14.8ｇの１−（フエニルメチル）−３−〔１−（フ
エニルメチル）−1H−インドール−４−イル〕−
３−ピペリジノールを250c.c.のテトラヒドロフラ
ンに溶解してなる溶液に−50℃で500c.c.のアンモ
ニアを導入する。温度を−40℃に保ちながら1.5
ｇのナトリウムを徐々に加える。反応終了後に、
塩化アンモニウムを先に得られていた青味色が消
失するまで加える。その残留物を水で溶解し、デ
カンテーシヨンし、酢酸エチルで抽出し、次いで
水洗し、乾燥し、溶媒を追出す。12ｇの生成物を
得、これはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｂ：塩酸塩の形成 工程Ａで得られた生成物を酢酸エチルに溶解
し、酢酸エチルの塩酸飽和溶液を加える。これを
過し、残留物を酢酸エチルで洗い、乾燥する。
12.7ｇの所期生成物を得る。融点228〜230℃。 例 ３ ４−〔１−（フエニルメチル）−１，２，５，６
−テトラヒドロピリド−３−イル〕−1H−イン
ドールしゆう酸塩 工程Ａ：塩基の形成 ３−（1H−インドール−４−イル）−１−（フエ
ニルメチル）−３−ピペリジノール塩酸塩と200c.c.
の1N塩酸との混合物を加熱還流させる。そのよ
うに得られた溶液を20〜25℃に冷却し、次いで反
応混合物を水混合物中に注ぐ。濃アンモニアを加
え、有機相を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒
を蒸発させ、6.35ｇの生成物を得、これをシリカ
でクロマトグラフイーし、シクロヘキサン−トリ
エチルアミン混合物（９−１）で溶離する。４ｇ
の所期生成物を単離する。 工程Ｂ：しゆう酸塩の形成 3.6ｇの工程Ａで製造した生成物を200c.c.のイソ
プロパノールに溶解し、1.5ｇのしゆう酸二水塩
を加える。これをメタノールを添加して還流させ
る。メタノールを減圧下に追出し、沈殿を得る。
これを０℃に加熱し、固形物を分離し、乾燥す
る。4.2ｇの所望生成物を得る。融点202℃。 例 ４ ３−（1H−インドール−４−イル）−３−ピペ
リジノール及び塩酸塩 工程Ａ：塩酸塩 12.7ｇの３−（1H−インドール−４−イル）−
１−（フエニルメチル）−３−ピペリジノールを
500c.c.のメタノール中で3.6ｇのパラジウム炭素の
存在下に60℃で水素化する。過し、濃縮乾固し
た後、９ｇの所期生成物を得、これはそのまま次
の工程に用いる。 工程Ｂ：塩基 工程Ａで得た生成物を水酸化ナトリウム水溶液
で処理して対応塩基を遊離させ、酢酸エチルで抽
出することによつて所期生成物を得る。 例 ５ ３−（1H−インドール−４−イル）−１−メチ
ル−３−ピペリジノールの中性しゆう酸塩 工程Ａ：３−（1H−インドール−４−イル）−１
−メチル−３−ピペリジノール 13.3ｇの３−（1H−インドール−４−イル）−
３−ピペリジノールを120c.c.のメタノールに導入
し、次いで０〜−５℃で5.8ｇの40％ホルモール
水溶液を加える。これを15分間かきまぜ、次いで
4.9ｇの95％水素化ほう素ナトリウムを加える。
水を加え、有機相を20％メタノールを含むクロロ
ホルム溶液で抽出し、水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、溶媒を追出す。11.8ｇの所望
の粗生成物を得、これをベンゼン中で再結晶する
ことによつて精製する。この方法で９ｇの純生成
物を得る。融点145℃。 工程Ｂ：しゆう酸塩の形成 4.5ｇの工程Ａで製造した生成物を500c.c.の熱イ
ソプロパノールに溶解し、次いでそのように得ら
れた溶液に1.2ｇのしゆう酸二水塩を導入する。
200c.c.のメタノールを加え、還流させる。メタノ
ールを蒸発させる。混合物を氷冷し、液相と固相
を分離し、得られた結晶を乾燥する。この方法で
4.95ｇの所期生成物を得る。融点250℃。 例 ６ ４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリド−３−イル）−1H−インドールの中
性しゆう酸塩 工程Ａ：塩基の形成 4.8ｇの１−メチル−３−（1H−インドール−
４−イル）−３−ピペリジノールを150c.c.の1N塩
酸中に含む溶液を５時間加熱還流する。次いで冷
却し、水で希釈し、濃アンモニアを加え、10％の
メタノールを含むクロロホルムで抽出する。これ
により4.4ｇの生成物を得、これをシリカでクロ
マトグラフイーし、シクロヘキサン、クロロホル
ム及びトリエチルアミン混合物（６−３−１）で
溶離する。これにより2.8ｇの所期生成物を単離
する。融点175℃。 工程Ｂ：しゆう酸塩の形成 2.4ｇの工程Ａで製造した生成物を200c.c.のイソ
