JPH01139565A - フェネタノールアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［究明の背景］ 本発明はβ、−アドレルセブターにおいて刺激作用を示
すフェネタノールアミン誘導体、該誘導体の製法、及び
該誘導体を含有する薬剤組成物に関し、また該誘導体を
医薬品に使用することにも関する。

従来技術の説明 フェネタノールアミン誘導体は以前はβ−アドレルセプ
ターにおいて刺激作用を示す気管支拡張剤として処方さ
れていた。

例えば、イギリス特許第２１４０８００Ａ号公報及び同
第２１５９１５１Ａ号公報には、次の一般式： （ただし、Ｒ’及びＲ１はそれぞれ水素原子かＣ３−３
アルキル基を示し、ＸはＣ１−、アルキレン鎖％Ｃ１−
？アルケニレン鎖又はＣ１−７フルキニレン鎖を示し、
ＹはＣ１１アルキレン鎖、Ｃ１−、アルケニレン鎖又は
Ｃ！−、アルキニレン鎖を示し、モしてＡｒは場合によ
り一つかそれ以上の各種特定置換基で置換されたフェニ
ル基を示す）で表される、フェノール環にヒドロキシア
ルキル置換基をもつフェネタノールアミン誘導体が記載
されている。

また、イギリス特許第２１６２８４２Ａ！公報には、次
の一般式： （ただし、Ｒ１及びＲ１はそれぞれ水素原子かＣＩ−Ｓ
アルキル基を示°し、ｍは２〜８の整数であり、ｎは１
〜７の整数であり、Ａｒは場合により置換されたフェニ
ル基を示し、そしてＱは基Ｒ’ＣＯ−，Ｒ’ＮＨＣＯ−
，Ｒ”Ｒ’ＮＳＯ，−文はＲ’ＳＯｔ　　Ｃ基中、Ｒ５
及びＲ午°は水素原子かＣ３−３アルキル基を示し、か
っＲ５はＣ１−４アルキル基を示す］を示す）で表され
る、フェノール環にスルホンアミド基をもつフェネタノ
ールアミン誘導体が記載されている。

またさらに、イギリス特許第２１６０８６３Ａ号公報及
び欧州特願第０２２３４１ＯＡ２号明細書には、特に、
フェニル環を２つのヒ辷 ドロキシル基で置換し〒、次の一般構造式：（ただし、
Ｒ’及びＲ２はそれぞれ水素原子かＣＩ−Ｓアルキル基
を示し、ＸはＣ３−７アルキレンＭ、ｃｔ−、アルケニ
レン鎖又はＣＩ−、アルキニレン基を示し、ＹはＣＩ−
、アルキレン鎖、Ｃ２−、アルケニレン鎖又はＣｔ−ｓ
アルキニレン基を示し、そしてＡｒは場合によって置換
されたフェニル基を示す）で表されるレゾルシノール誘
導体を与えるフェネタノールアミン誘導体が記載されて
いる。

［発明の詳細な説明コ 本発明者らは、前記イギリス特許第２１４０８００Ａ、
同第２１５９１５１Ａ号、同第２１６２８４２Ａ号及び
同第２１６０８６３Ａ号公報及び欧州特願第０２２３４
１０Ａ２号明細書に記載されているものとは構造的に異
なり、しかも望ましくかつ有用な薬効をもで表される化
合物、及びその生理学上許容で司じ゛ きる塩及び溶媒化合一で宋菊物）を提供するものである
。ただし、上記一般式（１）において、 Ｚは基（ａ）： ＨＯＱ”＼ （式中、Ｑｌは直鎖又は枝分かれＣＩ−＋アルキレン基
を示す）、基（ｂ）： Ｃ２ＮＨ＼ （式中、Ｃ２は基Ｒ″Ｃ０−１Ｒ’ＮＨＣＯ−１Ｒ’Ｒ
’Ｎ５Ｏ１−又はＲ’５Ｏｔ−を示すが、Ｒ５及びＲ“
はそれぞれ水素原子か０１−、アルキル基を示し、かつ
Ｒ７はｃｔ−ｉアルキル基を表す）又は基（Ｃ）： Ｈ０＼ を示し、 Ｘは単結合、あるいはＣｌ−７アルキレン鎖、Ｃｔ−７
アルケニレン鎖又はＣｌ、アルキニレン鎖を示し、 Ｙは、ａＸ及びＹにおける合計炭素原子数カ月Ｏ以下で
あるという条件で、単結合、あるいはＣ３−、アルキレ
ンｔａ、Ｃｘ−＊アルケニレン鎖又はＣ１−、アルキニ
レン鎖を示し、Ｒは水素原子かＣＩ−、アルキル基を示
し、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１及びＲ′における合計炭素原
子数が４以下であるという条件で、水素原子かＣＩ−３
アルキル基を示し、モしてＨｅｔはベンゾヘテロアリー
ル基か又は単環式ヘテロアリール基を示すが、該ヘテロ
アリール基は５または６員で、Ｉ、２又は３つのへテロ
原子を含み、そのうち一つの原子が窒素原子であり、残
りの原子が窒素、酸素又は硫黄原子であり、モして談議
Ｈｅｔは場合によりＣｌ−４アルキル基、Ｃ，−、アル
コキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、−ＮＲ’Ｒ’
及び−ＣＯＲ’からなる群から選択される一つＲ３及び
Ｒ４はそれぞれ水素原子かＣ＋−＊アルＳ−からなる群
から選択される原子を一つかを形成し、モしてＲ８はヒ
ドロキシ基、Ｃ８−４アルコキシ基又は−Ｎ　Ｒ”Ｒ’
基を示す。

なお、一般式（１）の化合物は一つかそれ以上の不斉炭
素原子を有している。従って、本発明の化合物には、ラ
セミ化合物を始めとするすべての対掌体、ジアステレオ
マーやこれらの混合物が包含される。−ＣＨ−基の炭Ｈ 素原子がＲ配置にある化合物が好ましい。

一般式（Ｉ）の定義において、アルケニレンという語は
、シス及びトランスの双方の構造を包含している０一般
式（１）において、鎖Ｘは例えば単結合、−ＣＨ，−１
−（ｃＨｔ）！−１−（ＣＨｘ）ａ−、−（ＣＨｓ）−
一、−（ｃＨｔ）ｓ−１−（ＣＨ，）、−１−ＣＨ，Ｃ
ＥミＣ−１−（ＣＨｔ）−ＣＨ−１（ＣＨｓ）’ｔＣミ
Ｃ−１−ＣＨ＝　ＣＨＣＨ＊−１−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ□
）！−又は−ＣＨ＊Ｃ’５ＥＣＣＨ！−であればよい。

また、ＭＹは例えば単結合、　ＣＨｔ−１−（ＣＨ８）
２、−　（ｃＨｔ）ｓ−１−（ＣＨｔ）　ａ−１−（Ｃ
Ｈｔ）　５−１−（ＣＨｓ）＊−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−
ＣミＣ−１−ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＊　Ｃ””
Ｃ−であればよい。

好ましくは、鎖Ｘ及びＹ中の合計炭素原子数は４以上ｌ
Ｏ以下である。鎖Ｘ及びＹ中の合計炭素原子数が５．６
．７．８または９である化合物が特に好適である。

一般式（１）のさらに好適なグループの化合物は、鎖Ｘ
及びＹ中の合計炭素原子数が７．８又は９の化合物で、
そして特に好適な化合物は、Ｘが基−（ＣＨり４−を示
し、かつＹが基−（ＣＨｓ）＊−又は−（ＣＨｔ）ｓ−
を示す化合物である。

一般式（１）の化合物において、ＲＳＲ’及びＲ１はそ
れぞれ例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピ
ル基であればよい。

Ｒ’及びＲ１のいずれか一方がプロピル基か又はイソプ
ロピル基の場合、残りは水素原子か又はメチル基である
。好ましくは、Ｒ１Ｒ′及びＲ１はそれぞれ水素原子か
メチル基である。

好適なグループの化合物は、Ｒが水素原子を表す化合物
である。

別な好適なグループの化合物は、Ｒ１及びＲ１が共に水
素原子である化合物、Ｒ′が水素原子で、Ｒ１がＣ＋−
Ｓアルキル基、特にメチル基である化合物、あるいはＲ
′がメチル基で、Ｒ′がメチル基である化合物である。

一般式（［）の化合物において、ＱＩＧよ例えば−ＣＨ
＊−１−ＣＨ−１−（ｃＨｔ）ｔ−ＣＨ１ や−（ＣＨｓ）ｓ−であればよい。好適なグループの化
合物は、Ｑｌが−ＣＨ，−を表す化合物である。

