JPH0114235B2 - - Google Patents
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/21—Radicals derived from sulfur analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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Description
本発明は新規ベンズイミダゾール特に式
（式中、R1は低級アルキル基であり、R2は水
素原子又は低級アルキル基であり、R3及びR4は
それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、シクロアルキル基、又はフエニル基であ
るか或いはR3とR4とは隣接窒素原子と一緒にな
つて低級アルキレンアミノ基を示す） で表わされるベンズイミダゾールカルバメート、
これらの互変異性化合物、これらの塩、これらの
製法、薬理学上の活性化合物としての（）式の
化合物およびこれらの塩、このような化合物を含
む薬学的製剤、これら新規化合物の薬理学上活性
物質としての使用ならびに薬学的製剤の製法に関
する。 本明細書で基および化合物を限定する場合に使
う「低級」とはこれら基および化合物が好ましく
は７個より多くない、そして特に４個より多くな
い炭素原子を含むことを示すものである。 置換されていてもよい脂肪族炭化水素基R1，
R2またはR3は特にアルキル基またはアルケニル
基またはアルキニル基、特に直鎖状または分枝状
の低級アルキル基または低級アルケニル基または
低級アルキニル基である。脂肪族炭化水素基の置
換基は例えば低級アルカノイルオキシ基、低級ア
ルコキシ基または低級アルケニルオキシ基のよう
な遊離、エステル化されたまたはエーテル化され
た水酸基、あるいはハロゲン原子ならびに低級ア
ルコキシカルボニル基のような遊離またはエステ
ル化されたカルボキシル基である。 低級アルキル基は例えば好ましくはメチル基な
らびにエチル基、ｎ―プロピル基、イソプロピル
基、ｎ―ブチル基、イソブチル基、第２ブチル
基、第３ブチル基、ｎ―ペンチル基、イソペンチ
ル基、ネオペンチル基、ｎ―ヘキシル基、ｎ―イ
ソヘキシル基またはｎ―ヘプチル基であり、低級
アルケニル基は例えばアリル基または２―メチル
アリル基であり、低級アルキニル基は好ましくは
プロパルギル基である。置換された低級アルキル
基は例えばトリフルオルメチル基あるいは遊離ま
たはエステル化されたカルボキシメチル基例えば
メトキシカルボニルメチル基のような低級アルコ
キシカルボニルメチル基である。 低級アルコキシ基は例えばメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ―プロポキシ基、イソポロポキシ基、ｎ
―ブトキシ基またはｎ―ペンチルオキシ基であ
り、低級アルケニルオキシ基は例えばビニルオキ
シ基またはアリルオキシ基である。 ハロゲン原子は特にふつ素原子、塩素原子また
は臭素原子であるがまたよう素原子であつてもよ
い。環状脂肪族炭化水素基は特に例えば12個より
多くないそして好ましくは３〜10個の環炭素原子
を持つ単環式または多環式のシクロアルキル基で
ある。 シクロアルキル基は例えばシクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペン
チル基、シクロヘプチル基またはアダマンチル基
である。 環状脂肪族―脂肪族炭化水素基R1において環
状脂肪族基は例えば前に定義したようなものであ
り、好ましくはシクロアルキル基である。このよ
うな環状脂肪族―脂肪族基の脂肪族部分は例えば
アルキレン基好ましくは低級アルキレン基であ
る。 シクロアルキル―低級アルキル基は例えばシク
ロプロピルメチル基、シクロプロピル―１，１―
または―１，２―エチル基、シクロペンチルメチ
ル、シクロペンチル―１，１―または―１，２―
エチル基、シクロペンチル―１，２―または―
１，３―プロピル基、シクロヘキシルメチル基、
シクロヘキシル―１，１―または―１，２―エチ
ル基、シクロヘキシル―１，２―または―１，３
―プロピル基あるいはシクロヘプチルメチル基で
ある。 芳香族性の炭化水素基としての置換基R1，R3
ならびにR4は炭素環式の芳香族基、または芳香
族性の複素環式基であつてもよい。炭素環式の芳
香族基は単環式または二環式の基例えばナフチル
基であるが、特に１個または２個またはそれ以上
の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよ
いフエニル基である。このような置換基は炭化水
素基例えば低級脂肪族炭化水素基、例えば低級ア
ルキル基、あるいは遊離または官能性に変性され
たヒドロキシル基またはメルカプト基例えばエー
テル化されたヒドロキシル基例えば低級アルコキ
シ基、低級アルケニルオキシ基または低級アルキ
レンジオキシ基ならびに低級アルキルチオ基、あ
るいはハロゲン原子、トリフルオルメチル基、ニ
トロ基、アミノ基（例えば低級アルキルアミノ基
またはジ―低級アルキルアミノ基のような置換さ
れたアミノ基を含む）、あるいは遊離または官能
性に変性されたカルボキシル基例えばエステル化
されたカルボキシル基例えば低級アルコキシカル
ボニル基である。 芳香族性の複素環式基は特に単環式または同様
に二還式の芳香族性のモノアザ環式、モノオキサ
環式またはモノチア環式の基であつて例えば前記
した芳香族炭化水素基と同じようにして置換され
ていてもよい。この複素環式基は任意の位置に結
合することができ、例えばピロリル基、ピリジル
基、キノリル基、フリル基またはチエニル基であ
る。 ピロリル基は例えばピロール―２―イル基また
はピロール―３―イル基であり、ピリジル基は例
えば２―、３―または４―ピリジル基であり、キ
ノリル基は例えば２―、３―または４―キノリル
基であり、フリル基は例えば２―または３―フリ
ル基であり、チエニル基は例えば２―または３―
チエニル基である。 窒素原子上の置換基は低級アルキル基例えばメ
チル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ―ブチル基、ｎ―ペンチル基またはｎ―
ヘキシル基、あるいは芳香族炭化水素基例えば既
に前記したような置換されたまたは非置換のフエ
ニル基である。 一緒になつた２つの置換基R3とR4とはまたそ
の連鎖中に４〜７個の炭素原子を持つ置換された
または非置換の２価の脂肪族炭化水素基であるこ
とができる。 チアゾール環の２―位置の―NR3R4基は低級
アルキルアミノ基またはジ―低級アルキルアミノ
基例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ―プロピル
アミノ基、ジ―ｎ―プロピルアミノ基、イソプロ
ピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基またはジ
―ｎ―ブチルアミノ基である。しかしこの基はま
た低級アルキレンアミノ基であり、この低級アル
キレン連鎖には複素原子例えば酸素原子、いおう
原子あるいは置換されたまたは非置換の窒素原子
が介在していてもよく、そして例としては低級ア
ルキレンアミノ基例えばピロリジノ基、２，５―
ジメチルピロリジノ基、ピペリジノ基、２―メチ
ルピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基または
オクタヒドロアゾシノ基、あるいはオキサ―低級
アルキレンアミノ基例えばモルホリノ基、あるい
はチア―低級アルキレンアミノ基例えばチオモル
ホリノ基、あるいはアザ―低級アルキレンアミノ
基例えばピペラジノ基、Ｎ―メチル―ピペラジノ
基またはＮ―フエニル―ピペラジノ基である。 本発明による新規化合物は薬理学上価値ある性
質を持つている。これら化合物は寄生蠕虫の制御
すなわち蠕虫による寄生虫感染の治療における進
歩を可能にする。この「蠕虫」とは線虫、条虫、
ならびに吸虫すなわち概して胃腸管、肝臓ならび
にその他の器管に侵入する虫を指すものである。
これら化合物は概して寄生性の線虫例えば蛔虫、
毛様線虫、ストロンギルスならびにアンシロスト
マチジー（鈎虫）、および条虫例えばチナイイデ
ならびに裸頭条虫、および吸虫例えば蛭状吸虫を
制御するのに特に適当である。 経口的に10〜100mg／Kgの用量であるいは非経
腸的に５〜25mg／Kgの用量で動物例えば実験的に
アメリカ鈎虫またはインド鈎虫を感染させたハム
スターあるいは自然に犬猫鈎虫に感染した犬に投
与する場合にはこれら新規化合物は相当する虫を
駆除する。 前記の新規化合物は駆虫作用を持つ薬学的製剤
特に鈎虫に対する薬学的製剤として適当である。 本発明は特にR1が低級アルキル基、シクロア
ルキル基またはフエニル基であり、R2が水素原
子または低級アルキル基であり、R3とR4とがそ
れぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、シクロアルキル基またはフエニル基でこの
フエニル基は非置換または例えば低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換
されているか、あるいはR3とR4とが一緒になつ
て酸素原子またはいおう原子または例えば低級ア
ルキル基で置換されていることができる窒素原子
が介在していてもよい低級アルキレン連鎖である
（）式の化合物ならびにこれらの互変異性化合
物および塩に関する。 本発明は特にR1が低級アルキル基であり、R2
が水素原子または低級アルキル基であり、R3と
R4とがそれぞれ水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、シクロアルキル基またはフエニ
ル基であるか、あるいはR3とR4とが隣接窒素原
子と共に低級アルキレンアミノ基例えばピロジノ
基またはピペリジノ基を形成している（）式の
化合物ならびにこれらの互変異性化合物および塩
特に薬学的製剤上有用な無毒の塩に関する。 本発明で特に興味のある（）式の化合物は
R1が低級アルキル基例えばメチル基またはエチ
ル基であり、R2が低級アルキル基例えばメチル
基またはエチル基であり、R3か水素原子であり
R4が低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、
ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基
またはイソブチル基である化合物ならびにこれら
の互変異性化合物および塩特に薬学的製剤上有用
な無毒の塩である。 実施例に記載の（）式の化合物およびこれら
の塩特にこれらの薬学的製剤上有用な無毒の塩は
特に好ましい。 （）式の新規ベンズイミダゾールはそれ自体
よく知られた方法で得られる。 すなわち例えば（）式の新規ベンズイミダゾ
ールは式 〔式R2とR3とR4とは（）式で定義した通り
である〕 で表わされる置換されたｏ―フエニレンジアミン
誘導体またはその塩と式 〔式中Rxは水素原子またはCOOR1基であつて
Ryはシアノ基であるか、あるいはRxとRyとは一
緒になつて式 （式中R1 zはアルキルチオ基またはアリールチ
オ基であり、R2 zはアルキルチオ基、アリールチ
オ基、アミノ基またはNHCOOR1基である） で表わされるジ置換されたメチレン基である〕 で表わされる化合物とを反応させ、所望によつて
付加的工程段階を行うことによつて得ることがで
きる。 前記工程に使用の（）式の化合物は例えば式 NC―NH―COOR，NC―Ｎ（COOR1）2，
素原子又は低級アルキル基であり、R3及びR4は
それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、シクロアルキル基、又はフエニル基であ
るか或いはR3とR4とは隣接窒素原子と一緒にな
つて低級アルキレンアミノ基を示す） で表わされるベンズイミダゾールカルバメート、
これらの互変異性化合物、これらの塩、これらの
製法、薬理学上の活性化合物としての（）式の
化合物およびこれらの塩、このような化合物を含
む薬学的製剤、これら新規化合物の薬理学上活性
物質としての使用ならびに薬学的製剤の製法に関
する。 本明細書で基および化合物を限定する場合に使
う「低級」とはこれら基および化合物が好ましく
は７個より多くない、そして特に４個より多くな
い炭素原子を含むことを示すものである。 置換されていてもよい脂肪族炭化水素基R1，
R2またはR3は特にアルキル基またはアルケニル
基またはアルキニル基、特に直鎖状または分枝状
の低級アルキル基または低級アルケニル基または
低級アルキニル基である。脂肪族炭化水素基の置
換基は例えば低級アルカノイルオキシ基、低級ア
ルコキシ基または低級アルケニルオキシ基のよう
な遊離、エステル化されたまたはエーテル化され
た水酸基、あるいはハロゲン原子ならびに低級ア
ルコキシカルボニル基のような遊離またはエステ
ル化されたカルボキシル基である。 低級アルキル基は例えば好ましくはメチル基な
らびにエチル基、ｎ―プロピル基、イソプロピル
基、ｎ―ブチル基、イソブチル基、第２ブチル
基、第３ブチル基、ｎ―ペンチル基、イソペンチ
ル基、ネオペンチル基、ｎ―ヘキシル基、ｎ―イ
ソヘキシル基またはｎ―ヘプチル基であり、低級
アルケニル基は例えばアリル基または２―メチル
アリル基であり、低級アルキニル基は好ましくは
プロパルギル基である。置換された低級アルキル
基は例えばトリフルオルメチル基あるいは遊離ま
たはエステル化されたカルボキシメチル基例えば
メトキシカルボニルメチル基のような低級アルコ
キシカルボニルメチル基である。 低級アルコキシ基は例えばメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ―プロポキシ基、イソポロポキシ基、ｎ
―ブトキシ基またはｎ―ペンチルオキシ基であ
り、低級アルケニルオキシ基は例えばビニルオキ
シ基またはアリルオキシ基である。 ハロゲン原子は特にふつ素原子、塩素原子また
は臭素原子であるがまたよう素原子であつてもよ
い。環状脂肪族炭化水素基は特に例えば12個より
多くないそして好ましくは３〜10個の環炭素原子
を持つ単環式または多環式のシクロアルキル基で
ある。 シクロアルキル基は例えばシクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペン
チル基、シクロヘプチル基またはアダマンチル基
である。 環状脂肪族―脂肪族炭化水素基R1において環
状脂肪族基は例えば前に定義したようなものであ
り、好ましくはシクロアルキル基である。このよ
うな環状脂肪族―脂肪族基の脂肪族部分は例えば
アルキレン基好ましくは低級アルキレン基であ
る。 シクロアルキル―低級アルキル基は例えばシク
ロプロピルメチル基、シクロプロピル―１，１―
または―１，２―エチル基、シクロペンチルメチ
ル、シクロペンチル―１，１―または―１，２―
エチル基、シクロペンチル―１，２―または―
１，３―プロピル基、シクロヘキシルメチル基、
シクロヘキシル―１，１―または―１，２―エチ
ル基、シクロヘキシル―１，２―または―１，３
―プロピル基あるいはシクロヘプチルメチル基で
ある。 芳香族性の炭化水素基としての置換基R1，R3
ならびにR4は炭素環式の芳香族基、または芳香
族性の複素環式基であつてもよい。炭素環式の芳
香族基は単環式または二環式の基例えばナフチル
基であるが、特に１個または２個またはそれ以上
の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよ
いフエニル基である。このような置換基は炭化水
素基例えば低級脂肪族炭化水素基、例えば低級ア
ルキル基、あるいは遊離または官能性に変性され
たヒドロキシル基またはメルカプト基例えばエー
テル化されたヒドロキシル基例えば低級アルコキ
シ基、低級アルケニルオキシ基または低級アルキ
レンジオキシ基ならびに低級アルキルチオ基、あ
るいはハロゲン原子、トリフルオルメチル基、ニ
トロ基、アミノ基（例えば低級アルキルアミノ基
またはジ―低級アルキルアミノ基のような置換さ
れたアミノ基を含む）、あるいは遊離または官能
性に変性されたカルボキシル基例えばエステル化
されたカルボキシル基例えば低級アルコキシカル
ボニル基である。 芳香族性の複素環式基は特に単環式または同様
に二還式の芳香族性のモノアザ環式、モノオキサ
環式またはモノチア環式の基であつて例えば前記
した芳香族炭化水素基と同じようにして置換され
ていてもよい。この複素環式基は任意の位置に結
合することができ、例えばピロリル基、ピリジル
基、キノリル基、フリル基またはチエニル基であ
る。 ピロリル基は例えばピロール―２―イル基また
はピロール―３―イル基であり、ピリジル基は例
えば２―、３―または４―ピリジル基であり、キ
ノリル基は例えば２―、３―または４―キノリル
基であり、フリル基は例えば２―または３―フリ
ル基であり、チエニル基は例えば２―または３―
チエニル基である。 窒素原子上の置換基は低級アルキル基例えばメ
チル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ―ブチル基、ｎ―ペンチル基またはｎ―
ヘキシル基、あるいは芳香族炭化水素基例えば既
に前記したような置換されたまたは非置換のフエ
ニル基である。 一緒になつた２つの置換基R3とR4とはまたそ
の連鎖中に４〜７個の炭素原子を持つ置換された
または非置換の２価の脂肪族炭化水素基であるこ
とができる。 チアゾール環の２―位置の―NR3R4基は低級
アルキルアミノ基またはジ―低級アルキルアミノ
基例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ―プロピル
アミノ基、ジ―ｎ―プロピルアミノ基、イソプロ
ピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基またはジ
―ｎ―ブチルアミノ基である。しかしこの基はま
た低級アルキレンアミノ基であり、この低級アル
キレン連鎖には複素原子例えば酸素原子、いおう
原子あるいは置換されたまたは非置換の窒素原子
が介在していてもよく、そして例としては低級ア
ルキレンアミノ基例えばピロリジノ基、２，５―
ジメチルピロリジノ基、ピペリジノ基、２―メチ
ルピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基または
オクタヒドロアゾシノ基、あるいはオキサ―低級
アルキレンアミノ基例えばモルホリノ基、あるい
はチア―低級アルキレンアミノ基例えばチオモル
ホリノ基、あるいはアザ―低級アルキレンアミノ
基例えばピペラジノ基、Ｎ―メチル―ピペラジノ
基またはＮ―フエニル―ピペラジノ基である。 本発明による新規化合物は薬理学上価値ある性
質を持つている。これら化合物は寄生蠕虫の制御
