JPH03128385A - ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体 - Google Patents
３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体Info
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- JPH03128385A JPH03128385A JP90186896A JP18689690A JPH03128385A JP H03128385 A JPH03128385 A JP H03128385A JP 90186896 A JP90186896 A JP 90186896A JP 18689690 A JP18689690 A JP 18689690A JP H03128385 A JPH03128385 A JP H03128385A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、一般式（Ｉ）
Ｆ？３貨［）支τ、ｏｇｌ
（式中、ｎｌはアルキル基を、 Ｉｈはアミノ基、アル
キルア稟ノ基又は置換基を有することもあるアルコキシ
基を、 Ｒ３は水素原子、アルキル基又は置換基を有す
ることもあるアリール基を、−一一一は単結合又は二重
結合を意味する。）で表わされる新規な３−エキソメチ
レンピロロ［２，１−ｂｌ チアゾール誘導体及びその
塩、並びにそれらを有効成分として含有する肝疾患の予
防および治療剤に関する。
キルア稟ノ基又は置換基を有することもあるアルコキシ
基を、 Ｒ３は水素原子、アルキル基又は置換基を有す
ることもあるアリール基を、−一一一は単結合又は二重
結合を意味する。）で表わされる新規な３−エキソメチ
レンピロロ［２，１−ｂｌ チアゾール誘導体及びその
塩、並びにそれらを有効成分として含有する肝疾患の予
防および治療剤に関する。
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、優れた肝細胞変性・壊
死抑制作用並びに肝障害改善作用を有し、肝疾患の予防
及び治療剤として優れたものである。
死抑制作用並びに肝障害改善作用を有し、肝疾患の予防
及び治療剤として優れたものである。
［従来の技術］
肝疾患の治療剤としては、グリチルリチンやインターフ
ェロンなどが臨床上繁用されているが。
ェロンなどが臨床上繁用されているが。
これらはいずれも注射剤であり、長期投与には不適であ
ることから、肝疾患用剤としては臨床上必ずしも満足す
べきものとは言い難い。
ることから、肝疾患用剤としては臨床上必ずしも満足す
べきものとは言い難い。
〈発明が解決しようとする問題点及びそれを解決する為
の手段〉 本発明者等は、経口投与で肝細胞変性・壊死抑制作用お
よび肝障害改善作用を示し、且つ安全性にも優れた化合
物を見い出すべく鋭意検討した結果１本発明を完成した
。
の手段〉 本発明者等は、経口投与で肝細胞変性・壊死抑制作用お
よび肝障害改善作用を示し、且つ安全性にも優れた化合
物を見い出すべく鋭意検討した結果１本発明を完成した
。
〈発明の構成〉
本発明は２式（１）の化合物及びその塩並びにそれらを
有効成分として含有する肝疾患の予防及び治療剤に関す
る。
有効成分として含有する肝疾患の予防及び治療剤に関す
る。
式（Ｉ）において、アルキル基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三級
ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、イソ
ブチル、ｌ−メチルブチル、 １．３−ジメチルブチル
、イソヘキシル等の直鎖状又は分枝状で炭素数１−１０
のものを好適にあげることができる。アルコキシ基とし
ては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、第三級ブトキシ等の炭素数１−
１０のものを好適にあげることができ、該アルコキシ基
は１つ以上、好ましくは１〜３つのハロゲン原子、水酸
基から選ばれる置換基を有しても良く、その例とじては
２．２．２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエ
トキシ等をあげることができる。アルキルアミノ基とは
、モノ又はジアルキルアミノ基を意味し、該ジアルキル
アミノ基のアルキル部分は異なっていてもよく、その例
としてはメチルア稟ノ、エチルアくノ、ｎ−プロピルア
ミル、第三級ブチルアミノ、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
、 Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−二チル
アミノ等をあげることができる。アリール基としては、
フェニル、ナフチル、ビフェニル等をあげることができ
る、該アリール基はアルキル基、アルコキシ基、ハロゲ
ン原子及び水酸基から選ばれる置換基を一つ以上、好ま
しくは１〜３個有していても良い。
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三級
ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、イソ
ブチル、ｌ−メチルブチル、 １．３−ジメチルブチル
、イソヘキシル等の直鎖状又は分枝状で炭素数１−１０
のものを好適にあげることができる。アルコキシ基とし
ては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、第三級ブトキシ等の炭素数１−
１０のものを好適にあげることができ、該アルコキシ基
は１つ以上、好ましくは１〜３つのハロゲン原子、水酸
基から選ばれる置換基を有しても良く、その例とじては
２．２．２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエ
トキシ等をあげることができる。アルキルアミノ基とは
、モノ又はジアルキルアミノ基を意味し、該ジアルキル
アミノ基のアルキル部分は異なっていてもよく、その例
としてはメチルア稟ノ、エチルアくノ、ｎ−プロピルア
ミル、第三級ブチルアミノ、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
、 Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−二チル
アミノ等をあげることができる。アリール基としては、
フェニル、ナフチル、ビフェニル等をあげることができ
る、該アリール基はアルキル基、アルコキシ基、ハロゲ
ン原子及び水酸基から選ばれる置換基を一つ以上、好ま
しくは１〜３個有していても良い。
式（Ｉ）の化合物の中で、好ましいものとしては＋８２
がモノアルキルアミノ基、ＲＳがアルキル基で且つ５位
及び６位の結合が二重結合である化合物をあげることが
できる。
がモノアルキルアミノ基、ＲＳがアルキル基で且つ５位
及び６位の結合が二重結合である化合物をあげることが
できる。
式（１）の化合物は、以下の幾何異性体を有する。
該二幾何異性体及びそれらの混合物も本発明の範囲に含
まれる。
まれる。
尚、本発明においては９便宜上上記二幾何異性体を式（
Ｉ）の如くに表わした。
Ｉ）の如くに表わした。
又１式（１）の化合物は置換基Ｒｓに由来する光学異性
体を有する場合がある。該光学異性体及びその混合物も
本発明の範囲に含まれる。
体を有する場合がある。該光学異性体及びその混合物も
本発明の範囲に含まれる。
更に１本発明の化合物の具体例としては、以下に記載す
る化合物を挙げることができる。
る化合物を挙げることができる。
エチル（７−イツブロボキシカルボニルー６−メチルー
２．３．５．６−チトラヒドロピロロ（２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イリデン）アセテート エチル（７−メドキシカルボニルー２．３，５．６−チ
トラヒドロピロロ（２，１−ｂｌ チアゾール−３−イ
リデン）アセテート エチル（７−エトキシカルボニル−６−メチル−２，３
，５，６−チトラヒドロビロロ［２，１−ｂ］チアゾー
ル−３−イリデン〉アセテート エチル（７−エトキシカルボニル−６−イソブロビルー
２．３，５．［ｉ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イリデン）アセテート エチル（７−イツブロボキシカルボニルー６−イソブロ
ビルー２．３，５．６−テトラヒドロピロロ（２，１−
ｂ］チアゾール−３−イリデン）アセテートエチル（７
−エトキシカルボニル−６−フェニル−２，３，５，Ｉ
ｔ−テトラヒドロピロロ［２、ｌ−ｂ］チアゾール−３
−イリデン）アセテート エチル（７−イツブロボキシカルボニルー６−フエニル
ー２，３，５．６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イリデン）アセテート メチル（７−エトキシカルボニル−６−メチル−２，３
，５，６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾー
ル−３−イリデン）アセテート Ｎ−メチル−（７−イツプロボキシカルボニルー６−メ
チルー２．３，５．８−テトラヒドロピロロ（２，１−
ｂｌチアゾール−３−イリデン）アセトアミドＮ−メチ
ル−（７−イツブロポキシカルボニルー２．３．５．６
−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾール−３−
イリデン）アセトアミド Ｎ−メチル−（７−メドキシカルボニルー２．３，５．
６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−３
−イリデン）アセトアミド Ｎ−メチル−（７−ニトキシカルボニルー２．３．５．
６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾール−３