Ｑｌは例えばＨＣＯ−１ＣＨ２ＧＯ−１Ｈ１ＮＧＯ−１
（ＣＨｓ）ｔＮｓＯｚ−であればよく、より好ましくは
ｃＨｓｓｏ＊−である。

一般式（１）で表される、好適なグループの化合物は、
Ｚか次の基ニ Ｒ７はＣＩ皆えばメチル）基である）を表す化合物であ
る。

基Ｈｅｔは、ヘテロアリール環の任意の結合できる位置
を介して分子の残部に結合する。基Ｈａｔの置換基は、
ベンゼン環及び／又はへテロアリール環の任意の位置に
結合していればよい。好ましくは、Ｈａｔはピリジル、
ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル
、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル
及びベンゾオキサシリルから選択される基を示す。

一般式ＣＩ）で表される、特に好適なグループの化合物
は、Ｈｅｔがピリジル基又はキノリニル基を示す化合物
である。

基Ｈｅｔを一つか二つのハロゲン原子で置換する場合、
これら原子は塩素、フッ素や臭素であればよい。−ＮＲ
’ＲＬ″が飽和へテロ環式アミノ基を示す場合、この基
は例えばピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミ
ノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、
ホモモルホリノやチアモルホリノ基であればよい。

本発明による好適な化合物はＮ−Ｃ２−ヒドロキシ−５
−［１−ヒドロキン−２−〔タンスルホンアミド、Ｎ−
［２−ヒドロキシ−５−［：１−ヒドロキシ−２−［［
６−［４−（２−キノリニル）ブトキンフへキシルコア
ミノコニチル］フェニル」メタンスルホンアミド、４−
ヒドロキシ−α’−［Ｃ［６−ｆ　〔６−（２−ピリジ
ニル）へキシルコオキノコへキシル］アミノ］メチルコ
ー１．３−ベンゼンジメタツール、Ｎ−〔２−ヒドロキ
ン−５−〔１−ヒドロキシ−２−［［６−［［６−（２
−キノリニル）へキシルＪオキシ］へキシルコアミノＪ
エチルコフェニルコメタンスルホンアミド及びこれらの
生理学上許容できる塩や溶媒化合物である。

一般式（Ｉ）で表される化合物の生理学上許容できる適
当な塩には、無機酸及び有機酸から誘導される酸付加塩
、例えば塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩
、４−メトキンヘンシェード、２−又は４ルホネート、
スルファメート、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢
酸塩、ジフェニルアセテート、トリフェニルアセテート
、アノビン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グ
ルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリレート、ヒド
ロキン−ナフタレンカルボキンレート（例えば１−ヒド
ロキン−又は３−ヒドロキン−２−ナフタレンカルボキ
シレート）やシュウ酸塩などがある。本発明化合物はま
た、妥当な場合には、適当な塩基と塩を形成してもよい
。このような塩の例には、アルカリ金属（例えばナトリ
ウムやカリウム）やアルカリ土類金属（例えばカルシウ
ムやマグネシウム）の塩、及び有機塩基（例えばトにお
いて刺激作用を示し、これは特に有利である。この刺激
作用はモルモットの分離気管で証明された。ここで、本
発明化合物はＰＧＦ、αや電気刺激によって誘導された
収縮に対して弛緩作用を示した。また、作用の長時間持
続が認められた。

本発明による化合物はぜん息や慢性気管支炎などの可逆
性の気道障害に伴う疾病の治療に使用することができる
。

また、本発明による化合物は炎症やアレルギー性皮膚病
、充血性心臓疾患、うつ病、早期分娩、経内症の治療に
、そして胃液酸度を丁げた方がよい症状、特に冒涜よう
や消化性潰ようの治療に有効である。

従って、本発明はヒトや動物の可逆性の気道障害に伴う
疾病の治療や予防に使用する、一般式（１）の化合物及
びその生理学上許容できる塩や溶媒化合物を提供するも
のでもある。

本発明による化合物は都合のよい方法で処方して、投与
できるものである。即ち、本発明の範囲には、ヒトや動
物に投与できるように処方した、少な（とも一種の一般
式（１）の化合物かあるいはその生理学上許容できる塩
又は溶媒化合物からなる組成物が包含される。これら組
成物は、適宜補助薬と併用する、生理学上許容できる担
体や賦形剤を用いて処方できる。

本発明化合物は吸入投与や吹送投与、あるいは経口投与
、バッカル投与、非経口的投与、（経鼻投与を始めとす
る）局部投与、直腸投与に好適な形聾で処方することが
できる。

本発明による化合物を吸入投与する場合には、ジクロロ
ジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロ
ロテトラフルオロエタン、二酸化炭素やその他適当なガ
スなどの適当なほう耐薬を使用して、加圧パック又は噴
霧器から噴霧器として投与するが便利である。加圧噴霧
器の場合には、バルブを設けて、投与量を定め、投与す
ればよい。

あるいは、本発明化合物を吸入投与又は吹送投与するた
めには、乾燥粉末組成物の形に、例えば本発明化合物と
ラクトースやスターチなどの適当な粉末基剤との粉末混
合物の形に処方すればよい。粉末組成物は単位投与量の
形で、例えばゼラチンなどのカプセルやカートリッジ、
あるいは吸入器や亭央吹送器を用いて粉末を投与するこ
とができるブリスターパックの形に処方することができ
る。

経口投与のためには、許容できる賦形剤を用いる通常手
段によって薬、剤組成物を、例えば錠剤、カプセル、粉
剤、溶剤、シロップや懸濁剤の形で処方すればよい。

すればよい。

また、本発明の化合物は注射や連続注入による非経口的
投与を対象として処方することもできる。注射薬液は単
位投与量の形、例えばアンプルや保存剤を配合した反復
使用できはエマルジョンの形で処方すればよく、また組
成物に懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの処方剤を
配合してもよい。あるいは、薬効成分を粉末の形で処方
して、使用するときに、発熱物質を含まない、殺菌水な
どの適当局部投与のためには、例えば水性又はオイル状
基剤を用いて、一般には適当な増粘剤及び／又は溶剤を
配合しながら、薬剤組成物を通常方法で軟膏、ローショ
ンやクリームの形に処方すればよい。経鼻投与の場合に
は、噴霧器の形に、例えば水溶液や水性懸濁液、あるい
は適当なほう耐薬を用いた噴霧器の形に処方すればよい
。

また、本発明の化合物は、例えばココアバターやその他
のグリセリド類を座薬基剤として含む、座薬や貯留性か
ん腸剤などの直腸投与用としても処方することができる
。

経口投与、バッカル投与、直腸投与や局部投与するため
に、薬剤組成物を上記のようにヒトの治療を対象にする
場合、薬効化合物の１日の投与量は０．００５ｍｇ＝１
００ｍｇであるが、宵利には一度に、あるいは２回に分
けて投与すればよい。勿論、適正な投与量は患者の年令
や症状、そして投与方法に応じて変わるものである。即
ち、適正な吸入投与量は０．００５ｍｇ〜２０ｍｇ、経
口投与０．０１ｍｇ〜２　ｍ　ｇ　、そして注入による
役がで、きる。以下、特に断らない限り、Ｚ１Ｘ％　Ｙ
ｓ　Ｈｅ　ｔ１Ｒ％Ｒ１及びＲ″は一般式（１）の定義
に従うものとする。中間体及び目的物両者の製造におい
て、反応の最終工程は保護基の除去工程であればよい。

適当な保護基及びその除去については、下記の一般的方
法（３）で説明することにする。

一つの一般的方法（１）では、一般式（１）の化合物は
アルキル化によって製造することができる。通常のアル
キル化法を適用すればよい。

即ち、−例としてひとつの方法（ａ）では、一般式（Ｉ
Ｉ）： Ｚ−ＣＨＣＨＮＲ’Ｒ”　　　　（Ｉ　Ｉ）Ｈ （式中、Ｒ１は水素原子か保護基で、ＲＩＯは水素原子
である）のアミンをアルキル化し、その後必要に応じて
、存在しているならば、保護基を取り去ると、Ｒ１が水
素原子である一般式（１）の化合物を製造することかで
きる。

ＬＣＨＸＣＨｔＯＣＨｔＹ−Ｈｅ　ｔ　　　（ＩＩＩ　
）などのハロゲン原子、あるい（よメタンスルホニルオ
キシやり−トルエンスルホニルオキシ基などのヒドロカ
ルビルスルホニルオキシ基である）で表されるアルキル
化剤を使用して行えばよい。