すなわち蠕虫による寄生虫感染の治療における進
歩を可能にする。この「蠕虫」とは線虫、条虫、
ならびに吸虫すなわち概して胃腸管、肝臓ならび
にその他の器管に侵入する虫を指すものである。
これら化合物は概して寄生性の線虫例えば蛔虫、
毛様線虫、ストロンギルスならびにアンシロスト
マチジー（鈎虫）、および条虫例えばチナイイデ
ならびに裸頭条虫、および吸虫例えば蛭状吸虫を
制御するのに特に適当である。 経口的に10〜100mg／Kgの用量であるいは非経
腸的に５〜25mg／Kgの用量で動物例えば実験的に
アメリカ鈎虫またはインド鈎虫を感染させたハム
スターあるいは自然に犬猫鈎虫に感染した犬に投
与する場合にはこれら新規化合物は相当する虫を
駆除する。 前記の新規化合物は駆虫作用を持つ薬学的製剤
特に鈎虫に対する薬学的製剤として適当である。 本発明は特にR1が低級アルキル基、シクロア
ルキル基またはフエニル基であり、R2が水素原
子または低級アルキル基であり、R3とR4とがそ
れぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、シクロアルキル基またはフエニル基でこの
フエニル基は非置換または例えば低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換
されているか、あるいはR3とR4とが一緒になつ
て酸素原子またはいおう原子または例えば低級ア
ルキル基で置換されていることができる窒素原子
が介在していてもよい低級アルキレン連鎖である
（）式の化合物ならびにこれらの互変異性化合
物および塩に関する。 本発明は特にR1が低級アルキル基であり、R2
が水素原子または低級アルキル基であり、R3と
R4とがそれぞれ水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、シクロアルキル基またはフエニ
ル基であるか、あるいはR3とR4とが隣接窒素原
子と共に低級アルキレンアミノ基例えばピロジノ
基またはピペリジノ基を形成している（）式の
化合物ならびにこれらの互変異性化合物および塩
特に薬学的製剤上有用な無毒の塩に関する。 本発明で特に興味のある（）式の化合物は
R1が低級アルキル基例えばメチル基またはエチ
ル基であり、R2が低級アルキル基例えばメチル
基またはエチル基であり、R3か水素原子であり
R4が低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、
ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基
またはイソブチル基である化合物ならびにこれら
の互変異性化合物および塩特に薬学的製剤上有用
な無毒の塩である。 実施例に記載の（）式の化合物およびこれら
の塩特にこれらの薬学的製剤上有用な無毒の塩は
特に好ましい。 （）式の新規ベンズイミダゾールはそれ自体
よく知られた方法で得られる。 すなわち例えば（）式の新規ベンズイミダゾ
ールは式 〔式R2とR3とR4とは（）式で定義した通り
である〕 で表わされる置換されたｏ―フエニレンジアミン
誘導体またはその塩と式 〔式中Rxは水素原子またはCOOR1基であつて
Ryはシアノ基であるか、あるいはRxとRyとは一
緒になつて式 （式中R1 zはアルキルチオ基またはアリールチ
オ基であり、R2 zはアルキルチオ基、アリールチ
オ基、アミノ基またはNHCOOR1基である） で表わされるジ置換されたメチレン基である〕 で表わされる化合物とを反応させ、所望によつて
付加的工程段階を行うことによつて得ることがで
きる。 前記工程に使用の（）式の化合物は例えば式 NC―NH―COOR，NC―Ｎ（COOR1）2，
【式】
【式】
【式】で表わされる型の
化合物である。
（）式の化合物は相当するシアナミドまたは
イソチオ尿素化合物をCOOR1基を付与する化合
物でアシル化することによつて得られる。例えば
アシル基がCOOR1であるモノアシル化されたＳ
―低級アルキル―イソチオ尿素またはジアシル化
されたＳ―低級アルキル―イソチオ尿素はＳ―低
級アルキル―イソチオ尿素を適当なハロゲノホル
メートHal―COOR1の１当量または２当量と冷
却した水性またはアルコール性媒質中必要によつ
ては塩基の存在の下で反応させることによつて得
ることができる。所望によつては相当する反応混
合物はまた相当するチアゾリル―ｏ―フエニレン
ジアミン誘導体または塩との次の反応が起こる反
応媒質中でその場で得ることもできる。従つて例
えば式
イソチオ尿素化合物をCOOR1基を付与する化合
物でアシル化することによつて得られる。例えば
アシル基がCOOR1であるモノアシル化されたＳ
―低級アルキル―イソチオ尿素またはジアシル化
されたＳ―低級アルキル―イソチオ尿素はＳ―低
級アルキル―イソチオ尿素を適当なハロゲノホル
メートHal―COOR1の１当量または２当量と冷
却した水性またはアルコール性媒質中必要によつ
ては塩基の存在の下で反応させることによつて得
ることができる。所望によつては相当する反応混
合物はまた相当するチアゾリル―ｏ―フエニレン
ジアミン誘導体または塩との次の反応が起こる反
応媒質中でその場で得ることもできる。従つて例
えば式
【式】または
【式】
（式中R1は前記定義と同じである）
で表わされるモノ置換されたまたはジ置換された
誘導体はＳ―低級アルキル―イソチオ尿素を式Cl
―COOR1の化合物と処理することによつて得ら
れる。 （）式の化合物の製造に対して前記した工程
の代表的反応では（）式のｏ―フエニレンジア
ミン化合物のハロゲン化水素酸塩をアシル基が
COOR1基であるモノアシル―またはＳ―ジアシ
ル―低級アルキル―イソチオ尿素化合物の１当量
または２当量と水溶液中酸結合剤例えば酢酸ナト
リウムの存在の下30〜200℃、PH値４〜６で反応
させる。アルキル〔ビス―（アルキルチオまたは
アリールチオ）―メチレン〕―アミノホルメート
と（）式の化合物との反応は不活性溶剤例えば
テトラヒドロフランまたはジオキサン中で加熱し
ながら行われる。 他の変形方法では（）式のｏ―フエニレンジ
アミンをモノ―またはビス―（Ｎ―R1OOC）―
シアナミドと水性またはアルコール性溶液中30〜
200℃PH値４〜９で反応させることができる。 ２番目の方法によれば（）式の化合物は式 （式中R2，R3およびR4は前記と同じ意味であ
るが、ただしここでR3とR4とは水素原子ではな
いものとする） で表わされる化合物を式 ハロゲン―CO―Ｘ （） （式中Ｘはハロゲン原子または―OR1基であ
る）で表わされる化合物と反応させ、そして適切
であればＸがハロゲン原子である（）式の化合
物を使う場合には得られた式 で表わされるハロゲノカルボニルアミノ化合物中
のハロゲン原子を―OR1基に置換しそして所望に
より付加的工程段階を行うことによつて得られ
る。 前記反応に使用した（）式の化合物は好まし
くはアルキルハロゲノホーメート特に低級アルキ
ルクロルホーメートである。（）式のアミノベ
ンズイミダゾール誘導体と低級アルキルクロルホ
ーメートとの反応はこの反応に通例の条件の下す
なわち適当な酸結合剤例えば有機塩基または無機
塩基と適当な溶剤の存在の下で行われる。この反
応は50℃から還流温度までの温度に加熱しながら
行うのが好ましい。 しかし前記反応はまた炭酸のジハロゲン化物好
ましくはジクロライド（ホスゲン）を使い、引続
いてこの生成物をアルコールと反応させてカルバ
メートとする２段階で行うこともできる。 第３番目の方法によれば一般式（）の化合物
は一般式 式中R1，R2，R3ならびにR4は前記定義と同じ
であり、ｎは０または整数１である） で表わされる化合物を酸で処理しそして所望によ
り付加的の工程段階を行うことによつて得られ
る。 使用の酸は好ましくは鉱酸例えば硫酸またはハ
ロゲン化水素酸例えば塩酸である。 鉱酸との処理による（）式の化合物の変換は
好ましくは高めた温度すなわち約50℃ないし還流
温度で行われ、そして記号ｎの値によりベンズイ
ミダゾール環はいおう原子または一般化いおうの
脱離によつて形成される。 一般式（）の化合物はまた式 〔式中R1，R2，R3ならびにR4は（）式の場
合と同じ意味である〕 で表わされるｏ―アミノチオアロフアネートを酸
好ましくは鉱酸の存在の下で環化させ、そして所
望により付加的の工程段階を行うことにより他の
方法で得ることもできる。 一般式（）のｏ―アミノチオアロフアネート
の（）式のベンズイミダゾール誘導体への環化
は必要により高めた温度例えば水性鉱酸中還流下
で加熱することによつて行われる。使用する水性
鉱酸は例えば希塩酸である。 R3とR4との一方が水素原子であり、他方が水
素以外のR3またはR4で定義した意味を持つ本発
明による（）式の化合物は式 （式中R1とR2とは前記と同じ意味であり、２
つの置換基R′3とR′4との一方は水素原子またはR3
またはR4に対する意味と同じであり、他方はア
ミノ保護基である） で表わされる化合物中のアミノ保護基を脱離し、
そして所望により付加的の工程段階を行うことに
より他の方法で作ることができる。 保護基R′3およびR′4は例えばソルポリシスまた
は還元によつて脱離することができる。このよう
な基は特にアシル基とりわけ炭酸半エステルであ
る。 アミノ保護基R′3およびR′4は例えば２―ハロゲ
ノ―低級アルコキシカルボニル基例えば、２，
２，２―トリクロルエトキシカルボニル基または
２―ヨードエトキシカルボニル基であり、このも
のは金属または相当する金属塩との処理例えば水
性酢酸中亜鉛との処理あるいはクロム（）塩例
えば塩化クロム（）または酢酸クロムとの処理
による還元によつて脱離することができる。 他のアミノ保護基は適当な低級アルコキシカル
ボニル基例えば第３ブトキシカルボニル基であ
り、これらはアシドリシス例えばトリフルオル酢
酸との処理によつて脱離することができる。 他の脱離できるアミノ保護基は３個の炭化水素
基によつて置換されたシリル基をβ―位置に持つ
エトキシカルボニル基例えばトリフエニルシリル
基、ジメチル―ブチル―シリル基または特にトリ
メチルシリル基をβ―位置に持つエトキシカルボ
ニル基である。この型のβ―（トリ―低級アルキ
ルシリル）―エトキシカルボニル基は保護しよう
とするアミノ基と一緒になつて相当するβ―トリ
―低級アルキルシリル―エトキシカルボニルアミ
ノ基を形成し、このものは温和な条件の下でふつ
化物イオンの作用によつて脱離することができ
る。ふつ化物イオン供与体として使用することの
できる試薬は例えばテトラエチルアンモニウムフ
ルオライドのような第４級有機塩基のふつ化物で
ある。 この型のアミノ保護基として適当な他の基はベ
ンジルオキシカルボニル基で、例えばｐ―ニトロ
―ベンジルオキシカルボニル基のようにニトロ基
で置換されていてもよく、このものは触媒として
木炭上のパラジウムの存在下の水素により、ある
いは適当にニトロ基によつて置換されている場合
には亜鉛と酢酸との処理によつて脱離することが
できる。 導守しなければならない条件は、カルバメート
基―NHCOR1を脱離せずに選択的に脱離できる
アミノ保護基だけがアミノ保護基R′3およびR′4と
して適当であるということである。さらに存在す
るケト基は還元されてはならない。 前記工程は室温または冷却しながらまた加熱し
ながら常圧または加圧の下そして必要により希釈
剤、触媒または縮合剤の存在または不在の下で通
例の方法で行うことができる。必要によりこの反
応はまた不活性ガス例えば窒素の雰囲気中で行う
こともできる。 得られた化合物において最終生成物の定義の範
囲内で置換基を導入、変性または脱離することが
できる。 工程条件および出発物質に依り最終生成物は遊
離の形またはこれらの塩特に酸付加塩の形で得ら
れ、これらもまた本発明に包含される。これら新
規化合物の酸付加塩はそれ自体よく知られた方法
例えば塩基性剤例えばアルカリまたはイオン交換
剤により遊離化合物に変えることができる。これ
に反して得られた遊離塩基は有機酸または無機酸
により塩を形成することができる。酸付加塩を作
るのに使われる酸は特に治療上有用な塩を形成す
るのに適当な酸である。このような酸の例はハロ
ゲン化水素酸、硫酸、りん酸、硝酸、過塩素酸な
らびに脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式の
カルボン酸またはスルホン酸例えばぎ酸、酢酸、
プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、乳酸、
りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、
マイレン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン
酸、あるいはフエニル酢酸、安息香酸、ｐ―アミ
ノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ―ヒドロキシ安
息香酸、サリチル酸、ｐ―アミノサリチル酸、エ
ンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスル
ホン酸、あるいはハロゲノベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、ス
ルフアニル酸、あるいはメチオニン、トリプトフ
アン、リシンまたはアルギニンである。 新規化合物のこれらの塩または他の塩例えばピ
クリン酸塩はまた得られた遊離塩基を塩に変え、
これらの塩を分離し、これらの塩から再び塩基を
遊離化することにより得られた遊離塩基を精製す
るのに使用することもできる。これら新規化合物
の遊離形と塩の形との間の密接な関係のために遊
離化合物に関して本明細書で述べるものはまた類
推により相当する塩にも適用される。 本発明はまた工程を任意の段階で中断し、ある
いは任意の段階で中間体として得られる化合物を
出発物質として使い、残りの工程段階を行うか、
あるいか出発物質を反応条件の下で形成するか、
あるいは出発物質を塩の形で使う工程の実施態様
にも関する。本発明はまたこれらから得られる新
規中間体をも包含する。 これら出発物質はよく知られているかまたは新
規であればそれ自体よく知られた方法で作ること
ができる。 （）式の出発化合物は４―ハロゲノ―３―ニ
トロ―アセトフエノン出発材料としてを使つて公
知の反応工程を順に行うことによつて作ることが
できる。このアセチル基の活性メチレン基の臭素
化により（）式の化合物が得られ、これを
（XI）式のチオ尿素誘導体と反応すれば によつて式 （式中R2，R3ならびにR4は（）式の場合と
同じ意味であり、Halはハロゲン原子である） で表わされる化合物が得られる。 このようにして得られた（XII）式の化合物を水
性またはアルコール性のアンモニアと必要によつ
ては加圧下および触媒例えばエチレングリコール
を使つて反応させれば式 で表わされるニトロアニリンが得られ、このもの
から前記第１の方法で出発物質として使われる
（）式のｏ―フエニレンジアミン誘導体が適当
な還元剤を使つて還元することによつて得られ
る。 （XII）式の芳香族ニトロ化合物の還元は適当な
溶剤中で木炭上のパラジウム触媒の存在の下水素
添加することによりそれ自体よく知られた方法で
行われる。この還元はまた酸好ましくは鉱酸例え
ば塩酸、あるいはアルカンカルボン酸例えば酢酸
またはトリフルオル酢酸の存在の下金属例えば亜
鉛を使う化学的ルートによつて行うこともでき
る。特定の場合に氷酢酸もまた使うことができ
る。 第１の方法で使われる式 （式中R1 zおよびR2 zはアルキルチオ基またはア
リールチオ基である） で表わされるビス―（アルキルチオまたはアリー
ルチオ）―メチレンアミノホーメートはビス―
（アルキルチオまたはアリールチオ）―メチレン
アミンをハロゲノホーメート特にクロロホーメー
トと反応させることによつて作られる。同様に第
１の方法で使われ、そして前に簡単に挙げておい
た式
誘導体はＳ―低級アルキル―イソチオ尿素を式Cl
―COOR1の化合物と処理することによつて得ら
れる。 （）式の化合物の製造に対して前記した工程
の代表的反応では（）式のｏ―フエニレンジア
ミン化合物のハロゲン化水素酸塩をアシル基が
COOR1基であるモノアシル―またはＳ―ジアシ
ル―低級アルキル―イソチオ尿素化合物の１当量
または２当量と水溶液中酸結合剤例えば酢酸ナト
リウムの存在の下30〜200℃、PH値４〜６で反応
させる。アルキル〔ビス―（アルキルチオまたは
アリールチオ）―メチレン〕―アミノホルメート
と（）式の化合物との反応は不活性溶剤例えば
テトラヒドロフランまたはジオキサン中で加熱し
ながら行われる。 他の変形方法では（）式のｏ―フエニレンジ
アミンをモノ―またはビス―（Ｎ―R1OOC）―
シアナミドと水性またはアルコール性溶液中30〜
200℃PH値４〜９で反応させることができる。 ２番目の方法によれば（）式の化合物は式 （式中R2，R3およびR4は前記と同じ意味であ
るが、ただしここでR3とR4とは水素原子ではな
いものとする） で表わされる化合物を式 ハロゲン―CO―Ｘ （） （式中Ｘはハロゲン原子または―OR1基であ
る）で表わされる化合物と反応させ、そして適切
であればＸがハロゲン原子である（）式の化合
物を使う場合には得られた式 で表わされるハロゲノカルボニルアミノ化合物中
のハロゲン原子を―OR1基に置換しそして所望に
より付加的工程段階を行うことによつて得られ
る。 前記反応に使用した（）式の化合物は好まし
くはアルキルハロゲノホーメート特に低級アルキ
ルクロルホーメートである。（）式のアミノベ
ンズイミダゾール誘導体と低級アルキルクロルホ
ーメートとの反応はこの反応に通例の条件の下す
なわち適当な酸結合剤例えば有機塩基または無機
塩基と適当な溶剤の存在の下で行われる。この反
応は50℃から還流温度までの温度に加熱しながら
行うのが好ましい。 しかし前記反応はまた炭酸のジハロゲン化物好
ましくはジクロライド（ホスゲン）を使い、引続
いてこの生成物をアルコールと反応させてカルバ
メートとする２段階で行うこともできる。 第３番目の方法によれば一般式（）の化合物
は一般式 式中R1，R2，R3ならびにR4は前記定義と同じ
であり、ｎは０または整数１である） で表わされる化合物を酸で処理しそして所望によ
り付加的の工程段階を行うことによつて得られ
る。 使用の酸は好ましくは鉱酸例えば硫酸またはハ
ロゲン化水素酸例えば塩酸である。 鉱酸との処理による（）式の化合物の変換は
好ましくは高めた温度すなわち約50℃ないし還流
温度で行われ、そして記号ｎの値によりベンズイ
ミダゾール環はいおう原子または一般化いおうの
脱離によつて形成される。 一般式（）の化合物はまた式 〔式中R1，R2，R3ならびにR4は（）式の場
合と同じ意味である〕 で表わされるｏ―アミノチオアロフアネートを酸
好ましくは鉱酸の存在の下で環化させ、そして所
