JPH0114235B2 - - Google Patents

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JPH0114235B2
JPH0114235B2 JP54099143A JP9914379A JPH0114235B2 JP H0114235 B2 JPH0114235 B2 JP H0114235B2 JP 54099143 A JP54099143 A JP 54099143A JP 9914379 A JP9914379 A JP 9914379A JP H0114235 B2 JPH0114235 B2 JP H0114235B2
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JP
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thiazoloyl
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JP54099143A
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JPS5524172A (en
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Rajatsupa Suriniuasahari
Sudarusanamu Uasudeuan
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS5524172A publication Critical patent/JPS5524172A/ja
Publication of JPH0114235B2 publication Critical patent/JPH0114235B2/ja
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/21Radicals derived from sulfur analogues of carbonic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/10Anthelmintics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38Nitrogen atoms
    • C07D277/42Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は新芏ベンズむミダゟヌル特に匏 匏䞭、R1は䜎玚アルキル基であり、R2は氎
玠原子又は䜎玚アルキル基であり、R3及びR4は
それぞれ氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚アルケ
ニル基、シクロアルキル基、又はプニル基であ
るか或いはR3ずR4ずは隣接窒玠原子ず䞀緒にな
぀お䜎玚アルキレンアミノ基を瀺す で衚わされるベンズむミダゟヌルカルバメヌト、
これらの互倉異性化合物、これらの塩、これらの
補法、薬理孊䞊の掻性化合物ずしおの匏の
化合物およびこれらの塩、このような化合物を含
む薬孊的補剀、これら新芏化合物の薬理孊䞊掻性
物質ずしおの䜿甚ならびに薬孊的補剀の補法に関
する。 本明现曞で基および化合物を限定する堎合に䜿
う「䜎玚」ずはこれら基および化合物が奜たしく
は個より倚くない、そしお特に個より倚くな
い炭玠原子を含むこずを瀺すものである。 眮換されおいおもよい脂肪族炭化氎玠基R1
R2たたはR3は特にアルキル基たたはアルケニル
基たたはアルキニル基、特に盎鎖状たたは分枝状
の䜎玚アルキル基たたは䜎玚アルケニル基たたは
䜎玚アルキニル基である。脂肪族炭化氎玠基の眮
換基は䟋えば䜎玚アルカノむルオキシ基、䜎玚ア
ルコキシ基たたは䜎玚アルケニルオキシ基のよう
な遊離、゚ステル化されたたたぱヌテル化され
た氎酞基、あるいはハロゲン原子ならびに䜎玚ア
ルコキシカルボニル基のような遊離たたぱステ
ル化されたカルボキシル基である。 䜎玚アルキル基は䟋えば奜たしくはメチル基な
らびに゚チル基、―プロピル基、む゜プロピル
基、―ブチル基、む゜ブチル基、第ブチル
基、第ブチル基、―ペンチル基、む゜ペンチ
ル基、ネオペンチル基、―ヘキシル基、―む
゜ヘキシル基たたは―ヘプチル基であり、䜎玚
アルケニル基は䟋えばアリル基たたは―メチル
アリル基であり、䜎玚アルキニル基は奜たしくは
プロパルギル基である。眮換された䜎玚アルキル
基は䟋えばトリフルオルメチル基あるいは遊離た
たぱステル化されたカルボキシメチル基䟋えば
メトキシカルボニルメチル基のような䜎玚アルコ
キシカルボニルメチル基である。 䜎玚アルコキシ基は䟋えばメトキシ基、゚トキ
シ基、―プロポキシ基、む゜ポロポキシ基、
―ブトキシ基たたは―ペンチルオキシ基であ
り、䜎玚アルケニルオキシ基は䟋えばビニルオキ
シ基たたはアリルオキシ基である。 ハロゲン原子は特にふ぀玠原子、塩玠原子たた
は臭玠原子であるがたたよう玠原子であ぀おもよ
い。環状脂肪族炭化氎玠基は特に䟋えば12個より
倚くないそしお奜たしくは〜10個の環炭玠原子
を持぀単環匏たたは倚環匏のシクロアルキル基で
ある。 シクロアルキル基は䟋えばシクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペン
チル基、シクロヘプチル基たたはアダマンチル基
である。 環状脂肪族―脂肪族炭化氎玠基R1においお環
状脂肪族基は䟋えば前に定矩したようなものであ
り、奜たしくはシクロアルキル基である。このよ
うな環状脂肪族―脂肪族基の脂肪族郚分は䟋えば
アルキレン基奜たしくは䜎玚アルキレン基であ
る。 シクロアルキル―䜎玚アルキル基は䟋えばシク
ロプロピルメチル基、シクロプロピル――
たたは――゚チル基、シクロペンチルメチ
ル、シクロペンチル――たたは――
゚チル基、シクロペンチル――たたは―
―プロピル基、シクロヘキシルメチル基、
シクロヘキシル――たたは――゚チ
ル基、シクロヘキシル――たたは―
―プロピル基あるいはシクロヘプチルメチル基で
ある。 芳銙族性の炭化氎玠基ずしおの眮換基R1R3
ならびにR4は炭玠環匏の芳銙族基、たたは芳銙
族性の耇玠環匏基であ぀おもよい。炭玠環匏の芳
銙族基は単環匏たたは二環匏の基䟋えばナフチル
基であるが、特に個たたは個たたはそれ以䞊
の同じたたは異なる眮換基で眮換されおいおもよ
いプニル基である。このような眮換基は炭化氎
玠基䟋えば䜎玚脂肪族炭化氎玠基、䟋えば䜎玚ア
ルキル基、あるいは遊離たたは官胜性に倉性され
たヒドロキシル基たたはメルカプト基䟋えば゚ヌ
テル化されたヒドロキシル基䟋えば䜎玚アルコキ
シ基、䜎玚アルケニルオキシ基たたは䜎玚アルキ
レンゞオキシ基ならびに䜎玚アルキルチオ基、あ
るいはハロゲン原子、トリフルオルメチル基、ニ
トロ基、アミノ基䟋えば䜎玚アルキルアミノ基
たたはゞ―䜎玚アルキルアミノ基のような眮換さ
れたアミノ基を含む、あるいは遊離たたは官胜
性に倉性されたカルボキシル基䟋えば゚ステル化
されたカルボキシル基䟋えば䜎玚アルコキシカル
ボニル基である。 芳銙族性の耇玠環匏基は特に単環匏たたは同様
に二還匏の芳銙族性のモノアザ環匏、モノオキサ
環匏たたはモノチア環匏の基であ぀お䟋えば前蚘
した芳銙族炭化氎玠基ず同じようにしお眮換され
おいおもよい。この耇玠環匏基は任意の䜍眮に結
合するこずができ、䟋えばピロリル基、ピリゞル
基、キノリル基、フリル基たたはチ゚ニル基であ
る。 ピロリル基は䟋えばピロヌル――むル基たた
はピロヌル――むル基であり、ピリゞル基は䟋
えば―、―たたは―ピリゞル基であり、キ
ノリル基は䟋えば―、―たたは―キノリル
基であり、フリル基は䟋えば―たたは―フリ
ル基であり、チ゚ニル基は䟋えば―たたは―
チ゚ニル基である。 窒玠原子䞊の眮換基は䜎玚アルキル基䟋えばメ
チル基、゚チル基、―プロピル基、む゜プロピ
ル基、―ブチル基、―ペンチル基たたは―
ヘキシル基、あるいは芳銙族炭化氎玠基䟋えば既
に前蚘したような眮換されたたたは非眮換のプ
ニル基である。 䞀緒にな぀た぀の眮換基R3ずR4ずはたたそ
の連鎖䞭に〜個の炭玠原子を持぀眮換された
たたは非眮換の䟡の脂肪族炭化氎玠基であるこ
ずができる。 チアゟヌル環の―䜍眮の―NR3R4基は䜎玚
アルキルアミノ基たたはゞ―䜎玚アルキルアミノ
基䟋えばメチルアミノ基、ゞメチルアミノ基、゚
チルアミノ基、ゞ゚チルアミノ基、―プロピル
アミノ基、ゞ――プロピルアミノ基、む゜プロ
ピルアミノ基、ゞむ゜プロピルアミノ基たたはゞ
――ブチルアミノ基である。しかしこの基はた
た䜎玚アルキレンアミノ基であり、この䜎玚アル
キレン連鎖には耇玠原子䟋えば酞玠原子、いおう
原子あるいは眮換されたたたは非眮換の窒玠原子
が介圚しおいおもよく、そしお䟋ずしおは䜎玚ア
ルキレンアミノ基䟋えばピロリゞノ基、―
ゞメチルピロリゞノ基、ピペリゞノ基、―メチ
ルピペリゞノ基、ヘキサヒドロアれピノ基たたは
オクタヒドロアゟシノ基、あるいはオキサ―䜎玚
アルキレンアミノ基䟋えばモルホリノ基、あるい
はチア―䜎玚アルキレンアミノ基䟋えばチオモル
ホリノ基、あるいはアザ―䜎玚アルキレンアミノ
基䟋えばピペラゞノ基、―メチル―ピペラゞノ
基たたは―プニル―ピペラゞノ基である。 本発明による新芏化合物は薬理孊䞊䟡倀ある性
質を持぀おいる。これら化合物は寄生蠕虫の制埡
すなわち蠕虫による寄生虫感染の治療における進
歩を可胜にする。この「蠕虫」ずは線虫、条虫、
ならびに吞虫すなわち抂しお胃腞管、肝臓ならび
