JPH0114224B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は治療活性を有するキノロン化合物に関
する。さらに特に、本発明は一般式 〔式中ｎは０，１または２であり；R₁は場合
によりヒドロキシまたはC_1-4アルコキシカルボニ
ル基で置換されていてもよい低級アルキル、アリ
ル、プロピニルまたはそのフエニル環が場合によ
り１または２個のC_1-4アルコキシ基で置換されて
いてもよいフエニル―低級アルキル基であり；
R₂はC_1-4アルキル基であり；そしてR₃，R₄およ
びR₅は同一または異なつていてもよく、水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ル、ハロ、トリフルオルメチルまたは低級アルキ
ルチオ基である。 (a) ｎが０であり、かつR₂がC_2-4アルキルであ
る化合物、 (b) R₃，R₄およびR₅が水素であり、R₁およびR₂
がメチルであり、かつｎが０，１または２であ
る化合物、および (c) R₃およびR₄が水素であり、R₅が水素または
７―メチルであり、R₁がエチルであり、R₂が
メチルであり、かつｎが１または２である化合
物を除く〕で示される新規なキノロン化合物に
関する。 本発明により、一般式の化合物が有用な抗高
血圧活性を有することがここに発見された。本発
明の化合物を非毒性薬用量で温血動物に投与する
と、上昇した血圧を降下させる効果を示す。 「低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「低級ア
ルカノイル」および「低級アルキルチオ」なる用
語は炭素原子１ないし８個、特に低級アルカノイ
ルについては炭素原子２―４個およびその他の基
については炭素原子１―４個を有する基を意味す
る。このような基の例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソ
ブチル、第３ブチル、ｎ―ヘプチル、ｎ―オクチ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ―ブト
キシ、イソブトキシ、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オおよびｎ―ブチルチオを包含する。 本明細書で以後使用するかぎりにおいて、「活
性化合物」なる語は一般式のキノロン化合物を
表わす。治療用には、活性化合物は経口、直腸ま
たは非経口で投与でき、経口投与が好ましい。従
つて、本発明による一般式のキノロン化合物を
含有する治療用組成物は経口、直腸または非経口
投与用の既知の医薬組成物のいずれかの形をとる
ことができる。このような組成物に使用するに適
する製薬上で許容されうる担体は製剤技術上、良
く知られている。本発明の組成物は活性化合物を
0.1―90重量％含有すると適当である。これらの
組成物は一般に単位投薬形に製剤する。 経口投与用組成物は好適組成物であり、これら
はこのような投与に既知の製剤形、たとえば錠
剤、カプセル、シロツプおよび水性または油性懸
濁液である。これらの組成物の製造に用いる賦形
剤は製剤技術で既知の賦形剤である。錠剤は活性
化合物をリン酸カルシウムのごとき不活性稀釈剤
と、たとえばマイズデンプンのごとき崩壊剤およ
びたとえばステアリン酸マグネシウムのごとき滑
剤の存在下に混合し、次にこの混合物を既知の方
法により錠剤に成形することにより製造できる。
このような錠剤には、所望により既知の方法、た
とえばセルロースアセテートフタレートの使用に
より、腸溶性被覆を施すことができる。同様に、
活性化合物を添加賦形剤とともに、または賦形剤
を加えずに含有するカプセル剤、たとえば硬質ま
たは軟質カプセル剤は慣用の方法で製造でき、所
望により既知のやり方で腸溶性被覆を施してもよ
い。錠剤およびカプセル剤は通常、活性化合物５
―500mgをそれぞれ含有する。経口投与用のその
他の組成物として、たとえば水性媒質中に活性化
合物をナトリウムカルボキシメチルセルロースの
ような非毒性懸濁剤の存在下に含有する水性懸濁
液および適当な植物油、たとえばアラチス油中に
本発明の化合物を含有する油性懸濁液を包含す
る。 直腸投与に適する組成物はこのような投与に既
知の製剤形、たとえばカカオ脂またはポリエチレ
ングリコール基材を用いる座薬でありうる。 非経口投与に適する組成物はこのような投与に
既知の製剤形、たとえば水性および油性媒質中の
殺菌懸濁液または適当な溶媒中の殺菌溶液であ
る。 いくつかの製剤では、本発明の化合物を非常に
少寸法の、たとえば液体エネルギー粉砕により得
られるごとき、粒形で使用すると有利であること
もある。 これらの組成物では、活性化合物をその他の両
立させうる医薬として活性な成分と組合せること
もできる。 一般式の化合物の治療活性は標準実験動物に
対する試験により立証した。このような試験とし
て、たとえば自発性高血圧症のラツトに対し被検
化合物を経口投与し、および正常血圧ラツトに対
し被検化合物を12指腸投与する試験を包含する。 ｎが１でありそしてR₂がメチルである一般式
の化合物は一般式 のβ―ケトスルホキシドまたは一般式 の相当するイリド（上記各式中R₁，R₃，R₄およ
びR₅は前記定義のとおりである）をトリ（低級
アルキル）オルトギ酸エステル、特にトリメチル
オルトギ酸エステルまたはトリエチルオルトギ酸
エステルと反応させることにより製造できる。 一般式のβ―ケトスルホキシドを用いる反応
はこのような反応剤に慣用の方法により、たとえ
ばβ―ケトスルホキシド、トリ（低級アルキル）
オルトギ酸エステルおよび塩基の、反応条件に対
し不活性の適当な溶媒中の混合物を加熱すること
により、実施できる。適当な塩基としては、有機
塩基、たとえばピペリジンのような３級アミンを
使用できる。 式のイリドを用いる反応はこのような反応剤
に慣用の方法により、たとえば反応条件に対し不
活性の適当な溶媒中のイリド、トリ（低級アルキ
ル）オルトギ酸エステルおよび酸の混合物を加熱
することにより、実施できる。適当な酸として
は、有機カルボン酸、たとえば酢酸のような脂肪
族カルボン酸を使用できる。上記反応に好適なト
リ（低級アルキル）オルトギ酸エステルはトリメ
チルオルトギ酸エステルおよびトリエチルオルト
ギ酸エステルである。 上記反応に必要なβ―ケトスルホキシドまたは
イリドは適当にＮ―R₁置換されたアントラニル
酸から慣用の方法で製造できる。このアントラニ
ル酸とホスゲンとの反応は一般式 の１，２―ジヒドロ―１―R₁―２，４―ジオキ
ソ―３，１―（4H）―ベンゾキサジンを生成す
る。 このジヒドロベンゾキサジンをジメチルスル
ホキシド陰イオン、ナトリウム塩と慣用のやり方
で反応させると、β―ケトスルホキシドが生成
する。ジヒドロベンゾキサジンとジメチルスル
ホキソニウムメチリドとを慣用のやり方で反応さ
せると、イリドが生成する。β―ケトスルホキ
シドはまた適当に置換されたアントラニル酸エ
ステル、たとえばエチルエステル、をジメチルス