好ましくは、適当な酸除去剤、例えば炭酸ナトリウムや
カリウムなどの無機塩基、トリ工 ≠チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンやピリジン
などの有機塩基、あるいはエチレンオキシドやプロピレ
ンオキシドなどのアルキレンオキシドを存在させた状鯨
でアルキル化を行う。有利には、周囲温度から溶剤の還
流温度までの温度で、アセトニトリルやエーテル例えば
テトラヒドロフランやジオキサン、ケトン例えばブタノ
ンやメチルイソブチルケトン、置換アミド例えばジメチ
ルホルムアミド、あるいは塩素化炭化水素例えばクロロ
ホルムなどの溶剤中で反応を実施する。

アルキル化法の別な例（ｂ）では、Ｒ１０が水素原子か
または反応条件下でこれに転化できる基である以外は、
前の定義に従う一般式（！■）のアミンを一般式（ｒｖ
）： Ｒ’Ｃ０ＸＣＨ１０ＣＨｔＹ−Ｈｅ　ｔ　　（ＩＶ）の
化合物で還元剤の存在下アルキル化し、その後必要に応
じて、存在するならば、保護基を取り去ると、Ｒ１が水
素原子を示す一般式Ｎ）の化合物を製造することかでき
る。

水素原子に転化できる適当なＲ１０基の例はベンジル、
α−メチルベンジルやベンズヒドリルなどのアリールメ
チルである。

適当な還元剤は水素であり、この場合には、木炭などの
担体に担持した白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラ
ジウム、ラネーニッケルやロジウムなどの触媒を存在さ
せ、反応溶剤としてアルコール例えばメタノールやエタ
ノール、エステル例えばエチルアセテート　エーテル例
えばテトラヒドロフラン、または水、あるいはこれら溶
剤二種以上の混合物などの溶剤混合物を使用し、そして
常温・常圧や高温・高圧、例えば２０〜１００℃及びＩ
＝ＩＯａｔｍを適用する。

あるいは、Ｒ８及びＲＩＯのいずれか一方または両方が
水素原子の場合、還元剤はジボランなどのヒドリドやナ
トリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド
やりチウムアルミニウムヒドリドなどの金属ヒドリドで
あればよい。これら還元剤との反応に適当な溶剤には、
使用する特定ヒドリドにもよるが、メタノールやエタノ
ールなどのアルコール類またはジエチルエーテル、ｔ−
ブチルメチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエー
テル類がある。

Ｒ−及びＲ”がそれぞれ水素原子である一般式（Ｌ　Ｉ
　）の化合物を使用する場合には、一般式（Ｖ）： 上記条件を適用して、このイミンを還元し、その後必要
に応じて、存在するならば、保護基を取り去ると、一般
式（１）の化合物が得られる。

別な一般的方法（２）では、一般式（Ｙｌ）　：Ｚ−Ｘ
’−Ｘ’−ＣＸＣＨ＊ＯＣＨ＊Ｙ−８ｅｔ　　　（Ｖｌ
）次の定義を満足する、即ちｘｌは二ＣＨ（ＯＨ）−で
あり、ｘｌは−ＣＨＲＮＲ’−４”あるが、ここでＲ１
は水素原子か保護基であり、モしてＸおよびＹは一般式
（１）の定義の通りである）の中間体を還元し、その後
必要に応じて、存在するならば、保護基を取り去ると、
一般式（１）の化合物を製造することがＸＩが基−ＣＨ
ＲＮＲ”−であるが、ここでＲ”は接触水素化によって
水素に転化できる基、例えばベンジル、ベンズヒドリル
やα−メチルベンジルなどのアリールメチル基を示す基
が含まれる。

ケトンや保護基含有アミンの還元に有利に用いられてい
る還元剤を使用して、還元を実施することができる。

従って、例えば、一般式（Ｖｌ）のＸＩが−ＣＨ（ＯＨ
）−に還元できるが、この場合には、木炭などの担体に
担持した白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム
、ラネーニッケルやロジウムなどの触媒を存在させ、反
応溶剤としてアルコール例えば≠妻よ１↓やエタノール
、エステル例えばエチルアセテートやエーテル例えばテ
トラヒドロフラン、または水、あるいはこれら溶剤二種
以上の混合物などの溶剤混合物を使用し、そして常温・
常圧や高温・高圧、例えば２０〜１００やリチウムアル
ミニウムヒドリド、ナトリウムビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド
やアルミニウムヒドリドなどの金属ヒドリドが使用でき
る。反応は、メタノールやエタノールなどのアルコール
、テトラヒドロフランなどのエーテルやジクロロメタン
などの塩素化炭化水素などの適当な溶剤中で実施するこ
とができる。

一般式（Ｖｌ）のＸ”＃４−ＣＨＲＮＲ”−を示す場合
、これは上記の触媒の存在下で水素を使用して、−ＣＨ
ＲＮＨ−基に還元することができる。

一般式（Ｖ　Ｉ　）の保護基含有中間体を使用するのが
望ましい場合には、反応条件下、例えば水素及び触媒の
存在下で取り去ることができる保護基Ｒ１を使用するの
が特に有利である。こうすると、別な保護基除去工程が
必要なくなる。この種の適当な保護基には、ベンジル、
ベンズヒドリルやα−メチルベンジルなどのアリールメ
チル基がある。

上記還元法において、また中間体の製造においてもそう
であるが、Ｘ及び／又はＹがアルケニレンまたはアルキ
ニレンを表す化合物の製造において水素及び触媒を使用
する際には、工ξヒドリド還元剤を用い、Ｑ２が基−Ｒ
５ＣＯ−を表す最終生成物を得る場合には、　　細心の
注意が払われなければならない。

さらに別な″方法（３）では、一般式（Ｖｌ■）： （式中　Ｒ１は保護基であり、及び／又はＺのヒドロキ
シ基の少なくとも一つが保護され、及び／又は基Ｈａｔ
が保護基を含有する）の中間体から保護基を取り去ると
、一般式（Ｉ）Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’
　（Ｊｏｈｎ　Ｙｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　　　Ｉ
ｎｃ１１９８１）に記載されてような保護基であればよ
い。このように、例えば、ヒドロキシル基はベンジル、
ジフェニルメチルやトリフェどで保護することができる
。適当なアミノ保護基の例には、ベンジル、α−メチル
ベンジル、ジフェニルメチルやトリフェニルメチルなど
のアリールメチル基及びアセチル、トリクロロアセチル
やトリフルオロアセチルなどのアシル基がある。

保護基を取り去って、−船蔵（１）の化合さ辷 物を生成牢イこ七は、常法を使用して実施することがで
きる。即ち、例えば、アリールメチル基は金属触媒（例
えば、木炭に担持したパラジウム）の存在下で水添分解
によって取部ばよい。さらに、アシル基は、酸例えば塩
酸などの鉱酸や水酸化ナトリウムや炭酸カリウムなどの
塩基によって取り去ればよ＜、トリクロロアセチルなど
の基は、例えば亜鉛や酢酸で還元して取り去ればよい。

使用する一般式（Ｖｌ）の中間体は、−船蔵（ｖｔｒｒ
）： Ｚ−ＣＯＣＨＨ２Ｌｌ　　　　（ＶＩ　Ｉ　ｒ）（式中
、Ｈａｌはハロゲン原子例えば臭素を示す）のハロケト
ンと一般式（ＩＸ）：Ｒ’Ｎ　ＨＣＸ　ＣＨｔｏ　ＣＨ
ｔＹ　　Ｈｅ　ｔ　　（ＩＸ）（式中、Ｒ８は水素原子
かまたは接触水素化によってこれに転化できる基を示す
）のアミンを反応させると製造することができる。好ま
しくは、ジイソプロピルエチルアミンや炭酸ナトリウム
などの塩基やプロピレンオキシドなどのその他の酸除去
剤を存在させて、例えば、テトラヒドロフラン、ｔ−ブ
チルメチルエーテル、ジオキサン、クロロホルム、ジク
ロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
ブタノンやメチルイソブチルケトンなどのケトン、エチ
ルアセテートなどのエステルなどの低温または高温の溶
剤中で反応を実施すればよい。

溶剤例えばエタノール、メタノール及び／又はテトラヒ
ドロフラン中で、例えばナトリウムボロヒドリドなどの
金属ヒドリドを使用の中間体を、Ｘｌか基−ＣＨ（ＯＨ
）−である対応中間体に還元することができる。