望により付加的の工程段階を行うことにより他の
方法で得ることもできる。 一般式（）のｏ―アミノチオアロフアネート
の（）式のベンズイミダゾール誘導体への環化
は必要により高めた温度例えば水性鉱酸中還流下
で加熱することによつて行われる。使用する水性
鉱酸は例えば希塩酸である。 R3とR4との一方が水素原子であり、他方が水
素以外のR3またはR4で定義した意味を持つ本発
明による（）式の化合物は式 （式中R1とR2とは前記と同じ意味であり、２
つの置換基R′3とR′4との一方は水素原子またはR3
またはR4に対する意味と同じであり、他方はア
ミノ保護基である） で表わされる化合物中のアミノ保護基を脱離し、
そして所望により付加的の工程段階を行うことに
より他の方法で作ることができる。 保護基R′3およびR′4は例えばソルポリシスまた
は還元によつて脱離することができる。このよう
な基は特にアシル基とりわけ炭酸半エステルであ
る。 アミノ保護基R′3およびR′4は例えば２―ハロゲ
ノ―低級アルコキシカルボニル基例えば、２，
２，２―トリクロルエトキシカルボニル基または
２―ヨードエトキシカルボニル基であり、このも
のは金属または相当する金属塩との処理例えば水
性酢酸中亜鉛との処理あるいはクロム（）塩例
えば塩化クロム（）または酢酸クロムとの処理
による還元によつて脱離することができる。 他のアミノ保護基は適当な低級アルコキシカル
ボニル基例えば第３ブトキシカルボニル基であ
り、これらはアシドリシス例えばトリフルオル酢
酸との処理によつて脱離することができる。 他の脱離できるアミノ保護基は３個の炭化水素
基によつて置換されたシリル基をβ―位置に持つ
エトキシカルボニル基例えばトリフエニルシリル
基、ジメチル―ブチル―シリル基または特にトリ
メチルシリル基をβ―位置に持つエトキシカルボ
ニル基である。この型のβ―（トリ―低級アルキ
ルシリル）―エトキシカルボニル基は保護しよう
とするアミノ基と一緒になつて相当するβ―トリ
―低級アルキルシリル―エトキシカルボニルアミ
ノ基を形成し、このものは温和な条件の下でふつ
化物イオンの作用によつて脱離することができ
る。ふつ化物イオン供与体として使用することの
できる試薬は例えばテトラエチルアンモニウムフ
ルオライドのような第４級有機塩基のふつ化物で
ある。 この型のアミノ保護基として適当な他の基はベ
ンジルオキシカルボニル基で、例えばｐ―ニトロ
―ベンジルオキシカルボニル基のようにニトロ基
で置換されていてもよく、このものは触媒として
木炭上のパラジウムの存在下の水素により、ある
いは適当にニトロ基によつて置換されている場合
には亜鉛と酢酸との処理によつて脱離することが
できる。 導守しなければならない条件は、カルバメート
基―NHCOR1を脱離せずに選択的に脱離できる
アミノ保護基だけがアミノ保護基R′3およびR′4と
して適当であるということである。さらに存在す
るケト基は還元されてはならない。 前記工程は室温または冷却しながらまた加熱し
ながら常圧または加圧の下そして必要により希釈
剤、触媒または縮合剤の存在または不在の下で通
例の方法で行うことができる。必要によりこの反
応はまた不活性ガス例えば窒素の雰囲気中で行う
こともできる。 得られた化合物において最終生成物の定義の範
囲内で置換基を導入、変性または脱離することが
できる。 工程条件および出発物質に依り最終生成物は遊
離の形またはこれらの塩特に酸付加塩の形で得ら
れ、これらもまた本発明に包含される。これら新
規化合物の酸付加塩はそれ自体よく知られた方法
例えば塩基性剤例えばアルカリまたはイオン交換
剤により遊離化合物に変えることができる。これ
に反して得られた遊離塩基は有機酸または無機酸
により塩を形成することができる。酸付加塩を作
るのに使われる酸は特に治療上有用な塩を形成す
るのに適当な酸である。このような酸の例はハロ
ゲン化水素酸、硫酸、りん酸、硝酸、過塩素酸な
らびに脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式の
カルボン酸またはスルホン酸例えばぎ酸、酢酸、
プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、乳酸、
りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、
マイレン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン
酸、あるいはフエニル酢酸、安息香酸、ｐ―アミ
ノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ―ヒドロキシ安
息香酸、サリチル酸、ｐ―アミノサリチル酸、エ
ンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスル
ホン酸、あるいはハロゲノベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、ス
ルフアニル酸、あるいはメチオニン、トリプトフ
アン、リシンまたはアルギニンである。 新規化合物のこれらの塩または他の塩例えばピ
クリン酸塩はまた得られた遊離塩基を塩に変え、
これらの塩を分離し、これらの塩から再び塩基を
遊離化することにより得られた遊離塩基を精製す
るのに使用することもできる。これら新規化合物
の遊離形と塩の形との間の密接な関係のために遊
離化合物に関して本明細書で述べるものはまた類
推により相当する塩にも適用される。 本発明はまた工程を任意の段階で中断し、ある
いは任意の段階で中間体として得られる化合物を
出発物質として使い、残りの工程段階を行うか、
あるいか出発物質を反応条件の下で形成するか、
あるいは出発物質を塩の形で使う工程の実施態様
にも関する。本発明はまたこれらから得られる新
規中間体をも包含する。 これら出発物質はよく知られているかまたは新
規であればそれ自体よく知られた方法で作ること
ができる。 （）式の出発化合物は４―ハロゲノ―３―ニ
トロ―アセトフエノン出発材料としてを使つて公
知の反応工程を順に行うことによつて作ることが
できる。このアセチル基の活性メチレン基の臭素
化により（）式の化合物が得られ、これを
（XI）式のチオ尿素誘導体と反応すれば によつて式 （式中R2，R3ならびにR4は（）式の場合と
同じ意味であり、Halはハロゲン原子である） で表わされる化合物が得られる。 このようにして得られた（XII）式の化合物を水
性またはアルコール性のアンモニアと必要によつ
ては加圧下および触媒例えばエチレングリコール
を使つて反応させれば式 で表わされるニトロアニリンが得られ、このもの
から前記第１の方法で出発物質として使われる
（）式のｏ―フエニレンジアミン誘導体が適当
な還元剤を使つて還元することによつて得られ
る。 （XII）式の芳香族ニトロ化合物の還元は適当な
溶剤中で木炭上のパラジウム触媒の存在の下水素
添加することによりそれ自体よく知られた方法で
行われる。この還元はまた酸好ましくは鉱酸例え
ば塩酸、あるいはアルカンカルボン酸例えば酢酸
またはトリフルオル酢酸の存在の下金属例えば亜
鉛を使う化学的ルートによつて行うこともでき
る。特定の場合に氷酢酸もまた使うことができ
る。 第１の方法で使われる式 （式中R1 zおよびR2 zはアルキルチオ基またはア
リールチオ基である） で表わされるビス―（アルキルチオまたはアリー
ルチオ）―メチレンアミノホーメートはビス―
（アルキルチオまたはアリールチオ）―メチレン
アミンをハロゲノホーメート特にクロロホーメー
トと反応させることによつて作られる。同様に第
１の方法で使われ、そして前に簡単に挙げておい
た式
【式】または
【式】で表わされるモ
ノ―アシル化またはビス―アシル化されたＳ―低
級アルキル―イソチオ尿素は、Ｓ―低級アルキル
―イソチオ尿素をクロロホーメートで適当な溶剤
例えば水中でアシル化し、次にこの生成物を塩基
例えば水性アルカリで処理することによつて作ら
れる。この反応に使う出発化合物は調製されると
同時にその場で前記反応に使われる。 この工程で挙げた式NC―NH―COOR1で表わ
されるジアナミドはシアナミドを適当なハロゲノ
ホーメート例えばクロロホーメートと反応させる
ことによつて得ることができる。 第２の方法で使われた（）式の出発化合物は
文献〔ジアーナル・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエテイ69巻2459頁（1947年）（J.Am.Chem.
Soc.69，2459（1947）〕に記載されているようにハ
ロゲン化シアノジエン特に臭化シアノジエンと
（）式のｏ―フエニレンジアミン誘導体とを反
応させることによつて得ることができる。 第３の方法で使われる（）式の出発化合物は
順に（）式のローアミノチオアロフアネートを
酸化剤例えばハロゲンガス特に臭素と処理し引続
いて過酸で処理することによりｎが整数１である
（）式の化合物が得られる。 第４の方法で使われる（）式のｏ―アミノ―
チオアロフアネートは（）式のｏ―アミノフエ
ニレンジアミン化合物と式SCN―COOR1のイソ
チオシアン酸誘導体とを反応させることによつて
作られる。この反応は好ましくはプロトンを放す
溶剤例えば酸の中で必要によつては熱を施こして
行われる。 第５の方法で使われた（）式の出発化合物は
式 （式中R′3とR′4の一方は水素原子であり、他方
は脱離できるアミノ保護基である） で表わされる変性されたｏ―フエニレンジアミン
化合物と式 （式中R1，RxならびにRyは前記定義と同じで
ある） で表わされる化合物とを反応させることによつて
作られる。（ａ）式の出発化合物は（）式の
化合物と同様にして作られる。 本発明はまた駆虫剤として有効な量の一般式
（）の化合物またはその酸付加塩と薬理学上許
容される固形担体または液体希釈剤とから成る治
療組成物を包含する。 本発明による薬学的製剤は有効成分として一般
式（）の化合物またはその塩を少くとも１つと
通例の薬学的製剤上の担体とを含有する。これら
担体の性質は広く適用分野に依存する。有効成分
として（）式の化合物を含む本発明による薬学
的製剤は経口投与、非経腸投与、または直腸投与
することができる。 胃腸管、肝臓その他の器管の寄生虫感染の経口
治療に適当な薬学的製剤は特に錠剤、糖衣錠なら
びにカプセルのような固形の用量単位形であり、
これらは温血動物に1.5〜100mg／Kgの１日投与量
を施すことを可能にするために一般式（）の有
効成分またはその塩を10〜90％含むのが好まし
い。錠剤および糖衣錠の芯を作るには一般式
（）の化合物を固形の粉末状担体例えば乳糖、
しよ糖、ソルビツト、とうもろこしでん粉、馬鈴
薯でん粉またはアミロペクチン、セルロース誘導
体またはゼラチンと好ましくは潤滑剤例えばステ
アリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシ
ウム、または適当な分子量のポリエチレングリコ
ールを添加して一緒にする。糖衣錠の芯は引続い
て例えば濃厚な砂糖溶液〔このものは付加的に例
えばアラビヤゴム、タルクおよび（または）二酸
化チタンを含んでいてもよい〕、あるいは易揮発
性の有機溶剤または溶剤混合物中に溶解している
ラツカーで被覆される。例えば有効成分の異なる
投薬量を区別するためにこれらの被覆物に着色剤
を添加することができる。軟質ゼラチンカプセル
その他の密封したカプセル例えばゼラチンとグリ
セリンとから成り、そして例えば（）式の化合
物とポリエチレングリコールとの混合物を含むこ
とができる。乾式充てんのカプセルは例えば乳
糖、しよ糖、ソルビツトまたはマンニツト、ある
いはでん粉例えば馬鈴薯でん粉、とうもろこしで
ん粉またはアミロペクチン、セルロース誘導体お
よびゼラチンならびにステアリン酸マグネシウム
またはステアリン酸などの固形粉末状担体と共に
有効成分の顆粒を含有する。 直腸投与に適当な投薬量単位形は例えば坐薬で
あり、このものは有効成分と天然または合成のト
リグリセライド（例えばカカオ脂）、ポリエチレ
ングリコールまたは適当な高級脂肪アルコールと
の組合わせから成り、適当な投薬量単位形のもう
１つは有効成分とポリエチレングリコールとの組
合わせを含むゼラチン直腸カプセルである。 非経腸投与そして特に筋肉内投与または静脈内
投与用のアンプル溶液は通例の可溶化剤および
（または）乳化剤ならびに所要によつては安定剤
の助けをかりて作られた水性分散液の形で（）
式の化合物またはその塩を好ましくは0.5〜５％
の濃度で含むか、あるいは好ましくは一般式
（）の化合物の薬学的製剤上許容される水溶性
の酸付加塩の水溶液を含んでいる。 例えばシロツプおよびエリキシルのような経口
的に服用する液体には個個の用量が例えば茶さじ
または計量スプーン例えば５ml計量スプーンの内
容量あるいはこれらの容量の倍数として容易に計
量できるように有効成分の濃度を選択する。 以下の例(a)〜(e)は２〜３の代表的な投与形の製
造を具体的に説明するものであるが、本発明は決
してこのような形の実施態様だけに限定されるも
のではない。 (a) 有効成分250.0ｇを乳糖550.0ｇおよび馬鈴薯
でん粉292.ｇと混合し、この混合物をゼラチン
８ｇのアルコール性溶液で湿潤させ、ふるいを
通して顆粒状にする。乾燥した後タルク60.0ｇ
とステアリン酸マグネシウム10.0ｇとコロイド
状シリカ20.0ｇを混合し、この混合物をそれぞ
れの重量が125mgで有効成分25mgを含有する
10000個の錠剤に加圧成形する。所望により投
薬量をさらに細かく調整するために分割用の溝
をこれら錠剤に施こしてもよい。 (b) 有効成分100.0ｇと乳糖379.0ｇとゼラチン６
ｇのアルコール性溶液とから顆粒を作り、乾燥
後これらをコロイド状シリカ10.0ｇとタルク
40.0ｇと馬鈴薯でん粉60.0ｇとステアリン酸マ
グネシウム5.0ｇと混合し、この混合物を加圧
成形して10000個の糖衣錠の芯にする。次にこ
れらを結晶性しよ糖533.5ｇとセラツク20.0ｇ
とアラビヤゴム75.0ｇとタルク250.0ｇとコロ
イド状シリカ20.0ｇと染料1.5ｇとの濃厚シロ
ツプで被覆し、乾燥する。こうして得られた糖
衣錠はそれぞれ150mgの重量で、それぞれ有効
成分10mgを含有する。 (c) 有効成分25.0ｇと微粉砕した坐薬基材（例え
ばカカオ脂）1.975ｇとを充分混合した後この
混合物を融解する。この融解物から坐薬2.0ｇ
を1000個流し込み、かきまぜながら一様に保持
する。各坐薬は有効成分25mgを含有する。 (d) 有効成分0.25％を含むシロツプを作るにはグ
リセリン1.5とｐ―ヒドロキシ安息香酸メチ
ル42ｇとｐ―ヒドロキシ安息香酸ｎ―プロピル
18ｇと有効成分25.0ｇとを蒸留水３中に静か
に加熱しながら溶かし、70％ソルビツト溶液４
と結晶性しよ糖1000ｇをグルコース350ｇと
芳香物質例えばEli Lilly社（インデイアナポ
リス）から市販されている『オレンジ・ピー
ル・ソルブル・フルルド（Orange Peel
Soluble Fluid）』250ｇ、あるいはともに
Haamann und Reimer社（独国ホルツミンデ
ン）から市販されている天然レモンアロマ５ｇ
と「ハーフ・アンド・ハーフ（half and
half）』エツセンス５ｇとを加え、得られた溶
液をろ過し、このろ液を蒸留水で10に調製す
る。 (e) 有効成分1.5％を含む滴注溶液を作るには有
効成分150.0ｇとナトリウムシクラメート30ｇ
とをエタノール（60％）４とプロピレングリ
コール１との混合物に溶かす。70％ソルビツ
ト溶液3.5と水１との混合物を別個に作り、
有効成分の前記溶液に加える。芳香物質例えば
Haarmann und Reimer社（独国ホルツミン
デン）から出されている咳スイートアロマ５ｇ
またはグレープフルーウエツセンス30ｇを次に
加え、全体をよく混合し、ろ過し、ろ液を蒸留
水で10に調製する 以下実施例を挙げて一般式（）の新規化合物
の製造方法を具体的に説明するが決して本発明の
範囲をこれに限定するものではない。 例 １ 次のようにしてその場で試薬を作る。５―メチ
ル―イソチオ尿素硫酸塩4.2ｇと水５mlとの混合
物をかきまぜながら０〜２℃に冷却し同温度でエ
チルクロロホーメート3.2ｇを10分を要して滴加
しながら処理する。この反応混合物を指示温度で
15分間かきまぜた後25％水酸化ナトリウム水溶液
５〜６mlでPH値7.5〜８になるまで処理する。そ
の際温度は５℃以下に保つ。この混合物を同温度
で15分間かきまぜた後０〜２℃で氷酢酸２mlで滴
加してPH値を５〜5.5にする。 １，２―ジアミノ―４―（４―メチル―２―メ
チルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン４ｇ
をメタノール150mlに溶かした溶液を前記試薬混
合物にいちどに加える。この反応混合物をかきま
ぜながら２時間還流させ、０℃に冷却しろ過し、
フイルター上の物質を50％水性メタノールで洗浄
する。得られた固形物質を2N塩酸に溶かしアン
モニアで沈でんさせ、最後に水で洗浄すれば式 で表わされる２―カルボエトキシアミノ―５(6)―
（４―メチル―２―メチルアミノ―５―チアゾロ
イル）―ベンズイミダゾールが得られ、このもの
は280〜285℃で分解を伴つて融解する。 前記合成の出発物質は次のようにして作られ
る。イミド酢酸エチル17ｇとイソチオシアン酸メ
チル14ｇとの混合物を水浴上で２時間加熱し、冷
却しこの付加物をそのまま次の工程段階に使用す
る。 前記付加物30ｇをイソプロパノール300mlに溶
かした溶液を４―クロル―３―ニトロ―フエナシ
ルブロマイド33ｇと共に還流させる。冷却後固形
物質をろ別し、水酸化ナトリウムで塩基性にし、
この混合物をろ過し、フイルター上の物質を水で
洗浄し水性酢酸から再結晶すれば４―クロル―３
―ニトロ―１―（４―メチル―２―メチルアミノ
―５―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、この
ものは220〜232℃で融解する。 前記塩素化合物４ｇとアルコール性アンモニア
溶液（この中にエチレングリコール0.2mlが含ま
れている）40mlとの混合物をボンベ管中130℃で
16時間加熱し、冷却しろ過し残留物を水で洗浄す
る。この固形物質を水性酢酸から再結晶すれば１
―アミノ―２―ニトロ―４―（４―メチル―２―
メチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが
得られ、このものは260〜261℃で分解を伴つて融
解する。 塩化第１すず２水和物40ｇと酢酸150mlとの混
合物を乾燥塩化水素ガスで飽和させた後、前記ニ
トロ化合物をかきまぜながら少量ずつ加える。こ
の溶液を30℃でさらに２時間かきまぜた後溶剤を
真空蒸発して除く。この残留物を50％水酸化カリ
ウム水溶液で塩基性にし、この混合物をろ過す