ルホキシド陰イオン、ナトリウム塩と反応させる
ことによつても製造できる。 一般式の化合物はまた一般式 （式中R₂，R₃，R₄，R₅およびｎは前記定義の
とおりである）の相当する１―非置換キノロンの
アルキル化により製造できる。式の４―キノロ
ンが対応する４―ヒドロキシキノリン化合物と互
変異性関係にあることは当業者にとつて明白であ
ろう。しかしながら、このような化合物を以後、
１―非置換キノロンと称することにする。アルキ
ル化は式R₁―Ｘ（但しＸはクロル、ブロモまたは
ヨードである）の、または式（R₁）₂SO₄（たとえ
ば硫酸ジメチル）のアルキル化剤を用いる同様の
反応に慣用のやり方で実施できる。 式の１―非置換キノロン（式中ｎは１であり
そしてR₂はメチルである）はR₁が水素である前
記一般式のβ―ケトスルホキシドとトリ（低級
アルキル）オルトギ酸エステル、好適にはトリメ
チルオルトギ酸エステルとの反応により製造でき
る。反応は反応媒質としてピリジンまたはエタノ
ールと酢酸との混合物を用いて実施できる。 前記に定義した一般式で示されるが但しR₃，
R₄およびR₅が水素である場合にR₂は１個より多
い炭素原子を含有するという条件を有する１―非
置換キノロンは新規化合物であつて、一般式の
新規キノロンのための有用な中間体である。 一般式の１―非置換キノロンはまた、R₁が
水素である上記一般式のアクリレートの環化に
よつても製造できる。環化は同様の反応に慣用の
やり方で、たとえばアクリレートを反応条件に対
し不活性の適当な溶媒、たとえばジフエニルエー
テル、中で加熱することにより行なうことができ
る。 R₁がまた水素でありうる前記に定義した一般
式のアクリレートは新規化合物であつて、一般
式の新規キノロンのための有用な中間体であ
る。 ｎが１または２である一般式の１―非置換キ
ノロンはｎが０または１である対応する化合物の
酸化により製造できる。酸化は同様の反応に慣用
のやり方で、たとえば酸化剤として有機過酸を用
いて実施できる。 ｎが１または２である一般式のキノロンはま
た、ｎが０である対応する化合物の酸化によつて
も製造できる。酸化はスルフイドの同様の酸化に
慣用のやり方で、たとえば酸化剤として有機過酸
を用いて、実施できる。主として酸化剤の使用量
により、スルホキシド（ｎ＝１）またはスルホン
（ｎ＝２）が形成される。スルホキシド（ｎ＝１）
を同様に酸化すれば、スルホン（ｎ＝２）が得ら
れる。 従つて、ｎが０でありそしてR₂がC_2-4アルキ
ルである一般式の３―アルキルチオキノロンは
ｎが１または２である対応する前記定義の一般式
の新規化合物のための有用な中間体である。一
般式の新規化合物を示す前記但し書き条件を含
む３―アルキルチオ―キノロンのごとき化合物は
新規化合物である。 ｎが０である一般式のキノロンはまたｎが１
である対応する化合物を慣用の還元剤、たとえば
三塩化リンを用いて還元することによつても製造
できる。 R₃，R₄およびR₅の１個または２個以上がアル
コキシである一般式のキノロンはまた、対応す
るヒドロキシ化合物を慣用のアルキル化剤、たと
えばアルキルハロゲン化物を用いて、アルキル化
することによつても製造できる。 R₃，R₄およびR₅の少なくとも１つが水素以外
の基であるという条件を有し、およびR₃および
R₄が水素であつてR₅が４―メチルである場合に
R₄がメチルである前記定義のとおりの一般式
のイリドは新規化合物であると信じられる。これ
らのイリドはｎが１でありそしてR₁がメチルで
ある一般式の新規キノロンのための有用な中間
体である。 ｎが１である前記定義のとおりの一般式の化
合物において、基R₂SO―が硫黄原子の部分で不
斉中心を有することは当業者にとつて明白であろ
う。従つて、このような化合物は２個のジアステ
レオマー形で存在する。本発明は両ジアステレオ
マーおよびそれらのラセミ混合物を包含する。 前記したように、一般式のキノロンの治療活
性を(A)自発性高血圧症のラツトに被検化合物を経
口投与する、および(B)正常血圧のラツトに被検化
合物を12指腸投与することを含む試験により立証
した。これらの試験は次のやり方で行なつた： 試験 Ａ 自発性高血圧症のアオキ―オカモト種で体重
180―240ｇ範囲の雌のラツトを使用する。４群の
ラツトは被検化合物を投与する前夜は絶食させ
る。血圧は次のやり方で測定する。ラツトをその
尾がキヤビネツトの穴を通して突き出すようにし
て38℃に維持されているキヤビネツトに入れる。
キヤビネツトに入れて30分間後に、尾のつけ根の
周囲に配置した膨張しうるカフスを使用して血圧
を測定し、動脈摶動を空気脈伝達装置
（pneumatic puke transducer）で追跡する。予
想される血圧より高い圧力をカフスに加え、この
圧力をゆつくり下げる。カフスにおいて動脈摶動
が再び現われる圧力を血圧として記録する。ラツ
トをキヤビネツトから出し、各群に被検化合物の
一定量を0.25％水性カルボキシメチルセルロース
中の溶液または懸濁液として経口投与する。投与
前の読みに加えて、投与して1.5時間および５時
間後に血圧を測定する。これらの時間のどちらか
の時点で、血圧が20％またはそれ以上減少したな
らば、その化合物は活性であると判断する。 試験 Ｂ 体重210―240ｇ範囲の雄の正常血圧のラツト
（ウイスター種）を用いる。ラツトに麻粋をかけ、
頚動脈および12指腸にカテーテルを付ける。動脈
カテーテルに連結した圧力伝達装置により、血圧
を電子式で記録する。被検化合物は12指腸に0.25
％水性カルボキシメチルセルロース中の溶液また
は懸濁液として投与する。血圧は投与前および投
与して30分間後に記録する。結果は１薬用量当り
３匹のラツトの測定値の平均値として得る。投与
して30分間に血圧を10％またはそれ以上減少させ
る化合物を活性と判断する。 次例１―23の１―置換キノロン生成物は90mg／
Kgまたはそれ以下の薬用量で試験(A)および(B)の１
方または両方において活性であることが見出され
た。 本発明の特に活性な新規キノロンは一般式 （式中ｎは０，１または２であり；R₁はC_1-4
アルキルであり；R₂はC_1-4アルキルであり、そ
して (a) R₅が水素であつてR₄が６―低級アルコキシ、
８―低級アルコキシ、５―ハロまたは６―ハロ
である； (b) R₄が水素であつてR₅がハロ、低級アルキル、
低級アルコキシ、トリフルオルメチルまたは低
級アルキルチオである；または (c) R₅がハロ、低級アルコキシまたは低級アル
キルであつてR₄がR₅とは別の種類の６―ハロ、
６―低級アルキルまたは６―低級アルコキシで
ある；但しR₄が水素であり、R₅が７―メチル
でありそしてR₁がエチルである場合にR₂は１
個より多い炭素原子を含有するという条件を有
する）の化合物である。 上記一般式に含まれる特定のキノロンには次
の化合物がある： ７―クロル―１―メチル―３―メチルチオ―４
―キノロン ７―クロル―１―メチル―３―メチルスルフイ
ニル―４―キノロン ７―フルオル―１―メチル―３―メチルチオ―
