JPS6160830B2 - - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
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Description
【発明の詳細な説明】
４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール
はプロラクチン抑制剤およびパーキンソン症候群
の治療剤として有用である。
４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール
はプロラクチン抑制剤およびパーキンソン症候群
の治療剤として有用である。
本発明は下記構造式を有する４−（ジ−ｎ−プ
ロピル）アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ
ベンズ〔cd〕インドールに関する。
ロピル）アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ
ベンズ〔cd〕インドールに関する。
本発明はさらに、４−（ジ−ｎ−プロピル）ア
ミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドールおよびその製薬的に許容され得
る塩の製法に関するものであり、その要旨は (1) ４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−１，２，
2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕
インドールを酸化すること； (2) 必要に応じて、(1)の生成化合物を遊離塩基ま
たは製薬的に許容され得る塩として回収するこ
とから成る 本発明はさらに、４−（ジ−ｎ−プロピル）ア
ミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドールのプロラクチン抑制剤としての
用途およびパーキンソン症候群の治療剤としての
用途も提供する。
ミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドールおよびその製薬的に許容され得
る塩の製法に関するものであり、その要旨は (1) ４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−１，２，
2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕
インドールを酸化すること； (2) 必要に応じて、(1)の生成化合物を遊離塩基ま
たは製薬的に許容され得る塩として回収するこ
とから成る 本発明はさらに、４−（ジ−ｎ−プロピル）ア
ミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドールのプロラクチン抑制剤としての
用途およびパーキンソン症候群の治療剤としての
用途も提供する。
上記塩基の製薬的に許容され得る酸付加塩も本
発明の範囲内に含まれ、塩酸、硝酸、リン酸、硫
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン
酸などの無機酸、および、脂肪族モノおよびジガ
ルボン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカンおよびアルカンジオイツク酸、芳香族
酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性
有機酸から誘導された塩も含まれる。このような
製薬的に許容され得る塩には以下のものが含まれ
る： 硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、
亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
酸塩、リン酸二水素酸塩、メタリン酸塩、ピロリ
ン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、フツ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸
塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、
プロピオール酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コ
ハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−
１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエ
ート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息
香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレ
フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシ
レンスルホン酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプ
ロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、
リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プ
ロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン
酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などの塩。
発明の範囲内に含まれ、塩酸、硝酸、リン酸、硫
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン
酸などの無機酸、および、脂肪族モノおよびジガ
ルボン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカンおよびアルカンジオイツク酸、芳香族
酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性
有機酸から誘導された塩も含まれる。このような
製薬的に許容され得る塩には以下のものが含まれ
る： 硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、
亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