−イリデン）アセトアミド Ｎ−メチル−（７−エトキシカルボニル−６−メチル−
２，３，５，６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］チ
アゾール−３−イリデン）アセトアミド Ｎ−メチル−（７−エトキシカルボニル−６−イソブロ
ビルー２．３，５．６−テトラヒドロピロロ［２，１−
ｂｌチアゾール−３−イリデン）アセトアミドＮ−メチ
ル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−イソブロビ
ルー２．３．５．６−テトラヒドロピロロ【２．１−ｂ
］チアゾール−３−イリデン）アセトアミドＮ−メチル
−（７−エトキシカルボニル−６−フェニル−２，３，
５，６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾール
−３−イリデン）アセドアよド Ｎ−メチル−（７−イツプロボキシカルボニルー６−フ
エニルー２，３．Ｓ、６−テトラヒドロピロロ［２，１
−ｂ］チアゾール−３−イリデン）アセトアミド（７−
イツブロポキシカルボニルー６−メチルー２．３．５．
６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾール−３
−イリデン）アセトアミド ドエチル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−メチ
ルー２．３．５．６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂ
ｌチアゾール−３−イリデン）アセトアミドＮ−メチル
−（７−イツプロボキシカルボニルー６−メチルー２．
３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］ チアゾール−３−
イリデン）アセトアミド Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニルー２．３
−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］ チアゾール−３−イ
リデン）アセドアくド Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−イ
ソブロビルー２．３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］チ
アゾール−３−イリデン）アセトアミドＮ−メチル−（
７−エトキシカルボニル−６−メチル２．３−ジヒドロ
ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イリデン）アセ
トアミド （７−イツブロポキシカルボニルートメチルー２．３−
ジヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾール−３−イリデ
ン）アセトアミド Ｎ−エチル−（７−イソプロポキシカルボニル−６−メ
チル−２，３−ジヒドロピロロ（２，１−ｂｌチアゾー
ル−３−イリデン）アセトアミド Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−フ
エニルー２．３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］チアゾ
ール−３−イリデン）アセトアミド 本発明の式（１）の化合物は０種々の方法により製造す
ることができ、その代表的な製造法を以下に示す。
２．３．５．６−チトラヒドロピロロ（２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イリデン）アセテート エチル（７−メドキシカルボニルー２．３，５．６−チ
トラヒドロピロロ（２，１−ｂｌ チアゾール−３−イ
リデン）アセテート エチル（７−エトキシカルボニル−６−メチル−２，３
，５，６−チトラヒドロビロロ［２，１−ｂ］チアゾー
ル−３−イリデン〉アセテート エチル（７−エトキシカルボニル−６−イソブロビルー
２．３，５．［ｉ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イリデン）アセテート エチル（７−イツブロボキシカルボニルー６−イソブロ
ビルー２．３，５．６−テトラヒドロピロロ（２，１−
ｂ］チアゾール−３−イリデン）アセテートエチル（７
−エトキシカルボニル−６−フェニル−２，３，５，Ｉ
ｔ−テトラヒドロピロロ［２、ｌ−ｂ］チアゾール−３
−イリデン）アセテート エチル（７−イツブロボキシカルボニルー６−フエニル
ー２，３，５．６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イリデン）アセテート メチル（７−エトキシカルボニル−６−メチル−２，３
，５，６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾー
ル−３−イリデン）アセテート Ｎ−メチル−（７−イツプロボキシカルボニルー６−メ
チルー２．３，５．８−テトラヒドロピロロ（２，１−
ｂｌチアゾール−３−イリデン）アセトアミドＮ−メチ
ル−（７−イツブロポキシカルボニルー２．３．５．６
−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾール−３−
イリデン）アセトアミド Ｎ−メチル−（７−メドキシカルボニルー２．３，５．
６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−３
−イリデン）アセトアミド Ｎ−メチル−（７−ニトキシカルボニルー２．３．５．
６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾール−３
−イリデン）アセトアミド Ｎ−メチル−（７−エトキシカルボニル−６−メチル−
２，３，５，６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］チ
アゾール−３−イリデン）アセトアミド Ｎ−メチル−（７−エトキシカルボニル−６−イソブロ
ビルー２．３，５．６−テトラヒドロピロロ［２，１−
ｂｌチアゾール−３−イリデン）アセトアミドＮ−メチ
ル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−イソブロビ
ルー２．３．５．６−テトラヒドロピロロ【２．１−ｂ
］チアゾール−３−イリデン）アセトアミドＮ−メチル
−（７−エトキシカルボニル−６−フェニル−２，３，
５，６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾール
−３−イリデン）アセドアよド Ｎ−メチル−（７−イツプロボキシカルボニルー６−フ
エニルー２，３．Ｓ、６−テトラヒドロピロロ［２，１
−ｂ］チアゾール−３−イリデン）アセトアミド（７−
イツブロポキシカルボニルー６−メチルー２．３．５．
６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾール−３
−イリデン）アセトアミド ドエチル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−メチ
ルー２．３．５．６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂ
ｌチアゾール−３−イリデン）アセトアミドＮ−メチル
−（７−イツプロボキシカルボニルー６−メチルー２．
３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］ チアゾール−３−
イリデン）アセトアミド Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニルー２．３
−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］ チアゾール−３−イ
リデン）アセドアくド Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−イ
ソブロビルー２．３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］チ
アゾール−３−イリデン）アセトアミドＮ−メチル−（
７−エトキシカルボニル−６−メチル２．３−ジヒドロ
ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イリデン）アセ
トアミド （７−イツブロポキシカルボニルートメチルー２．３−
ジヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾール−３−イリデ
ン）アセトアミド Ｎ−エチル−（７−イソプロポキシカルボニル−６−メ
チル−２，３−ジヒドロピロロ（２，１−ｂｌチアゾー
ル−３−イリデン）アセトアミド Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−フ
エニルー２．３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］チアゾ
ール−３−イリデン）アセトアミド 本発明の式（１）の化合物は０種々の方法により製造す
ることができ、その代表的な製造法を以下に示す。
毀遣迭五
（式中＋ ＲＩ＋ Ｒ２及びＲ３は前記に同じであり。
Ｒｔ＋はアルキル基を＋Ｎａ及びＲ３はそれぞれ独立に
水素又はアルキル基を意味する。） 式（ＩＩ）の化合物を４−ハロゲノアセト酢酸アルキル
エステルと脱酸剤の存在下適当な有ｍ溶媒中反応させる
ことにより式（Ｉ ａ）の化合物を製造することができ
る。ｉ容媒としては、メタノール、エタノール、インプ
ロパツール等のアルコール系溶媒、エーテル、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル系溶媒をあげることができる。
水素又はアルキル基を意味する。） 式（ＩＩ）の化合物を４−ハロゲノアセト酢酸アルキル