４―キノロン ７―フルオル―１―メチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロン ７―クロル―６―メトキシ―１―メチル―３―
メチルスルフイニル―４―キノロン ７―フルオル―６―メトキシ―１―メチル―３
―メチルスルフイニル―４―キノロン ７―フルオル―６―メトキシ―１―メチル―３
―メチルチオ―４―キノロン ７―第３ブチル―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロン ６，７―ジメトキシ―１―メチル―３―メチル
スルフイニル―４―キノロン ７―第３ブチル―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン ７―エチル―１―メチル―３―メチルスルフイ
ニル―４―キノロン １，７―ジメチル―３―メチルスルフイニル―
４―キノロン。 本発明の好適化合物は７―フルオル―１―メチ
ル―３―メチルスルフイニル―４―キノロンであ
る。 本発明は高血圧症の温血動物の血圧を降下させ
る方法を提供し、この方法は前記に定義した一般
式のキノロン化合物を投与することよりなる。
投与は経腸または非経口投与でありうるが、腸投
与、特に経口投与が好適である。ヒトを含む温血
動物の高血圧症の治療に適当な薬用量は単次薬用
量または数次薬用量で示して、一般に0.1―100
mg／Kg／日、さらに通常では0.5―75mg／Kg／日、
特に１―50mg／Kg／日の範囲内である。単位投薬
形は活性化合物を１―500mg、特に５―500mg含有
すると適当である。 本発明を次の非限定的例でさらに説明する。こ
れらの例で、部およびパーセンテージは重量によ
り、そして混合溶媒の組成は容量部により示す。
新規化合物は次のスペクトル吸収技術の１つまた
は２つ以上により確認した：核磁気共鳴（H¹ま
たはC¹³）、赤外線および質量スペクトル吸収。さ
らに、各例の生成物に対し十分の元素分析を行な
つた。融点は摂氏度（℃）で示す。 例 １ 乾燥ジメチルスルホキシド（47ml）中の50％ナ
トリウム水素化物（2.25ｇ）の懸濁液に、トリメ
チルスルホキソニウムヨーダイド（10.2ｇ）を室
温で20分間にわたり徐々に加える。混合物を室温
でさらに30分間撹拌する。既知化合物１，２―ジ
ヒドロ―６，７―ジメトキシ―１―メチル―２，
４―ジオキソ―３，１―（4H）―ベンゾキサジ
ン（8.8ｇ）の乾燥ジメチルスルホキシド（110
ml）中の懸濁液を５分間にわたつて加え、生成す
る溶液を室温で３時間、次に50―60゜でさらに１
時間撹拌する。混合物を冷却させ、氷水（400ml）
中に撹拌しながら注ぎ入れる。黄緑色沈殿を採取
し、エーテルで洗い、次に真空で乾燥させ、融点
150〜153゜の新規化合物ジメチルオキソスルホニ
ノ―４，５―ジメトキシ―２―メチルアミノ―ベ
ンゾイルメチリドを得る。 このイリド（5.4ｇ）、トリメチルオルトギ酸エ
ステル（40ml）、無水アルコール（40ml）および
酢酸（2.5ml）の混合物を撹拌しながら３時間、
加熱還流させる。混合物をその元の容量の1/3に
蒸留し、室温に冷却させる。生成する油をエーテ
ルで洗い、アセトンに溶解し、次に石油（沸点60
〜80゜）で処理する。生成する固体を取し、真
空で乾燥させ、融点267〜268゜（分解）の６，７―
ジメトキシ―１―メチル―３―メチルスルフイニ
ル―４―キノロンを生成する。 例 ２ 例１に記載の方法と同様のやり方で、既知化合
物１，２―ジヒドロ―１，６―ジメチル―２，４
―ジオキソ―３，１―（4H）―ベンゾキサジン
を新規イリドである融点148―150゜のジメチルオ
キソスルホニノ―５―メチルアミノベンゾイルメ
チリドに変換し、次にこれをトリメチルオルトギ
酸エステルと反応させて、１，６―ジメチル―３
―メチルスルフイニル―４―キノロンを得る、融
点202〜205゜。 例 ３ 乾燥ジメチルスルホキシド（110ml）中の既知
化合物１，２―ジヒドロ―５―クロル―２，４―
ジオキソ―３，１―（4H）―ベンゾキサジン
（11.7ｇ）の懸濁液に無水炭酸カリウム（16.8ｇ）
を徐々に加え、混合物を室温で20分間撹拌する。
硫酸ジメチル（７ml）を30―35゜で12分間にわた
り激しく撹拌しながら滴下して加え、混合物を次
に沈降させる。上澄液をデカンテーシヨンにより
氷／稀塩酸混合物（600ml；0.05M HCl）中に入
れる。生成する沈殿を取し、水洗し、次に真空
で乾燥させ、１，２―ジヒドロ―１―メチル―５
―クロル―２，４―ジオキソ―３，１―（4H）
―ベンゾキサジンを得る、融点199〜201゜（分解）。 例１に記載の方法と同様の方法で、このベンゾ
キサジンを新規イリドであるジメチルオキソスル
ホニノ―６―クロル―２―メチルアミノベンゾイ
ルメチリド（融点72―73゜、分解）に変換し、次
にトリメチルオルトギ酸エステルと反応させて、
５―クロル―１―メチル―３―メチルスルフイニ
ル―４―キノロンを得る、融点208〜210゜（分解）。 例 ４ 例１に記載の方法と同様の方法で、既知化合
物、１，２―ジヒドロ―１―メチル―６―クロル
―２，４―ジオキソ―３，１―（4H）―ベンゾ
キサジンを新規イリド、ジメチルオキソスルホニ
ノ―５―クロル―２―メチルアミノベンゾイルメ
チリド（融点115゜）に変換し、次にトリメチルク
ロルギ酸エステルと反応させて、６―クロル―１
―メチル―３―メチルスルフイニル―４―キノロ
ンを得る、融点236〜238゜（分解）。 例 ５ 濃塩酸（８ml）と水（80ml）との混合物中のＮ
―プロピルアントラニル酸（9.5ｇ）の溶液に、
50℃で２時間にわたりホスゲンを泡立てて通す。 生成する沈殿を取し、水洗し、真空で乾燥さ
せ、新規化合物１，２―ジヒドロ―１―プロピル
―２，４―ジオキソ―３，１―（4H）―ベンゾ
キサジンを得る、融点95〜96゜。 例１に記載の方法と同様の方法で、このベンゾ
キサジンを新規イリド、ジメチルオキソスルホニ
ノ―２―プロピルアミノベンゾイルメチリド（融
点132―134゜）に変え、次にトリメチルオルトギ
酸エステルと反応させて、３―メチルスルフイニ
ル―１―プロピル―４―キノロンを得る、融点
126〜128゜（アセトン：ジエチルエーテルから）。 例 ６ 無水炭酸カリウム（3.06ｇ）含有熱ブタノン
（250ml）に７―フルオル―３―メチルスルフイニ
ル―４―キノロン（5.0ｇ）を溶解する。生成す
る懸濁液を撹拌し、次に硫酸ジメチル（2.09ml）
を滴下して処理する。混合物を撹拌し、１時間還
流させて沸とうさせ、熱いうちに過する。液
を冷却させると、結晶生成物が生成する。生成物
を採取し、乾燥させ、７―フルオル―１―メチル
―３―メチルスルフイニル―４―キノロンを得
る、融点226〜228゜。 中間体、７―フルオル―３―メチルスルフイニ
ル―４―キノロンは次の方法で製造する： ２―アミノ―４―フルオル安息香酸（62ｇ）の
水性炭酸ナトリウム（水1.6中の炭酸ナトリウ
ム44ｇ）溶液に撹拌しながら、トルエン（500ml）
中のホスゲン（120ｇ）の溶液を1.5時間にわたり
滴下して処理する。生成する懸濁液を室温で24時
