JPH0474345B2 - - Google Patents
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- JPH0474345B2 JPH0474345B2 JP60232289A JP23228985A JPH0474345B2 JP H0474345 B2 JPH0474345 B2 JP H0474345B2 JP 60232289 A JP60232289 A JP 60232289A JP 23228985 A JP23228985 A JP 23228985A JP H0474345 B2 JPH0474345 B2 JP H0474345B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
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Description
産業上の利用分野
本発明はβ2−アドレノセプターに刺戟作用を有
するアミノフエノール誘導体、それらの製造方
法、それらを含む薬学的組成物およびそれらの医
学における用途に関する。 従来技術 フエノール環にスルホンアミド或いはウレイド
置換基を有するアミノフエノール誘導体は、従来
からβ−アドレノレセプターに刺戟作用を有する
気管支拡散薬として記載されている。 即ち、英国特許明細書第993584号明細書には、
下記一般構造式の化合物が記載されている。 （式中、R1は低級アルキル、フエニル或いは
トリル基を表わし、Ｘは特にヒドロキシ基を表わ
し、Ｚは特に−CH（OH）−を表わし、R2および
R3は各々特に水素を表わし、およびR4は水素、
低級アルキル或いはアリール環が任意にヒドロキ
シ、メトキシ或いはメチレンジオキシにより置換
されてもよいアラルキル或いはアリールオキシア
ルキルを表わす）。 英国特許明細書第1286225号明細書には、下記
一般構造式の化合物が記載されている。 〔式中、R1は水素、C1-5アルキル、フエニル、
ジメチルアミノエチル或いはジメチルアミノプロ
ピルを表わし、R2およびR3は各々特に水素を表
わし、およびR4はC3-5アルキル、C3-6シクロア
ルキル、C3-6シクロアルキルメチル或いは式 で表わされる基（但し、R5およびR6は各々水素、
ヒドロキシ或いはメトキシを表わす）を表わす〕。 本発明 化合物 本発明者等は、英国特許明細書第993584号およ
び第1286225号明細書に記載されるものとは構造
的に異り、且つ望ましくは有用な活性プロフイー
ルを有する新規アミノフエノール誘導体群を見出
した。 即ち、本発明は下記一般式で表わされる化合物
およびその生理学的に許容可能な塩および溶媒和
物（例、水和物）を提供する： 式中、(イ)Arはフエニル基または少なくとも１
個の置換基により置換されたフエニル基を表わ
す。それらの置換基は、ハロゲン原子、或いは
C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ニトロ基、
−（CH2）qＲ基〔Ｒはヒドロキシ、−NR3R4（R3お
よびR4は各々水素原子、或いはC1-4アルキル基
を表わす。或いは、−NR3R4は、５−７個の員数
の、必要に応じて環内に−Ｏ−或いは−Ｓ−或い
は−NH−基或いは−Ｎ（CH3）−基から選ばれた
１以上の原子を含有する、飽和複素環アミノ基を
形成する）、−NR5COR6（R5は水素原子或いは
C1-4アルキル基を表わし、R6は水素原子或いは
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、フエニル基或い
は−NR3R4基を表わす）、−NR5SO2R7（R7はC1-4
アルキル基、フエニル基或いは−NR3R4基を表
わす）、−COR8（R8はヒドロキシ基、C1-4アルコ
キシ基或いは−NR3R4基を表わす）、−SR9（R9は
水素原子、或いはC1-4アルキル基或いはフエニル
基を表わす）、−SOR9、−SO2R9或いは−CN、お
よびｑは０〜３の整数を表わす〕、−（CH2）rR10
〔R10はC1-4アルコキシ基でありおよびｒは１〜３
の整数を表わす〕、或いは−Ｏ（CH2）tR11〔R11は
ヒドロキシ基或いはC1-4アルコキシ基を表わし、
ｔは２または３である〕、或いはArは式−Ｏ
（CH2）pＯ（ｐは１または２を表わす）で表わされ
るアルキレンジオキシ基により置換されたフエニ
ル基である。(ロ)R1およびR2は各々水素原子或い
はC1-3アルキル基（R1およびR2における炭素数
の合計は４以下である）を表わす。(ハ)ＸはC1-7ア
ルキレン鎖、C2-7アルケニレン鎖、或いはC2-7ア
ルキニレン鎖を表わす。(ニ)Ｙは直接結合、或いは
C1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレン鎖或いは
C2-6アルキニレン鎖（ＸおよびＹ中の炭素数の合
計は２〜10である）を表わす。(ホ)ＱはR12CO−
基、R12NHCO−基、R12R13NSO2−基或いはR14
SO2基（R12およびR13は各々水素原子或いはC1-3
アルキル基を表わし、R14はC1-4アルキル基を表
わす）（但し、ＸがC1-7アルキレンを表わし、且
つＹが直接結合或いはC1-6アルキレンを表わす場
合には、Ar基は非置換フエニル基或いは単にハ
ロゲン原子或いはC1-6アルキル基或いはC1-6アル
コキシ基或いはアルキレンジオキシ基−Ｏ（CH2）
pＯのみから選ばれた少なくとも１個の置換基に
より置換されたフエニル基を表わさない）を表わ
す。 一般式（）の化合物は、１以上の不斉炭素原
子即ち
するアミノフエノール誘導体、それらの製造方
法、それらを含む薬学的組成物およびそれらの医
学における用途に関する。 従来技術 フエノール環にスルホンアミド或いはウレイド
置換基を有するアミノフエノール誘導体は、従来
からβ−アドレノレセプターに刺戟作用を有する
気管支拡散薬として記載されている。 即ち、英国特許明細書第993584号明細書には、
下記一般構造式の化合物が記載されている。 （式中、R1は低級アルキル、フエニル或いは
トリル基を表わし、Ｘは特にヒドロキシ基を表わ
し、Ｚは特に−CH（OH）−を表わし、R2および
R3は各々特に水素を表わし、およびR4は水素、
低級アルキル或いはアリール環が任意にヒドロキ
シ、メトキシ或いはメチレンジオキシにより置換
されてもよいアラルキル或いはアリールオキシア
ルキルを表わす）。 英国特許明細書第1286225号明細書には、下記
一般構造式の化合物が記載されている。 〔式中、R1は水素、C1-5アルキル、フエニル、
ジメチルアミノエチル或いはジメチルアミノプロ
ピルを表わし、R2およびR3は各々特に水素を表
わし、およびR4はC3-5アルキル、C3-6シクロア
ルキル、C3-6シクロアルキルメチル或いは式 で表わされる基（但し、R5およびR6は各々水素、
ヒドロキシ或いはメトキシを表わす）を表わす〕。 本発明 化合物 本発明者等は、英国特許明細書第993584号およ
び第1286225号明細書に記載されるものとは構造
的に異り、且つ望ましくは有用な活性プロフイー
ルを有する新規アミノフエノール誘導体群を見出
した。 即ち、本発明は下記一般式で表わされる化合物
およびその生理学的に許容可能な塩および溶媒和
物（例、水和物）を提供する： 式中、(イ)Arはフエニル基または少なくとも１
個の置換基により置換されたフエニル基を表わ
す。それらの置換基は、ハロゲン原子、或いは
C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ニトロ基、
−（CH2）qＲ基〔Ｒはヒドロキシ、−NR3R4（R3お
よびR4は各々水素原子、或いはC1-4アルキル基
を表わす。或いは、−NR3R4は、５−７個の員数
の、必要に応じて環内に−Ｏ−或いは−Ｓ−或い
は−NH−基或いは−Ｎ（CH3）−基から選ばれた
１以上の原子を含有する、飽和複素環アミノ基を
形成する）、−NR5COR6（R5は水素原子或いは
C1-4アルキル基を表わし、R6は水素原子或いは
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、フエニル基或い
は−NR3R4基を表わす）、−NR5SO2R7（R7はC1-4
アルキル基、フエニル基或いは−NR3R4基を表
わす）、−COR8（R8はヒドロキシ基、C1-4アルコ
キシ基或いは−NR3R4基を表わす）、−SR9（R9は
水素原子、或いはC1-4アルキル基或いはフエニル
基を表わす）、−SOR9、−SO2R9或いは−CN、お
よびｑは０〜３の整数を表わす〕、−（CH2）rR10
〔R10はC1-4アルコキシ基でありおよびｒは１〜３
の整数を表わす〕、或いは−Ｏ（CH2）tR11〔R11は
ヒドロキシ基或いはC1-4アルコキシ基を表わし、
ｔは２または３である〕、或いはArは式−Ｏ
（CH2）pＯ（ｐは１または２を表わす）で表わされ
るアルキレンジオキシ基により置換されたフエニ
ル基である。(ロ)R1およびR2は各々水素原子或い
はC1-3アルキル基（R1およびR2における炭素数
の合計は４以下である）を表わす。(ハ)ＸはC1-7ア
ルキレン鎖、C2-7アルケニレン鎖、或いはC2-7ア
ルキニレン鎖を表わす。(ニ)Ｙは直接結合、或いは
C1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレン鎖或いは
C2-6アルキニレン鎖（ＸおよびＹ中の炭素数の合
計は２〜10である）を表わす。(ホ)ＱはR12CO−
基、R12NHCO−基、R12R13NSO2−基或いはR14
SO2基（R12およびR13は各々水素原子或いはC1-3
アルキル基を表わし、R14はC1-4アルキル基を表
わす）（但し、ＸがC1-7アルキレンを表わし、且
つＹが直接結合或いはC1-6アルキレンを表わす場
合には、Ar基は非置換フエニル基或いは単にハ
ロゲン原子或いはC1-6アルキル基或いはC1-6アル
コキシ基或いはアルキレンジオキシ基−Ｏ（CH2）
pＯのみから選ばれた少なくとも１個の置換基に
より置換されたフエニル基を表わさない）を表わ
す。 一般式（）の化合物は、１以上の不斉炭素原
子即ち
【式】基の炭素原子およびR1および
R2が異つた基である場合にはこれらが結合した
炭素原子を有する。 本発明による化合物は従つてラセミ体を含むそ
れらの全てのエナンチオマー、ジアステレオ異性
体および混合物を含む。
炭素原子を有する。 本発明による化合物は従つてラセミ体を含むそ
れらの全てのエナンチオマー、ジアステレオ異性
体および混合物を含む。
【式】基における炭
素原子がＲ立体配置にある化合物が好ましい。
一般式（）の定義においてアルケニレンはシ
スおよびトランスの両構造を包含する。 一つの側面において、本発明はR1−R11、Ｘ、
ＹおよびArが一般式（）において定義された
ものと同様でありおよびＱがR12CO−基、R12
NHCO−基或いはR14SO2−基（但しR12は一般式
（）において定義されたものと同様でありおよ
びR14はC1-3アルキル基を表わす）を表わす一般
式（）の化合物を提供するものである。 一般式（）において、Ｘは例えば２〜７個の
炭素原子を含み、具体的には−（CH2）2−、−
（CH2）3−、−（CH2）4−、−（CH2）5−、−CH2Ｃ≡
Ｃ−、−（CH2）2CH＝CH−、−（CH2）2Ｃ≡Ｃ−、
−CH＝CHCH2−、−CH＝CH（CH2）2−或いは−
CH2Ｃ≡CCH2−である。鎖Ｙは例えば−CH2−、
−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、−（CH2
）5
−、−（CH2）6−、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、−
CH2CH＝CH−、或いは−CH2Ｃ≡Ｃ−である。 一般的には、鎖ＸおよびＹ中の全炭素数は好ま
しくは４〜10であり、例えば、５，６，７或いは
８である。鎖ＸおよびＹ中の全炭素数が５，６或
いは７である化合物は特に好ましい。 一般式（）の化合物の一つの好ましい群は、
ＸがC1-7アルキレンであり、ＹがC1-6アルキレン
でありおよびＱ，Ar，R1およびR2が一般式
（）について定義されたものと同様であるもの
である。このタイプの特に興味ある化合物はＸが
−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4或いは−
（CH2）5−、特に−（CH2）3−或いは−（CH2）4であ
り、およびＹが−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3
−、−（CH2）4−或いは−（CH2）5−、特に−CH2
−、−（CH2）2−或いは−（CH2）3−であるもので
ある。 一般式（）のもう一つの好ましい化合物群
は、Ｘが−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−或
いは−（CH2）5−、特に−（CH2）3−或いは−
（CH2）4−であり、およびＹがC2-3アルケニレン
或いはC2-3アルキニレン基、特に−CH2CH＝CH
−或いは−CH2Ｃ≡Ｃ−であるものである。 一般式（）の更に好ましい化合物群は、Ｘが
C3-4アルキニレン基、特に−CH2Ｃ≡CCH2−で
あり、およびＹが−CH2−、−（CH2）2−、−
（CH2）3−、−（CH2）4−或いは−（CH2）5−、特に
−（CH2）3−であるものである。 一般式（）の化合物において、R1およびR2
は各々例えばメチル、エチル、プロピル或いはイ
ソプロピル基であるが、但し、R1およびR2の一
方がプロピル或いはイソプロピル基である場合に
は他方は水素原子或いはメチル基である。即ち、
例えばR1は水素原子或いはメチル、エチル或い
はプロピル基である。R2は例えば水素原子或い
はメチル基である。R1およびR2は各々好ましく
は水素原子或いはメチル基である。 一つの好ましい化合物群はR1およびR2が共に
水素原子であり、或いはR1が水素原子およびR2
がC1-3アルキル基特にメチル基であり、或いは
R1がメチル基でありおよびR2がメチル基である
ものである。 Ｑで表わされる基において、R12およびR13は
各々例えば水素原子或いはメチル、エチル、プロ
ピル或いはイソプロピル基であり、およびR14は
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
基或いはブチル基である。好ましくはR12は水素
或いはメチルを表わし、R13はメチルを表わし、
およびR14はメチルを表わす。Ｑで表わされる基
に対する好ましい意味はHCO−、CH3CO−、
NH2CO−、（CH3）2NSO2−およびCH3SO2−、
より好ましくはHCO−、NH2CO−或いはCH3
SO2−である。ＱがR14SO2−を表わし、R14がメ
チルである化合物が特に好ましい。 一般式（）の化合物における−NR3R4が飽
和複素環アミノ基を表わす場合には、これは５，
６或いは７個の環員数を有し、必要に応じて環中
に−Ｏ−、或いは−Ｓ−、或いは−NH−或いは
−Ｎ（CH3）−基から選ばれるヘテロ原子を含有す
る。その様な−NR3R4基の具体例は、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピペラ
ジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、ホモ
モルホリノ或いはチアモルホリノなどである。 Arは例えばフエニル基である。Arにより表わ
されるフエニル基上に存在しうる任意の置換基の
具体例としては、塩素、臭素、ヨウ素、フツ素、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−（CH2）q
Ｒ〔茲にＲはヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−
メチルピペラジノ、−NHCOR6（但し、R6は水素
或いはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、フエニ
ル、アミノ或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノであ
る）、−Ｎ（CH3）COCH3、−NHSO2CH3、−
NHSO2（CH2）3CH3−、−NR5SO2R7（但し、R5は
水素原子或いはメチルを表わし、およびR7はフ
エニルを表わす）、−NHSO2NH2、−NHSO2Ｎ
（CH3）2、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH2
CH3、−CONH2、−CON（CH3）2、−CON（CH2
CH3）2、−CON（CH2CH2CH3）2、−SR9（但し、R9
はメチル、エチル或いはフエニルである）、−
SOCH3、−SO2CH3、或いは−CNであり、およ
びｑは０，１，２或いは３である〕、−NO2、−
CH2OCH3、−（CH2）3OCH3、−Ｏ（CH2）2OH、−
Ｏ（CH2）3OH、−Ｏ（CH2）2OCH3或いは−Ｏ
（CH2）2OCH2CH3などが挙げられる。 Arにより表わされるフエニル基は必要に応じ
て１個、２個または３個の置換基を含有し、それ
らはフエニル環の２−、３−、４−、５−或いは
６−位に存在し得る。 Arにより表わされる三置換フエニル基の特別
の具体例としてはアミノ基および二つのメチル基
により置換されたフエニル（例えば、３，５−ジ
メチル−４−アミノフエニル）、一つのアミノ基
および二つの塩素原子により置換されたフエニル
基（例えば３，５−ジクロロ−４−アミノフエニ
ル）、或いは三つのメトキシ基により置換された
フエニル基（例えば３，４，５−トリメトキシフ
エニル）などが挙げられる。Arにより表わされ
る二置換フエニル基の特別の具体例としては二つ
のヒドロキシル基により置換されたフエニル基
（例えば３，５−ジヒドロキシフエニル）、一つの
ヒドロキシル基およびメトキシ基により置換され
たフエニル基（例えば３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフエニル）、或いは二つのメチル基により置
換されたフエニル基（例えば３，４−ジメチルフ
エニル）などが挙げられる。 一般的に、Arで表わされるフエニル基上の置
換基が−（CH2）qＲ基（Ｒは−NR3R4、−NR5
COR6、−NR5SO2R7、−COR8、−SR9、−SOR9、−
SO2R9或いは−CNであり、およびｑは１，２或
いは３の整数である）の一つである場合には、フ
エニル基上にある任意の他の置換基はこれらの置
換基とは異つたものであることが望ましい。 好ましい化合物群は下記一般式（ａ）および
その生理学的に許容可能な塩および溶媒和物であ
る。 〔式中、(イ)ＸはC1-7アルキレン鎖、C2-7アルケ
ニレン鎖或いはC2-7アルキニレン鎖を表わす。(ロ)
Ｙは直接結合、或いはC1-6アルキレン鎖、C2-6ア
ルケニレン鎖或いはC2-6アルキニレン鎖（但し、
鎖ＸおよびＹ中の炭素数の合計は５，６或いは７
である）を表わす。(ハ)R1およびR2は各々独立に
水素原子或いはメチル基を表わす。(ニ)ＱはHCO
−、NH2CO−、（CH3）2NSO2−或いはCH3SO2
−を表わす。(ホ)Arはアミノ、ニトロ、モルホリ
ノ、（CH2）qNHCOR6（R6はC1-4アルキル基、例
えばｎ−ブチル、ｑは０より好ましくは１であ
る）、−NHSO2R7（R7はC1-4アルキル基、例えば
ブチルである）、−COR8（R8はC1-4アルコキシ基、
例えばプロポキシ、或いは−NR3R4但しR3およ
びR4は共にC1-4アルキル基、例えばエチル或い
はプロピルである）、−SR9（R9はC1-4アルキル基、
例えばメチルである）或いは−（CH2）rR10（ｒは
３でありおよびR10はC1-4アルコキシ、例えばメ
トキシである）より選ばれた基により置換された
フエニル基を表わし、或いはArは３，５−ジヒ
ドロキシフエニル或いは３−メトキシ−４−ヒド
ロキシフエニルであり、或いはＸおよび（また
は）Ｙがアルケニレン或いはアルキニレン基を表
わす場合にはArは更にフツ素原子により、必要
に応じて置換されたフエニル基を表わしてもよ
い〕。 一般式（ａ）の特に好ましい化合物群は、Ｘ
がC3-4アルキレン基を表わし、ＹがC1-3アルキレ
ン基を表わすもの、或いはＸがC4アルキニレン
基（例、−CH2Ｃ≡CCH2）を表わし、ＹがC3ア
ルキレン基を表わすもの、或いはＸがC3-4アルキ
レン基を表わし、ＹがC3アルケニレン或いはC3
アルキニレン基（例、−CH2CH＝CH−或いは−
CH2Ｃ≡Ｃ−）を表わすもの、である。最も好ま
しくは、Ｘが−（CH2）4−を表わし、Ｙが−
（CH2）3−を表わすものである。 一般式（ａ）のもう一つの特に好ましい化合
物群は、Ｑが−CH3SO2−を表わすものである。 一般式（ａ）の更に特に好ましい化合物群
は、Arが必要に応じて３−および５−位におい
てアミノ、ニトロ、CH2NHCO（CH2）3CH3或い
は−CON（CH2CH3）2基、或いはヒドロキシル基
によつて置換されたフエニル基を表わすもの、で
ある。最も好ましくは、Arは単一置換基、好ま
しくは−CON（CH2CH3）2、を含むフエニル基で
ある。 本発明の特に重要な化合物は、下記の化合物お
よびそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒
和物である。 (イ) Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−〔４−〔〔６−〔〔２−
ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−〔（メ
チルスルホニル）アミノ〕フエニル〕エチル〕
アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕ブチル〕ベンズア
ミド、 (ロ) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（３，５−ジヒドロキシフエ
ニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕
フエニル〕メタンスルホンアミド、 (ハ) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフエニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕
エチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド、 (ニ) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（４−メチルチオ）フエニ
ル〕ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フ
エニル〕メタンスルホンアミド、 (ホ) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（４−ニトロフエニル）ブト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕
メタンスルホンアミド、 (ヘ) Ｎ−〔５−〔２−〔〔６−〔４−（４−アミノフ
エ
ニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−ヒドロキシフエニル〕メ
タンスルホンアミド、 (ト) ４−〔４−〔〔５−〔〔２−ヒドロキシ−２−〔
４
−ヒドロキシ−３−〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕フエニル〕エチル〕アミノ〕ペンチル〕オ
キシ〕ブチル〕安息香酸プロピル、 （チ） Ｎ−〔〔４−〔４−〔〔６−〔〔２−ヒドロキ
シ−２−〔４−ヒドロキシ−３−〔（メチルスル
ホニル）アミノ〕フエニル〕エチル〕アミノ〕
ヘキシル〕オキシ〕ブチル〕フエニル〕メチ
ル〕ペンタンアミド、 （リ） Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロ
キシ−２−〔〔５−〔４−〔４−（３−メトキシプ
ロピル）フエニル〕ブトキシ〕ペンチル〕アミ
ノ〕エチル〕フエニル〕ホルムアミド、 （ヌ） Ｎ−〔４−〔４−〔〔６−〔〔２−〔３−〔（
ア
ミノカルボニル）アミノ〕−４−ヒドロキシフ
エニル〕エチル〕アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕
ブチル〕フエニル〕ブタンスルホンアミド、 （ル） Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロ
キシ−２−〔〔６−（４−フエニルブトキシ）−３
−ヘキシニル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕メ
タンスルホンアミド、および （ヲ） (E)−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒ
ドロキシ−２−〔〔６−〔〔４−（４−フルオロフ
エニル）−３−ブテニル〕オキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕エチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド。 一般式（）の化合物の適当な生理学的に許容
可能な塩としては、無機酸および有機酸から得ら
れた酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸
塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２
−或いは４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ
安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタン
スルホン酸塩、スルフアミン酸塩、アスコルビン
酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、コ
ハク酸塩、乳酸塩、ダルタル酸塩、グルコン酸
塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレン
カルボン酸塩例えば１−ヒドロキシ−或いは３−
ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、或い
はオレイン酸塩などが挙げられる。これらの化合
物はまた適当な塩基とも塩を形成する。その様な
塩の具体例としてはアルカリ金属（例、ナトリウ
ムおよびカリウム）塩、およびアルカリ土類金属
（例、カルシウム或いはマグネシウム）塩がある。 医薬用途 本発明による化合物は、更に特別に有利なプロ
フイールであるβ2−アドレノレセプターにおける
選択的な刺戟作用を有する。刺戟作用はモルモツ
トの単離された気管において示され、そこにおい
て化合物はPGF2α−誘発収縮の弛緩を起こすこ
とが示された。本発明による化合物はこの試験に
おいて特に長い作用の継続を示した。 本発明の化合物は可逆的気管障害に伴う病気例
えば喘息、慢性気管支炎の治療に使用することが
できる。 本発明による化合物はまた早産、鬱病、鬱血性
心不全の治療にも使用することができ、また炎症
性およびアレルギー性皮膚病、緑内障の治療並び
に胃の酸性を低下する際に特に胃潰瘍および消化
性潰瘍において利点がある状態の治療において有
用であることが示された。 従つて本発明はヒトおよび動物患者における可
逆的気管障害に伴う病気の治療および予防に使用
するための一般式（）で表わされる化合物およ
びそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和
物を提供する。 本発明による化合物は任意の便利な方法で投与
用に配合することができる。従つて、本発明はそ
の範囲内にヒト医学或いは獣医用に配合された一
般式（）の化合物或いはその生理学的に許容可
能な塩或いは溶媒和物の少なくとも一つを含んで
なる薬学的組成物をその範囲内に含むものであ
る。その様な組成物は生理学的に許容可能な担体
或いは賦形剤と共に任意に補助的医薬と共に使用
に提供される。 これらの化合物は吸入或いは吹込みによる投
与、或いは経口、口内、非経口、局所（鼻腔内）
或いは直腸投与に適した形態で配合することがで
きる。吸入または吹込みによる投与が好ましい。 吸入による投与のためには本発明による化合物
は適当な噴射剤例えばジクロルジフルオルメタ
ン、トリクロルフルオルメタン、ジクロルテトラ
フルオルエタン、二酸化炭素或いはその他の適当
なガスなどを用いた加圧パツク或いは噴霧器から
のエアロゾールスプレーの形態で投与するのが便
利である。加圧エアロゾールの場合には投与単位
は計量された量を投与するためのバルブを備える
ことにより決定することができる。 或いはまた、吸入或いは吹込みによる投与のた
めには本発明の化合物は乾燥粉末組成物例えば化
合物と適当な粉末ベース例えばラクトース或いは
デンプンなどとの粉末ミツクスの形態を取り得
る。この粉末組成物は例えばゼラチンのカプセル