−船蔵（Ｉ　Ｉ）のアミン及び−船蔵（ＶＩＩＩ）のハ
ロケトンは公知化合物であるか、公知化合物を製造する
ために記載されている方法と同様な方法によって製造す
ることができる。

一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）、（ＩＶ）及び（ＩＸ）の中間体
の好適な製造方法はイギリス特許第２１４０８００Ａ号
公報及び同第２１５９１５１Ａ号公報に記載されている
が、後で例示する。

上記の一般的な方法では、−船蔵（Ｉ）の化合物は、塩
、有利には生理学上許容できる塩の形で得ることができ
る。所望ならば、常法を適用してこのような塩を対応す
る遊離塩基に転化しでもよい。

一般式（１）の化合物の生理学上許容できる塩は、適当
な溶剤例えばアセトニトリル、アセトン、クロロポルム
、エチルアセテートあるいはメタノール、エタノールや
イソプロパツールなどのアルコール中で、−船蔵（１）
の化合物を適当な酸又は塩基と反応させれば製造するこ
とができる。

また、生理学上許容できる塩は、常法を適用して、−船
蔵（１）の化合物の、他の生理学上許容できる塩を含む
他の塩から６製造することかできる。

一般式（１）の化合物の特定対掌体が必要な場合には、
常法を適用して、−船蔵（ｒ）の化合物の対応するラセ
ミ体を分１’ｌすることによってｆ辱ることができる。

即ち、一つの例では、適当な光学的に活性な酸を使用し
て、一般式（１）の化合物のう黴 セミ体の塩を形成することができる。↓成した異性体塩
の混合物は１例えば分別結晶によってシアストレオマー
塩に分離して、与俟石ヤこれから転化によって一般式（
１）の化合物の所要対掌体を単離して、所要の遊離塩基
を得ることができる。

あるいは、一般式（１）の化合物の対掌体は、前記の一
般的な方法のいずれかを適用して、適当な光学的に活性
な中間体から合成してらよい。

一般式（１）の化合物の特定ジアステレオマーは、例え
ば従来法により、前記方法のいずれかを適用して適当な
不斉出発物質から合成することにより、あるいは一般式
（１）の段、例えば分別結晶化により分離することに度
は℃で示す。“乾燥した°とは、硫酸ナトリウムで乾燥
したこと意味する。以下、特に断らない限り、薄層クロ
マトグラフィー（ｔ、１．Ｃ，）は、シリカ（Ｍｅｒｃ
ｋｇ３８５）を用いたシリカ・フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ＦＣＣ）で行い、下記溶剤系の一つを使
用した。八−トルエン：エタノール：０．８８アンモニ
ア、及びＢ−）ルエン：エタノール：トリエチルアミン
。以下の略字を使用する。ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
、ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド、ＢＴＰＣ−ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ　Ｉ）クロリド
、ＴＡＢ−テトラ−ｎ−プチルアンモニウムヒドロゲン
スルフェート、ＤＥＡ−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン。

中間体Ｉ ２−ピリジンヘキサノール（４，８８ｇ）、１．６−ジ
ブロモヘキサン（１２，６ｍｆ２）、１２．５Ｍの水酸
化ナトリウム水溶液（２５ｍｇ）及びＴＡＢ（０，４５
ｇ）を室温で７時間急速撹はんしｔ０混合物を水（６０
ｍＱ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ６０ｍＱ）で
抽出した。有機抽出物を合わせ、これを水（６０ｍｇ）
及びブライン（６０ｍ１．１）を溶離剤とするＦＣＣで
精製して、上記化合物を無色のオイル（４，５２ｇ）と
して得り、ｔ、１．ｃ、（エーテル−ヘキサン１：１）
Ｒｆ：０．２５゜ 中間体２ 窒素下、１４０℃でベンジルアミン（２２ｍｇ）ｌこ、
２　Ｃ６−［（６−プロモヘキシルンオキシ］ヘキシル
コピリジン（４，９９ｇ）を滴下した。溶液を１４０℃
で１時間撹はんし、減圧蒸留して、ベンジルアミンを除
去した。残留物をエチルアセテート（３００ｍｌりと８
％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＱ）に分配した。

乾燥した存機層を濃縮し、残留オイルをエチルアセテー
ト−トリエチルアミン（１００：Ｉ）を溶離剤とするＦ
ＣＣによって精製して、上記化合物を淡黄色オイル（４
，６５ｇ）として得た。ｔ、ｌ。

Ｃ，（エチルアセテート十数滴のトリエチルアミン）Ｒ
ｆ：０．２３゜ 中間体３ ４−（２−キノリニル）−３−ブチノール２−ブロモキ
ノリン（０，４４ｇ）、３−ブチノール（０，２ｍ（り
、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（０，４６ｍｌ！　
）　、ＢＴＰＣ（３０ｍｇ）、ヨウ化鋼（１）（５ｍｇ
）及びアセトニトリル（ＩＯｍｅ）からなる混合物を２
２℃で５時間撹はんした。エーテル（５０ｍｇ）を加え
、混合物をろ過し、真空蒸発した。残留物をエーテル、
次にエーテル−メタノール（１９：ｌ）で溶離するＦＣ
Ｃによって精製し、上記化合物を無色の固体（０，４１
ｇ）として得た。エチルアセテート−ヘキサンから再結
晶した少量のサンプルの融点は８９〜９１　’Ｃであっ
た。

中間体４ 中、予め還元しておいた木炭担持１ｏ％パラジウム（５
０％水性ペースト、０．６ｇ）を使用して、４−（２−
キノリニル）−３−ブチノール（２，５３ｇ）を水素化
した。反応混合物をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）でろ過し、
真空蒸発して、上記化合物を無色の半固体として（２，
５０ｇ）得た。ｔ、１．ｃ、（ジエチルエーテル）、Ｒ
ｆｏ、２０゜ 中間体５ ２−キノリンブタノール（２，５６ｇ）、１．６−ジブ
ロモヘキサン（５ｍＱ）、ジクロロメタン（２ｍＱ）、
ＴＡＢ　（１５０ｍｇ）及び５０％水酸化ナトリウム水
溶液（５ｍａ）からなる混合物を室温で１８時間撹はん
した。エーテル（４０ｍ！２）を加え、有機層を分離し
、水（２０ｍ＆）及びブライン（２０ｍｇ）で洗浄し、
乾燥し、真空蒸発して、オイルを得た。このオイルをシ
リカカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ６０、Ａで ｒｔ、７７３４）−＋精製した。ヘキサン及びヘキサン
−エーテル（９：　Ｉ）で溶離してから、ヘキサン−エ
ーテル（１：ｌ）で溶離したところ、上記化合物（２，
１２ｇ）が無色のオイルとして得られた。ｔ、１．ｃ、
（ジエチルエーテル）、Ｒｆ：０．５０゜ 中間体６ ２−キノリンエタノール（１，０Ｏｇ）、１．６−ジブ
ロモヘキサン＜４ｍＱ＞、ＴＡＢ（１００ｍｇ）、５０
％水酸化ナトｌ／　’７　ム水溶液（４ｍ１２）及びジ
クロロメタン（３ｍＱ）からなる混合物を室温で４０時
間撹はんしてから、水（４０ｍ＜り及びエーテル（２ｊ
ｍＱ）で希釈した。有機層を水（２０ｍｇ）で洗浄し、
乾燥し、真空蒸発した。残留オイルをヘキサン、次にヘ
キサン−エーテル（９：　Ｉ）及びエーテルで溶離する
ＦＣＣにより精製して、上記化合物を（１，１８ｇ）を
淡黄色オイルとして得た。ｔ、１．ｃ（ジエチルエーテ
ル）Ｒｆ：０．４４゜中間体７ ロージブロモヘキサン（４０ｍＱ）、５０％（ｗ／ｖ）
水酸化ナトリウム（４０ｍｇン及びＴＡＢ（１，０ｇ＞
からなる混合物を室温で３時間撹はんし、水（１５０ｍ
ｇ）を加え、混合物をエーテル（２ｘ２０Ｏｍ＆りで抽
出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し
、濃縮して、オイルを得た。これをヘキサン−ヘキサン
−エーテル（ｌ：１）で溶離するＦＣＣで精製して、黄
色オイル（Ｉｌ、Ｏｇ）として上記化合物を得た。