間撹拌する。固体生成物を取し、水洗し、乾燥
させ、７―フルオル―１，２―ジヒドロ―３，１
―（4H）―ベンゾキサジン―２，４―ジオンを
得る、融点217〜219゜。 ジメチルスルホキシド（230ml）、トルエン
（300ml）およびナトリウム水素化物の鉱油中50％
（重量／重量）分散液（20.7ｇ）の混合物を窒素
雰囲気下に65―70゜で１時間加熱し、次に室温に
冷却させ、ジメチルスルホキシド陰イオン、ナト
リウム塩を形成する。生成する懸濁液を室温で15
分間撹拌し、次にエーテル（３）中に注ぎ入れ
る。生成する固体を取し、水（300ml）に溶解
し、溶液を氷酢酸で最終PH6.0に酸性にする。溶
液を固体炭酸カリウムで飽和する。生成する沈殿
を採取し、乾燥させ、エタノール／ジエチルエー
テルから再結晶させ、新規化合物、2′―アミノ―
4′―フルオル―（２―メチルスルフイニル）アセ
トフエノンを得る、融点115―117℃。 この化合物（14ｇ）をトリエチルオルトギ酸エ
ステル（160ml）中に100゜で窒素雰囲気下に溶解
する。生成する溶液にピペリジン（７ml）を滴下
して処理する。混合物を撹拌しながら120℃で窒
素雰囲気下に30分間加熱して、生じたエタノール
を留去し、次に室温に冷却させる。固体生成物を
採取し、乾燥させ、木炭を用いてエタノールから
結晶化させ、新規化合物、７―フルオル―３―メ
チルスルフイニル―４―キノロンを得る、融点
265゜。 例 ７ 上記方法と同様の方法で、2′―アミノ―4′―ク
ロル―（２―メチルスルフイニル）アセトフエノ
ンをトリエチルオルトギ酸エステルとピリジンの
存在下に反応させ、新規化合物７―クロル―３―
メチルスルフイニル―４―キノロン（融点247―
249゜）を得る。この生成物（65.8ｇ）を水性水酸
化ナトリウム（水250ml中の水酸化ナトリウム14
ｇ）に溶解する。溶液を激しく撹拌し、硫酸ジメ
チル（30ml）を20分間にわたり滴下して処理す
る。混合物を室温でさらに１時間撹拌する。固体
生成物を取し、水洗し、乾燥させ、次に木炭を
使用しエタノールから結晶化させ、７―クロル―
１―メチル―３―メチルスルフイニル―４―キノ
ロンを得る、融点245〜247゜。 例 ８ ７―ブロモ―３―メチルスルフイニル―４―キ
ノロン（1.07ｇ）を水性水酸化カリウム（水30ml
中の水酸化カリウム0.3ｇ）に溶解する。硫酸ジ
メチル（0.4ml）を加え、混合物を室温で３時間
撹拌する。さらに硫酸ジメチル（0.5ml）を加え、
混合物を水性KOH（0.4N）の添加によりPH9.0に
塩基性にする。生成する混合物を一夜撹拌する。
固体生成物を取し、エタノールから再結晶さ
せ、７―ブロモ―１―メチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロンを得る、融点248〜249゜。 中間体７―ブロモ―３―メチルスルフイニル―
４―キノロンは次のやり方で製造する。 ２―アミノ―４―ブロモ安息香酸をホスゲンと
反応させ、７―ブロモ―１，２―ジヒドロ―３，
１―4H―ベンゾキサジン―2H―ジオンを得る、
融点260〜262゜（分解）。この化合物を新規化合物
2′―アミノ―4′―ブロモ―（２―メチルスルフイ
ニル）アセトフエノンに変換する、融点152〜
154゜（エタノールから）。この化合物をトリエチル
オルトギ酸エステルとピリジンの存在下に反応さ
せ、７―ブロモ―３―メチルスルフイニル―４―
キノロンを得る、融点255〜256゜（エタノールか
ら）。これらの反応は例１に記載の方法と同様の
方法で行なう。 例 ９ ７―クロル―１―メチル―３―メチルスルフイ
ニル―４―キノロン（1.25ｇ）のクロロホルム
（20ml）溶液を三塩化リン（1.3ml）のクロロホル
ム（10ml）溶液に０―5゜で滴下して加える。混合
物を室温で２時間撹拌し、次に室温で一夜放置す
る。固体生成物を取し、クロロホルムで洗い、
次に乾燥させる。生成物を飽和水性重炭酸ナトリ
ウム（100ml）とともに30分間撹拌し、次に取
し、水洗し、乾燥させる。エタノールから再結晶
させると、７―クロル―１―メチル―３―メチル
チオ―４―キノロンが得られる、融点173〜175゜。 例 10 ３―クロルパーオキシ安息香酸（85％、6.75
ｇ）のクロロホルム（70ml）溶液をクロロホルム
（150ml）中の７―クロル―１―メチル―３―メチ
ルスルフイニル―４―キノロン（6.25ｇ）の撹拌
した溶液に滴下して加える。生成する溶液を室温
で２時間撹拌し、次に飽和水性炭酸ナトリウム溶
液で繰返し洗浄して、過酸化物を除去する。生成
する溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
次に蒸発させる。固体残留物を木炭を使用してエ
タノールから結晶化させ、７―クロル―１―メチ
ル―３―メチルスルホニル―４―キノロンを得
る、融点241〜242゜。 例 11 ７―クロル―６―メトキシ―３―メチルチオ―
４―キノロン（若干の５―クロル異性体を含有す
る、5.42ｇ）、無水炭酸カリウム（3.2ｇ）および
ブタノン（400ml）の撹拌した混合物に硫酸ジメ
チル（2.2ml）を滴下して加えた。混合物を一夜
還流下に沸とうさせ、熱いうちに過する。熱い
液を冷却させ、生成物７―クロル―６―メトキ
シ―１―メチル―３―メチルチオ―４―キノロン
を結晶化させる、融点220〜222゜。 上記反応の原料化合物は次のとおりに製造す
る： ナトリウム（7.65ｇ）を無水メタノール（450
ml）に溶解し、溶液を蒸発乾燥させる。生成する
ナトリウムメトキシドを無水ジエチルエーテル
（300ml）に懸濁する。懸濁液を0゜で撹拌し、次に
ギ酸メチル（21ｇ）を滴下して処理する。混合物
を0゜で１時間撹拌し、次に室温で一夜撹拌する。
生成する固体の懸濁液を水で抽出し、水性抽出液
を333mlに水で調整する。メチル３―ヒドロキシ
―２―メチルチオアクリレート、ナトリウム塩
（0.33モル）を含有するこの水性抽出液を水（800
ml）と11.6N塩酸（33ml）との混合物中の３―ク
ロル―４―メトキシアニリン（52ｇ）の撹拌した
溶液に0゜で加える。混合物を30分間撹拌し、生成
物を取し、中間体化合物メチル３―（３―クロ
ル―４―メトキシアニリノ）―２―メチルチオア
クリレートを得る、融点110〜112゜。このアクリ
レート（77.6ｇ）を窒素雰囲気下に250゜で撹拌さ
れているジフエニルエーテル（200ml）に加える。
250゜で15分間撹拌した後、混合物を冷却させる。
生成する沈殿を取し、新規な中間体化合物７―
クロル―６―メトキシ―３―メチルチオ―４―キ
ノロンを得る、融点288―290゜（分解）。薄層クロ
マトグラフイにより検査すると、相当する５―ク
ロル異性体が少量で存在することが判る。 例 12 ７―クロル―６―メトキシ―１―メチル―３―
メチルチオ―４―キノロン（1.5ｇ）をジクロル
メタン（75ml）に溶解し、生成する溶液に３―ク
ロル過安息香酸（85％、1003ｇ）のジクロルメタ
ン（75ml）溶液を−20゜で滴下して処理する。反