或いはカートリツジ或いは粉末が吸入器或いは吹
込み器の助けを借りて投与されるブリスターパツ
クの単位投与形態で提供することができる。 経口投与のためには、薬学的組成物は例えば許
容可能な賦形剤と共に常法により調製された錠
剤、カプセル、粉末、溶液、シロツプ或いは懸濁
液の形態を取得る。 口内投与のためには、組成物は常法により配合
された錠剤、ドロツプ或いはロゼンジの形態を取
得る。 本発明の化合物は非経口投与のためにボーラス
注射或いは連続注入により配合することができ
る。注射用の配合物は保恒剤を添加したアンプル
或いは多投与容器における単位投与形態で提供す
ることができる。これらの組成物は油性或いは水
性媒体中の懸濁液、溶液或いはエマルジヨンの形
態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤および／
または分散剤などの配合剤を含有することができ
る。或いはまた、活性成分は使用前に適当な媒体
例えば無菌の発熱性物質のない水で戻して使うた
めの粉末形態であり得る。 局所適用には薬学的組成物は例えば水性或いは
油性ベースを用いた一般的には適当な増粘剤およ
び（または）溶媒を添加した常法で配合された軟
膏、ローシヨン或いはクリームの形態を取り得
る。鼻腔内適用のためには組成物は例えば水性溶
液或いは懸濁液或いは適当な噴射剤を用いたエア
ロゾールとして配合されたスプレーの形態を取り
得る。 本発明の化合物は座薬或いは停留かん腸例えば
ココアバター或いはその他のグリセライドなどの
通常の座薬ベースを含むような直腸組成物として
も配合することができる。 薬学的組成物を経口、口内、直腸或いは局所投
与用に説明したが、これらは制御放出形態を伴う
常法により提供することもできる。 ヒトの治療に対する活性化合物の提案される毎
日の投与量は0.005mg〜100mgであり、これは１回
または２回の投与により投与することが便利であ
る。使用される正確な投与量は勿論患者の年令お
よび状態および投与経路に応じて異る。即ち、吸
入による投与の適当な投与量は0.005mg〜20mgで
あり、経口投与では0.02mg〜100mgであり、非経
口投与についてはボーラス注射による投与に対し
ては0.01mg〜２mgであり、注入による投与に対し
ては0.01mg〜25mgである。 化合物の製造 本発明による化合物は、以下に説明される多く
の方法により調製することができる。これらの方
法において、特に断りのない限り、Ｑ，Ｘ，Ｙ，
Ar，R1およびR2は一般式（）に対するものと
同義である。以下に説明されるある種の反応は、
本発明物質中の他の基であつて目的生成物におい
て望ましいものに影響を及ぼすことがある。これ
は特に説明される還元方法において特に水素化物
還元剤が使用されおよびＱがR12CO基を表わす目
的生成物が必要とされる場合、および水素および
金属触媒がエチレン或いはアセチレン結合を含む
化合物の調製に使用される場合に該当する。従つ
て通常の実践に従つてその様な基に影響を及ぼさ
ない試薬を使用するか或いはその様な基が出発物
質中に存在する場合にはそれらの使用を避ける反
応を一連の反応の一部として行うように注意が払
われなければならない。下記に説明される中間体
および目的生成物の両者の一般的製造方法におい
て、反応における最終工程は保護基の除去であ
る。適当な保護基およびそれらの除去は下記一般
方法(2)において説明する。 一つの一般的方法(1)に従えば、一般式（）の
化合物はアルキル化により調製される。通常のア
ルキル化方法を使用することができる。 即ち、例えば一つの方法(a)においてはR1が水
素である一般式（）の化合物は、下記一般式
（）のアミンをアルキル化し、引続き保護基が
ある場合にはその保護基を除去することにより調
製される。 （式中、R15およびR16の各々は水素原子或い
は保護基であり、R17は水素原子である）。 アルキル化(a)は下記一般式（）のアルキル化
剤を用いて行われる。 （式中、Ｌは離脱基例えば塩素、臭素或いはヨ
ウ素などのハロゲン原子、或いはメタンスルホニ
ルオキシ或いはｐ−トルエンスルホニルオキシな
どの炭化水素スルホニルオキシ基を表わす）。 アルキル化は適当な酸捕獲剤例えば炭酸ナトリ
ウム或いはカリウムなどの無機塩基、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン或いはピリ
ジンなどの有機塩基、或いはエチレンオキサイド
或いはプロピレンオキサイドなどのアルキレンオ
キサイド類の存在下で行うのが好ましい。この反
応はアセトニトリル或いはエーテル例えばテトラ
ヒドロフラン或いはジオキサン、ケトン例えばブ
タノン或いはメチルイソブチルケトン、置換アミ
ド例えばジメチルホルムアミド、或いは塩素化炭
化水素例えばクロロホルム、などの溶媒中におい
て周囲温度乃至溶媒の還流温度の間の温度におい
て行うのが便利である。 アルキル化方法のもう一つの例(b)に従うと、
R1が水素原子を表わす一般式（）の化合物は
R17が水素原子或いは反応条件下においてそれに
転換可能な基を表わす他は前記と同義の一般式
（）のアミンを下記一般式（）の化合物で還
元剤の存在下にアルキル化し、次いで必要に応じ
て任意の保護基を除去することにより調製され
る。 R2COXCH2OCH2YAr （） 水素原子に転換可能な適当なR17基の具体例は
ベンジル、α−メチルベンジルおよびベンズヒド
リルなどのアリールメチル基である。 適当な還元剤としては水素が挙げられ、還元は
炭のような支持体上に担持された白金、酸化白
金、パラジウム、酸化パラジウム、ラネーニツケ
ル或いはロジウムなどの触媒の存在下において、
アルコール例えばエタノール、或いはエステル例
えば酢酸エステル、或いはエーテル例えばテトラ
ヒドロフラン、或いは水或いは溶媒の混合物例え
ば今挙げた２以上の溶媒の混合物を反応溶媒とし
て用いて常温或いは高温および常圧或いは高圧に
例えば20〜100℃および１〜10気圧において行わ
れる。 或いはまた、R16およびR17の一方或いは両方
が水素原子である場合には、還元剤はジボランな
どの水素化物或いはホウ水素化ナトリウム、シア
ノホウ水素化ナトリウム或いは水素化リチウムア
ルミニウムなどの金属水素化物などが用いられ
る。これらの還元剤との反応に適した溶媒は、使
用される具体的な水素化物に応じて異るが、メタ
ノール或いはエタノールなどのアルコール類或い
はジエチルエーテル或いは第三ブチルメチルエー
テル、或いはテトラヒドロフランなどのエーテル
類が挙げられる。 R16およびR17の各々が水素原子である一般式
（）の化合物が使用される場合には下記一般式
（）の中間体イミンが形成される。 （式中R15は一般式（）に対するものと同義
である）。 上記条件を用いてイミンを還元した後必要に応
じて任意の保護基を除去することにより一般式
（）の化合物が得られる。 一般式（）の保護された中間体を使用するの
が望ましい場合には、上記水素および触媒をこれ
らの還元条件下において水素原子に転換され得る
保護基R15およびR16と共に用いれば別の脱保護
工程を必要としないので特に便利である。この種
類の適当な保護基としては、ベンジル、ベンズハ
イドリルおよびα−メチルベンジルなどのアリー
ルメチル基が挙げられる。 もう一つの一般方法(2)においては一般式（）
の化合物は下記一般式（）の保護された中間体
の脱保護により得られる。 （式中、R15およびR16は、R15およびR16の少
なくとも一方が保護基である以外は一般式（）
におけると同義である）。 保護基は、例えば「有機化学における保護基
（Protective Groups in Organic Chemistry）」
（J.F.W.McOmie編、Plenum Press 1973年）に
記載されているような任意の通常の保護基でよ
い。R15により表わされる適当なヒドロキシル保
護基の具体例は、ベンジル、ジフエニルメチル或
いはトリフエニルメチルなどのアリールメチル基
およびテトラヒドロピラニル基である。R16によ
り表わされる適当なアミノ保護基の具体例はベン
ジル、α−メチルベンジル、ジフエニルメチル或
いはトリフエニルメチルなどのアリールメチル基
およびトリクロロアセチル或いはトリフルオロア
セチルなどのアシル基である。 一般式（）の化合物を得る脱保護は通常の技
術を用いて行われる。即ち、例えばR15および
（またはR16がアリールメチル基である場合には、
これは金属触媒（例、炭上担持パラジウム）の存
在下における水素添加分解により切断される。
R15がテトラヒドロピラニルである場合には、こ
れは酸性条件下における加水分解により切断され
る。R16により表わされるアシル基は加水分解例
えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて除去さ
れ、或いはトルクロロアセチルなどの基は例えば
亜鉛および酢酸などを用いた還元により除去され
る。 もう一つの一般的方法(3)においては一般式
（）の化合物は還元により調製される。即ち、
例えば一般式（）の化合物は下記一般式（）
の中間体を還元し、必要に応じて任意の保護基を
除去することにより製造される： （式中R15は一般式（）におけると同義であ
り、およびX1，X2およびX3の少なくとも一つは
還元可能な基を表わし、および（または）Ｙおよ
び（または）Arは還元可能な基を含有し、およ
びその他の基は下記のような適当な意味を有す
る。即ちX1は−CH（OH）−、X2は−CH2NR16お
よびX3は−CR1R2Ｘである）。 適当な還元可能な基としては、X1がＣ＝Ｏ、
X2が−CH2NY1基（茲にY1は接触水素添加によ
り水素に転換し得る基例えばベンジル、ベンズハ
イドリル或いはα−メチルベンジルなどのアリー
ルメチル基を表わす）、或いはイミン（−CH＝
Ｎ−）基或いは−CONH−基であり、X3が−
COX−基或いは−CR1R2Ｘ（茲に、ＸはC2-7アル
ケニレン或いはC2-7アルキニレンである）、或い
は−X2−X3−は−CH2Ｎ＝CR2Ｘ−であり、Ｙ
はC2-6アルケニレン或いはC2-6アルキニレン、お
よびArはニトロ基で置換されたフエニル基であ
る。還元方法の一つの便利な側面において、この
R15基は使用される還元条件下において水素転換
し得る基であり、例えばベンジル、ベンズハイド
リル或いはα−メチルベンジルなどのアリールメ
チル基である。 還元は通常、ケトン類、イミン類、アミド類、
保護アミン類、アルケン類、アルキン類およびニ
トロ基の還元に用いられる還元剤を用いて行われ
る。 即ち、例えばフエニル基Arがニトロ置換基を
含む場合には、これは前記方法(1)の部分(b)につい
て説明した触媒の存在下において水素を用いてア
ミノ基に還元される。 一般式（）におけるX1がＣ＝Ｏ基を表わ
す場合にはこれは前記方法(1)部分(b)において説明
した触媒の存在下において水素を用いて−CH
（OH）−基に還元される。或いはまた、還元剤は
例えばジボランのような水素化物或いは水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ナトリウムビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウム、ホウ水素化
ナトリウム或いは水素化アルミニウムなどの金属
水素化物が用いられる。反応は溶媒中で行われ、
適当なものとしてはアルコール例えばメタノール
或いはエタノール、或いはテトラハイドロフラン
などのエーテル、或いはジクロロメタンなどのハ
ロゲン化炭化水素が用いられる。 一般式（）におけるX2が−CH2NY1−基或
いは−CH＝Ｎ−基を表わすか、或いはX2−X3が
−CH2Ｎ＝CR2Ｘ−を表わす場合には、これは前
記方法(1)部分(b)について説明した触媒の存在下に
おいて水素を用いて−CH2NH−或いは−CH2
NHCHR2Ｘ−基に還元される。或いはまた、X2
が−CH＝Ｎ−であるか或いは−X2−X3が−CH2
Ｎ＝CR2Ｘ−である場合には、これは、X1の還
元についてこれがＣ＝Ｏ基を表わす場合に今説
明した還元剤および条件を用いて−CH2NH−或
いは−CH2NHCHR2Ｘ−基に還元される。 一般式（）におけるX2またはX3が−CONH
−或いは−COX−基を表わす場合には、これは、
ジボランのような水素化物或いは水素化リチウム
アルミニウム或いは水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムなどの水素化錯体金属を用
いてエーテル例えばテトラヒドロフラン或いはジ
エチルエーテルなどの溶媒中において−CH2NH
−或いは−CH2Ｘ−基に還元される。 一般式（）におけるX3がＸがC2-7アルケニ
レン或いはC2-7アルキニレンである−CR1R2Ｘ−
基を表わすか或いはＹがC2-6アルケニレン或いは
C2-6アルキニレンを表わす場合には、Ｘおよび
（または）Ｙは方法(1)部分(b)において前記した触
媒の存在下において水素を用いてC2-7アルキレン
に還元される。或いはまた、Ｘおよび（または）
ＹがC2-7アルキニレンである場合には、これは例
えば水素および炭酸カルシウム担持鉛−被毒パラ
ジウム触媒をピリジンのような溶媒中において用
いて、或いは水素化リチウムアルミニウムをジエ
チルエーテルのような溶媒中において用いて低温
例えば０℃において還元される。 また、一般式（）の一つの化合物を一般式
（）のもう一つの化合物への内部転換よりなる
方法により一般式（）の化合物を調製すること
も可能である。 例えば、Arがニトロ基により置換されたフエ
ニル基である一般式（）の化合物は、Arがア
ミノ基により置換されたフエニルである対応する
化合物に還元により転換される。通常の還元剤例
えば水素が炭のような支持体に担持された白金或
いはパラジウムのような触媒の存在下においてア
ルコール例えばエタノールのような溶媒中におい
て使用される。 もう一つの例において、Arが−（CH2）q
CONR3R4（但し、ｑは０，１或いは２である）
により置換されたフエニルである一般式（）の
化合物はArが−（CH2）qNR3R4（但し、ｑは１，
２或いは３である）により置換されたフエニルに
還元される。この還元はジボランのような水素化
物、或いは水素化リチウムアルミニウム或いは水
素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムのような水素化錯体金属をエーテル例
えばテトラヒドロフラン或いはジエチルエーテル
のような溶媒中において用いて行われる。 もう一つの例において、Ｘおよび（または）Ｙ
がアルケニレン或いはアルキニレン鎖である一般
式（）の化合物はＸおよび（または）Ｙがアル
キレン鎖である一般式（）の化合物の方法(1)部
分(b)について前記した金属触媒の存在下において
水素を用いて還元される。 更にもう一つの例において、Ｘおよび（また
は）Ｙがアルケニレン鎖である一般式（）の化
合物は、方法(3)で前記したように、Ｘおよび（ま
たは）Ｙがアルキニレンである対応する化合物の
還元により調製することができる。 上記一般的方法において、得られる一般式
（）の化合物は塩の形態であり、生理学的に許
容可能な形態であるのが便利である。所望に応じ
てその様な塩は常法を用いて対応する遊離酸に置
換することができる。 一般式（）の化合物の生理学的に許容可能な
塩は、一般式の化合物を適当な酸或いは塩基と適
当な溶媒例えばアセトニトリル、アセトン、クロ
ロホルム、酢酸エチル或いはアルコール例えばメ
タノール、エタノール或いはイソプロパノールな
どの存在下において反応させることにより調製さ
れる。 生理学的に許容可能な塩はまた、一般式（）
のその他の生理学的に許容可能な塩を含む他の塩
からも常法を用いて調製することができる。 一般式（）の特定のエナンチオマーが必要と
される場合には、これは、常法を用いて一般式
（）の化合物の対応するラセミ体の分割により
得ることができる。 即ち、一つの例においては適当な光学的活性な
酸を用いて一般式（）の化合物のラセミ体と塩
が形成される。得られる異性体の塩の混合物は例
えば分別晶出によりジアステレオ異性体塩に分離
され、それから一般式（）の化合物の必要なエ
ナンチオマーが必要な遊離塩基への転換により単
離される。 或いはまた、一般式（）の化合物のエナンチ
オマーは本発明において説明される任意の一般方
法を用いて適当な光学的に活性な中間体から合成
することができる。 一般式（）の特定のジアステレオ異性体は、
常法により例えば本発明により記載される任意の
方法を用いて適当な不斉出発物質からの合成によ
り或いは一般式（）の化合物の異性体の混合物
の通常の手段例えば分別晶石により分離すること
のできる適当なジアステレオ異性体誘導体例えば
塩に転換することにより得られる。 上記一般的方法において用いられる中間化合物
の適当な製造方法を以下に説明する。以下の説明
において、Ar，R1，R2，R15，R16，R17，Ｑ，
Ｘ，Ｙ，X1，X2，X3，Y1、およびＬは特に断り
のない限り上記と同様である。「Hal」はハロゲ
ン原子を表わす。保護されたヒドロキシルおよび
（または）アミノ基が望まれる場合には、これは
前記文献（McOmie編）により説明されるような
通常の保護方法を用いて得ることができる（上記
方法(2)参照）。加えて、Arにおける任意の置換基
は例えば一般式（）の化合物の内部転換におい
て説明したように必要な置換基に転換可能な前駆
体置換基である。 一般的方法(3)に使用するための一般式（）の
中間化合物は、多くの方法により調製することが
できる。 即ち、例えばX1がＣ＝Ｏである一般式（）
の中間体は、下記式（）のハロケトンから下記
一般式（）のアミンと反応させることにより製
造される。 （R16は水素原子或いは接触水素添加によりそ
れに転換可能な基である）。 この反応は、冷溶媒或いは高温溶媒例えばテト
ラヒドロフラン、第三ブチルメチルエーテル、ジ
オキサン、クロロホルム、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、或いはブタノン或いはメチ
ルイソブチルケトンなどのケトン、或いはエステ
ル例えば酢酸エチル中において、好ましくはジイ
ソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム或いは
プロピレンオキサイドなどのその他の酸分離剤の
存在下において行われる。 一般式（）および（）の中間体は、いずれ
も公知の化合物であり、カイザー等〔Kaiser et
al.Med.Chem.，1974年、17，49〕およびラーセ
ン等〔Larsen et al.J.Med.Chem.1967年10、
462〕により記載される方法に従つて調製するこ
とができる。 X1がＣ＝０である一般式（）の中間体は、
X1が−CH（OH）−である対応する中間体例えば
ホウ水素化ナトリウムなどの金属水素化物を溶媒
例えばエタノール中において用いて還元される。 X2が−CH＝Ｎ−である一般式（）のイミノ
ケトン類は、下記一般式（）のフエニルグリ
オキザール誘導体からR16が水素原子を表わす一
般式（）のアミンとベンゼン、テトラヒドロフ
ラン或いはアルコール例えばエタノールなどの溶
媒中において還流温度までの温度で反応させて得
られる。 一般式（）のフエニルグリオキザール誘導
体は、一般式（）のハロケトンからジアルキル
スルホキシド例えばジメチルスルホキシドの作用
により得られる。 X3が−COX−基である一般式（）の中間体
は、下記一般式（）のアミン： を下記一般式（）のエステル或いは活性化誘
導体を用いてアシル化することにより製造され
る。 ArYCH2OCH2XCO2Ｈ （） 適当な活性化誘導体としては、酸クロライド、
無水物或いはイミダゾリドなどが挙げられる。反
応は必要に応じてテトラヒドロフラン、ベンゼン
或いはクロロホルムなどの溶媒中において任意に
ピリジン或いはトリエチルアミンなどの塩基の存
在において行われる。酸（）はジシクロヘキ
シルカルボジイミドなどのカツプリング剤が添加
される場合には直接使用することができる。 一般式（）の酸は、一般式（）のアル
コールを適当な酸化剤例えば重クロム酸ピリジニ
ウムでジメチルホルムアミドなどの溶媒中におい
て処理することにより得られる。 ArYCH2OCH2XCH2OH （） −X2−X3−が−CH2Ｎ＝CR2Ｘ−を表わす一
般式（）の中間体は、R16が水素原子である一
般式（）のアミンを一般式（）の化合物と
アセトニトリルのような溶媒中で反応させて得ら
れる。 X2が−CONH−である一般式（）の中間体
は、R16が水素原子である一般式（）のアミン
と下記一般式（）の酸とジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのようなカツプリング剤の存在下に
おいて反応させて得られる。 一般式（）の酸は、α−ケトーおよびα−
ヒドロキシカルボン酸の通常の製法と同様の方法
により製造される。 一般式（）、（）、（）および（）の中
間体はいずれも公知の化合物であり、公知化合物
の製造について説明された方法と同様の方法によ
り製造することができる。適当な方法は英国特許
明細書第2140800A号および以下に含まれる具体
例に記載されている。 更に、一般式（）のケトン類（R2はアルキ
ル基を表わす）の製造のためには、ハロゲン化合
物ArYCH2OCH2XHal（但し、Ｘは結合手、C1-6
アルキレン、C2-6アルケニレン或いはC2-6アルキ
ニレンを表わす）を適当なβ−ケトエステル或い
はβ−ジケトンと塩基性条件下に反応させてアル
キル化誘導体を得、これを加水分解して一般式
（）のケトンを得る。 実施例 以下の具体例は本発明を例示するものである。
温度は℃で表わされる。「乾燥した」とは特に断
りのない限り、硫酸マグネシウム或いは硫酸マグ
ネシウムを用いた乾燥を指す。薄層クロマトグラ
フイー（t.l.c.）はSiO2上において行われた。フ
ラツシユカラムクロマトグラフイ（FCC）はシ
リカ（Merck 9385）上において行われた。次の
略語が用いられている。THF＝テトラヒドロフ
ラン、EA＝酢酸エチル、ER＝ジエチルエーテ
ル、CX＝シクロヘキサン、Ｈ＝ヘキサン、DMF
＝ジメチルホルムアミド、Ｔ＝トルエン、ET＝
エタノール、MC＝塩化メチレン、CF＝クロロ
ホルム、DEA＝ジイソプロピルエチルアミン、
BTPC＝ビス（トリフエニルホスフイン）パラジ
ウム（）クロライド、Ａ＝0.88アンモニア溶
液、DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、
TAB＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムサルフ
エート、PT−Ｃ＝炭担持白金、PD−Ｃ＝炭担持
パラジウム、PTO−Ｃ＝炭素担持酸化白金、
PDO−Ｃ＝炭素担持酸化パラジウム。 中間体１ 〔４−（３−ブチニルオキシ）ブチル〕ベンゼン ３−ブチン−１−オール（5.0ｇ）、（４−ブロ
モブチル）ベンゼン（15.0ｇ）、水酸化ナトリウ
ム水溶液（30ml、50％ｗ／ｖ）及びTAB（0.6ｇ）
を激しく３日間攪拌し、水（100ml）で処理し、
ERで抽出した（２×200ml）。乾燥抽出液を蒸発
させ、残渣をCX−ER19：１で溶出させるFCCに
より精製して、標題化合物を無色油状物（9.5ｇ）
として得た。t.l.c.（CX−ER9：１）Rf0.45。 同様にして中間体２−９を調製した。 中間体２ (E)−１−〔〔４−（６−ブロモヘキシル）オキシ〕−
２−ブテニル〕−４−フロロベンゼン 黄色油状物（8.49ｇ）。t.l.c.（CX−EA）
Rf0.34。 中間体24（5.73ｇ）、１，６−ジブロモヘキサン
（25.2ｇ）、TAB（1.5ｇ）及び40％NaOH（45ml）
から得られたが、但し、混合物はCX−EA（10：
０→９：１）で溶出させるFCCにより精製した。 中間体３ １−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブチ
ル〕−４−ニトロベンゼン 無色液体（1.92ｇ）。 元素分析実測値：Ｃ：54.05、Ｈ：6.95、 Ｎ：4.15、Br：22.4 C16H24BrNO3理論値： Ｃ：53.65、Ｈ：6.75、 Ｎ：3.9、Br：22.3％ ４−ニトロベンゼンブタノール（2.00ｇ）、１，
６−ジブロモヘキサン（4.73ml）、TAB（459mg）
及び水酸化ナトリウム水溶液（15.6ml、12.5M）
から得られたが、但し、混合物はCX−ER（３：
200→１：19）で溶出させるFCCにより精製し
た。 中間体４ ３，５−ビス（フエニルメトキシ）−１−〔４−
〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕−３−ブテニル〕
ベンゼン 無色油状物（1.1ｇ）。 元素分析実測値：Ｃ：68.95、Ｈ：6.75。 C30H35BrO3理論値：Ｃ：68.8、Ｈ：6.7％。 中間体30（1.25ｇ）、TAB（0.5ｇ）、１，６−ジ
ブロモヘキサン（2.54ｇ）及び50％水酸化ナトリ
ウム水溶液（10ml）から得られたが、但し、混合
物はCX及び次いでCX−EA（９：１）で溶出させ
るFCCにより精製した。 中間体５ １−ブモロ−６−〔（３−ブチニル）オキシ〕ヘキ
サン 無色油状物（27.0ｇ）。t.l.c.（CX−ER19：１）
Rf0.3 ３−ブチン−１−オール（20.0ｇ）、１，６−
ジブロモヘキサン（209ｇ）、水酸化ナトリウム水
溶液（40％ｗ／ｖ、100ml）及びTAB（2.0ｇ）か
ら得られたが、生成物はCX及び次いでCX−ER
（24：１）で溶出させるFCCにより精製した。 中間体６ １−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブチ
ル〕−４−（メチルチオ）ベンゼン 無色油状物（2.7ｇ）。t.l.c.（CX−ER19：１）
Rf0.3。 ４−（メチルチオ）ベンゼンブタノール（5.6
ｇ）、１，６−ジブロモヘキサン（18.3ｇ）、
TAB（0.5ｇ）及び水酸化ナトリウム水溶液（50
％ｗ／ｖ、20ml）から得られた。 中間体７ １−ブロモ−５−〔（３−ブチニル）オキシ〕ペン
タン 無色油状物（43.5ｇ）。t.l.c.（CX−ER9：１）
Rf0.65。 ３−ブチン−１−オール（50.0ｇ）、１，５−
ジブロモペンタン（414ｇ）、水酸化ナトリウム水
溶液（50％ｗ／ｖ、250ml）及びTAB（5.0ｇ）か
ら得られたが、但し、生成物はCX及びCX−ER
（９：１）で溶出させるFCCにより精製した。 中間体８ (E)−１−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕−
１−ブテニル〕−３−メトキシ−４−（メトキシメ
トキシ）ベンゼン 無色油状物（1.55ｇ）。t.l.c.（CX−EA3：１）
Rf0.50。 中間体32（1.40ｇ）、１，６−ジブロモヘキサン
（6.13ｇ）、50％水酸化ナトリウム水溶液（10ml）
及びTAB（0.21ｇ）から得られたが、但し、混合
物はEA（２×30ml）により抽出し、EA−Ｈ（１：
19）次いでEA−Ｈ（１：４）で溶出させるFCC
により精製した。 中間体９ ４−〔４−〔４−〔（４−ブロモブトキシ）〕ブチル〕
フエニル〕モルホリン 無色固体、融点33−35°。 中間体34（6.0ｇ）、１，４−ジブロモブタン
（22.1ｇ）、50％水酸化ナトリウム水溶液（40ml）
及びTAB（0.85ｇ）より得られたが、但し、反応
液は窒素下に20時間攪拌し、生成物はCX及び次
いでER−CX（１：３）で溶出させるFCCにより
精製した。 中間体10 Ｎ−〔４−〔４−〔〔〔６−（フエニルメチル）アミ
ノ〕ヘキシル〕オキシ〕ブチル〕フエニル〕ブタ
ンスルホンアミド 中間体16（1.50ｇ）を５分間に亘り攪拌された
ベンジルアミン（1.79ｇ）に120°において窒素下
に滴加した。溶液を120°において窒素下に２時間
攪拌し、次いでEA（50ml）で稀釈し、2N塩酸
（30ml）で洗浄した。水相をEAで再抽出し（３×
30ml）、及び合一した有機抽出液を８％重炭酸ナ
トリウム水溶液（100ml）で洗浄し、乾燥し、真
空蒸発させて標題化合物を黄色油状物（1.32ｇ）
として得た。t.l.c.（Ｔ−ET−A39：10：１）
Rf0.49。 中間体11 (E)−Ｎ−〔６−〔４−〔（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフエニル）−３−ブテニル〕オキシ〕ヘキシ
ル〕ベンゼンメタンアミン 〔褐色油状物（0.93ｇ）t.l.c.（Ｔ−ET−A39：
10：１）Rf0.51〕を、抽出のためにEAの代りに
MCを用いた他は中間体10の方法に従つて中間体
29（１ｇ）及びベンジルアミン（1.5ｇ）から調製
した。 中間体12 Ｎ−〔５−〔４−〔４−（３−メトキシプロピル）フ
エニル〕ブトキシ〕ペンチル〕ベンゼンメタンア
ミン 中間体18（1.25ｇ）を窒素下に120°で攪拌され
たベンジルアミン（10ml）に10分間に亘つて滴加
し、攪拌し更に２時間継続した。混合物を冷却
し、2N塩酸（150ml）中に注ぎ、EAで抽出した
（１×75ml、１×50ml）。合一した有機層を2N塩
酸（50ml）、８％重炭酸ナトリウム溶液（100ml）
で洗浄し、乾燥し、40°で真空濃縮して標題化合
物を白黄色油状物として得た（1.06ｇ）。t.l.c.