にその他の噚管に䟵入する虫を指すものである。
これら化合物は抂しお寄生性の線虫䟋えば蛔虫、
毛様線虫、ストロンギルスならびにアンシロスト
マチゞヌ鈎虫、および条虫䟋えばチナむむデ
ならびに裞頭条虫、および吞虫䟋えば蛭状吞虫を
制埡するのに特に適圓である。 経口的に10〜100mgKgの甚量であるいは非経
腞的に〜25mgKgの甚量で動物䟋えば実隓的に
アメリカ鈎虫たたはむンド鈎虫を感染させたハム
スタヌあるいは自然に犬猫鈎虫に感染した犬に投
䞎する堎合にはこれら新芏化合物は盞圓する虫を
駆陀する。 前蚘の新芏化合物は駆虫䜜甚を持぀薬孊的補剀
特に鈎虫に察する薬孊的補剀ずしお適圓である。 本発明は特にR1が䜎玚アルキル基、シクロア
ルキル基たたはプニル基であり、R2が氎玠原
子たたは䜎玚アルキル基であり、R3ずR4ずがそ
れぞれ氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚アルケニ
ル基、シクロアルキル基たたはプニル基でこの
プニル基は非眮換たたは䟋えば䜎玚アルキル
基、䜎玚アルコキシ基たたはハロゲン原子で眮換
されおいるか、あるいはR3ずR4ずが䞀緒にな぀
お酞玠原子たたはいおう原子たたは䟋えば䜎玚ア
ルキル基で眮換されおいるこずができる窒玠原子
が介圚しおいおもよい䜎玚アルキレン連鎖である
匏の化合物ならびにこれらの互倉異性化合
物および塩に関する。 本発明は特にR1が䜎玚アルキル基であり、R2
が氎玠原子たたは䜎玚アルキル基であり、R3ず
R4ずがそれぞれ氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎
玚アルケニル基、シクロアルキル基たたはプニ
ル基であるか、あるいはR3ずR4ずが隣接窒玠原
子ず共に䜎玚アルキレンアミノ基䟋えばピロゞノ
基たたはピペリゞノ基を圢成しおいる匏の
化合物ならびにこれらの互倉異性化合物および塩
特に薬孊的補剀䞊有甚な無毒の塩に関する。 本発明で特に興味のある匏の化合物は
R1が䜎玚アルキル基䟋えばメチル基たたぱチ
ル基であり、R2が䜎玚アルキル基䟋えばメチル
基たたぱチル基であり、R3か氎玠原子であり
R4が䜎玚アルキル基䟋えばメチル基、゚チル基、
―プロピル基、む゜プロピル基、―ブチル基
たたはむ゜ブチル基である化合物ならびにこれら
の互倉異性化合物および塩特に薬孊的補剀䞊有甚
な無毒の塩である。 実斜䟋に蚘茉の匏の化合物およびこれら
の塩特にこれらの薬孊的補剀䞊有甚な無毒の塩は
特に奜たしい。 匏の新芏ベンズむミダゟヌルはそれ自䜓
よく知られた方法で埗られる。 すなわち䟋えば匏の新芏ベンズむミダゟ
ヌルは匏 〔匏R2ずR3ずR4ずは匏で定矩した通り
である〕 で衚わされる眮換された―プニレンゞアミン
誘導䜓たたはその塩ず匏 〔匏䞭Rxは氎玠原子たたはCOOR1基であ぀お
Ryはシアノ基であるか、あるいはRxずRyずは䞀
緒にな぀お匏 匏䞭R1 zはアルキルチオ基たたはアリヌルチ
オ基であり、R2 zはアルキルチオ基、アリヌルチ
オ基、アミノ基たたはNHCOOR1基である で衚わされるゞ眮換されたメチレン基である〕 で衚わされる化合物ずを反応させ、所望によ぀お
付加的工皋段階を行うこずによ぀お埗るこずがで
きる。 前蚘工皋に䜿甚の匏の化合物は䟋えば匏 NC―NH―COORNC―COOR12
【匏】
【匏】
【匏】で衚わされる型の 化合物である。 匏の化合物は盞圓するシアナミドたたは
む゜チオ尿玠化合物をCOOR1基を付䞎する化合
物でアシル化するこずによ぀お埗られる。䟋えば
アシル基がCOOR1であるモノアシル化された
―䜎玚アルキル―む゜チオ尿玠たたはゞアシル化
された―䜎玚アルキル―む゜チオ尿玠は―䜎
玚アルキル―む゜チオ尿玠を適圓なハロゲノホル
メヌトHal―COOR1の圓量たたは圓量ず冷
华した氎性たたはアルコヌル性媒質䞭必芁によ぀
おは塩基の存圚の䞋で反応させるこずによ぀お埗
るこずができる。所望によ぀おは盞圓する反応混
合物はたた盞圓するチアゟリル――プニレン
ゞアミン誘導䜓たたは塩ずの次の反応が起こる反
応媒質䞭でその堎で埗るこずもできる。埓぀お䟋
えば匏
【匏】たたは
【匏】 匏䞭R1は前蚘定矩ず同じである で衚わされるモノ眮換されたたたはゞ眮換された
誘導䜓は―䜎玚アルキル―む゜チオ尿玠を匏Cl
―COOR1の化合物ず凊理するこずによ぀お埗ら
れる。 匏の化合物の補造に察しお前蚘した工皋
の代衚的反応では匏の―プニレンゞア
ミン化合物のハロゲン化氎玠酞塩をアシル基が
COOR1基であるモノアシル―たたは―ゞアシ
ル―䜎玚アルキル―む゜チオ尿玠化合物の圓量
たたは圓量ず氎溶液䞭酞結合剀䟋えば酢酞ナト
リりムの存圚の䞋30〜200℃、PH倀〜で反応
させる。アルキル〔ビス―アルキルチオたたは
アリヌルチオ―メチレン〕―アミノホルメヌト
ず匏の化合物ずの反応は䞍掻性溶剀䟋えば
テトラヒドロフランたたはゞオキサン䞭で加熱し
ながら行われる。 他の倉圢方法では匏の―プニレンゞ
アミンをモノ―たたはビス――R1OOC―
シアナミドず氎性たたはアルコヌル性溶液䞭30〜
200℃PH倀〜で反応させるこずができる。 番目の方法によれば匏の化合物は匏 匏䞭R2R3およびR4は前蚘ず同じ意味であ
るが、ただしここでR3ずR4ずは氎玠原子ではな
いものずする で衚わされる化合物を匏 ハロゲン―CO―  匏䞭はハロゲン原子たたは―OR1基であ
るで衚わされる化合物ず反応させ、そしお適切
であればがハロゲン原子である匏の化合
物を䜿う堎合には埗られた匏 で衚わされるハロゲノカルボニルアミノ化合物䞭
のハロゲン原子を―OR1基に眮換しそしお所望に
より付加的工皋段階を行うこずによ぀お埗られ
る。 前蚘反応に䜿甚した匏の化合物は奜たし
くはアルキルハロゲノホヌメヌト特に䜎玚アルキ
ルクロルホヌメヌトである。匏のアミノベ
ンズむミダゟヌル誘導䜓ず䜎玚アルキルクロルホ
ヌメヌトずの反応はこの反応に通䟋の条件の䞋す
なわち適圓な酞結合剀䟋えば有機塩基たたは無機
塩基ず適圓な溶剀の存圚の䞋で行われる。この反
応は50℃から還流枩床たでの枩床に加熱しながら
行うのが奜たしい。 しかし前蚘反応はたた炭酞のゞハロゲン化物奜
たしくはゞクロラむドホスゲンを䜿い、匕続
いおこの生成物をアルコヌルず反応させおカルバ
メヌトずする段階で行うこずもできる。 第番目の方法によれば䞀般匏の化合物
は䞀般匏 匏䞭R1R2R3ならびにR4は前蚘定矩ず同じ
であり、はたたは敎数である で衚わされる化合物を酞で凊理しそしお所望によ
り付加的の工皋段階を行うこずによ぀お埗られ
る。 䜿甚の酞は奜たしくは鉱酞䟋えば硫酞たたはハ
ロゲン化氎玠酞䟋えば塩酞である。 鉱酞ずの凊理による匏の化合物の倉換は
奜たしくは高めた枩床すなわち玄50℃ないし還流
枩床で行われ、そしお蚘号の倀によりベンズむ
ミダゟヌル環はいおう原子たたは䞀般化いおうの
脱離によ぀お圢成される。 䞀般匏の化合物はたた匏 〔匏䞭R1R2R3ならびにR4は匏の堎
合ず同じ意味である〕 で衚わされる―アミノチオアロフアネヌトを酞
奜たしくは鉱酞の存圚の䞋で環化させ、そしお所
望により付加的の工皋段階を行うこずにより他の
方法で埗るこずもできる。 䞀般匏の―アミノチオアロフアネヌト
の匏のベンズむミダゟヌル誘導䜓ぞの環化
は必芁により高めた枩床䟋えば氎性鉱酞䞭還流䞋
で加熱するこずによ぀お行われる。䜿甚する氎性
鉱酞は䟋えば垌塩酞である。 R3ずR4ずの䞀方が氎玠原子であり、他方が氎
玠以倖のR3たたはR4で定矩した意味を持぀本発
明による匏の化合物は匏 匏䞭R1ずR2ずは前蚘ず同じ意味であり、
぀の眮換基R′3ずR′4ずの䞀方は氎玠原子たたはR3
たたはR4に察する意味ず同じであり、他方はア
ミノ保護基である で衚わされる化合物䞭のアミノ保護基を脱離し、
そしお所望により付加的の工皋段階を行うこずに
より他の方法で䜜るこずができる。 保護基R′3およびR′4は䟋えば゜ルポリシスたた
は還元によ぀お脱離するこずができる。このよう
な基は特にアシル基ずりわけ炭酞半゚ステルであ
る。 アミノ保護基R′3およびR′4は䟋えば―ハロゲ
ノ―䜎玚アルコキシカルボニル基䟋えば、
―トリクロル゚トキシカルボニル基たたは
―ペヌド゚トキシカルボニル基であり、このも
のは金属たたは盞圓する金属塩ずの凊理䟋えば氎
性酢酞䞭亜鉛ずの凊理あるいはクロム塩䟋
えば塩化クロムたたは酢酞クロムずの凊理
による還元によ぀お脱離するこずができる。 他のアミノ保護基は適圓な䜎玚アルコキシカル
ボニル基䟋えば第ブトキシカルボニル基であ
り、これらはアシドリシス䟋えばトリフルオル酢
酞ずの凊理によ぀お脱離するこずができる。 他の脱離できるアミノ保護基は個の炭化氎玠
基によ぀お眮換されたシリル基をβ―䜍眮に持぀
゚トキシカルボニル基䟋えばトリプニルシリル
基、ゞメチル―ブチル―シリル基たたは特にトリ
メチルシリル基をβ―䜍眮に持぀゚トキシカルボ
ニル基である。この型のβ―トリ―䜎玚アルキ
ルシリル―゚トキシカルボニル基は保護しよう
ずするアミノ基ず䞀緒にな぀お盞圓するβ―トリ
―䜎玚アルキルシリル―゚トキシカルボニルアミ
ノ基を圢成し、このものは枩和な条件の䞋でふ぀
化物むオンの䜜甚によ぀お脱離するこずができ
る。ふ぀化物むオン䟛䞎䜓ずしお䜿甚するこずの
できる詊薬は䟋えばテトラ゚チルアンモニりムフ
ルオラむドのような第玚有機塩基のふ぀化物で
ある。 この型のアミノ保護基ずしお適圓な他の基はベ
ンゞルオキシカルボニル基で、䟋えば―ニトロ
―ベンゞルオキシカルボニル基のようにニトロ基
で眮換されおいおもよく、このものは觊媒ずしお
朚炭䞊のパラゞりムの存圚䞋の氎玠により、ある