ｔ、］、ｃ、（ヘキサン−エーテル１：１）ＲｆＯ，１
６゜ 中間体８ １．６−ジブロモヘキサン（６０ｍ１２）、５０％（ｗ
　／　ｖ　）水酸化ナトリウム（６０ｍＱ）及びＴＡＢ
　（１，５ｇ）からなる混合物を室温で５時間撹はんし
、水（２００ｍ１２）を加え、混合物をエーテル（２ｘ
２００ｍ１）で抽出した。有機抽出物を水及びブライン
で洗浄し、乾燥し、濃縮して、オイルを得た。これをヘ
キサン→ヘキサンーエーテルニ （１：Ｉ）で溶離するＦＣＣで精製して、蚕色オイル（
１８，１ｇ）として上記化合物を得た。ｔ、１．Ｃ，（
ヘキサン−エーテル”ｌ：　１）Ｒｆｏ、１９゜ 中間体９ 窒素下１４０℃でベンジルアミン（５０ｍ１２）に２−
　［３−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］プロピルｊ
ピリジン（１７，０ｇ）を加えた。１４０℃で１時間後
、反応混合物を冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム（２５０
ｍＱ）とエーテル（２５０ｍｌ）に分配した。

有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、
黄色オイルを得た。過剰のベンジルアミンを留去して、
上記化合物を黄色オイル（１８，５ｇ）として得た。ｔ
、１．ｃ。

（溶剤系Ａ８０：２０：２）ＲｆＯ，４２゜中間体ｌ０ １−〔４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェ
ニル　−２−［（フェニルメチル）［６−３−（２−ピ
リフχ）プロボキシコ２−ブロモ−■−〔４−ヒドロキ
シ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エタノン（−
２，４５ｇ）、Ｎ−［：６−　Ｃ３−（２−ピリジニル
）プロポキシ］へキシル］ベンゼンメタナミン（３，２
６ｇ）及びＤＥＡ（２゜６ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｆｆ）
溶液を室温で４８時間放置した。析出物をろ去し、溶剤
を蒸発し、赤色の残留オイルを溶剤系Ｂ（９５：５：！
→９０：１０：Ｉ）で溶離するＦＣＣによって精製して
、上記化合物を淡黄色オイル（３，３２ｇ）として得た
。ｔ、１．ｃ。

（溶剤系Ａ８０：２０：　１）ＲｆＯ，２１゜中間体１
１ ２−ブロモ−！−〔４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシ
メチル）フェニル］エタノン（１，００ｇ）、反−［６
−［［６−（２−ピリジニル）へキシル］オキシ］へキ
シル］ベンゼンメタナミン（１，５ｇ）及びＤＥＡ（１
，５８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍ１２）溶液を室温で２４時
間放置した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、オ
イルを得た。このオイルを溶剤系Ｂ（９５：５：１）で
溶離するＦＣＣにより精製して、上記化合物を黄色オイ
ル（１，９６ｇ）として得た。ｔ、ｌ。

ｃ、（溶剤系Ａ８０：２０：２）ＲｆＯ，３３゜ 中間体１２ 窒素下、Ｎ−［６−［［６−（２−ピリジニル）へキシ
ル］オキシ］ヘキンル］ベンゼンメタナミン（１，５８
ｇ）及びＤＥＡ　（０゜５６ｆ）の無水ＤＭＦ　（１５
ｍＱ　）溶液に■−［３，５−ビス（フェニルメトキシ
）フェエ ニル］−２−ブロモ≠ｊノン（１，７６ｇ）の無水ＤＭ
Ｆ　（１５ｍ（！　）溶液を滴下した。

混合物を室温で４．５時間撹はんし、そして溶剤を蒸発
した。残留物の水冷したエタノール（４０ｍ１２）溶液
に、窒素下、ナトリウムボロヒドリド（１，７５ｇ）を
少しづつ加え、反、応混合物を室温で１６時間撹はんし
、濃縮した。残留物をエチルアセテート（７０ｍ（１）
と水（７０ｍ（２）に分配し、有機層をブライン（７０
ｍ１２）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、オイルを得た。

このオイルをエチルアセテート−ヘキサン−トリエチル
アミン（２５ニア５：Ｉ）で溶離するＦＣＣによって精
製して、上記化合物を無色のオイル（２゜００ｇ）とし
て得た。ｔ、１．ｃ、（エチルアセテート−ヘキサン（
１：２）十数層のトリエチルアミン）ＲｆＯ，１９゜ 中間体Ｉ３ ６−　［（６−ブロモヘキシル）オキシ］−１−ヘキシ
ン ５−ヘキシン−１−オール（５ｇ）、■。

６−ジブロモヘキサン（３７，２９ｇ）、ＴＡＢ（Ｉｇ
）及び５０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍ１２）から
なる混合物を窒素下で２２時間撹はんした。混合物を水
（１００ｍａ）で希釈し、ジエチルエーテル（２ｘ１５
０ｍＱ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これを乾燥
し、真空蒸発して、オイルを得た。ヘキサン、次にヘキ
サン：エーテル（９５：５）で溶離するＦＣＣによって
精製したところ、上記化合物が無色のオイル（７，７ｇ
）として得られた。ｔ、１．ｃ、（ヘキサン：エーテル
２：１）ＲｆＯ，ｓｏ。

中間体Ｉ４ 室温で窒素下２０時間、２−ブロモキノリン（３，０Ｏ
ｆ）、６−［（６−ブロモヘキシル）オキン］−１−ヘ
キソン（３，７７ｇ）、ＢＴＰＣ（９０ｍｇ）、ヨウ化
銅（Ｉ）（Ｉｌｍｇ）及びジシクロヘキシルアミン（２
，７９ｇ）とアセトニトリル（３５ｍｆりの混合物を撹
はんした。混合物をエーテル（９０ｍ　ｌ　）で希釈し
、ろ過し、ろ液を真空蒸発して、茶色のオイルを得た。

ヘキサン：エーテル（４：　ｌ−２：　Ｉ）テ溶離する
ＦＣＣによって精製したところ、上記化合物が茶色のオ
イル（４，２５ｇ）として得られた。

ｔ、１．ｃ、（ヘキサン：エーテル２：１）ＲｆＯ，２
２゜ 中間体Ｉ５ 予め還元しておいた炭素担持１０％パラジウムを用いて
、２−［６−Ｃ（６−ブロモヘキシル）オキソ］−１−
へキンニル］キノリ触媒をハイフロろ過し、ろ液を真空
蒸発して、茶色のオイルを得た。ヘキサン−エーテル（
２・１）で溶離するＦＣＣによって精製したところ、上
記化合物が淡い茶色のオイル（１，７０ｇ）として得ら
れた。ｔ、１．ｃ、　（ヘキサン：エーテル２：　１）
ＲｆＯ，２１゜中間体１６ エート 粗３−（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボキシ
アルデヒド（３０ｇ）及びカルボメトキシメチレントリ
フェニルホスホラン（５５ｇ）をアセトニトリル（８０
０ｍｌり中で還流しながら一夜撹はんした。溶液をソリ
力（Ｍｅｒｃｋｇ３８５）に蒸着し、これをエチルアセ
テートを溶離剤とするＦＣＣによって精製して、トリフ
ェニルホスフィンオキントを不純物として含む生成物を
得た。この粗生成物をエーテルで摩砕し、摩砕物を蒸発
して、オイルを得た。シクロヘキサン、次にシクロヘキ
サン／エチルアセテート（４・ｌ）で溶離するソリ力（
Ｍｅｒｃｋｇ３８５）のカラムでクロマトグラフィーし
たところ、上記化合物が黄色オイル（２７０ｇ）として
得られた。ｔ、１．ｃ、（シクロヘキサン／エチルアセ
テート／トリエチルアミン８０：２０：Ｉ）ＲｆＯ，１
７゜ 中間体１７ ３−（フェニルメトキシ）−２−ピリジンプロパノール 液に、窒素下で、（Ｅ）−メチル−３−〔３−（フェニ
ルメトキシ）−２−ピリジニルコー２−プロペノエート
（１２，０ｇ）の無水エーテル（ｌｏＯｍｌり溶液を加
えた。混合物を還流しながら一夜加熱し、引き続き水（
５ｍＱ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｇ）及び水（
１００ｍ＋２）で処理した。エチルアセテート（２５０
ｍｆ）を加え、混合物をろ過した。溶液を水及びブライ
ンで洗浄し、乾燥・濃縮して、オイルを得た。シクロヘ
キサン／エチルアセテート／トリエチルアミン（８０：
　２０　：　ｌ）、次にエチルアセテート／トリエチル
アミン（９９：１）を溶離剤とするＦＣＣによってこの
オイルを精製したところ、上記化合物が淡いオレンジ色
のオイル（１，４ｇ）として得られた。ｔ、Ｉ。