る。この残留物を熱メタノールで抽出し、溶剤を
蒸発させ、残留物をイソプロパノールで温浸す
る。この生成物をメタノールから再結晶すれば融
点115〜125℃の吸湿性固形物質の形で１，２―ジ
アミノ―４―（４―メチル―２―メチルアミノ―
５―チアゾロイル）―ベンゼンが得られる。 例 ２ 出発物質としてＳ―メチル―イソチオ尿素硫酸
塩4.5ｇとエチルクロロホーメート3.5ｇとを使つ
て例１と同様にその場で試薬を作る。この溶液
に、１，２―ジアミノ―４―（４―アミノ―２―
エチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン
4.5ｇをメタノール100mlに溶かした溶液を加え、
この混合物を２時間還流させる。この反応混合物
を30℃で１夜放置し、生成した固形物質をろ別し
熱メタノールで洗浄し、2N塩酸に溶かしアンモ
ニアで沈でんさせることによつて精製すれば２―
カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メチル―２
―エチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンズイ
ミダゾールが得られ、このものは250〜255℃（分
解）で融解する。 前記出発物質は次のようにして作る。イミド酢
酸エチル20ｇとイソチオシアン酸エチル20ｇとの
混合物をかきまぜながら２時間加熱する。生成し
た粗製付加物35ｇとイソプロパノール300ml中の
４―クロル―３―ニトロ―フエナシルブロマイド
56ｇとの混合物を２時間還流させ、例１と同様に
仕上げ処理すれば融点195℃の４―クロル―３―
ニトロ―１―（４―メチル―２―エチルアミノ―
５―チアゾロイル）―ベンゼンが得られる。 アルコール性アンモニア溶液40ml中前記塩素化
合物４ｇとエチレングリコール0.4ｇとの混合物
をボンベ管中100℃で16時間加熱し冷却しろ過ち
残留物を水で洗浄し水性酢酸から再結晶すれば１
―アミノ―２―ニトロ―４―（４―メチル―２―
エチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが
得られ、このものは200〜225℃（分解）で融解す
る。 前記のニトロ化合物９ｇを酢酸150ml中塩化第
１すず45ｇで還元しこの反応混合物を例１と同様
に仕上げ処理すれば粗製の１，２―ジアミノ―４
―（４―メチル―２―エチルアミノ―５―チアゾ
ロイル）―ベンゼンが得られ、このものは185〜
225℃で融解する。 例 ３ 出発物質としてＳ―メチル―イソチオ尿素硫酸
塩8.5ｇとエチルクロロホーメート6.5ｇとを使い
例１と同様にしてその場で試薬を作る。この溶液
に、１，２―ジアミノ―４―（４―メチル―２―
ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼ
ン９ｇをメタノール100mlに溶かした溶液を加え
この混合物を４時間還流させる。冷却後沈でん物
をろ別し熱メタノールで洗い、2N塩酸に溶かし
アンモニアで沈でんさせることによつて精製すれ
ば２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メチ
ル―２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイル）
―ベンズイミダゾール１／２水和物が得られ、この ものは208〜212℃（分解）で融解する。この無水
生成物は熱メタノールで洗浄し乾燥することによ
つて作られる。融点は229〜233℃である。 この塩基をエタノール性塩化水素で処理し蒸発
させることによつて塩酸塩に変わる。この塩酸塩
4.7ｇを水に溶かした溶液を、ジナトリウムパモ
エート4.3ｇを水20mlに溶かした溶液で処理する。
生成した沈でんをろ別し水で洗浄し乾燥すれば相
当するパモエートが得られ、このものは240〜245
℃（分解）で融解する。 前記の出発物質は次のようにして作る。イミド
酢酸エチル15ｇをイソチオシアン酸ｎ―ブチル20
ｇと60℃で２時間反応させる。生成した付加物10
ｇと４―クロル―３―ニトロ―フエナシルブロマ
イド15ｇとの混合物をイソプロパノール100ml中
で２時間還流させ蒸発させて、この残留物に水を
加え、この混合物を例１と同様にして仕上げ処理
すれば４―クロル―３―ニトロ―１―（４―メチ
ル―２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイル）
―ベンゼンが得られ、その融点は125〜128℃であ
る。 同じ化合物はまた次のようにしても作られる。
Ｎ，Ｎ―ジエチル―アセトアミジン11.4ｇにイソ
チオシアン酸ｎ―ブチル11.5ｇを加える。この混
合物は発熱性となる。この混合物を60℃で１時間
放置し、得られた付加物を次の実験に使用する。
この粗製の生成物22.9ｇとイソプロパノール200
ml中の４―クロル―３―ニトロ―フエナシルブロ
マイド27.9ｇとの混合物を２時間還流させる。こ
の溶液を前記したように仕上げ処理すれば４―ク
ロル―３―ニトロ―１―（４―メチル―２―ｎ―
ブチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが
得られる。 この最後に挙げた化合物30ｇをアルコール性ア
ンモニア300mlに溶かした溶液をボンベ管中100℃
に20時間加熱した後冷却しろ過し、フイルター上
の物質を水で洗浄すれば１―アミノ―２―ニトロ
―４―（４―メチル―２―ｎ―ブチルアミノ―５
―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、このもの
は200〜205℃で融解する。 前記のニトロ化合物50ｇを、塩化第１すず２水
和物250ｇを濃塩酸500mlに溶かした溶液にかきま
ぜながら20〜20分を要して少量ずつ加える。この
溶液を30℃で１夜かきまぜた後真空蒸発する。残
留物を最小量の水に溶かし、この溶液を冷却し水
酸化カリウムで塩基性にする。生成した沈でんを
ろ別し水で洗浄し熱酢酸エチルで抽出する。この
抽出液を濃縮しエーテルで処理し、冷却しろ過す
れば1.2―ジアミノ―４―（４―メチル―２―ｎ
―ブチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン
が得ら、このものは127〜130℃で融解する。 例 ４ １―アミノ―２―ニトロ―４―（４―メチル―
２―イソブチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベ
ンゼン７ｇを例１と同様にして酢酸150mlの塩化
第１すず40ｇで還元する。油状の１，２―ジアミ
ノ―４―（４―メチル―２―イソブチルアミノ―
５―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、これを
次の段階で使用する。 前記ジアミン３ｇをメタノール30mlに溶かした
溶液を、（例１と同様にして）Ｓ―メチル―イソ
チオ尿素硫酸塩2.8ｇとエチルクロロホーメート
2.2ｇとから前もつて作つておいた試薬溶液に加
える。この溶液を３時間かきまぜ還流させる。メ
タノールを留去し水50mlで置き代え、この反応混
合物を２時間還流させる。この溶液を冷却しろ過
し残留物を水で洗いメタノールから再結晶すれば
２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メチル
―２―イソブチルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンズイミダゾール1/2が水和物が得られ、この
ものは178―180℃（分解）で融解する。 前記出発物質は次のようにして作る。イミド酢
酸エチル8.7ｇとイソチオシアン酸イソブチル
11.5ｇとの混合物を60℃に４時間保つ。生成した
粗製付加物20ｇとイソプロパノール150ml中の４
―クロル―３―ニトロ―フエナシブロマイド26.8
ｇとの混合物を２時間還流させ、溶剤を蒸発させ
る。この残留物を２時間還流させ、溶剤を蒸発さ
せる。この残留物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基
性にして酢酸エチルで抽出する。この抽出液を乾
燥し蒸発する。この残留物を酢酸エチルとヘキサ
ンとの混合物から再結晶すれば４―クロル―３―
ニトロ―１―（４―メチル―２―イソブチルアミ
ノ―５―チアゾロイル））―ベンゼンが得られ、
このものは138〜142℃で融解する。 前記塩素化合物９ｇをエタノール性アンモニア
150mlに溶かした溶液をボンベ管中120℃で12時間
加熱し、冷却し溶剤を留去する。この残留物に水
を加え、混合物をろ過し、フイルター上の物質を
乾燥すれば１―アミノ―２―ニトロ―４―（４―
メチル―２―イソブチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンゼンが得られ、このものは210〜215℃
で融解する。 例 ５ １―アミノ―２―ニトロ―４―（４―メチル―
２―ｎ―ペンチルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンゼン5.5ｇを例１と同様にして酢酸100ml中の
塩化第１すず25ｇで還元する。生成したゴム状ジ
アミンを次の還化に使う。 前記ジアミン3.8ｇをメタノール50mlに溶かし
た溶液を、（例１と同様に）Ｓ―メチル―イソチ
オ尿素硫酸塩3.4ｇとエチルクロロホーメート2.7
ｇとからあらかじめ作つておいた試薬溶液に加え
る。この溶液を３時間かきまぜ還流させる。メタ
ノールを留去し水50mlで置き代え、この反応混合
物を２時間還流さる。この溶液を冷却しろ過し、
残留物を水で洗い水性酢酸から再結晶すれば２―
カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メチル―２
―ｎ―ペンチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベ
ンズイミダゾールが得られ、このものは220〜224
℃で融解する。 前記出発物質は次のようにして作る。イミド酢
酸エチル8.7ｇとイソチオシアン酸ｎ―ペンチル
12.9ｇとの混合物を60℃に４時間保つ。得られた
粗製付加物21ｇとイソプロパノール150ml中の４
―クロル―３―ニトロ―フエナシルブロマイド27
ｇとの混合物を２時間還流させ、溶剤を蒸発させ
る。この生成物を重炭酸ナトリウムで塩基性に
し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルとヘキサン
との混合物から再結晶すれば４―クロル―３―ニ
トロ―１―（４―メチル―２―ｎ―ペンチルアミ
ノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、こ
のものは99〜104℃で融解する。 前記の塩素化合物９ｇをエタノール性アンモニ
ア150mlに溶かした溶液をボンベ管中80℃24時間
加熱した後冷却し溶剤を蒸発させる。この残留物
に水を加え、この混合物をろ過し、フイルター上
の物質を乾燥し酢酸エチル／ヘキサン混合物から
再結晶すれば１―アミノ―２―ニトロ―４―（４
―メチル―２―ｎ―ペンチルアミノ―５―チアゾ
ロイル）―ベンゼンが得られ、このものは165〜
169℃で融解する。 例 ６ 出発物質としてＳ―メチル―イソチオ尿素硫酸
塩1.4ｇとエチルクロロホーメート1.2ｇとを使い
例１と同様にして試薬を作る。この溶液に、１，
２―ジアミノ―４―（４―メチル―２―アリルア
ミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンジ塩酸塩
1.8ｇを水20mlに溶かした溶液そして次に酢酸ナ
トリウム３水和物1.4ｇを水４mlに溶かした溶液
を加える。この反応混合物を２時間還流させ、冷
却し、ろ過する。生成した沈でんを水で次に熱メ
タノールで洗浄する。この生成物を2N塩酸に溶
かしアンモニアで沈でんさせることにより精製す
れば２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―アリルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンズイミダゾールが得られ、このものは210〜
219℃（分解）で融解する。 前記出発物質は次のようにして作る。イミド酢
酸エチル8.7ｇとイソチオシアン酸アリル10ｇと
の混合物を60℃に４時間保つ。生成した粗製付加
物10ｇとイソプロパノール80ml中の４―クロル―
３―ニトロフエナシルブロマイド15ｇとを２時間
還流させた後溶剤を蒸発させる。この生成物を塩
基性にし酢酸エチルで抽出する。この溶剤を蒸発
させ、残留物を酢酸エチルとヘキサンとの混合物
から再結晶すれば４―クロル―３―ニトロ―１―
（４―メチル―２―アリルアミノ―５―チアゾロ
イル）―ベンゼンが得られ、このものは154〜156
℃で融解する。 前記の塩素化合物4.5ｇをエタノール性アンモ
ニア200mlに溶かした溶液をボンベ管中120℃に12
時間加熱した後冷却しろ過する。この残留物を水
で処理し、乾燥し水性酢酸から再結晶すれば１―
アミノ―２―ニトロ―４―（４―メチル―２―ア
リルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが得
られ、このものは250〜252℃で融解する。 最後に挙げたニトロ化合物を例１と同様に酢酸
50ml中の塩化第１すず２水和物８ｇで還元すれば
１，２―ジアミノ―４―（４―メチル―２―アリ
ルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが得ら
れ、このものはジ塩酸塩の形で単離される。この
生成物は250℃で収縮し、350℃まで融解しない。 例 ７ １―アミノ―２―ニトロ―４―（４―メチル―
２―アニリノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン
2.8ｇを例１と同様に酢酸60ml中の塩化第１すず
15ｇで還元し、生成した油状ジアミンを次の環化
に使う。 前記ジアミン2.8ｇをメタノール50mlに溶かし
た溶液を、（例１と同様に）Ｓ―メチル―イソチ
オ尿素硫酸塩2.8ｇとエチルクロロホーメート2.2
ｇとからあらかじめ作つておいた試薬溶液に加え
る。この溶液を３時間かきまぜ還流させる。この
反応混合物を冷却しろ過し、残留物を水で洗い水
性酢酸から再結晶すれば２―カルボエトキシアミ
ノ―５(6)―（４―メチル―２―アニリノ―５―チ
アゾロイル）―ベンズイミダゾールが得られ、こ
のものは250〜255℃（分解）で融解する。 前記出発物質は次のように作る。イミド酢酸エ
チル8.7ｇとイソチオシアン酸フエニル13.5ｇと
の混合物を60℃に１時間保ち、ヘキサンでトリチ
ユレーシヨンし、残留物をろ別する。融点96〜98
℃の付加物が得られる。これを酢酸エチル／ヘキ
サン混合物から再結晶する。 この付加物10ｇとイソプロパノール100ml中の
４―クロル―３―ニトロ―フエナシルブロマイド
13ｇとを２時間還流させる。この溶剤を真空除去
し、残留物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性に
し、酢酸エチルで抽出する。この抽出液を乾燥
し、濃縮し、ヘキサンで処理すれば４―クロル―
３―ニトロ―１―（４―メチル―２―アニリノ―
５―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、このも
のは162〜165で融解する。 前記の塩素化合物3.5ｇをエタノール性アンモ
ニア50mlに溶かした溶液をボンベ管中80℃で24時
間加熱する。この溶液を冷却し、少量まで濃縮
し、ろ過する。この残留物を水で洗浄し、水性酢
酸から再結晶すれば１―アミノ―２―ニトロ―４
―（４―メチル―２―アニリノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンゼンが得られ、このものは235〜239℃
で融解する。 例 ８ エチルクロロホーメートの代りにメチルクロロ
ホーメートを使う以外は例１と同様にＳ―メチル
―イソチオ尿素硫酸塩8.4ｇとメチルクロロホー
メート5.7ｇとからその場で試薬を作る。 この溶液に、（例３と同様にして作つた）１，
２―ジアミノ―４―（４―メチル―２―ｎ―ブチ
ルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン9.1ｇ
をメタノール200mlに溶かした溶液を加え、この
混合物を４時間還流させる。冷却後沈でんをろ別
し、熱メタノールで洗浄し、これを2N塩酸に溶
かしアンモニアで沈でんさせることにより精製す
れば２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾールが得られ、このものは
241〜243℃（分解）で融解する。 上で得た２―カルボメトキシアミノ―５(6)―
（４―メチル―２―ｎ―ブチルアミノ―５―チア
ゾロイル）ベンズイミダゾールを一般的方法で試
験して得られた毒性データは以下の通りであつ
た。 急性毒性 経口LD50は雄ラツト287mg／Kg、マウス100
mg／Kg、ハムスター500mg／Kgであつた。イヌ及
びサルについては200mg／Kgの経口投与に対して
何の毒性作用も認められなかつた。 反覆投与 （14日間） イヌは1000mg／Kg日の14日間繰返し投与に対
し、またサルは500mg／Kg／日の14日間繰返し投
与に対し、何の毒性徴候もしめさなかつた。 例 ９ Ｓ―メチル―イソチオ尿素硫酸塩1.7ｇとエチ
ルクロロホーメート1.4ｇとを使つて例１と同様
にその場で試薬を作る。この溶液に、先ず１，２
―ジアミノ―４―（４―エチル―２―メチルアミ
ノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンジ塩酸塩２ｇ
を水20mlに溶かした溶液を、次に酢酸ナトリウム
３水和物1.7ｇを水５mlに溶かした溶液を加える。
この反応混合物をかきまぜ還流の下２時間煮沸
し、冷却しろ過する。この残留物を水で次に熱メ
タノールで洗浄し、これを2N塩酸に溶かしアン
モニアで沈でんさせることによつて精製すれば２
―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―エチル―
２―メチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンズ
イミダゾール１／２水和物が得られ、このものは204 〜208℃（分解）で融解する。 前記出発物質は次のようにして作る。イミドプ
ロビオン酸エチル12ｇとイソチオシアン酸メチル
8.4ｇとの混合物を70℃に２時間保つ。得られ精