エステルと脱酸剤の存在下適当な有ｍ溶媒中反応させる
ことにより式（Ｉ ａ）の化合物を製造することができ
る。ｉ容媒としては、メタノール、エタノール、インプ
ロパツール等のアルコール系溶媒、エーテル、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル系溶媒をあげることができる。
脱酸剤としては。
無水酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の無機塩基をあげ
ることができる０反応は１通常室温〜約ｉｏｏ℃の温度
で数時間行われる。
ることができる０反応は１通常室温〜約ｉｏｏ℃の温度
で数時間行われる。
／／２ｖ
得られた式（Ｉ ａ）の化合物をＨＮ、 と水中でｒ
反応させることにより式（Ｉ ｂ）の化合物を製造する
ことができる。反応は１通常室温程度で一昼夜行われる
。
ことができる。反応は１通常室温程度で一昼夜行われる
。
このようにして得られた式（Ｉ ａ）又は（Ｉｂ）の化
合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、テトラヒドロフラン等の不活性な有機溶媒中脱水素剤
と反応させることにより式（Ｉ ｃ）の化合物を製造す
ることができる。脱水素剤としては、２．３−ジクロロ
−５，６−ジシアツーバラベンゾキノン等をあげること
ができる。反応は１通常−ｌＯ℃〜室温の温度で１時間
程度行われる。
合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、テトラヒドロフラン等の不活性な有機溶媒中脱水素剤
と反応させることにより式（Ｉ ｃ）の化合物を製造す
ることができる。脱水素剤としては、２．３−ジクロロ
−５，６−ジシアツーバラベンゾキノン等をあげること
ができる。反応は１通常−ｌＯ℃〜室温の温度で１時間
程度行われる。
製造法Ｂ
（’Ｉ化）
（式中、 Ｒ１１Ｒ３，Ｒ２１，ＩＩ４及びＲ，は前記
に同じ）式（ＩＩ）の化合物を酢酸等の有機酸中で４−
ハロゲノアセト酢酸エステルと反応させることにより式
（Ｉｌｌ ）の化合物を製造することができる。反応は
通常室温〜１００℃の温度で数時間行われる。
に同じ）式（ＩＩ）の化合物を酢酸等の有機酸中で４−
ハロゲノアセト酢酸エステルと反応させることにより式
（Ｉｌｌ ）の化合物を製造することができる。反応は
通常室温〜１００℃の温度で数時間行われる。
得られた式（ＩＩＩ ）の化合物を製造法へのアミド式
（■）の化合物を製造することができる。
（■）の化合物を製造することができる。
式（ＩＶ）の化合物をクロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、ベンゼン、エタノール等の不活性な有機
溶媒中１．８−ジアザビシクロ（５，４，０ｌ−７−ウ
ンデセン等のアミン類と反応させることにより式（Ｉｂ
）の化合物を製造することができる。
ン、トルエン、ベンゼン、エタノール等の不活性な有機
溶媒中１．８−ジアザビシクロ（５，４，０ｌ−７−ウ
ンデセン等のアミン類と反応させることにより式（Ｉｂ
）の化合物を製造することができる。
又、式（Ｉｌｌ ）の化合物を上記と同様にして１．８
−ジアザビシクロ［５，４，０ｌ−７−ウンデセンと反
応することにより式（Ｉａ）の化合物を製造することが
できる。
−ジアザビシクロ［５，４，０ｌ−７−ウンデセンと反
応することにより式（Ｉａ）の化合物を製造することが
できる。
このようにして得られた式 （Ｉａ）又は （Ｉｂ）の
化合物を前記の製造法Ａに示したものと同様に反応させ
ることにより式 （Ｉｃ）の化合物を製造することがで
きる。
化合物を前記の製造法Ａに示したものと同様に反応させ
ることにより式 （Ｉｃ）の化合物を製造することがで
きる。
又、上記式（■）の原料化合物は公知の方法（薬学雑誌
９２を４８５−４７０頁１９７２年Ｈ５ｙｎｔｈｅｓ＋
ｓ １３８頁１９８２年；ｌ；ｏｏ＋ｐｔ、ｒｅｎｄ、
２４９巻１３８７−１３６８頁１９５７年；Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
５ｏｃｉｅｔｙ ６６巻１８８３頁１９４４年参照）を
適宜組合せることにより製造可能であり、さらに詳しく
は後述の参考例に示した方法により製造することができ
る。
９２を４８５−４７０頁１９７２年Ｈ５ｙｎｔｈｅｓ＋
ｓ １３８頁１９８２年；ｌ；ｏｏ＋ｐｔ、ｒｅｎｄ、
２４９巻１３８７−１３６８頁１９５７年；Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
５ｏｃｉｅｔｙ ６６巻１８８３頁１９４４年参照）を
適宜組合せることにより製造可能であり、さらに詳しく
は後述の参考例に示した方法により製造することができ
る。
本発明化合物の投与方法としては、経口、非経口の両者
をあげることができるが、一般には経口投与が望ましい
。
をあげることができるが、一般には経口投与が望ましい
。
又、本発明化合物の投与量は患者の年令、症状９体重等
により適宜増減してもよく、−数的には経口投与の場合
成人１人当り ＩＢ〜３００ｍｇ７日。
により適宜増減してもよく、−数的には経口投与の場合
成人１人当り ＩＢ〜３００ｍｇ７日。
好ましくは１０＋ｎｇ〜ｚｏｏｍｇ／日が適当である。
投与剤型としては錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が
あげられ、これらは通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤等の
添加剤と共に公知の製剤技術により製造することができ
る。
あげられ、これらは通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤等の
添加剤と共に公知の製剤技術により製造することができ
る。
〈発明の効果〉
本発明の化合物は、Ｄ−ガラクトサミンで誘発された実
験的肝障害モデルにおいて優れた肝障害改善作用を示し
た。更に１本発明化合物は抗肝細胞膜モノクローナル抗
体の静脈内投与によるラット補体依存性肝障害モデル（
医学のあゆみ１４６巻。
験的肝障害モデルにおいて優れた肝障害改善作用を示し
た。更に１本発明化合物は抗肝細胞膜モノクローナル抗
体の静脈内投与によるラット補体依存性肝障害モデル（
医学のあゆみ１４６巻。
３、 Ｐ１７９〜１８０ （１９８Ｂ））においても優
れた肝障害改善作用を示しｋ。
れた肝障害改善作用を示しｋ。
従って１本発明化合物は肝疾患１例えば肝実質細胞の壊
死を伴う肝障害、慢性肝炎、肝硬変等の肝疾患の予防及
び治療剤として優れたものである。
死を伴う肝障害、慢性肝炎、肝硬変等の肝疾患の予防及
び治療剤として優れたものである。
以下１本発明を更に参考例、実施例及び試験例により説
明するが、本発明はこれらにより限定されるものではな
い。
明するが、本発明はこれらにより限定されるものではな
い。
参考例１
メチル ４−メチル−２−チオキソピロリジン−３−カ
ルボキシレート エチル ４−メチル−２−チオキソピロリジン−３−カ
ルボキシレート４．５ｇにプロピオン酸メチル２００ｎ
ｉ１およびチタニウムテトライソプロポキシド７．０Ｉ
Ｉ１１を加え、３日間加熱還流した。ｉＭ剰のプロピオ
ン酸メチルを減圧下に留去し、残留物に水およびクロロ
ホルムを加え、不溶物を濾去した。クロロホルム層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。クロロホルムを留去し、残留物にエチ
ルエーテルを加え結晶化させ標記化合物を２．２８得た
。
ルボキシレート エチル ４−メチル−２−チオキソピロリジン−３−カ
ルボキシレート４．５ｇにプロピオン酸メチル２００ｎ
ｉ１およびチタニウムテトライソプロポキシド７．０Ｉ
Ｉ１１を加え、３日間加熱還流した。ｉＭ剰のプロピオ
ン酸メチルを減圧下に留去し、残留物に水およびクロロ
ホルムを加え、不溶物を濾去した。クロロホルム層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。クロロホルムを留去し、残留物にエチ
ルエーテルを加え結晶化させ標記化合物を２．２８得た
。
融点 １０４〜１０５℃
ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣＩｓ） ：１．２２（３
＋１．ｄ） ２．８−３．８ （３１１，ｎ） ３．９５（３Ｈ，ｓ） ３．７−４．１（ＩＨ，ｍ） 参考例２ イソプロピル ４−メチル−２−チオキソピロリジン−
３−カルボキシレート エチル ４−メチル−２−チオキソピロリジン−３−カ
ルボキシレート５．０ｇにイソプロピルアルコール３０
０ｍ１およびチタニウムテトライソプロポキシド１１．
４ｇを加え、２４時間加熱還流した。！剰のイソプロピ
ルアルコールを減圧下に留去し、残留物に水及びクロロ
ホルムを加え不溶物を濾去した。クロロホルム層を水及
び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルムを留去し、標記化合物５．０
ｇを得た。
＋１．ｄ） ２．８−３．８ （３１１，ｎ） ３．９５（３Ｈ，ｓ） ３．７−４．１（ＩＨ，ｍ） 参考例２ イソプロピル ４−メチル−２−チオキソピロリジン−
３−カルボキシレート エチル ４−メチル−２−チオキソピロリジン−３−カ
ルボキシレート５．０ｇにイソプロピルアルコール３０
０ｍ１およびチタニウムテトライソプロポキシド１１．
４ｇを加え、２４時間加熱還流した。！剰のイソプロピ
ルアルコールを減圧下に留去し、残留物に水及びクロロ
ホルムを加え不溶物を濾去した。クロロホルム層を水及
び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルムを留去し、標記化合物５．０
ｇを得た。
融点 ４１〜４４℃
ＮＭＲスペクトルδ（ｔｌ：ＤＣＩｓ） ：１．１−
１．４ （９１１，ｍ） ２．７−４．０（４Ｈ，ｍ） ５．１１（１１１，１） 参考例２と同様にして参考例３及び４の化合物を得た。
１．４ （９１１，ｍ） ２．７−４．０（４Ｈ，ｍ） ５．１１（１１１，１） 参考例２と同様にして参考例３及び４の化合物を得た。