Ｃ，（エチルアセテート／トリエチルアミン９９　：　
１）ＲｆＯ，２１゜ 中間体１８ ピリジン ３−（フェニルメトキシ）−２−ピリジンプロパノール
（１，４ｇ）、１．６−ジブロモヘキサン（４ｍ１２）
、４０％水酸化ナトリウム水溶液（４ｍ１２）及びＴＡ
Ｂ　（１００ｍｇ）からなる混合物を６日間激しく撹は
んした。水（１（１ｍ（りを加え、混合物をエーテル（
３ｘｌＯｍ（りで抽出した。エーテル抽出物を水及びブ
ラインで洗浄し、乾燥・濃縮して、オイルを得た。シク
ロヘキサン、次にシクロヘキサン／エチルアセテート（
４：ｌ）で溶離するＦＣＣによってこのオイルを精製し
たところ、上記化合物がオレンジ色のオイル（１，０ｇ
）として得られた。ｔ。

１、ｅ、（シクロヘキサン／エチルアセテート４：Ｉ）
ＲｆＯ，２５゜ 中間体１９ 窒素ド１２０℃でベンジルアミン（３ｍｌりに２−　［
３−［（６−ブロモヘキシル）オキシｊプロピル］　−
３−（フェニルメトキシ）ピリジン（１，０ｇ）を加え
た。２時間撹はん後、溶液を冷却し、水（１０ｍ１２）
及び２Ｎ塩酸（１０ｍ１２）に加えた。この水性混合物
を炭酸ナトリウムで塩基性化してから、エチルアセテー
ト（３ｘ５０ｍｌりで抽出した。エチルアセテートを蒸
発し、過剰のベンジルアミンを減圧留去したところ、上
記化合物が赤色オイル（８１０ｍｇ）として得られた。

ｔ、１．ｃ、（エチルアセテート／トリエチルアミン９
９：１）ＲｆＯ，１３゜２−ブロモ−１−［４−ヒドロ
キシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル〕エタノン（
４６０ｍｇ）、Ｎ　　［６−［３−［３−（フェニルメ
トキシ）−２−ピリジニル〕プロポキシ］へキシル］ベ
ンゼンメタナミン（８００ｍｇ）及びＤＥＡ　（４８５
ｍｇ）のＴＨＦ　（１５ｍ＋！　）溶液を室温で一夜放
置した。水（３０ｍ１２）及びエーテル（３０ｍＴ：ｌ
）を加え、層分離を行い、有機層をエーテル（５０ｍ（
１）で再抽出した。抽出物を合わせ、これを水及びブラ
インで洗浄し、乾燥・濃縮して、オイルを得た。エチル
アセテート／トリエチルアミン（９９：　ｌ）、次にエ
チルアセテート／メタノール／トリエチルアミン（９０
：１０：ｌ）で溶離するＦＣＣによってこのオイルを精
製したところ、上記化合物がオレンジ色のオイル（６２
０ｍｇ）として得られた。ｔ、１．ｃ、（エチルアセテ
ート／メタノール／トリエチルアミンＳＯ：２０：Ｉ）
ＲｆＯ，６６゜ 比−［５−（ブロモアセチル）−２−（フェニルメトキ
シ）フェニルコメタンスルホンアミ　ド　（１，８０ｇ
）　　、　Ｎ−［６−［［６−（２−ピリジニル）ヘキ
シル］オキシ］−へキシルコベンゼンメタプミン（１，
５ｇ）及びＤＥＡ（１，０５ｇ）のジクロロメタン（４
０ｍ１２）溶液を２４時間放置した。溶剤を蒸発し、予
め還元しておいた、木炭担持１０％バ用いて、エタノー
ル（１００ｒｎ（１）中の残留オイルを水素化した。反
応混合物を（ハイフロ）ろ過し、溶剤を蒸発した。残留
発泡体を溶剤系Ａ　（８０：２０：２）を溶離剤とする
ＦＣＣによって精製したところ、オイル（０゜８１ｇ）
が得られた。このオイルをメタノール（２０ｍ１２）に
溶解し、メタノール（２０ｍｌり中で安息香酸（１９５
ｍｇ）で処理した。溶液を濃縮し、残留発泡体をジエチ
ルエーテルで摩砕して、上記化合物を白色固体（０，８
５ｇ）として得た。融点＝９３〜９５℃。

分析： 実測値： Ｃ，６２，５、Ｈ，７，７：Ｎ、６．５％Ｃｖ　＠　Ｈ
−ｒ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｓ　、　Ｃ？　Ｈｓ　Ｏｔの理論
値：Ｃ，６２，９、Ｈ，７，５、Ｎ、６．７％実施例２ 塩（１：　１） ２−　［４−［（６−ブロモヘキシル）オキシコブチル
コキノリン（９００ｍｇ）、Ｎ−［：５ｍ　（２−アミ
ノ−！−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル
コメタンスルホンアミド（８００ｍｇ）及びＤＥＡ（０
，５２ｍ１２）のＤＭＦ　（５０ｍＮ　）溶液を１００
℃で４時間加熱し、冷却し、そして溶剤を真空蒸発する
。残留物を溶剤系Ａ（３９：１０：１）及び（３４：１
５：１）を溶離剤とするＦ’ＣＣによって精製した。精
製物のメタノール（１０ｍ（り溶液を安息香酸（６１，
３ｍｇ）で処理し、溶液を真空蒸発し、そして無水エー
テル（ｘ２）で摩砕して、上記化合物を淡黄茶色の粉末
（２５０ｍ　ｇ　）として得た。融点＝１５５〜１５７
℃。

分析： 実測値： Ｃ，６３，５、Ｈ１７，０、Ｎ１６．５％Ｃｖ＊Ｈｓ＊
Ｎ５ＯｓＳ、ＣｔＨｓＯｔ、０．５ＨｔＯの理論値 Ｃ，６３，６、Ｈ，７，０、Ｈ，６，４％実施例３ α’−（アミノメチル）−４−ヒドロキシル１．３−ベ
ンゼンジメタツール（０，８６ｇ）及びＤＥＡ　（０，
５６ｍ＋！　）のＤＭＦ’（３０ｍＱ）溶液に２−　［
２−［（６−プロ′？ＩｒＡオキシ］エチル］キノリン
（０９０ｇ）を滴下した。窒素下、溶液を９０〜１００
℃で１時間加熱し、冷却し、そしてＤＭＦを真空蒸発し
た。溶剤系Ａ（３９：１０：ｌ）及び（３４：１５：Ｉ
）を溶離剤とするＦＣＣによって残留ガムを精製した。

精製ガムのメタノール（１０ｍ１２）溶液を安息香酸（
０，２６ｇ）で処理し、真空蒸発し、そして残留物を無
水エーテル（Ｘ３）で摩砕して、上記化合物をクリーム
色の固体（６２１ｍｇ）として得た。ｔ、１．ｃ、（溶
剤系Ａ３９：１０：　１）Ｒｆｏ、１４゜ 分析： 実測値： Ｃ，６９，６、Ｈ，７，４、Ｎ、４．７％Ｃ＊ｓＨｓ＋
ＮｔＯａ、ＣｔＨｓＯｔ、０．２５Ｃ４Ｈ４゜０．０．
５Ｈ，Ｏの理論値 Ｃ，６９，４：Ｈ，７゜４５．Ｎ、４．８％実施例４及
び５では、α１−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−
１，３−ベンゼンジメタツール（化合物Ａ）及び適当な
ブロモ化合物から出発して、同様な方法で目的物を得た
。