応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（300ml）
中に注ぎ入れ、混合物をジクロルメタン（４×50
ml）で抽出する。過酸化物を含まない有機抽出液
を乾燥させ、次に蒸発させる。生成する固体を酢
酸エチル：メタノールから再結晶させ、７―クロ
ル―６―メトキシ―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロンを得る、融点263〜265゜。 例 13 例11に記載の方法と同様の方法で、適当な１―
非置換キノロンをメチル化して、次の化合物(a)―
(e)を生成する。化合物(f)―（ｎ）は、化合物(f)―
(J)のメチル化を水性水酸化カリウム中で０―5゜に
おいて実施し、そして化合物(k)―（ｎ）のメチル
化を水性水酸化カリウム中で室温において実施す
る以外は同様の方法で製造する。 (a) １―メチル―３―メチルチオ―７―トリフル
オルメチル―４―キノロン、融点160〜162゜。 (b) ７―ｔ―ブチル―１―メチル―３―メチルチ
オ―４―キノロン、融点165〜168゜（酢酸エチル
から）。 (c) ７―クロル―１，６―ジメチル―３―メチル
チオ―４―キノロン、融点211〜212゜（エタノー
ルから）。 (d) １，５，７―トリメチル―３―メチルチオ―
４―キノロン、融点146〜147゜（エタノールか
ら）。 (e) ５，７―ジクロル―１―メチル―３―メチル
チオ―４―キノロン、融点194〜195゜。 (f) ７―メトキシ―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロン、融点155〜157゜（酢酸エチル：
軽油から）。 (g) ８―フルオル―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロン、融点145〜147゜。 (h) ７―クロル―３―メチルチオ―１―メチル―
４―キノロン、融点146〜148゜（エタノールか
ら）。 (i) ６―アセチル―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロン、融点183〜184゜（酢酸エチル：
軽油から）。 (j) ７―アセチル―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロンと５―アセチル―１―メチル―
３―メチルチオ―４―キノロンとの異性体混合
物、融点148〜150゜。 (k) ６―クロル―７―メトキシ―１―メチル―３
―メチルチオ―４―キノロン、融点227〜229゜
（ブタノンから）。 (l) ７―フルオル―６―メトキシ―１―メチル―
３―メチルチオ―４―キノロン、融点210〜
212゜（エタノールから）。 （ｍ） １―メチル―３―メチルチオ―７―イソ
プロピル―４―キノロン、融点114〜115゜（エタ
ノール：ジエチルエーテルから）。 （ｎ） ７―フルオル―および５―フルオル―１
―メチル―３―メチルチオ―４―キノロンの異
性体混合物。異性体は高圧液クロマトグラフイ
によりシリカゲル上で分離する。200ml／分の
流速で酢酸エチルにより溶離し、７―フルオル
―１―メチル―３―メチル―４―キノロンを得
る、融点261〜263゜。 上記反応に必要な１―Ｈ―４―キノロンは例11
に記載の方法と同様の方法で製造する。適当なア
ニリンを式のアクリレートエステルに変え、次
に環化させて式のキノロンを生成させる。 この方法で次の新規な中間体を製造する： 式のアクリレート

【表】

【表】 式のキノロン

【表】

【表】 例 14 例12に記載の方法と同様の方法で、例13のスル
フイド(a)―(k)を次のスルホキシドに酸化する： (a) １―メチル―３―メチルスルフイニル―７―
トリフルオルメチル―４―キノロン、融点218
〜220゜（シクロルヘキサン：酢酸エチルから）。 (b) ７―ｔ―ブチル―１―メチル―３―メチルス
ルフイニル―４―キノロン、融点209〜210゜（ブ
タノンから）。 (c) ７―クロル―１，６―ジメチル―３―メチル
スルフイニル―４―キノロン、融点257〜258゜
（エタノールから）。 (d) １，５，７―トリメチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロン、融点248〜250゜（エタノ
ールから）。 (e) ５，７―ジクロル―１―メチル―３―メチル
スルフイニル―４―キノロン、融点241〜242゜
（エタノールから）。 (f) ７―メトキシ―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン、融点233〜235゜（酢酸
エチル：軽油から）。 (g) ８―フルオル―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン、融点161〜162゜（酢酸
エチル：軽油から）。 (h) ７―クロル―３―エチルスルフイニル―１―
メチル―４―キノロン、融点180〜182゜（酢酸エ
チル：エタノールから）。 (i) ６―アセチル―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン、融点254〜255゜（酢酸
エチル：メタノールから）。 (j) ７―アセチル―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン、融点245〜246゜。こ
の化合物は有機抽出液を蒸発させることにより
単離し、得られた固体を高圧液クロマトグラフ
イにより精製する（５―アセチル異性体の分離
を含む）。11％オクタデシルシランで被覆した
シリカゲル420ｇを含有するカラム（5.7cm×30
cm）を使用する。生成物は逆転相方式でメタノ
ール：水35：65により、100ml／分で溶出する。 (k) ６―クロル―７―メトキシ―１―メチル―３
―メチルスルフイニル―４―キノロン、融点
278〜279゜（エタノールから）。 例 15 例11に記載の方法と同様の方法で、ナトリウム
17.5ｇ、メチルチオ酢酸メチル91.2ｇおよびギ酸
メチル54.9ｇを使用し、３―ヒドロキシ―２―メ
チルチオアクリレートの水性溶液を作る。この生
成物を例11に記載の方法と同様の方法でＮ―メチ
ル―３―エチルアニリン（101ｇ）と反応させ、
生成物を酢酸エチルで抽出して、メチル２―（３
―エチル―Ｎ―メチルアニリノ）―１―メチルチ
オアクリレートを油として得る。このアクリレー
ト（10ｇ）を無水酢酸（20ml）中に入れ撹拌した
溶液に濃硫酸（10ml）を室温で滴下して加え、混
合物を沸とうさせる。混合物を室温で冷却させ、
氷／水（300ml）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３
×200ml）で、次いでジクロルメタン（２×150
ml）で抽出する。集めた抽出液を乾燥させ、次に
蒸発させ、異性体５―エチル―１―メチル―３―
メチルチオ―４―キノロンと７―エチル―１―メ