プロパノール中に還流しながら溶解する。次いで
630mgのしゆう酸二水塩を導入する。得られた沈
殿をメタノールを添加して溶解する。この混合物
を約100c.c.に濃縮し、次いで氷冷し、過し、こ
の方法で2.6ｇの所期生成物を得る。融点232℃。 例 ７ ４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリド−３−イル）−1H−インドールの
酸性フマル酸塩 工程Ａ：３−（1H−インドール−４−イル）−１
−プロピル−３−ピペリジノール ６ｇの３−（1H−インドール−４−イル）−３
−ピペリジノール塩酸塩、120c.c.のジメチルホル
ムアミド、7.5ｇの炭酸ナトリウム及びよう化プ
ロピルを含有する懸濁液を周囲温度に４時間かき
まぜながら保つ。これを水で溶解し、酢酸エチル
で抽出する。溶媒を除去した後、5.5ｇの生成物
を得、これをシリカでクロマトグラフイーし、シ
クロヘキサン、クロロホルム及びトリエチルアミ
ン混合物（６−３−１）で溶離して精製する。
4.85ｇの所望生成物を単離し、そのまま次の工程
に用いる。 工程Ｂ：４−（１−プロピル−１，２，５，６−
テトラヒドロピリド−３−イル）−1H−インド
ールの酸性フマル酸塩 (a) 塩基の形成 4.8ｇの３−（1H−インドール−４−イル）−
１−プロピル−３−ピペリジノールを150c.c.の
1N塩酸に導入する。得られた混合物を２時間
還流させる。次いでこれを周囲温度に冷却し、
アルカリ性となし、酢酸エチルで抽出する。硫
酸マグネシウムで乾燥し、過し、溶媒を除去
した後、4.3ｇの所期生成物を得、これをシリ
カでクロマトグラフイーし、シクロヘキサン、
クロロホルム及びトリエチルアミン混合物（６
−３−１）で溶離して精製する。2.9ｇの所望
生成物を得る。 (b) 酸性フマル酸塩の形成 2.7ｇの工程Ａで製造した塩基を200c.c.のエタ
ノールに溶解し、1.3ｇのフマル酸を導入する。
酸が溶解するように見え、次いでフマル酸塩が
結晶化する。固相と液相を分離し、得られた生
成物をエタノール中で再結晶し、2.8ｇの生成
物を得る。融点168℃。 例 ８ ３−（1H−インドール−４−イル）−１−（２−
フエニルエチル）−３−ピペリジノール ６ｇの３−（1H−インドール−４−イル）−３
−ピペリジノール塩酸塩、120c.c.のジメチルホル
ムアミド、7.5ｇの炭酸ナトリウム及び3.9c.c.の臭
化β−フエニルエチルを含有する懸濁液を50℃で
３時間加熱する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、溶媒を追出した後、8.9ｇの生成物を得、
これをシリカでクロマトグラフイーし、シクロヘ
キサン、クロロホルム及びトリエチルアミン混合
物（６−３−１）で溶離して精製する。これによ
り6.9ｇの所望生成物を単離し、これはそのまま
下記の例に用いる。 例 ９ ４−〔１−（２−フエニルエチル）−１，２，５，
６−テトラヒドロピリド−３−イル〕−1H−イ
ンドールの酸性フマル酸塩 工程Ａ：塩基の形成 6.3ｇの３−（1H−インドール−４−イル）−１
−（２−フエニルエチル）−３−ピペリジノールを
150c.c.の1N塩酸に導入する。そのように得られた
溶液を２時間30分加熱する。次いでこれを20〜25
℃に冷却し、水で希釈し、水酸化ナトリウム溶液
を加えてアルカリ性となし、酢酸エチルで抽出す
る。6.2ｇの生成物を得、これをシリカでクロマ
トグラフイーし、シクロヘキサン、クロロホルム
及びトリエチルアミン混合物（６−３−１）で溶
離する。これにより4.7ｇの所期生成物を単離す
る。 工程Ｂ：工程Ａで製造した生成物の酸性フマル酸
塩 4.7ｇの工程Ａで製造した生成物を100c.c.の熱イ
ソプロパノールに溶解し、1.8ｇのフマル酸を加
える。生成物が晶出するが、これを200c.c.のイソ
プロパノールを加えて還流下に再溶解する。次い
で溶液を200c.c.に濃縮し、氷冷し、固相と液相を
分離し、5.4ｇの生成物を得、これを60％のメタ
ノールを含む酢酸エチルで再結晶する。3.9ｇの
所期生成物を得る。融点205℃。 例 10 ４−（１−メチルピペリド−３−イル）−1H−
インドールの中性フマル酸塩 工程Ａ：塩基の形成 40c.c.のテトラヒドロフラン、20c.c.の無水エタノ
ール及び５ｇの３−（1H−インドール−４−イ
ル）−１−メチル−３−ピペリジノールを200c.c.の
アンモニア中に−40℃でかきまぜながら導入す
る。次いでやはり−40℃で2.6ｇのリチウムを少
量づつ徐々に導入する。これを−40℃で半時間ず