実施例４ Ｌと 化合物Ａ　（３，６ｇ）及び３−　［３−［（６−ブロ
モヘキシル）オキシ］プロピル］ピリジン（３，０ｇ）
から出発した。溶剤系Ａ（７５：２５：２）を溶離剤と
するＦＣＣで精製したところ、黄色オイル（１，５ｇ）
が得られた。メタノール（１０ｍｌり中このオイル（１
，０ｇ）をフマル酸（４６０ｍｇ）のメタノール溶液で
処理した。溶剤を蒸発し、残留油をエーテルで数回摩砕
し、減圧乾燥して、上記化合物を黄色発泡体（８６０ｍ
ｇ）として得た。ｔ、１．ｃ、（溶剤系Ａ８０：２０：
２）ＲｆＯ，１２゜ 分析： 実測値： Ｃ，６４，４；Ｈ，７，８、Ｎ、５．７％Ｃ！３Ｈコ４
Ｎ！０番、　　０　、　５　　Ｃ４Ｈ４０４・　０゜２
２Ｈ＊Ｏの理論値： Ｃ，６４，６、Ｈ，７，９、Ｎ、６．０％実施例５ 化合物Ａ（０，８ｇ）及び２−　［４−［（６−ブロモ
ヘキシル）オキシコブチルコキノリン（１，０８ｇ）か
ら出発した。溶剤系Ａ（３９：ｌｏ：ｌ）を溶離剤とす
るＦＣＣで得た精製物をエチルアセテート（２００ｍｇ
）とジクロロメタン（５０ｍ１２）との混合物に溶解し
、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１０２）で摩砕したところ
、上記化合物が無色の固体（５８６ｍｇ）として得られ
た。融点：１０４〜１０６℃。

分析： 実測値： Ｃ，７１，９，Ｈ，８，３，Ｎ、５．８％Ｃ９゜Ｈｓｓ
Ｎ１０４の理論値： Ｃ１７２，１、Ｈ，８，２：Ｎ、６．０％実施例６ （２：　Ｉ） エタノール（７５ｍｌ）中で、予め還元しておいた炭素
担持１０％パラジウム（５００ｍｇ）及び炭素担持５％
白金（５００ｍｇ）を用いて、■−〔４−ヒドロキシ−
３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−［（フェニ
ルメチル）［６−［３−（２−ピリジニル）プロポキシ
〕へキシルｊアミノ］エタノン（３，３ｇ）を水素化し
た。触媒をハイフロろ過により除去し、溶剤を蒸発した
ところ、オレンジ色のオイルが残った。このオイルを溶
剤系Ａ（８０：２０：２）を溶離剤とするＦＣＣによっ
て精製して、淡黄色のオイル（１，８ｇ）を得た。この
オイル（１，４５ｇ）とフマル酸（２２０ｍｇ）のメタ
ノール（２０ｍ１２）溶液を蒸発して、オイルを得た。

このオイルを無水エーテルで数回摩砕して、上記化合物
をクリーム色の、脆い固体（１，４５ｇ）として得た。

ｔ、１．Ｃ。

（溶剤系Ａ８０：２０：２）ＲｆＯ，１２゜分析： 実測値： Ｃ，６４，６、Ｈ，８，２５、Ｎ、５．８％Ｃ＊５Ｈｓ
４ＮｔＯｈ、０．５Ｃ４Ｈ４０−，０，２５Ｈ２０の理
論値： Ｃ，６４，６’、Ｈ，７，９、Ｎ１６．０％ジメタツー
ル 予め還元しておいた木炭担持ｌＯ％パラジ使用して、ｌ
−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロチル）アミノコエタ
ノン（１，９５ｇ）のエタノール（５０ｍｅ）溶液を水
素化した。反応混合物を（ハイフロ）ろ過し、溶剤を蒸
発した。溶剤系Ａ（８０：２０ニー２）を溶離剤とする
ＦＣＣによって残留オイルを精製して、半固体を得た。

これをジエチルエーテルで摩砕したところ、上記化合物
がクリーム色の固体（０，６ｇ）として得られた。融点
＝６８〜７０℃。

分析： 実測値・ Ｃ，６９，４：Ｈ，９，Ｉ　：Ｎ、６．Ｉ％Ｃ，、Ｈ，
。Ｎ、Ｏ，，０，３Ｈｔｏの理論値二〇、６９．４　：
Ｈ，９，ｌ　：Ｎ、６．２％実施例８ （ゼ：Ｉ） 予め還元しておいた木炭担持１０％触媒（２００ｍｇ）
を用いて、３．５−ビス（フェニルメトキシ）−α−〔
［（フェニルメチル）［６−［［６−（２−ピリジニル
）へキシル］オキシ］へキシル］アミノコメチル］ベン
ゼンメタノール（１，９７ｇ）のエタノール（２５ｍｌ
）溶液を水素化した。反応混合物を（ハイフロ）ろ過し
、ろ液を蒸発した。

メタノール（５ｍ１２）中の残留オイル（１゜１４ｇ）
をメタノール（５ｍ１２）中の（Ｅ）−ブテンジオン酸
（１５４ｍｇ）で処理し、溶液を濃縮した。生成した固
体をジエチルエーテルで摩砕して、上記化合物を灰色の
固体（１，０５ｇ）として得た。融点＝１４０〜１４１
℃。

分析： 実測値： Ｃ，６５，３、Ｈ，８，３、Ｎ、５．５％ＣｔｓＨｓｓ
ＮｔＯａ０　、５　Ｃ４Ｈ−０４０、４ＨｔＯの理論値
： Ｃ，６５，４：Ｈ，８，３、Ｎ、５．６％実施例９ 安息香酸塩 ［５−［２−アミノ−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒ
ドロキンフェニルコメタンスルホンアミド（１，６０ｇ
）及び２−　［６−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］
ヘキシル〕キノリン（１，７０ｇ）から出発した。

実施例２の方法に準じて生成物を得てから、溶剤系Ａ（
８０：２０：Ｉ）を溶離剤とするＦＣＣで精製して、渋
茶色のオイルを得た。

このオイルをメタノール（２５ｍ（り中で安息香酸（０
，２３ｇ）で処理し、真空蒸発し、ジエチルエーテルで
摩砕して、上記化合物を渋茶色の固体（１，０５ｇ）と
して得た。融点８９〜９３℃。

分析： 実測値： Ｃ，６３，８、Ｈ，７，６、Ｎ、６．１％Ｃ１゜Ｈ４３
Ｎ　ｓｏ　ｓＳ　、　ＣｔＨ＊Ｏｔ、　Ｈｔｏの理論値
： Ｃ，６３，７、Ｈ，７，４：Ｎ、　６．０％実施例１０ −ヒドロキシー２−ピリジニル）プロポキシ］エタノー
ル（２０ｍＱ）中で、予め還元しておいた炭素担持１０
％パラジウム（５０％水性ペースト、６０ｍｇ）及び炭
素担持５％白金（６０ｍｇ）を使用して７２時間、１−
［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニ／
Ｌ’］　−２−［［６−［３−［３−（フェニルメトキ
シ）−２−ピリジニルコプロボキシ］ヘキシル］（フェ
ニルメチル）アミノコエタノン（６００ｍｇ）を水素化
した。触媒をハイフロろ過により除去し、エタノールを
蒸発した。エチルアセテート／トリエチルアミン（９９
：ｌ）、次にエチルアセテート／メタノール／トリエチ
ルアミン（８０：２０：Ｉ）で溶離するＦＣＣによって
残留オイルを精製して、上記化合物を吸湿性発泡体（２
６０ｍｇ）として得た。ｔ、１．ｃ、（エチルアセテー
ト／メタノール／トリエチルアミン８０：２０：１）Ｒ
ｆＯ１０５゜ 分析： 実測値： Ｃ，５９，５、Ｈ，７，６、Ｎ、５．５％ＣｔｓＨ３ａ
ＮｔＯｓ０．５ＣＨＣｉｓの理論値：Ｃ，５９，０、Ｈ
，７，４：Ｎ、５．９％以下は本発明化合物の適当な製
剤の例である。使用する用語“薬効成分″は本発明の化
合物を指す。

錠剤（直接打錠）　　　　　　　ｍｇ／錠剤薬効成分　
　　　　　　　　　　　２．０微品性セルロースＵＳＰ
　　　　１９６．５ステアリン酸マグネシウ ムＢＰ　　　　　　　　　　　　　　１．５打錠重量　
　　　　　　　　　２００．０薬効成分を適当なシーブ
でシーブ処理し、賦形剤と混合し、直径が７ｍｍのパン
チで打錠する。

他の効力の錠剤は、薬効成分と微品性セルロースとの比
や打錠重量を変更し、適当なバンチを使用すると製造す
ることができ。

錠剤は、常法を使用して、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースなどの適当な皮膜形成材で皮膜形成すればよい
。また、錠剤はシュガーコーチングしてもよい。