（ER）Rf0.38。 中間体13 ４−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕−１−
ブチニル〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド 中間体20（10.0ｇ）、中間体５（8.0ｇ）、BTPC
（0.5ｇ）、ヨウ化第一鋼（0.059ｇ）、DEA（50ml）
及びTHF（25ml）の混合物を室温で18時間攪拌
し、ER（100ml）で稀釈し、過し、蒸発させた。
残渣をCX−ER（１：１）で溶出させるFCCによ
り精製して標題化合物を黄色油状物（12.5ｇ）と
して得た。t.l.c.（CX−ER1：１）Rf0.3。 同様にして中間体14−15を調製した。 中間体14 Ｎ−〔４−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕
−１−ブチニル〕フエニル〕ブタンスルホンアミ
ド 赤色油状物（4.4ｇ）。t.l.c.（Ｈ−EA4：１）
Rf0.22。 中間体19（５ｇ）、中間体５（3.61ｇ）、BTPC
（300mg）、CuI（30mg）及びDEA（25ml）から得ら
れたが、但し、精製はＨ−EA（９：１）により溶
出させるFCCにより行つた。 中間体15 ４−〔４−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕−１−
ブチニル〕安息香酸プロピル 無色油状物（5.8ｇ）。t.l.c.（CX−ER19：１）
Rf0.3。 中間体25（10.0ｇ）、中間体７（7.7ｇ）、BTPC
（0.35ｇ）、CuI（0.035ｇ）及びDEA（50ml）から得
られたが、FCC溶出溶媒はCX−ER（19：１）で
あつた。 中間体16 Ｎ−〔４−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕
ブチル〕フエニル〕ブタンスルホンアミド 中間体14（4.3ｇ）をET（40ml）中において予備
還元10％PDO−Ｃ（500mg）及び５％PT−Ｃ（500
mg）上において水素添加を行つた。触媒をハイフ
ロによる過で除去し、溶媒を蒸発させて、標題
化合物を薄黄色油状物（3.65ｇ）として得た。t.l.
c.（Ｈ−EA4：１）Rf0.20。 同様にして中間体17−18を調製した。 中間体17 ４−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブチ
ル〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド 無色油状物（7.5ｇ）。t.l.c.（ER−CX1：１）
Rf0.3。 中間体13（12.0ｇ）、10％PD−Ｃ（２ｇ）及び５
％PT−Ｃ（２ｇ）から生成物をER−CX（１：１）
で溶出させるFCCにより精製して得た。 中間体18 １−〔４−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕ブチ
ル〕−４−（３−メトキシプロピル）ベンゼン 無色油状物（1.40ｇ）。t.l.c.（ER−H1：８）
Rf0.41。 中間体27（3.0ｇ）及び予備還元10％PDO−Ｃ
（１ｇ）から生成物をCX−ER（10：１）で溶出さ
せるFCCにより精製して得た。 中間体19 Ｎ−（４−ヨードフエニル）ブタンスルホンアミ
ド ブタンスルホニルクロライド（7.8ｇ）を攪拌
したピリジン（50ml）中の４−ヨードベンゼンア
ミン（10ｇ）の溶液に0°で滴加した。この明赤色
混合物を室温で１時間攪拌し、次いで油状物に濃
縮し、これを2N塩酸（100ml）及びEA（100ml）
の間に分配した。有機層を2N塩酸、水及びブラ
インで洗浄し、乾燥し（MgSO4）及び濃縮して
薄褐色固体を得、これをCXから再結晶させて、
標題化合物を白色薄片として得た（10.5ｇ）。融
点80−81°。 中間体20 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヨードベンズアミド ４−ヨードベンゾイルクロライド（10.0ｇ）を
トリエチルアミン（40ml）中のジエチルアミン
（2.92ｇ）に20°で分割添加した。得られたスラリ
ーを室温で１時間攪拌し、ER（150ml）で稀釈し、
過及び蒸発させて、標題化合物を橙色固体
（10.2ｇ）として得た。融点68−68°。 中間体21 Ｎ，Ｎ−ジプロピル−４−ヨードベンズアミド 〔橙色油状物（11.51ｇ）t.l.c.（ER）Rf0.48〕
を中間体20の方法に従つて４−ヨードベンゾイル
クロライド（10.0ｇ）及びジプロピルアミン
（4.10ｇ）から調製した。 中間体22 Ｎ−〔（４−ヨードフエニル）メチル〕ペンタンア
ミド 無水吉草酸（3.7ｇ）をMC（50ml）中の４−ヨ
ードベンゼンメタンアミン（4.2ｇ）及びピリジ
ン（3.2ｇ）に0°で滴加した。溶液を0°で10分間攪
拌し、室温で２時間攪拌後重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥し蒸発させた。残渣をERから
−78°で結晶化させて標題化合物を白色固体（3.7
ｇ）として得た。融点80−81°。 中間体23 １−ヨード−４−（３−メトキシ−１−プロピニ
ル）ベンゼン （） ３−（４−ヨードフエニル）−２−プロピ
ン−１−オール ジエチルアミン（180ml）中の１，４−ジヨー
ドベンゼン（24.7ｇ）、プロパルギルアルコール
（1.68ｇ）、BTPC（0.21ｇ）及びCuI（28mg）の混
合物を窒素下に室温で18時間攪拌した。溶媒を
35°で真空留去させ、残存固体をMC（200ml）中に
取り、溶液を2N塩酸（150ml）で洗浄した。水相
を更にMC（75ml）で抽出し、有機層を合体し、
乾燥させ、EA−CX（１：６）、次いでEA−CX
（１：３）で溶出させるFCCにより精製して、標
題化合物を淡黄褐色の結晶固体（4.9ｇ）として
得た。融点101−102°。 （） １−ヨード−４−（３−メトキシ−１−
プロピニル）ベンゼン ジメチルサルフエート（2.2ｇ）を激しく攪拌し
たＨ（10ml）及びMC（５ml）中の段階（）の生
成物（3.0ｇ）、TAB（0.15ｇ）、50％ｗ／ｖ水酸化
ナトリウム水溶液（2.8ml）の混合物に５分間に
亘つて滴加し、攪拌を更に2.5時間継続した。濃
縮水酸化アンモニウム溶液（５ml）を添加し、混
合物を30分間攪拌して過剰ジメチルサルフエート
を破壊した。水（50ml）を添加し、混合物をER
で抽出し（２×35ml）、有機層を乾燥させ、35°で
真空濃縮させて褐色油状物を得た。これをER−
CX（１：10）で溶出させるFCCにより精製し、
標題化合物をクリーム色結晶固体として得た
（2.91ｇ）、融点約20°。t.l.c.（ER−H1：８）
Rf0.44。 中間体24 (E)−４−〔４−フルオルフエニル〕−３−ブテン−
１−オール ｎ−ブチルリチウム（Ｈ中1.6M、100ml）を０
℃の窒素下に冷却された乾燥THF（200ml）中の
（３−ヒドロキシプロピル）トリフエニルホスホ
ニウムプロミド（32.1ｇ）の攪拌された懸濁液に
滴加した。乾燥THF（100ml）中の４−フルオロ
ベンズアルデヒド（9.93ｇ）の溶液を滴加し、混
合物を窒素下に０℃で30分間、及び室温において
更に1.5時間、攪拌した。混合物を注意深く水
（25ml）で稀釈し、溶媒を40°で真空留去させ、残
渣をEA（200ml）及び水（200ml）の間に分配させ
た。水相をEA（200ml）で再抽出し、有機相を合
体し、乾燥させ真空留去して褐色油状物を得た。
CX−ER（１：１）で溶出させるFCCによる精製
を行つたところ、課題化合物を無色油状物として
得た（6.33ｇ）。t.l.c.（CX−ER1：１）Rf0.13。 中間体25 ４−ヨード安息香酸プロピル DCC（13.4ｇ）をMC（50ml）中の４−ヨード安
息香酸（15.0ｇ）、ｎ−プロパノール（7.2ｇ）及
び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.6ｇ）に0°
で窒素下に一度に添加した。混合物を0°で10分
間、室温で３時間攪拌し、ER（50ml）で稀釈し、
過し、蒸発させた。残渣をCX（50ml）で処理
し、過し、液を蒸発させて標題化合物を白黄
色油状物（16.2ｇ）として得た。t.l.c.（CX−
ER3：１）Rf0.8。 中間体26 〔４−〔（６−ブロモ−３−ヘキシニル）オキシ〕
ブチル〕ベンゼン （） ６−（４−フエニルブトキシ）−３−ヘキ
シン−１−オール THF（20ml）中のブロモエタン（3.82ｇ）を窒
素下に穏やかな還流を維持する割合でマグネシウ
ム（0.85ｇ）に滴加した。THF（10ml）中の中間
体１（7.0ｇ）を曇つた溶液に滴加し、混合物を50
〜60°で１時間加熱した。エチレンオキサイド
（3.52ｇ）を溶液に0°で添加し、混合物を0°で10分
間、室温で１時間及び還流温度で３時間攪拌し、
飽和塩化アンモニウム水溶液（100ml）で処理し、
ERで抽出した（２×100ml）。乾燥（MgSO4）抽
出液を蒸発させ、残渣をCX−ER（20：７）で溶
出させるFCCにより精製して無色油状物（4.8ｇ）
を得た。蒸留により標題化合物を無色油状物
（4.0ｇ）として得た。沸点165−170°／0.3mmHg、
t.l.c.（CX−ER1：１）Rf0.35。 （） 〔４−〔（６−ブロモ−３−ヘキシニル）
オキシ〕ブチル〕ベンゼン 乾燥MC（20ml）中のトリフエニルホスフイン
（4.5ｇ）を乾燥MC（50ml）中の段階（）の生成
物（3.8ｇ）及び四臭化炭素（5.8ｇ）に0°で滴加
した。この溶液を0°で１時間攪拌してMCを留去
した。残渣をER（100ml）で処理し、過し、
液を蒸発させた。残渣をCXに引続きCX−ER
（４：１）で溶出させるFCCにより精製して、標
題化合物を無色油状物として得た（4.2ｇ）。t.l.c.
（CX−ER9：１）Rf0.4。 中間体27 １−〔４−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕−１−
ブチニル〕−４−（３−メトキシ−１−プロピニ
ル）ベンゼン CuI（19mg）をTHF（15ml）及びDEA（15ml）の
混合物中の攪拌された中間体23（2.72ｇ）、中間体
７（2.19ｇ）及びBTPC（0.14ｇ）の溶液に添加し
た。混合物を室温において窒素下で18時間攪拌
し、溶媒を50°で真空留去し、残存油をEA（100
ml）及び2N塩酸（100ml）の間に分配させた。有
機層を更に2N塩酸（100ml）で洗浄し、乾燥し、
濃縮して生成物を得、これをER−CX（１：９）
で溶出させるFCCにより精製して、標題化合物
を暗赤色油状物として得た（3.16ｇ）。t.l.c.（ER
−H1：８）Rf0.30。 中間体28 Ｎ−〔〔４−〔４−〔〔６−〔（フエニルメチル）アミ
ノ〕ヘキシル〕オキシ〕−１−ブチニル〕フエニ
ル〕メチル〕ペンタンアミド 中間体22（3.5ｇ）、中間体31（2.85ｇ）、BTPC
（0.2ｇ）、CuI（0.02ｇ）及びジエチルアミン（50
ml）の混合物を窒素下に室温で18時間混合し、蒸
発させた。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液（1M、
50ml）とEA（２×100ml）の間に分配させ、乾燥
有機相を蒸発させた。残渣をEAで溶出させる
FCCにより精製して、標題化合物を黄色固体
（2.3ｇ）として得た。融点66−67°。 中間体29 (E)−４−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕−
１−ブテニル〕−２−メトキシフエノール THF（80ml）及び水（10ml）の混合物中の中間
体８（4.05ｇ）及び４−トルエンスルホン酸
（2.34ｇ）の溶液を還流下に2.5時間加熱し、次い
で溶媒を40°で真空留去して粘稠油状物を得た。
これをEA（100ml）中に取り、溶液を８％
NaHCO3溶液（２×75ml）で洗浄し、乾燥し、
濃縮し、EA−Ｈ（１：３）で溶出させるFCCに
より、精製して、標題化合物（3.60ｇ）を得た。
t.l.c.（EA−CX1：３）Rf0.44。 中間体30 ４−〔〔３，５−ビス（フエニルメトキシ）〕フエ
ニル〕−３−ブテン−１−オール 乾燥THF（25ml）中の〔３−（１−メトキシ−
１−メチルエトキシ）プロピル〕（トリフエニル
ホスホニウム）プロミド（４ｇ）の攪拌された懸
濁液を０℃においてブチルリチウム（5.28ml）と
共に加熱し、混合物を０℃において10分間攪拌し
た。乾燥THF（15ml）中の３，５−ビス（フエニ
ルメトキシ）ベンズアルデヒド（2.24ｇ）を添加
し、混合物を更に窒素下に室温で45分間攪拌し、
ER（100ml）で稀釈し、シリカ（20ｇ）を通して
二度過した。液を真空蒸発させて黄色油状物
を得、これをTHF（50ml）、水（５ml）及び2M塩
酸（１ml）の混合物中に溶解し、室温において30
分間放置した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で
塩基性化し、ER（200ml）で抽出した。有機相を
水（150ml）、塩水（100ml）で洗浄し、乾燥し、
蒸発させて、黄色油状物を得た。ER−CX（3.2）
で溶出させるFCCにより精製して無色油状物
（1.48ｇ）を得た。t.l.c.（ER−CX3：１）Rf0.26。 中間体31 Ｎ−〔６−〔（３−ブチニル）オキシ〕ヘキシル〕
ベンゼンメタンアミン 中間体５（43.3ｇ）を窒素下に120°でベンジル
アミン（147ml）に20分間に亘つて添加した。反
応液を120°で２時間攪拌し、ベンジルアミンを蒸
発により除去し（70°〜0.1トール）及びER（１リ
ツトル）を残渣に添加した。生じた沈澱を過に
より除去し、液を濃縮して油状物にし、これを
CX−ER（２：１→ER）で溶出させるFCCにより
精製して、標題化合物を黄色油状物（25.5ｇ）と
して得た。t.l.c.（EA−トリエチルアミン99：１）
Rf0.38。 中間体32 (E)−４−〔３−メトキシ−４−（メトキシメトキ
シ）フエニル〕−３−ブテン−１−オール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M、25ml）
を窒素下に0°に冷却された乾燥THF（50ml）中の
（３−ヒドロキシプロピル）トリフエニルホスホ
ニウムブロミド（8.03ｇ）の攪拌された懸濁液に
滴加した。得られた血−赤色溶液を0°で10分間攪
拌し、次いで乾燥THF（10ml）中の３−メトキシ
−４−（メトキシメトキシ）−ベンズアルデヒド
（3.60ｇ）を５分間に亘つて滴加した。混合物を
室温になるまで温め、４時間攪拌し、水（10ml）
を添加し、大部分の溶媒を40°で真空除去した。
ER（200ml）中の残存油の溶液を水（150ml）で洗
浄し、乾燥し、炭で処理し、濃縮し、EA−Ｈ
（１：１）で溶出させるFCCにより精製して標題
化合物（1.55ｇ）を得た。t.l.c.（EA−H1：１）
Rf0.30。 中間体33 ７−〔２−〔４−メチルチオ）フエニル〕エトキ
シ〕−２−ヘプタノン （） １−〔２−〔（５−ブロモペンチル）オキ
シ〕エチル〕−４−（メチルチオ）ベンゼン ４−（メチルチオ）ベンゼンエタノール（7.44
ｇ）及び１，５ジブロモペンタン（30.48ｇ）を
TAB（1.0ｇ）及び12.5M水酸化ナトリウム水溶液
（35ml）と室温において迅速に64時間攪拌した。
混合物を水（170ml）で稀釈し、ER（３×200ml）
で抽出し、合体した抽出液を逐次水（170ml）及
びブライン（170ml）で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せた。残存油（29.29ｇ）をER−CX（０：100→
３：97）で溶出させるFCCにより精製して、標
題化合物を無色油状物（10.68ｇ）として得た。t.
l.c.（ER−CX1：79）Rf0.08。 （） ７−〔２−〔４−メチルチオ）フエニル〕
エトキシ〕−２−ヘプタノン ER（7.0ml）中の段階（）の生成物（5.00ｇ）
をマグネシウム削りくず（0.384ｇ）にヨウ素の
１結晶と共に窒素下に室温で攪拌しながら滴加し
た。攪拌された混合物を窒素下に３時間加熱還流
し、グリニヤール試薬の溶液を温度を−60〜−
70°に維持しながら１時間に亘つてER（70ml）中
の無水酢酸の攪拌された溶液に徐々に添加した。
−60〜−70°で更に２時間後、反応混合物を−10°
に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液（20ml）で
処理した。ER層を分離し、水相をERで抽出した
（３×40ml）。合体した抽出液を2N水酸化ナトリ
ウム（30ml）及びブライン（30ml）で洗浄した。
洗浄液をERで抽出し（３×40ml）、これらの抽出
液を先の抽出液と合体して乾燥し、蒸発させた。
残存油（3.73ｇ）をER−Ｈ（１：14→１：７）に
引続きER−CX（１：７）で溶出させるFCCによ
り精製して、標題化合物（2.17ｇ）を得た。 元素分析実測値：Ｃ：69.9、Ｈ：9.2、 Ｓ：11.05、 C16H24O2Ｓ理論値：Ｃ：68.55、Ｈ：8.65、 Ｓ：11.45％ 中間体34 ４−（４−モルホリニル）ベンゼンブタノール ４−アミノベンゼンブタノール（7.5）、２−ク
ロロエチルエーテル（6.5ｇ、5.32ml）、DEA
（11.74ｇ）及び微細磨砕ヨウ化カリウム（15.0
ｇ）をDMF（500ml）中において窒素下に100°で
65時間攪拌した。この混合物を冷却し、溶媒を
55°で真空除去し、残渣をEA（250ml）と水（100
ml）の間に分配させた。水層を更にEA（100ml）
で抽出し、合体した有機溶液をブライン（150ml）
で洗浄し、乾燥し、FCCシリカ（15ｇ）上に蒸
発させた。この含浸材料をFCCカラムにかけ、
ER−CX（２：１）で溶出させたところ、標題化
合物をワツクス状クリーム色固体（6.13ｇ）とし
て得た。融点51−52°。 中間体35 １，１−ジメチル−５−〔４−〔４−（４−モルホ
リニル）フエニル〕ブトキシ〕ペンタンアミン （） ２，２−ジメチル−６−〔４−〔４−（４
−モルホリニル）フエニル〕ブトキシ〕ヘキサ
ン酸 リチウムジイソプロピルアミドの溶液を乾燥
THF（20ml）中のジイソプロピルアミン（5.32
ｇ）をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.53M、
34.4ml）で窒素下に−40°で処理することにより
調製した。溶液を0°で15分間攪拌し、イソ酪酸
（2.32ｇ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌
した。中間体９（6.0ｇ）を添加し、混合物を室温
で窒素下に20時間攪拌し、次いで溶媒を40°で真
空留去した。粘稠残渣を水（250ml）と共にすり
つぶし、PHを2N塩酸を添加して６に調製し、混
合物をEA（２×200ml）で抽出した。有機層を乾
燥し、真空濃縮して課題化合物を薄褐色油状物と
して得た（5.75ｇ）。t.l.c.（ER）Rf0.6。 （） （フエニルメチル）１，１−ジメチル−
５−〔４−〔４−（４−モルホリニル）フエニル〕
ブトキシ〕ペンチルカルバメート アセトン（５ml）中のエチルクロロホルメート
（1.66ｇ）を0°で攪拌されたアセトン（50ml）及
び水（５ml）中の段階（）の生成物（5.5ｇ）
とトリエチルアミン（2.13ml）の溶液に滴加し
た。混合物を0°で40分間攪拌し、水（10ml）中の
ナトリウムアジド（１ｇ）を滴加した。得られた
懸濁液を室温において45分間攪拌し、水（100ml）
で稀釈し、Ｔで抽出した（２×100ml）。乾燥抽出
液を窒素下で75〜80°で２時間加熱し、40°で真空
蒸発させた。残存油をベンジルアルコール（10
ml）に溶解し、溶液を窒素下に70〜75°で60時間
攪拌し、次いで過剰アルコールを95°で真空除去
した。得られた油をER−CX（１：２）で抽出さ
せるFCCにより精製して標題化合物を薄黄色油
（5.34ｇ）として得た。t.l.c.（ER−CX1：２）
Rf0.23。 （） １，１−ジメチル−５−〔４−〔４−（４
−モルホリニル）フエニル〕ブトキシ〕ペンタ
ンアミン 無水エタノール（75ml）中の段階（）の生成
物（4.60ｇ）の溶液を無水エタノール（25ml）中
の予備還元10％炭素担持酸化パラジウム触媒（１
ｇ、水中において50％ペースト）上において室温
及び大気圧において水素添加した。触媒をハイフ
ロによる過により除去し、溶媒を40°で真空留
去して標題化合物を無色油状物として得た（3.0
ｇ）。t.l.c.（Ｔ−ET−A39：10：１）Rf0.32。 中間体36 N.N−ジプロピル−４−〔４−〔〔６−（フエニル
メチル）アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕−１−ブチ
ニル〕ベンズアミド ヨウ化銅（）（10mg）を窒素化においてジエ
チルアミン（30ml）中の中間体21（２ｇ）、中間体
31（1.57ｇ）及びBTPC（70mg）の攪拌された溶液
に添加し、混合物を窒素化において一晩攪拌し
た。溶液を真空蒸発させ、残渣をMC（50ml）に
溶解し、溶液をFCCシリカ上に蒸発させた。ER
で溶出させるFCCによる精製により、標題化合
物を橙色油状物（1.2ｇ）として得た。 元素分析実測値：Ｃ：77.6、Ｈ：9.4、Ｎ：6.3、 C30N42N2O2理論値：Ｃ：77.9、 Ｈ：9.2、Ｎ：6.1％。 中間体37 Ｎ−〔４−〔４−〔〔６−〔〔２−〔３−〔（アミノカ
ル
ボニル）アミノ〕−４−（フエニルメトキシ）フエ
ニル〕−２−オキソエチル〕（フエニルメチル）ア
ミノ〕ヘキシル〕オキシ〕ブチル〕フエニル〕ブ
タンスルホンアミド THF（50ml）中のＮ−〔５−ブロモアセチル−
２−〔フエニルメトキシ）フエニル〕尿素（0.96
ｇ）、中間体10（1.25ｇ）及びDEA（0.68ｇ）を窒
素下に室温で20時間攪拌した。混合物を水（100
ml）で稀釈し、EAで抽出し（２×100ml）、乾燥
し、真空蒸発させて油状物を得た。EA−CX
（３：１）で溶出させるFCCによる精製により標
題化合物を白色泡状物（0.90ｇ）として得た。t.l.