酸塩、リン酸二水素酸塩、メタリン酸塩、ピロリ
ン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、フツ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸
塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、
プロピオール酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コ
ハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−
１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエ
ート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息
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フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシ
レンスルホン酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプ
ロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、
リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プ
ロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン
酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などの塩。
前記化合物は以下の方法に従つて製造する。コ
ーンフエルド等の方法に従つて製造した１−ベン
ゾイル−４−ブロモ−５−ケト−１，２，2a，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インド
ール〔Kornfeld et al.，J.Am.Chem.Soc.，78，
3087（1956）、3089頁、化合物13、製法は3098
頁〕を水素化ホウ素ナトリウムで還元してブロモ
アルコールとし、これを亜鉛と酢酸で処理して対
応する△４誘導体とする。この不飽和化合物をｍ
−クロロ過安息香酸で処理すると４，５−エポキ
シドが得られ、これを臭化マグネシウムまたはヨ
ウ化亜鉛で転位させると１−ベンゾイル−４−ケ
ト−１，２，2a，３，４，５−ヘキサヒドロベン
ズ〔cd〕インドールを得る。この製法はCassady
等によつてさらに説明がなされている〔Cassady
et al.，J.Med.Chem.，17，300（1974）〕。また別
に、コーンフエルド等の方法〔Kornfeld et al.，
同上〕に従つて１−ベンゾイル−５−ケト−１，
２，2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
〔cd〕インドールをエタノール中で水素化ホウ素
ナトリウムで還元すると対応する５−ヒドロキシ
誘導体が得られる。このヒドロキシ基はベンゼン
環のα位にあり、ベンゼン中で三臭化リンでブロ
モ化して１−ベンゾイル−５−ブロモ−１，２，
2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドールとすることが出来る。この化合物を塩
基、例えば２，６−ジメチルピリジンで処理する
と所望の△４誘導体が得られ、前記のように４−
ケト誘導体にエポキシ化および転位させることが
出来る。
ーンフエルド等の方法に従つて製造した１−ベン
ゾイル−４−ブロモ−５−ケト−１，２，2a，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インド
ール〔Kornfeld et al.，J.Am.Chem.Soc.，78，
3087（1956）、3089頁、化合物13、製法は3098
頁〕を水素化ホウ素ナトリウムで還元してブロモ
アルコールとし、これを亜鉛と酢酸で処理して対
応する△４誘導体とする。この不飽和化合物をｍ
−クロロ過安息香酸で処理すると４，５−エポキ
シドが得られ、これを臭化マグネシウムまたはヨ
ウ化亜鉛で転位させると１−ベンゾイル−４−ケ
ト−１，２，2a，３，４，５−ヘキサヒドロベン
ズ〔cd〕インドールを得る。この製法はCassady
等によつてさらに説明がなされている〔Cassady
et al.，J.Med.Chem.，17，300（1974）〕。また別
に、コーンフエルド等の方法〔Kornfeld et al.，
同上〕に従つて１−ベンゾイル−５−ケト−１，
２，2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
〔cd〕インドールをエタノール中で水素化ホウ素
ナトリウムで還元すると対応する５−ヒドロキシ
誘導体が得られる。このヒドロキシ基はベンゼン
環のα位にあり、ベンゼン中で三臭化リンでブロ
モ化して１−ベンゾイル−５−ブロモ−１，２，
2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドールとすることが出来る。この化合物を塩
基、例えば２，６−ジメチルピリジンで処理する
と所望の△４誘導体が得られ、前記のように４−
ケト誘導体にエポキシ化および転位させることが
出来る。
１−ベンゾイル−４−ケト−１，２，2a，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インドール
を酢酸アンモニウムと水素化シアノホウ素ナトリ
ウムを用いて還元的にアミノ化すると対応する４
−アミノ誘導体が得られる。水素化シアノホウ素
ナトリウムを還元剤として用い、２モルのプロピ
オンアルデヒドで還元的にアルキル化すると１−
ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−
１，２，2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
〔cd〕インドールが得られる。次に、たとえば酸
性加水分解でベンゾイル基を除去し、二酸化マン
ガンで酸化して△４二重結合を形成すると本発明
の４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール
が得られる。
４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インドール
を酢酸アンモニウムと水素化シアノホウ素ナトリ
ウムを用いて還元的にアミノ化すると対応する４