チル―３―メチルチオ―４―キノロンとの混合物
を生成し、油状固体として単離する。異性体はシ
リカゲル325ｇを含有するカートリツジ（5.7cm×
30cm）を使用する高圧液クロマトグラフイにより
分離する。ジクロルメタン：イソプロパノール
96：４を200ml／分の流速で使用して溶離すると、
異性体が得られる： (a) ５―エチル―１―メチル―３―メチルチオ―
４―キノロン、融点148〜150゜、および (b) ７―エチル―１―メチル―３―メチルチオ―
４―キノロン、融点138〜140゜。 生成物(a)および(b)はトルエンから結晶化さ
せ、NMRにより確認する。 高圧液クロマトグラフイを使用しない以外は
同様の方法で次の化合物を製造する： (c) １―メチル―３―プロピルチオ―４―キノロ
ン、融点74〜76゜（酢酸エチル：軽油から）。 (d) ３―エチルチオ―１―メチル―４―キノロ
ン、融点115〜117゜（エタノール：ジエチルエー
テルから）。 (e) ３―ｎ―ブチルチオ―１―メチル―４―キノ
ロン、融点53〜55゜（酢酸エチル：軽油から）。 (f) ８―メトキシ―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロン、融点133〜135゜（酢酸エチル：
軽油から）。 (g) 異性体１，６，７―トリメチル―３―メチル
チオ―４―キノロンと１，５，６―トリメチル
―３―メチルチオ―４―キノロンとの混合物、
融点132〜134゜。 上記キノロン(c)―(g)用の中間体アクリレレート
は油として単離し、精製することなくキノロンに
環化させる。 例 16 例12に記載の方法と同様の方法で、例15のスル
フイド(a)―(g)を次のスルホキシドに酸化する： (a) ５―エチル―１―メチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロン、融点196〜197゜生成物
はエタノールから結晶化させ、次いでシリカゲ
ル上の高圧液クロマトグラフイ処理し、塩化メ
チレン：イソプロパノール（９：１）を200
ml／分の流速で用いて溶離することにより精製
する。 (b) ７―エチル―１―メチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロン、融点227〜229゜。 (c) １―メチル―３―プロピルスルフイニル―４
―キノロン、融点153〜155゜。 シリカゲル上で、溶離液としてジクロルメタ
ン：エタノール95：５を使用する予備層クロマ
トグラフイおよびエタノールによる生成物の抽
出により精製。 (d) ３―エチルスルフイニル―１―メチル―４―
キノロン、融点160〜163゜。 上記(c)と同様に精製。 (e) ３―ｎ―ブチルスルフイニル―１―メチル―
４―キノロン、融点105〜106゜。 酢酸エチル：軽油から、次いでトルエン：ジ
エチルエーテルから結晶化させた後に(c)につい
て上記したとおりに精製。 (f) ８―メトキシ―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン、融点147〜148゜（酢酸
エチル：軽油から）。 例15(g)の酸化から得られた生成物はジクロルメ
タンを用いる抽出により単離する。シリカゲル上
の高圧液クロマトグラフイにより生成物を精製す
る。溶離は酢酸エチル：塩化メチレン：エタノー
ル（45：45：10）を200ml／分で使用して行なう。 (g) １，５，６―トリメチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロン、融点250〜252゜（エタノ
ールから）。および (h) １，６，７―トリメチル―３―スルフイニル
―４―キノロン、融点253〜254゜（エタノールか
ら）。 例 17 例６に記載の方法と同様の方法で、適当な１―
非置換キノロンをメチル化し、次の化合物(a)―(f)
を生成する。 (a) ６―メトキシ―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン、融点189〜190゜。 (b) ６―フルオル―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン、融点239〜241゜（エタ
ノールから）。 (c) ６，７，８―トリメトキシ―１―メチル―３
―メチルスルフイニル―４―キノロン、融点
178〜179゜。 (d) １，８―ジメチル―３―メチルスルフイニル
―４―キノロン、融点199〜200゜。 (e) ８―クロル―１―メチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロン、融点170〜171゜。 (f) １，７―ジメチル―３―メチルスルフイニル
―４―キノロン、融点224〜226゜（エタノールか
ら）。 上記反応に必要な１―Ｈ―４―キノロンは例６
に記載の方法と同様の方法で製造する。適当なア
ントラニル酸をベンゾキサジン（）に変換し、
次にβ―ケトスルホキシド（XI）に変え、次に閉
環させて１―Ｈ―キノロン（XII）を生成する： この方法で次の新規中間体を製造する。必要な
場合に、結晶化をエタノールまたは酢酸エチルか
ら行なう。 ベンゾキサジンおよびβ―ケトスルホキシド

【表】 XII式のキノロン Ｙ 化合物のmp゜ ６―OCH₃ 255―257 ６―Ｆ 214―215 ６，７，８―（OCH₃）₃ 171―173 ８―CH₃ 249―250 ８―Cl 238―240 ７―CH₃ 238―240 例 18 ３―メチルスルフイニル―４―キノロン
（1.035ｇ）、無水炭酸カリウム（1.38ｇ）、ｎ―ブ
チルブロミド（0.685ｇ）および乾燥アセトン
（50ml）の混合物を24時間還流させる。混合物を
過し、液を蒸発乾燥させる。残留する油をク
ロロホルム（50ml）に溶解する。溶液を水洗し、
乾燥させ、蒸発させる。残留する油を軽油と研和
し、固体生成物１―ｎ―ブチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロンを生成する、融点103―
105゜。 同様の方法で、３―メチルスルフイニル―４―
キノロンを次のアルキル化剤R₁₀―Ｖ（但しＶは
BrまたはClである）でアルキル化し、下記の融
点を有する１―R₁₀―３―メチルスルフイニル―
４―キノロン生成物を生成する：

【表】 例 19 例12に記載の方法を使用し、酸化剤として３―
クロル過安息香酸を用いて次の酸化を行なう： (a) ７―メトキシ―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロンをクロロホルム中、０―5゜で酸
化し、７―メトキシ―１―メチル―３―メチル
スルホニル―４―キノロンを生成する。融点
212〜214゜（酢酸エチル：メタノールから）。 (b) ７―フルオル―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロンをジクロルメタン中、20゜で酸
化し、７―フルオル―１―メチル―３―メチル