製付加物20.4ｇとイソプロパノール150ml中の４
―クロル―３―ニトロ―フエナシルブロマイド30
ｇとを２時間還流させ、この溶剤を蒸発して除
く。この生成物を塩基性にし塩化メチレンで抽出
する。この抽出液を乾燥し、蒸発させ、残留物を
酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶すれ
ば４―クロル―３―ニトロ―１―（４―エチル―
２―メチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼ
ンが得られ、このものは186〜190℃で融解する。 前記の塩素化合物４ｇをエタノール性アンモニ
ア100mlに溶かした溶液を鋼管中120℃で８時間加
熱した後冷却し、溶剤を蒸発させる。この残留物
を水で温浸し、この混合物をろ過し、フイルター
上の物質を水性イソプロパノールから再結晶すれ
ば１―アミノ―２―ニトロ―４―（４―エチル―
２―メチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼ
ンが得られ、このものは210〜215℃で融解する。 前記のニトロ化合物５ｇを例１と同様に酢酸
100ml中の塩化第１すず25ｇで還元する。この生
成物をエタノール性塩化水素を使つてそのジ塩酸
塩に変える。これを熱イソプロパノールでトリチ
ユレーシヨンすれば１，２―ジアミノ―４―（４
―エチル―２―メチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンゼンジ塩酸塩が得られ、このものは
231〜236℃（分解）で融解する。 例 10 １―アミノ―２―ニトロ―４―（４―エチル―
２―エチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼ
ン5.5ｇを例１と同様に酢酸100ml中の塩化第１す
ず30ｇで還元する。この生成物をイソプロパノー
ル中の塩化水素を使つてそのジ塩酸塩に変え、こ
の生成物をろ別し、直ちに次の環化に使用する。 前記の１，２―ジアミノ―４―（４―エチル―
２―エチルアミノ―５―チアゾロイル））―ベン
ゼンのジ塩酸塩２ｇを水20mlに溶かし溶液を、
（例１と同様に）Ｓ―メチル―イソチオ尿素硫酸
塩1.7ｇとエチルクロロホーメート1.4ｇとからあ
らかじめ作つておいた試薬溶液に加え、この混合
物に次に水４ml中の酢酸ナトリウム３水和物1.7
ｇを加える。この混合物をかきまぜ還流下２時間
煮沸した後冷却しろ過する。この残留物を水およ
び熱メタノールで洗浄し、これを2N塩酸に溶か
しアンモニアで沈でんさせることによつて精製す
れば２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―エ
チル―２―エチルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンズイミダゾールが得られ、このものは217〜
220℃で融解する。 前記の出発物質は次のようにして作る。イミド
プロピオン酸エチル10ｇとイソチオシアン酸エチ
ル10ｇとの混合物を70℃で２時間加熱し、生じた
粗製の付加物を次の反応に使用する。この生成物
13.5ｇとイソプロパノール150ml中の４―クロル
―３―ニトロ―フエナシルブロマイド21ｇとの混
合物を２時間還流させ、冷却しろ過する。このろ
液を真空蒸発し残留物を重炭酸ナトリウム溶液で
塩基性にし酢酸エチルで抽出する。この抽出液を
乾燥し、蒸発し残留物を酢酸エチルとヘキサンと
の混合物から再結晶すれば４―クロル―３―ニト
ロ―１―（４―エチル―２―エチルアミノ―５―
チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、このものは
149〜152℃で融解する。 前記の塩素化合物８ｇをエタノール性アンモニ
ア150mlに溶かした溶液を鋼管中120℃で14時間加
熱する。この反応混合物を冷却し前記溶剤を蒸発
し除去する。この残留物を水で温浸し、この混合
物をろ過し、フイルター上の物質を乾燥し酢酸エ
チルとヘキサンとの混合物から再結晶すれば１―
アミノ―２―ニトロ―４―（４―エチル―２―エ
チルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが得
られ、このものは210〜212℃で融解する。 例 11 出発物質としてＳ―メチル―イソチオ尿素硫酸
塩2.8ｇとエチルクロロホーメート2.2ｇとを使つ
て例１と同様にその場で試薬を作る。この溶液
に、１，２―ジアミノ―４―（４―メチル―２―
ジメチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン
2.8ｇをメタノール80mlに溶かした溶液を加え、
この混合物を２時間還流させる。この溶液を冷却
し、蒸発し、残留物を水で温浸し、この混合物を
ろ過する。この残留物を熱メタノールで洗浄し、
これを2N塩酸に溶かしアンモニアで沈でんさせ
ることによつて精製すれば２―カルボエトキシア
ミノ―５(6)―（４―メチル―２―ジメチルアミノ
―５―チアゾロイル）―ベンズイミダゾール１水
和物が得られ、このものは270〜275℃（分解）で
融解する。 前記出発物質は次のようにして作られる。Ｎ―
アセチル―N′，N′―ジメチル―チオ尿素3.7ｇと
イソプロパノール100ml中の４―クロル―３―ニ
トロ―フエナシルブロマイド７ｇとの混合物を２
時間還流し、冷却しろ過する。この残留物を塩基
性にし塩化メチレンで抽出する。この抽出液を乾
燥し、蒸発し、残留物を酢酸エチルとヘキサンと
の混合物から再結晶すれば４―クロル―３―ニト
ロ―１―（４―メチル―２―ジメチルアミノ―５
―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、このもの
は165〜169℃で融解する。 前記塩素化合物3.5ｇとアルコール性アンモニ
ア40ml中のエチレングリコール0.5mlとの混合物
をボンベ管中130℃で16時間加熱する。この生成
物をろ別し、水で洗浄し酢酸エチルとヘキサンと
の混合物から再結晶すれば１―アミノ―２―ニト
ロ―４―（４―メチル―２―ジメチルアミノ―５
―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、このもの
は225〜228℃で融解する。 前記のニトロ化合物７ｇを例１と同様に酢酸
150ml中の塩化第１すず40ｇで還元する。この生
成物を塩化メチレンで抽出し、この抽出液を乾燥
し蒸発する。この残留物をイソプロパノールから
再結晶すれば１，２―ジアミノ―４―（４―メチ
ル―２―ジメチルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンゼンが得られ、このものは174〜178℃で融解
する。 例 12 出発物質としてＳ―メチル―イソチオ尿素硫酸
塩2.8ｇとエチルクロロホーメート2.2ｇとを使つ
て例１と同様にその場で試薬を作る。この溶液
に、１，２―ジアミノ―４―（４―メチル―２―
ピロリジニル―５―チアゾロイル）―ベンゼン塩
酸塩3.8ｇを水20mlに溶かした溶液を、次に酢酸
ナトリウム３水和物2.8ｇを水８mlに溶かした溶
液を加える。この反応混合物を２時間かきまぜ還
流させた後冷却しろ過する。この残留物を最初水
で次に熱メタノールで洗浄し、これを2N塩酸に
溶かしアンモニアで沈でんさせることにより精製
すれば２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―
メチル―２―ピロリジニル―５―チアゾロイル）
―ベンズイミダゾール１ 1/2水和物が得られ、こ
のものは185〜195℃（分解）で融解する。 前記出発物質は次のようにして作られる。エタ
ノール100ml中Ｎ―アセチル―ジチオカルバミン
酸メチル10ｇとピロリジン５ｇとの混合物を30℃
に16時間保ち、溶剤を真空蒸発して除き、残留物
を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶す
ればピロリジノチオカルボニルアセタミドが得ら
れ、このものは110〜120℃で融解する。 最後に挙げたチオ尿素誘導体とイソプロパノー
ル200ml中の４―クロル―３―ニトロ―フエナシ
ルブロマイド16.8ｇとの混合物を３時間還流さ
せ、蒸発させる。この残留物を水で温浸し、重炭
酸ナトリウム溶液で塩基性にし酢酸エチルで抽出
する。この抽出液を乾燥し、濃縮し、冷却しろ過
すれば４―クロル―３―ニトロ―１―（４―メチ
ル―２―ピロリジニル―５―チアゾロイル）―ベ
ンゼンが得られ、このものは168〜171℃で融解す
る。 前記の塩素化合物４ｇをエタノール性アンモニ
ア100mlに溶かした溶液を鋼管中120℃で８時間加
熱した後冷却しろ過する。この残留物を水で洗浄
し水性酢酸から再結晶すれば１―アミノ―２―ニ
トロ―４―（４―メチル―２―ピロリジニル―５
―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、このもの
は245〜248℃（分解）で融解する。 前記ニトロ化合物６ｇを例１と同様に酢酸100
ml中の塩化第１すず30ｇで還元する。この生成物
をエタノール中の塩化水素を使つてその塩酸塩に
変え、この生成物を熱イソプロパノールで温浸
し、この混合物をろ過すれば１，２―ジアミノ―
４―（４―メチル―２―ピロリジニル―５―チア
ゾロイル）―ベンゼンジ塩酸塩が得られ、このも
のは210〜220℃（分解）で融解する。 例 13 １―アミノ―２―ニトロ―４―（２―ｎ―ブチ
ルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン４ｇを
例１と同様に酢酸100ml中の塩化第１すず20ｇで
還元する。生成する粗製ジアミンは次の環化に使
用する。 前記ジアミン４ｇをメタノール50mlに溶かした
溶液を、（例１と同様）Ｓ―メチル―イソチオ尿
素硫酸塩4.2ｇとエチルクロロホーメート3.2ｇと
からあらかじめ作つておいた試薬溶液に加える。
この溶液を３時間かきまぜ還流させる。このメタ
ノールを留去し、水50mlで置き代え、この反応混
合物を２時間還流させる。この溶液を冷却しろ過
し、沈でんを水で洗浄する。この生成物を2N塩
酸に溶かしアンモニアで沈でんさせることにより
精製すれば２―カルボエトキシアミノ―５(6)―
（２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンズイミダゾールが得られ、このものは295〜
300℃（分解）で融解する。 前記出発物質は次のようにして作られる。Ｎ―
ブチル―チオ尿素５ｇとジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール15mlとの混合物を６時間還流さ
せ、過浄のジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ールを真空蒸発して除く。この残留物を次の縮合
反応に使用する。 生成したイミドイルチオ尿素７ｇとイソプロパ
ノール100ml中の４―クロル―３―ニトロ―フエ
ナシルブロマイド11ｇとを１時間還流させる。溶
剤を蒸発して除き、残留物を水と酢酸エチルとで
温浸し、この混合物をろ過する。この固形物を酢
酸エチルから再結晶すれば４―クロル―３―ニト
ロ―１―（２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロ
イル）―ベンゼンが得られ、このものは192〜194
℃で融解する。 前記塩素化合物８ｇを採りエタノール性アンモ
ニア150mlと共に鋼管中80℃で24時間加熱する。
この反応混合物を冷却しろ過し、この残留物を水
で洗浄し乾燥し酢酸エチルから再結晶すれば１―
アミノ―２―ニトロ―４―（２―ｎ―ブチルアミ
ノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、こ
のものは198〜203℃で融解する。 例 14 １―アミノ―２―ニトロ―４―（２―シクロヘ
キシルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン５
ｇを例１と同様に酢酸125ml中の塩化第１すず25
ｇで還元する。生成した粗製ジアミンを次の環化
に使用する。 前記ジアミン4.5ｇをメタノール50mlに溶かし
た溶液を（例１と同様に）Ｓ―メチル―イソチオ
尿素硫酸塩4.2ｇとエチルクロロホーメート3.2ｇ
とから前もつて作つておいた試薬溶液に加える。
この溶液を２時間かきまぜ還流させる。次にメタ
ノールを留去し、水50mlで置き代え、この混合物
をさらに２時間還流させる。この溶液を冷却しろ
過し、残留物を水で洗い、これを2N塩酸に溶か
し、水性アンモニアで沈でんさせることにより精
製する。この沈でんをろ別し、水で洗浄し乾燥
し、熱酢酸エチルで温浸し再びろ別すれば２―カ
ルボエトキシアミノ―５(6)―（２―シクロヘキシ
ルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンズイミダゾ
ールが得られ、このものは216〜219℃（分解）で
融解する。 前記の出発物質は次のようにして作られる。Ｎ
―シクロヘキシルチオ尿素５ｇとジメチルホルム
アミドジメチルアセタール10mlとの混合物を６時
間還流させ、過剰のDMFアセタールを真空除去
する。この残留物をヘキサンで温浸し、この固形
物を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶
すればＮ，Ｎ―ジメチル―N′―ジクロヘキシル
―チオカルバミルホルムアミジンが得られ、この
ものは116〜120℃で融解する。 この最後に挙げた化合物５ｇとイソプロパノー
ル100ml中の４―クロル―３―ニトロ―フエナシ
ルブロマイド７ｇとを２時間還流させる。溶剤を
蒸発して除き、残留物を水とエーテルとで温浸
し、この混合物をろ過し、フイルター上の物質を
酢酸エチルから再結晶すれば４―クロル―３―ニ
トロ―１―（２―シクロヘキシルアミノ―５―チ
アゾロイル）―ベンゼンが得られ、このものは
194〜198℃で融解する。 最後に挙げた化合物６ｇをエタノール性アンモ
ニア150mlに溶かした溶液を鋼管中80℃で24時間
加熱し、冷却し、ろ過する。この残留物を水で洗
浄し、水性酢酸から再結晶すれば１―アミノ―２
―ニトロ―４―（２―シクロヘキシルアミノ―５
―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、このもの
は245〜250℃で融解する。 例15 （駆虫活性試験） 前記式（）の化合物のうち、以下の化合物に
ついてその駆虫活性を試験した。 １ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―メチルアミノ―５―チアゾロイル）
―ベンズイミダゾール ２ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―ジメチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾール ３ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―エチルアミノ―５―チアゾロイル）
―ベンズイミダゾール ４ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―アリルアミノ―５―チアゾロイル）
―ベンズイミダゾール ５ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―アソブチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾール ６ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―アニリノ―５―チアゾロイル）―ベ
ンズイミダゾール ７ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（２―シ
クロヘキシルアミノ―５―チアゾロイル）―ベ
ンズイミダゾール ８ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾール ９ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―イソブチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾール 試験方法は以下の通りである。 １〜２日令のハムスターのそれぞれにもともと
は14年前にヒトの患者から単離した150の実験室
適合性とした鈎虫、アメリカ鈎虫
（Necatoramerieanus）の幼虫を寄生させた。ア
メリカ鈎虫の卵を含む糞便はSen等の方法*1
（1965）によつて培養したが、培地は内部にプラ
ツトホームとして亜鉛メツキしたワイヤーメツシ
ユを備えたマクロロン（Makrolon）（プラスチ
ツク）製のケージ中に入れた感染ハムスターの糞
便から調製した。小球状の糞便の収集技術、卵の
培養技術、接種に使用した幼虫のカウント技術は
Senの方法*2（1972）に準拠した。感染動物は20
日後に離乳させ、治療の研究のために別々に飼育
した。ハムスターにおける開存性の感染は人の診
療状態を真に代表するものである。顕微鏡的検査
で糞便試料の鈎虫の卵に対して陽性と認められた
ハムスターを次の化合物の評価に選定した。我々
の動物モデルにおいては、感染の開存性は通常感
染７〜８週間で開始する。試験化合物はトウイー
ン（Tween）80（0.05％）を含む蒸留水中に含ま
せて種々の群の動物に一回投与で経口投与した。
一方、コントロール群にはビヒクルのみを投与し
た。各動物の小腸を標準食塩水を含むペトリ皿に
保持し、縦方向に切開し、立体顕微鏡（４倍）で
寄生虫を観察した。 結果は以下の表に示す通りである。表の結果か
ら明らかなように、化合物１〜９はいずれも駆虫
活性を有するものであつた。
級アルキル―イソチオ尿素は、Ｓ―低級アルキル
―イソチオ尿素をクロロホーメートで適当な溶剤
例えば水中でアシル化し、次にこの生成物を塩基
例えば水性アルカリで処理することによつて作ら
れる。この反応に使う出発化合物は調製されると
同時にその場で前記反応に使われる。 この工程で挙げた式NC―NH―COOR1で表わ
されるジアナミドはシアナミドを適当なハロゲノ
ホーメート例えばクロロホーメートと反応させる
ことによつて得ることができる。 第２の方法で使われた（）式の出発化合物は
文献〔ジアーナル・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエテイ69巻2459頁（1947年）（J.Am.Chem.