c.（EA−CX3：１）Rf0.27。 中間体38 (E)−Ｎ−〔５−〔２−〔〔６−〔〔４−（４−ヒドロ
キ
シ−３−メトキシフエニル）−３−ブテニル〕オ
キシ〕ヘキシル〕（フエニルメチル）アミノ〕−１
−オキソエチル〕−２−（フエニルメトキシ）フエ
ニル〕メタンスルホンアミド THF（10ml）中のＮ−〔５−ブロモアセチル−
２−（フエニルメトキシ）フエニル〕メタンスル
ホンアミド（0.6ｇ）、中間体11（0.48ｇ）及び
DEA（0.39ｇ）の溶液を48時間放置した。沈澱し
たDEA臭化水素酸塩を別し、液を真空蒸発
させて油状物を得た。これを、FCCシリカ（５
ｇ）上に予備吸着させ、CX−EA（３：２）で溶
出させるFCC（80ｇ）により精製して、標題化合
物を黄色油状物として得た（0.38ｇ）。t.l.c.（CX
−EA3：２）Rf0.20。 中間体39 Ｎ−〔５−〔２−〔〔５−〔４−〔４−（３−メトキシ
プロピル）フエニル〕ブトキシ〕ペンチル〕（フ
エニルメチル）アミノ〕−１−オキソエチル〕−２
−（フエニルメトキシ）フエニル〕ホルムアミド DMF（10ml）中のＮ−〔５−ブロモアセチル−
２−（フエニルメトキシ）フエニル〕ホルムアミ
ド（0.70ｇ）、中間体12（0.80ｇ）及びDEA（0.52
ｇ）の溶液を室温で３時間放置した。溶媒を55°
で真空留去し、残存油をEA（50ml）中に取り、溶
液を水（50ml）で洗浄した。水相を更にEA（50
ml）で抽出し、合一した有機層を乾燥し、濃縮し
て橙色油状物を得、これをEA−CX（１：２）で
溶出させるFCCにより精製して、課題化合物を
無色油状物（0.89ｇ）として得た。t.l.c.（EA−
H1：１）Rf0.45。 中間体40 ４−〔４−〔〔６−〔〔２−〔３−〔〔（ジメチルアミ
ノ）
スルホニル〕アミノ〕−４−（フエニルメトキシ）
フエニル〕−２−オキシエチル〕（フエニルメチ
ル）アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕−１−ブチニル〕
−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド〔黄色油状物
（0.47ｇ）、t.l.c.（Ｔ−EA5：１）Rf0.289〕を、反
応液を窒素下において４時間攪拌しＴ−EA（７：
１）をFCC精製の溶出液として使用した他は、
中間体39の方法に従つてN′−５−〔ブロモアセチ
ル−２−（フエニルメトキシ）フエニル〕−Ｎ，Ｎ
−ジメチルスルフアミド（0.7ｇ）、中間体36
（0.76ｇ）及びDEA（0.23ｇ）から調製した。 中間体41 (E)Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−
２−〔〔６−〔〔４−〔３，５−ビス（フエニルメト
キシ）フエニル〕−３−ブテニル〕オキシ〕ヘキ
シル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕メタンスルホ
ンアミド 中間体４（2.13ｇ）をDMF（25ml）中の中間体
43（1.5ｇ）及びDEA（0.57ｇ）の攪拌された溶液
に窒素下に70°で滴加した。溶液を70°で６時間攪
拌し、水（100ml）で稀釈し、EAで抽出し（２×
100ml）、水（100ml）で洗浄し、乾燥及び真空濃
縮させて褐色油状物を得た。EA−ME（９：２）
で溶出させるFCCによる精製により、標題化合
物を褐色油状物（0.79ｇ）として得た。t.l.c.（Ｔ
−ET−A39：10：１）Rf0.22。 中間体42 Ｎ−〔５−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔１，１−ジメ
チル−５−〔４−〔４−（４−モルホリニル）フエ
ニル〕ブトキシ〕ペンチル〕アミノ〕エチル〕−
２−（フエニルメトキシ）フエニル〕メタンスル
ホンアミド ベンゼン（20ml）中のＮ−〔５−（オキソアセチ
ル）−２−（フエニルメトキシ）フエニル〕メタン
スルホンアミド水和物（0.74ｇ）と中間体35
（0.70ｇ2.0mmol）の混合物を攪拌し、デイー
ン・スターク装置中において0.5時間水が採取さ
れるのが終るまで還流下に加熱した。溶媒を40°
で真空除去し、残存油をメタノール（25ml）中に
溶解し、溶液を窒素下に0°で攪拌した。ホウ水素
化ナトリウム（0.75ｇ）を0.5時間に亘つて分割
添加し、混合物を0°で15分間攪拌し、次いで室温
で20時間放置した。溶液を2N塩酸で酸性化し
（PH２）、メタノールの大部分を40°で真空留去し、
残存油をEA（75ml）と８％重炭酸ナトリウム溶液
の間に分配させた。水相を更にEA（50ml）で抽出
し、合体した有機溶液を乾燥し、濃縮して生成物
を得、これをＴ−ET−Ａ（39：10：１）で溶出さ
せるFCCにより、標題化合物を淡褐色粘稠ゴム
状物として得た。t.l.c.（Ｔ−ET−A39：10：１）
Rf0.42。中間体43は、Ｎ−〔５−（２−アミノ−１
−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフエニル〕
メタンスルホンアミドである。 例 １ (a) Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−〔４−〔〔６−〔〔２−
ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−〔（メ
チルスルホニル）アミノ〕フエニル〕エチル〕
アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕ブチル〕ベンズア
ミド安息香酸塩 DMF（２ml）中の中間体17（1.0ｇ）をDMF（20
ml）中の中間体43（1.2ｇ）及びDEA（1.3ｇ）の溶
液に75°で滴加した。この溶液を75〜80°で90分間
加熱し、減圧下に蒸発させた。残渣をＴ−ET−
Ａ（80：20：１）で溶出させるFCCにより溶出さ
せて、無色ガム状物を得た。CF（10ml）のこのガ
ム状物をCF（５ml）中の安息香酸（0.3ｇ）で処
理し、CFを留去した。残渣をERと共にすりつぶ
して（２×25ml）、標題化合物を白色固体（0.55
ｇ）として得た。融点90−92°。 元素分析実測値：Ｃ：63.3、Ｈ：7.55、Ｎ：5.9 C29H48N3O6Ｓ・C7H6O2理論値： Ｃ：62.8、Ｈ：7.9、Ｎ：6.1％ 同様にして下記の化合物を得た： (b) ４−〔４−〔〔５−〔〔２−ヒドロキシ−２−〔
４
−ヒドロキシ−３−〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕フエニル〕エチル〕アミノ〕ペンチル〕オ
キシ〕−１−ブチニル〕安息香酸プロピル 白色固体（0.26ｇ）融点88−90°。 元素分析実測値：Ｃ：61.0、Ｈ：7.0、Ｎ：5.0 C28H38N2O7Ｓ理論値： Ｃ：61.5、Ｈ：7.0、Ｎ：5.1％ 中間体43（1.0ｇ）、中間体15（1.43ｇ）及びDEA
（1.0ｇ）から２時間の反応後、CF中の安息香酸
による処理を省略して得た。 (c) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−〔４−（メチルチオ）フエニ
ル〕ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フ
エニル〕メタンスルホンアミド ベージユ色固体（0.3ｇ）融点92−93°。 元素分析実測値：Ｃ：59.0、Ｈ：7.9、Ｎ：5.4 C26H40N2O5S2・2H2Ｏ理論値： Ｃ：59.1、Ｈ：8.4、Ｎ：5.3％ 中間体43（0.8ｇ）、中間体６（1.3ｇ）及びDEA
（1.0ｇ）から３時間の反応後、CF中の安息香酸
による処理を省略して得た。 (d) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（４−ニトロフエニル）ブト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕
メタンスルホンアミド ベージユ色固体（1.15ｇ）融点77−80°。 元素分析実測値：Ｃ：57.0、Ｈ：7.1、Ｎ：7.85 C25H37N3O7Ｓ理論値： Ｃ：57.3、Ｈ：7.1、Ｎ：8.0％ 中間体43（2.5ｇ）、中間体３（3.6ｇ）及びDEA
（2.6ｇ）から２時間の反応後、CF中の安息香酸
による処理を省略して得た。 例 ２ (a) (E)−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロ
キシ−２−〔〔６−〔〔４−（４−フルオロフエニ
ル）−３−ブテニル〕オキシ〕ヘキシル〕アミ
ノ〕エチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド 中間体２（1.34ｇ）をDMF（25ml）中の中間体
43（1.50ｇ）及びDEA（0.57ｇ）の攪拌された溶液
に窒素下に70°で添加した。この溶液を70°で５時
間攪拌し、水（100ml）で希釈し、EAで抽出した
（２×100ml）。有機相を水（100ml）で洗浄し、乾
燥し、真空蒸発させて褐色油状物を得、これを
EA−ME（９：１）で溶出させるFCCにより精製
し、褐色泡状物を得た。ERと共にすりつぶして
目的化合物を白色固体（0.47ｇ）として得た。融
点79−80°。 元素分析実測値：Ｃ：59.6、Ｈ：7.15、Ｎ：5.6 C25H35FN2O5S.0.5H2Ｏ理論値： Ｃ：59.6、Ｈ：7.2、Ｎ：5.6％ 同様にして次の化合物を得た： (b) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−（４−フエニルブトキシ）−３−ヘ
キシニル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕メタン
スルホンアミド 黄色泡状物（159mg）、t.l.c.（Ｔ−ET−Ａ、39：
10：１）Rf0.22。 元素分析実測値：Ｃ：61.6、Ｈ：7.3、Ｎ：5.7 C25H34N2O5・0.5H2Ｏ理論値： Ｃ：62.1、Ｈ：7.3、Ｎ：5.8％ 中間体43（0.8ｇ）、中間体26（１ｇ）及びDEA
（0.45ｇ）から２時間の反応時間後に得た。 例 ３ (a) ４−〔４−〔〔５−〔〔２−ヒドロキシ−２−〔
４
−ヒドロキシ−３−〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕フエニル〕エチル〕アミノ〕ペンチル〕オ
キシ〕ブチル〕安息香酸プロピル ET（20ml）中の例１(b)（0.2ｇ）の溶液を10％
PD−Ｃ（0.05ｇ）上で水素添加し、ハイフロを通
して過し蒸発させた。残渣をER（20ml）と共に
すりつぶし標題化合物を灰白色固体（0.19ｇ）と
して得た。融点74−76°。 元素分析実測値：Ｃ：60.6、Ｈ：7.4、Ｎ：5.0 C28H42N2O7Ｓ理論値： Ｃ：61.6、Ｈ：7.7、Ｎ：5.1％ 同様にして下記の化合物を得た： (b) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（３，５−ジヒドロキシフエ
ニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕
フエニル〕メタンスルホンアミド ベージユ色固体（0.27ｇ）融点73−74°（分解）。 元素分析実測値：Ｃ：56.3、Ｈ：7.6、Ｎ：5.2 C25H38N2O7Ｓ・1H2Ｏ理論値： Ｃ：56.8、Ｈ：7.6、Ｎ：5.3％ 中間体41（0.5ｇ）から予備還元10％PD−Ｃ（40
mg）及び５％PT−Ｃ（30mg）を用いて得た。 (c) Ｎ−〔４−〔４−〔〔６−〔〔２−〔３−〔（ア
ミノ
カルボニル）アミノ〕−４−ヒドロキシフエニ
ル〕エチル〕アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕ブチ
ル〕フエニル〕ブタンスルホンアミド ベージユ色泡状物（0.45ｇ）、t.l.c.（Ｔ−ET−
A39：10：１）Rf0.16。 元素分析実測値：Ｃ：58.3、Ｈ：7.75、Ｎ：8.9 C29H46N4O6Ｓ・H2Ｏ理論値： Ｃ：58.4、Ｈ：8.1、Ｎ：9.4％ 中間体37（0.8ｇ）から予備還元10％PD−Ｃ
（200mg）及び５％PT−Ｃ（200mg）を用いて得た。 (d) Ｎ−〔５−〔２−〔〔６−〔４−（４−アミノフ
エ
ニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕−１−ヒ
ドロキシエチル〕−２−ヒドロキシフエニル〕
メタンスルホンアミド ベージユ色固体（0.3ｇ）、融点57−60°。 元素分析実測値：Ｃ：58.3、Ｈ：7.5、Ｎ：8.0 C25H39N3O5Ｓ・H2Ｏ理論値： Ｃ：58.7、Ｈ：8.0、Ｎ：8.2％ 例１(d)（0.5ｇ）から10％PD−Ｃ（0.1ｇ）及び
５％PT−Ｃ（0.1ｇ）を用いて得た。 例 ４ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２
−〔〔５−〔４−〔４−（３−メトキシプロピル）フ
エニル〕ブトキシ〕ペンチル〕アミノ〕エチル〕
フエニル〕ホルムアミド、安息香酸塩 無水ET（25ml）中の中間体39（0.85ｇ）の溶液
を予備還元10％PDO−Ｃ（0.5ｇ）及び５％PTO
−Ｃ（0.25ｇ）上で水素添加した。混合物をハイ
フロを通して過し、溶媒を除去して油油状物を
得、これをＴ−ET−Ａ（39：10：１）で溶出させ
るFCCにより精製し、標題化合物の遊離塩基を
粘稠無色油状物（0.2ｇ）として得た。これをME
（５ml）中に溶解し、安息香酸（50mg）を添加し、
溶媒を蒸発させて粘稠油状物を得、これをERと
共にすりつぶして目的化合物を白色粉末（0.16
ｇ）として得た。融点88−91°。 元素分析実測値：Ｃ：68.21、Ｈ：7.75、 Ｎ：4.54 C28H42N2O5・C7H6O2・0.5H2Ｏ理論値：
Ｃ：68.04、Ｈ：7.99、Ｎ：4.53％ 例 ５ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２
−〔〔６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
エニル〕ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕
フエニル〕メタンスルホンアミド 無水エタノール（20ml）中の中間体38（0.36ｇ）
の溶液を無水ET（５ml）中において予備還元10％
PD−Ｃ（40mg）及び５％PT−Ｃ（40mg）上で水素
添加した。混合物をハイクロを通して過し、蒸
発させて褐色油状物を得た。Ｔ−ET−Ａ（39：
10：１）で溶出させるFCCによる精製により褐
色油状物を得、これをERと共にすりつぶして標
題化合物を褐色泡状物（40mg）として得た。t.l.c.
（Ｔ−ET−A39：10：１）Rf0.23。 元素分析実測値：Ｃ：58.4、Ｈ：7.85、Ｎ：4.9 C26H40N2O7Ｓ・0.5H2Ｏ理論値： Ｃ：58.5、Ｈ：7.7、Ｎ：5.25％ 例 ６ Ｎ−〔〔４−〔４−〔〔６−〔〔２−ヒドロキシ−２−
〔４−ヒドロキシ−３−〔（メチルスルホニル）ア
ミノ〕フエニル〕エチル〕アミノ〕ヘキシル〕オ
キシ〕ブチル〕フエニル〕メチル〕ペンタンアミ
ド、安息香酸塩 THF（15ml）中のＮ−〔５−（ブロモアセチル）
−２−（フエニルメトキシ）フエニル〕メタンス
ルホンアミド（0.9ｇ）、中間体28（1.0ｇ）及び
DEA（0.65ｇ）の溶液を室温において20時間放置
し、過し蒸発させた。残渣をERで溶出させる
FCCによる精製により黄色油状物を得た。ET
（40ml）中の油状物を10％PD−Ｃ（0.3ｇ）及び５
％PT−Ｃ（0.2ｇ）上で水素添加し、過し蒸発
させた。残渣をＴ−ET−Ａ（80：20：１）で溶出
させるFCCにより精製し、無色ガム状物を得た。
このガム状物（0.2ｇ）のCF（15ml）中の溶液を
安息香酸（0.7ｇ）で処理し、蒸発させた。残渣
をER（15ml）と共にすりつぶし標題化合物を白色
固体（0.2ｇ）として得た。融点88−89°。 元素分析実測値：Ｃ：63.0、Ｈ：7.7、Ｎ：5.8 C31H49N3O6Ｓ・C7H8O2理論値： Ｃ：63.1、Ｈ：7.8、Ｎ：5.8％ 例 ７ ４−〔４−〔〔６−〔〔２−〔３−〔〔（ジメチルアミ
ノ）
スルホニル〕アミノ〕−４−ヒドロキシフエニル〕
２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕ヘキシル〕オキ
シ〕ブチル〕Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド、
(E)−２−ブテンジオエート（塩）（１：１） 無水ET（30ml）中の中間体40（0.43ｇ）の溶液
を無水ET（10ml）中の予備還元５％PTO−Ｃ
（100mg）及び10％PDO−Ｃ（100ｇ）の混合物上
で水素添加した。混合物をハイフロを通して過
し、真空蒸発させて黄色油状物（0.27ｇ）を得
た。Ｔ−ET−Ａ（39：10：１）で溶出させる
FCCによる精製を行つて黄色油状物（200mg）を
得、これをメタノール（２ml）中に溶解し、フマ
ル酸（40mg）で処理した。この溶液を真空蒸発さ
せ、残渣をERと共にすりつぶして標題化合物を
クリーム色泡状物（0.2ｇ）として得た。t.l.c.（Ｔ
−ET−A39：10：１）Rf0.21。 元素分析実測値：Ｃ：58.6、Ｈ：8.0、Ｎ：6.9 C33H54N4O6Ｓ・C4H2O4・0.2H2Ｏ理論値：
Ｃ：58.9、Ｈ：7.8、Ｎ：7.4％ 例 ８ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２
−〔〔１，１−ジメチル−５−〔４−〔４−（４−モ
ルホリニル）フエニル〕ブトキシ〕ペンチル〕ア
ミノ〕エチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド 無水エタノール（25ml）中の中間体42（0.65ｇ）
の溶液を、予備還元10％PDO−Ｃ（0.5ｇ、H2Ｏ
中50％ペースト）上において大気圧及び室温にお
いて水素添加した。触媒をハイフロを通した過
により除去した。Ｔ−ET−Ａ（39：10：１）で溶
出させるFCCによる精製により標題化合物を淡
黄褐色粉末（128mg）として得た。融点165−
167°。 元素分析実測値：Ｃ：62.22、Ｈ：8.37、 Ｎ：6.99 C30H47N3O6Ｓ理論値： Ｃ：62.36、Ｈ：8.20、Ｎ：7.27％ 例 ９ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２
−〔〔１−メチル−６−〔２−〔４−（メチルチオ）
フエニル〕エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド メタノール（15ml）中の中間体43（0.62ｇ）、中
間体33（0.7ｇ）及び酢酸（0.18ｇ）の溶液を窒素
下にシアノホウ水素化ナトリウム（0.19ｇ）で処
理し、モレキユラーシーブ（4A）の存在下で室
温で18時間放置した。重炭酸ナトリウム水溶液
（1M；50ml）を添加し、混合物をEAで抽出した
（２×100ml）。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をＴ
−ET−Ａ（80：20：１）で溶出させるFCCによ
り精製し、準固体残渣を得、これをER（50ml）と
共にすりつぶして標題化合物を白色固体（0.45
ｇ）として得た。融点133−138°。 元素分析実測値：Ｃ：58.8、Ｈ：7.6、Ｎ：5.3 C25H38N2O5S2理論値： Ｃ：58.5、H7.5、Ｎ：5.5％ 下記のものは本発明による適当な薬学的組成物
の具体例である。「活性成分」という用語は本発
明の化合物を指すために用いられる。 錠剤（直接圧縮） mg／錠剤 活性成分 2.0 微結晶セルロースUSP 196.5 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 圧縮重量 200.0 活性成分を適当な篩を通して篩分けし、賦形剤
とブレンドし、７mm直径のポンチを用いて圧縮し
た。 その他の強度の錠剤を活性成分と微結晶セルロ
ースの比、或いは圧縮重量を変更し、適当なポン
チを用いることにより調製することができる。 これらの錠剤は適当なフイルム形成性材料例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどで標
準的技術を用いてフイルム被覆することができ
る。或いは又、これらの錠剤を糖衣錠にすること
ができる。 シロツプ（スクロースなし） mg／５ml投与量 活性成分 2.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP
（粘度タイプ4000） 22.5mg 緩衝液） 風味剤） 着色剤） 所望通り 保恒剤） 甘味剤） 精製水BP 5.0mlまで添加 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水中
に分散し、冷却し、次いで活性成分及び配合物の
他の成分を含む水溶液と混合する。得られた溶液
の容量を調整し混合する。このシロツプを過に
より透明にする。 計量投与量加圧エアロゾール A.懸濁液エアロゾール
スおよびトランスの両構造を包含する。 一つの側面において、本発明はR1−R11、Ｘ、
ＹおよびArが一般式（）において定義された
ものと同様でありおよびＱがR12CO−基、R12
NHCO−基或いはR14SO2−基（但しR12は一般式
（）において定義されたものと同様でありおよ
びR14はC1-3アルキル基を表わす）を表わす一般
式（）の化合物を提供するものである。 一般式（）において、Ｘは例えば２〜７個の
炭素原子を含み、具体的には−（CH2）2−、−
（CH2）3−、−（CH2）4−、−（CH2）5−、−CH2Ｃ≡
Ｃ−、−（CH2）2CH＝CH−、−（CH2）2Ｃ≡Ｃ−、
−CH＝CHCH2−、−CH＝CH（CH2）2−或いは−
CH2Ｃ≡CCH2−である。鎖Ｙは例えば−CH2−、
−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−、−（CH2
）5
−、−（CH2）6−、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、−
CH2CH＝CH−、或いは−CH2Ｃ≡Ｃ−である。 一般的には、鎖ＸおよびＹ中の全炭素数は好ま
しくは４〜10であり、例えば、５，６，７或いは
８である。鎖ＸおよびＹ中の全炭素数が５，６或
いは７である化合物は特に好ましい。 一般式（）の化合物の一つの好ましい群は、
ＸがC1-7アルキレンであり、ＹがC1-6アルキレン
でありおよびＱ，Ar，R1およびR2が一般式
（）について定義されたものと同様であるもの
である。このタイプの特に興味ある化合物はＸが
−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4或いは−
（CH2）5−、特に−（CH2）3−或いは−（CH2）4であ
り、およびＹが−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3
−、−（CH2）4−或いは−（CH2）5−、特に−CH2
−、−（CH2）2−或いは−（CH2）3−であるもので
ある。 一般式（）のもう一つの好ましい化合物群
は、Ｘが−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）4−或
いは−（CH2）5−、特に−（CH2）3−或いは−
（CH2）4−であり、およびＹがC2-3アルケニレン
或いはC2-3アルキニレン基、特に−CH2CH＝CH
−或いは−CH2Ｃ≡Ｃ−であるものである。 一般式（）の更に好ましい化合物群は、Ｘが
C3-4アルキニレン基、特に−CH2Ｃ≡CCH2−で
あり、およびＹが−CH2−、−（CH2）2−、−
（CH2）3−、−（CH2）4−或いは−（CH2）5−、特に
−（CH2）3−であるものである。 一般式（）の化合物において、R1およびR2
は各々例えばメチル、エチル、プロピル或いはイ
ソプロピル基であるが、但し、R1およびR2の一
方がプロピル或いはイソプロピル基である場合に
は他方は水素原子或いはメチル基である。即ち、
例えばR1は水素原子或いはメチル、エチル或い
はプロピル基である。R2は例えば水素原子或い
はメチル基である。R1およびR2は各々好ましく
は水素原子或いはメチル基である。 一つの好ましい化合物群はR1およびR2が共に
水素原子であり、或いはR1が水素原子およびR2
がC1-3アルキル基特にメチル基であり、或いは
R1がメチル基でありおよびR2がメチル基である
ものである。 Ｑで表わされる基において、R12およびR13は
各々例えば水素原子或いはメチル、エチル、プロ
ピル或いはイソプロピル基であり、およびR14は
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
基或いはブチル基である。好ましくはR12は水素
或いはメチルを表わし、R13はメチルを表わし、
およびR14はメチルを表わす。Ｑで表わされる基
に対する好ましい意味はHCO−、CH3CO−、
NH2CO−、（CH3）2NSO2−およびCH3SO2−、
より好ましくはHCO−、NH2CO−或いはCH3
SO2−である。ＱがR14SO2−を表わし、R14がメ
チルである化合物が特に好ましい。 一般式（）の化合物における−NR3R4が飽
和複素環アミノ基を表わす場合には、これは５，
６或いは７個の環員数を有し、必要に応じて環中
に−Ｏ−、或いは−Ｓ−、或いは−NH−或いは
−Ｎ（CH3）−基から選ばれるヘテロ原子を含有す
る。その様な−NR3R4基の具体例は、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピペラ
ジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、ホモ
モルホリノ或いはチアモルホリノなどである。 Arは例えばフエニル基である。Arにより表わ
されるフエニル基上に存在しうる任意の置換基の
具体例としては、塩素、臭素、ヨウ素、フツ素、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−（CH2）q