つと保ち、得られた反応混合物を塩化アンモニア
を添加して処理する。アンモニアを周囲温度で蒸
発せしめ、水で溶解し、酢酸エチルで抽出した
後、4.65ｇの生成物を得、これをシリカでクロマ
トグラフイーし、クロロホルム−メタノール混合
物（95−５）で溶離する。これにより３ｇの所望
生成物を得る。融点151℃。 工程Ｂ：中性フマル酸塩の形成 2.7ｇの工程Ａで製造した生成物を100c.c.のイソ
プロパノールに溶解し、800mgのフマル酸を加え
る。これを加熱還流し、メタノールを添加して溶
解させる。この溶液を熱過し、メタノールを40
℃で真空下に追出し、残留物を冷却し、過し、
イソプロパノールで洗浄し、乾燥する。これによ
り３ｇの所望生成物を得る。融点260℃。 例 11 ４−（ピペリド−３−イル）−1H−インドール
塩酸塩 工程Ａ：塩基の形成 1.2ｇの３−（1H−インドール−４−イル）−３
−ピペリジノール塩酸塩、20c.c.のテトラヒドロフ
ラン及び10c.c.の無水エタノールを100c.c.のアンモ
ニアに−40℃で導入する。次いで１時間にわたり
700mgのリチウムを少量づつ導入する。アンモニ
アを周囲温度で蒸発させ、次いでその残留物を
100c.c.の水で溶解する。これを10％のメタノール
を含むクロロホルムで抽出し、水洗し、乾燥す
る。過し、溶媒を追出した後、950mgの生成物
を得、これをシリカでクロマトグラフイーする
（溶離液：クロロホルム、メタノール、トリエチ
ルアミン７−２−１）。665mgの所望生成物を得
る。 工程Ｂ：塩酸塩の形成 2.3ｇの工程Ａにおけるように製造した４−（ピ
ペリド−３−イル）−1H−インドールを50c.c.の酢
酸エチルに溶解し、次いで酢酸の塩酸飽和溶液を
加える。過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、
得られた生成物を20％のメタノールを含むアセト
ニトリルで再結晶し、2.2ｇの所期生成物を得る。 例 12 ４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリド−
３−イル）−1H−インドールの中性しゆう酸塩 工程Ａ：塩基の形成 7.6ｇの３−（1H−インドール−４−イル）−３
−ピペリジノールを300c.c.の1N塩酸中で１時間加
熱還流する。次いでこれを20〜25℃に冷却し、ア
ンモニアを加え、これを20％のメタノールを含む
クロロホルムで抽出し、７ｇの生成物を得、これ
をシリカでクロマトグラフイーする（溶離液：ク
ロロホルム、アセトン、トリエチルアミン６−３
−１）。3.4ｇの生成物を得、これをアセトン及び
エーテルですり砕き、エーテルで洗い、乾燥す
る。３ｇの所期生成物を得る。融点156℃。 工程Ｂ：中性しゆう酸塩の形成 ３ｇの工程Ａにおけるように製造した４−（１，
２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−
1H−インドールを30c.c.のイソプロパノールに溶
解し、1.9ｇのしゆう酸二水塩を加える。3.8ｇの
所期生成物を単離し、これをメタノールで再結晶
する。これにより3.3ｇの純生成物を得る。融点
230℃。 例 13 ４−（３−メトキシピペリド−３−イル）−1H
−インドールしゆう酸塩 工程Ａ：４−（３−メトキシピペリド−３−イル）
−1H−インドール 1.5ｇの（３−1H−インドール−４−イル）−
３−ピペリジノール塩酸塩を、20c.c.のメタノール
と10c.c.のメタノール塩酸飽和溶液を含有する溶液
中に溶解する。得られた溶液を20〜25℃に７時間
保つ。次いで反応混合物を水中に注ぎ、水酸化ナ
トリウムを加えてアルカリ性とする。 得られた沈殿を過し、水洗し、乾燥する。こ
れにより900mgの所望生成物を得、これを酢酸エ
チル中で再結晶して精製する。これにより所望生
成物を得る。融点212℃。 工程Ｂ：しゆう酸塩の形成 2.55ｇの工程Ａで得た生成物を200c.c.のイソプ
ロパノールに40〜50℃で溶解し、次いで1.4ｇの
しゆう酸二水塩を加える。この生成物をメタノー
ルを加えて再溶解する。この溶液を100c.c.まで濃
縮し、冷却し、過し、乾燥した後、2.7ｇの所
望生成物を得る。融点218℃。 例 14 １−（フエニルメチル）−４−（１，２，５，６
−テトラヒドロピリド−３−イル）−1H−イン
ドール塩酸塩 工程Ａ：３−〔１−（フエニルメチル）−1H−イン
ドール−４−イル〕−３−ピペリジノール塩酸
塩 14.4ｇの１−（フエニルメチル）−３−〔１−（フ
エニルメチル）−1H−インドール−４−イル〕−
３−ピペリジノール塩酸塩（例１で得）を600c.c.