Soc.69，2459（1947）〕に記載されているようにハ
ロゲン化シアノジエン特に臭化シアノジエンと
（）式のｏ―フエニレンジアミン誘導体とを反
応させることによつて得ることができる。 第３の方法で使われる（）式の出発化合物は
順に（）式のローアミノチオアロフアネートを
酸化剤例えばハロゲンガス特に臭素と処理し引続
いて過酸で処理することによりｎが整数１である
（）式の化合物が得られる。 第４の方法で使われる（）式のｏ―アミノ―
チオアロフアネートは（）式のｏ―アミノフエ
ニレンジアミン化合物と式SCN―COOR1のイソ
チオシアン酸誘導体とを反応させることによつて
作られる。この反応は好ましくはプロトンを放す
溶剤例えば酸の中で必要によつては熱を施こして
行われる。 第５の方法で使われた（）式の出発化合物は
式 （式中R′3とR′4の一方は水素原子であり、他方
は脱離できるアミノ保護基である） で表わされる変性されたｏ―フエニレンジアミン
化合物と式 （式中R1，RxならびにRyは前記定義と同じで
ある） で表わされる化合物とを反応させることによつて
作られる。（ａ）式の出発化合物は（）式の
化合物と同様にして作られる。 本発明はまた駆虫剤として有効な量の一般式
（）の化合物またはその酸付加塩と薬理学上許
容される固形担体または液体希釈剤とから成る治
療組成物を包含する。 本発明による薬学的製剤は有効成分として一般
式（）の化合物またはその塩を少くとも１つと
通例の薬学的製剤上の担体とを含有する。これら
担体の性質は広く適用分野に依存する。有効成分
として（）式の化合物を含む本発明による薬学
的製剤は経口投与、非経腸投与、または直腸投与
することができる。 胃腸管、肝臓その他の器管の寄生虫感染の経口
治療に適当な薬学的製剤は特に錠剤、糖衣錠なら
びにカプセルのような固形の用量単位形であり、
これらは温血動物に1.5〜100mg／Kgの１日投与量
を施すことを可能にするために一般式（）の有
効成分またはその塩を10〜90％含むのが好まし
い。錠剤および糖衣錠の芯を作るには一般式
（）の化合物を固形の粉末状担体例えば乳糖、
しよ糖、ソルビツト、とうもろこしでん粉、馬鈴
薯でん粉またはアミロペクチン、セルロース誘導
体またはゼラチンと好ましくは潤滑剤例えばステ
アリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシ
ウム、または適当な分子量のポリエチレングリコ
ールを添加して一緒にする。糖衣錠の芯は引続い
て例えば濃厚な砂糖溶液〔このものは付加的に例
えばアラビヤゴム、タルクおよび（または）二酸
化チタンを含んでいてもよい〕、あるいは易揮発
性の有機溶剤または溶剤混合物中に溶解している
ラツカーで被覆される。例えば有効成分の異なる
投薬量を区別するためにこれらの被覆物に着色剤
を添加することができる。軟質ゼラチンカプセル
その他の密封したカプセル例えばゼラチンとグリ
セリンとから成り、そして例えば（）式の化合
物とポリエチレングリコールとの混合物を含むこ
とができる。乾式充てんのカプセルは例えば乳
糖、しよ糖、ソルビツトまたはマンニツト、ある
いはでん粉例えば馬鈴薯でん粉、とうもろこしで
ん粉またはアミロペクチン、セルロース誘導体お
よびゼラチンならびにステアリン酸マグネシウム
またはステアリン酸などの固形粉末状担体と共に
有効成分の顆粒を含有する。 直腸投与に適当な投薬量単位形は例えば坐薬で
あり、このものは有効成分と天然または合成のト
リグリセライド（例えばカカオ脂）、ポリエチレ
ングリコールまたは適当な高級脂肪アルコールと
の組合わせから成り、適当な投薬量単位形のもう
１つは有効成分とポリエチレングリコールとの組
合わせを含むゼラチン直腸カプセルである。 非経腸投与そして特に筋肉内投与または静脈内
投与用のアンプル溶液は通例の可溶化剤および
（または）乳化剤ならびに所要によつては安定剤
の助けをかりて作られた水性分散液の形で（）
式の化合物またはその塩を好ましくは0.5〜５％
の濃度で含むか、あるいは好ましくは一般式
（）の化合物の薬学的製剤上許容される水溶性
の酸付加塩の水溶液を含んでいる。 例えばシロツプおよびエリキシルのような経口
的に服用する液体には個個の用量が例えば茶さじ
または計量スプーン例えば５ml計量スプーンの内
容量あるいはこれらの容量の倍数として容易に計
量できるように有効成分の濃度を選択する。 以下の例(a)〜(e)は２〜３の代表的な投与形の製
造を具体的に説明するものであるが、本発明は決
してこのような形の実施態様だけに限定されるも
のではない。 (a) 有効成分250.0ｇを乳糖550.0ｇおよび馬鈴薯
でん粉292.ｇと混合し、この混合物をゼラチン
８ｇのアルコール性溶液で湿潤させ、ふるいを
通して顆粒状にする。乾燥した後タルク60.0ｇ
とステアリン酸マグネシウム10.0ｇとコロイド
状シリカ20.0ｇを混合し、この混合物をそれぞ
れの重量が125mgで有効成分25mgを含有する
10000個の錠剤に加圧成形する。所望により投
薬量をさらに細かく調整するために分割用の溝
をこれら錠剤に施こしてもよい。 (b) 有効成分100.0ｇと乳糖379.0ｇとゼラチン６
ｇのアルコール性溶液とから顆粒を作り、乾燥
後これらをコロイド状シリカ10.0ｇとタルク
40.0ｇと馬鈴薯でん粉60.0ｇとステアリン酸マ
グネシウム5.0ｇと混合し、この混合物を加圧
成形して10000個の糖衣錠の芯にする。次にこ
れらを結晶性しよ糖533.5ｇとセラツク20.0ｇ
とアラビヤゴム75.0ｇとタルク250.0ｇとコロ
イド状シリカ20.0ｇと染料1.5ｇとの濃厚シロ
ツプで被覆し、乾燥する。こうして得られた糖
衣錠はそれぞれ150mgの重量で、それぞれ有効
成分10mgを含有する。 (c) 有効成分25.0ｇと微粉砕した坐薬基材（例え
ばカカオ脂）1.975ｇとを充分混合した後この
混合物を融解する。この融解物から坐薬2.0ｇ
を1000個流し込み、かきまぜながら一様に保持
する。各坐薬は有効成分25mgを含有する。 (d) 有効成分0.25％を含むシロツプを作るにはグ
リセリン1.5とｐ―ヒドロキシ安息香酸メチ
ル42ｇとｐ―ヒドロキシ安息香酸ｎ―プロピル
18ｇと有効成分25.0ｇとを蒸留水３中に静か
に加熱しながら溶かし、70％ソルビツト溶液４
と結晶性しよ糖1000ｇをグルコース350ｇと
芳香物質例えばEli Lilly社（インデイアナポ
リス）から市販されている『オレンジ・ピー
ル・ソルブル・フルルド（Orange Peel
Soluble Fluid）』250ｇ、あるいはともに
Haamann und Reimer社（独国ホルツミンデ
ン）から市販されている天然レモンアロマ５ｇ
と「ハーフ・アンド・ハーフ（half and
half）』エツセンス５ｇとを加え、得られた溶
液をろ過し、このろ液を蒸留水で10に調製す
る。 (e) 有効成分1.5％を含む滴注溶液を作るには有
効成分150.0ｇとナトリウムシクラメート30ｇ
とをエタノール（60％）４とプロピレングリ
コール１との混合物に溶かす。70％ソルビツ
ト溶液3.5と水１との混合物を別個に作り、
有効成分の前記溶液に加える。芳香物質例えば
Haarmann und Reimer社（独国ホルツミン
デン）から出されている咳スイートアロマ５ｇ
またはグレープフルーウエツセンス30ｇを次に
加え、全体をよく混合し、ろ過し、ろ液を蒸留
水で10に調製する 以下実施例を挙げて一般式（）の新規化合物
の製造方法を具体的に説明するが決して本発明の
範囲をこれに限定するものではない。 例 １ 次のようにしてその場で試薬を作る。５―メチ
ル―イソチオ尿素硫酸塩4.2ｇと水５mlとの混合
物をかきまぜながら０〜２℃に冷却し同温度でエ
チルクロロホーメート3.2ｇを10分を要して滴加
しながら処理する。この反応混合物を指示温度で
15分間かきまぜた後25％水酸化ナトリウム水溶液
５〜６mlでPH値7.5〜８になるまで処理する。そ
の際温度は５℃以下に保つ。この混合物を同温度
で15分間かきまぜた後０〜２℃で氷酢酸２mlで滴
加してPH値を５〜5.5にする。 １，２―ジアミノ―４―（４―メチル―２―メ
チルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン４ｇ
をメタノール150mlに溶かした溶液を前記試薬混
合物にいちどに加える。この反応混合物をかきま
ぜながら２時間還流させ、０℃に冷却しろ過し、
フイルター上の物質を50％水性メタノールで洗浄
する。得られた固形物質を2N塩酸に溶かしアン
モニアで沈でんさせ、最後に水で洗浄すれば式 で表わされる２―カルボエトキシアミノ―５(6)―
（４―メチル―２―メチルアミノ―５―チアゾロ
イル）―ベンズイミダゾールが得られ、このもの
は280〜285℃で分解を伴つて融解する。 前記合成の出発物質は次のようにして作られ
る。イミド酢酸エチル17ｇとイソチオシアン酸メ
チル14ｇとの混合物を水浴上で２時間加熱し、冷
却しこの付加物をそのまま次の工程段階に使用す
る。 前記付加物30ｇをイソプロパノール300mlに溶
かした溶液を４―クロル―３―ニトロ―フエナシ
ルブロマイド33ｇと共に還流させる。冷却後固形
物質をろ別し、水酸化ナトリウムで塩基性にし、
この混合物をろ過し、フイルター上の物質を水で
洗浄し水性酢酸から再結晶すれば４―クロル―３
―ニトロ―１―（４―メチル―２―メチルアミノ
―５―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、この
ものは220〜232℃で融解する。 前記塩素化合物４ｇとアルコール性アンモニア
溶液（この中にエチレングリコール0.2mlが含ま
れている）40mlとの混合物をボンベ管中130℃で
16時間加熱し、冷却しろ過し残留物を水で洗浄す
る。この固形物質を水性酢酸から再結晶すれば１
―アミノ―２―ニトロ―４―（４―メチル―２―
メチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが
得られ、このものは260〜261℃で分解を伴つて融
解する。 塩化第１すず２水和物40ｇと酢酸150mlとの混
合物を乾燥塩化水素ガスで飽和させた後、前記ニ
トロ化合物をかきまぜながら少量ずつ加える。こ
の溶液を30℃でさらに２時間かきまぜた後溶剤を
真空蒸発して除く。この残留物を50％水酸化カリ
ウム水溶液で塩基性にし、この混合物をろ過す
る。この残留物を熱メタノールで抽出し、溶剤を
蒸発させ、残留物をイソプロパノールで温浸す
る。この生成物をメタノールから再結晶すれば融
点115〜125℃の吸湿性固形物質の形で１，２―ジ
アミノ―４―（４―メチル―２―メチルアミノ―
５―チアゾロイル）―ベンゼンが得られる。 例 ２ 出発物質としてＳ―メチル―イソチオ尿素硫酸
塩4.5ｇとエチルクロロホーメート3.5ｇとを使つ
て例１と同様にその場で試薬を作る。この溶液
に、１，２―ジアミノ―４―（４―アミノ―２―
エチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン
4.5ｇをメタノール100mlに溶かした溶液を加え、
この混合物を２時間還流させる。この反応混合物
を30℃で１夜放置し、生成した固形物質をろ別し
熱メタノールで洗浄し、2N塩酸に溶かしアンモ
ニアで沈でんさせることによつて精製すれば２―
カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メチル―２
―エチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンズイ
ミダゾールが得られ、このものは250〜255℃（分
解）で融解する。 前記出発物質は次のようにして作る。イミド酢
酸エチル20ｇとイソチオシアン酸エチル20ｇとの
混合物をかきまぜながら２時間加熱する。生成し
た粗製付加物35ｇとイソプロパノール300ml中の
４―クロル―３―ニトロ―フエナシルブロマイド
56ｇとの混合物を２時間還流させ、例１と同様に
仕上げ処理すれば融点195℃の４―クロル―３―
ニトロ―１―（４―メチル―２―エチルアミノ―
５―チアゾロイル）―ベンゼンが得られる。 アルコール性アンモニア溶液40ml中前記塩素化
合物４ｇとエチレングリコール0.4ｇとの混合物
をボンベ管中100℃で16時間加熱し冷却しろ過ち
残留物を水で洗浄し水性酢酸から再結晶すれば１
―アミノ―２―ニトロ―４―（４―メチル―２―
エチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが
得られ、このものは200〜225℃（分解）で融解す
る。 前記のニトロ化合物９ｇを酢酸150ml中塩化第
１すず45ｇで還元しこの反応混合物を例１と同様
に仕上げ処理すれば粗製の１，２―ジアミノ―４
―（４―メチル―２―エチルアミノ―５―チアゾ
ロイル）―ベンゼンが得られ、このものは185〜
225℃で融解する。 例 ３ 出発物質としてＳ―メチル―イソチオ尿素硫酸
塩8.5ｇとエチルクロロホーメート6.5ｇとを使い
例１と同様にしてその場で試薬を作る。この溶液
に、１，２―ジアミノ―４―（４―メチル―２―
ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼ
ン９ｇをメタノール100mlに溶かした溶液を加え
この混合物を４時間還流させる。冷却後沈でん物
をろ別し熱メタノールで洗い、2N塩酸に溶かし
アンモニアで沈でんさせることによつて精製すれ
ば２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メチ
ル―２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイル）
―ベンズイミダゾール１／２水和物が得られ、この ものは208〜212℃（分解）で融解する。この無水
生成物は熱メタノールで洗浄し乾燥することによ
つて作られる。融点は229〜233℃である。 この塩基をエタノール性塩化水素で処理し蒸発
させることによつて塩酸塩に変わる。この塩酸塩
4.7ｇを水に溶かした溶液を、ジナトリウムパモ
エート4.3ｇを水20mlに溶かした溶液で処理する。
生成した沈でんをろ別し水で洗浄し乾燥すれば相
当するパモエートが得られ、このものは240〜245
℃（分解）で融解する。 前記の出発物質は次のようにして作る。イミド
酢酸エチル15ｇをイソチオシアン酸ｎ―ブチル20
ｇと60℃で２時間反応させる。生成した付加物10
ｇと４―クロル―３―ニトロ―フエナシルブロマ
イド15ｇとの混合物をイソプロパノール100ml中
で２時間還流させ蒸発させて、この残留物に水を
加え、この混合物を例１と同様にして仕上げ処理
すれば４―クロル―３―ニトロ―１―（４―メチ
ル―２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイル）
―ベンゼンが得られ、その融点は125〜128℃であ
る。 同じ化合物はまた次のようにしても作られる。
Ｎ，Ｎ―ジエチル―アセトアミジン11.4ｇにイソ
チオシアン酸ｎ―ブチル11.5ｇを加える。この混
合物は発熱性となる。この混合物を60℃で１時間
放置し、得られた付加物を次の実験に使用する。
この粗製の生成物22.9ｇとイソプロパノール200
ml中の４―クロル―３―ニトロ―フエナシルブロ
マイド27.9ｇとの混合物を２時間還流させる。こ
の溶液を前記したように仕上げ処理すれば４―ク
ロル―３―ニトロ―１―（４―メチル―２―ｎ―
ブチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが
得られる。 この最後に挙げた化合物30ｇをアルコール性ア
ンモニア300mlに溶かした溶液をボンベ管中100℃
に20時間加熱した後冷却しろ過し、フイルター上
の物質を水で洗浄すれば１―アミノ―２―ニトロ
―４―（４―メチル―２―ｎ―ブチルアミノ―５
―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、このもの
は200〜205℃で融解する。 前記のニトロ化合物50ｇを、塩化第１すず２水
和物250ｇを濃塩酸500mlに溶かした溶液にかきま
ぜながら20〜20分を要して少量ずつ加える。この
溶液を30℃で１夜かきまぜた後真空蒸発する。残
留物を最小量の水に溶かし、この溶液を冷却し水
酸化カリウムで塩基性にする。生成した沈でんを
ろ別し水で洗浄し熱酢酸エチルで抽出する。この
抽出液を濃縮しエーテルで処理し、冷却しろ過す
れば1.2―ジアミノ―４―（４―メチル―２―ｎ
―ブチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン
が得ら、このものは127〜130℃で融解する。 例 ４ １―アミノ―２―ニトロ―４―（４―メチル―
２―イソブチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベ
ンゼン７ｇを例１と同様にして酢酸150mlの塩化
第１すず40ｇで還元する。油状の１，２―ジアミ
ノ―４―（４―メチル―２―イソブチルアミノ―
５―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、これを
次の段階で使用する。 前記ジアミン３ｇをメタノール30mlに溶かした
溶液を、（例１と同様にして）Ｓ―メチル―イソ
チオ尿素硫酸塩2.8ｇとエチルクロロホーメート
2.2ｇとから前もつて作つておいた試薬溶液に加
える。この溶液を３時間かきまぜ還流させる。メ
タノールを留去し水50mlで置き代え、この反応混
合物を２時間還流させる。この溶液を冷却しろ過
し残留物を水で洗いメタノールから再結晶すれば
２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メチル
―２―イソブチルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンズイミダゾール1/2が水和物が得られ、この
ものは178―180℃（分解）で融解する。 前記出発物質は次のようにして作る。イミド酢
酸エチル8.7ｇとイソチオシアン酸イソブチル
11.5ｇとの混合物を60℃に４時間保つ。生成した
粗製付加物20ｇとイソプロパノール150ml中の４
―クロル―３―ニトロ―フエナシブロマイド26.8
ｇとの混合物を２時間還流させ、溶剤を蒸発させ
る。この残留物を２時間還流させ、溶剤を蒸発さ
せる。この残留物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基
性にして酢酸エチルで抽出する。この抽出液を乾
燥し蒸発する。この残留物を酢酸エチルとヘキサ
ンとの混合物から再結晶すれば４―クロル―３―
ニトロ―１―（４―メチル―２―イソブチルアミ
ノ―５―チアゾロイル））―ベンゼンが得られ、
このものは138〜142℃で融解する。 前記塩素化合物９ｇをエタノール性アンモニア
150mlに溶かした溶液をボンベ管中120℃で12時間
加熱し、冷却し溶剤を留去する。この残留物に水
を加え、混合物をろ過し、フイルター上の物質を
乾燥すれば１―アミノ―２―ニトロ―４―（４―
メチル―２―イソブチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンゼンが得られ、このものは210〜215℃
で融解する。 例 ５ １―アミノ―２―ニトロ―４―（４―メチル―
２―ｎ―ペンチルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンゼン5.5ｇを例１と同様にして酢酸100ml中の
塩化第１すず25ｇで還元する。生成したゴム状ジ
アミンを次の還化に使う。 前記ジアミン3.8ｇをメタノール50mlに溶かし