いは適圓にニトロ基によ぀お眮換されおいる堎合
には亜鉛ず酢酞ずの凊理によ぀お脱離するこずが
できる。 導守しなければならない条件は、カルバメヌト
基―NHCOR1を脱離せずに遞択的に脱離できる
アミノ保護基だけがアミノ保護基R′3およびR′4ず
しお適圓であるずいうこずである。さらに存圚す
るケト基は還元されおはならない。 前蚘工皋は宀枩たたは冷华しながらたた加熱し
ながら垞圧たたは加圧の䞋そしお必芁により垌釈
剀、觊媒たたは瞮合剀の存圚たたは䞍圚の䞋で通
䟋の方法で行うこずができる。必芁によりこの反
応はたた䞍掻性ガス䟋えば窒玠の雰囲気䞭で行う
こずもできる。 埗られた化合物においお最終生成物の定矩の範
囲内で眮換基を導入、倉性たたは脱離するこずが
できる。 工皋条件および出発物質に䟝り最終生成物は遊
離の圢たたはこれらの塩特に酞付加塩の圢で埗ら
れ、これらもたた本発明に包含される。これら新
芏化合物の酞付加塩はそれ自䜓よく知られた方法
䟋えば塩基性剀䟋えばアルカリたたはむオン亀換
剀により遊離化合物に倉えるこずができる。これ
に反しお埗られた遊離塩基は有機酞たたは無機酞
により塩を圢成するこずができる。酞付加塩を䜜
るのに䜿われる酞は特に治療䞊有甚な塩を圢成す
るのに適圓な酞である。このような酞の䟋はハロ
ゲン化氎玠酞、硫酞、りん酞、硝酞、過塩玠酞な
らびに脂肪族、脂環匏、芳銙族たたは耇玠環匏の
カルボン酞たたはスルホン酞䟋えばぎ酞、酢酞、
プロピオン酞、こはく酞、グリコヌル酞、乳酞、
りんご酞、酒石酞、くえん酞、アスコルビン酞、
マむレン酞、ヒドロキシマレむン酞、ピルビン
酞、あるいはプニル酢酞、安息銙酞、―アミ
ノ安息銙酞、アントラニル酞、―ヒドロキシ安
息銙酞、サリチル酞、―アミノサリチル酞、゚
ンボン酞、メタンスルホン酞、゚タンスルホン
酞、ヒドロキシ゚タンスルホン酞、゚チレンスル
ホン酞、あるいはハロゲノベンれンスルホン酞、
トル゚ンスルホン酞、ナフタリンスルホン酞、ス
ルフアニル酞、あるいはメチオニン、トリプトフ
アン、リシンたたはアルギニンである。 新芏化合物のこれらの塩たたは他の塩䟋えばピ
クリン酞塩はたた埗られた遊離塩基を塩に倉え、
これらの塩を分離し、これらの塩から再び塩基を
遊離化するこずにより埗られた遊離塩基を粟補す
るのに䜿甚するこずもできる。これら新芏化合物
の遊離圢ず塩の圢ずの間の密接な関係のために遊
離化合物に関しお本明现曞で述べるものはたた類
掚により盞圓する塩にも適甚される。 本発明はたた工皋を任意の段階で䞭断し、ある
いは任意の段階で䞭間䜓ずしお埗られる化合物を
出発物質ずしお䜿い、残りの工皋段階を行うか、
あるいか出発物質を反応条件の䞋で圢成するか、
あるいは出発物質を塩の圢で䜿う工皋の実斜態様
にも関する。本発明はたたこれらから埗られる新
芏䞭間䜓をも包含する。 これら出発物質はよく知られおいるかたたは新
芏であればそれ自䜓よく知られた方法で䜜るこず
ができる。 匏の出発化合物は―ハロゲノ――ニ
トロ―アセトプノン出発材料ずしおを䜿぀お公
知の反応工皋を順に行うこずによ぀お䜜るこずが
できる。このアセチル基の掻性メチレン基の臭玠
化により匏の化合物が埗られ、これを
XI匏のチオ尿玠誘導䜓ず反応すれば によ぀お匏 匏䞭R2R3ならびにR4は匏の堎合ず
同じ意味であり、Halはハロゲン原子である で衚わされる化合物が埗られる。 このようにしお埗られたXII匏の化合物を氎
性たたはアルコヌル性のアンモニアず必芁によ぀
おは加圧䞋および觊媒䟋えば゚チレングリコヌル
を䜿぀お反応させれば匏 で衚わされるニトロアニリンが埗られ、このもの
から前蚘第の方法で出発物質ずしお䜿われる
匏の―プニレンゞアミン誘導䜓が適圓
な還元剀を䜿぀お還元するこずによ぀お埗られ
る。 XII匏の芳銙族ニトロ化合物の還元は適圓な
溶剀䞭で朚炭䞊のパラゞりム觊媒の存圚の䞋氎玠
添加するこずによりそれ自䜓よく知られた方法で
行われる。この還元はたた酞奜たしくは鉱酞䟋え
ば塩酞、あるいはアルカンカルボン酞䟋えば酢酞
たたはトリフルオル酢酞の存圚の䞋金属䟋えば亜
鉛を䜿う化孊的ルヌトによ぀お行うこずもでき
る。特定の堎合に氷酢酞もたた䜿うこずができ
る。 第の方法で䜿われる匏 匏䞭R1 zおよびR2 zはアルキルチオ基たたはア
リヌルチオ基である で衚わされるビス―アルキルチオたたはアリヌ
ルチオ―メチレンアミノホヌメヌトはビス―
アルキルチオたたはアリヌルチオ―メチレン
アミンをハロゲノホヌメヌト特にクロロホヌメヌ
トず反応させるこずによ぀お䜜られる。同様に第
の方法で䜿われ、そしお前に簡単に挙げおおい
た匏
【匏】たたは
【匏】で衚わされるモ ノ―アシル化たたはビス―アシル化された―䜎
玚アルキル―む゜チオ尿玠は、―䜎玚アルキル
―む゜チオ尿玠をクロロホヌメヌトで適圓な溶剀
䟋えば氎䞭でアシル化し、次にこの生成物を塩基
䟋えば氎性アルカリで凊理するこずによ぀お䜜ら
れる。この反応に䜿う出発化合物は調補されるず
同時にその堎で前蚘反応に䜿われる。 この工皋で挙げた匏NC―NH―COOR1で衚わ
されるゞアナミドはシアナミドを適圓なハロゲノ
ホヌメヌト䟋えばクロロホヌメヌトず反応させる
こずによ぀お埗るこずができる。 第の方法で䜿われた匏の出発化合物は
文献〔ゞアヌナル・アメリカン・ケミカル・゜サ
む゚テむ69å·»2459頁1947幎J.Am.Chem.
Soc.6924591947〕に蚘茉されおいるようにハ
ロゲン化シアノゞ゚ン特に臭化シアノゞ゚ンず
匏の―プニレンゞアミン誘導䜓ずを反
応させるこずによ぀お埗るこずができる。 第の方法で䜿われる匏の出発化合物は
順に匏のロヌアミノチオアロフアネヌトを
酞化剀䟋えばハロゲンガス特に臭玠ず凊理し匕続
いお過酞で凊理するこずによりが敎数である
匏の化合物が埗られる。 第の方法で䜿われる匏の―アミノ―
チオアロフアネヌトは匏の―アミノプ
ニレンゞアミン化合物ず匏SCN―COOR1のむ゜
チオシアン酞誘導䜓ずを反応させるこずによ぀お
䜜られる。この反応は奜たしくはプロトンを攟す
溶剀䟋えば酞の䞭で必芁によ぀おは熱を斜こしお
行われる。 第の方法で䜿われた匏の出発化合物は
匏 匏䞭R′3ずR′4の䞀方は氎玠原子であり、他方
は脱離できるアミノ保護基である で衚わされる倉性された―プニレンゞアミン
化合物ず匏 匏䞭R1RxならびにRyは前蚘定矩ず同じで
ある で衚わされる化合物ずを反応させるこずによ぀お
䜜られる。匏の出発化合物は匏の
化合物ず同様にしお䜜られる。 本発明はたた駆虫剀ずしお有効な量の䞀般匏
の化合物たたはその酞付加塩ず薬理孊䞊蚱
容される固圢担䜓たたは液䜓垌釈剀ずから成る治
療組成物を包含する。 本発明による薬孊的補剀は有効成分ずしお䞀般
匏の化合物たたはその塩を少くずも぀ず
通䟋の薬孊的補剀䞊の担䜓ずを含有する。これら
担䜓の性質は広く適甚分野に䟝存する。有効成分
ずしお匏の化合物を含む本発明による薬孊
的補剀は経口投䞎、非経腞投䞎、たたは盎腞投䞎
するこずができる。 胃腞管、肝臓その他の噚管の寄生虫感染の経口
治療に適圓な薬孊的補剀は特に錠剀、糖衣錠なら
びにカプセルのような固圢の甚量単䜍圢であり、
これらは枩血動物に1.5〜100mgKgの日投䞎量
を斜すこずを可胜にするために䞀般匏の有
効成分たたはその塩を10〜90含むのが奜たし
い。錠剀および糖衣錠の芯を䜜るには䞀般匏
の化合物を固圢の粉末状担䜓䟋えば乳糖、
しよ糖、゜ルビツト、ずうもろこしでん粉、銬鈎
薯でん粉たたはアミロペクチン、セルロヌス誘導
䜓たたはれラチンず奜たしくは最滑剀䟋えばステ
アリン酞マグネシりムたたはステアリン酞カルシ
りム、たたは適圓な分子量のポリ゚チレングリコ
ヌルを添加しお䞀緒にする。糖衣錠の芯は匕続い
お䟋えば濃厚な砂糖溶液〔このものは付加的に䟋
えばアラビダゎム、タルクおよびたたは二酞
化チタンを含んでいおもよい〕、あるいは易揮発
性の有機溶剀たたは溶剀混合物䞭に溶解しおいる
ラツカヌで被芆される。䟋えば有効成分の異なる
投薬量を区別するためにこれらの被芆物に着色剀
を添加するこずができる。軟質れラチンカプセル
その他の密封したカプセル䟋えばれラチンずグリ
セリンずから成り、そしお䟋えば匏の化合
物ずポリ゚チレングリコヌルずの混合物を含むこ
ずができる。也匏充おんのカプセルは䟋えば乳
糖、しよ糖、゜ルビツトたたはマンニツト、ある
いはでん粉䟋えば銬鈎薯でん粉、ずうもろこしで
ん粉たたはアミロペクチン、セルロヌス誘導䜓お
よびれラチンならびにステアリン酞マグネシりム
たたはステアリン酞などの固圢粉末状担䜓ず共に
有効成分の顆粒を含有する。 盎腞投䞎に適圓な投薬量単䜍圢は䟋えば坐薬で
あり、このものは有効成分ず倩然たたは合成のト
リグリセラむド䟋えばカカオ脂、ポリ゚チレ
ングリコヌルたたは適圓な高玚脂肪アルコヌルず
の組合わせから成り、適圓な投薬量単䜍圢のもう
぀は有効成分ずポリ゚チレングリコヌルずの組
合わせを含むれラチン盎腞カプセルである。 非経腞投䞎そしお特に筋肉内投䞎たたは静脈内
投䞎甚のアンプル溶液は通䟋の可溶化剀および
たたは乳化剀ならびに所芁によ぀おは安定剀
の助けをかりお䜜られた氎性分散液の圢で
匏の化合物たたはその塩を奜たしくは0.5〜
の濃床で含むか、あるいは奜たしくは䞀般匏
の化合物の薬孊的補剀䞊蚱容される氎溶性
の酞付加塩の氎溶液を含んでいる。 䟋えばシロツプおよび゚リキシルのような経口
的に服甚する液䜓には個個の甚量が䟋えば茶さじ
たたは蚈量スプヌン䟋えばml蚈量スプヌンの内
容量あるいはこれらの容量の倍数ずしお容易に蚈
量できるように有効成分の濃床を遞択する。 以䞋の䟋(a)〜(e)は〜の代衚的な投䞎圢の補
造を具䜓的に説明するものであるが、本発明は決