−アミノ誘導体が得られる。水素化シアノホウ素
ナトリウムを還元剤として用い、２モルのプロピ
オンアルデヒドで還元的にアルキル化すると１−
ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−
１，２，2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
〔cd〕インドールが得られる。次に、たとえば酸
性加水分解でベンゾイル基を除去し、二酸化マン
ガンで酸化して△４二重結合を形成すると本発明
の４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール
が得られる。
本発明の遊離塩基の塩は、遊離塩基をエーテル
に溶解し、適当な非毒性酸、例えばマレイン酸の
当量をエーテル溶液として加えて製造する。この
ようにして形成された塩、例えばマレイン酸塩は
エーテルに不溶であり、過によつて単離し得
る。また別に、アミン塩基をエタノールに溶解
し、当量の酸、例えば硫酸のエタノール溶液を加
える。この場合には、形成される塩が反応混液に
可溶であるので、溶媒の減圧留去によつて塩を単
離する。製薬的に許容され得る塩はすでに記載し
たとおりである。
に溶解し、適当な非毒性酸、例えばマレイン酸の
当量をエーテル溶液として加えて製造する。この
ようにして形成された塩、例えばマレイン酸塩は
エーテルに不溶であり、過によつて単離し得
る。また別に、アミン塩基をエタノールに溶解
し、当量の酸、例えば硫酸のエタノール溶液を加
える。この場合には、形成される塩が反応混液に
可溶であるので、溶媒の減圧留去によつて塩を単
離する。製薬的に許容され得る塩はすでに記載し
たとおりである。
出発物質の製法
１−ベンゾイル−４−ブロモ−５−ケト−１，
２，2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
〔cd〕インドール５ｇをエーテル200mlに懸濁
し、水素化ホウ素ナトリウム２ｇおよびメタノー
ル50mlを加えて混液を35分間撹拌した。混液を水
で稀釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を分離して水および飽和食塩水で洗浄し、
有機層を乾燥して減圧下に蒸発乾固した。薄層ク
ロマトグラフイによれば、得られた残渣は単一ス
ポツトを示す物質であつて、１−ベンゾイル−４
−ブロモ−５−ヒドロキシ−１，２，2a，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インドール
からなつている。残渣を酢酸50mlに溶解し、亜鉛
粉末10ｇを加えて窒素雰囲気中で１3/4時間還流
した。アリコートを薄層クロマトグラフイーに付
すと、１個の主スポツトがみとめられた。混液を
過し、液を氷上に注加した。得られた混合水
溶液を14Nのアンモニア水で塩基性にし、アルカ
リ層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を分離して
水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥して溶媒を留
去した。残渣を薄層クロマトグラフイーに付す
と、一つの主要スポツトと出発物質に対応する小
さなスポツトを示した。残渣のクロロホルム溶液
をフロリシルを通して過し、クロロホルムを減
圧留去して得られた残渣をメタノールから結晶化
させると、融点89〜91℃の結晶性１−ベンゾイル
−１，２，2a，３−テトラヒドロベンズ〔cd〕
インドールが得られた。
２，2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
〔cd〕インドール５ｇをエーテル200mlに懸濁
し、水素化ホウ素ナトリウム２ｇおよびメタノー
ル50mlを加えて混液を35分間撹拌した。混液を水
で稀釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を分離して水および飽和食塩水で洗浄し、
有機層を乾燥して減圧下に蒸発乾固した。薄層ク
ロマトグラフイによれば、得られた残渣は単一ス
ポツトを示す物質であつて、１−ベンゾイル−４
−ブロモ−５−ヒドロキシ−１，２，2a，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インドール
からなつている。残渣を酢酸50mlに溶解し、亜鉛
粉末10ｇを加えて窒素雰囲気中で１3/4時間還流
した。アリコートを薄層クロマトグラフイーに付
すと、１個の主スポツトがみとめられた。混液を
過し、液を氷上に注加した。得られた混合水
溶液を14Nのアンモニア水で塩基性にし、アルカ
リ層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を分離して
水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥して溶媒を留
去した。残渣を薄層クロマトグラフイーに付す
と、一つの主要スポツトと出発物質に対応する小
さなスポツトを示した。残渣のクロロホルム溶液
をフロリシルを通して過し、クロロホルムを減
圧留去して得られた残渣をメタノールから結晶化
させると、融点89〜91℃の結晶性１−ベンゾイル
−１，２，2a，３−テトラヒドロベンズ〔cd〕
インドールが得られた。
１−ベンゾイル−１，２，2a，３−テトラヒド
ロベンズ〔cd〕インドール2.71ｇのクロロホルム
100ml溶液を調製し、クロロホルム100ml中に85％
ｍ−クロロ過安息香酸2.1ｇを含む溶液を加えて
室温において４1/4時間撹拌した。溶液のアリコ
ートの薄層クロマトグラムによれば、出発物質は
殆んど消費されていた。混液を水で稀釈し、有機
層を1N水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和
食塩水で順次洗浄し、乾燥して溶媒を減圧留去し
た。上記反応で形成された１−ベンゾイル−４，
５−エポキシ−１，２，2a，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ〔cd〕インドールを含む残渣をク
ロロホルムに溶解し、フロリシルを通して過し
た。液からクロロホルムを留去し、得られた残
渣をエーテルとヘキサンとの混液から結晶化させ
ると、103〜115℃の間で溶融する１−ベンゾイル
−４，５−エポキシ−１，２，2a，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インドールが得られ
た。〔この製法はコーンフエルド等の製法に基づ
いたものである。Kornfeld et al.，J.Am.Chem.