た溶液を、（例１と同様に）Ｓ―メチル―イソチ
オ尿素硫酸塩3.4ｇとエチルクロロホーメート2.7
ｇとからあらかじめ作つておいた試薬溶液に加え
る。この溶液を３時間かきまぜ還流させる。メタ
ノールを留去し水50mlで置き代え、この反応混合
物を２時間還流さる。この溶液を冷却しろ過し、
残留物を水で洗い水性酢酸から再結晶すれば２―
カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メチル―２
―ｎ―ペンチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベ
ンズイミダゾールが得られ、このものは220〜224
℃で融解する。 前記出発物質は次のようにして作る。イミド酢
酸エチル8.7ｇとイソチオシアン酸ｎ―ペンチル
12.9ｇとの混合物を60℃に４時間保つ。得られた
粗製付加物21ｇとイソプロパノール150ml中の４
―クロル―３―ニトロ―フエナシルブロマイド27
ｇとの混合物を２時間還流させ、溶剤を蒸発させ
る。この生成物を重炭酸ナトリウムで塩基性に
し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルとヘキサン
との混合物から再結晶すれば４―クロル―３―ニ
トロ―１―（４―メチル―２―ｎ―ペンチルアミ
ノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、こ
のものは99〜104℃で融解する。 前記の塩素化合物９ｇをエタノール性アンモニ
ア150mlに溶かした溶液をボンベ管中80℃24時間
加熱した後冷却し溶剤を蒸発させる。この残留物
に水を加え、この混合物をろ過し、フイルター上
の物質を乾燥し酢酸エチル／ヘキサン混合物から
再結晶すれば１―アミノ―２―ニトロ―４―（４
―メチル―２―ｎ―ペンチルアミノ―５―チアゾ
ロイル）―ベンゼンが得られ、このものは165〜
169℃で融解する。 例 ６ 出発物質としてＳ―メチル―イソチオ尿素硫酸
塩1.4ｇとエチルクロロホーメート1.2ｇとを使い
例１と同様にして試薬を作る。この溶液に、１，
２―ジアミノ―４―（４―メチル―２―アリルア
ミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンジ塩酸塩
1.8ｇを水20mlに溶かした溶液そして次に酢酸ナ
トリウム３水和物1.4ｇを水４mlに溶かした溶液
を加える。この反応混合物を２時間還流させ、冷
却し、ろ過する。生成した沈でんを水で次に熱メ
タノールで洗浄する。この生成物を2N塩酸に溶
かしアンモニアで沈でんさせることにより精製す
れば２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―アリルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンズイミダゾールが得られ、このものは210〜
219℃（分解）で融解する。 前記出発物質は次のようにして作る。イミド酢
酸エチル8.7ｇとイソチオシアン酸アリル10ｇと
の混合物を60℃に４時間保つ。生成した粗製付加
物10ｇとイソプロパノール80ml中の４―クロル―
３―ニトロフエナシルブロマイド15ｇとを２時間
還流させた後溶剤を蒸発させる。この生成物を塩
基性にし酢酸エチルで抽出する。この溶剤を蒸発
させ、残留物を酢酸エチルとヘキサンとの混合物
から再結晶すれば４―クロル―３―ニトロ―１―
（４―メチル―２―アリルアミノ―５―チアゾロ
イル）―ベンゼンが得られ、このものは154〜156
℃で融解する。 前記の塩素化合物4.5ｇをエタノール性アンモ
ニア200mlに溶かした溶液をボンベ管中120℃に12
時間加熱した後冷却しろ過する。この残留物を水
で処理し、乾燥し水性酢酸から再結晶すれば１―
アミノ―２―ニトロ―４―（４―メチル―２―ア
リルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが得
られ、このものは250〜252℃で融解する。 最後に挙げたニトロ化合物を例１と同様に酢酸
50ml中の塩化第１すず２水和物８ｇで還元すれば
１，２―ジアミノ―４―（４―メチル―２―アリ
ルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが得ら
れ、このものはジ塩酸塩の形で単離される。この
生成物は250℃で収縮し、350℃まで融解しない。 例 ７ １―アミノ―２―ニトロ―４―（４―メチル―
２―アニリノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン
2.8ｇを例１と同様に酢酸60ml中の塩化第１すず
15ｇで還元し、生成した油状ジアミンを次の環化
に使う。 前記ジアミン2.8ｇをメタノール50mlに溶かし
た溶液を、（例１と同様に）Ｓ―メチル―イソチ
オ尿素硫酸塩2.8ｇとエチルクロロホーメート2.2
ｇとからあらかじめ作つておいた試薬溶液に加え
る。この溶液を３時間かきまぜ還流させる。この
反応混合物を冷却しろ過し、残留物を水で洗い水
性酢酸から再結晶すれば２―カルボエトキシアミ
ノ―５(6)―（４―メチル―２―アニリノ―５―チ
アゾロイル）―ベンズイミダゾールが得られ、こ
のものは250〜255℃（分解）で融解する。 前記出発物質は次のように作る。イミド酢酸エ
チル8.7ｇとイソチオシアン酸フエニル13.5ｇと
の混合物を60℃に１時間保ち、ヘキサンでトリチ
ユレーシヨンし、残留物をろ別する。融点96〜98
℃の付加物が得られる。これを酢酸エチル／ヘキ
サン混合物から再結晶する。 この付加物10ｇとイソプロパノール100ml中の
４―クロル―３―ニトロ―フエナシルブロマイド
13ｇとを２時間還流させる。この溶剤を真空除去
し、残留物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性に
し、酢酸エチルで抽出する。この抽出液を乾燥
し、濃縮し、ヘキサンで処理すれば４―クロル―
３―ニトロ―１―（４―メチル―２―アニリノ―
５―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、このも
のは162〜165で融解する。 前記の塩素化合物3.5ｇをエタノール性アンモ
ニア50mlに溶かした溶液をボンベ管中80℃で24時
間加熱する。この溶液を冷却し、少量まで濃縮
し、ろ過する。この残留物を水で洗浄し、水性酢
酸から再結晶すれば１―アミノ―２―ニトロ―４
―（４―メチル―２―アニリノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンゼンが得られ、このものは235〜239℃
で融解する。 例 ８ エチルクロロホーメートの代りにメチルクロロ
ホーメートを使う以外は例１と同様にＳ―メチル
―イソチオ尿素硫酸塩8.4ｇとメチルクロロホー
メート5.7ｇとからその場で試薬を作る。 この溶液に、（例３と同様にして作つた）１，
２―ジアミノ―４―（４―メチル―２―ｎ―ブチ
ルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン9.1ｇ
をメタノール200mlに溶かした溶液を加え、この
混合物を４時間還流させる。冷却後沈でんをろ別
し、熱メタノールで洗浄し、これを2N塩酸に溶
かしアンモニアで沈でんさせることにより精製す
れば２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾールが得られ、このものは
241〜243℃（分解）で融解する。 上で得た２―カルボメトキシアミノ―５(6)―
（４―メチル―２―ｎ―ブチルアミノ―５―チア
ゾロイル）ベンズイミダゾールを一般的方法で試
験して得られた毒性データは以下の通りであつ
た。 急性毒性 経口LD50は雄ラツト287mg／Kg、マウス100
mg／Kg、ハムスター500mg／Kgであつた。イヌ及
びサルについては200mg／Kgの経口投与に対して
何の毒性作用も認められなかつた。 反覆投与 （14日間） イヌは1000mg／Kg日の14日間繰返し投与に対
し、またサルは500mg／Kg／日の14日間繰返し投
与に対し、何の毒性徴候もしめさなかつた。 例 ９ Ｓ―メチル―イソチオ尿素硫酸塩1.7ｇとエチ
ルクロロホーメート1.4ｇとを使つて例１と同様
にその場で試薬を作る。この溶液に、先ず１，２
―ジアミノ―４―（４―エチル―２―メチルアミ
ノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンジ塩酸塩２ｇ
を水20mlに溶かした溶液を、次に酢酸ナトリウム
３水和物1.7ｇを水５mlに溶かした溶液を加える。
この反応混合物をかきまぜ還流の下２時間煮沸
し、冷却しろ過する。この残留物を水で次に熱メ
タノールで洗浄し、これを2N塩酸に溶かしアン
モニアで沈でんさせることによつて精製すれば２
―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―エチル―
２―メチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンズ
イミダゾール１／２水和物が得られ、このものは204 〜208℃（分解）で融解する。 前記出発物質は次のようにして作る。イミドプ
ロビオン酸エチル12ｇとイソチオシアン酸メチル
8.4ｇとの混合物を70℃に２時間保つ。得られ精
製付加物20.4ｇとイソプロパノール150ml中の４
―クロル―３―ニトロ―フエナシルブロマイド30
ｇとを２時間還流させ、この溶剤を蒸発して除
く。この生成物を塩基性にし塩化メチレンで抽出
する。この抽出液を乾燥し、蒸発させ、残留物を
酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶すれ
ば４―クロル―３―ニトロ―１―（４―エチル―
２―メチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼ
ンが得られ、このものは186〜190℃で融解する。 前記の塩素化合物４ｇをエタノール性アンモニ
ア100mlに溶かした溶液を鋼管中120℃で８時間加
熱した後冷却し、溶剤を蒸発させる。この残留物
を水で温浸し、この混合物をろ過し、フイルター
上の物質を水性イソプロパノールから再結晶すれ
ば１―アミノ―２―ニトロ―４―（４―エチル―
２―メチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼ
ンが得られ、このものは210〜215℃で融解する。 前記のニトロ化合物５ｇを例１と同様に酢酸
100ml中の塩化第１すず25ｇで還元する。この生
成物をエタノール性塩化水素を使つてそのジ塩酸
塩に変える。これを熱イソプロパノールでトリチ
ユレーシヨンすれば１，２―ジアミノ―４―（４
―エチル―２―メチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンゼンジ塩酸塩が得られ、このものは
231〜236℃（分解）で融解する。 例 10 １―アミノ―２―ニトロ―４―（４―エチル―
２―エチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼ
ン5.5ｇを例１と同様に酢酸100ml中の塩化第１す
ず30ｇで還元する。この生成物をイソプロパノー
ル中の塩化水素を使つてそのジ塩酸塩に変え、こ
の生成物をろ別し、直ちに次の環化に使用する。 前記の１，２―ジアミノ―４―（４―エチル―
２―エチルアミノ―５―チアゾロイル））―ベン
ゼンのジ塩酸塩２ｇを水20mlに溶かし溶液を、
（例１と同様に）Ｓ―メチル―イソチオ尿素硫酸
塩1.7ｇとエチルクロロホーメート1.4ｇとからあ
らかじめ作つておいた試薬溶液に加え、この混合
物に次に水４ml中の酢酸ナトリウム３水和物1.7
ｇを加える。この混合物をかきまぜ還流下２時間
煮沸した後冷却しろ過する。この残留物を水およ
び熱メタノールで洗浄し、これを2N塩酸に溶か
しアンモニアで沈でんさせることによつて精製す
れば２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―エ
チル―２―エチルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンズイミダゾールが得られ、このものは217〜
220℃で融解する。 前記の出発物質は次のようにして作る。イミド
プロピオン酸エチル10ｇとイソチオシアン酸エチ
ル10ｇとの混合物を70℃で２時間加熱し、生じた
粗製の付加物を次の反応に使用する。この生成物
13.5ｇとイソプロパノール150ml中の４―クロル
―３―ニトロ―フエナシルブロマイド21ｇとの混
合物を２時間還流させ、冷却しろ過する。このろ
液を真空蒸発し残留物を重炭酸ナトリウム溶液で
塩基性にし酢酸エチルで抽出する。この抽出液を
乾燥し、蒸発し残留物を酢酸エチルとヘキサンと
の混合物から再結晶すれば４―クロル―３―ニト
ロ―１―（４―エチル―２―エチルアミノ―５―
チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、このものは
149〜152℃で融解する。 前記の塩素化合物８ｇをエタノール性アンモニ
ア150mlに溶かした溶液を鋼管中120℃で14時間加
熱する。この反応混合物を冷却し前記溶剤を蒸発
し除去する。この残留物を水で温浸し、この混合
物をろ過し、フイルター上の物質を乾燥し酢酸エ
チルとヘキサンとの混合物から再結晶すれば１―
アミノ―２―ニトロ―４―（４―エチル―２―エ
チルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが得
られ、このものは210〜212℃で融解する。 例 11 出発物質としてＳ―メチル―イソチオ尿素硫酸
塩2.8ｇとエチルクロロホーメート2.2ｇとを使つ
て例１と同様にその場で試薬を作る。この溶液
に、１，２―ジアミノ―４―（４―メチル―２―
ジメチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン
2.8ｇをメタノール80mlに溶かした溶液を加え、
この混合物を２時間還流させる。この溶液を冷却
し、蒸発し、残留物を水で温浸し、この混合物を
ろ過する。この残留物を熱メタノールで洗浄し、
これを2N塩酸に溶かしアンモニアで沈でんさせ
ることによつて精製すれば２―カルボエトキシア
ミノ―５(6)―（４―メチル―２―ジメチルアミノ
―５―チアゾロイル）―ベンズイミダゾール１水
和物が得られ、このものは270〜275℃（分解）で
融解する。 前記出発物質は次のようにして作られる。Ｎ―
アセチル―N′，N′―ジメチル―チオ尿素3.7ｇと
イソプロパノール100ml中の４―クロル―３―ニ
トロ―フエナシルブロマイド７ｇとの混合物を２
時間還流し、冷却しろ過する。この残留物を塩基
性にし塩化メチレンで抽出する。この抽出液を乾
燥し、蒸発し、残留物を酢酸エチルとヘキサンと
の混合物から再結晶すれば４―クロル―３―ニト
ロ―１―（４―メチル―２―ジメチルアミノ―５
―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、このもの
は165〜169℃で融解する。 前記塩素化合物3.5ｇとアルコール性アンモニ
ア40ml中のエチレングリコール0.5mlとの混合物
をボンベ管中130℃で16時間加熱する。この生成
物をろ別し、水で洗浄し酢酸エチルとヘキサンと
の混合物から再結晶すれば１―アミノ―２―ニト
ロ―４―（４―メチル―２―ジメチルアミノ―５
―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、このもの
は225〜228℃で融解する。 前記のニトロ化合物７ｇを例１と同様に酢酸
150ml中の塩化第１すず40ｇで還元する。この生
成物を塩化メチレンで抽出し、この抽出液を乾燥
し蒸発する。この残留物をイソプロパノールから
再結晶すれば１，２―ジアミノ―４―（４―メチ
ル―２―ジメチルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンゼンが得られ、このものは174〜178℃で融解
する。 例 12 出発物質としてＳ―メチル―イソチオ尿素硫酸
塩2.8ｇとエチルクロロホーメート2.2ｇとを使つ
て例１と同様にその場で試薬を作る。この溶液
に、１，２―ジアミノ―４―（４―メチル―２―
ピロリジニル―５―チアゾロイル）―ベンゼン塩
酸塩3.8ｇを水20mlに溶かした溶液を、次に酢酸
ナトリウム３水和物2.8ｇを水８mlに溶かした溶
液を加える。この反応混合物を２時間かきまぜ還
流させた後冷却しろ過する。この残留物を最初水
で次に熱メタノールで洗浄し、これを2N塩酸に
溶かしアンモニアで沈でんさせることにより精製
すれば２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―
メチル―２―ピロリジニル―５―チアゾロイル）
―ベンズイミダゾール１ 1/2水和物が得られ、こ
のものは185〜195℃（分解）で融解する。 前記出発物質は次のようにして作られる。エタ
ノール100ml中Ｎ―アセチル―ジチオカルバミン
酸メチル10ｇとピロリジン５ｇとの混合物を30℃
に16時間保ち、溶剤を真空蒸発して除き、残留物
を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶す
ればピロリジノチオカルボニルアセタミドが得ら
れ、このものは110〜120℃で融解する。 最後に挙げたチオ尿素誘導体とイソプロパノー
ル200ml中の４―クロル―３―ニトロ―フエナシ
ルブロマイド16.8ｇとの混合物を３時間還流さ
せ、蒸発させる。この残留物を水で温浸し、重炭
酸ナトリウム溶液で塩基性にし酢酸エチルで抽出
する。この抽出液を乾燥し、濃縮し、冷却しろ過
すれば４―クロル―３―ニトロ―１―（４―メチ
ル―２―ピロリジニル―５―チアゾロイル）―ベ
ンゼンが得られ、このものは168〜171℃で融解す
る。 前記の塩素化合物４ｇをエタノール性アンモニ
ア100mlに溶かした溶液を鋼管中120℃で８時間加
熱した後冷却しろ過する。この残留物を水で洗浄
し水性酢酸から再結晶すれば１―アミノ―２―ニ
トロ―４―（４―メチル―２―ピロリジニル―５
―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、このもの
は245〜248℃（分解）で融解する。 前記ニトロ化合物６ｇを例１と同様に酢酸100
ml中の塩化第１すず30ｇで還元する。この生成物
をエタノール中の塩化水素を使つてその塩酸塩に
変え、この生成物を熱イソプロパノールで温浸
し、この混合物をろ過すれば１，２―ジアミノ―
４―（４―メチル―２―ピロリジニル―５―チア
ゾロイル）―ベンゼンジ塩酸塩が得られ、このも
のは210〜220℃（分解）で融解する。 例 13 １―アミノ―２―ニトロ―４―（２―ｎ―ブチ
ルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン４ｇを
例１と同様に酢酸100ml中の塩化第１すず20ｇで
還元する。生成する粗製ジアミンは次の環化に使
用する。 前記ジアミン４ｇをメタノール50mlに溶かした
溶液を、（例１と同様）Ｓ―メチル―イソチオ尿
素硫酸塩4.2ｇとエチルクロロホーメート3.2ｇと
からあらかじめ作つておいた試薬溶液に加える。
この溶液を３時間かきまぜ還流させる。このメタ
ノールを留去し、水50mlで置き代え、この反応混
合物を２時間還流させる。この溶液を冷却しろ過
し、沈でんを水で洗浄する。この生成物を2N塩
酸に溶かしアンモニアで沈でんさせることにより