のメタノール中で4.3ｇの10％パラジウム黒の存
在下に水素化する。周囲温度に戻し、触媒を過
し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下に40℃で
追出した後、10.65ｇの所期生成物を得る。Rf＝
0.35（シリカ、クロロホルム−メタノール−トリ
エチルアミン７−２−１）。 工程Ｂ：１−（フエニルメチル）−４−（１，２，
５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−1H
−インドール 10.4ｇの３−〔１−（フエニルメチル）−1H−イ
ンドール−４−イル〕−３−ピペリジノール塩酸
塩を500c.c.の1N塩酸に溶解してなる溶液を２時間
加熱還流する。冷却し、水で希釈し、水酸化ナト
リウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、蒸発し
た後、７ｇの残留物を得、これをシリカでクロマ
トグラフイーし、シクロヘキサン、クロロホルム
及びトリエチルアミンの混合物（６−３−１）で
溶離する。これにより4.7ｇの所期生成物を褐色
油状物の形で得る。 工程Ｃ：塩酸塩の形成 4.7ｇの工程Ｂで製造した生成物を200c.c.の酢酸
エチルに溶解し、次いで酢酸エチルの塩酸飽和溶
液を０℃〜５℃で導入する。過し、酢酸エチル
で洗い、40℃で真空乾燥し、そしてイソプロパノ
ールで再結晶した後4.7ｇの所期生成物を得る。
融点168℃。 例 15 １−（フエニルメチル）−４−〔１−（フエニルメ
チル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリド
−３−イル〕−1H−インドールの酸性しゆう酸
塩 工程Ａ：１−（フエニルメチル）−４−〔１−フエ
ニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリド−３−イル〕−1H−インドール 53ｇの１−フエニルメチル−３−〔１−（フエニ
ルメチル）−1H−インドール−４−イル〕−３−
ピペリジノール（例１で得た）を2000c.c.の1N塩
酸に導入し、この混合物を７時間加熱還流し、周
囲温度で一夜放置し、水で希釈し、水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性となし、炭酸カリウムで塩
析した後、酢酸エチルで抽出する。生成物を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、溶媒を
追出す。55ｇの所望の粗生成物を得、これをシリ
カでクロマトグラフイーして精製する（溶離液：
クロロホルム−アセトン９−１）。これにより31
ｇの精製された生成物を褐色油状物の形で得る。 工程Ｂ：酸性しゆう酸塩の形成 3.6ｇの工程Ａで製造された生成物を200c.c.のエ
タノールに40℃で溶解し、次いでそのようにして
得られた溶液に1.2ｇのしゆう酸二水塩を導入す
る。この混合物を熱過し、約100c.c.に濃縮し、
冷却し、過し、得られた結晶を洗い、乾燥す
る。これにより3.8ｇの所期生成物を得る。融点
154℃。 例 16 ４−〔１−（フエニルメチル）ピペリド−３−イ
ル〕−1H−インドールの中性こはく酸塩 工程Ａ：４−〔１−（フエニルメチル）ピペリド−
３−イル〕−1H−インドール 3.35ｇの１−フエニルメチル−４−〔１−（フエ
ニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピ
リド−３−イル〕−1H−インドール（例15で得
た）を300c.c.のテトラヒドロフランと500c.c.のアン
モニア中に含む溶液を−50℃で２時間かきまぜ
る。次いで−40℃で8.5ｇのナトリウムを導入し、
塩化アンモニウムを加え、アンモニアを蒸発さ
せ、その残留物を水で溶解し、酢酸エチルで抽出
する。これにより26.80ｇの生成物を得、これを
シリカでクロマトグラフイーし、シクロヘキサン
−クロロホルム−トリエチルアミン混合物（６−
３−１）で溶離する。かくして22.3ｇの所期生成
物を油状物として得る。 工程Ｂ：中性こはく酸塩の形成 ４ｇの工程Ａで製造した生成物を300c.c.のイソ
プロパノールで還流溶解する。次いで1.6ｇのこ
はく酸を導入し、生じた沈殿を200c.c.のイソプロ
パノール及び200c.c.のメタノールを加えて再溶解
し、この混合物を熱過し、約200c.c.まで濃縮す
る。冷却し、過し、洗浄し、真空乾燥した後、
４ｇの所期生成物を得る。融点210℃。 例 17 ４−（１−プロピルピペリド−３−イル）−1H
−インドールの中性フマル酸塩 工程Ａ：４−（１−プロピルピペリド−３−イル）
−1H−インドール 70c.c.のジメチルホルムアミドに、3.5ｇの４−
（ピペリド−３−イル）−1H−インドール（例11
で製造）、次いで3.8ｇの炭酸ナトリウム及び2.2
c.c.のよう化プロピルを導入する。５時間かきま
ぜ、水で沈殿させ、酢酸エチルで抽出した後、有
機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過
し、溶媒を追出す。4.1ｇの粗製の所望生成物を
得、これをシリカでクロマトグラフイーして精製
する（溶離液：シクロヘキサン−クロロホルム−
トリエチルアミン６−３−１）。これにより3.9ｇ
の所期生成物を得る。 工程Ｂ：中性フマル酸塩の形成 3.9ｇの工程Ａで製造した生成物を200c.c.のイソ
プロパノールに溶解し、次いで得られた溶液に１
ｇのフマル酸を導入する。10分間加熱還流し、約
100c.c.まで濃縮した後、結晶化を開始させる。液
体を分離し、得られた結晶を洗い、乾燥する。
3.5ｇの所望生成物を得る。融点185℃。 例 18 ３−〔１−メチル−1H−インドール−４−イ
ル〕−１−（フエニルメチル）−３−ピペリジノ
ール塩酸塩 工程Ａ：マグネシウム誘導体の形成 12ｇのマグネシウムを155c.c.のテトラヒドロフ
ランに導入し、還流させ、次いで38ｇの１−メチ
ル−４−クロル−1H−インドールと4.5c.c.の１，