Soc.，78，3101〔1956〕。
ロベンズ〔cd〕インドール2.71ｇのクロロホルム
100ml溶液を調製し、クロロホルム100ml中に85％
ｍ−クロロ過安息香酸2.1ｇを含む溶液を加えて
室温において４1/4時間撹拌した。溶液のアリコ
ートの薄層クロマトグラムによれば、出発物質は
殆んど消費されていた。混液を水で稀釈し、有機
層を1N水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和
食塩水で順次洗浄し、乾燥して溶媒を減圧留去し
た。上記反応で形成された１−ベンゾイル−４，
５−エポキシ−１，２，2a，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ〔cd〕インドールを含む残渣をク
ロロホルムに溶解し、フロリシルを通して過し
た。液からクロロホルムを留去し、得られた残
渣をエーテルとヘキサンとの混液から結晶化させ
ると、103〜115℃の間で溶融する１−ベンゾイル
−４，５−エポキシ−１，２，2a，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インドールが得られ
た。〔この製法はコーンフエルド等の製法に基づ
いたものである。Kornfeld et al.，J.Am.Chem.
Soc.，78，3101〔1956〕。
１−ベンゾイル−４，５−エポキシ−１，２，
2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドール20ｇをベンゼン500mlに溶解し、ヨウ化
亜鉛7.7ｇを加えて混液を窒素気流中で約1.5時間
還流した。薄層クロマトグラフイーによれば、出
発物質に対応するスポツトよりもわずかに低い主
要スポツトが一つ得られた。混液を冷却して酢酸
エチルで稀釈し、得られた有機層を水および飽和
食塩水で洗浄して乾燥した。溶媒を留去し、上記
反応で形成された１−ベンゾイル−４−ケト−
１，２，2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
〔cd〕インドールを含む残渣を、少量のベンゼン
を含むエーテルで磨砕すると、146〜149℃で溶融
する結晶が得られた。収量16.9ｇ。
2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドール20ｇをベンゼン500mlに溶解し、ヨウ化
亜鉛7.7ｇを加えて混液を窒素気流中で約1.5時間
還流した。薄層クロマトグラフイーによれば、出
発物質に対応するスポツトよりもわずかに低い主
要スポツトが一つ得られた。混液を冷却して酢酸
エチルで稀釈し、得られた有機層を水および飽和
食塩水で洗浄して乾燥した。溶媒を留去し、上記
反応で形成された１−ベンゾイル−４−ケト−
１，２，2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
〔cd〕インドールを含む残渣を、少量のベンゼン
を含むエーテルで磨砕すると、146〜149℃で溶融
する結晶が得られた。収量16.9ｇ。
１−ベンゾイル−４−１，２，2a，３，４，５
−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インドール4.6ｇお
よび酢酸アンモニウム12.4ｇをメタノール400ml
に懸濁し、水素化シアノホウ素ナトリウム1.07ｇ
を加えて室温で17時間撹拌した。混液を氷−1N
塩酸水溶液に注加し、エーテルで洗浄して有機層
を除去した。水層に14Nの水酸化アンモニウムを
加えて塩基性とし、アルカリ層をクロロホルムと
イソプロパノールとの混液で数回抽出した。有機
抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。
溶媒を留去すると１−ベンゾイル−４−アミノ−
１，２，2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
〔cd〕インドールから成る泡状物質3.9ｇが得られ
た。
−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インドール4.6ｇお
よび酢酸アンモニウム12.4ｇをメタノール400ml
に懸濁し、水素化シアノホウ素ナトリウム1.07ｇ
を加えて室温で17時間撹拌した。混液を氷−1N
塩酸水溶液に注加し、エーテルで洗浄して有機層
を除去した。水層に14Nの水酸化アンモニウムを
加えて塩基性とし、アルカリ層をクロロホルムと
イソプロパノールとの混液で数回抽出した。有機
抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。
溶媒を留去すると１−ベンゾイル−４−アミノ−
１，２，2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
〔cd〕インドールから成る泡状物質3.9ｇが得られ
た。
実施例
１−ベンゾイル−４−アミノ−１，２，2a，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インド
ール3.9ｇをメタノール150mlに溶解し、水素化シ
アノホウ素ナトリウム700mlを加え、さらにプロ
ピオンアルデヒド6.6mlを加えた。得られた混液
を室温において22時間撹拌し、第一級アミンの場
合と同じ操作を行なつた。残渣としては、１−ベ
ンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−
１，２，2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
〔cd〕インドールから成る油状物質5.1ｇが得られ
た。この化合物を6N塩酸水溶液120mlに溶解し、
この酸性溶液を窒素雰囲気中で45分間還流した。
混液を氷上に注加し、酸性の水層に14Nの水酸化
アンモニウムを加えて塩基性にした。アルカリ層
をクロロホルム−イソプロパノール混合溶媒で数
回抽出し、有機抽出液を合して飽和食塩水で洗浄
し、乾燥して溶媒を減圧留去すると４−（ジ−ｎ