参考例３
イソプロピル ４−イソプロピル−２−リジン−３−カ
ルボキシレート 融点 ９０〜９３℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤ（：１３） ：０．９２（
６Ｈ，ｄ） １゜２Ｂ（３Ｈ，ｄ） １．３４（３＋１．ｄ） １．５−２．０（ＩＩ＋、履） ２．７５（０１，ｑ） ３．２−３．９ （３Ｈ，ｍ） ５．１３（ｌｔｌ、ｍ） チオキソピロ 参考例４ イソプロピル ４−フェニル−２−チオキソピロリジン
−３−カルボキシレート 融点 ９７〜１０１ ’ｅ ＮＭＲスペクトルδ（１１：ＤＣＩｓ） ：１．２７
（３１１，ｄ） １．３５（３Ｈ，ｄ） ３．６−４．３ （４Ｈ，ｍ） ５．１６（１）１．ｉ） ７．３０（ＳＲ，ｓ） 参考例５ エチル ４−メチル−２−チオキソピロリジン−３−カ ルボキシレート エチル ４−メチル−２−オキソピロリジン−３−カル
ボキシレート２．５ｇ及び五硫化燐３．４ｇをベンゼン
５０＋ａｌに加え、５０℃で１時間攪拌した。冷後不溶
物を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し、標記化合物２．１ｇを油状物
として得た。
ルボキシレート 融点 ９０〜９３℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤ（：１３） ：０．９２（
６Ｈ，ｄ） １゜２Ｂ（３Ｈ，ｄ） １．３４（３＋１．ｄ） １．５−２．０（ＩＩ＋、履） ２．７５（０１，ｑ） ３．２−３．９ （３Ｈ，ｍ） ５．１３（ｌｔｌ、ｍ） チオキソピロ 参考例４ イソプロピル ４−フェニル−２−チオキソピロリジン
−３−カルボキシレート 融点 ９７〜１０１ ’ｅ ＮＭＲスペクトルδ（１１：ＤＣＩｓ） ：１．２７
（３１１，ｄ） １．３５（３Ｈ，ｄ） ３．６−４．３ （４Ｈ，ｍ） ５．１６（１）１．ｉ） ７．３０（ＳＲ，ｓ） 参考例５ エチル ４−メチル−２−チオキソピロリジン−３−カ ルボキシレート エチル ４−メチル−２−オキソピロリジン−３−カル
ボキシレート２．５ｇ及び五硫化燐３．４ｇをベンゼン
５０＋ａｌに加え、５０℃で１時間攪拌した。冷後不溶
物を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し、標記化合物２．１ｇを油状物
として得た。
ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤにＩｓ） ：１．２３（３
Ｈ，ｄ） １．３４（３Ｈ，ｔ） ４．３０（２Ｈ，ｑ） 参考例５と同様にして参考例６及び７の化合物を得た。
Ｈ，ｄ） １．３４（３Ｈ，ｔ） ４．３０（２Ｈ，ｑ） 参考例５と同様にして参考例６及び７の化合物を得た。
参考例６
エチル ４−イソプロピル−２−チオキソピロリジン−
３−カルボキシレート 融点 ６８〜６９℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣＩｓ） ：０．９０（６
Ｈ，ｄ） １．３２（３８，ｔ） １．７５（ＩＨ，ｍ） ２．７５ （ＩＨ劃） 参考例７ エチル ４−フェニル−２−チオキソピロリジン−３−
カルボキシレート 融点 ９６〜９７℃ ＮＭＲスペクトルδ（にＤＣ１３） ：１．３２（３
）１．ｔ） ４．２８（ＩＨ，Ｑ） ４．２８（１１１，（＋） ７．３−７．４ （５１１，＋ｍ） 実施例１ エチル（７−イツブロポキシカルボニルー６−メチルー
２．３，５．６−テトラヒドロピロロ（２，１−ｂｌチ
アゾール−３−イリデン）アセテート イソプロピル ４−メチル−２−チオキソピロリジン−
３−カルボキシレート４．９ｇをエタノール５０ｍ１に
溶解し、無水酢酸ナトリウム３．０ｇ及び４−ブロモア
セト酢酸エチルエステル７．７ｇを加え室温下３．５時
間攪拌した。析出する結晶を濾取し水洗して乾燥した。
３−カルボキシレート 融点 ６８〜６９℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣＩｓ） ：０．９０（６
Ｈ，ｄ） １．３２（３８，ｔ） １．７５（ＩＨ，ｍ） ２．７５ （ＩＨ劃） 参考例７ エチル ４−フェニル−２−チオキソピロリジン−３−
カルボキシレート 融点 ９６〜９７℃ ＮＭＲスペクトルδ（にＤＣ１３） ：１．３２（３
）１．ｔ） ４．２８（ＩＨ，Ｑ） ４．２８（１１１，（＋） ７．３−７．４ （５１１，＋ｍ） 実施例１ エチル（７−イツブロポキシカルボニルー６−メチルー
２．３，５．６−テトラヒドロピロロ（２，１−ｂｌチ
アゾール−３−イリデン）アセテート イソプロピル ４−メチル−２−チオキソピロリジン−
３−カルボキシレート４．９ｇをエタノール５０ｍ１に
溶解し、無水酢酸ナトリウム３．０ｇ及び４−ブロモア
セト酢酸エチルエステル７．７ｇを加え室温下３．５時
間攪拌した。析出する結晶を濾取し水洗して乾燥した。
クロロホルム及びエタノールの混合溶媒で再結晶し標記
化合物３．３ｇを得た。
化合物３．３ｇを得た。
融点 １０３〜１０４℃
元素分析値 Ｃ＋ｓｌｈ＋Ｎ０４Ｓとして計算値性）：
Ｃ５７，８６Ｉ＋ ８．８０ Ｎ ４．５０実測
値情）： Ｃ５７，９２８６，６１Ｎ ４．３６ＮＭ
Ｒスペクトルδ（（：ＤＣ１３） ：１．１−１．４
（１２Ｈ，ｍ） ３．１−４．０ （３１１，ｍ） ４．１９（２Ｈ，Ｑ） ４．７６（２Ｈ，ｄ） ４．８４（１１１，ｔ） ５．０７（Ｉｌｌ、ｍ） 実施例１と同様にして実施例２〜８の化合物を合成した
。
Ｃ５７，８６Ｉ＋ ８．８０ Ｎ ４．５０実測
値情）： Ｃ５７，９２８６，６１Ｎ ４．３６ＮＭ
Ｒスペクトルδ（（：ＤＣ１３） ：１．１−１．４
（１２Ｈ，ｍ） ３．１−４．０ （３１１，ｍ） ４．１９（２Ｈ，Ｑ） ４．７６（２Ｈ，ｄ） ４．８４（１１１，ｔ） ５．０７（Ｉｌｌ、ｍ） 実施例１と同様にして実施例２〜８の化合物を合成した
。
実施例２
エチル（７−メドキシカルボニルー２．３，５．８−テ
トラヒドロピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イリ
デン）アセテート 融点 １８２〜１８４℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣＩｓ） ：１．１８（３
Ｈ，ｔ） ２．９−３．２ （２Ｈｉ） ３．６１（３）１．Ｓ） ３．６−３．９ （２Ｈ，ｍ） ４．０４ （２）１．Ｑ） ４．８０（２１１，ｓ） ４．９１（ＩＨ，ｔ） 実施例３ エチル（７−エトキシカルボニル−６−メチル−２，３
，５，６−テトラヒドロピロロ［２、１−ｂｌ チアゾ
ール−３−イリデン）アセテート 融点 １４８℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣＩｓ） ：１．２７（３
Ｈ，ｔ） １．２９（３１１，ｔ） １．３２（３）１．ｄ） ３．２０（１８，ｏ） ３．５−４．０（２Ｈ，ｍ） ４．１４（２）１．ｑ） ４．１９（２１＋、Ｑ） ４．７７（２Ｈ，ｄ） ４．８５ （ｌＨ，ｔ） 実施例４ エチル（７−エトキシカルボニル−６−イソブロビルー
２．３，５．６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イリデン）アセテート 融点 １００℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３） ：０．７８（３
Ｈ，ｄ） ０．９４（３１１，ｄ） １．２９（３＋１．ｔ） １．３１（３１１，ｔ） ２．３５（Ｉｌｌ、Ｉ） ３．４−：ｉ、７（３８，ｍ） ４．１９（２８，ｑ） ４．２４（２Ｈ，Ｑ） ４．８２（２Ｈ，ｓ） ４．９４（ＩＨ，ｓ） 実施例５ エチル（７−イツブロボキシカルボニルー６−イソブロ
ビルー２．３，５．６−テトラヒドロピロロ［２，１−
ｂｌ チアゾール−３−イリデン）アセテート 融点 ７０〜７２℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３） ：０．７５（３
１１，ｄ） ０．８８（３Ｈ，ｄ） １．２５（３Ｈ，ｔ） １．２５（６８，ｄ） ２．１−２．６（ＩＨ，ｍ） ３．３−３．８（３Ｈ，ｍ） ４．０８（２Ｈ，＋１） ４．７０（２Ｈ，Ｓ） ４．８２（ＩＨ，ｓ） ５．００（１）１．ｍ） 実施例６ エチル（７−エトキシカルボニル−６−フェニル−２，
３，５，トチトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾー
ル−３−イリデン）アセテート 融点 １６３〜１６４℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤに１３） ：１．１５（３
１１，ｔ） １．２８（３Ｈ，ｔ） ４．９０（３Ｈ，Ｓ） ７．３４（５Ｈ，ｓ） 実施例７ エチル（７−イツブロボキシカルボニルー６−フエニル
ー２，３，５．６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］
チアゾール−３−イリデン）アセテート 融点 １８１ Ｎ１８３℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１ａ） ：１．００（３
Ｈ，ｄ） １．１７（３Ｈ，ｄ） １．２６（３Ｈ，ｔ） ３．５８（ＩＩＩ、Ｑ） ４．００（ＩＩＩ、ｄ） ４．１４（２Ｈ，Ｑ） ４．６５（Ｉｌｌ、Ｑ） ４．８５（３Ｈ，ｓ） ４．９８（ｉｌｌ、ａ＋） ７．２６（５）１．Ｓ） 実施例８ メチル（７−エトキシカルボニル−６−メチル−２，３
，５，６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾー
ル−３−イリデン） アセテート 融点 ！５７〜ｉｓａ℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３） ：１．３１（３
１１，ｔ） １．３４（３Ｈ，ｄ） ３．７１ （３Ｈ，ｓ） ４．２１（２）１．Ｑ） ４．８０（２Ｈ，ｔ） ４．８６（ＩＨ，ｄ） 実施例９ Ｎ−メチル−（７−イツプロボキシカルボニルー６−メ