Ｒ〔茲にＲはヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−
メチルピペラジノ、−NHCOR6（但し、R6は水素
或いはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、フエニ
ル、アミノ或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノであ
る）、−Ｎ（CH3）COCH3、−NHSO2CH3、−
NHSO2（CH2）3CH3−、−NR5SO2R7（但し、R5は
水素原子或いはメチルを表わし、およびR7はフ
エニルを表わす）、−NHSO2NH2、−NHSO2Ｎ
（CH3）2、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH2
CH3、−CONH2、−CON（CH3）2、−CON（CH2
CH3）2、−CON（CH2CH2CH3）2、−SR9（但し、R9
はメチル、エチル或いはフエニルである）、−
SOCH3、−SO2CH3、或いは−CNであり、およ
びｑは０，１，２或いは３である〕、−NO2、−
CH2OCH3、−（CH2）3OCH3、−Ｏ（CH2）2OH、−
Ｏ（CH2）3OH、−Ｏ（CH2）2OCH3或いは−Ｏ
（CH2）2OCH2CH3などが挙げられる。 Arにより表わされるフエニル基は必要に応じ
て１個、２個または３個の置換基を含有し、それ
らはフエニル環の２−、３−、４−、５−或いは
６−位に存在し得る。 Arにより表わされる三置換フエニル基の特別
の具体例としてはアミノ基および二つのメチル基
により置換されたフエニル（例えば、３，５−ジ
メチル−４−アミノフエニル）、一つのアミノ基
および二つの塩素原子により置換されたフエニル
基（例えば３，５−ジクロロ−４−アミノフエニ
ル）、或いは三つのメトキシ基により置換された
フエニル基（例えば３，４，５−トリメトキシフ
エニル）などが挙げられる。Arにより表わされ
る二置換フエニル基の特別の具体例としては二つ
のヒドロキシル基により置換されたフエニル基
（例えば３，５−ジヒドロキシフエニル）、一つの
ヒドロキシル基およびメトキシ基により置換され
たフエニル基（例えば３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフエニル）、或いは二つのメチル基により置
換されたフエニル基（例えば３，４−ジメチルフ
エニル）などが挙げられる。 一般的に、Arで表わされるフエニル基上の置
換基が−（CH2）qＲ基（Ｒは−NR3R4、−NR5
COR6、−NR5SO2R7、−COR8、−SR9、−SOR9、−
SO2R9或いは−CNであり、およびｑは１，２或
いは３の整数である）の一つである場合には、フ
エニル基上にある任意の他の置換基はこれらの置
換基とは異つたものであることが望ましい。 好ましい化合物群は下記一般式（ａ）および
その生理学的に許容可能な塩および溶媒和物であ
る。 〔式中、(イ)ＸはC1-7アルキレン鎖、C2-7アルケ
ニレン鎖或いはC2-7アルキニレン鎖を表わす。(ロ)
Ｙは直接結合、或いはC1-6アルキレン鎖、C2-6ア
ルケニレン鎖或いはC2-6アルキニレン鎖（但し、
鎖ＸおよびＹ中の炭素数の合計は５，６或いは７
である）を表わす。(ハ)R1およびR2は各々独立に
水素原子或いはメチル基を表わす。(ニ)ＱはHCO
−、NH2CO−、（CH3）2NSO2−或いはCH3SO2
−を表わす。(ホ)Arはアミノ、ニトロ、モルホリ
ノ、（CH2）qNHCOR6（R6はC1-4アルキル基、例
えばｎ−ブチル、ｑは０より好ましくは１であ
る）、−NHSO2R7（R7はC1-4アルキル基、例えば
ブチルである）、−COR8（R8はC1-4アルコキシ基、
例えばプロポキシ、或いは−NR3R4但しR3およ
びR4は共にC1-4アルキル基、例えばエチル或い
はプロピルである）、−SR9（R9はC1-4アルキル基、
例えばメチルである）或いは−（CH2）rR10（ｒは
３でありおよびR10はC1-4アルコキシ、例えばメ
トキシである）より選ばれた基により置換された
フエニル基を表わし、或いはArは３，５−ジヒ
ドロキシフエニル或いは３−メトキシ−４−ヒド
ロキシフエニルであり、或いはＸおよび（また
は）Ｙがアルケニレン或いはアルキニレン基を表
わす場合にはArは更にフツ素原子により、必要
に応じて置換されたフエニル基を表わしてもよ
い〕。 一般式（ａ）の特に好ましい化合物群は、Ｘ
がC3-4アルキレン基を表わし、ＹがC1-3アルキレ
ン基を表わすもの、或いはＸがC4アルキニレン
基（例、−CH2Ｃ≡CCH2）を表わし、ＹがC3ア
ルキレン基を表わすもの、或いはＸがC3-4アルキ
レン基を表わし、ＹがC3アルケニレン或いはC3
アルキニレン基（例、−CH2CH＝CH−或いは−
CH2Ｃ≡Ｃ−）を表わすもの、である。最も好ま
しくは、Ｘが−（CH2）4−を表わし、Ｙが−
（CH2）3−を表わすものである。 一般式（ａ）のもう一つの特に好ましい化合
物群は、Ｑが−CH3SO2−を表わすものである。 一般式（ａ）の更に特に好ましい化合物群
は、Arが必要に応じて３−および５−位におい
てアミノ、ニトロ、CH2NHCO（CH2）3CH3或い
は−CON（CH2CH3）2基、或いはヒドロキシル基
によつて置換されたフエニル基を表わすもの、で
ある。最も好ましくは、Arは単一置換基、好ま
しくは−CON（CH2CH3）2、を含むフエニル基で
ある。 本発明の特に重要な化合物は、下記の化合物お
よびそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒
和物である。 (イ) Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−〔４−〔〔６−〔〔２−
ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−〔（メ
チルスルホニル）アミノ〕フエニル〕エチル〕
アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕ブチル〕ベンズア
ミド、 (ロ) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（３，５−ジヒドロキシフエ
ニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕
フエニル〕メタンスルホンアミド、 (ハ) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフエニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕
エチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド、 (ニ) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（４−メチルチオ）フエニ
ル〕ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フ
エニル〕メタンスルホンアミド、 (ホ) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（４−ニトロフエニル）ブト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕
メタンスルホンアミド、 (ヘ) Ｎ−〔５−〔２−〔〔６−〔４−（４−アミノフ
エ
ニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−ヒドロキシフエニル〕メ
タンスルホンアミド、 (ト) ４−〔４−〔〔５−〔〔２−ヒドロキシ−２−〔
４
−ヒドロキシ−３−〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕フエニル〕エチル〕アミノ〕ペンチル〕オ
キシ〕ブチル〕安息香酸プロピル、 （チ） Ｎ−〔〔４−〔４−〔〔６−〔〔２−ヒドロキ
シ−２−〔４−ヒドロキシ−３−〔（メチルスル
ホニル）アミノ〕フエニル〕エチル〕アミノ〕
ヘキシル〕オキシ〕ブチル〕フエニル〕メチ
ル〕ペンタンアミド、 （リ） Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロ
キシ−２−〔〔５−〔４−〔４−（３−メトキシプ
ロピル）フエニル〕ブトキシ〕ペンチル〕アミ
ノ〕エチル〕フエニル〕ホルムアミド、 （ヌ） Ｎ−〔４−〔４−〔〔６−〔〔２−〔３−〔（
ア
ミノカルボニル）アミノ〕−４−ヒドロキシフ
エニル〕エチル〕アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕
ブチル〕フエニル〕ブタンスルホンアミド、 （ル） Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロ
キシ−２−〔〔６−（４−フエニルブトキシ）−３
−ヘキシニル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕メ
タンスルホンアミド、および （ヲ） (E)−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒ
ドロキシ−２−〔〔６−〔〔４−（４−フルオロフ
エニル）−３−ブテニル〕オキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕エチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド。 一般式（）の化合物の適当な生理学的に許容
可能な塩としては、無機酸および有機酸から得ら
れた酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸
塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２
−或いは４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ
安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタン
スルホン酸塩、スルフアミン酸塩、アスコルビン
酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、コ
ハク酸塩、乳酸塩、ダルタル酸塩、グルコン酸
塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレン
カルボン酸塩例えば１−ヒドロキシ−或いは３−
ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、或い
はオレイン酸塩などが挙げられる。これらの化合
物はまた適当な塩基とも塩を形成する。その様な
塩の具体例としてはアルカリ金属（例、ナトリウ
ムおよびカリウム）塩、およびアルカリ土類金属
（例、カルシウム或いはマグネシウム）塩がある。 医薬用途 本発明による化合物は、更に特別に有利なプロ
フイールであるβ2−アドレノレセプターにおける
選択的な刺戟作用を有する。刺戟作用はモルモツ
トの単離された気管において示され、そこにおい
て化合物はPGF2α−誘発収縮の弛緩を起こすこ
とが示された。本発明による化合物はこの試験に
おいて特に長い作用の継続を示した。 本発明の化合物は可逆的気管障害に伴う病気例
えば喘息、慢性気管支炎の治療に使用することが
できる。 本発明による化合物はまた早産、鬱病、鬱血性
心不全の治療にも使用することができ、また炎症
性およびアレルギー性皮膚病、緑内障の治療並び
に胃の酸性を低下する際に特に胃潰瘍および消化
性潰瘍において利点がある状態の治療において有
用であることが示された。 従つて本発明はヒトおよび動物患者における可
逆的気管障害に伴う病気の治療および予防に使用
するための一般式（）で表わされる化合物およ
びそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和
物を提供する。 本発明による化合物は任意の便利な方法で投与
用に配合することができる。従つて、本発明はそ
の範囲内にヒト医学或いは獣医用に配合された一
般式（）の化合物或いはその生理学的に許容可
能な塩或いは溶媒和物の少なくとも一つを含んで
なる薬学的組成物をその範囲内に含むものであ
る。その様な組成物は生理学的に許容可能な担体
或いは賦形剤と共に任意に補助的医薬と共に使用
に提供される。 これらの化合物は吸入或いは吹込みによる投
与、或いは経口、口内、非経口、局所（鼻腔内）
或いは直腸投与に適した形態で配合することがで
きる。吸入または吹込みによる投与が好ましい。 吸入による投与のためには本発明による化合物
は適当な噴射剤例えばジクロルジフルオルメタ
ン、トリクロルフルオルメタン、ジクロルテトラ
フルオルエタン、二酸化炭素或いはその他の適当
なガスなどを用いた加圧パツク或いは噴霧器から
のエアロゾールスプレーの形態で投与するのが便
利である。加圧エアロゾールの場合には投与単位
は計量された量を投与するためのバルブを備える
ことにより決定することができる。 或いはまた、吸入或いは吹込みによる投与のた
めには本発明の化合物は乾燥粉末組成物例えば化
合物と適当な粉末ベース例えばラクトース或いは
デンプンなどとの粉末ミツクスの形態を取り得
る。この粉末組成物は例えばゼラチンのカプセル
或いはカートリツジ或いは粉末が吸入器或いは吹
込み器の助けを借りて投与されるブリスターパツ
クの単位投与形態で提供することができる。 経口投与のためには、薬学的組成物は例えば許
容可能な賦形剤と共に常法により調製された錠
剤、カプセル、粉末、溶液、シロツプ或いは懸濁
液の形態を取得る。 口内投与のためには、組成物は常法により配合
された錠剤、ドロツプ或いはロゼンジの形態を取
得る。 本発明の化合物は非経口投与のためにボーラス
注射或いは連続注入により配合することができ
る。注射用の配合物は保恒剤を添加したアンプル
或いは多投与容器における単位投与形態で提供す
ることができる。これらの組成物は油性或いは水
性媒体中の懸濁液、溶液或いはエマルジヨンの形
態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤および／
または分散剤などの配合剤を含有することができ
る。或いはまた、活性成分は使用前に適当な媒体
例えば無菌の発熱性物質のない水で戻して使うた
めの粉末形態であり得る。 局所適用には薬学的組成物は例えば水性或いは
油性ベースを用いた一般的には適当な増粘剤およ
び（または）溶媒を添加した常法で配合された軟
膏、ローシヨン或いはクリームの形態を取り得
る。鼻腔内適用のためには組成物は例えば水性溶
液或いは懸濁液或いは適当な噴射剤を用いたエア
ロゾールとして配合されたスプレーの形態を取り
得る。 本発明の化合物は座薬或いは停留かん腸例えば
ココアバター或いはその他のグリセライドなどの
通常の座薬ベースを含むような直腸組成物として
も配合することができる。 薬学的組成物を経口、口内、直腸或いは局所投
与用に説明したが、これらは制御放出形態を伴う
常法により提供することもできる。 ヒトの治療に対する活性化合物の提案される毎
日の投与量は0.005mg〜100mgであり、これは１回
または２回の投与により投与することが便利であ
る。使用される正確な投与量は勿論患者の年令お
よび状態および投与経路に応じて異る。即ち、吸
入による投与の適当な投与量は0.005mg〜20mgで
あり、経口投与では0.02mg〜100mgであり、非経
口投与についてはボーラス注射による投与に対し
ては0.01mg〜２mgであり、注入による投与に対し
ては0.01mg〜25mgである。 化合物の製造 本発明による化合物は、以下に説明される多く
の方法により調製することができる。これらの方
法において、特に断りのない限り、Ｑ，Ｘ，Ｙ，
Ar，R1およびR2は一般式（）に対するものと
同義である。以下に説明されるある種の反応は、
本発明物質中の他の基であつて目的生成物におい
て望ましいものに影響を及ぼすことがある。これ
は特に説明される還元方法において特に水素化物
還元剤が使用されおよびＱがR12CO基を表わす目
的生成物が必要とされる場合、および水素および
金属触媒がエチレン或いはアセチレン結合を含む
化合物の調製に使用される場合に該当する。従つ
て通常の実践に従つてその様な基に影響を及ぼさ
ない試薬を使用するか或いはその様な基が出発物
質中に存在する場合にはそれらの使用を避ける反
応を一連の反応の一部として行うように注意が払
われなければならない。下記に説明される中間体
および目的生成物の両者の一般的製造方法におい
て、反応における最終工程は保護基の除去であ
る。適当な保護基およびそれらの除去は下記一般
方法(2)において説明する。 一つの一般的方法(1)に従えば、一般式（）の
化合物はアルキル化により調製される。通常のア
ルキル化方法を使用することができる。 即ち、例えば一つの方法(a)においてはR1が水
素である一般式（）の化合物は、下記一般式
（）のアミンをアルキル化し、引続き保護基が
ある場合にはその保護基を除去することにより調
製される。 （式中、R15およびR16の各々は水素原子或い
は保護基であり、R17は水素原子である）。 アルキル化(a)は下記一般式（）のアルキル化
剤を用いて行われる。 （式中、Ｌは離脱基例えば塩素、臭素或いはヨ
ウ素などのハロゲン原子、或いはメタンスルホニ
ルオキシ或いはｐ−トルエンスルホニルオキシな
どの炭化水素スルホニルオキシ基を表わす）。 アルキル化は適当な酸捕獲剤例えば炭酸ナトリ
ウム或いはカリウムなどの無機塩基、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン或いはピリ
ジンなどの有機塩基、或いはエチレンオキサイド
或いはプロピレンオキサイドなどのアルキレンオ
キサイド類の存在下で行うのが好ましい。この反
応はアセトニトリル或いはエーテル例えばテトラ
ヒドロフラン或いはジオキサン、ケトン例えばブ
タノン或いはメチルイソブチルケトン、置換アミ
ド例えばジメチルホルムアミド、或いは塩素化炭
化水素例えばクロロホルム、などの溶媒中におい
て周囲温度乃至溶媒の還流温度の間の温度におい
て行うのが便利である。 アルキル化方法のもう一つの例(b)に従うと、
R1が水素原子を表わす一般式（）の化合物は
R17が水素原子或いは反応条件下においてそれに
転換可能な基を表わす他は前記と同義の一般式
（）のアミンを下記一般式（）の化合物で還
元剤の存在下にアルキル化し、次いで必要に応じ
て任意の保護基を除去することにより調製され
る。 R2COXCH2OCH2YAr （） 水素原子に転換可能な適当なR17基の具体例は
ベンジル、α−メチルベンジルおよびベンズヒド
リルなどのアリールメチル基である。 適当な還元剤としては水素が挙げられ、還元は
炭のような支持体上に担持された白金、酸化白
金、パラジウム、酸化パラジウム、ラネーニツケ
ル或いはロジウムなどの触媒の存在下において、
アルコール例えばエタノール、或いはエステル例
えば酢酸エステル、或いはエーテル例えばテトラ
ヒドロフラン、或いは水或いは溶媒の混合物例え
ば今挙げた２以上の溶媒の混合物を反応溶媒とし
て用いて常温或いは高温および常圧或いは高圧に
例えば20〜100℃および１〜10気圧において行わ
れる。 或いはまた、R16およびR17の一方或いは両方
が水素原子である場合には、還元剤はジボランな
どの水素化物或いはホウ水素化ナトリウム、シア
ノホウ水素化ナトリウム或いは水素化リチウムア
ルミニウムなどの金属水素化物などが用いられ
る。これらの還元剤との反応に適した溶媒は、使
用される具体的な水素化物に応じて異るが、メタ
ノール或いはエタノールなどのアルコール類或い
はジエチルエーテル或いは第三ブチルメチルエー
テル、或いはテトラヒドロフランなどのエーテル
類が挙げられる。 R16およびR17の各々が水素原子である一般式
（）の化合物が使用される場合には下記一般式
（）の中間体イミンが形成される。 （式中R15は一般式（）に対するものと同義
である）。 上記条件を用いてイミンを還元した後必要に応
じて任意の保護基を除去することにより一般式
（）の化合物が得られる。 一般式（）の保護された中間体を使用するの
が望ましい場合には、上記水素および触媒をこれ
らの還元条件下において水素原子に転換され得る
保護基R15およびR16と共に用いれば別の脱保護
工程を必要としないので特に便利である。この種
類の適当な保護基としては、ベンジル、ベンズハ
イドリルおよびα−メチルベンジルなどのアリー
ルメチル基が挙げられる。 もう一つの一般方法(2)においては一般式（）
の化合物は下記一般式（）の保護された中間体
の脱保護により得られる。 （式中、R15およびR16は、R15およびR16の少
なくとも一方が保護基である以外は一般式（）
におけると同義である）。 保護基は、例えば「有機化学における保護基
（Protective Groups in Organic Chemistry）」
（J.F.W.McOmie編、Plenum Press 1973年）に
記載されているような任意の通常の保護基でよ
い。R15により表わされる適当なヒドロキシル保
護基の具体例は、ベンジル、ジフエニルメチル或
いはトリフエニルメチルなどのアリールメチル基
およびテトラヒドロピラニル基である。R16によ
り表わされる適当なアミノ保護基の具体例はベン
ジル、α−メチルベンジル、ジフエニルメチル或
いはトリフエニルメチルなどのアリールメチル基
およびトリクロロアセチル或いはトリフルオロア
セチルなどのアシル基である。 一般式（）の化合物を得る脱保護は通常の技
術を用いて行われる。即ち、例えばR15および
（またはR16がアリールメチル基である場合には、
これは金属触媒（例、炭上担持パラジウム）の存
在下における水素添加分解により切断される。
R15がテトラヒドロピラニルである場合には、こ
れは酸性条件下における加水分解により切断され
る。R16により表わされるアシル基は加水分解例
えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて除去さ
れ、或いはトルクロロアセチルなどの基は例えば
亜鉛および酢酸などを用いた還元により除去され
る。 もう一つの一般的方法(3)においては一般式
（）の化合物は還元により調製される。即ち、
例えば一般式（）の化合物は下記一般式（）
の中間体を還元し、必要に応じて任意の保護基を
除去することにより製造される： （式中R15は一般式（）におけると同義であ
り、およびX1，X2およびX3の少なくとも一つは
還元可能な基を表わし、および（または）Ｙおよ
び（または）Arは還元可能な基を含有し、およ
びその他の基は下記のような適当な意味を有す
る。即ちX1は−CH（OH）−、X2は−CH2NR16お
よびX3は−CR1R2Ｘである）。 適当な還元可能な基としては、X1がＣ＝Ｏ、
X2が−CH2NY1基（茲にY1は接触水素添加によ
り水素に転換し得る基例えばベンジル、ベンズハ
イドリル或いはα−メチルベンジルなどのアリー
ルメチル基を表わす）、或いはイミン（−CH＝
Ｎ−）基或いは−CONH−基であり、X3が−
COX−基或いは−CR1R2Ｘ（茲に、ＸはC2-7アル
ケニレン或いはC2-7アルキニレンである）、或い
は−X2−X3−は−CH2Ｎ＝CR2Ｘ−であり、Ｙ
はC2-6アルケニレン或いはC2-6アルキニレン、お
よびArはニトロ基で置換されたフエニル基であ
る。還元方法の一つの便利な側面において、この
R15基は使用される還元条件下において水素転換
し得る基であり、例えばベンジル、ベンズハイド
リル或いはα−メチルベンジルなどのアリールメ
チル基である。 還元は通常、ケトン類、イミン類、アミド類、
保護アミン類、アルケン類、アルキン類およびニ
トロ基の還元に用いられる還元剤を用いて行われ
る。 即ち、例えばフエニル基Arがニトロ置換基を
含む場合には、これは前記方法(1)の部分(b)につい
て説明した触媒の存在下において水素を用いてア
ミノ基に還元される。 一般式（）におけるX1がＣ＝Ｏ基を表わ
す場合にはこれは前記方法(1)部分(b)において説明
した触媒の存在下において水素を用いて−CH
（OH）−基に還元される。或いはまた、還元剤は
例えばジボランのような水素化物或いは水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ナトリウムビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウム、ホウ水素化
ナトリウム或いは水素化アルミニウムなどの金属
水素化物が用いられる。反応は溶媒中で行われ、
適当なものとしてはアルコール例えばメタノール
或いはエタノール、或いはテトラハイドロフラン
などのエーテル、或いはジクロロメタンなどのハ
ロゲン化炭化水素が用いられる。 一般式（）におけるX2が−CH2NY1−基或
いは−CH＝Ｎ−基を表わすか、或いはX2−X3が
−CH2Ｎ＝CR2Ｘ−を表わす場合には、これは前
記方法(1)部分(b)について説明した触媒の存在下に
おいて水素を用いて−CH2NH−或いは−CH2
NHCHR2Ｘ−基に還元される。或いはまた、X2
が−CH＝Ｎ−であるか或いは−X2−X3が−CH2
Ｎ＝CR2Ｘ−である場合には、これは、X1の還
元についてこれがＣ＝Ｏ基を表わす場合に今説
明した還元剤および条件を用いて−CH2NH−或
いは−CH2NHCHR2Ｘ−基に還元される。 一般式（）におけるX2またはX3が−CONH
−或いは−COX−基を表わす場合には、これは、
ジボランのような水素化物或いは水素化リチウム
アルミニウム或いは水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムなどの水素化錯体金属を用
いてエーテル例えばテトラヒドロフラン或いはジ
エチルエーテルなどの溶媒中において−CH2NH
−或いは−CH2Ｘ−基に還元される。 一般式（）におけるX3がＸがC2-7アルケニ
レン或いはC2-7アルキニレンである−CR1R2Ｘ−
基を表わすか或いはＹがC2-6アルケニレン或いは
C2-6アルキニレンを表わす場合には、Ｘおよび