−プロピル）アミノ−１，２，2a，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インドール3.6ｇが得
られた。
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インド
ール3.9ｇをメタノール150mlに溶解し、水素化シ
アノホウ素ナトリウム700mlを加え、さらにプロ
ピオンアルデヒド6.6mlを加えた。得られた混液
を室温において22時間撹拌し、第一級アミンの場
合と同じ操作を行なつた。残渣としては、１−ベ
ンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−
１，２，2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
〔cd〕インドールから成る油状物質5.1ｇが得られ
た。この化合物を6N塩酸水溶液120mlに溶解し、
この酸性溶液を窒素雰囲気中で45分間還流した。
混液を氷上に注加し、酸性の水層に14Nの水酸化
アンモニウムを加えて塩基性にした。アルカリ層
をクロロホルム−イソプロパノール混合溶媒で数
回抽出し、有機抽出液を合して飽和食塩水で洗浄
し、乾燥して溶媒を減圧留去すると４−（ジ−ｎ
−プロピル）アミノ−１，２，2a，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インドール3.6ｇが得
られた。
上記酸処理によつて得られた生成物をクロロホ
ルム250mlに溶解して二酸化マンガン20ｇを加
え、室温において５時間撹拌した。混液を薄層ク
ロマトグラフイーに付すと一つの主要スポツトを
示した。混液を過し、液を減圧下に蒸発乾固
した。残渣をフロリシル150ｇ上にクロマトグラ
フし、メタノール含有率を０から４％に増加しな
がらクロロホルムで溶出させた。クロマトグラム
をTLCで追跡し、４−（ジ−ｎ−プロピル）アミ
ノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドールを含む分画を合し（1.5ｇ）、無
水エタノール50mlに溶解してシユウ酸二水和物
750mgの無水エタノール15ml溶液を加えた。溶媒
を留去し、４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−
１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドールのシユウ酸塩をアセトンから再結晶させ
ると194〜196℃で溶融する結晶が得られた。
ルム250mlに溶解して二酸化マンガン20ｇを加
え、室温において５時間撹拌した。混液を薄層ク
ロマトグラフイーに付すと一つの主要スポツトを
示した。混液を過し、液を減圧下に蒸発乾固
した。残渣をフロリシル150ｇ上にクロマトグラ
フし、メタノール含有率を０から４％に増加しな
がらクロロホルムで溶出させた。クロマトグラム
をTLCで追跡し、４−（ジ−ｎ−プロピル）アミ
ノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドールを含む分画を合し（1.5ｇ）、無
水エタノール50mlに溶解してシユウ酸二水和物
750mgの無水エタノール15ml溶液を加えた。溶媒
を留去し、４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−
１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドールのシユウ酸塩をアセトンから再結晶させ
ると194〜196℃で溶融する結晶が得られた。
元素分析
計算値：Ｃ，65.88；Ｈ，7.57；Ｎ，8.09
実験値：Ｃ，65.74；Ｈ，7.33；Ｎ，7.85
また、４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−１，
３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インド
ール（3.5ミリモル）を無水エタノール30mlに溶
解して加熱還流し、シユウ酸二水和物（2.5ミリ
モル）の無水エタノール10ml溶液を加えた。混液
を冷却してシユウ酸塩を取した。mp.194〜196
℃（分解）。収量 305mg 本発明化合物はプロラクチン抑制剤である。こ
の活性は、レゼルピンを体重１Kgあたり50mcg投
与したラツトを用いて標準法でテストした。プロ
ラクチン抑制剤としての本発明化合物は、乳汁分
泌異常の場合のように、過剰のプロラクチンが存
在する症状の治療に有用である。さらに、本化合
物はラツトにおける回転行動（turning
behavior）に影響を与える〔Ungerstedt and
Arbuthnott，Brasearch，24，485（1970）の方
法により検定〕。従つて、本発明化合物はパーキ
ンソン症候群の治療に極めて有用である。最後
に、本発明化合物は牛の線条体膜片（bovine
striatal membrane fragments）に対するドパミ
ン結合の抑制を示す。ドパミン結合を50％抑制す
るのに要する４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−
１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドールの濃度（IC50）は140ナノモルである。
３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インド
ール（3.5ミリモル）を無水エタノール30mlに溶
解して加熱還流し、シユウ酸二水和物（2.5ミリ
モル）の無水エタノール10ml溶液を加えた。混液
を冷却してシユウ酸塩を取した。mp.194〜196
℃（分解）。収量 305mg 本発明化合物はプロラクチン抑制剤である。こ
の活性は、レゼルピンを体重１Kgあたり50mcg投
与したラツトを用いて標準法でテストした。プロ
ラクチン抑制剤としての本発明化合物は、乳汁分
泌異常の場合のように、過剰のプロラクチンが存
在する症状の治療に有用である。さらに、本化合