チルー２．３，５．８−テトラヒドロピロロ（２，１−
ｂｌチアゾール−３−イリデン）アセトアミド エチル（７−イツブロボキシカルボニルー６−メチルー
２．３．Ｓ、６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチ
アゾール−３−イリデン）アセテート１．２ｇを４０９
ｇモノメチルア主ン水溶液２５ａ＋１に懸濁し、室温で
２４時間攪拌した。析出する結晶を濾取し、水洗したの
ちエタノールで再結晶し、 ＄１ｉｌＩ記化合物１．２
ｇを得た。
トラヒドロピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イリ
デン）アセテート 融点 １８２〜１８４℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣＩｓ） ：１．１８（３
Ｈ，ｔ） ２．９−３．２ （２Ｈｉ） ３．６１（３）１．Ｓ） ３．６−３．９ （２Ｈ，ｍ） ４．０４ （２）１．Ｑ） ４．８０（２１１，ｓ） ４．９１（ＩＨ，ｔ） 実施例３ エチル（７−エトキシカルボニル−６−メチル−２，３
，５，６−テトラヒドロピロロ［２、１−ｂｌ チアゾ
ール−３−イリデン）アセテート 融点 １４８℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣＩｓ） ：１．２７（３
Ｈ，ｔ） １．２９（３１１，ｔ） １．３２（３）１．ｄ） ３．２０（１８，ｏ） ３．５−４．０（２Ｈ，ｍ） ４．１４（２）１．ｑ） ４．１９（２１＋、Ｑ） ４．７７（２Ｈ，ｄ） ４．８５ （ｌＨ，ｔ） 実施例４ エチル（７−エトキシカルボニル−６−イソブロビルー
２．３，５．６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イリデン）アセテート 融点 １００℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３） ：０．７８（３
Ｈ，ｄ） ０．９４（３１１，ｄ） １．２９（３＋１．ｔ） １．３１（３１１，ｔ） ２．３５（Ｉｌｌ、Ｉ） ３．４−：ｉ、７（３８，ｍ） ４．１９（２８，ｑ） ４．２４（２Ｈ，Ｑ） ４．８２（２Ｈ，ｓ） ４．９４（ＩＨ，ｓ） 実施例５ エチル（７−イツブロボキシカルボニルー６−イソブロ
ビルー２．３，５．６−テトラヒドロピロロ［２，１−
ｂｌ チアゾール−３−イリデン）アセテート 融点 ７０〜７２℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３） ：０．７５（３
１１，ｄ） ０．８８（３Ｈ，ｄ） １．２５（３Ｈ，ｔ） １．２５（６８，ｄ） ２．１−２．６（ＩＨ，ｍ） ３．３−３．８（３Ｈ，ｍ） ４．０８（２Ｈ，＋１） ４．７０（２Ｈ，Ｓ） ４．８２（ＩＨ，ｓ） ５．００（１）１．ｍ） 実施例６ エチル（７−エトキシカルボニル−６−フェニル−２，
３，５，トチトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾー
ル−３−イリデン）アセテート 融点 １６３〜１６４℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤに１３） ：１．１５（３
１１，ｔ） １．２８（３Ｈ，ｔ） ４．９０（３Ｈ，Ｓ） ７．３４（５Ｈ，ｓ） 実施例７ エチル（７−イツブロボキシカルボニルー６−フエニル
ー２，３，５．６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］
チアゾール−３−イリデン）アセテート 融点 １８１ Ｎ１８３℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１ａ） ：１．００（３
Ｈ，ｄ） １．１７（３Ｈ，ｄ） １．２６（３Ｈ，ｔ） ３．５８（ＩＩＩ、Ｑ） ４．００（ＩＩＩ、ｄ） ４．１４（２Ｈ，Ｑ） ４．６５（Ｉｌｌ、Ｑ） ４．８５（３Ｈ，ｓ） ４．９８（ｉｌｌ、ａ＋） ７．２６（５）１．Ｓ） 実施例８ メチル（７−エトキシカルボニル−６−メチル−２，３
，５，６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾー
ル−３−イリデン） アセテート 融点 ！５７〜ｉｓａ℃ ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３） ：１．３１（３
１１，ｔ） １．３４（３Ｈ，ｄ） ３．７１ （３Ｈ，ｓ） ４．２１（２）１．Ｑ） ４．８０（２Ｈ，ｔ） ４．８６（ＩＨ，ｄ） 実施例９ Ｎ−メチル−（７−イツプロボキシカルボニルー６−メ
チルー２．３，５．８−テトラヒドロピロロ（２，１−
ｂｌチアゾール−３−イリデン）アセトアミド エチル（７−イツブロボキシカルボニルー６−メチルー
２．３．Ｓ、６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌチ
アゾール−３−イリデン）アセテート１．２ｇを４０９
ｇモノメチルア主ン水溶液２５ａ＋１に懸濁し、室温で
２４時間攪拌した。析出する結晶を濾取し、水洗したの
ちエタノールで再結晶し、 ＄１ｉｌＩ記化合物１．２
ｇを得た。
融点 １８８〜１９０℃
元素分析値 Ｃ亀ＪｚｏＮｚＯｓＳとして計算値へ）：
Ｃ５６，７４Ｈａ、ａｏ Ｎ ９．４５実測値（
零）： Ｃ５６，７３Ｈ６，６０Ｎ ９．３３ＮＭＩ
ｌｊ、ベクトルδ（ＣＤＣＩｓ） ：１．２７（６＋
１．ｄ） １．３１（３１１，ｄ） ２、［１４（３Ｈ，ｄ） ３．０−３．８ （３）１．ｍ） ４．７２（ｌ）Ｉ、ｓ） ４．８６（２Ｈ，ｄ） ５．０６ （０１，ａ＋） 実施例１Ｏ Ｎ−メチル−（７−イツプロボキシカルボニルー６−メ
チルー２．３，５．８−テトラヒドロピロロ［２，１−
ｂｌチアゾール−３−イリデン）アセドアよド Ｎ−メチル （７−イツブロボキシカルボニルー６−メ
チルー５．６−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］チアゾー
ル−３−イル）アセトアミド２．Ｏｇをクロロホルム６
０＋ａｌ及びメタノール６ｍｌの混合溶媒に溶解し１．
８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン０
．３ｇを加え、２０℃で１５時間攪拌した１反応液を５
零酢酸２０＋ａｌ、 ０．５零炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを
留去して得られた粗結晶をエタノールで再結晶し標記化
合物１．５ｇを得た。
Ｃ５６，７４Ｈａ、ａｏ Ｎ ９．４５実測値（
零）： Ｃ５６，７３Ｈ６，６０Ｎ ９．３３ＮＭＩ
ｌｊ、ベクトルδ（ＣＤＣＩｓ） ：１．２７（６＋
１．ｄ） １．３１（３１１，ｄ） ２、［１４（３Ｈ，ｄ） ３．０−３．８ （３）１．ｍ） ４．７２（ｌ）Ｉ、ｓ） ４．８６（２Ｈ，ｄ） ５．０６ （０１，ａ＋） 実施例１Ｏ Ｎ−メチル−（７−イツプロボキシカルボニルー６−メ
チルー２．３，５．８−テトラヒドロピロロ［２，１−
ｂｌチアゾール−３−イリデン）アセドアよド Ｎ−メチル （７−イツブロボキシカルボニルー６−メ
チルー５．６−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］チアゾー
ル−３−イル）アセトアミド２．Ｏｇをクロロホルム６
０＋ａｌ及びメタノール６ｍｌの混合溶媒に溶解し１．
８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン０
．３ｇを加え、２０℃で１５時間攪拌した１反応液を５
零酢酸２０＋ａｌ、 ０．５零炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを
留去して得られた粗結晶をエタノールで再結晶し標記化
合物１．５ｇを得た。
実施例９と同様に
物を合成した。
実施例１１
して実施例１
１〜２０の化合
Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニルー２．３
，５．６−テトラヒドロピロロ［２，，１−ｂｌチアゾ
ール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １９７〜１９８℃ 元素分析値 Ｃ＋３ＨｓａＮｚＯｓ５として計算値体）
： Ｃ５５，３０Ｈ６，４３Ｎ ９．９２実測値（
！ｋ） ： Ｃ５５，６３ＨＢ、６５ Ｎ １０．
０７ＮＭＲスペクトルδ（［；ＤＣＩｓ） ：１．２
９（６Ｈ，ｄ） ２．８７ （３）１．ｄ） ３．２０（２Ｈ，ｔ） ３．６６（２Ｈ，ｔ） ４．７６（ＩＨ，ｓ） ４、ｇ６（２）１．ｓ） ５．１０（１）１．＋ｉ） 得られた化合物は下記化学構造式で示される。
，５．６−テトラヒドロピロロ［２，，１−ｂｌチアゾ
ール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １９７〜１９８℃ 元素分析値 Ｃ＋３ＨｓａＮｚＯｓ５として計算値体）
： Ｃ５５，３０Ｈ６，４３Ｎ ９．９２実測値（
！ｋ） ： Ｃ５５，６３ＨＢ、６５ Ｎ １０．
０７ＮＭＲスペクトルδ（［；ＤＣＩｓ） ：１．２
９（６Ｈ，ｄ） ２．８７ （３）１．ｄ） ３．２０（２Ｈ，ｔ） ３．６６（２Ｈ，ｔ） ４．７６（ＩＨ，ｓ） ４、ｇ６（２）１．ｓ） ５．１０（１）１．＋ｉ） 得られた化合物は下記化学構造式で示される。
ＣＯＮ ＨＣＨ５
鎖式中の２゛位又は５位の水素について重クロロホルム
中で核オーバーハウザー効果（以下。
中で核オーバーハウザー効果（以下。
ＮＯＥ ）を測定した。その結果、２“位の水素につい
ては５位水素に７．５！ＩｉのＮＯＥを、又５位の水素
については２°位の水素に１１．７％ＦのＮＯＥを観測
した。
ては５位水素に７．５！ＩｉのＮＯＥを、又５位の水素
については２°位の水素に１１．７％ＦのＮＯＥを観測
した。
実施例１２
Ｎ−メチル−（７−メドシカルボニルー２．３，５．６
−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌ チアゾール−３
−イリデン）アセトアミド 融点 ２１１〜２１４℃ 元素分析値 （：１ｌｌ１１４ＮＯ３Ｓとして計算値性
）： Ｃ５１，９５Ｉ＋ ５．５５ Ｎ １１．０
２実測値（幻： に ５２．０８ １１５．８０
Ｎ １０．９８ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３）
：２．５９（３）１．ｄ） ３．０３（２Ｈ，ｔ） ３．５９ （３Ｈ，ｓ） ３．６５ （２Ｈ，ｔ） ４．９５（ＩＨ，ｔ） 実施例１３ Ｎ−メチル−（７−ニトシカルボニルー２．３．５．８
−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌ チアゾール−３
−イリデン）アセトアミド 融点 ２０８〜２０９℃ 元素分析値 （＋２１１＋ｅＮｚＯｓＳとして計算値
（ｋ） ： Ｃ５３，７１Ｈ６，０１Ｎ １０．４４
実測値（ｔ） ： Ｃ５３，９６Ｉ＋ ６．１７
Ｎ １０．３ＯＮ Ｍ Ｒスペクトルδ（（：Ｄ［：Ｉ
３） ：１．２９（３１１，ｔ） ２．８４ （３＋＋、ｄ） ３．１８（２＋１．ｔ） ３．６４（２Ｈ，ｔ） ４．２０（２１１，Ｑ） ４．７３（ｉｌｌ、Ｓ） ４．９０（２１１，Ｓ） 実施例１４ Ｎ−メチル−（７−エトキシカルボニル−６−メチル−
２゜３．５．６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １８６〜１８８℃ 元素分析値 （＋３１１＋ａＮｚ０３Ｓとして計算値
（零）： Ｃ５５，３０Ｉ＋ ６．４３ Ｎ ９．
９２実測値鴎）： Ｃ５５，３６１１６，４６Ｎ ９
．４４ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣｌ２） ：１．２
９（３）１．ｔ） １．３２（３Ｈ，ｄ） ２．８４（３１１，ｄ） ３．１−３．９ （３Ｈ，＋ｏ） ４．１９（２Ｉ１．ｑ） ４．７３（２Ｈ，Ｓ） ４．８６（２８，ｓ） 実施例１５ Ｎ−メチル−（７−ニトキシカルボニルー５−イソプロ
ピル−２，３，５，６−テトラヒドロピロロ［２，１−
ｂｌチアゾール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １８０〜１８２℃ 元素分析値 Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ２０３Ｓ’０．２８２０と
して計算値 情）： Ｃ５７，３７Ｉ＋ ７．１９
Ｎ ８．９２実測値侍）： に ５７．６０ １１
７．３０ Ｎ ８．８２ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ
ｌ２） ：０．１３０（３１１，ｄ） ０．９４（３Ｈ，ｄ） １．３２（３Ｈ，ｔ） ２．３８（ＩＨ，！＋） ２．８９（３）１．ｄ） ３．３−３．７（３８，ｏ） ４．２３（２Ｈ，Ｑ） ４．８３（ＩＨ，Ｓ） ４．９２（２Ｈ，ｓ） 実施例１６ Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−イ
ソブロビルー２．３，５．６−テトラヒドロピロロ［２
，１−ｂ］チアゾール−２−イリデン）アセトアミド融
点 １４９〜１５３℃ 元素分析値 Ｃ＋＋Ｉｂ４Ｎ２０ｓＳとして計算値 昧
） ： に５９．２３ ＋１７．Ｃ６Ｎ８．６３実
測値（Ｘ） ： Ｃ５９，０５Ｈ７，２２Ｎ８．４１
ＮＭＲスペクトルδ（にＤ（：１コ）：０．７７ （３
Ｈ，ｄ） ０．９０（３Ｈ，ｄ） １．２７（ａｌｌ、ｄ） ２．１−２．６（ＩＨ，ｍ） ２．８０（３Ｈ，ｄ） ３．２−３．６ （３Ｈ，ｌ１１） ４．８０（３Ｈ，ｓ） ４．９８（ＩＨ４） 実施例１７ Ｎ−メチル−（７−エトキシカルボニル−６−フェニル
−２，３，５，６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １［ｉ８〜１７１℃ 元素分析値 （＋ａｌｌ＊ｏＮ２０３Ｓとして計算値昧
） ： Ｃ６２，７７Ｈ５，８５Ｎ ８．１３実測値
情）： Ｃ６２，７７８５，９４Ｎ ７．８ＯＮＭＲ
スペクトルδ（ＣＤＣＩｓ） ：１．１３（３Ｈ，ｔ
） ２．８３ （３８，ｄ） ３．４−５．８ （６１１，ｍ） ４．９２（２１１，Ｓ） ７．２６（５１１，ｓ） 実施例１８ Ｎ−メチル−（７−イツプロボキシカルボニルー６−フ
エニルー２，３，５．６−チトラヒドロピロロ［２，１
−ｂｌチアゾール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １４３〜１４８℃ 元素分析値 Ｃ＋ｅｌｌｚ２ＮＪｓＳとして計算値 （
ｋ） ： に ６：］、６６ Ｈ６，１９Ｎ ７．
８１実測値（Ｕ ： Ｃ６３，５２１１６，３２Ｎ
７．９５ＮＭｎスペクトルδ（ｃｏａｔｓ） ：１．
０１（３１１，ｄ） １．１７（３１１，ｄ） ２．８１（３＋１．ｄ） ３．５０（ＩＨ，ｑ） ３．９８（１１１，ｔ） ４．５−５．１ （２Ｈ，ｍ） ４．７３ （１）１．Ｓ） ４．９０（２１＋、ｄ） ７．１−７．４ （５Ｈ，ｍ） 実施例１９ （７−イツブロボキシカルボニルー６−メチルー２．３
．５．６−チトラヒドロビロロ［２，１−ｂｌチアゾー
ル−３−イリデン）アセトアミド 融点 ２０４〜２０７℃ 元素分析値 Ｃ，、＋１．、Ｎ、０．Ｓとして計算鎖目
）： Ｇ ５５．３０ Ｈ６，４３Ｎ ９．９２実
測値情）： Ｃ５５，３５１１６，５２Ｎ ９．９５
ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３） ：１．２８（８
１１，ｄ） １．３２（３１１，ｄ） ３．０−３．３（ＩＩＩ、ｍ） ３．４−３．９ （２１（、ｍ） ４．８２（２Ｈ，ｓ） ４．９０（１）１．ｓ） ５．０２（ＩＨ，ｍ） 実施例２Ｏ Ｎ−エチル−（７−イツプロボキシカルボニルー６−メ
チルー２．３，５．６−チトラヒドロビロロ（２，１−
ｂｌチアゾール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １１６〜１１９℃ 元素分析値 ＣｔｓｌｈｚＮｚＯｓＳとして計算値性）
： Ｃ５Ｂ、０４ Ｈ７，１４Ｎ ９．０２実測値
（Ｘ） ： Ｃ５Ｂ、１７ Ｉ＋ ７．３２ Ｎ
８．７６ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣｌ２） ：１
．１５（３１１，ｔ） １．２７（６Ｈ，ｄ） １．３１（３Ｈ，ｄ） ３．１−４．０（５Ｈ，ｍ） ４．７２（ＩＨ，ｔ） ４．８５（２１１，ｄ） ５．０５（ＩＨ，ａ＋） 実施例２１ Ｎ−メチル＝（７−イツブロボキシカルボニルー６−メ
チルー２．３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］ チアゾ
ール−３−イリデン）アセトアミド Ｎ−メチル−（７−イツプロボキシカルボニルー６−メ
チルー２．３，５．６−チトラヒドロピロロ［２，１−
ｂ］チアゾール−３−イリデン）アセトアミド１５．３
ｇをクロロホルム３００ｍ１及びテトラヒドロフラン１
２０ｍ１の混合溶媒に溶解し、冷水攪拌下に２．３−ジ
クロロ−５，６−ジシアツーパラベンゾキノン１１．７
ｇを加えた。０．５時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、攪拌したのち不溶物をセライトを用いて濾
去し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥した。溶媒を留
去して得られた粗結晶をエタノールで再結晶し標記化合
物１２．５ｇを得た。
−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌ チアゾール−３
−イリデン）アセトアミド 融点 ２１１〜２１４℃ 元素分析値 （：１ｌｌ１１４ＮＯ３Ｓとして計算値性
）： Ｃ５１，９５Ｉ＋ ５．５５ Ｎ １１．０
２実測値（幻： に ５２．０８ １１５．８０
Ｎ １０．９８ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３）
：２．５９（３）１．ｄ） ３．０３（２Ｈ，ｔ） ３．５９ （３Ｈ，ｓ） ３．６５ （２Ｈ，ｔ） ４．９５（ＩＨ，ｔ） 実施例１３ Ｎ−メチル−（７−ニトシカルボニルー２．３．５．８
−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌ チアゾール−３
−イリデン）アセトアミド 融点 ２０８〜２０９℃ 元素分析値 （＋２１１＋ｅＮｚＯｓＳとして計算値
（ｋ） ： Ｃ５３，７１Ｈ６，０１Ｎ １０．４４
実測値（ｔ） ： Ｃ５３，９６Ｉ＋ ６．１７
Ｎ １０．３ＯＮ Ｍ Ｒスペクトルδ（（：Ｄ［：Ｉ
３） ：１．２９（３１１，ｔ） ２．８４ （３＋＋、ｄ） ３．１８（２＋１．ｔ） ３．６４（２Ｈ，ｔ） ４．２０（２１１，Ｑ） ４．７３（ｉｌｌ、Ｓ） ４．９０（２１１，Ｓ） 実施例１４ Ｎ−メチル−（７−エトキシカルボニル−６−メチル−
２゜３．５．６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １８６〜１８８℃ 元素分析値 （＋３１１＋ａＮｚ０３Ｓとして計算値
（零）： Ｃ５５，３０Ｉ＋ ６．４３ Ｎ ９．
９２実測値鴎）： Ｃ５５，３６１１６，４６Ｎ ９
．４４ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣｌ２） ：１．２
９（３）１．ｔ） １．３２（３Ｈ，ｄ） ２．８４（３１１，ｄ） ３．１−３．９ （３Ｈ，＋ｏ） ４．１９（２Ｉ１．ｑ） ４．７３（２Ｈ，Ｓ） ４．８６（２８，ｓ） 実施例１５ Ｎ−メチル−（７−ニトキシカルボニルー５−イソプロ
ピル−２，３，５，６−テトラヒドロピロロ［２，１−
ｂｌチアゾール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １８０〜１８２℃ 元素分析値 Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ２０３Ｓ’０．２８２０と
して計算値 情）： Ｃ５７，３７Ｉ＋ ７．１９