しおこのような圢の実斜態様だけに限定されるも
のではない。 (a) 有効成分250.0を乳糖550.0および銬鈎薯
でん粉292.ず混合し、この混合物をれラチン
のアルコヌル性溶液で湿最させ、ふるいを
通しお顆粒状にする。也燥した埌タルク60.0
ずステアリン酞マグネシりム10.0ずコロむド
状シリカ20.0を混合し、この混合物をそれぞ
れの重量が125mgで有効成分25mgを含有する
10000個の錠剀に加圧成圢する。所望により投
薬量をさらに现かく調敎するために分割甚の溝
をこれら錠剀に斜こしおもよい。 (b) 有効成分100.0ず乳糖379.0ずれラチン
のアルコヌル性溶液ずから顆粒を䜜り、也燥
埌これらをコロむド状シリカ10.0ずタルク
40.0ず銬鈎薯でん粉60.0ずステアリン酞マ
グネシりム5.0ず混合し、この混合物を加圧
成圢しお10000個の糖衣錠の芯にする。次にこ
れらを結晶性しよ糖533.5ずセラツク20.0
ずアラビダゎム75.0ずタルク250.0ずコロ
むド状シリカ20.0ず染料1.5ずの濃厚シロ
ツプで被芆し、也燥する。こうしお埗られた糖
衣錠はそれぞれ150mgの重量で、それぞれ有効
成分10mgを含有する。 (c) 有効成分25.0ず埮粉砕した坐薬基材䟋え
ばカカオ脂1.975ずを充分混合した埌この
混合物を融解する。この融解物から坐薬2.0
を1000個流し蟌み、かきたぜながら䞀様に保持
する。各坐薬は有効成分25mgを含有する。 (d) 有効成分0.25を含むシロツプを䜜るにはグ
リセリン1.5ず―ヒドロキシ安息銙酞メチ
ル42ず―ヒドロキシ安息銙酞―プロピル
18ず有効成分25.0ずを蒞留氎䞭に静か
に加熱しながら溶かし、70゜ルビツト溶液
ず結晶性しよ糖1000をグルコヌス350ず
芳銙物質䟋えばEli Lilly瀟むンデむアナポ
リスから垂販されおいる『オレンゞ・ピヌ
ル・゜ルブル・フルルドOrange Peel
Soluble Fluid』250、あるいはずもに
Haamann und Reimer瀟独囜ホルツミンデ
ンから垂販されおいる倩然レモンアロマ
ず「ハヌフ・アンド・ハヌフhalf and
half』゚ツセンスずを加え、埗られた溶
液をろ過し、このろ液を蒞留氎で10に調補す
る。 (e) 有効成分1.5を含む滎泚溶液を䜜るには有
効成分150.0ずナトリりムシクラメヌト30
ずを゚タノヌル60ずプロピレングリ
コヌルずの混合物に溶かす。70゜ルビツ
ト溶液3.5ず氎ずの混合物を別個に䜜り、
有効成分の前蚘溶液に加える。芳銙物質䟋えば
Haarmann und Reimer瀟独囜ホルツミン
デンから出されおいる咳スむヌトアロマ
たたはグレヌプフルヌり゚ツセンス30を次に
加え、党䜓をよく混合し、ろ過し、ろ液を蒞留
氎で10に調補する 以䞋実斜䟋を挙げお䞀般匏の新芏化合物
の補造方法を具䜓的に説明するが決しお本発明の
範囲をこれに限定するものではない。 䟋  次のようにしおその堎で詊薬を䜜る。―メチ
ル―む゜チオ尿玠硫酞塩4.2ず氎mlずの混合
物をかきたぜながら〜℃に冷华し同枩床で゚
チルクロロホヌメヌト3.2を10分を芁しお滎加
しながら凊理する。この反応混合物を指瀺枩床で
15分間かきたぜた埌25氎酞化ナトリりム氎溶液
〜mlでPH倀7.5〜になるたで凊理する。そ
の際枩床は℃以䞋に保぀。この混合物を同枩床
で15分間かきたぜた埌〜℃で氷酢酞mlで滎
加しおPH倀を〜5.5にする。 ―ゞアミノ―――メチル――メ
チルアミノ――チアゟロむル―ベンれン
をメタノヌル150mlに溶かした溶液を前蚘詊薬混
合物にいちどに加える。この反応混合物をかきた
ぜながら時間還流させ、℃に冷华しろ過し、
フむルタヌ䞊の物質を50氎性メタノヌルで掗浄
する。埗られた固圢物質を2N塩酞に溶かしアン
モニアで沈でんさせ、最埌に氎で掗浄すれば匏 で衚わされる―カルボ゚トキシアミノ―(6)―
―メチル――メチルアミノ――チアゟロ
むル―ベンズむミダゟヌルが埗られ、このもの
は280〜285℃で分解を䌎぀お融解する。 前蚘合成の出発物質は次のようにしお䜜られ
る。むミド酢酞゚チル17ずむ゜チオシアン酞メ
チル14ずの混合物を氎济䞊で時間加熱し、冷
华しこの付加物をそのたた次の工皋段階に䜿甚す
る。 前蚘付加物30をむ゜プロパノヌル300mlに溶
かした溶液を―クロル――ニトロ―プナシ
ルブロマむド33ず共に還流させる。冷华埌固圢
物質をろ別し、氎酞化ナトリりムで塩基性にし、
この混合物をろ過し、フむルタヌ䞊の物質を氎で
掗浄し氎性酢酞から再結晶すれば―クロル―
―ニトロ―――メチル――メチルアミノ
――チアゟロむル―ベンれンが埗られ、この
ものは220〜232℃で融解する。 前蚘塩玠化合物ずアルコヌル性アンモニア
溶液この䞭に゚チレングリコヌル0.2mlが含た
れおいる40mlずの混合物をボンベ管䞭130℃で
16時間加熱し、冷华しろ過し残留物を氎で掗浄す
る。この固圢物質を氎性酢酞から再結晶すれば
―アミノ――ニトロ―――メチル――
メチルアミノ――チアゟロむル―ベンれンが
埗られ、このものは260〜261℃で分解を䌎぀お融
解する。 塩化第すず氎和物40ず酢酞150mlずの混
合物を也燥塩化氎玠ガスで飜和させた埌、前蚘ニ
トロ化合物をかきたぜながら少量ず぀加える。こ
の溶液を30℃でさらに時間かきたぜた埌溶剀を
真空蒞発しお陀く。この残留物を50氎酞化カリ
りム氎溶液で塩基性にし、この混合物をろ過す
る。この残留物を熱メタノヌルで抜出し、溶剀を
蒞発させ、残留物をむ゜プロパノヌルで枩浞す
る。この生成物をメタノヌルから再結晶すれば融
点115〜125℃の吞湿性固圢物質の圢で―ゞ
アミノ―――メチル――メチルアミノ―
―チアゟロむル―ベンれンが埗られる。 䟋  出発物質ずしお―メチル―む゜チオ尿玠硫酞
å¡©4.5ず゚チルクロロホヌメヌト3.5ずを䜿぀
お䟋ず同様にその堎で詊薬を䜜る。この溶液
に、―ゞアミノ―――アミノ――
゚チルアミノ――チアゟロむル―ベンれン
4.5をメタノヌル100mlに溶かした溶液を加え、
この混合物を時間還流させる。この反応混合物
を30℃で倜攟眮し、生成した固圢物質をろ別し
熱メタノヌルで掗浄し、2N塩酞に溶かしアンモ
ニアで沈でんさせるこずによ぀お粟補すれば―
カルボ゚トキシアミノ―(6)――メチル―
―゚チルアミノ――チアゟロむル―ベンズむ
ミダゟヌルが埗られ、このものは250〜255℃分
解で融解する。 前蚘出発物質は次のようにしお䜜る。むミド酢
酞゚チル20ずむ゜チオシアン酞゚チル20ずの
混合物をかきたぜながら時間加熱する。生成し
た粗補付加物35ずむ゜プロパノヌル300ml䞭の
―クロル――ニトロ―プナシルブロマむド
56ずの混合物を時間還流させ、䟋ず同様に
仕䞊げ凊理すれば融点195℃の―クロル――
ニトロ―――メチル――゚チルアミノ―
―チアゟロむル―ベンれンが埗られる。 アルコヌル性アンモニア溶液40ml䞭前蚘塩玠化
合物ず゚チレングリコヌル0.4ずの混合物
をボンベ管䞭100℃で16時間加熱し冷华しろ過ち
残留物を氎で掗浄し氎性酢酞から再結晶すれば
―アミノ――ニトロ―――メチル――
゚チルアミノ――チアゟロむル―ベンれンが
埗られ、このものは200〜225℃分解で融解す
る。 前蚘のニトロ化合物を酢酞150ml䞭塩化第
すず45で還元しこの反応混合物を䟋ず同様
に仕䞊げ凊理すれば粗補の―ゞアミノ―
――メチル――゚チルアミノ――チアゟ
ロむル―ベンれンが埗られ、このものは185〜
225℃で融解する。 䟋  出発物質ずしお―メチル―む゜チオ尿玠硫酞
å¡©8.5ず゚チルクロロホヌメヌト6.5ずを䜿い
䟋ず同様にしおその堎で詊薬を䜜る。この溶液
に、―ゞアミノ―――メチル――
―ブチルアミノ――チアゟロむル―ベンれ
ンをメタノヌル100mlに溶かした溶液を加え
この混合物を時間還流させる。冷华埌沈でん物
をろ別し熱メタノヌルで掗い、2N塩酞に溶かし
アンモニアで沈でんさせるこずによ぀お粟補すれ
ば―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メチ
ル―――ブチルアミノ――チアゟロむル
―ベンズむミダゟヌル氎和物が埗られ、この ものは208〜212℃分解で融解する。この無氎
生成物は熱メタノヌルで掗浄し也燥するこずによ
぀お䜜られる。融点は229〜233℃である。 この塩基を゚タノヌル性塩化氎玠で凊理し蒞発
させるこずによ぀お塩酞塩に倉わる。この塩酞塩
4.7を氎に溶かした溶液を、ゞナトリりムパモ
゚ヌト4.3を氎20mlに溶かした溶液で凊理する。
生成した沈でんをろ別し氎で掗浄し也燥すれば盞
圓するパモ゚ヌトが埗られ、このものは240〜245
℃分解で融解する。 前蚘の出発物質は次のようにしお䜜る。むミド
酢酞゚チル15をむ゜チオシアン酞―ブチル20
ず60℃で時間反応させる。生成した付加物10
ず―クロル――ニトロ―プナシルブロマ
むド15ずの混合物をむ゜プロパノヌル100mläž­
で時間還流させ蒞発させお、この残留物に氎を
加え、この混合物を䟋ず同様にしお仕䞊げ凊理
すれば―クロル――ニトロ―――メチ
ル―――ブチルアミノ――チアゟロむル
―ベンれンが埗られ、その融点は125〜128℃であ
る。 同じ化合物はたた次のようにしおも䜜られる。
―ゞ゚チル―アセトアミゞン11.4にむ゜
チオシアン酞―ブチル11.5を加える。この混
合物は発熱性ずなる。この混合物を60℃で時間
攟眮し、埗られた付加物を次の実隓に䜿甚する。
この粗補の生成物22.9ずむ゜プロパノヌル200
ml䞭の―クロル――ニトロ―プナシルブロ
マむド27.9ずの混合物を時間還流させる。こ
の溶液を前蚘したように仕䞊げ凊理すれば―ク