（または）Ｙは方法(1)部分(b)において前記した触
媒の存在下において水素を用いてC2-7アルキレン
に還元される。或いはまた、Ｘおよび（または）
ＹがC2-7アルキニレンである場合には、これは例
えば水素および炭酸カルシウム担持鉛−被毒パラ
ジウム触媒をピリジンのような溶媒中において用
いて、或いは水素化リチウムアルミニウムをジエ
チルエーテルのような溶媒中において用いて低温
例えば０℃において還元される。 また、一般式（）の一つの化合物を一般式
（）のもう一つの化合物への内部転換よりなる
方法により一般式（）の化合物を調製すること
も可能である。 例えば、Arがニトロ基により置換されたフエ
ニル基である一般式（）の化合物は、Arがア
ミノ基により置換されたフエニルである対応する
化合物に還元により転換される。通常の還元剤例
えば水素が炭のような支持体に担持された白金或
いはパラジウムのような触媒の存在下においてア
ルコール例えばエタノールのような溶媒中におい
て使用される。 もう一つの例において、Arが−（CH2）q
CONR3R4（但し、ｑは０，１或いは２である）
により置換されたフエニルである一般式（）の
化合物はArが−（CH2）qNR3R4（但し、ｑは１，
２或いは３である）により置換されたフエニルに
還元される。この還元はジボランのような水素化
物、或いは水素化リチウムアルミニウム或いは水
素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムのような水素化錯体金属をエーテル例
えばテトラヒドロフラン或いはジエチルエーテル
のような溶媒中において用いて行われる。 もう一つの例において、Ｘおよび（または）Ｙ
がアルケニレン或いはアルキニレン鎖である一般
式（）の化合物はＸおよび（または）Ｙがアル
キレン鎖である一般式（）の化合物の方法(1)部
分(b)について前記した金属触媒の存在下において
水素を用いて還元される。 更にもう一つの例において、Ｘおよび（また
は）Ｙがアルケニレン鎖である一般式（）の化
合物は、方法(3)で前記したように、Ｘおよび（ま
たは）Ｙがアルキニレンである対応する化合物の
還元により調製することができる。 上記一般的方法において、得られる一般式
（）の化合物は塩の形態であり、生理学的に許
容可能な形態であるのが便利である。所望に応じ
てその様な塩は常法を用いて対応する遊離酸に置
換することができる。 一般式（）の化合物の生理学的に許容可能な
塩は、一般式の化合物を適当な酸或いは塩基と適
当な溶媒例えばアセトニトリル、アセトン、クロ
ロホルム、酢酸エチル或いはアルコール例えばメ
タノール、エタノール或いはイソプロパノールな
どの存在下において反応させることにより調製さ
れる。 生理学的に許容可能な塩はまた、一般式（）
のその他の生理学的に許容可能な塩を含む他の塩
からも常法を用いて調製することができる。 一般式（）の特定のエナンチオマーが必要と
される場合には、これは、常法を用いて一般式
（）の化合物の対応するラセミ体の分割により
得ることができる。 即ち、一つの例においては適当な光学的活性な
酸を用いて一般式（）の化合物のラセミ体と塩
が形成される。得られる異性体の塩の混合物は例
えば分別晶出によりジアステレオ異性体塩に分離
され、それから一般式（）の化合物の必要なエ
ナンチオマーが必要な遊離塩基への転換により単
離される。 或いはまた、一般式（）の化合物のエナンチ
オマーは本発明において説明される任意の一般方
法を用いて適当な光学的に活性な中間体から合成
することができる。 一般式（）の特定のジアステレオ異性体は、
常法により例えば本発明により記載される任意の
方法を用いて適当な不斉出発物質からの合成によ
り或いは一般式（）の化合物の異性体の混合物
の通常の手段例えば分別晶石により分離すること
のできる適当なジアステレオ異性体誘導体例えば
塩に転換することにより得られる。 上記一般的方法において用いられる中間化合物
の適当な製造方法を以下に説明する。以下の説明
において、Ar，R1，R2，R15，R16，R17，Ｑ，
Ｘ，Ｙ，X1，X2，X3，Y1、およびＬは特に断り
のない限り上記と同様である。「Hal」はハロゲ
ン原子を表わす。保護されたヒドロキシルおよび
（または）アミノ基が望まれる場合には、これは
前記文献（McOmie編）により説明されるような
通常の保護方法を用いて得ることができる（上記
方法(2)参照）。加えて、Arにおける任意の置換基
は例えば一般式（）の化合物の内部転換におい
て説明したように必要な置換基に転換可能な前駆
体置換基である。 一般的方法(3)に使用するための一般式（）の
中間化合物は、多くの方法により調製することが
できる。 即ち、例えばX1がＣ＝Ｏである一般式（）
の中間体は、下記式（）のハロケトンから下記
一般式（）のアミンと反応させることにより製
造される。 （R16は水素原子或いは接触水素添加によりそ
れに転換可能な基である）。 この反応は、冷溶媒或いは高温溶媒例えばテト
ラヒドロフラン、第三ブチルメチルエーテル、ジ
オキサン、クロロホルム、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、或いはブタノン或いはメチ
ルイソブチルケトンなどのケトン、或いはエステ
ル例えば酢酸エチル中において、好ましくはジイ
ソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム或いは
プロピレンオキサイドなどのその他の酸分離剤の
存在下において行われる。 一般式（）および（）の中間体は、いずれ
も公知の化合物であり、カイザー等〔Kaiser et
al.Med.Chem.，1974年、17，49〕およびラーセ
ン等〔Larsen et al.J.Med.Chem.1967年10、
462〕により記載される方法に従つて調製するこ
とができる。 X1がＣ＝０である一般式（）の中間体は、
X1が−CH（OH）−である対応する中間体例えば
ホウ水素化ナトリウムなどの金属水素化物を溶媒
例えばエタノール中において用いて還元される。 X2が−CH＝Ｎ−である一般式（）のイミノ
ケトン類は、下記一般式（）のフエニルグリ
オキザール誘導体からR16が水素原子を表わす一
般式（）のアミンとベンゼン、テトラヒドロフ
ラン或いはアルコール例えばエタノールなどの溶
媒中において還流温度までの温度で反応させて得
られる。 一般式（）のフエニルグリオキザール誘導
体は、一般式（）のハロケトンからジアルキル
スルホキシド例えばジメチルスルホキシドの作用
により得られる。 X3が−COX−基である一般式（）の中間体
は、下記一般式（）のアミン： を下記一般式（）のエステル或いは活性化誘
導体を用いてアシル化することにより製造され
る。 ArYCH2OCH2XCO2Ｈ （） 適当な活性化誘導体としては、酸クロライド、
無水物或いはイミダゾリドなどが挙げられる。反
応は必要に応じてテトラヒドロフラン、ベンゼン
或いはクロロホルムなどの溶媒中において任意に
ピリジン或いはトリエチルアミンなどの塩基の存
在において行われる。酸（）はジシクロヘキ
シルカルボジイミドなどのカツプリング剤が添加
される場合には直接使用することができる。 一般式（）の酸は、一般式（）のアル
コールを適当な酸化剤例えば重クロム酸ピリジニ
ウムでジメチルホルムアミドなどの溶媒中におい
て処理することにより得られる。 ArYCH2OCH2XCH2OH （） −X2−X3−が−CH2Ｎ＝CR2Ｘ−を表わす一
般式（）の中間体は、R16が水素原子である一
般式（）のアミンを一般式（）の化合物と
アセトニトリルのような溶媒中で反応させて得ら
れる。 X2が−CONH−である一般式（）の中間体
は、R16が水素原子である一般式（）のアミン
と下記一般式（）の酸とジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのようなカツプリング剤の存在下に
おいて反応させて得られる。 一般式（）の酸は、α−ケトーおよびα−
ヒドロキシカルボン酸の通常の製法と同様の方法
により製造される。 一般式（）、（）、（）および（）の中
間体はいずれも公知の化合物であり、公知化合物
の製造について説明された方法と同様の方法によ
り製造することができる。適当な方法は英国特許
明細書第2140800A号および以下に含まれる具体
例に記載されている。 更に、一般式（）のケトン類（R2はアルキ
ル基を表わす）の製造のためには、ハロゲン化合
物ArYCH2OCH2XHal（但し、Ｘは結合手、C1-6
アルキレン、C2-6アルケニレン或いはC2-6アルキ
ニレンを表わす）を適当なβ−ケトエステル或い
はβ−ジケトンと塩基性条件下に反応させてアル
キル化誘導体を得、これを加水分解して一般式
（）のケトンを得る。 実施例 以下の具体例は本発明を例示するものである。
温度は℃で表わされる。「乾燥した」とは特に断
りのない限り、硫酸マグネシウム或いは硫酸マグ
ネシウムを用いた乾燥を指す。薄層クロマトグラ
フイー（t.l.c.）はSiO2上において行われた。フ
ラツシユカラムクロマトグラフイ（FCC）はシ
リカ（Merck 9385）上において行われた。次の
略語が用いられている。THF＝テトラヒドロフ
ラン、EA＝酢酸エチル、ER＝ジエチルエーテ
ル、CX＝シクロヘキサン、Ｈ＝ヘキサン、DMF
＝ジメチルホルムアミド、Ｔ＝トルエン、ET＝
エタノール、MC＝塩化メチレン、CF＝クロロ
ホルム、DEA＝ジイソプロピルエチルアミン、
BTPC＝ビス（トリフエニルホスフイン）パラジ
ウム（）クロライド、Ａ＝0.88アンモニア溶
液、DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、
TAB＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムサルフ
エート、PT−Ｃ＝炭担持白金、PD−Ｃ＝炭担持
パラジウム、PTO−Ｃ＝炭素担持酸化白金、
PDO−Ｃ＝炭素担持酸化パラジウム。 中間体１ 〔４−（３−ブチニルオキシ）ブチル〕ベンゼン ３−ブチン−１−オール（5.0ｇ）、（４−ブロ
モブチル）ベンゼン（15.0ｇ）、水酸化ナトリウ
ム水溶液（30ml、50％ｗ／ｖ）及びTAB（0.6ｇ）
を激しく３日間攪拌し、水（100ml）で処理し、
ERで抽出した（２×200ml）。乾燥抽出液を蒸発
させ、残渣をCX−ER19：１で溶出させるFCCに
より精製して、標題化合物を無色油状物（9.5ｇ）
として得た。t.l.c.（CX−ER9：１）Rf0.45。 同様にして中間体２−９を調製した。 中間体２ (E)−１−〔〔４−（６−ブロモヘキシル）オキシ〕−
２−ブテニル〕−４−フロロベンゼン 黄色油状物（8.49ｇ）。t.l.c.（CX−EA）
Rf0.34。 中間体24（5.73ｇ）、１，６−ジブロモヘキサン
（25.2ｇ）、TAB（1.5ｇ）及び40％NaOH（45ml）
から得られたが、但し、混合物はCX−EA（10：
０→９：１）で溶出させるFCCにより精製した。 中間体３ １−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブチ
ル〕−４−ニトロベンゼン 無色液体（1.92ｇ）。 元素分析実測値：Ｃ：54.05、Ｈ：6.95、 Ｎ：4.15、Br：22.4 C16H24BrNO3理論値： Ｃ：53.65、Ｈ：6.75、 Ｎ：3.9、Br：22.3％ ４−ニトロベンゼンブタノール（2.00ｇ）、１，
６−ジブロモヘキサン（4.73ml）、TAB（459mg）
及び水酸化ナトリウム水溶液（15.6ml、12.5M）
から得られたが、但し、混合物はCX−ER（３：
200→１：19）で溶出させるFCCにより精製し
た。 中間体４ ３，５−ビス（フエニルメトキシ）−１−〔４−
〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕−３−ブテニル〕
ベンゼン 無色油状物（1.1ｇ）。 元素分析実測値：Ｃ：68.95、Ｈ：6.75。 C30H35BrO3理論値：Ｃ：68.8、Ｈ：6.7％。 中間体30（1.25ｇ）、TAB（0.5ｇ）、１，６−ジ
ブロモヘキサン（2.54ｇ）及び50％水酸化ナトリ
ウム水溶液（10ml）から得られたが、但し、混合
物はCX及び次いでCX−EA（９：１）で溶出させ
るFCCにより精製した。 中間体５ １−ブモロ−６−〔（３−ブチニル）オキシ〕ヘキ
サン 無色油状物（27.0ｇ）。t.l.c.（CX−ER19：１）
Rf0.3 ３−ブチン−１−オール（20.0ｇ）、１，６−
ジブロモヘキサン（209ｇ）、水酸化ナトリウム水
溶液（40％ｗ／ｖ、100ml）及びTAB（2.0ｇ）か
ら得られたが、生成物はCX及び次いでCX−ER
（24：１）で溶出させるFCCにより精製した。 中間体６ １−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブチ
ル〕−４−（メチルチオ）ベンゼン 無色油状物（2.7ｇ）。t.l.c.（CX−ER19：１）
Rf0.3。 ４−（メチルチオ）ベンゼンブタノール（5.6
ｇ）、１，６−ジブロモヘキサン（18.3ｇ）、
TAB（0.5ｇ）及び水酸化ナトリウム水溶液（50
％ｗ／ｖ、20ml）から得られた。 中間体７ １−ブロモ−５−〔（３−ブチニル）オキシ〕ペン
タン 無色油状物（43.5ｇ）。t.l.c.（CX−ER9：１）
Rf0.65。 ３−ブチン−１−オール（50.0ｇ）、１，５−
ジブロモペンタン（414ｇ）、水酸化ナトリウム水
溶液（50％ｗ／ｖ、250ml）及びTAB（5.0ｇ）か
ら得られたが、但し、生成物はCX及びCX−ER
（９：１）で溶出させるFCCにより精製した。 中間体８ (E)−１−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕−
１−ブテニル〕−３−メトキシ−４−（メトキシメ
トキシ）ベンゼン 無色油状物（1.55ｇ）。t.l.c.（CX−EA3：１）
Rf0.50。 中間体32（1.40ｇ）、１，６−ジブロモヘキサン
（6.13ｇ）、50％水酸化ナトリウム水溶液（10ml）
及びTAB（0.21ｇ）から得られたが、但し、混合
物はEA（２×30ml）により抽出し、EA−Ｈ（１：
19）次いでEA−Ｈ（１：４）で溶出させるFCC
により精製した。 中間体９ ４−〔４−〔４−〔（４−ブロモブトキシ）〕ブチル〕
フエニル〕モルホリン 無色固体、融点33−35°。 中間体34（6.0ｇ）、１，４−ジブロモブタン
（22.1ｇ）、50％水酸化ナトリウム水溶液（40ml）
及びTAB（0.85ｇ）より得られたが、但し、反応
液は窒素下に20時間攪拌し、生成物はCX及び次
いでER−CX（１：３）で溶出させるFCCにより
精製した。 中間体10 Ｎ−〔４−〔４−〔〔〔６−（フエニルメチル）アミ
ノ〕ヘキシル〕オキシ〕ブチル〕フエニル〕ブタ
ンスルホンアミド 中間体16（1.50ｇ）を５分間に亘り攪拌された
ベンジルアミン（1.79ｇ）に120°において窒素下
に滴加した。溶液を120°において窒素下に２時間
攪拌し、次いでEA（50ml）で稀釈し、2N塩酸
（30ml）で洗浄した。水相をEAで再抽出し（３×
30ml）、及び合一した有機抽出液を８％重炭酸ナ
トリウム水溶液（100ml）で洗浄し、乾燥し、真
空蒸発させて標題化合物を黄色油状物（1.32ｇ）
として得た。t.l.c.（Ｔ−ET−A39：10：１）
Rf0.49。 中間体11 (E)−Ｎ−〔６−〔４−〔（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフエニル）−３−ブテニル〕オキシ〕ヘキシ
ル〕ベンゼンメタンアミン 〔褐色油状物（0.93ｇ）t.l.c.（Ｔ−ET−A39：
10：１）Rf0.51〕を、抽出のためにEAの代りに
MCを用いた他は中間体10の方法に従つて中間体
29（１ｇ）及びベンジルアミン（1.5ｇ）から調製
した。 中間体12 Ｎ−〔５−〔４−〔４−（３−メトキシプロピル）フ
エニル〕ブトキシ〕ペンチル〕ベンゼンメタンア
ミン 中間体18（1.25ｇ）を窒素下に120°で攪拌され
たベンジルアミン（10ml）に10分間に亘つて滴加
し、攪拌し更に２時間継続した。混合物を冷却
し、2N塩酸（150ml）中に注ぎ、EAで抽出した
（１×75ml、１×50ml）。合一した有機層を2N塩
酸（50ml）、８％重炭酸ナトリウム溶液（100ml）
で洗浄し、乾燥し、40°で真空濃縮して標題化合
物を白黄色油状物として得た（1.06ｇ）。t.l.c.
（ER）Rf0.38。 中間体13 ４−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕−１−
ブチニル〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド 中間体20（10.0ｇ）、中間体５（8.0ｇ）、BTPC
（0.5ｇ）、ヨウ化第一鋼（0.059ｇ）、DEA（50ml）
及びTHF（25ml）の混合物を室温で18時間攪拌
し、ER（100ml）で稀釈し、過し、蒸発させた。
残渣をCX−ER（１：１）で溶出させるFCCによ
り精製して標題化合物を黄色油状物（12.5ｇ）と
して得た。t.l.c.（CX−ER1：１）Rf0.3。 同様にして中間体14−15を調製した。 中間体14 Ｎ−〔４−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕
−１−ブチニル〕フエニル〕ブタンスルホンアミ
ド 赤色油状物（4.4ｇ）。t.l.c.（Ｈ−EA4：１）
Rf0.22。 中間体19（５ｇ）、中間体５（3.61ｇ）、BTPC
（300mg）、CuI（30mg）及びDEA（25ml）から得ら
れたが、但し、精製はＨ−EA（９：１）により溶
出させるFCCにより行つた。 中間体15 ４−〔４−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕−１−
ブチニル〕安息香酸プロピル 無色油状物（5.8ｇ）。t.l.c.（CX−ER19：１）
Rf0.3。 中間体25（10.0ｇ）、中間体７（7.7ｇ）、BTPC
（0.35ｇ）、CuI（0.035ｇ）及びDEA（50ml）から得
られたが、FCC溶出溶媒はCX−ER（19：１）で
あつた。 中間体16 Ｎ−〔４−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕
ブチル〕フエニル〕ブタンスルホンアミド 中間体14（4.3ｇ）をET（40ml）中において予備
還元10％PDO−Ｃ（500mg）及び５％PT−Ｃ（500
mg）上において水素添加を行つた。触媒をハイフ
ロによる過で除去し、溶媒を蒸発させて、標題
化合物を薄黄色油状物（3.65ｇ）として得た。t.l.
c.（Ｈ−EA4：１）Rf0.20。 同様にして中間体17−18を調製した。 中間体17 ４−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブチ
ル〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド 無色油状物（7.5ｇ）。t.l.c.（ER−CX1：１）
Rf0.3。 中間体13（12.0ｇ）、10％PD−Ｃ（２ｇ）及び５
％PT−Ｃ（２ｇ）から生成物をER−CX（１：１）
で溶出させるFCCにより精製して得た。 中間体18 １−〔４−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕ブチ
ル〕−４−（３−メトキシプロピル）ベンゼン 無色油状物（1.40ｇ）。t.l.c.（ER−H1：８）
Rf0.41。 中間体27（3.0ｇ）及び予備還元10％PDO−Ｃ
（１ｇ）から生成物をCX−ER（10：１）で溶出さ
せるFCCにより精製して得た。 中間体19 Ｎ−（４−ヨードフエニル）ブタンスルホンアミ
ド ブタンスルホニルクロライド（7.8ｇ）を攪拌
したピリジン（50ml）中の４−ヨードベンゼンア
ミン（10ｇ）の溶液に0°で滴加した。この明赤色
混合物を室温で１時間攪拌し、次いで油状物に濃
縮し、これを2N塩酸（100ml）及びEA（100ml）
の間に分配した。有機層を2N塩酸、水及びブラ
インで洗浄し、乾燥し（MgSO4）及び濃縮して
薄褐色固体を得、これをCXから再結晶させて、
標題化合物を白色薄片として得た（10.5ｇ）。融
点80−81°。 中間体20 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヨードベンズアミド ４−ヨードベンゾイルクロライド（10.0ｇ）を
トリエチルアミン（40ml）中のジエチルアミン
（2.92ｇ）に20°で分割添加した。得られたスラリ
ーを室温で１時間攪拌し、ER（150ml）で稀釈し、
過及び蒸発させて、標題化合物を橙色固体
（10.2ｇ）として得た。融点68−68°。 中間体21 Ｎ，Ｎ−ジプロピル−４−ヨードベンズアミド 〔橙色油状物（11.51ｇ）t.l.c.（ER）Rf0.48〕
を中間体20の方法に従つて４−ヨードベンゾイル
クロライド（10.0ｇ）及びジプロピルアミン
（4.10ｇ）から調製した。 中間体22 Ｎ−〔（４−ヨードフエニル）メチル〕ペンタンア
ミド 無水吉草酸（3.7ｇ）をMC（50ml）中の４−ヨ
ードベンゼンメタンアミン（4.2ｇ）及びピリジ
ン（3.2ｇ）に0°で滴加した。溶液を0°で10分間攪
拌し、室温で２時間攪拌後重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥し蒸発させた。残渣をERから
−78°で結晶化させて標題化合物を白色固体（3.7
ｇ）として得た。融点80−81°。 中間体23 １−ヨード−４−（３−メトキシ−１−プロピニ
ル）ベンゼン （） ３−（４−ヨードフエニル）−２−プロピ
ン−１−オール ジエチルアミン（180ml）中の１，４−ジヨー
ドベンゼン（24.7ｇ）、プロパルギルアルコール
（1.68ｇ）、BTPC（0.21ｇ）及びCuI（28mg）の混
合物を窒素下に室温で18時間攪拌した。溶媒を
35°で真空留去させ、残存固体をMC（200ml）中に
取り、溶液を2N塩酸（150ml）で洗浄した。水相
を更にMC（75ml）で抽出し、有機層を合体し、
乾燥させ、EA−CX（１：６）、次いでEA−CX
（１：３）で溶出させるFCCにより精製して、標
題化合物を淡黄褐色の結晶固体（4.9ｇ）として
得た。融点101−102°。 （） １−ヨード−４−（３−メトキシ−１−
プロピニル）ベンゼン ジメチルサルフエート（2.2ｇ）を激しく攪拌し
たＨ（10ml）及びMC（５ml）中の段階（）の生
成物（3.0ｇ）、TAB（0.15ｇ）、50％ｗ／ｖ水酸化
ナトリウム水溶液（2.8ml）の混合物に５分間に
亘つて滴加し、攪拌を更に2.5時間継続した。濃
縮水酸化アンモニウム溶液（５ml）を添加し、混
合物を30分間攪拌して過剰ジメチルサルフエート
を破壊した。水（50ml）を添加し、混合物をER
で抽出し（２×35ml）、有機層を乾燥させ、35°で
真空濃縮させて褐色油状物を得た。これをER−
CX（１：10）で溶出させるFCCにより精製し、
標題化合物をクリーム色結晶固体として得た
（2.91ｇ）、融点約20°。t.l.c.（ER−H1：８）
Rf0.44。 中間体24 (E)−４−〔４−フルオルフエニル〕−３−ブテン−
１−オール ｎ−ブチルリチウム（Ｈ中1.6M、100ml）を０
℃の窒素下に冷却された乾燥THF（200ml）中の
（３−ヒドロキシプロピル）トリフエニルホスホ
ニウムプロミド（32.1ｇ）の攪拌された懸濁液に
滴加した。乾燥THF（100ml）中の４−フルオロ
ベンズアルデヒド（9.93ｇ）の溶液を滴加し、混
合物を窒素下に０℃で30分間、及び室温において
更に1.5時間、攪拌した。混合物を注意深く水
（25ml）で稀釈し、溶媒を40°で真空留去させ、残
渣をEA（200ml）及び水（200ml）の間に分配させ
た。水相をEA（200ml）で再抽出し、有機相を合
体し、乾燥させ真空留去して褐色油状物を得た。
CX−ER（１：１）で溶出させるFCCによる精製
を行つたところ、課題化合物を無色油状物として
得た（6.33ｇ）。t.l.c.（CX−ER1：１）Rf0.13。 中間体25 ４−ヨード安息香酸プロピル DCC（13.4ｇ）をMC（50ml）中の４−ヨード安
息香酸（15.0ｇ）、ｎ−プロパノール（7.2ｇ）及
び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.6ｇ）に0°
で窒素下に一度に添加した。混合物を0°で10分
間、室温で３時間攪拌し、ER（50ml）で稀釈し、
過し、蒸発させた。残渣をCX（50ml）で処理
し、過し、液を蒸発させて標題化合物を白黄
色油状物（16.2ｇ）として得た。t.l.c.（CX−
ER3：１）Rf0.8。 中間体26 〔４−〔（６−ブロモ−３−ヘキシニル）オキシ〕
ブチル〕ベンゼン （） ６−（４−フエニルブトキシ）−３−ヘキ
シン−１−オール THF（20ml）中のブロモエタン（3.82ｇ）を窒
素下に穏やかな還流を維持する割合でマグネシウ
ム（0.85ｇ）に滴加した。THF（10ml）中の中間
体１（7.0ｇ）を曇つた溶液に滴加し、混合物を50
〜60°で１時間加熱した。エチレンオキサイド
（3.52ｇ）を溶液に0°で添加し、混合物を0°で10分
間、室温で１時間及び還流温度で３時間攪拌し、
飽和塩化アンモニウム水溶液（100ml）で処理し、
ERで抽出した（２×100ml）。乾燥（MgSO4）抽
出液を蒸発させ、残渣をCX−ER（20：７）で溶
出させるFCCにより精製して無色油状物（4.8ｇ）
を得た。蒸留により標題化合物を無色油状物
（4.0ｇ）として得た。沸点165−170°／0.3mmHg、
t.l.c.（CX−ER1：１）Rf0.35。 （） 〔４−〔（６−ブロモ−３−ヘキシニル）
オキシ〕ブチル〕ベンゼン 乾燥MC（20ml）中のトリフエニルホスフイン
（4.5ｇ）を乾燥MC（50ml）中の段階（）の生成
物（3.8ｇ）及び四臭化炭素（5.8ｇ）に0°で滴加
した。この溶液を0°で１時間攪拌してMCを留去
した。残渣をER（100ml）で処理し、過し、
液を蒸発させた。残渣をCXに引続きCX−ER
（４：１）で溶出させるFCCにより精製して、標
題化合物を無色油状物として得た（4.2ｇ）。t.l.c.