２−ジブロムエタンを115c.c.のテトラヒドロフラ
ンに溶解してなる溶液を、数滴のよう化メチルを
下地として加えた後、ゆつくりと導入する。６時
間還流し続け、次いで45℃に冷却した後、溶液を
得、これはそのまま次の工程で用いる。 工程Ｂ：３−〔１−メチル−1H−インドール−４
−イル〕−１−（フエニルメチル）−３−ピペリ
ジノール塩酸塩 工程Ａで得られた溶液に、１−ベンジル−３−
ピペリドン（50ｇの１−ベンジル−３−ピペリド
ン塩酸塩から製造）を115c.c.のテトラヒドロフラ
ンに溶解してなる溶液を滴下し、２時間加熱還流
し、次いで溶液を冷却させ、16時間かきまぜ、氷
浴で冷却し、200c.c.の塩化アンモニウム飽和溶液
を滴下し、過し、水洗し、酢酸エチルで洗い、
デカンテーシヨンし、酢酸エチルで再抽出し、塩
水で洗浄し、減圧下に蒸発乾固する。その残留物
をエーテルで溶解し、1N塩酸で抽出し、アルカ
リ性となし、酢酸エチルで再抽出し、減圧下に蒸
留乾固する。73.4ｇの粗生成物を得、これをシリ
カカラムでクロマトグラフイーして精製する（溶
離液：シクロヘキサン−トリエチルアミン９−
１）。生成物を塩化メチレンで溶解し、減圧下に
蒸留乾固し、60.5ｇの所期生成物の塩基を得る。 塩酸塩の製造 上で得た生成物を300c.c.の酢酸エチルに溶解し、
酢酸エチルの塩酸溶液をPH＝４まで滴下し、この
混合物を16時間氷冷し、液体を分離し、残部を酢
酸エチルで洗い、50℃で真空乾燥し、59.6ｇの所
期生成物を得る。融点250℃。 分析：C₂₁H₂₅ClN₂O＝356.90 計算：Ｃ％70.67 Ｈ％7.06 Ｎ％7.85 実測：70.4 6.9 7.9 計算：Cl％9.93 実測：10.1 出発物質の４−クロル−１−メチル−1H−イ
ンドールは次のように製造することができる。 60ｇの４−クロル−1H−インドールを400c.c.の
ベンゼン、200c.c.の50％水酸化ナトリウム溶液、
68ｇの硫酸水素ｎ−テトラブチルアンモニウム及
び68c.c.のよう化メチルとともに40℃でかきまぜな
がら４時間加熱し、次いで混合物を冷却し、デカ
ンテーシヨンし、水性相を酢酸エチルで再抽出
し、一緒にした有機相を塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固し、シリカで
クロマトグラフイーして精製し（溶離液：シクロ
ヘキサン−ベンゼン８−２）、63.85ｇの所期生成
物を得る。 例 19 ３−（１−メチル−1H−インドール−４−イ
ル）−３−ピペリジノール 50ｇの３−〔１−メチル−1H−インドール−４
−イル〕−１−（フエニルメチル）−３−ピペリジ
ノール塩酸塩を1.5のメタノール中で15ｇのパ
ラジウム黒の存在下に水素化する。冷却し、触媒
を過し、真空下に蒸留乾固した後に37ｇの所期
生成物を得る。Rf＝0.3、担体はシリカ、溶離液
はクロロホルム−メタノール−トリエチルアミン
（６−３−１）。 例 20 １−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリド−３−イル）−1H−インドールの中
性しゆう酸塩 工程Ａ：１−メチル−４−（１，２，５，６−テ
トラヒドロピリド−３−イル）−1H−インドー
ル 12ｇの３−（１−メチル−1H−インドール−４
−イル）−３−ピペリジノール塩酸塩を360c.c.の
1N塩酸中に含む溶液を４時間加熱還流する。次
いでこれを氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム溶液
をPHがアルカリ性となるまで加え、塩化メチレン
で抽出し、温水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸留乾固した後、粗生成物を得、こ
れをクロロホルム−アセトン−トリエチルアミン
混合物（６−３−１）を溶離液としてシリカでク
ロマトグラフイーする。これにより６ｇの所期生
成物を得る。 工程Ｂ：中性しゆう酸塩の形成 ６ｇの工程Ａで製造した生成物を60c.c.のイソプ
ロパノールに溶解し、次いで1.75ｇのしゆう酸を
35c.c.のイソプロパノールに溶解してなる溶液を導
入し、冷却し、固相と液相を分離し、イソプロパ
ノールで洗い、50℃で真空乾燥し、メタノールで
再結晶した後、5.4ｇの所期生成物を得る。融点
230℃。 例 21 ３−（１−メチル−1H−インドール−４−イ
ル）−１−プロピル−３−ピペリジノール 12ｇの３−（１−メチル−1H−インドール−４
−イル）−３−ピペリジノール塩酸塩を240c.c.のジ
メチルホルムアミドに導入し、14.5ｇの炭酸ナト
リウムと６c.c.のよう化プロピルを加え、この混合
物を20時間かきまぜ、次いで水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出し、塩水で洗い、乾燥し、減圧下に蒸
留乾固した後、11ｇの粗生成物を得、これをシリ
カでクロマトグラフイーして精製する（溶離液：
シクロヘキサン−トリエチルアミン９−１）。こ
のようにして8.2ｇの精製された生成物を得る。
Rf＝0.2。 例 22 １−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリド−３−イル）−1H−イ
ンドールの酸性しゆう酸塩 工程Ａ：１−メチル−４−（１−プロピル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）
−1H−インドール 8.2ｇの３−（１−メチル−1H−インドール−
４−イル）−１−プロピル−３−ピペリジノール
を250c.c.の1N塩酸中に含む溶液を４時間加熱還流
する。氷浴で冷却し、アルカリ性PHとなるまで水
酸化ナトリウム溶液を添加し、塩化メチレンで抽
出し、塩水で洗い、乾燥し、減圧下に蒸留乾固し
た後、粗生成物を得、これをシリカでクロマトグ
ラフイーし、シクロヘキサン−トリエチルアミン
混合物（９−１）で溶離する。6.2ｇの所期生成
物を得る。Rf＝0.2。 工程Ｂ：酸性しゆう酸塩の形成 6.2ｇの工程Ａで製造した生成物を62c.c.のイソ