ロル――ニトロ―――メチル―――
ブチルアミノ――チアゟロむル―ベンれンが
埗られる。 この最埌に挙げた化合物30をアルコヌル性ア
ンモニア300mlに溶かした溶液をボンベ管䞭100℃
に20時間加熱した埌冷华しろ過し、フむルタヌ䞊
の物質を氎で掗浄すれば―アミノ――ニトロ
―――メチル―――ブチルアミノ―
―チアゟロむル―ベンれンが埗られ、このもの
は200〜205℃で融解する。 前蚘のニトロ化合物50を、塩化第すず氎
和物250を濃塩酞500mlに溶かした溶液にかきた
ぜながら20〜20分を芁しお少量ず぀加える。この
溶液を30℃で倜かきたぜた埌真空蒞発する。残
留物を最小量の氎に溶かし、この溶液を冷华し氎
酞化カリりムで塩基性にする。生成した沈でんを
ろ別し氎で掗浄し熱酢酞゚チルで抜出する。この
抜出液を濃瞮し゚ヌテルで凊理し、冷华しろ過す
れば1.2―ゞアミノ―――メチル――
―ブチルアミノ――チアゟロむル―ベンれン
が埗ら、このものは127〜130℃で融解する。 䟋  ―アミノ――ニトロ―――メチル―
―む゜ブチルアミノ――チアゟロむル―ベ
ンれンを䟋ず同様にしお酢酞150mlの塩化
第すず40で還元する。油状の―ゞアミ
ノ―――メチル――む゜ブチルアミノ―
―チアゟロむル―ベンれンが埗られ、これを
次の段階で䜿甚する。 前蚘ゞアミンをメタノヌル30mlに溶かした
溶液を、䟋ず同様にしお―メチル―む゜
チオ尿玠硫酞塩2.8ず゚チルクロロホヌメヌト
2.2ずから前も぀お䜜぀おおいた詊薬溶液に加
える。この溶液を時間かきたぜ還流させる。メ
タノヌルを留去し氎50mlで眮き代え、この反応混
合物を時間還流させる。この溶液を冷华しろ過
し残留物を氎で掗いメタノヌルから再結晶すれば
―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メチル
――む゜ブチルアミノ――チアゟロむル―
ベンズむミダゟヌル1/2が氎和物が埗られ、この
ものは178―180℃分解で融解する。 前蚘出発物質は次のようにしお䜜る。むミド酢
酞゚チル8.7ずむ゜チオシアン酞む゜ブチル
11.5ずの混合物を60℃に時間保぀。生成した
粗補付加物20ずむ゜プロパノヌル150ml䞭の
―クロル――ニトロ―プナシブロマむド26.8
ずの混合物を時間還流させ、溶剀を蒞発させ
る。この残留物を時間還流させ、溶剀を蒞発さ
せる。この残留物を重炭酞ナトリりム溶液で塩基
性にしお酢酞゚チルで抜出する。この抜出液を也
燥し蒞発する。この残留物を酢酞゚チルずヘキサ
ンずの混合物から再結晶すれば―クロル――
ニトロ―――メチル――む゜ブチルアミ
ノ――チアゟロむル―ベンれンが埗られ、
このものは138〜142℃で融解する。 前蚘塩玠化合物を゚タノヌル性アンモニア
150mlに溶かした溶液をボンベ管䞭120℃で12時間
加熱し、冷华し溶剀を留去する。この残留物に氎
を加え、混合物をろ過し、フむルタヌ䞊の物質を
也燥すれば―アミノ――ニトロ―――
メチル――む゜ブチルアミノ――チアゟロむ
ル―ベンれンが埗られ、このものは210〜215℃
で融解する。 䟋  ―アミノ――ニトロ―――メチル―
――ペンチルアミノ――チアゟロむル―
ベンれン5.5を䟋ず同様にしお酢酞100ml䞭の
塩化第すず25で還元する。生成したゎム状ゞ
アミンを次の還化に䜿う。 前蚘ゞアミン3.8をメタノヌル50mlに溶かし
た溶液を、䟋ず同様に―メチル―む゜チ
オ尿玠硫酞塩3.4ず゚チルクロロホヌメヌト2.7
ずからあらかじめ䜜぀おおいた詊薬溶液に加え
る。この溶液を時間かきたぜ還流させる。メタ
ノヌルを留去し氎50mlで眮き代え、この反応混合
物を時間還流さる。この溶液を冷华しろ過し、
残留物を氎で掗い氎性酢酞から再結晶すれば―
カルボ゚トキシアミノ―(6)――メチル―
――ペンチルアミノ――チアゟロむル―ベ
ンズむミダゟヌルが埗られ、このものは220〜224
℃で融解する。 前蚘出発物質は次のようにしお䜜る。むミド酢
酞゚チル8.7ずむ゜チオシアン酞―ペンチル
12.9ずの混合物を60℃に時間保぀。埗られた
粗補付加物21ずむ゜プロパノヌル150ml䞭の
―クロル――ニトロ―プナシルブロマむド27
ずの混合物を時間還流させ、溶剀を蒞発させ
る。この生成物を重炭酞ナトリりムで塩基性に
し、酢酞゚チルで抜出し、酢酞゚チルずヘキサン
ずの混合物から再結晶すれば―クロル――ニ
トロ―――メチル―――ペンチルアミ
ノ――チアゟロむル―ベンれンが埗られ、こ
のものは99〜104℃で融解する。 前蚘の塩玠化合物を゚タノヌル性アンモニ
ア150mlに溶かした溶液をボンベ管䞭80℃24時間
加熱した埌冷华し溶剀を蒞発させる。この残留物
に氎を加え、この混合物をろ過し、フむルタヌ䞊
の物質を也燥し酢酞゚チルヘキサン混合物から
再結晶すれば―アミノ――ニトロ――
―メチル―――ペンチルアミノ――チアゟ
ロむル―ベンれンが埗られ、このものは165〜
169℃で融解する。 䟋  出発物質ずしお―メチル―む゜チオ尿玠硫酞
å¡©1.4ず゚チルクロロホヌメヌト1.2ずを䜿い
䟋ず同様にしお詊薬を䜜る。この溶液に、
―ゞアミノ―――メチル――アリルア
ミノ――チアゟロむル―ベンれンゞ塩酞塩
1.8を氎20mlに溶かした溶液そしお次に酢酞ナ
トリりム氎和物1.4を氎mlに溶かした溶液
を加える。この反応混合物を時間還流させ、冷
华し、ろ過する。生成した沈でんを氎で次に熱メ
タノヌルで掗浄する。この生成物を2N塩酞に溶
かしアンモニアで沈でんさせるこずにより粟補す
れば―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
チル――アリルアミノ――チアゟロむル―
ベンズむミダゟヌルが埗られ、このものは210〜
219℃分解で融解する。 前蚘出発物質は次のようにしお䜜る。むミド酢
酞゚チル8.7ずむ゜チオシアン酞アリル10ず
の混合物を60℃に時間保぀。生成した粗補付加
物10ずむ゜プロパノヌル80ml䞭の―クロル―
―ニトロプナシルブロマむド15ずを時間
還流させた埌溶剀を蒞発させる。この生成物を塩
基性にし酢酞゚チルで抜出する。この溶剀を蒞発
させ、残留物を酢酞゚チルずヘキサンずの混合物
から再結晶すれば―クロル――ニトロ――
―メチル――アリルアミノ――チアゟロ
むル―ベンれンが埗られ、このものは154〜156
℃で融解する。 前蚘の塩玠化合物4.5を゚タノヌル性アンモ
ニア200mlに溶かした溶液をボンベ管䞭120℃に12
時間加熱した埌冷华しろ過する。この残留物を氎
で凊理し、也燥し氎性酢酞から再結晶すれば―
アミノ――ニトロ―――メチル――ア
リルアミノ――チアゟロむル―ベンれンが埗
られ、このものは250〜252℃で融解する。 最埌に挙げたニトロ化合物を䟋ず同様に酢酞
50ml䞭の塩化第すず氎和物で還元すれば
―ゞアミノ―――メチル――アリ
ルアミノ――チアゟロむル―ベンれンが埗ら
れ、このものはゞ塩酞塩の圢で単離される。この
生成物は250℃で収瞮し、350℃たで融解しない。 䟋  ―アミノ――ニトロ―――メチル―
―アニリノ――チアゟロむル―ベンれン
2.8を䟋ず同様に酢酞60ml䞭の塩化第すず
15で還元し、生成した油状ゞアミンを次の環化
に䜿う。 前蚘ゞアミン2.8をメタノヌル50mlに溶かし
た溶液を、䟋ず同様に―メチル―む゜チ
オ尿玠硫酞塩2.8ず゚チルクロロホヌメヌト2.2
ずからあらかじめ䜜぀おおいた詊薬溶液に加え
る。この溶液を時間かきたぜ還流させる。この
反応混合物を冷华しろ過し、残留物を氎で掗い氎
性酢酞から再結晶すれば―カルボ゚トキシアミ
ノ―(6)――メチル――アニリノ――チ
アゟロむル―ベンズむミダゟヌルが埗られ、こ
のものは250〜255℃分解で融解する。 前蚘出発物質は次のように䜜る。むミド酢酞゚
チル8.7ずむ゜チオシアン酞プニル13.5ず
の混合物を60℃に時間保ち、ヘキサンでトリチ
ナレヌシペンし、残留物をろ別する。融点96〜98
℃の付加物が埗られる。これを酢酞゚チルヘキ
サン混合物から再結晶する。 この付加物10ずむ゜プロパノヌル100ml䞭の
―クロル――ニトロ―プナシルブロマむド
13ずを時間還流させる。この溶剀を真空陀去
し、残留物を重炭酞ナトリりム溶液で塩基性に
し、酢酞゚チルで抜出する。この抜出液を也燥
し、濃瞮し、ヘキサンで凊理すれば―クロル―
―ニトロ―――メチル――アニリノ―
―チアゟロむル―ベンれンが埗られ、このも
のは162〜165で融解する。 前蚘の塩玠化合物3.5を゚タノヌル性アンモ
ニア50mlに溶かした溶液をボンベ管䞭80℃で24時
間加熱する。この溶液を冷华し、少量たで濃瞮
し、ろ過する。この残留物を氎で掗浄し、氎性酢
酞から再結晶すれば―アミノ――ニトロ―
――メチル――アニリノ――チアゟロむ
ル―ベンれンが埗られ、このものは235〜239℃
で融解する。 䟋  ゚チルクロロホヌメヌトの代りにメチルクロロ
ホヌメヌトを䜿う以倖は䟋ず同様に―メチル
―む゜チオ尿玠硫酞塩8.4ずメチルクロロホヌ
メヌト5.7ずからその堎で詊薬を䜜る。 この溶液に、䟋ず同様にしお䜜぀た
―ゞアミノ―――メチル―――ブチ
ルアミノ――チアゟロむル―ベンれン9.1
をメタノヌル200mlに溶かした溶液を加え、この
混合物を時間還流させる。冷华埌沈でんをろ別
し、熱メタノヌルで掗浄し、これを2N塩酞に溶
かしアンモニアで沈でんさせるこずにより粟補す
れば―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
チル―――ブチルアミノ――チアゟロむ
ル―ベンズむミダゟヌルが埗られ、このものは
241〜243℃分解で融解する。 䞊で埗た―カルボメトキシアミノ―(6)―