Ｎ ８．９２実測値侍）： に ５７．６０ １１
７．３０ Ｎ ８．８２ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ
ｌ２） ：０．１３０（３１１，ｄ） ０．９４（３Ｈ，ｄ） １．３２（３Ｈ，ｔ） ２．３８（ＩＨ，！＋） ２．８９（３）１．ｄ） ３．３−３．７（３８，ｏ） ４．２３（２Ｈ，Ｑ） ４．８３（ＩＨ，Ｓ） ４．９２（２Ｈ，ｓ） 実施例１６ Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−イ
ソブロビルー２．３，５．６−テトラヒドロピロロ［２
，１−ｂ］チアゾール−２−イリデン）アセトアミド融
点 １４９〜１５３℃ 元素分析値 Ｃ＋＋Ｉｂ４Ｎ２０ｓＳとして計算値 昧
） ： に５９．２３ ＋１７．Ｃ６Ｎ８．６３実
測値（Ｘ） ： Ｃ５９，０５Ｈ７，２２Ｎ８．４１
ＮＭＲスペクトルδ（にＤ（：１コ）：０．７７ （３
Ｈ，ｄ） ０．９０（３Ｈ，ｄ） １．２７（ａｌｌ、ｄ） ２．１−２．６（ＩＨ，ｍ） ２．８０（３Ｈ，ｄ） ３．２−３．６ （３Ｈ，ｌ１１） ４．８０（３Ｈ，ｓ） ４．９８（ＩＨ４） 実施例１７ Ｎ−メチル−（７−エトキシカルボニル−６−フェニル
−２，３，５，６−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １［ｉ８〜１７１℃ 元素分析値 （＋ａｌｌ＊ｏＮ２０３Ｓとして計算値昧
） ： Ｃ６２，７７Ｈ５，８５Ｎ ８．１３実測値
情）： Ｃ６２，７７８５，９４Ｎ ７．８ＯＮＭＲ
スペクトルδ（ＣＤＣＩｓ） ：１．１３（３Ｈ，ｔ
） ２．８３ （３８，ｄ） ３．４−５．８ （６１１，ｍ） ４．９２（２１１，Ｓ） ７．２６（５１１，ｓ） 実施例１８ Ｎ−メチル−（７−イツプロボキシカルボニルー６−フ
エニルー２，３，５．６−チトラヒドロピロロ［２，１
−ｂｌチアゾール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １４３〜１４８℃ 元素分析値 Ｃ＋ｅｌｌｚ２ＮＪｓＳとして計算値 （
ｋ） ： に ６：］、６６ Ｈ６，１９Ｎ ７．
８１実測値（Ｕ ： Ｃ６３，５２１１６，３２Ｎ
７．９５ＮＭｎスペクトルδ（ｃｏａｔｓ） ：１．
０１（３１１，ｄ） １．１７（３１１，ｄ） ２．８１（３＋１．ｄ） ３．５０（ＩＨ，ｑ） ３．９８（１１１，ｔ） ４．５−５．１ （２Ｈ，ｍ） ４．７３ （１）１．Ｓ） ４．９０（２１＋、ｄ） ７．１−７．４ （５Ｈ，ｍ） 実施例１９ （７−イツブロボキシカルボニルー６−メチルー２．３
．５．６−チトラヒドロビロロ［２，１−ｂｌチアゾー
ル−３−イリデン）アセトアミド 融点 ２０４〜２０７℃ 元素分析値 Ｃ，、＋１．、Ｎ、０．Ｓとして計算鎖目
）： Ｇ ５５．３０ Ｈ６，４３Ｎ ９．９２実
測値情）： Ｃ５５，３５１１６，５２Ｎ ９．９５
ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３） ：１．２８（８
１１，ｄ） １．３２（３１１，ｄ） ３．０−３．３（ＩＩＩ、ｍ） ３．４−３．９ （２１（、ｍ） ４．８２（２Ｈ，ｓ） ４．９０（１）１．ｓ） ５．０２（ＩＨ，ｍ） 実施例２Ｏ Ｎ−エチル−（７−イツプロボキシカルボニルー６−メ
チルー２．３，５．６−チトラヒドロビロロ（２，１−
ｂｌチアゾール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １１６〜１１９℃ 元素分析値 ＣｔｓｌｈｚＮｚＯｓＳとして計算値性）
： Ｃ５Ｂ、０４ Ｈ７，１４Ｎ ９．０２実測値
（Ｘ） ： Ｃ５Ｂ、１７ Ｉ＋ ７．３２ Ｎ
８．７６ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣｌ２） ：１
．１５（３１１，ｔ） １．２７（６Ｈ，ｄ） １．３１（３Ｈ，ｄ） ３．１−４．０（５Ｈ，ｍ） ４．７２（ＩＨ，ｔ） ４．８５（２１１，ｄ） ５．０５（ＩＨ，ａ＋） 実施例２１ Ｎ−メチル＝（７−イツブロボキシカルボニルー６−メ
チルー２．３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］ チアゾ
ール−３−イリデン）アセトアミド Ｎ−メチル−（７−イツプロボキシカルボニルー６−メ
チルー２．３，５．６−チトラヒドロピロロ［２，１−
ｂ］チアゾール−３−イリデン）アセトアミド１５．３
ｇをクロロホルム３００ｍ１及びテトラヒドロフラン１
２０ｍ１の混合溶媒に溶解し、冷水攪拌下に２．３−ジ
クロロ−５，６−ジシアツーパラベンゾキノン１１．７
ｇを加えた。０．５時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、攪拌したのち不溶物をセライトを用いて濾
去し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥した。溶媒を留
去して得られた粗結晶をエタノールで再結晶し標記化合
物１２．５ｇを得た。
融点 １７３〜１７５℃
元素分析値 Ｃ＋４Ｈ＋ａＮ２０．Ｓとして計算値性）
： Ｃ５７，１２１１６，１６Ｎ ９．５２実測値（
Ｘ） ： Ｃ５７，０Ｂ Ｉ＋ ６．１２ Ｎ
９．４８ＮＭＲスペクトルδ（にＤＣ１３） ：１．
３５（６Ｈ，ｄ） ２．２７（３Ｈ，ｓ） ２．９０（３）１．ｄ） ４．９１（２）１．ｄ） ５．１８（０１，ｍ） ５．６（ＩＨ，Ｉ） ５．８１１（ＩＨ，ｔ） ６．６７ （ＩＨ，ｓ） 得られた化合物は下記化学構造式で示される。
： Ｃ５７，１２１１６，１６Ｎ ９．５２実測値（
Ｘ） ： Ｃ５７，０Ｂ Ｉ＋ ６．１２ Ｎ
９．４８ＮＭＲスペクトルδ（にＤＣ１３） ：１．
３５（６Ｈ，ｄ） ２．２７（３Ｈ，ｓ） ２．９０（３）１．ｄ） ４．９１（２）１．ｄ） ５．１８（０１，ｍ） ５．６（ＩＨ，Ｉ） ５．８１１（ＩＨ，ｔ） ６．６７ （ＩＨ，ｓ） 得られた化合物は下記化学構造式で示される。
該式中の２°位又は５位の水素についてジメチルスルフ
オキシド（ＤＭＳＯ−ｄ’ ）中でＮＯＥを測定した。
オキシド（ＤＭＳＯ−ｄ’ ）中でＮＯＥを測定した。
その結果、２°位の水素については５位水素に１０９６
のＮＯＥを、又５位の水素については２°位の水素に６
亀のＮＯＥを観測した。
のＮＯＥを、又５位の水素については２°位の水素に６
亀のＮＯＥを観測した。
実施例２１と同様にして実施例２２〜２７の化合物を合
成した。
成した。
実施例２２
Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニルー２．３
−ジヒドロピロロ［２，１−ｂｌ チアゾール−３−イ
リデン）アセトアミド 融点 １９１〜１９２℃ 元素分析値 ｃ１３）１１８Ｎ２ｏ３ｓとして計算値（
ｔ） ： （： ５５．７０ １＋ ５．７５ Ｎ
９．９９実測値情） ： Ｃ５５，６７１１５，
８６Ｎ １０．０ＯＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３）
：１．３３（６１１，ｄ） ２．８９（３＋１．ｄ） ４．９８（２１１，ｄ） ５．１５（ＩＩＩ、ｍ） ５．６０（１８，ｄ） ５．７８（ＩＨ，ｔ） ６．７３ （ＩＨ，ｄ） ６．８６（ｌ１１．ｄ） 実施例２３ Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−イ
ソブロビルー２．３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １７５〜１７７℃ 元素分析値 Ｃ＋ｅＨｚ２Ｎｘ０３Ｓ トＬ／ テ計算
値 （％Ｆ） ： Ｃ５９，６２Ｉ＋ ６．５８
Ｎ ８．７０実測値 Ｃ９４） ： Ｃ５！１．５０
１＋ ６．６２ Ｎ ８．８３８Ｍｎスペクトルδ
（ＣＤＣ１３） ：１．２０（６＋１．ｄ） １．３：１（６Ｈ，ｄ） ２．８７（３Ｈ，ｄ） ３．３２（１＋１．ｍ） ４．８５ （２＋１ 、ｄ） ５．１０（ＩＨ，ｍ） ５．６８（ｉｌｌ、ｔ） ６．６０（ＩＨ，ｓ） 実施例２４ Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−フ
エニルー２．３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］チアゾ
ール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １５５〜１５９℃ 元素分析値 ｆ；＋ｅｌ１２ｏＮ２０３Ｓとして計算値
情）： Ｃ６４，００１１５，５６Ｎ ７．８６実
測値 情１： Ｃ６３，７９Ｉ＋ ５．６４ Ｎ
７．９ＯＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣｈ） ：１．２
８（６）１．ｄ） ２．８８（：ＤＩ、ｄ） ４．９２（２Ｌｄ） ５．１８（ＩＩＩ、ｍ） ５．７５（Ｉｌｌ、ｔ） ６．８５ （ｌＨ，ｓ） ７．３−７．７（５Ｈ，ｍ） 実施例２５ Ｎ−メチル−（７−エトキシカルボニル−６−メチル−
２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂｌ チアゾール−
３−イリデン〉アセトアミド 融点 １７７〜１７８℃ 元素分析値 Ｃ＋５ｌｌｔｓＮ２０ｓＳとして計算値性
）： Ｃ５５，６９Ｉ＋ ５．７５ Ｎ ９．９９
実測値＜９ｇ）： ［： ５５．３７ Ｉ＋ ５．
７３ Ｎ ９．９４ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤ（：１
３） ：１．３１（３８，ｔ） ２．２２ （３Ｈ，ｄ） ４．２２（２＋１．ｑ） ４．８４ （２）１．ｄ） ５．８８（Ｉｌｌ、ｔ） ８．７２（ＩＨ，ｄ） ７．１０（ＩＨ，ｓ） 実施例２６ （７−イツブロボキシカルボニルー６−メチルー２．３
−ヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾール−３−イリデ
ン）セトア稟ド 融点 １７９〜１８０ｔ： 元素分析値 Ｃ＋ｓＨ＋ａＮｚＯｓＳとして計算値（零
）： Ｃ５５，７０８５，７５Ｎ ９．９９シ ア 実測値性） ： Ｃ５５，７３Ｎ ５．７１ Ｎ