（CX−ER9：１）Rf0.4。 中間体27 １−〔４−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕−１−
ブチニル〕−４−（３−メトキシ−１−プロピニ
ル）ベンゼン CuI（19mg）をTHF（15ml）及びDEA（15ml）の
混合物中の攪拌された中間体23（2.72ｇ）、中間体
７（2.19ｇ）及びBTPC（0.14ｇ）の溶液に添加し
た。混合物を室温において窒素下で18時間攪拌
し、溶媒を50°で真空留去し、残存油をEA（100
ml）及び2N塩酸（100ml）の間に分配させた。有
機層を更に2N塩酸（100ml）で洗浄し、乾燥し、
濃縮して生成物を得、これをER−CX（１：９）
で溶出させるFCCにより精製して、標題化合物
を暗赤色油状物として得た（3.16ｇ）。t.l.c.（ER
−H1：８）Rf0.30。 中間体28 Ｎ−〔〔４−〔４−〔〔６−〔（フエニルメチル）アミ
ノ〕ヘキシル〕オキシ〕−１−ブチニル〕フエニ
ル〕メチル〕ペンタンアミド 中間体22（3.5ｇ）、中間体31（2.85ｇ）、BTPC
（0.2ｇ）、CuI（0.02ｇ）及びジエチルアミン（50
ml）の混合物を窒素下に室温で18時間混合し、蒸
発させた。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液（1M、
50ml）とEA（２×100ml）の間に分配させ、乾燥
有機相を蒸発させた。残渣をEAで溶出させる
FCCにより精製して、標題化合物を黄色固体
（2.3ｇ）として得た。融点66−67°。 中間体29 (E)−４−〔４−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕−
１−ブテニル〕−２−メトキシフエノール THF（80ml）及び水（10ml）の混合物中の中間
体８（4.05ｇ）及び４−トルエンスルホン酸
（2.34ｇ）の溶液を還流下に2.5時間加熱し、次い
で溶媒を40°で真空留去して粘稠油状物を得た。
これをEA（100ml）中に取り、溶液を８％
NaHCO3溶液（２×75ml）で洗浄し、乾燥し、
濃縮し、EA−Ｈ（１：３）で溶出させるFCCに
より、精製して、標題化合物（3.60ｇ）を得た。
t.l.c.（EA−CX1：３）Rf0.44。 中間体30 ４−〔〔３，５−ビス（フエニルメトキシ）〕フエ
ニル〕−３−ブテン−１−オール 乾燥THF（25ml）中の〔３−（１−メトキシ−
１−メチルエトキシ）プロピル〕（トリフエニル
ホスホニウム）プロミド（４ｇ）の攪拌された懸
濁液を０℃においてブチルリチウム（5.28ml）と
共に加熱し、混合物を０℃において10分間攪拌し
た。乾燥THF（15ml）中の３，５−ビス（フエニ
ルメトキシ）ベンズアルデヒド（2.24ｇ）を添加
し、混合物を更に窒素下に室温で45分間攪拌し、
ER（100ml）で稀釈し、シリカ（20ｇ）を通して
二度過した。液を真空蒸発させて黄色油状物
を得、これをTHF（50ml）、水（５ml）及び2M塩
酸（１ml）の混合物中に溶解し、室温において30
分間放置した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で
塩基性化し、ER（200ml）で抽出した。有機相を
水（150ml）、塩水（100ml）で洗浄し、乾燥し、
蒸発させて、黄色油状物を得た。ER−CX（3.2）
で溶出させるFCCにより精製して無色油状物
（1.48ｇ）を得た。t.l.c.（ER−CX3：１）Rf0.26。 中間体31 Ｎ−〔６−〔（３−ブチニル）オキシ〕ヘキシル〕
ベンゼンメタンアミン 中間体５（43.3ｇ）を窒素下に120°でベンジル
アミン（147ml）に20分間に亘つて添加した。反
応液を120°で２時間攪拌し、ベンジルアミンを蒸
発により除去し（70°〜0.1トール）及びER（１リ
ツトル）を残渣に添加した。生じた沈澱を過に
より除去し、液を濃縮して油状物にし、これを
CX−ER（２：１→ER）で溶出させるFCCにより
精製して、標題化合物を黄色油状物（25.5ｇ）と
して得た。t.l.c.（EA−トリエチルアミン99：１）
Rf0.38。 中間体32 (E)−４−〔３−メトキシ−４−（メトキシメトキ
シ）フエニル〕−３−ブテン−１−オール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M、25ml）
を窒素下に0°に冷却された乾燥THF（50ml）中の
（３−ヒドロキシプロピル）トリフエニルホスホ
ニウムブロミド（8.03ｇ）の攪拌された懸濁液に
滴加した。得られた血−赤色溶液を0°で10分間攪
拌し、次いで乾燥THF（10ml）中の３−メトキシ
−４−（メトキシメトキシ）−ベンズアルデヒド
（3.60ｇ）を５分間に亘つて滴加した。混合物を
室温になるまで温め、４時間攪拌し、水（10ml）
を添加し、大部分の溶媒を40°で真空除去した。
ER（200ml）中の残存油の溶液を水（150ml）で洗
浄し、乾燥し、炭で処理し、濃縮し、EA−Ｈ
（１：１）で溶出させるFCCにより精製して標題
化合物（1.55ｇ）を得た。t.l.c.（EA−H1：１）
Rf0.30。 中間体33 ７−〔２−〔４−メチルチオ）フエニル〕エトキ
シ〕−２−ヘプタノン （） １−〔２−〔（５−ブロモペンチル）オキ
シ〕エチル〕−４−（メチルチオ）ベンゼン ４−（メチルチオ）ベンゼンエタノール（7.44
ｇ）及び１，５ジブロモペンタン（30.48ｇ）を
TAB（1.0ｇ）及び12.5M水酸化ナトリウム水溶液
（35ml）と室温において迅速に64時間攪拌した。
混合物を水（170ml）で稀釈し、ER（３×200ml）
で抽出し、合体した抽出液を逐次水（170ml）及
びブライン（170ml）で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せた。残存油（29.29ｇ）をER−CX（０：100→
３：97）で溶出させるFCCにより精製して、標
題化合物を無色油状物（10.68ｇ）として得た。t.
l.c.（ER−CX1：79）Rf0.08。 （） ７−〔２−〔４−メチルチオ）フエニル〕
エトキシ〕−２−ヘプタノン ER（7.0ml）中の段階（）の生成物（5.00ｇ）
をマグネシウム削りくず（0.384ｇ）にヨウ素の
１結晶と共に窒素下に室温で攪拌しながら滴加し
た。攪拌された混合物を窒素下に３時間加熱還流
し、グリニヤール試薬の溶液を温度を−60〜−
70°に維持しながら１時間に亘つてER（70ml）中
の無水酢酸の攪拌された溶液に徐々に添加した。
−60〜−70°で更に２時間後、反応混合物を−10°
に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液（20ml）で
処理した。ER層を分離し、水相をERで抽出した
（３×40ml）。合体した抽出液を2N水酸化ナトリ
ウム（30ml）及びブライン（30ml）で洗浄した。
洗浄液をERで抽出し（３×40ml）、これらの抽出
液を先の抽出液と合体して乾燥し、蒸発させた。
残存油（3.73ｇ）をER−Ｈ（１：14→１：７）に
引続きER−CX（１：７）で溶出させるFCCによ
り精製して、標題化合物（2.17ｇ）を得た。 元素分析実測値：Ｃ：69.9、Ｈ：9.2、 Ｓ：11.05、 C16H24O2Ｓ理論値：Ｃ：68.55、Ｈ：8.65、 Ｓ：11.45％ 中間体34 ４−（４−モルホリニル）ベンゼンブタノール ４−アミノベンゼンブタノール（7.5）、２−ク
ロロエチルエーテル（6.5ｇ、5.32ml）、DEA
（11.74ｇ）及び微細磨砕ヨウ化カリウム（15.0
ｇ）をDMF（500ml）中において窒素下に100°で
65時間攪拌した。この混合物を冷却し、溶媒を
55°で真空除去し、残渣をEA（250ml）と水（100
ml）の間に分配させた。水層を更にEA（100ml）
で抽出し、合体した有機溶液をブライン（150ml）
で洗浄し、乾燥し、FCCシリカ（15ｇ）上に蒸
発させた。この含浸材料をFCCカラムにかけ、
ER−CX（２：１）で溶出させたところ、標題化
合物をワツクス状クリーム色固体（6.13ｇ）とし
て得た。融点51−52°。 中間体35 １，１−ジメチル−５−〔４−〔４−（４−モルホ
リニル）フエニル〕ブトキシ〕ペンタンアミン （） ２，２−ジメチル−６−〔４−〔４−（４
−モルホリニル）フエニル〕ブトキシ〕ヘキサ
ン酸 リチウムジイソプロピルアミドの溶液を乾燥
THF（20ml）中のジイソプロピルアミン（5.32
ｇ）をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.53M、
34.4ml）で窒素下に−40°で処理することにより
調製した。溶液を0°で15分間攪拌し、イソ酪酸
（2.32ｇ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌
した。中間体９（6.0ｇ）を添加し、混合物を室温
で窒素下に20時間攪拌し、次いで溶媒を40°で真
空留去した。粘稠残渣を水（250ml）と共にすり
つぶし、PHを2N塩酸を添加して６に調製し、混
合物をEA（２×200ml）で抽出した。有機層を乾
燥し、真空濃縮して課題化合物を薄褐色油状物と
して得た（5.75ｇ）。t.l.c.（ER）Rf0.6。 （） （フエニルメチル）１，１−ジメチル−
５−〔４−〔４−（４−モルホリニル）フエニル〕
ブトキシ〕ペンチルカルバメート アセトン（５ml）中のエチルクロロホルメート
（1.66ｇ）を0°で攪拌されたアセトン（50ml）及
び水（５ml）中の段階（）の生成物（5.5ｇ）
とトリエチルアミン（2.13ml）の溶液に滴加し
た。混合物を0°で40分間攪拌し、水（10ml）中の
ナトリウムアジド（１ｇ）を滴加した。得られた
懸濁液を室温において45分間攪拌し、水（100ml）
で稀釈し、Ｔで抽出した（２×100ml）。乾燥抽出
液を窒素下で75〜80°で２時間加熱し、40°で真空
蒸発させた。残存油をベンジルアルコール（10
ml）に溶解し、溶液を窒素下に70〜75°で60時間
攪拌し、次いで過剰アルコールを95°で真空除去
した。得られた油をER−CX（１：２）で抽出さ
せるFCCにより精製して標題化合物を薄黄色油
（5.34ｇ）として得た。t.l.c.（ER−CX1：２）
Rf0.23。 （） １，１−ジメチル−５−〔４−〔４−（４
−モルホリニル）フエニル〕ブトキシ〕ペンタ
ンアミン 無水エタノール（75ml）中の段階（）の生成
物（4.60ｇ）の溶液を無水エタノール（25ml）中
の予備還元10％炭素担持酸化パラジウム触媒（１
ｇ、水中において50％ペースト）上において室温
及び大気圧において水素添加した。触媒をハイフ
ロによる過により除去し、溶媒を40°で真空留
去して標題化合物を無色油状物として得た（3.0
ｇ）。t.l.c.（Ｔ−ET−A39：10：１）Rf0.32。 中間体36 N.N−ジプロピル−４−〔４−〔〔６−（フエニル
メチル）アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕−１−ブチ
ニル〕ベンズアミド ヨウ化銅（）（10mg）を窒素化においてジエ
チルアミン（30ml）中の中間体21（２ｇ）、中間体
31（1.57ｇ）及びBTPC（70mg）の攪拌された溶液
に添加し、混合物を窒素化において一晩攪拌し
た。溶液を真空蒸発させ、残渣をMC（50ml）に
溶解し、溶液をFCCシリカ上に蒸発させた。ER
で溶出させるFCCによる精製により、標題化合
物を橙色油状物（1.2ｇ）として得た。 元素分析実測値：Ｃ：77.6、Ｈ：9.4、Ｎ：6.3、 C30N42N2O2理論値：Ｃ：77.9、 Ｈ：9.2、Ｎ：6.1％。 中間体37 Ｎ−〔４−〔４−〔〔６−〔〔２−〔３−〔（アミノカ
ル
ボニル）アミノ〕−４−（フエニルメトキシ）フエ
ニル〕−２−オキソエチル〕（フエニルメチル）ア
ミノ〕ヘキシル〕オキシ〕ブチル〕フエニル〕ブ
タンスルホンアミド THF（50ml）中のＮ−〔５−ブロモアセチル−
２−〔フエニルメトキシ）フエニル〕尿素（0.96
ｇ）、中間体10（1.25ｇ）及びDEA（0.68ｇ）を窒
素下に室温で20時間攪拌した。混合物を水（100
ml）で稀釈し、EAで抽出し（２×100ml）、乾燥
し、真空蒸発させて油状物を得た。EA−CX
（３：１）で溶出させるFCCによる精製により標
題化合物を白色泡状物（0.90ｇ）として得た。t.l.
c.（EA−CX3：１）Rf0.27。 中間体38 (E)−Ｎ−〔５−〔２−〔〔６−〔〔４−（４−ヒドロ
キ
シ−３−メトキシフエニル）−３−ブテニル〕オ
キシ〕ヘキシル〕（フエニルメチル）アミノ〕−１
−オキソエチル〕−２−（フエニルメトキシ）フエ
ニル〕メタンスルホンアミド THF（10ml）中のＮ−〔５−ブロモアセチル−
２−（フエニルメトキシ）フエニル〕メタンスル
ホンアミド（0.6ｇ）、中間体11（0.48ｇ）及び
DEA（0.39ｇ）の溶液を48時間放置した。沈澱し
たDEA臭化水素酸塩を別し、液を真空蒸発
させて油状物を得た。これを、FCCシリカ（５
ｇ）上に予備吸着させ、CX−EA（３：２）で溶
出させるFCC（80ｇ）により精製して、標題化合
物を黄色油状物として得た（0.38ｇ）。t.l.c.（CX
−EA3：２）Rf0.20。 中間体39 Ｎ−〔５−〔２−〔〔５−〔４−〔４−（３−メトキシ
プロピル）フエニル〕ブトキシ〕ペンチル〕（フ
エニルメチル）アミノ〕−１−オキソエチル〕−２
−（フエニルメトキシ）フエニル〕ホルムアミド DMF（10ml）中のＮ−〔５−ブロモアセチル−
２−（フエニルメトキシ）フエニル〕ホルムアミ
ド（0.70ｇ）、中間体12（0.80ｇ）及びDEA（0.52
ｇ）の溶液を室温で３時間放置した。溶媒を55°
で真空留去し、残存油をEA（50ml）中に取り、溶
液を水（50ml）で洗浄した。水相を更にEA（50
ml）で抽出し、合一した有機層を乾燥し、濃縮し
て橙色油状物を得、これをEA−CX（１：２）で
溶出させるFCCにより精製して、課題化合物を
無色油状物（0.89ｇ）として得た。t.l.c.（EA−
H1：１）Rf0.45。 中間体40 ４−〔４−〔〔６−〔〔２−〔３−〔〔（ジメチルアミ
ノ）
スルホニル〕アミノ〕−４−（フエニルメトキシ）
フエニル〕−２−オキシエチル〕（フエニルメチ
ル）アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕−１−ブチニル〕
−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド〔黄色油状物
（0.47ｇ）、t.l.c.（Ｔ−EA5：１）Rf0.289〕を、反
応液を窒素下において４時間攪拌しＴ−EA（７：
１）をFCC精製の溶出液として使用した他は、
中間体39の方法に従つてN′−５−〔ブロモアセチ
ル−２−（フエニルメトキシ）フエニル〕−Ｎ，Ｎ
−ジメチルスルフアミド（0.7ｇ）、中間体36
（0.76ｇ）及びDEA（0.23ｇ）から調製した。 中間体41 (E)Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−
２−〔〔６−〔〔４−〔３，５−ビス（フエニルメト
キシ）フエニル〕−３−ブテニル〕オキシ〕ヘキ
シル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕メタンスルホ
ンアミド 中間体４（2.13ｇ）をDMF（25ml）中の中間体
43（1.5ｇ）及びDEA（0.57ｇ）の攪拌された溶液
に窒素下に70°で滴加した。溶液を70°で６時間攪
拌し、水（100ml）で稀釈し、EAで抽出し（２×
100ml）、水（100ml）で洗浄し、乾燥及び真空濃
縮させて褐色油状物を得た。EA−ME（９：２）
で溶出させるFCCによる精製により、標題化合
物を褐色油状物（0.79ｇ）として得た。t.l.c.（Ｔ
−ET−A39：10：１）Rf0.22。 中間体42 Ｎ−〔５−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔１，１−ジメ
チル−５−〔４−〔４−（４−モルホリニル）フエ
ニル〕ブトキシ〕ペンチル〕アミノ〕エチル〕−
２−（フエニルメトキシ）フエニル〕メタンスル
ホンアミド ベンゼン（20ml）中のＮ−〔５−（オキソアセチ
ル）−２−（フエニルメトキシ）フエニル〕メタン
スルホンアミド水和物（0.74ｇ）と中間体35
（0.70ｇ2.0mmol）の混合物を攪拌し、デイー
ン・スターク装置中において0.5時間水が採取さ
れるのが終るまで還流下に加熱した。溶媒を40°
で真空除去し、残存油をメタノール（25ml）中に
溶解し、溶液を窒素下に0°で攪拌した。ホウ水素
化ナトリウム（0.75ｇ）を0.5時間に亘つて分割
添加し、混合物を0°で15分間攪拌し、次いで室温
で20時間放置した。溶液を2N塩酸で酸性化し
（PH２）、メタノールの大部分を40°で真空留去し、
残存油をEA（75ml）と８％重炭酸ナトリウム溶液
の間に分配させた。水相を更にEA（50ml）で抽出
し、合体した有機溶液を乾燥し、濃縮して生成物
を得、これをＴ−ET−Ａ（39：10：１）で溶出さ
せるFCCにより、標題化合物を淡褐色粘稠ゴム
状物として得た。t.l.c.（Ｔ−ET−A39：10：１）
Rf0.42。中間体43は、Ｎ−〔５−（２−アミノ−１
−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフエニル〕
メタンスルホンアミドである。 例 １ (a) Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−〔４−〔〔６−〔〔２−
ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−〔（メ
チルスルホニル）アミノ〕フエニル〕エチル〕
アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕ブチル〕ベンズア
ミド安息香酸塩 DMF（２ml）中の中間体17（1.0ｇ）をDMF（20
ml）中の中間体43（1.2ｇ）及びDEA（1.3ｇ）の溶
液に75°で滴加した。この溶液を75〜80°で90分間
加熱し、減圧下に蒸発させた。残渣をＴ−ET−
Ａ（80：20：１）で溶出させるFCCにより溶出さ
せて、無色ガム状物を得た。CF（10ml）のこのガ
ム状物をCF（５ml）中の安息香酸（0.3ｇ）で処
理し、CFを留去した。残渣をERと共にすりつぶ
して（２×25ml）、標題化合物を白色固体（0.55
ｇ）として得た。融点90−92°。 元素分析実測値：Ｃ：63.3、Ｈ：7.55、Ｎ：5.9 C29H48N3O6Ｓ・C7H6O2理論値： Ｃ：62.8、Ｈ：7.9、Ｎ：6.1％ 同様にして下記の化合物を得た： (b) ４−〔４−〔〔５−〔〔２−ヒドロキシ−２−〔
４
−ヒドロキシ−３−〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕フエニル〕エチル〕アミノ〕ペンチル〕オ
キシ〕−１−ブチニル〕安息香酸プロピル 白色固体（0.26ｇ）融点88−90°。 元素分析実測値：Ｃ：61.0、Ｈ：7.0、Ｎ：5.0 C28H38N2O7Ｓ理論値： Ｃ：61.5、Ｈ：7.0、Ｎ：5.1％ 中間体43（1.0ｇ）、中間体15（1.43ｇ）及びDEA
（1.0ｇ）から２時間の反応後、CF中の安息香酸
による処理を省略して得た。 (c) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−〔４−（メチルチオ）フエニ
ル〕ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フ
エニル〕メタンスルホンアミド ベージユ色固体（0.3ｇ）融点92−93°。 元素分析実測値：Ｃ：59.0、Ｈ：7.9、Ｎ：5.4 C26H40N2O5S2・2H2Ｏ理論値： Ｃ：59.1、Ｈ：8.4、Ｎ：5.3％ 中間体43（0.8ｇ）、中間体６（1.3ｇ）及びDEA
（1.0ｇ）から３時間の反応後、CF中の安息香酸
による処理を省略して得た。 (d) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（４−ニトロフエニル）ブト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕
メタンスルホンアミド ベージユ色固体（1.15ｇ）融点77−80°。 元素分析実測値：Ｃ：57.0、Ｈ：7.1、Ｎ：7.85 C25H37N3O7Ｓ理論値： Ｃ：57.3、Ｈ：7.1、Ｎ：8.0％ 中間体43（2.5ｇ）、中間体３（3.6ｇ）及びDEA
（2.6ｇ）から２時間の反応後、CF中の安息香酸
による処理を省略して得た。 例 ２ (a) (E)−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロ
キシ−２−〔〔６−〔〔４−（４−フルオロフエニ
ル）−３−ブテニル〕オキシ〕ヘキシル〕アミ
ノ〕エチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド 中間体２（1.34ｇ）をDMF（25ml）中の中間体
43（1.50ｇ）及びDEA（0.57ｇ）の攪拌された溶液
に窒素下に70°で添加した。この溶液を70°で５時
間攪拌し、水（100ml）で希釈し、EAで抽出した
（２×100ml）。有機相を水（100ml）で洗浄し、乾
燥し、真空蒸発させて褐色油状物を得、これを
EA−ME（９：１）で溶出させるFCCにより精製
し、褐色泡状物を得た。ERと共にすりつぶして
目的化合物を白色固体（0.47ｇ）として得た。融
点79−80°。 元素分析実測値：Ｃ：59.6、Ｈ：7.15、Ｎ：5.6 C25H35FN2O5S.0.5H2Ｏ理論値： Ｃ：59.6、Ｈ：7.2、Ｎ：5.6％ 同様にして次の化合物を得た： (b) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−（４−フエニルブトキシ）−３−ヘ
キシニル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕メタン
スルホンアミド 黄色泡状物（159mg）、t.l.c.（Ｔ−ET−Ａ、39：
10：１）Rf0.22。 元素分析実測値：Ｃ：61.6、Ｈ：7.3、Ｎ：5.7 C25H34N2O5・0.5H2Ｏ理論値： Ｃ：62.1、Ｈ：7.3、Ｎ：5.8％ 中間体43（0.8ｇ）、中間体26（１ｇ）及びDEA
（0.45ｇ）から２時間の反応時間後に得た。 例 ３ (a) ４−〔４−〔〔５−〔〔２−ヒドロキシ−２−〔
４
−ヒドロキシ−３−〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕フエニル〕エチル〕アミノ〕ペンチル〕オ
キシ〕ブチル〕安息香酸プロピル ET（20ml）中の例１(b)（0.2ｇ）の溶液を10％
PD−Ｃ（0.05ｇ）上で水素添加し、ハイフロを通
して過し蒸発させた。残渣をER（20ml）と共に
すりつぶし標題化合物を灰白色固体（0.19ｇ）と
して得た。融点74−76°。 元素分析実測値：Ｃ：60.6、Ｈ：7.4、Ｎ：5.0 C28H42N2O7Ｓ理論値： Ｃ：61.6、Ｈ：7.7、Ｎ：5.1％ 同様にして下記の化合物を得た： (b) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（３，５−ジヒドロキシフエ
ニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕
フエニル〕メタンスルホンアミド ベージユ色固体（0.27ｇ）融点73−74°（分解）。 元素分析実測値：Ｃ：56.3、Ｈ：7.6、Ｎ：5.2 C25H38N2O7Ｓ・1H2Ｏ理論値： Ｃ：56.8、Ｈ：7.6、Ｎ：5.3％ 中間体41（0.5ｇ）から予備還元10％PD−Ｃ（40
mg）及び５％PT−Ｃ（30mg）を用いて得た。 (c) Ｎ−〔４−〔４−〔〔６−〔〔２−〔３−〔（ア
ミノ
カルボニル）アミノ〕−４−ヒドロキシフエニ
ル〕エチル〕アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕ブチ
ル〕フエニル〕ブタンスルホンアミド ベージユ色泡状物（0.45ｇ）、t.l.c.（Ｔ−ET−
A39：10：１）Rf0.16。 元素分析実測値：Ｃ：58.3、Ｈ：7.75、Ｎ：8.9 C29H46N4O6Ｓ・H2Ｏ理論値： Ｃ：58.4、Ｈ：8.1、Ｎ：9.4％ 中間体37（0.8ｇ）から予備還元10％PD−Ｃ
（200mg）及び５％PT−Ｃ（200mg）を用いて得た。 (d) Ｎ−〔５−〔２−〔〔６−〔４−（４−アミノフ
エ
ニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕−１−ヒ
ドロキシエチル〕−２−ヒドロキシフエニル〕
メタンスルホンアミド ベージユ色固体（0.3ｇ）、融点57−60°。 元素分析実測値：Ｃ：58.3、Ｈ：7.5、Ｎ：8.0 C25H39N3O5Ｓ・H2Ｏ理論値： Ｃ：58.7、Ｈ：8.0、Ｎ：8.2％ 例１(d)（0.5ｇ）から10％PD−Ｃ（0.1ｇ）及び
５％PT−Ｃ（0.1ｇ）を用いて得た。 例 ４ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２
−〔〔５−〔４−〔４−（３−メトキシプロピル）フ
エニル〕ブトキシ〕ペンチル〕アミノ〕エチル〕
フエニル〕ホルムアミド、安息香酸塩 無水ET（25ml）中の中間体39（0.85ｇ）の溶液
を予備還元10％PDO−Ｃ（0.5ｇ）及び５％PTO
−Ｃ（0.25ｇ）上で水素添加した。混合物をハイ
フロを通して過し、溶媒を除去して油油状物を
得、これをＴ−ET−Ａ（39：10：１）で溶出させ
るFCCにより精製し、標題化合物の遊離塩基を
粘稠無色油状物（0.2ｇ）として得た。これをME
（５ml）中に溶解し、安息香酸（50mg）を添加し、
溶媒を蒸発させて粘稠油状物を得、これをERと
共にすりつぶして目的化合物を白色粉末（0.16
ｇ）として得た。融点88−91°。 元素分析実測値：Ｃ：68.21、Ｈ：7.75、 Ｎ：4.54 C28H42N2O5・C7H6O2・0.5H2Ｏ理論値：
Ｃ：68.04、Ｈ：7.99、Ｎ：4.53％ 例 ５ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２
−〔〔６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
エニル〕ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕
フエニル〕メタンスルホンアミド 無水エタノール（20ml）中の中間体38（0.36ｇ）
の溶液を無水ET（５ml）中において予備還元10％
PD−Ｃ（40mg）及び５％PT−Ｃ（40mg）上で水素
添加した。混合物をハイクロを通して過し、蒸
発させて褐色油状物を得た。Ｔ−ET−Ａ（39：
10：１）で溶出させるFCCによる精製により褐
色油状物を得、これをERと共にすりつぶして標
題化合物を褐色泡状物（40mg）として得た。t.l.c.