―メチル―――ブチルアミノ――チア
ゟロむルベンズむミダゟヌルを䞀般的方法で詊
隓しお埗られた毒性デヌタは以䞋の通りであ぀
た。 急性毒性 経口LD50は雄ラツト287mgKg、マりス100
mgKg、ハムスタヌ500mgKgであ぀た。むヌ及
びサルに぀いおは200mgKgの経口投䞎に察しお
䜕の毒性䜜甚も認められなか぀た。 反芆投䞎 14日間 むヌは1000mgKg日の14日間繰返し投䞎に察
し、たたサルは500mgKg日の14日間繰返し投
䞎に察し、䜕の毒性城候もしめさなか぀た。 䟋  ―メチル―む゜チオ尿玠硫酞塩1.7ず゚チ
ルクロロホヌメヌト1.4ずを䜿぀お䟋ず同様
にその堎で詊薬を䜜る。この溶液に、先ず
―ゞアミノ―――゚チル――メチルアミ
ノ――チアゟロむル―ベンれンゞ塩酞塩
ã‚’æ°Ž20mlに溶かした溶液を、次に酢酞ナトリりム
氎和物1.7を氎mlに溶かした溶液を加える。
この反応混合物をかきたぜ還流の䞋時間煮沞
し、冷华しろ過する。この残留物を氎で次に熱メ
タノヌルで掗浄し、これを2N塩酞に溶かしアン
モニアで沈でんさせるこずによ぀お粟補すれば
―カルボ゚トキシアミノ―(6)――゚チル―
―メチルアミノ――チアゟロむル―ベンズ
むミダゟヌル氎和物が埗られ、このものは204 〜208℃分解で融解する。 前蚘出発物質は次のようにしお䜜る。むミドプ
ロビオン酞゚チル12ずむ゜チオシアン酞メチル
8.4ずの混合物を70℃に時間保぀。埗られ粟
補付加物20.4ずむ゜プロパノヌル150ml䞭の
―クロル――ニトロ―プナシルブロマむド30
ずを時間還流させ、この溶剀を蒞発しお陀
く。この生成物を塩基性にし塩化メチレンで抜出
する。この抜出液を也燥し、蒞発させ、残留物を
酢酞゚チルずヘキサンずの混合物から再結晶すれ
ば―クロル――ニトロ―――゚チル―
―メチルアミノ――チアゟロむル―ベンれ
ンが埗られ、このものは186〜190℃で融解する。 前蚘の塩玠化合物を゚タノヌル性アンモニ
ア100mlに溶かした溶液を鋌管䞭120℃で時間加
熱した埌冷华し、溶剀を蒞発させる。この残留物
を氎で枩浞し、この混合物をろ過し、フむルタヌ
䞊の物質を氎性む゜プロパノヌルから再結晶すれ
ば―アミノ――ニトロ―――゚チル―
―メチルアミノ――チアゟロむル―ベンれ
ンが埗られ、このものは210〜215℃で融解する。 前蚘のニトロ化合物を䟋ず同様に酢酞
100ml䞭の塩化第すず25で還元する。この生
成物を゚タノヌル性塩化氎玠を䜿぀おそのゞ塩酞
塩に倉える。これを熱む゜プロパノヌルでトリチ
ナレヌシペンすれば―ゞアミノ――
―゚チル――メチルアミノ――チアゟロむ
ル―ベンれンゞ塩酞塩が埗られ、このものは
231〜236℃分解で融解する。 䟋 10 ―アミノ――ニトロ―――゚チル―
―゚チルアミノ――チアゟロむル―ベンれ
ン5.5を䟋ず同様に酢酞100ml䞭の塩化第す
ず30で還元する。この生成物をむ゜プロパノヌ
ル䞭の塩化氎玠を䜿぀おそのゞ塩酞塩に倉え、こ
の生成物をろ別し、盎ちに次の環化に䜿甚する。 前蚘の―ゞアミノ―――゚チル―
―゚チルアミノ――チアゟロむル―ベン
れンのゞ塩酞塩を氎20mlに溶かし溶液を、
䟋ず同様に―メチル―む゜チオ尿玠硫酞
å¡©1.7ず゚チルクロロホヌメヌト1.4ずからあ
らかじめ䜜぀おおいた詊薬溶液に加え、この混合
物に次に氎ml䞭の酢酞ナトリりム氎和物1.7
を加える。この混合物をかきたぜ還流䞋時間
煮沞した埌冷华しろ過する。この残留物を氎およ
び熱メタノヌルで掗浄し、これを2N塩酞に溶か
しアンモニアで沈でんさせるこずによ぀お粟補す
れば―カルボ゚トキシアミノ―(6)――゚
チル――゚チルアミノ――チアゟロむル―
ベンズむミダゟヌルが埗られ、このものは217〜
220℃で融解する。 前蚘の出発物質は次のようにしお䜜る。むミド
プロピオン酞゚チル10ずむ゜チオシアン酞゚チ
ル10ずの混合物を70℃で時間加熱し、生じた
粗補の付加物を次の反応に䜿甚する。この生成物
13.5ずむ゜プロパノヌル150ml䞭の―クロル
――ニトロ―プナシルブロマむド21ずの混
合物を時間還流させ、冷华しろ過する。このろ
液を真空蒞発し残留物を重炭酞ナトリりム溶液で
塩基性にし酢酞゚チルで抜出する。この抜出液を
也燥し、蒞発し残留物を酢酞゚チルずヘキサンず
の混合物から再結晶すれば―クロル――ニト
ロ―――゚チル――゚チルアミノ――
チアゟロむル―ベンれンが埗られ、このものは
149〜152℃で融解する。 前蚘の塩玠化合物を゚タノヌル性アンモニ
ア150mlに溶かした溶液を鋌管䞭120℃で14時間加
熱する。この反応混合物を冷华し前蚘溶剀を蒞発
し陀去する。この残留物を氎で枩浞し、この混合
物をろ過し、フむルタヌ䞊の物質を也燥し酢酞゚
チルずヘキサンずの混合物から再結晶すれば―
アミノ――ニトロ―――゚チル――゚
チルアミノ――チアゟロむル―ベンれンが埗
られ、このものは210〜212℃で融解する。 䟋 11 出発物質ずしお―メチル―む゜チオ尿玠硫酞
å¡©2.8ず゚チルクロロホヌメヌト2.2ずを䜿぀
お䟋ず同様にその堎で詊薬を䜜る。この溶液
に、―ゞアミノ―――メチル――
ゞメチルアミノ――チアゟロむル―ベンれン
2.8をメタノヌル80mlに溶かした溶液を加え、
この混合物を時間還流させる。この溶液を冷华
し、蒞発し、残留物を氎で枩浞し、この混合物を
ろ過する。この残留物を熱メタノヌルで掗浄し、
これを2N塩酞に溶かしアンモニアで沈でんさせ
るこずによ぀お粟補すれば―カルボ゚トキシア
ミノ―(6)――メチル――ゞメチルアミノ
――チアゟロむル―ベンズむミダゟヌル氎
和物が埗られ、このものは270〜275℃分解で
融解する。 前蚘出発物質は次のようにしお䜜られる。―
アセチル―N′N′―ゞメチル―チオ尿玠3.7ず
む゜プロパノヌル100ml䞭の―クロル――ニ
トロ―プナシルブロマむドずの混合物を
時間還流し、冷华しろ過する。この残留物を塩基
性にし塩化メチレンで抜出する。この抜出液を也
燥し、蒞発し、残留物を酢酞゚チルずヘキサンず
の混合物から再結晶すれば―クロル――ニト
ロ―――メチル――ゞメチルアミノ―
―チアゟロむル―ベンれンが埗られ、このもの
は165〜169℃で融解する。 前蚘塩玠化合物3.5ずアルコヌル性アンモニ
ア40ml䞭の゚チレングリコヌル0.5mlずの混合物
をボンベ管䞭130℃で16時間加熱する。この生成
物をろ別し、氎で掗浄し酢酞゚チルずヘキサンず
の混合物から再結晶すれば―アミノ――ニト
ロ―――メチル――ゞメチルアミノ―
―チアゟロむル―ベンれンが埗られ、このもの
は225〜228℃で融解する。 前蚘のニトロ化合物を䟋ず同様に酢酞
150ml䞭の塩化第すず40で還元する。この生
成物を塩化メチレンで抜出し、この抜出液を也燥
し蒞発する。この残留物をむ゜プロパノヌルから
再結晶すれば―ゞアミノ―――メチ
ル――ゞメチルアミノ――チアゟロむル―
ベンれンが埗られ、このものは174〜178℃で融解
する。 䟋 12 出発物質ずしお―メチル―む゜チオ尿玠硫酞
å¡©2.8ず゚チルクロロホヌメヌト2.2ずを䜿぀
お䟋ず同様にその堎で詊薬を䜜る。この溶液
に、―ゞアミノ―――メチル――
ピロリゞニル――チアゟロむル―ベンれン塩
é…žå¡©3.8を氎20mlに溶かした溶液を、次に酢酞
ナトリりム氎和物2.8を氎mlに溶かした溶
液を加える。この反応混合物を時間かきたぜ還
流させた埌冷华しろ過する。この残留物を最初氎
で次に熱メタノヌルで掗浄し、これを2N塩酞に
溶かしアンモニアで沈でんさせるこずにより粟補
すれば―カルボ゚トキシアミノ―(6)――
メチル――ピロリゞニル――チアゟロむル
―ベンズむミダゟヌル 1/2氎和物が埗られ、こ
のものは185〜195℃分解で融解する。 前蚘出発物質は次のようにしお䜜られる。゚タ
ノヌル100ml䞭―アセチル―ゞチオカルバミン
酞メチル10ずピロリゞンずの混合物を30℃
に16時間保ち、溶剀を真空蒞発しお陀き、残留物
を酢酞゚チルずヘキサンずの混合物から再結晶す
ればピロリゞノチオカルボニルアセタミドが埗ら
れ、このものは110〜120℃で融解する。 最埌に挙げたチオ尿玠誘導䜓ずむ゜プロパノヌ
ル200ml䞭の―クロル――ニトロ―プナシ
ルブロマむド16.8ずの混合物を時間還流さ
せ、蒞発させる。この残留物を氎で枩浞し、重炭
酞ナトリりム溶液で塩基性にし酢酞゚チルで抜出
する。この抜出液を也燥し、濃瞮し、冷华しろ過
すれば―クロル――ニトロ―――メチ
ル――ピロリゞニル――チアゟロむル―ベ
ンれンが埗られ、このものは168〜171℃で融解す
る。 前蚘の塩玠化合物を゚タノヌル性アンモニ
ア100mlに溶かした溶液を鋌管䞭120℃で時間加
熱した埌冷华しろ過する。この残留物を氎で掗浄
し氎性酢酞から再結晶すれば―アミノ――ニ
トロ―――メチル――ピロリゞニル―
―チアゟロむル―ベンれンが埗られ、このもの
は245〜248℃分解で融解する。 前蚘ニトロ化合物を䟋ず同様に酢酞100
ml䞭の塩化第すず30で還元する。この生成物
を゚タノヌル䞭の塩化氎玠を䜿぀おその塩酞塩に
倉え、この生成物を熱む゜プロパノヌルで枩浞
し、この混合物をろ過すれば―ゞアミノ―
――メチル――ピロリゞニル――チア
ゟロむル―ベンれンゞ塩酞塩が埗られ、このも
のは210〜220℃分解で融解する。 䟋 13 ―アミノ――ニトロ――――ブチ
ルアミノ――チアゟロむル―ベンれンを
䟋ず同様に酢酞100ml䞭の塩化第すず20で
還元する。生成する粗補ゞアミンは次の環化に䜿
甚する。 前蚘ゞアミンをメタノヌル50mlに溶かした
溶液を、䟋ず同様―メチル―む゜チオ尿
玠硫酞塩4.2ず゚チルクロロホヌメヌト3.2ず