計量投与加圧噴霧器（＠謂噴霧薬） Ｂ／１投与　簑！塁中の量 微粉化薬効成分　　０．１００　　　２６．４０１１ｇ
オレイン酸Ｂ　Ｐ　　　Ｏ，０１０２，６４ｍｇトリク
ロロフル オロメタンＢ　Ｐ　　２３．６４　　　　５．６７ｇジ
クロロジフル オロメタンＢ　Ｐ　　　６１．２５　　　　１４．７０
ｇ薬効成分は流体エネルギーミルで微粉粒度範囲に微粉
化する。１０〜１５℃の温度でオレイン酸をトリクロロ
フルオロメタンと混合し、高速せん断ミキサーで微粉化
薬効成分をこの溶液と混合する。得られた懸濁液をアル
ミニウム環の噴霧器に計量注入し、８５　ｍ　ｇの懸濁
液を導出する計量バルブを噴霧器にクリング加工により
取り付け、そしてジクロロジフルオロメタンをバルブを
介して加圧充填する。

微粉化薬効成分　　　　０．２００ ラクトースＢＰ　　　　２５．０ 薬効成分を流体エネルギーミルで微粉粒度範囲に微粉化
してから、通常の錠剤用ラクトースと高エネルギーミキ
サーで混合する。適当なカプセル機でＮｏ、３ハードゼ
ラチンに粉末配合物を充填する。カートリッジの内容物
は、Ｇ１ａｘｏ　　Ｒｏｔａｈａｌｅｒなどの粉末吸入
器を使用して投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表される化合物、及びその生理学上許容できる塩及び
   溶媒化合物［ただし、上記一般式（ I ）において、 Ｚは基（ａ）： （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑ＾１は直鎖又は枝分かれＣ＿１＿−＿３アル
   キレン基を示す）、基（ｂ）： （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑ＾２は基Ｒ＾５ＣＯ−、Ｒ＾５ＮＨＣＯ−、
   Ｒ＾５Ｒ＾８ＮＳＯ＿２−又はＲ＾７ＳＯ＿２−を示す
   が、ここでＲ＾５及びＲ＾６はそれぞれ水素原子かＣ＿
   １＿−＿３アルキル基を示し、かつＲ＾７はＣ＿１＿−
   ＿３アルキル基を表す）又は基（ｃ）： （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ を示し、 Ｘは単結合、あるいはＣ＿１＿−＿７アルキレン鎖、Ｃ
   ＿１＿−＿７アルケニレン鎖又はＣ＿２＿−＿７アルキ
   ニレン鎖を示し、 Ｙは、鎖Ｘ及びＹにおける合計炭素原子数 が１０以下であるという条件で、単結合、あるいはＣ＿
   １＿−＿６アルキレン鎖、Ｃ＿２＿−＿６アルケニレン
   鎖又はＣ＿２＿−＿６アルキニレン鎖を示し、Ｒは水素
   原子かＣ＿１＿−＿３アルキル基を示し、Ｒ＾１及びＲ
   ＾２は、Ｒ＾１及びＲ＾２における合計炭素原子数が４
   以下であるという条件で、それぞれ水素原子かＣ＿１＿
   −＿３アルキル基を示し、そしてＨｅｔはベンゾヘテロ
   アリール基か又は単 環式ヘテロアリール基を示すが、該ヘテロアリール基は
   ５または６員で、１、２又は３つのヘテロ原子を含み、
   そのうち一つの原子が窒素原子であり、残りの原子が窒
   素、酸素又は硫黄原子であり、そして該基Ｈｅｔは場合
   によりＣ＿１＿−＿４アルキル基、Ｃ＿１＿−＿４アル
   コキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、−ＮＲ＾３Ｒ
   ＾４及び−ＣＯＲ＾８からなる群から選択される一つ又
   は二つの基で置換されていてもよい が、ここでＲ＾３及びＲ＾４はそれぞれ水素原子かＣ＿
   １＿−＿４アルキル基を示すか、あるいは基−ＮＲ＾３
   Ｒ＾４は５〜７環員のもので、環中に−Ｏ−又は−Ｓ−
   からなる群から選択される原子を一つか二つ以上、ある
   いは基−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ＿３）−を場合により含
   有する飽和ヘテロ環式アミノ基を形成し、そしてＲ＾８
   はヒドロキシ基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基又は−Ｎ
   Ｒ＾３Ｒ＾４基を示す）。 （２）鎖Ｘ及びＹにおける合計炭素原子数が５、６、７
   、８又は９である請求項第１項記載の化合物。 （３）Ｒが水素原子を示す請求項第１項か第２項記載の
   化合物。 （４）Ｒ＾１が水素原子で、Ｒ＾２が水素原子かＣ＿１
   ＿−＿３アルキル基であるか、あるいはＲ＾１がメチル
   基で、Ｒ＾２がメチル基である請求項第１〜３項のいず
   れか１項記載の化合物。 （５）Ｚが基（ａ）： （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑ＾１は−ＣＨ＿２−を表す）、あるいは基（
   ｂ）： （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑ＾２はＲ＾７ＳＯ＿２−を表すが、ここでＲ
   ＾７はＣ＿１＿−＿３アルキル基である）、あるいは基
   （ｃ）： （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ を表す請求項第１〜４項のいずれか１項記載の化合物。 （６）Ｚが次の基：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑ＾２はＣＨ＿３ＳＯ＿２−を示す）を表す請
   求項第１〜４項のいずれか１項記載の化合物。 （７）Ｈｅｔがピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、
   トリアジニル、チアゾリル、キノリニル、ベンズイミダ
   ゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾオキサゾリルから
   選択される基である請求項第１〜６項のいずれか１項記
   載の化合物。 （８）Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−
   ２−［［６−［［６−（２−ピリジニル）ヘキシル］オ
   キシ］ヘキシル］アミノ］エチル］フェニル］メタンス
   ルホンアミド、Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒド
   ロキシ−２−［［６−［４−（２−キノリニル）プトキ
   シ］ヘキシル］アミノ］エチル］フェニル］メタンスル
   ホンアミド、４−ヒドロキシ−α＾１−［［［６−［［
   ６−（２−ピリジニル）−ヘキシル］オキシ］ヘキシル
   ］アミノ］メチル］−１，３−ベンゼンジメタノール、
   Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［
   ［６−［［６−（２−キノリニル）ヘキシル］オキシ］
   ヘキシル］アミノ］エチル］フェニル］メタンスルホン
   アミド、及びこれらの生理学上許容できる塩及び溶媒化
   合物。 （９）請求項第１〜８項のいずれか１項記載の化合物又
   はその生理学上許容できる塩又は溶媒化合物を製造する
   方法において、 （１ａ）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾９は水素原子か保護基であり、そしてＲ＾
   １＾０は水素原子である）で表されるアミンを式（III
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｌは脱離基である）で表されるアルキル化剤で
   アルキル化し、その後必要におうじて、存在するならば
   保護基を取り去って、Ｒ＾１が水素原子である一般式（
   I ）の化合物を製造するか、又は （１ｂ）還元剤の存在下で、一般式（II） （但し、Ｒ＾１＾０は水素原子か反応条件下でこれに転
   化できる基である）で表されるアミンを一般式（IV）： Ｒ＾２ＣＯＸＣＨ＿２ＯＣＨ＿２Ｙ−Ｈｅｔ（IV）で表
   される化合物でアルキル化し、その後必要におうじて、
   存在するならば保護基を取り去って、Ｒ＾１が水素原子
   である一般式（ I ）で表される化合物を製造するか、
   あるいは （２）一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｘ＾１は−ＣＨ（ＯＨ）−か還元によってこれ
   に転化できる基であり、Ｘ＾２は−ＣＨＲＮＲ＾３−（
   但し、Ｒ＾９は水素原子又は保護基である）か還元によ
   ってこれに転化できる基であり、Ｘ及びＹは一般式（
   I ）で定義した通りであり、そしてＸ＾１、Ｘ＾２、Ｘ
   及びＹの少なくとも一つは還元可能な基を示す］で表さ
   れる中間体を還元し、その後必要に応じて、存在するな
   らば保護基を取り去るか、あるいは （３）一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾９は保護基であり、及び／又はＺにおける
   少なくとも一つのヒドロキシ基が保護されている、及び
   ／又は基Ｈｅｔが保護基を含む）で表される保護基含有
   中間体から保護基を取り去ることからなり、そして一般
   式（ I ）の化合物を対掌体の混合物として得る場合に
   は、適宜該混合物を分割して、所望の対掌体を生成し、
   及び／又は所望ならば、得られた一般式（ I ）の化合
   物又はその塩を生理学上許容できる塩又は溶媒化合物に
   転化することからなる方法。 （１０）少なくとも一種の生理学上許容できる担体又は
   賦形剤と共に、請求項第１〜８項のいずれか１項記載の
   、一般式（ I ）の少なくとも一種の化合物からなる薬
   剤組成物。