（Ｔ−ET−A39：10：１）Rf0.23。 元素分析実測値：Ｃ：58.4、Ｈ：7.85、Ｎ：4.9 C26H40N2O7Ｓ・0.5H2Ｏ理論値： Ｃ：58.5、Ｈ：7.7、Ｎ：5.25％ 例 ６ Ｎ−〔〔４−〔４−〔〔６−〔〔２−ヒドロキシ−２−
〔４−ヒドロキシ−３−〔（メチルスルホニル）ア
ミノ〕フエニル〕エチル〕アミノ〕ヘキシル〕オ
キシ〕ブチル〕フエニル〕メチル〕ペンタンアミ
ド、安息香酸塩 THF（15ml）中のＮ−〔５−（ブロモアセチル）
−２−（フエニルメトキシ）フエニル〕メタンス
ルホンアミド（0.9ｇ）、中間体28（1.0ｇ）及び
DEA（0.65ｇ）の溶液を室温において20時間放置
し、過し蒸発させた。残渣をERで溶出させる
FCCによる精製により黄色油状物を得た。ET
（40ml）中の油状物を10％PD−Ｃ（0.3ｇ）及び５
％PT−Ｃ（0.2ｇ）上で水素添加し、過し蒸発
させた。残渣をＴ−ET−Ａ（80：20：１）で溶出
させるFCCにより精製し、無色ガム状物を得た。
このガム状物（0.2ｇ）のCF（15ml）中の溶液を
安息香酸（0.7ｇ）で処理し、蒸発させた。残渣
をER（15ml）と共にすりつぶし標題化合物を白色
固体（0.2ｇ）として得た。融点88−89°。 元素分析実測値：Ｃ：63.0、Ｈ：7.7、Ｎ：5.8 C31H49N3O6Ｓ・C7H8O2理論値： Ｃ：63.1、Ｈ：7.8、Ｎ：5.8％ 例 ７ ４−〔４−〔〔６−〔〔２−〔３−〔〔（ジメチルアミ
ノ）
スルホニル〕アミノ〕−４−ヒドロキシフエニル〕
２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕ヘキシル〕オキ
シ〕ブチル〕Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド、
(E)−２−ブテンジオエート（塩）（１：１） 無水ET（30ml）中の中間体40（0.43ｇ）の溶液
を無水ET（10ml）中の予備還元５％PTO−Ｃ
（100mg）及び10％PDO−Ｃ（100ｇ）の混合物上
で水素添加した。混合物をハイフロを通して過
し、真空蒸発させて黄色油状物（0.27ｇ）を得
た。Ｔ−ET−Ａ（39：10：１）で溶出させる
FCCによる精製を行つて黄色油状物（200mg）を
得、これをメタノール（２ml）中に溶解し、フマ
ル酸（40mg）で処理した。この溶液を真空蒸発さ
せ、残渣をERと共にすりつぶして標題化合物を
クリーム色泡状物（0.2ｇ）として得た。t.l.c.（Ｔ
−ET−A39：10：１）Rf0.21。 元素分析実測値：Ｃ：58.6、Ｈ：8.0、Ｎ：6.9 C33H54N4O6Ｓ・C4H2O4・0.2H2Ｏ理論値：
Ｃ：58.9、Ｈ：7.8、Ｎ：7.4％ 例 ８ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２
−〔〔１，１−ジメチル−５−〔４−〔４−（４−モ
ルホリニル）フエニル〕ブトキシ〕ペンチル〕ア
ミノ〕エチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド 無水エタノール（25ml）中の中間体42（0.65ｇ）
の溶液を、予備還元10％PDO−Ｃ（0.5ｇ、H2Ｏ
中50％ペースト）上において大気圧及び室温にお
いて水素添加した。触媒をハイフロを通した過
により除去した。Ｔ−ET−Ａ（39：10：１）で溶
出させるFCCによる精製により標題化合物を淡
黄褐色粉末（128mg）として得た。融点165−
167°。 元素分析実測値：Ｃ：62.22、Ｈ：8.37、 Ｎ：6.99 C30H47N3O6Ｓ理論値： Ｃ：62.36、Ｈ：8.20、Ｎ：7.27％ 例 ９ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２
−〔〔１−メチル−６−〔２−〔４−（メチルチオ）
フエニル〕エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチ
ル〕フエニル〕メタンスルホンアミド メタノール（15ml）中の中間体43（0.62ｇ）、中
間体33（0.7ｇ）及び酢酸（0.18ｇ）の溶液を窒素
下にシアノホウ水素化ナトリウム（0.19ｇ）で処
理し、モレキユラーシーブ（4A）の存在下で室
温で18時間放置した。重炭酸ナトリウム水溶液
（1M；50ml）を添加し、混合物をEAで抽出した
（２×100ml）。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をＴ
−ET−Ａ（80：20：１）で溶出させるFCCによ
り精製し、準固体残渣を得、これをER（50ml）と
共にすりつぶして標題化合物を白色固体（0.45
ｇ）として得た。融点133−138°。 元素分析実測値：Ｃ：58.8、Ｈ：7.6、Ｎ：5.3 C25H38N2O5S2理論値： Ｃ：58.5、H7.5、Ｎ：5.5％ 下記のものは本発明による適当な薬学的組成物
の具体例である。「活性成分」という用語は本発
明の化合物を指すために用いられる。 錠剤（直接圧縮） mg／錠剤 活性成分 2.0 微結晶セルロースUSP 196.5 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 圧縮重量 200.0 活性成分を適当な篩を通して篩分けし、賦形剤
とブレンドし、７mm直径のポンチを用いて圧縮し
た。 その他の強度の錠剤を活性成分と微結晶セルロ
ースの比、或いは圧縮重量を変更し、適当なポン
チを用いることにより調製することができる。 これらの錠剤は適当なフイルム形成性材料例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどで標
準的技術を用いてフイルム被覆することができ
る。或いは又、これらの錠剤を糖衣錠にすること
ができる。 シロツプ（スクロースなし） mg／５ml投与量 活性成分 2.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP
（粘度タイプ4000） 22.5mg 緩衝液） 風味剤） 着色剤） 所望通り 保恒剤） 甘味剤） 精製水BP 5.0mlまで添加 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水中
に分散し、冷却し、次いで活性成分及び配合物の
他の成分を含む水溶液と混合する。得られた溶液
の容量を調整し混合する。このシロツプを過に
より透明にする。 計量投与量加圧エアロゾール A.懸濁液エアロゾール
【表】
活性成分を流体エネルギーミル中において微粉
化し、微細粒度範囲にする。オレイン酸をトリク
ロロフルオロメタンと10〜15℃の温度で混合し、
微粉化薬品を高剪断ミキサーを用いて溶液中に混
入する。この懸濁液をアルミニウムエアロゾール
缶中に計量し、85mgの懸濁液を放出する適当な計
量バルブを缶に取付け、ジクロロジフルオロメタ
ンをバルブを通して缶中に加圧充填する。 B.溶液エアロゾール
化し、微細粒度範囲にする。オレイン酸をトリク
ロロフルオロメタンと10〜15℃の温度で混合し、
微粉化薬品を高剪断ミキサーを用いて溶液中に混
入する。この懸濁液をアルミニウムエアロゾール
缶中に計量し、85mgの懸濁液を放出する適当な計
量バルブを缶に取付け、ジクロロジフルオロメタ
ンをバルブを通して缶中に加圧充填する。 B.溶液エアロゾール
【表】
オレイン酸BP或いは適当な界面活性剤例えば
Span 85（ソルビタントリオレエート）も又包含
することができる。 活性成分はエタノール中に、オレイン酸或いは
界面活性剤が使用される場合には、これらと共に
溶解される。このアルコール溶液を適当なエアロ
ゾール容器内に計量した後ジクロロテトラフルオ
ロエタンを導入する。適当な計量バルブを容器に
取付け、ジクロロジフルオロメタンをバルブを通
して容器内に加圧充填する。 静脈内投与用注射液 mg／ml 活性成分 0.5mg 塩化ナトリウムBP 所望通り 注射用水BP 1.0ml 塩化ナトリウムを添加して溶液の張性を調整す
ることができ、PHは酸或いはアルカリを用いて最
適安定性のそれに及び／又は活性成分の溶液を容
易に得るために調整することができる。或いは又
適当な緩衝塩を使用することができる。 溶液を調製し、透明化し、ガラスの溶融により
封入された適当な大きさのアンプル内に充填す
る。この注射液は許容可能なサイクルの一つを用
いたオートクレープ内において加熱することによ
り殺菌される。或いは又この溶液は過により殺
菌し、無菌条件下に無菌アンプル中に充填するこ
とができる。この溶液は窒素その他の適当なガス
の不活性雰囲気下に包装することができる。 吸入カートリツジ mg／カートリツジ 微粉化活性成分 0.200 ラクトースBP 25.0まで添加 活性成分を流体エネルギーミル内で微粉化して
微細粒度範囲にしてから通常の打錠等級のラクト
ースと高エネルギーミキサー内でブレンドする。
この粉末ブレンドを適当なカプセル化機械上でNo.
３硬ゼラチンカプセル中に充填する。カートリツ
ジの内容物はGlaxo Rotahalerのような粉末吸入
器を用いて投与される。 本発明の化合物のβ2−アドレノレセプターにお
ける刺戟作用はモルモツトの気管片標本を用い、
試験化合物をイソプレナリンと対比して求めた。 この試験において具体例において説明した化合
物は一般的に0.03〜4.6（等強度濃度として表現さ
れる、イソプレナリン＝１）の範囲の強度を有す
る。 下記の表はこれらの化合物のいくつかについて
得られた強度を記録するものである。化合物（例番号） 強 度 （イソプレナリン＝１） 1a 0.09 1d 0.04 2a 0.54 2b 0.06 3b 0.04 3c 0.62 ４ 0.67 一般的に本発明による化合物は治療的に活性な
投与量において非−毒性である。即ち、例えば例
１(a)の化合物はKg当り10-7モルまでの投与量まで
麻酔をかけられたネコに静脈内投与された場合に
何等の悪影響ももたらさなかつた。
Span 85（ソルビタントリオレエート）も又包含
することができる。 活性成分はエタノール中に、オレイン酸或いは
界面活性剤が使用される場合には、これらと共に
溶解される。このアルコール溶液を適当なエアロ
ゾール容器内に計量した後ジクロロテトラフルオ
ロエタンを導入する。適当な計量バルブを容器に
取付け、ジクロロジフルオロメタンをバルブを通
して容器内に加圧充填する。 静脈内投与用注射液 mg／ml 活性成分 0.5mg 塩化ナトリウムBP 所望通り 注射用水BP 1.0ml 塩化ナトリウムを添加して溶液の張性を調整す
ることができ、PHは酸或いはアルカリを用いて最
適安定性のそれに及び／又は活性成分の溶液を容
易に得るために調整することができる。或いは又
適当な緩衝塩を使用することができる。 溶液を調製し、透明化し、ガラスの溶融により
封入された適当な大きさのアンプル内に充填す
る。この注射液は許容可能なサイクルの一つを用
いたオートクレープ内において加熱することによ
り殺菌される。或いは又この溶液は過により殺
菌し、無菌条件下に無菌アンプル中に充填するこ
とができる。この溶液は窒素その他の適当なガス
の不活性雰囲気下に包装することができる。 吸入カートリツジ mg／カートリツジ 微粉化活性成分 0.200 ラクトースBP 25.0まで添加 活性成分を流体エネルギーミル内で微粉化して
微細粒度範囲にしてから通常の打錠等級のラクト
ースと高エネルギーミキサー内でブレンドする。
この粉末ブレンドを適当なカプセル化機械上でNo.
３硬ゼラチンカプセル中に充填する。カートリツ
ジの内容物はGlaxo Rotahalerのような粉末吸入
器を用いて投与される。 本発明の化合物のβ2−アドレノレセプターにお
ける刺戟作用はモルモツトの気管片標本を用い、
試験化合物をイソプレナリンと対比して求めた。 この試験において具体例において説明した化合
物は一般的に0.03〜4.6（等強度濃度として表現さ
れる、イソプレナリン＝１）の範囲の強度を有す
る。 下記の表はこれらの化合物のいくつかについて
得られた強度を記録するものである。化合物（例番号） 強 度 （イソプレナリン＝１） 1a 0.09 1d 0.04 2a 0.54 2b 0.06 3b 0.04 3c 0.62 ４ 0.67 一般的に本発明による化合物は治療的に活性な
投与量において非−毒性である。即ち、例えば例
１(a)の化合物はKg当り10-7モルまでの投与量まで
麻酔をかけられたネコに静脈内投与された場合に
何等の悪影響ももたらさなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）で表わされる化合物あるい
はその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物： 式中、(イ)Arはフエニル基または少なくとも１
個の置換基により置換されたフエニル基を表わ
す。それらの置換基は、ハロゲン原子、或いは
C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ニトロ基、
−（CH2）qR基〔Ｒはヒロドキシ、−NR3R4（R3
およびR4は各々水素原子、或いはC1-4アルキル
基を表わす。或いは、−NR3R4は５〜７個の員数
の、必要に応じて環内に−０−或いは−Ｓ−或い
は−NH−基或いは−Ｎ（CH3）−基から選ばれた
１以上の原子を含有する、飽和複素環アミノ基を
形成する）、−NR5COR6（R5は水素原子或いは
C1-4アルキル基を表わし、およびR6は水素原子
或いはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、フエニル
基或いは−NR3R4基を表わす）、−NR5SO2R7（R7
はC1-4アルキル基、フエニル基或いは−NR3R4
基を表わす）、−COR8（R8はヒドロキシ基、C1-4
アルコキシ基或いは−NR3R4基を表わす）、−SR9
（R9は水素原子、或いはC1-4アルキル基或いはフ
エニル基を表わす）、−SOR9、−SO2R9、或いは−
CN、およびｑは０〜３の整数を表わす〕、−
（CH2）rR10〔R10はC1-4アルコキシ基であり、ｒは
１〜３の整数を表わす〕、或いは−Ｏ（CH2）tR11
〔R11はヒドロキシ基或いはC1-4アルコキシ基を表
わし、ｔは２または３である〕、或いはArは式−
Ｏ（CH2）pＯ−（ｐは１または２を表わす）で表わ
されるアルキレンジオキシ基により置換されたフ
エニル基である。(ロ)R1およびR2は各々水素原子
或いはC1-3アルキル基（但し、R1およびR2にお
ける炭素数の合計は４より多くない）を表わす。
(ハ)ＸはC1-7アルキレン鎖、C2-7アルケニレン鎖、
或いはC2-7アルキニレン鎖を表わす。(ニ)Ｙは直線
結合、或いはC1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレ
ン鎖或いはC2-6アルキニレン鎖（但し、Ｘおよび
Ｙ中の炭素数の合計は２〜10である）を表わす。
(ホ)ＱはR12CO−基、R12NHCO−基、R12R13
NSO2基或いはR14SO2基（R12およびR13は各々水
素原子或いはC1-3アルキル基を表わし、R14は
C1-4アルキル基を表わす）（ＸがC1-7アルキレン
を表わし、且つＹが直接結合或いはC1-6アルキレ
ンを表わす場合には、Ar基は非置換フエニル基
或いは単にハロゲン原子或いはC1-6アルキル基或
いはC1-6アルコキシ基或いはアルキレンジオキシ
基−Ｏ（CH2）pＯ−のみから選ばれた１以上の置
換基により置換されたフエニル基を表わさない）
を表わす。 ２ −Ｘ−が−（CH2）2−、−（CH2）3−、−（CH2）
4−、−（CH2）5−、−CH2Ｃ≡Ｃ−、−（CH2）2CH
−CH−、−（CH2）2Ｃ≡Ｃ、−CH＝CHCH2−、−
CH＝CH（CH2）2−或いは−CH2Ｃ≡CCH2−であ
り、およびＹが−CH2−、−（CH2）2−、−（CH2）3
−、−（CH2）4−、−（CH2）5−、−（CH2）6−−CH
＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、−CH2CH＝CH−、或いは
−CH2Ｃ≡Ｃ−である、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ R1およびR2が独立に水素原子或いはメチル
基を表わす、特許請求の範囲第１項または第２項
記載の化合物。 ４ ＱがHCO−、CH3CO−、NH2CO−、
（CH3）2NSO2−或いはCH3SO2−である、特許請
求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の
化合物。 ５ Arがフエニルであり、或いはArが塩素、臭
素、ヨウ素、フツ素、メチル、エチル、メトキ
シ、エトキシ、−（CH2）qＲ〔Ｒはヒドロキシ、ア
ミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、ピペリジ
ノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、−
NHCOR6（R6は水素或いはC1-4アルキル、C1-4ア
ルコキシ、フエニル、アミノ或いはＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノである）、−Ｎ（CH3）COCH3、−
NHSO2CH3、−NHSO2（CH2）3CH3−、−NR5
SO2R7（R5は水素原子或いはメチル基を表わし、
およびR7はフエニルを表わす）、−NHSO2NH2、
−NHSO2Ｎ（CH3）2、−COOH、−COOCH3、−
COOCH2CH2CH3、−CONH2、−CON（CH3）2、−
CON（CH2CH3）2、−CON（CH2CH2CH3）2、−SR9
（R9はメチル、エチル或いはフエニルである）、−
SOCH3、−SO2CH3、或いは−CNであり、ｑは、
０，１，２或いは３である〕、NO2、−CH2
OCH3、−（CH2）3OCH3、−Ｏ（CH2）2OH、−Ｏ
（CH2）3OH、−Ｏ（CH2）2OCH3或いは−Ｏ（CH2）2
OCH2CH3より選ばれた少なくとも１種の置換基
により置換されたフエニルである、特許請求の範
囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の化合
物。 ６ 下記一般式（ａ）で表わされる、特許請求
の範囲第１項記載の化合物或いはその生理学的に
許容可能な塩または溶媒和物： 式中、(イ)ＸはC1-7アルキレン鎖、C2-7アルケニ
レン鎖或いはC2-7アルキニレン鎖を表わす。(ロ)Ｙ
は直接結合、或いはC1-6アルキレン鎖、C2-6アル
ケニレン鎖或いはC2-6アルキニレン鎖（鎖Ｘおよ
びＹ中の炭素数の合計は５，６或いは７である）
を表わす。(ハ)R1およびR2は各々独立に水素原子
或いはメチル基を表わす。(ニ)ＱはHCO−、NH2
CO−、（CH3）2NSO2−或いはCH3SO2−を表わ
す。(ホ)Arはアミノ、ニトロ、モルホリノ、
（CH2）qNHCOR6（R6はC1-4アルキル基、ｑは０
または１である）、−NHSO2R7（R7はC1-4アルキ
ル基である）、−COR8（R8はC1-4アルコキシ、或
いはNR3R4（R3およびR4は共にC1-4アルキル基で
ある））、−SR9（R9はC1-4アルキル基である）或い
は−（CH2）rR10（ｒは３であり、R10はC1-4アルコ
キシである）より選ばれた基により置換されたフ
エニル基を表わし、或いはArは３，５−ジヒド
ロキシフエニル或いは３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフエニルであり、或いは、Ｘおよび（また
は）Ｙがアルケニレン或いはアルキニレン基を表
わす場合にはArは更にフツ素原子により置換さ
れていてもよいフエニル基を表わす。 ７ ＱがCH3SO2−を表わす、特許請求の範囲第
６項記載の化合物。 ８ 下記化合物或いはその生理学的に許容可能な
塩または溶媒和物である、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 (イ) Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−〔４−〔〔６−〔〔２−
ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−〔（メ
チルスルホニル）アミノ〕フエニル〕エチル〕
アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕ブチル〕ベンズア
ミド、 (ロ) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（３，５−ジヒドロキシフエ
ニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕
フエニル〕メタンスルホンアミド、 (ハ) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフエニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕
エチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド、 (ニ) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（４−（メチルチオ）フエニ
ル〕ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フ
エニル〕メタンスルホンアミド、 (ホ) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔６−〔４−（４−ニトロフエニル）ブト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕
メタンスルホンアミド、 (ヘ) Ｎ−〔５−〔２−〔〔６−〔４−（４−アミノフ
エ
ニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−ヒドロキシフエニル〕メ
タンスルホンアミド、 (ト) ４−〔４−〔〔５−〔〔２−ヒドロキシ−２−〔
４
−ヒドロキシ−３−〔（メタンスルホニル）アミ
ノ〕フエニル〕エチル〕アミノ〕ペンチル〕オ
キシ〕ブチル〕安息香酸プロピル、 （チ） Ｎ−〔〔４−〔４−〔〔６−〔〔２−ヒドロキ
シ−２−〔４−ヒドロキシ−３−〔（メチルスル
ホニル）アミノ〕フエニル〕エチル〕アミノ〕
ヘキシル〕オキシ〕ブチル〕フエニル〕メチ
ル〕ペンタンアミド、 （リ） Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔ヒドロキシ
−２−〔〔５−〔４−（４−（３−メトキシプロピ
ル）フエニル〕ブトキシ〕ペンチル〕アミノ〕
エチル〕フエニル〕ホルムアミド、 （ヌ） Ｎ−〔４−〔４−〔〔６−〔〔２−〔３−〔（
ア
ミノカルボニル）アミノ〕−４−ヒドロキシフ
エニル〕エチル〕アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕
ブチル〕フエニル〕ブタンスルホンアミド、 （ル） Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロ
キシ−２−〔〔６−（４−フエニルブトキシ）−３
−ヘキシニル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕メ
タンスルホンアミド、および （ヲ） (E)−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒ
ドロキシ−２−〔〔６−〔〔４−（４−フルオロフ
エニル）−３−ブテニル〕オキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕エチル〕フエニル〕メタンスルホンア
ミド。 ９ 特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１
項に記載の化合物或いはその生理学的に許容可能
な塩或いは溶媒和物の製造方法において、 （1a） R1が水素原子である一般式（）化合
物の製造のために、下記一般式（）で表わさ
れるアミン： （R15およびR16の各々は水素原子或いは保
護基であり、およびR17は水素原子である） を下記一般式（）で表わされるアルキル化
剤： （Ｌは離脱基を表わす） でアルキル化した後、必要に応じて、任意の存
在する保護基を除去し、或いは （1b） R1が水素原子である一般式（）の化
合物の調製のためにR17が水素原子或いは反応
条件下においてそれに転換可能な基である他は
上記一般式（）と同一のアミンを下記一般式
（）で表わされる化合物： R2COXCH2OCH2YAr （） で還元剤の存在下にアルキル化し、その後必要
に応じて、任意の存在する保護基を除去し、或
いは (2) 下記一般式（）で表わされる保護中間体： （R15およびR16の各々は水素原子或いは保
護基であり、少なくともR15およびR16の一方
は保護基である） の脱保護を行い、或いは (3) 下記一般式（）で表わされる中間体： 〔R15は水素原子或いは保護基であり、X1は
−CH（OH）或いは還元によりそれに転換可能
な基であり、X2は−CH2NR16或いは還元によ
りそれに転換可能な基であり（R16は水素原子
或いは保護基である）、X3は−CR1R2或いは還
元によりそれに転換可能な基であり、X1，X2，
X3の少なくとも一つは還元可能な基を表わし、
および（または）Ｙおよび（または）Arは還
元可能な基を表わす〕 を還元し、その後必要に応じて任意の存在する
保護基を除去し、および 必要に応じて得られた一般式（）の化合物
或いはその塩を生理学的に許容可能な塩或いは
溶媒和物に転換することを特徴とする方法。 １０ 下記一般式（）で表わされる化合物ある
いはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物
と、生理学的に許容可能な担体或いは賦形剤を共
に含んでなることを特徴とする、β2−アドレノレ
セプター刺激剤組成物： 式中、(イ)Arはフエニル基または少なくとも１
個の置換基により置換されたフエニル基を表わ
す。それらの置換基は、ハロゲン原子、或いは
C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ニトロ基、
−（CH2）qR基〔Ｒはヒロドキシ、−NR3R4（R3
およびR4は各々水素原子、或いはC1-4アルキル
基を表わす。或いは、−NR3R4は５〜７個の員数
の、必要に応じて環内に−０−或いは−Ｓ−或い
は−NH−基或いは−Ｎ（CH3）−基から選ばれた
１以上の原子を含有する、飽和複素環アミノ基を
形成する）、−NR5COR6（R5は水素原子或いは
C1-4アルキル基を表わし、およびR6は水素原子
或いはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、フエニル
基或いは−NR3R4基を表わす）、−NR5SO2R7（R7
はC1-4アルキル基、フエニル基或いは−NR3R4
基を表わす）、−COR8（R8はヒドロキシ基、C1-4
アルコキシ基或いは−NR3R4基を表わす）、−SR9
（R9は水素原子、或いはC1-4アルキル基或いはフ
エニル基を表わす）、−SOR9、−SO2R9、或いは−
CN、およびｑは０〜３の整数を表わす〕、−
（CH2）rR10〔R10はC1-4アルコキシ基であり、ｒは
１〜３の整数を表わす〕、或いは−Ｏ（CH2）tR11
〔R11はヒドロキシ基或いはC1-4アルコキシ基を表
わし、ｔは２または３である〕、或いはArは式−
Ｏ（CH2）pＯ−（ｐは１または２を表わす）で表わ
されるアルキレンジオキシ基により置換されたフ
エニル基である。(ロ)R1およびR2は各々水素原子
或いはC1-3アルキル基（但し、R1およびR2にお
ける炭素数の合計は４より多くない）を表わす。
(ハ)ＸはC1-7アルキレン鎖、C2-7アルケニレン鎖、
或いはC2-7アルキニレン鎖を表わす。(ニ)Ｙは直線
結合、或いはC1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレ
ン鎖或いはC2-6アルキニレン鎖（但し、Ｘおよび
Ｙ中の炭素数の合計は２〜10である）を表わす。
(ホ)ＱはR12CO−基、R12NHCO−基、R12R13
NSO2基或いはR14SO2基（R12およびR13は各々水
素原子或いはC1-3アルキル基を表わし、R14は
C1-4アルキル基を表わす）（ＸがC1-7アルキレン
を表わし、且つＹが直接結合或いはC1-6アルキレ
ンを表わす場合には、Ar基は非置換フエニル基
或いは単にハロゲン原子或いはC1-6アルキル基或
いはC1-6アルコキシ基或いはアルキレンジオキシ
基−Ｏ（CH2）pＯ−のみから選ばれた１以上の置
換基により置換されたフエニル基を表わさない）
を表わす。
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