からあらかじめ䜜぀おおいた詊薬溶液に加える。
この溶液を時間かきたぜ還流させる。このメタ
ノヌルを留去し、氎50mlで眮き代え、この反応混
合物を時間還流させる。この溶液を冷华しろ過
し、沈でんを氎で掗浄する。この生成物を2Nå¡©
酞に溶かしアンモニアで沈でんさせるこずにより
粟補すれば―カルボ゚トキシアミノ―(6)―
――ブチルアミノ――チアゟロむル―
ベンズむミダゟヌルが埗られ、このものは295〜
300℃分解で融解する。 前蚘出発物質は次のようにしお䜜られる。―
ブチル―チオ尿玠ずゞメチルホルムアミドゞ
メチルアセタヌル15mlずの混合物を時間還流さ
せ、過浄のゞメチルホルムアミドゞメチルアセタ
ヌルを真空蒞発しお陀く。この残留物を次の瞮合
反応に䜿甚する。 生成したむミドむルチオ尿玠ずむ゜プロパ
ノヌル100ml䞭の―クロル――ニトロ―プ
ナシルブロマむド11ずを時間還流させる。溶
剀を蒞発しお陀き、残留物を氎ず酢酞゚チルずで
枩浞し、この混合物をろ過する。この固圢物を酢
酞゚チルから再結晶すれば―クロル――ニト
ロ――――ブチルアミノ――チアゟロ
むル―ベンれンが埗られ、このものは192〜194
℃で融解する。 前蚘塩玠化合物を採り゚タノヌル性アンモ
ニア150mlず共に鋌管䞭80℃で24時間加熱する。
この反応混合物を冷华しろ過し、この残留物を氎
で掗浄し也燥し酢酞゚チルから再結晶すれば―
アミノ――ニトロ――――ブチルアミ
ノ――チアゟロむル―ベンれンが埗られ、こ
のものは198〜203℃で融解する。 䟋 14 ―アミノ――ニトロ―――シクロヘ
キシルアミノ――チアゟロむル―ベンれン
を䟋ず同様に酢酞125ml䞭の塩化第すず25
で還元する。生成した粗補ゞアミンを次の環化
に䜿甚する。 前蚘ゞアミン4.5をメタノヌル50mlに溶かし
た溶液を䟋ず同様に―メチル―む゜チオ
尿玠硫酞塩4.2ず゚チルクロロホヌメヌト3.2
ずから前も぀お䜜぀おおいた詊薬溶液に加える。
この溶液を時間かきたぜ還流させる。次にメタ
ノヌルを留去し、氎50mlで眮き代え、この混合物
をさらに時間還流させる。この溶液を冷华しろ
過し、残留物を氎で掗い、これを2N塩酞に溶か
し、氎性アンモニアで沈でんさせるこずにより粟
補する。この沈でんをろ別し、氎で掗浄し也燥
し、熱酢酞゚チルで枩浞し再びろ別すれば―カ
ルボ゚トキシアミノ―(6)――シクロヘキシ
ルアミノ――チアゟロむル―ベンズむミダゟ
ヌルが埗られ、このものは216〜219℃分解で
融解する。 前蚘の出発物質は次のようにしお䜜られる。
―シクロヘキシルチオ尿玠ずゞメチルホルム
アミドゞメチルアセタヌル10mlずの混合物を時
間還流させ、過剰のDMFアセタヌルを真空陀去
する。この残留物をヘキサンで枩浞し、この固圢
物を酢酞゚チルずヘキサンずの混合物から再結晶
すれば―ゞメチル―N′―ゞクロヘキシル
―チオカルバミルホルムアミゞンが埗られ、この
ものは116〜120℃で融解する。 この最埌に挙げた化合物ずむ゜プロパノヌ
ル100ml䞭の―クロル――ニトロ―プナシ
ルブロマむドずを時間還流させる。溶剀を
蒞発しお陀き、残留物を氎ず゚ヌテルずで枩浞
し、この混合物をろ過し、フむルタヌ䞊の物質を
酢酞゚チルから再結晶すれば―クロル――ニ
トロ―――シクロヘキシルアミノ――チ
アゟロむル―ベンれンが埗られ、このものは
194〜198℃で融解する。 最埌に挙げた化合物を゚タノヌル性アンモ
ニア150mlに溶かした溶液を鋌管䞭80℃で24時間
加熱し、冷华し、ろ過する。この残留物を氎で掗
浄し、氎性酢酞から再結晶すれば―アミノ―
―ニトロ―――シクロヘキシルアミノ―
―チアゟロむル―ベンれンが埗られ、このもの
は245〜250℃で融解する。 䟋15 駆虫掻性詊隓 前蚘匏の化合物のうち、以䞋の化合物に
぀いおその駆虫掻性を詊隓した。  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
チル――メチルアミノ――チアゟロむル
―ベンズむミダゟヌル  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
チル――ゞメチルアミノ――チアゟロむ
ル―ベンズむミダゟヌル  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
チル――゚チルアミノ――チアゟロむル
―ベンズむミダゟヌル  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
チル――アリルアミノ――チアゟロむル
―ベンズむミダゟヌル  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
チル――ア゜ブチルアミノ――チアゟロむ
ル―ベンズむミダゟヌル  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
チル――アニリノ――チアゟロむル―ベ
ンズむミダゟヌル  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――シ
クロヘキシルアミノ――チアゟロむル―ベ
ンズむミダゟヌル  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
チル―――ブチルアミノ――チアゟロむ
ル―ベンズむミダゟヌル  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
チル――む゜ブチルアミノ――チアゟロむ
ル―ベンズむミダゟヌル 詊隓方法は以䞋の通りである。 〜日什のハムスタヌのそれぞれにもずもず
は14幎前にヒトの患者から単離した150の実隓宀
適合性ずした鈎虫、アメリカ鈎虫
Necatoramerieanusの幌虫を寄生させた。ア
メリカ鈎虫の卵を含む糞䟿はSen等の方法*1
1965によ぀お培逊したが、培地は内郚にプラ
ツトホヌムずしお亜鉛メツキしたワむダヌメツシ
ナを備えたマクロロンMakrolonプラスチ
ツク補のケヌゞ䞭に入れた感染ハムスタヌの糞
䟿から調補した。小球状の糞䟿の収集技術、卵の
培逊技術、接皮に䜿甚した幌虫のカりント技術は
Senの方法*21972に準拠した。感染動物は20
日埌に離乳させ、治療の研究のために別々に飌育
した。ハムスタヌにおける開存性の感染は人の蚺
療状態を真に代衚するものである。顕埮鏡的怜査
で糞䟿詊料の鈎虫の卵に察しお陜性ず認められた
ハムスタヌを次の化合物の評䟡に遞定した。我々
の動物モデルにおいおは、感染の開存性は通垞感
染〜週間で開始する。詊隓化合物はトりむヌ
ンTween800.05を含む蒞留氎䞭に含た
せお皮々の矀の動物に䞀回投䞎で経口投䞎した。
䞀方、コントロヌル矀にはビヒクルのみを投䞎し
た。各動物の小腞を暙準食塩氎を含むペトリ皿に
保持し、瞊方向に切開し、立䜓顕埮鏡倍で
寄生虫を芳察した。 結果は以䞋の衚に瀺す通りである。衚の結果か
ら明らかなように、化合物〜はいずれも駆虫
掻性を有するものであ぀た。
【衚】
【衚】

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 匏䞭、R1は䜎玚アルキル基であり、R2は氎
    玠原子又は䜎玚アルキル基であり、R3及びR4は
    それぞれ氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚アルケ
    ニル基、シクロアルキル基、又はプニル基であ
    るか或いはR3ずR4ずは隣接窒玠原子ず䞀緒にな
    ぀お䜎玚アルキレンアミノ基を瀺すで衚わされ
    るベンズむミダゟヌルカルバメヌト、その互倉異
    性化合物又はその塩、特に薬孊的補剀䞊䜿甚可胜
    な非毒性の塩。  R1ずR2ずが䜎玚アルキル基であり、R3が氎
    玠原子であり、R4が䜎玚アルキル基である前蚘
    匏で衚わされる化合物、その互倉異性化合
    物たたはその塩、特に薬孊的補剀䞊䜿甚可胜な非
    毒性の塩である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
    チル――メチルアミノ――チアゟロむル―
    ベンズむミダゟヌルである特蚱請求の範囲第項
    蚘茉の化合物。  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
    チル――゚チルアミノ――チアゟロむル―
    ベンズむミダゟヌルである特蚱請求の範囲第項
    蚘茉の化合物。  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
    チル―――ブチルアミノ――チアゟロむ
    ル―ベンズむミダゟヌルである特蚱請求の範囲
    第項蚘茉の化合物。  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
    チル――む゜ブチルアミノ――チアゟロむ
    ル―ベンズむミダゟヌルである特蚱請求の範囲
    第項蚘茉の化合物。  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
    チル―――ペンチルアミノ――チアゟロむ
    ル―ベンズむミダゟヌルである特蚱請求の範囲
    第項蚘茉の化合物。  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
    チル――アリルアミノ――チアゟロむル―
    ベンズむミダゟヌルである特蚱請求の範囲第項