物はラツトにおける回転行動（turning
behavior）に影響を与える〔Ungerstedt and
Arbuthnott，Brasearch，24，485（1970）の方
法により検定〕。従つて、本発明化合物はパーキ
ンソン症候群の治療に極めて有用である。最後
に、本発明化合物は牛の線条体膜片（bovine
striatal membrane fragments）に対するドパミ
ン結合の抑制を示す。ドパミン結合を50％抑制す
るのに要する４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−
１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドールの濃度（IC50）は140ナノモルである。
４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール
をプロラクチン抑制剤または他の薬理学的な用途
として用いる場合には、化合物またはその製薬的
に許容され得る塩を適当な製薬的液体媒質に溶解
または懸濁して非経口的に投与する。また経口投
与の場合には、化合物あるいはその塩を一つもし
くは一つ以上の製薬的な賦形剤と混合して錠剤も
しくは丸薬に製剤し、または、はめ込み式ゼラチ
ンカプセルに封入する。
４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール
をプロラクチン抑制剤または他の薬理学的な用途
として用いる場合には、化合物またはその製薬的
に許容され得る塩を適当な製薬的液体媒質に溶解
または懸濁して非経口的に投与する。また経口投
与の場合には、化合物あるいはその塩を一つもし
くは一つ以上の製薬的な賦形剤と混合して錠剤も
しくは丸薬に製剤し、または、はめ込み式ゼラチ
ンカプセルに封入する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール
およびその製薬的に許容され得る塩。 ２ 塩がシユウ酸塩である特許請求の範囲１記載
の化合物。 ３ ４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−１，２，
2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドールを酸化すること、 必要に応じて、酸化生成化合物を遊離塩基また
は製薬的に許容される得る塩として回収するこ
と、を特徴とする４−（ジ−ｎ−プロピル）アミ
ノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドールおよびその製薬的に許容され得
る塩の製造方法。 ４ ４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−１，２，
2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドールを二酸化マンガンで酸化することを特徴
とする特許請求の範囲３記載の方法。 ５ ４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−１，２，
2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドールをクロロホルムにとかし、次いで二酸化
マンガンで酸化することを特徴とする特許請求の
範囲３または４記載の方法。 ６ 遊離塩基をシユウ酸で処理して、シユウ酸塩
として回収することを特徴とする特許請求の範囲
３記載の方法。 ７ ４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−１，２，
2a，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドールをクロロホルムにとかし、二酸化マンガ
ンで室温５時間酸化し、得られる４−（ジ−ｎ−
プロピル）アミノ−１，３，４，５−テトラヒド
ロベンズ〔cd〕インドールを無水エタノール中
シユウ酸二水和物と反応せしめた後溶媒を留去す
ることを特徴とする特許請求の範囲３記載の方
法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/854,878 US4110339A (en) | 1977-11-25 | 1977-11-25 | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5481263A JPS5481263A (en) | 1979-06-28 |
| JPS6160830B2 true JPS6160830B2 (ja) | 1986-12-23 |
Family
ID=25319760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14404378A Granted JPS5481263A (en) | 1977-11-25 | 1978-11-20 | 44*diinnpropyl*aminoo1*3*4*55tetrahydrobenz *cd*indole |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4110339A (ja) |
| EP (1) | EP0002570B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5481263A (ja) |
| AR (1) | AR219565A1 (ja) |
| BE (1) | BE872152A (ja) |
| CA (1) | CA1108155A (ja) |
| CH (1) | CH639070A5 (ja) |
| DE (1) | DE2861487D1 (ja) |
| DK (1) | DK524778A (ja) |
| FR (1) | FR2409984A1 (ja) |
| GB (1) | GB2008587B (ja) |
| HU (1) | HU176955B (ja) |