プロパノールに溶解し、次いで３ｇのしゆう酸を
30c.c.のイソプロパノールに溶解してなる溶液を導
入する。得られた沈殿を加熱再溶解し、結晶化を
開始させ、次いで16時間冷却し、液相を分離し、
イソプロパノールで洗い、真空乾燥し、エタノー
ルで再結晶した後、7.5ｇの所期生成物を得る。
融点163℃。 例 23 １−メチル−３−（１−メチル−1H−インドー
ル−４−イル）−３−ピペリジノール 16.5ｇの３−（１−メチル−1H−インドール−
４−イル）−３−ピペリジノール塩酸塩を20容の
水に溶解し、冷却し、水酸化ナトリウムでアルカ
リ性とする。酢酸エチルで抽出し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固して残
留物を得、これを150c.c.のメタノールに溶解し、
この溶液を10℃に冷却し、７c.c.の40％ホルムアル
デヒド溶液を加え、次いで15分後に＋５℃に冷却
し、５ｇの水素化ほう素ナトリウムを少量づつ加
える。１時間かきまぜ、水で希釈し、塩化メチレ
ンで抽出し、水洗し、乾燥し、減圧下に蒸留乾固
した後、15ｇの粗製の所期生成物を得る。融点80
℃。これはシリカでクロマトグラフイー（溶離
液：シクロヘキサン−トリエチルアミン９−１）
して精製した後、融点90゜となる。 例 24 １−メチル−４−（１−メチル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリド−３−イル）−1H−イ
ンドールの酸性しゆう酸塩 工程Ａ：１−メチル−４−（１−メチル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−1H
−インドール 15ｇの１−メチル−３−（１−メチル−1H−イ
ンドール−４−イル）−３−ピペリジノールを500
c.c.の1N塩酸中に含む溶液を３時間加熱還流し、
周囲温度に冷却し、16時間かきまぜ、氷浴で冷却
し、水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性と
なす。酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した後、
13ｇの生成物を得、これをシリカでクロマトグラ
フイーし、シクロヘキサン−クロロホルム−トリ
エチルアミン（混合物６−３−１）で溶離する。
8.7ｇの所期生成物を単離する。 工程Ｂ：酸性しゆう酸塩の形成 8.7ｇの工程Ａで製造した生成物を87c.c.のイソ
プロパノールに溶解し、2.4ｇのしゆう酸を48c.c.
のイソプロパノールに溶解してなる溶液を加え、
次いで結晶化を開始化させ、16時間冷却し、液相
を分離し、イソプロパノールで洗浄し、50℃で真
空乾燥し、4.3ｇの所期生成物を得る。融点173
℃。 例 25 １−（シクロプロピルメチル）−３−（1H−イン
ドール−４−イル）−３−ピペリジノール 14ｇの３−（1H−インドール−４−イル）−３
−ピリジノール塩酸塩を250c.c.のジメチルホルム
アミドに導入し、17.8ｇの炭酸ナトリウムと6.4
ｇのクロルメチルシクロプロパンを加え、この混
合物を不活性雰囲気下に70℃で８時間、次いで周
囲温度で15時間かきまぜ、水で溶解し、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、溶媒を50℃で減圧下に追出す。13.6
ｇの粗製の所期生成物を得、これをシリカでクロ
マトグラフイー（溶離液：シクロヘキサン−クロ
ロホルム−トリエチルアミン６−３−１）して精
製する。10ｇの所期生成物を得る。Rf＝0.15。 例 26 ４−〔１−（シクロプロピルメチル）−１，２，
５，６−テトラヒドロピリド−３−イル〕−1H
−インドールりん酸塩 工程Ａ：４−〔１−（シクロプロピルメチル）−１，
２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル〕
−1H−インドール 10ｇの１−（シクロプロピルメチル）−３−（1H
−インドール−４−イル）−３−ピペリジノール
を300c.c.の1N塩酸中に含む溶液を６時間加熱還流
する。周囲温度に冷却し、300c.c.の水を加え、酢
酸エチルで抽出し、塩水で洗い、乾燥し、溶媒を
減圧下に追出した後、9.1ｇの生成物を得、これ
をシリカでクロマトグラフイーし、クロロホルム
−メタノール混合物（95−５）で溶離する。これ
により5.4ｇの所期生成物を単離する。Rf＝0.10。 工程Ｂ：りん酸塩の形成 4.9ｇの工程Ａで製造した生成物を300c.c.のイソ
プロパノールに溶解する。次いで10％のイソプロ
パノールを含むりん酸溶液をPHが酸性となるまで
導入する。過し、イソプロパノールで洗い、50
℃で真空乾燥し、まずエタノールとメタノールと
の混合物、次いで水中で再結晶した後、4.5ｇの
所期生成物を得る。230℃。 例 27 １−（２−プロペニル）−３−（1H−インドール
−４−イル）−３−ピペリジノール 18ｇの３−（1H−インドール−４−イル）−３
−ピペリジノール塩酸塩を350c.c.のジメチルホル
ムアミドに導入し、22.9ｇの炭酸ナトリウムと
7.6c.c.の臭化アリルを加え、次いでこの混合物を
不活性雰囲気下に周囲温度で２時間かきまぜる。
この混合物を１の水と500c.c.の酢酸エチルで再
び溶解し、デカンテーシヨンし、有機相を水洗
し、乾燥し、溶媒を減圧下に追出す。17ｇの粗製
の所望生成物を得、これをシリカでクロマトグラ
フイー（溶離液：シクロヘキサン−クロロホルム
−トリエチルアミン６−３−１）して精製する。
これにより14ｇの精製された生成物を得る。Rf
＝0.15。 例 28 ４−〔１−（２−プロペニル）−１，２，５，６
−テトラヒドロピリド−３−イル〕−1H−イン
ドールの中性しゆう酸塩 工程Ａ：４−〔１−（２−プロペニル）−１，２，
５，６−テトラヒドロピリド−３−イル〕−1H
−インドール 14ｇの１−（２−プロペニル）−３−（1H−イン
ドール−４−イル）−３−ピペリジノールを400c.c.