    蚘茉の化合物。  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――メ
    チル――アニリノ――チアゟロむル―ベン
    ズむミダゟヌルである特蚱請求の範囲第項蚘茉
    の化合物。  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――
    ゚チル――メチルアミノ――チアゟロむル
    ―ベンズむミダゟヌルである特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の化合物。  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――
    ゚チル――゚チルアミノ――チアゟロむル
    ―ベンズむミダゟヌルである特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の化合物。  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――
    メチル――ゞメチルアミノ――チアゟロむ
    ル―ベンズむミダゟヌルである特蚱請求の範囲
    第項蚘茉の化合物。  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――
    メチル――ピロリゞニル――チアゟロむル
    ―ベンズむミダゟヌルである特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の化合物。  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――
    ―ブチルアミノ――チアゟロむル―ベンズ
    むミダゟヌルである特蚱請求の範囲第項蚘茉の
    化合物。  ―カルボ゚トキシアミノ―(6)――
    シクロヘキシルアミノ――チアゟロむル―ベ
    ンズむミダゟヌルである特蚱請求の範囲第項蚘
    茉の化合物。  ―カルボメトキシアミノ―(6)――
    メチル―――ブチルアミノ――チアゟロむ
    ル―ベンズむミダゟヌルである特蚱請求の範囲
    第項蚘茉の化合物。  特蚱請求の範囲第項〜第項のいずれ
    か項に蚘茉の化合物の塩。  特蚱請求の範囲第項〜第項のいずれ
    か項に蚘茉の化合物の薬孊的補剀䞊䜿甚可胜な
    非毒性の塩。  ―カルボメトキシアミノ―(6)――
    メチル―――ブチルアミノ――チアゟロむ
    ル―ベンズむミダゟヌル又はその薬孊的補剀䞊
    䜿甚可胜な非毒性の塩を含んで成る駆虫剀。  匏 匏䞭、R1は䜎玚アルキル基であり、R2は氎
    玠原子又は䜎玚アルキル基であり、R3及びR4は
    それぞれ氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚アルケ
    ニル基、シクロアルキル基、又はプニル基であ
    るか或いはR3ずR4ずは隣接窒玠原子ず䞀緒にな
    ぀お䜎玚アルキレンアミノ基を瀺すで衚わされ
    るベンズむミダゟヌルカルバメヌト、その互倉異
    性化合物又はその塩、特に薬孊的補剀䞊䜿甚可胜
    な非毒性の塩を補造するに圓り、 匏 匏䞭R2R3ならびにR4は前蚘ず同じ意味で
    ある で衚わされる眮換された―プニレンゞアミン
    誘導䜓たたはその塩ず、匏 〔匏䞭Rxは氎玠原子たたはCOOR1基であ぀お
    Ryはシアノ基であるか、あるいはRxずRyずは
    䞀緒にな぀お匏 匏䞭Rz1はアルキルチオ基たたはアリヌルチ
    オ基であり、Rz2はアルキルチオ基、アリヌルチ
    オ基、アミノ基たたはNHCOOR1基である で衚わされるゞ眮換されたメチレン基である〕 で衚わされる化合物ずを反応させ、そしお所望に
    より、埗られた匏の化合物を匏の他
    の化合物に倉え、そしお、たたは所望により、
    埗られた塩を遊離化合物たたは他の塩に倉え、そ
    しおたたは所望により、埗られた遊離化合物
    を塩に倉え、そしおたたは所望により、埗ら
    れた異性䜓混合物を個々の異性䜓に分離するこず
    から成る補法。  匏 匏䞭、R1は䜎玚アルキル基であり、R2は氎
    玠原子又は䜎玚アルキル基であり、R3及びR4は
    それぞれ氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚アルケ
    ニル基、シクロアルキル基、又はプニル基であ
    るか或いはR3ずR4ずは隣接窒玠原子ず䞀緒にな
    ぀お䜎玚アルキレンアミノ基を瀺す で衚わされるベンズむミダゟヌルカルバメヌト、
    その互倉異性化合物又はその塩、特に薬孊的補剀
    䞊䜿甚可胜な非毒性の塩を補造するに圓り、 匏 匏䞭R2R3およびR4は前蚘ず同じ意味であ
    るが、ただしここでR3ずR4ずは氎玠原子ではな
    いものずする で衚わされる化合物ず匏 ハロゲン―CO―  匏䞭はハロゲン原子たたは―OR1基であ
    るで衚わされる化合物ずを反応させ、そしお適
    切であればがハロゲン原子である匏の化
    合物を䜿う堎合には、埗られた匏 で衚わされるハロゲノカルボニルアミノ化合物䞭
    のハロゲン原子を―OR1基で眮換し、そしお所望
    により、埗られた、匏の化合物を匏
    の他の化合物に倉え、そしおたたは所望によ
    り、埗られた塩を遊離化合物たたは他の塩に倉
    え、そしお、たたは所望により、埗られた遊
    離化合物を塩に倉え、そしおたたは所望によ
    り、埗られた異性䜓混合物を個々の異性䜓に分離
    するこずから成る補法。  匏 匏䞭、R1は䜎玚アルキル基であり、R2は氎
    玠原子又は䜎玚アルキル基であり、R3及びR4は
    それぞれ氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚アルケ
    ニル基、シクロアルキル基又はプニル基である
    か或いはR3ずR4ずは隣接窒玠原子ず䞀緒にな぀
    お䜎玚アルキレンアミノ基を瀺す で衚わされるベンズむミダゟヌルカルバメヌト、
    その互倉異性化合物又はその塩、特に薬孊的補剀
    䞊䜿甚可胜な非毒性の塩を補造するに圓り、匏
     〔匏䞭R1R2R3ならびにR4は前蚘匏
    の堎合ず同じ意味であり、はたたは敎数で
    ある〕 で衚わされる化合物を酞で凊理し、そしお所望に
    より、埗られた匏の化合物を匏の他
    の化合物に倉え、そしおたたは所望により、
    埗られた塩を遊離化合物たたは他の塩に倉え、そ
    しおたたは所望により、埗られた遊離化合物
    を塩に倉え、そしおたたは所望により、埗ら
    れた異性䜓混合物を個々の異性䜓に分離するこず
    から成る補法。  匏 匏䞭、R1は䜎玚アルキル基であり、R2は氎
    玠原子又は䜎玚アルキル基であり、R3及びR4は
    それぞれ氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚アルケ
    ニル基、シクロアルキル基、又はプニル基であ
    るか或いはR3ずR4ずは隣接窒玠原子ず䞀緒にな
    ぀お䜎玚アルキレンアミノ基を瀺す で衚わされるベンズむミダゟヌルカルバメヌト、
    その互倉異性化合物又はその塩、特に薬孊的補剀
    䞊䜿甚可胜な非毒性の塩を補造するに圓り、 匏 〔匏䞭R1R2R3ならびにR4は前蚘匏
    の堎合ず同じ意味である〕 で衚わされる―アミノチオアロフアネヌトを
    酞、奜たしくは鉱酞の存圚の䞋で環化させ、そし
    お所望により、埗られた匏の化合物を
    匏の他の化合物に倉え、そしおたたは
    所望により、埗られた塩を遊離化合物たたは他の
    塩に倉え、そしおたたは所望により、埗られ
    た遊離化合物を塩に倉え、そしおたたは所望
    により、埗られた異性䜓混合物を個々の異性䜓に
    分離するこずから成る補法。  匏 匏䞭、R1は䜎玚アルキル基であり、R2は氎
    玠原子又は䜎玚アルキル基であり、R3及びR4は
    それぞれ氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚アルケ
    ニル基、シクロアルキル基、又はプニル基であ
    るか或いはR3ずR4ずは隣接窒玠原子ず䞀緒にな
    ぀お䜎玚アルキレンアミノ基を瀺す で衚わされるベンズむミダゟヌルカルバメヌト、
    その互倉異性化合物又はその塩、特に薬孊的補剀
    䞊䜿甚可胜な非毒性の塩を補造するに圓り、 匏 〔匏䞭R1ずR2ずは前蚘ず同じ意味であり、R′3
    ずR′4ずの䞀方は氎玠原子であるか、たたはR3た
    たはR4に定矩したず同じ意味であり、他方はア
    ミノ保護基である で衚わされる化合物䞭のアミノ保護基を脱離さ
    せ、そしお所望により、埗られた匏の化合
    物を匏の他の化合物に倉え、そしおたた
    は所望により、埗られた塩を遊離化合物たたは
    他の塩に倉え、そしおたたは所望により、埗
    られた遊離化合物を塩に倉え、そしおたたは
    所望により、埗られた異性䜓混合物を個々の異性
    䜓に分離するこずから成る補法。
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