| IE (1) | IE47591B1 (ja) |
| IL (1) | IL56016A (ja) |
| IT (1) | IT1101439B (ja) |
| LU (1) | LU80566A1 (ja) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4501900A (en) * | 1979-11-23 | 1985-02-26 | Merck & Co., Inc. | Amino substituted tetrahydrobenzindoles |
| US4282240A (en) * | 1979-11-23 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Amino substituted tetrahydrobenzindoles |
| FR2471373A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la benzindolamine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et composition les renfermant |
| DE3161072D1 (en) * | 1980-02-26 | 1983-11-10 | Roussel Uclaf | Cycloheptindolol derivatives and their acid-addition salts, their preparation, their use as medicines and composition containing them |
| FR2493842A1 (fr) * | 1980-11-07 | 1982-05-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'aminocycloheptindole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| CA1159459A (en) * | 1980-12-11 | 1983-12-27 | Andre A. Asselin | 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz¬e| indolamine derivatives |
| US4454150A (en) * | 1981-10-19 | 1984-06-12 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | 6,7,8,9-Tetrahydro-3H-benz(e)indol-7-amines and a method of dopamine receptor stimulation therewith |
| US4510157A (en) * | 1982-12-27 | 1985-04-09 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-benz(g)indol-8-amine derivatives |
| US4470990A (en) * | 1983-03-14 | 1984-09-11 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | 6,7,8,9-Tetrahydronaphtho(1,2-B)furan-8-amine derivatives and their use as dopamine receptor stimulants |
| DE3346573A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4983622A (en) * | 1984-02-06 | 1991-01-08 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles |
| US4576959A (en) * | 1984-02-06 | 1986-03-18 | Eli Lilly And Company | 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles |
| US5026869A (en) * | 1984-02-06 | 1991-06-25 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles |
| CA1266482A1 (en) * | 1984-05-24 | 1990-03-06 | Carl Kaiser | 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines |
| DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
| US5204340A (en) * | 1989-04-11 | 1993-04-20 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists |
| US5273975A (en) * | 1989-06-09 | 1993-12-28 | The Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
| US5302612A (en) * | 1990-02-26 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
| IL97309A (en) * | 1990-02-26 | 1996-11-14 | Lilly Co Eli | Intermediates for hexahydrobenz Úcd¾ indoles and process for the preparation of pure enantiomers thereof |
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