精製すれば２―カルボエトキシアミノ―５(6)―
（２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンズイミダゾールが得られ、このものは295〜
300℃（分解）で融解する。 前記出発物質は次のようにして作られる。Ｎ―
ブチル―チオ尿素５ｇとジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール15mlとの混合物を６時間還流さ
せ、過浄のジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ールを真空蒸発して除く。この残留物を次の縮合
反応に使用する。 生成したイミドイルチオ尿素７ｇとイソプロパ
ノール100ml中の４―クロル―３―ニトロ―フエ
ナシルブロマイド11ｇとを１時間還流させる。溶
剤を蒸発して除き、残留物を水と酢酸エチルとで
温浸し、この混合物をろ過する。この固形物を酢
酸エチルから再結晶すれば４―クロル―３―ニト
ロ―１―（２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロ
イル）―ベンゼンが得られ、このものは192〜194
℃で融解する。 前記塩素化合物８ｇを採りエタノール性アンモ
ニア150mlと共に鋼管中80℃で24時間加熱する。
この反応混合物を冷却しろ過し、この残留物を水
で洗浄し乾燥し酢酸エチルから再結晶すれば１―
アミノ―２―ニトロ―４―（２―ｎ―ブチルアミ
ノ―５―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、こ
のものは198〜203℃で融解する。 例 14 １―アミノ―２―ニトロ―４―（２―シクロヘ
キシルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンゼン５
ｇを例１と同様に酢酸125ml中の塩化第１すず25
ｇで還元する。生成した粗製ジアミンを次の環化
に使用する。 前記ジアミン4.5ｇをメタノール50mlに溶かし
た溶液を（例１と同様に）Ｓ―メチル―イソチオ
尿素硫酸塩4.2ｇとエチルクロロホーメート3.2ｇ
とから前もつて作つておいた試薬溶液に加える。
この溶液を２時間かきまぜ還流させる。次にメタ
ノールを留去し、水50mlで置き代え、この混合物
をさらに２時間還流させる。この溶液を冷却しろ
過し、残留物を水で洗い、これを2N塩酸に溶か
し、水性アンモニアで沈でんさせることにより精
製する。この沈でんをろ別し、水で洗浄し乾燥
し、熱酢酸エチルで温浸し再びろ別すれば２―カ
ルボエトキシアミノ―５(6)―（２―シクロヘキシ
ルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンズイミダゾ
ールが得られ、このものは216〜219℃（分解）で
融解する。 前記の出発物質は次のようにして作られる。Ｎ
―シクロヘキシルチオ尿素５ｇとジメチルホルム
アミドジメチルアセタール10mlとの混合物を６時
間還流させ、過剰のDMFアセタールを真空除去
する。この残留物をヘキサンで温浸し、この固形
物を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶
すればＮ，Ｎ―ジメチル―N′―ジクロヘキシル
―チオカルバミルホルムアミジンが得られ、この
ものは116〜120℃で融解する。 この最後に挙げた化合物５ｇとイソプロパノー
ル100ml中の４―クロル―３―ニトロ―フエナシ
ルブロマイド７ｇとを２時間還流させる。溶剤を
蒸発して除き、残留物を水とエーテルとで温浸
し、この混合物をろ過し、フイルター上の物質を
酢酸エチルから再結晶すれば４―クロル―３―ニ
トロ―１―（２―シクロヘキシルアミノ―５―チ
アゾロイル）―ベンゼンが得られ、このものは
194〜198℃で融解する。 最後に挙げた化合物６ｇをエタノール性アンモ
ニア150mlに溶かした溶液を鋼管中80℃で24時間
加熱し、冷却し、ろ過する。この残留物を水で洗
浄し、水性酢酸から再結晶すれば１―アミノ―２
―ニトロ―４―（２―シクロヘキシルアミノ―５
―チアゾロイル）―ベンゼンが得られ、このもの
は245〜250℃で融解する。 例15 （駆虫活性試験） 前記式（）の化合物のうち、以下の化合物に
ついてその駆虫活性を試験した。 １ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―メチルアミノ―５―チアゾロイル）
―ベンズイミダゾール ２ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―ジメチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾール ３ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―エチルアミノ―５―チアゾロイル）
―ベンズイミダゾール ４ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―アリルアミノ―５―チアゾロイル）
―ベンズイミダゾール ５ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―アソブチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾール ６ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―アニリノ―５―チアゾロイル）―ベ
ンズイミダゾール ７ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（２―シ
クロヘキシルアミノ―５―チアゾロイル）―ベ
ンズイミダゾール ８ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾール ９ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―イソブチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾール 試験方法は以下の通りである。 １〜２日令のハムスターのそれぞれにもともと
は14年前にヒトの患者から単離した150の実験室
適合性とした鈎虫、アメリカ鈎虫
（Necatoramerieanus）の幼虫を寄生させた。ア
メリカ鈎虫の卵を含む糞便はSen等の方法*1
（1965）によつて培養したが、培地は内部にプラ
ツトホームとして亜鉛メツキしたワイヤーメツシ
ユを備えたマクロロン（Makrolon）（プラスチ
ツク）製のケージ中に入れた感染ハムスターの糞
便から調製した。小球状の糞便の収集技術、卵の
培養技術、接種に使用した幼虫のカウント技術は
Senの方法*2（1972）に準拠した。感染動物は20
日後に離乳させ、治療の研究のために別々に飼育
した。ハムスターにおける開存性の感染は人の診
療状態を真に代表するものである。顕微鏡的検査
で糞便試料の鈎虫の卵に対して陽性と認められた
ハムスターを次の化合物の評価に選定した。我々
の動物モデルにおいては、感染の開存性は通常感
染７〜８週間で開始する。試験化合物はトウイー
ン（Tween）80（0.05％）を含む蒸留水中に含ま
せて種々の群の動物に一回投与で経口投与した。
一方、コントロール群にはビヒクルのみを投与し
た。各動物の小腸を標準食塩水を含むペトリ皿に
保持し、縦方向に切開し、立体顕微鏡（４倍）で
寄生虫を観察した。 結果は以下の表に示す通りである。表の結果か
ら明らかなように、化合物１〜９はいずれも駆虫
活性を有するものであつた。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、R1は低級アルキル基であり、R2は水
素原子又は低級アルキル基であり、R3及びR4は
それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、シクロアルキル基、又はフエニル基であ
るか或いはR3とR4とは隣接窒素原子と一緒にな
つて低級アルキレンアミノ基を示す）で表わされ
るベンズイミダゾールカルバメート、その互変異
性化合物又はその塩、特に薬学的製剤上使用可能
な非毒性の塩。 ２ R1とR2とが低級アルキル基であり、R3が水
素原子であり、R4が低級アルキル基である前記
式（）で表わされる化合物、その互変異性化合
物またはその塩、特に薬学的製剤上使用可能な非
毒性の塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―メチルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンズイミダゾールである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―エチルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンズイミダゾールである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ５ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾールである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ６ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―イソブチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾールである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ７ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―ｎ―ペンチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾールである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ８ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―アリルアミノ―５―チアゾロイル）―
ベンズイミダゾールである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ９ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―メ
チル―２―アニリノ―５―チアゾロイル）―ベン
ズイミダゾールである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １０ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―
エチル―２―メチルアミノ―５―チアゾロイル）
―ベンズイミダゾールである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １１ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―
エチル―２―エチルアミノ―５―チアゾロイル）
―ベンズイミダゾールである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １２ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―
メチル―２―ジメチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾールである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １３ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（４―
メチル―２―ピロリジニル―５―チアゾロイル）
―ベンズイミダゾールである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １４ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（２―
ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイル）―ベンズ
イミダゾールである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 １５ ２―カルボエトキシアミノ―５(6)―（２―
シクロヘキシルアミノ―５―チアゾロイル）―ベ
ンズイミダゾールである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １６ ２―カルボメトキシアミノ―５(6)―（４―
メチル―２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾールである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １７ 特許請求の範囲第３項〜第１６項のいずれ
か１項に記載の化合物の塩。 １８ 特許請求の範囲第３項〜第１６項のいずれ
か１項に記載の化合物の薬学的製剤上使用可能な
非毒性の塩。 １９ ２―カルボメトキシアミノ―５(6)―（４―
メチル―２―ｎ―ブチルアミノ―５―チアゾロイ
ル）―ベンズイミダゾール又はその薬学的製剤上
使用可能な非毒性の塩を含んで成る駆虫剤。 ２０ 式（） （式中、R1は低級アルキル基であり、R2は水
素原子又は低級アルキル基であり、R3及びR4は
それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、シクロアルキル基、又はフエニル基であ
るか或いはR3とR4とは隣接窒素原子と一緒にな
つて低級アルキレンアミノ基を示す）で表わされ
るベンズイミダゾールカルバメート、その互変異
性化合物又はその塩、特に薬学的製剤上使用可能
な非毒性の塩を製造するに当り、 式（） （式中R2，R3ならびにR4は前記と同じ意味で
ある） で表わされる置換されたｏ―フエニレンジアミン
誘導体またはその塩と、式（） 〔式中Rxは水素原子またはCOOR1基であつて
Ryはシアノ基であるか、あるいはRxとRyとは
一緒になつて式 （式中Rz1はアルキルチオ基またはアリールチ
オ基であり、Rz2はアルキルチオ基、アリールチ
オ基、アミノ基またはNHCOOR1基である） で表わされるジ置換されたメチレン基である〕 で表わされる化合物とを反応させ、そして所望に
より、得られた式（）の化合物を式（）の他
の化合物に変え、そして、（または）所望により、
得られた塩を遊離化合物または他の塩に変え、そ
して（または）所望により、得られた遊離化合物
を塩に変え、そして（または）所望により、得ら
れた異性体混合物を個々の異性体に分離すること
から成る製法。 ２１ 式（） （式中、R1は低級アルキル基であり、R2は水
素原子又は低級アルキル基であり、R3及びR4は
それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、シクロアルキル基、又はフエニル基であ
るか或いはR3とR4とは隣接窒素原子と一緒にな
つて低級アルキレンアミノ基を示す） で表わされるベンズイミダゾールカルバメート、
その互変異性化合物又はその塩、特に薬学的製剤
上使用可能な非毒性の塩を製造するに当り、 式（） （式中R2，R3およびR4は前記と同じ意味であ
るが、ただしここでR3とR4とは水素原子ではな
いものとする） で表わされる化合物と式 ハロゲン―CO―Ｘ （） （式中Ｘはハロゲン原子または―OR1基であ
る）で表わされる化合物とを反応させ、そして適
切であればＸがハロゲン原子である（）式の化
合物を使う場合には、得られた式（）： で表わされるハロゲノカルボニルアミノ化合物中
のハロゲン原子を―OR1基で置換し、そして所望
により、得られた、（）式の化合物を（）式
の他の化合物に変え、そして（または）所望によ
り、得られた塩を遊離化合物または他の塩に変
え、そして、（または）所望により、得られた遊
離化合物を塩に変え、そして（または）所望によ
り、得られた異性体混合物を個々の異性体に分離
することから成る製法。 ２２ 式（） （式中、R1は低級アルキル基であり、R2は水
素原子又は低級アルキル基であり、R3及びR4は
それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、シクロアルキル基又はフエニル基である
か或いはR3とR4とは隣接窒素原子と一緒になつ
て低級アルキレンアミノ基を示す） で表わされるベンズイミダゾールカルバメート、
その互変異性化合物又はその塩、特に薬学的製剤
上使用可能な非毒性の塩を製造するに当り、式
（） 〔式中R1，R2，R3ならびにR4は前記（）式
の場合と同じ意味であり、ｎは０または整数１で
ある〕 で表わされる化合物を酸で処理し、そして所望に
より、得られた（）式の化合物を（）式の他
の化合物に変え、そして（または）所望により、
得られた塩を遊離化合物または他の塩に変え、そ
して（または）所望により、得られた遊離化合物
を塩に変え、そして（または）所望により、得ら
れた異性体混合物を個々の異性体に分離すること
から成る製法。 ２３ 式（） （式中、R1は低級アルキル基であり、R2は水
素原子又は低級アルキル基であり、R3及びR4は
それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、シクロアルキル基、又はフエニル基であ
るか或いはR3とR4とは隣接窒素原子と一緒にな
つて低級アルキレンアミノ基を示す） で表わされるベンズイミダゾールカルバメート、
その互変異性化合物又はその塩、特に薬学的製剤
上使用可能な非毒性の塩を製造するに当り、 式（） 〔式中R1，R2，R3ならびにR4は前記（）式
の場合と同じ意味である〕 で表わされるｏ―アミノチオアロフアネートを
酸、好ましくは鉱酸の存在の下で環化させ、そし
て所望により、得られた（）式の化合物を
（）式の他の化合物に変え、そして（または）
所望により、得られた塩を遊離化合物または他の
塩に変え、そして（または）所望により、得られ
た遊離化合物を塩に変え、そして（または）所望
により、得られた異性体混合物を個々の異性体に
分離することから成る製法。 ２４ 式（） （式中、R1は低級アルキル基であり、R2は水
素原子又は低級アルキル基であり、R3及びR4は
それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、シクロアルキル基、又はフエニル基であ
るか或いはR3とR4とは隣接窒素原子と一緒にな
つて低級アルキレンアミノ基を示す） で表わされるベンズイミダゾールカルバメート、
その互変異性化合物又はその塩、特に薬学的製剤
上使用可能な非毒性の塩を製造するに当り、 式（） 〔式中R1とR2とは前記と同じ意味であり、R′3
とR′4との一方は水素原子であるか、またはR3ま
たはR4に定義したと同じ意味であり、他方はア
ミノ保護基である） で表わされる化合物中のアミノ保護基を脱離さ
せ、そして所望により、得られた（）式の化合
物を（）式の他の化合物に変え、そして（また
は）所望により、得られた塩を遊離化合物または
他の塩に変え、そして（または）所望により、得
られた遊離化合物を塩に変え、そして（または）
所望により、得られた異性体混合物を個々の異性
体に分離することから成る製法。
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