の1N塩酸中に含む溶液を４時間加熱還流する。
この混合物を冷却し、水酸化ナトリウム溶液でア
ルカリ性となし、炭酸カリウムを加え、次いで酢
酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を減圧下に追出
した後、12.7ｇの生成物を得、これをシリカでク
ロマトグラフイーし、クロロホルム−アセトン混
合物（９−１）で溶離する。6.85ｇの所期生成物
を得る。Rf＝0.15。 工程Ｂ：中性しゆう酸塩の形成 6.8ｇの工程Ａで製造した生成物を400c.c.のイソ
プロパノールに還流しながら溶解する。次いで
3.6ｇのしゆう酸二水塩を加え、約15分間還流し
続ける。冷却し、過し、乾燥した後、6.4ｇの
所期生成物を得る。融点225℃。 製薬組成物の例 (1) 下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。 ４−（１−メチルピペリジン−３−イル）−
1H−インドールの中性フマル酸塩……10mg 補助剤（タルク、でん粉、ステアリン酸マグ
ネシウム）……１錠150mgとするに要する量 (2) 下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。 ４−〔１−（フエニルメチル）−１，２，５，
６−テトラヒドロ−３−ピリジル〕−1H−イン
ドールの中性こはく酸塩……５ｇ 補助剤……１錠100mgとするに要する量（補
助剤の詳細：ラクトース、でん粉、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム） (3) 下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。 ４−（１−プロピル−３−ピペリジル）−1H
−インドールの中性フマル酸塩……２mg 補助剤……１錠100mgとするに要する量（補
助剤の詳細：ラクトース、でん粉、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム） (4) 下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。 ４−〔１−（２−プロペニル）−１，２，５，
６−テトラヒドロピリド−３−イル〕−1H−イ
ンドールの中性しゆう酸塩……５mg 補助剤……１錠100mgとするに要する量（補
助剤の詳細：ラクトース、でん粉、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム） 薬理学的研究 (1) 黒色線条束の６−ヒドロキシドパミンによる
一側性傷害後の回転挙動 病変は、体重約220ｇの雄のラツトに、ドパ
ミン作動性の黒色線条束に8μｇの６−ヒドロ
キシドパミンの溶液（2μｇ／μ）を片側に
注射することになつて行なう（U.Ungerstedt
氏、Acta physiol.Scand.1971、82、
suppl.367、69−93）。 このような動物では、一般的経路で投与され
たアポモルフインのような直接ドパミン作動性
物質は、傷害側に対して対側の方向への回転挙
動を引起す。 被検化合物は、病変してから少なくとも５週
間後に投与する。各動物により二つの方向に回
転した回転数を計数できる自動回転装置に動物
を入れる。 この試験条件下では、次の結果が得られた。 例７及び10の化合物は、２mg／Kg以上の薬量
で対側の回転を生じさせた。 例６及び12の化合物は、５mg／Kg以上の薬量
で対側の回転を生じさせた。 例11の化合物は、10mg／Kg以上の薬量で対側
の回転を生じさせた。 例17及び28の化合物は、それぞれ４及び５
mg／Kgの薬量で対側の回転を生じさせた。 得られた結果は、上記化合物が有効なドパミ
ン作動性の刺激特性を持つていることを示す。 (2) 例６及び10の化合物の降圧活性の決定 降圧活性は、体重約300ｇでネンブタール
（静脈内投与で50mg／Kg）で麻酔させた
Sprague Dawley S.p.F.種の雄のラツトで研究
した。 被検化合物は、頚静脈に静脈内投与する。 頚動脈の血圧を被検化合物の投与前後で測定
する。 例６及び10の化合物は、１mg／Kgの薬量で明
らかな降圧活性を示すことが決定された。 (3) マウスでの低圧酸素欠乏症の研究 ５時間えさを与えず、10匹づつに分けた体重
20〜22ｇの雄のマウスを用いる。圧力をポンプ
により90mmHgに低下させた密閉容器に入れた
マウスについて生存時間を決定する。被検化合
物は、試験の30分前に経口投与する。対照動物
には何も与えない。 下記の結果は、対照動物を参照して百分率で
表わされる生存時間の増加に相当する。 例６の化合物 50mg／Kg 10mg／Kg ２mg／Kg 106％ 67％ 30％ 例７の化合物 25mg／Kg ５mg／Kg 108％ 26％ 例12の化合物 25mg／Kg 44％ (4) 血小板抗凝集効果 血小板凝集の研究をBorn氏の方法（J.