スルホニル―４―キノロンを生成する、融点
231〜236゜（エタノールから）。 (c) １―メチル―３―メチルスルフイニル―７―
トリフルオルメチル―４―キノロンをジクロル
メタン中、0゜で酸化し、１―メチル―３―メチ
ルスルホニル―７―トリフルオルメチル―４―
キノロンを生成する。融点300〜301゜（メタノー
ル：酢酸エチルから）。 (d) ３―ｎ―ブチルチオ―１―メチル―４―キノ
ロンをクロロホルム中、0゜で酸化し、３―ｎ―
ブチルスルホニル―１―メチル―４―キノロン
を生成する、融点107〜107.5゜（酢酸エチル：エ
タノールから）。 (e) ３―エチルチオ―１―メチル―４―キノロン
をジクロルメタン中、20゜で酸化し、３―エチ
ルスルホニル―１―メチル―４―キノロンを生
成する、融点164〜166゜。 (f) ７―ｔ―ブチル―１―メチル―３―メチルス
ルフイニル―４―キノロンをクロロホルム中、
20゜で酸化し、７―ｔ―ブチル―１―メチル―
３―メチルスルホニル―４―キノロンを生成す
る、融点247〜248゜（エタノールから）。 例 20 ７―メトキシ―１―メチル―３―メチルチオ―
４―キノロン（8.23ｇ）、氷酢酸（75ml）および
臭化水素酸（75ml）の混合物を撹拌し、２日間還
流下に沸とうさせる。混合物を冷却させ、飽和水
性重炭酸ナトリウム（500ml）中に注ぎ入れる。
生成する沈殿を取し、乾燥させ、７―ヒドロキ
シ―１―メチル―３―メチルチオ―４―キノロン
を得る、融点285〜288゜。 この化合物（1.65ｇ）、炭酸カリウム（3.105
ｇ）、１―ヨードブタン（1.5ｇ）および乾燥アセ
トン（150ml）の混合物を一夜還流させる。熱い
反応混合物を過する。液を蒸発させ、粘着性
固体を得る。生成物をジエチルエーテルと研和
し、７―ｎ―ブトキシ―１―メチル―３―メチル
チオ―４―キノロンを生成する、融点88〜92゜。 このスルフイドの１部をクロロホルム中、−20°
で３―クロル過安息香酸により例12に記載の方法
と同様の方法で酸化し、７―ｎ―ブトキシ―１―
メチル―３―メチルスルフイニル―４―キノロン
を生成する、融点148〜150゜（酢酸エチル：軽油か
ら）。 例 21 (a) 例12に記載の方法と同様の方法で、例13の化
合物７―フルオル―６―メトキシ―１―メチル
―３―メチルチオ―４―キノロンを酸化し、７
―フルオル―６―メトキシ―１―メチル―３―
メチルスルフイニル―４―キノロンを生成す
る、融点263〜264゜（エタノールから）。 (b) 同様に、例13の化合物１―メチル―３―メチ
ルチオ―７―イソプロピル―４―キノロンを酸
化し、化合物１―メチル―３―メチルスルフイ
ニル―７―イソプロピル―４―キノロンを生成
する、融点214〜215゜（エタノールから）。 例 22 例11および例12に記載の方法を使用し、３―メ
チルチオアニリンをメチル３―（３―メチルチオ
アニリノ）―２―メチルチオアクリレート（融点
90〜92゜）に変換する。このアクリレートを環化
させ、対応する５―メチルチオ異性体を含む３，
７―ビス（メチルチオ）―４―キノロン（融点
197〜200゜）を生成する。この生成物を水性水酸
化カリウム中、室温で硫酸ジメチルによりメチル
化し、１―メチル―３，７―ビス（メチルチオ）
―４―キノロンと１―メチル―３，５―ビス（メ
チルチオ）―４―キノロンとの混合物を得る。こ
の混合物を高圧液クロマトグラフイにより分離
し、１―メチル―３，７―ビス（メチルチオ）―
４―キノロンを得る、融点154〜155゜（エタノール
から）。この化合物を３―クロル過安息香酸で酸
化すると、１―メチル―３―メチルスルフイニル
―７―メチルチオ―４―キノロンが得られる。融
点196〜198゜（エタノールから）。 例 23 例22に記載の方法と同様の方法で、次の化合物
を製造する：３―（３―クロル―４―フルオルア
ニリノ）―２―メチルチオアクリレート（融点80
〜82゜）。環化すると、７―（および５―）クロル
―６―フルオル―３―メチルチオ―４―キノロン
の異性体混合物が得られる（融点250〜252゜）。こ
の生成物をメチル化し、７―（および５―）クロ
ル―６―フルオル―１―メチル―３―メチルチオ
―４―キノロンを得る（融点90〜93゜）。この生成
物を３―クロル過安息香酸で酸化すると、７―
（および５―）クロル―６―フルオル―１―メチ
ル―３―メチルスルフイニル―４―キノロンの異
性体混合物が得られる（融点236〜237゜）。 例 24 錠剤の製造において、次の混合物を乾式顆粒化
し、錠剤打錠機で圧縮して、活性成分10mgを含有
する錠剤を作る： ６，７―ジメトキシ―１―メチル―３―スルフ
イニル―４―キノロン 10ｇ 乳 糖 ５ｇ リン酸カルシウム ５ｇ マイズデンプン ５ｇ 同様のやり方で、活性成分25mgを含有する錠剤
を作る。 例 25 腸溶性被覆錠剤の製造において、例24に記載の
錠剤に、セラツクワニスの薄い被膜を、次いでセ
ルロースアセテートフタレートの20枚の被膜を施
す。 例 26 カプセルの製造において、６，７―ジメトキシ
―１―メチル―３―メチルスルフイニル―４―キ
ノロンとリン酸カルシウムとの等部混合物を硬質
ゼラチンカプセルに封入する。各カプセルは活性
成分10mgを含有する。 活性成分25mgを含有するカプセルを同様のやり
方で作る。 例 27 腸溶性被覆カプセルの製造において、例26のカ
プセルを慣用のやり方でセルロースアセテートフ
タレートで被覆する。 例 28 例24に記載の方法で、次の活性成分の１種を10
mgまたは25mg含有する錠剤を作る： ７―フルオル―１―メチル―３―メチルスルフ
イニル―４―キノロン； ７―クロル―６―メトキシ―１―メチル―３―
メチルスルフイニル―４―キノロン； ７―第３ブチル―１―メチル―３―メチルスル
フイニル―４―キノロン。 例 29 例26に記載の方法で、例28に列挙した活性成分
を10mgまたは25mg含有するカプセルを作る。 例 30 １ｇの重量を有し、活性成分25mgを含有する座
薬を、次の基材を使用して慣用の方法で作る： ポリエチレングリコール4000 33％ ポリエチレングリコール6000 47％ 水 20％ 例24および28に列挙した適当な活性成分を包含
させる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中ｎは０，１または２であり；R₁は場合
   によりヒドロキシまたはC_1-4アルコキシカルボニ
   ルで置換されていてもよい低級アルキル、アリ
   ル、プロピニルまたはそのフエニル環が１または
   ２個のC_1-4アルコキシ基で置換されていてもよい
   フエニル―低級アルキル基であり；R₂はC_1-4ア
   ルキル基であり；そしてR₃，R₄およびR₅は同一
   または異なつていてもよく、水素、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、
   トリフルオロメチルまたは低級アルキルチオ基で
   ある；但し (a) ｎが０であり、かつR₂がC_2-4アルキルであ