Physiol.1963、168、178）に従い、マスタード
の凝集装置によつて行なう。 New Zealand種の雄のウサギを用いる。血
液を心臓窄刺によつて抽出する。集めた血液を
ゆつくりと遠心した後、血小板に富む血漿を
得、これを300000個／mm³の血小板の数値濃度
に調節する。凝集剤としては、33℃で５分間イ
ンキユベートした40mcg／mlのコラーゲンを用
いる。 被検化合物を血小板に富む血漿中に色々な濃
度で導入する。 血小板に富む血漿を入れた試験への光束の透
過の変化を測定する。凝集が起れば、光の透過
量は大きくなり、光学密度は低下する。 異なつた薬量の各化合物についての、コラー
ゲンにより誘発された凝集の抑止率を決定す
る。 得られた結果は次の通りである。

【表】

【表】 (5) 急性毒性の研究 マウスに腹腔内投与した後に各種化合物につ
いて致死量を評価する。 死亡率を示さない最大薬量をLD₀とする。 得られた結果は次の通りである。 化合物 LD₀ 例６の化合物 60mg／Kg 例７の化合物 80 − 例10の化合物 80 − 例11の化合物 60 − 例12の化合物 80 − 例13の化合物 60 − 例17の化合物 40 − 例28の化合物 200 −

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 ［ここで、 Ｒは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有する
   アルキル基又は７〜12個の炭素原子を含有するア
   ラールキル基を表わし、 Ｚは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有する
   アルキル基又は７〜12個の炭素原子を含有するア
   ラールキル基を表わし、或るいは Ｚは４〜12個の炭素原子を含有するシクロアル
   キルアルキル基又は３〜８個の炭素原子を含有す
   るアルケニル基を表わし、 ａ及びｂはそれぞれ水素原子を表わすか、或る
   いは ａは水素原子を表わし、ｂはヒドロキシル基又
   は１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
   表わすか、或るいは ａとｂは一緒になつて炭素−炭素二重結合を形
   成する］ の化合物並びにこれらの化合物の酸付加塩。 ２ Ｚが水素原子を表わす特許請求の範囲第１項
   記載の式の化合物及びその酸との付加塩。 ３ Ｚが１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
   基又は７〜12個の炭素原子を含有するアラールキ
   ル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の式の
   化合物及びその酸との付加塩。 ４ ａとｂが一緒になつて炭素−炭素二重結合を
   形成する特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに
   記載の式の化合物及びその酸との付加塩。 ５ ａとｂがそれぞれ水素原子を表わす特許請求
   の範囲第１〜３項のいずれかに記載の式の化合
   物及びその酸との付加塩。 ６ ａが水素原子を表わし、ｂはヒドロキシル基
   又はメトキシ基を表わす特許請求の範囲第１〜３
   項のいずれかに記載の式の化合物及びその酸と
   の付加塩。 ７ 化合物名が下記の通り、即ち ４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラ
   ヒドロピリド−３−イル）−1H−インドール、 ４−（１−メチルピペリド−３−イル）−1H−
   インドール、 ４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
   ドロピリド−３−イル）−1H−インドール、 ４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリド−
   ３−イル）−1H−インドール、 ４−（ピペリド−３−イル）−1H−インドール、 ４−（１−プロピルピペリド−３−イル）−1H
   −インドール、 である特許請求の範囲第１項記載の式のいずれ
   かの化合物及びその酸付加塩。 ８ 次式_A （ここで R′は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル
   基又は７〜12個の炭素原子を含有するアラールキ
   ル基を表わす） の化合物並びにそれらの酸付加塩を製造する方法
   であつて、次式 （ここでHalはハロゲン原子を表わす） の化合物にアルキル化又はアラールキル化剤を作
   用させて次式 （ここでR′は前記の意味を有する） の化合物を得、これを有機マグネシウム誘導体に
   変換して次式 の化合物を得、これをＮ−ベンジル−３−ピペリ
   ドンと縮合させて所望の式_Aの化合物を得、そ
   して所望ならば得られた式_Aの化合物に酸を作
   用させてその塩を形成させることを特徴とする式
   _Aの化合物並びにそれらの酸付加塩の製造法。 ９ 次式 ［ここで Ｒは水素原子を表わし、 Ｚは水素原子又は１〜８個の炭素原子を含有す
   るアルキル基を表わし、或るいは Ｚは３〜８個の炭素原子を含有するアルケニル
   基を表わし、 ａ及びｂはそれぞれ水素原子を表わすか、或る
   いは ａは水素原子を表わし、ｂは１〜８個の炭素原
   子を含有するアルコキシ基を表わすか、或るいは ａとｂは一緒になつて炭素−炭素二重結合を形
   成する］ の化合物並びにこれらの化合物の製薬上許容でき
   る酸付加塩の少なくとも１種を活性成分として含
   有するパーキンソン氏病治療用薬剤。