   る化合物、 (b) R₃，R₄およびR₅が水素であり、R₁およびR₂
   がメチルであり、かつｎが０，１または２であ
   る化合物、および (c) R₃およびR₄が水素であり、R₅が水素または
   ７―メチルであり、R₁がエチルであり、R₂が
   メチルであり、かつｎが１または２である化合
   物を除く〕 で示されるキノロン化合物。 ２ 一般式 （式中ｎは０，１または２であり；R₁はC_1-4
   アルキルであり、R₂はC_1-4アルキルであり、そ
   して、(a)R₅が水素であつて、そしてR₄が６―低
   級アルコキシ、８―低級アルコキシ、５―ハロま
   たは６―ハロであるか；(b)R₄が水素であつて、
   そしてR₅がハロ、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、トリフルオロメチルまたは低級アルキルチオ
   であるか；または、(c)R₅がハロ、低級アルコキ
   シまたは低級アルキルであつて、そしてR₄がR₅
   とは異なる６―低級アルキル、６―低級アルコキ
   シまたは６―ハロである；但し (a) ｎが０であり、かつR₂がC_2-4アルキルであ
   る化合物、および (b) R₄が水素であり、R₅が７―メチルであり、
   R₁がエチルであり、R₂がメチルであり、そし
   てｎが１または２である化合物 は除く〕 で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R₁およびR₂がメチルである特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。 ４ R₄が水素でありそしてR₅がハロ、C_1-4アル
   キルまたはトリフルオルメチルである特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。 ５ R₅がハロである特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 ６ R₄が６―低級アルコキシであり、そしてR₅
   がハロまたは低級アルコキシである特許請求の範
   囲第３項記載の化合物。 ７ R₄が６―ハロであり、そしてR₅が低級アル
   コキシである特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ８ ７―フルオル―１―メチル―３―メチルスル
   フイニル―４―キノロンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ９ 一般式 〔式中R₁は低級アルキルであり、そしてR₃，
   R₄およびR₅は同一または異なつていてもよく、
   水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
   カノイル、ハロ、トリフルオルメチルまたは低級
   アルキルチオである、但し (a) R₃，R₄およびR₅が水素であり、かつR₁がメ
   チルである化合物、および (b) R₃およびR₄が水素であり、R₅が水素または
   ７―メチルであり、かつR₁がエチルである化
   合物を除く〕 で示されるキノロン化合物の製造方法であつて、 一般式 （式中R₁，R₃，R₄およびR₅は前記に定義した
   とおりである）のβ―ケトスルホキシド化合物を
   トリ（低級アルキル）オルトギ酸エステル化合物
   と反応させることよりなる前記方法。 １０ 一般式 〔式中R₁は低級アルキルであり、そしてR₃，
   R₄およびR₅は同一または異なつていてもよく、
   水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
   カノイル、ハロ、トリフルオルメチルまたは低級
   アルキルチオである、但し (a) R₃，R₄およびR₅が水素であり、かつR₁がメ
   チルである化合物、および (b) R₃およびR₄が水素であり、R₅が水素または
   ７―メチルであり、かつR₁がエチルである化
   合物を除く〕 で示されるキノロン化合物の製造方法であつて、 一般式 （式中R₁，R₃，R₄およびR₅は前記に定義した
   とおりである）のイリド化合物をトリ（低級アル
   キル）オルトギ酸エステル化合物と反応させるこ
   とよりなる前記方法。 １１ 一般式 〔式中ｎは０，１または２であり；R₁は場合
   によりヒドロキシまたはC_1-4アルコキシカルボニ
   ル基で置換されていてもよい低級アルキル、アリ
   ル、プロピニルまたはそのフエニル環が場合によ
   り１または２個のC_1-4アルコキシ基で置換されて
   いてもよいフエニル―低級アルキル基であり；
   R₂はC_1-4アルキル基であり；そしてR₃，R₄およ
   びR₅は同一または異なつていてもよく、水素、
   低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイ
   ル、ハロ、トリフルオロメチルまたは低級アルキ
   ルチオ基である、但し、 (a) ｎが０であり、かつR₂がC_2-4アルキルであ
   る化合物、 (b) R₃，R₄およびR₅が水素であり、R₁およびR₂
   がメチルであり、かつｎが０，１または２であ
   る化合物、および (c) R₃およびR₄が水素であり、R₅が水素または
   ７―メチルであり、R₁がエチルであり、R₂が
   メチルであり、かつｎが１または２である化合
   物を除く〕 で示されるキノロン化合物の製造方法であつて、 一般式 （式中ｎ，R₂，R₃，R₄およびR₅は前記に定義
   したとおりである）の化合物をアルキル化するこ
   とよりなる前記方法。 １２ 一般式 〔式中ｎは１または２であり、R₁は場合によ
   りヒドロキシまたはC_1-4アルコキシカルボニル基
   で置換されていてもよい低級アルキル、アリル、
   プロピニルまたはそのフエニル環が場合により１
   または２個のC_1-4アルコキシ基で置換されていて
   もよいフエニル―低級アルキル基であり、R₂は
   C_1-4アルキル基であり、そしてR₃，R₄およびR₅
   は同一または異なつていてもよく、水素、低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハ
   ロ、トリフルオルメチルまたは低級アルキルチオ
   基である、但し (a) ｎが０であり、かつR₂がC_2-4アルキルであ
   る化合物、 (b) R₃，R₄およびR₅が水素であり、R₁およびR₂
   がメチルであり、かつｎが０，１または２であ
   る化合物、および (c) R₃およびR₄が水素であり、R₅が水素または
   ７―メチルであり、R₁がエチルであり、R₂が
   メチルであり、かつｎが１または２である化合
   物を除く〕 で示されるキノロン化合物の製造方法であつて、
   ｎが０または１である相当するキノロン化合物を
   酸化することよりなる前記方法。