１０．０６ＮＭＲスペクトル６ （ＣＤＣＩｓ） ：
１．２７（６）１．ｄ） ２．２０（３１１，ｄ） ４．８２ （２Ｈ，ｄ） ５．０１（ＩＩＩ、ｌ） ［１，０４（Ｉｌｌ、ｔ） ６．９７（ＩＨ，ｑ） 実施例２７ Ｎ−エチル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−メ
チルー２．３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾー
ル−３−イリデン）アセトアミド 融点 １３９〜１４０℃ 元素分析値 Ｃｌ８ＨｘｏＮ２０ｓＳとして計算値 （
ｋ） ： Ｃ５８，４２８６，５４Ｎ９．０８実測値
情） ： Ｃ５８，２５１１６，３３Ｎ９．２５ＮＭ
ＩＩスペクトルδ（（：ＤＣｌｓ） ：１．１５（３
Ｈ，ｔ） １．２７（ａｌｌ、ｄ） ２．２８（３１１，８） ３．１−：１．６ （２Ｈ，ｍ） ４．９０（２Ｈ，ｄ） ５．１５（１）１．ｍ） ５、ｌ１８（１）１．ｔ） ６．６５ （ＩＨ，ｓ） 実施例２８ １） エチル （７−イツプロボキシカルボニルー６−
メチルー５．８−ジヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾ
ール−３−イル）アセテート イソプロピル ４−メチル−２−チオキソピロリジン−
３−カルボキシレート２．０ｇを酢酸３０ｍ１に溶解し
４−ブロモアセト酢酸エチルエステル４．２ｇを加え、
２０℃で１時間攪拌した。酢酸を減圧下に留去したのち
、水５０ｍ１及びクロロホルムを加え、水層を分取した
。水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、クロロ
ホルムで抽出、水洗したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。クロロホルムで留去して標記化合物１．５ｇを油
状物として得た。
−ジヒドロピロロ［２，１−ｂｌ チアゾール−３−イ
リデン）アセトアミド 融点 １９１〜１９２℃ 元素分析値 ｃ１３）１１８Ｎ２ｏ３ｓとして計算値（
ｔ） ： （： ５５．７０ １＋ ５．７５ Ｎ
９．９９実測値情） ： Ｃ５５，６７１１５，
８６Ｎ １０．０ＯＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３）
：１．３３（６１１，ｄ） ２．８９（３＋１．ｄ） ４．９８（２１１，ｄ） ５．１５（ＩＩＩ、ｍ） ５．６０（１８，ｄ） ５．７８（ＩＨ，ｔ） ６．７３ （ＩＨ，ｄ） ６．８６（ｌ１１．ｄ） 実施例２３ Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−イ
ソブロビルー２．３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １７５〜１７７℃ 元素分析値 Ｃ＋ｅＨｚ２Ｎｘ０３Ｓ トＬ／ テ計算
値 （％Ｆ） ： Ｃ５９，６２Ｉ＋ ６．５８
Ｎ ８．７０実測値 Ｃ９４） ： Ｃ５！１．５０
１＋ ６．６２ Ｎ ８．８３８Ｍｎスペクトルδ
（ＣＤＣ１３） ：１．２０（６＋１．ｄ） １．３：１（６Ｈ，ｄ） ２．８７（３Ｈ，ｄ） ３．３２（１＋１．ｍ） ４．８５ （２＋１ 、ｄ） ５．１０（ＩＨ，ｍ） ５．６８（ｉｌｌ、ｔ） ６．６０（ＩＨ，ｓ） 実施例２４ Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−フ
エニルー２．３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］チアゾ
ール−３−イリデン）アセトアミド 融点 １５５〜１５９℃ 元素分析値 ｆ；＋ｅｌ１２ｏＮ２０３Ｓとして計算値
情）： Ｃ６４，００１１５，５６Ｎ ７．８６実
測値 情１： Ｃ６３，７９Ｉ＋ ５．６４ Ｎ
７．９ＯＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣｈ） ：１．２
８（６）１．ｄ） ２．８８（：ＤＩ、ｄ） ４．９２（２Ｌｄ） ５．１８（ＩＩＩ、ｍ） ５．７５（Ｉｌｌ、ｔ） ６．８５ （ｌＨ，ｓ） ７．３−７．７（５Ｈ，ｍ） 実施例２５ Ｎ−メチル−（７−エトキシカルボニル−６−メチル−
２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂｌ チアゾール−
３−イリデン〉アセトアミド 融点 １７７〜１７８℃ 元素分析値 Ｃ＋５ｌｌｔｓＮ２０ｓＳとして計算値性
）： Ｃ５５，６９Ｉ＋ ５．７５ Ｎ ９．９９
実測値＜９ｇ）： ［： ５５．３７ Ｉ＋ ５．
７３ Ｎ ９．９４ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤ（：１
３） ：１．３１（３８，ｔ） ２．２２ （３Ｈ，ｄ） ４．２２（２＋１．ｑ） ４．８４ （２）１．ｄ） ５．８８（Ｉｌｌ、ｔ） ８．７２（ＩＨ，ｄ） ７．１０（ＩＨ，ｓ） 実施例２６ （７−イツブロボキシカルボニルー６−メチルー２．３
−ヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾール−３−イリデ
ン）セトア稟ド 融点 １７９〜１８０ｔ： 元素分析値 Ｃ＋ｓＨ＋ａＮｚＯｓＳとして計算値（零
）： Ｃ５５，７０８５，７５Ｎ ９．９９シ ア 実測値性） ： Ｃ５５，７３Ｎ ５．７１ Ｎ
１０．０６ＮＭＲスペクトル６ （ＣＤＣＩｓ） ：
１．２７（６）１．ｄ） ２．２０（３１１，ｄ） ４．８２ （２Ｈ，ｄ） ５．０１（ＩＩＩ、ｌ） ［１，０４（Ｉｌｌ、ｔ） ６．９７（ＩＨ，ｑ） 実施例２７ Ｎ−エチル−（７−イツブロボキシカルボニルー６−メ
チルー２．３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾー
ル−３−イリデン）アセトアミド 融点 １３９〜１４０℃ 元素分析値 Ｃｌ８ＨｘｏＮ２０ｓＳとして計算値 （
ｋ） ： Ｃ５８，４２８６，５４Ｎ９．０８実測値
情） ： Ｃ５８，２５１１６，３３Ｎ９．２５ＮＭ
ＩＩスペクトルδ（（：ＤＣｌｓ） ：１．１５（３
Ｈ，ｔ） １．２７（ａｌｌ、ｄ） ２．２８（３１１，８） ３．１−：１．６ （２Ｈ，ｍ） ４．９０（２Ｈ，ｄ） ５．１５（１）１．ｍ） ５、ｌ１８（１）１．ｔ） ６．６５ （ＩＨ，ｓ） 実施例２８ １） エチル （７−イツプロボキシカルボニルー６−
メチルー５．８−ジヒドロピロロ［２，１−ｂｌチアゾ
ール−３−イル）アセテート イソプロピル ４−メチル−２−チオキソピロリジン−
３−カルボキシレート２．０ｇを酢酸３０ｍ１に溶解し
４−ブロモアセト酢酸エチルエステル４．２ｇを加え、
２０℃で１時間攪拌した。酢酸を減圧下に留去したのち
、水５０ｍ１及びクロロホルムを加え、水層を分取した
。水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、クロロ
ホルムで抽出、水洗したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。クロロホルムで留去して標記化合物１．５ｇを油
状物として得た。
ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１ｉ） ：１．２［ｉ（
［ｉ）ｌ、ｄ） １．２８（３Ｈ，ｔ） １．３０（３Ｈ，ｄ） ３．３７ （２Ｈ，ｓ） ３．３−３．８（２Ｈ，ｎ＋） ３．９−４．２（ＩＬｍ） ４．１９（２１１，４） ５．０６（ＩＨ，ｍ） ５．８６（ＩＨ，５） ２） Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニル
ー６−メチルー５．６−ジヒドロピロロ（２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イル）アセトアミド エチル（７−イツブロボキシカルボニルー６−メチルー
５．６−ジヒドロピロロ（２，１−ｂｌチアゾール−３
−イル）アセテート３．３ｇを４０＊モノメチルアミン
水溶液ＢｏＩＩｌｌに加え、２０℃で２４時間攪拌した
。析出する結晶を濾取し、水洗して乾燥した。粗結晶を
エタノールから再結晶し、標記化合物２．２ｇを得た。
［ｉ）ｌ、ｄ） １．２８（３Ｈ，ｔ） １．３０（３Ｈ，ｄ） ３．３７ （２Ｈ，ｓ） ３．３−３．８（２Ｈ，ｎ＋） ３．９−４．２（ＩＬｍ） ４．１９（２１１，４） ５．０６（ＩＨ，ｍ） ５．８６（ＩＨ，５） ２） Ｎ−メチル−（７−イツブロボキシカルボニル
ー６−メチルー５．６−ジヒドロピロロ（２，１−ｂｌ
チアゾール−３−イル）アセトアミド エチル（７−イツブロボキシカルボニルー６−メチルー
５．６−ジヒドロピロロ（２，１−ｂｌチアゾール−３
−イル）アセテート３．３ｇを４０＊モノメチルアミン
水溶液ＢｏＩＩｌｌに加え、２０℃で２４時間攪拌した
。析出する結晶を濾取し、水洗して乾燥した。粗結晶を
エタノールから再結晶し、標記化合物２．２ｇを得た。
融点 ２０３〜２０５℃
元素分析値 ＣｒａＨ２ｏＮｚＯｓＳとして計算鎖体）
： （： ５６．７１ １１６．８０ Ｎ ９．４
９実測値情）： Ｃ５７，０３Ｈ６，９５Ｎ ９．６
５ＮＭＲスペクトルδ（１１：ＤＣ１３） ：１．２
３（６Ｂ、ｄ） １．２７（３Ｈ，ｄ） ２．７１ （３）１．ｄ） ３．３０（２）１．ｓ） ３．４−３．１３（２１（、ｏ＋） ４．１７（１）１．ｌ１１） ４．９６（ＩＨ，Ｉｎ） ５．９２ （ＩＨ，Ｓ） 試験例Ｉ Ｄ−ガラクトサミンにより誘発される肝障害（肝炎）モ
デルに対する効果 実験動物： ＳＤ系雌雄性ラット体重１７ｌ７０−２Ｏ０を用いた。
： （： ５６．７１ １１６．８０ Ｎ ９．４
９実測値情）： Ｃ５７，０３Ｈ６，９５Ｎ ９．６
５ＮＭＲスペクトルδ（１１：ＤＣ１３） ：１．２
３（６Ｂ、ｄ） １．２７（３Ｈ，ｄ） ２．７１ （３）１．ｄ） ３．３０（２）１．ｓ） ３．４−３．１３（２１（、ｏ＋） ４．１７（１）１．ｌ１１） ４．９６（ＩＨ，Ｉｎ） ５．９２ （ＩＨ，Ｓ） 試験例Ｉ Ｄ−ガラクトサミンにより誘発される肝障害（肝炎）モ
デルに対する効果 実験動物： ＳＤ系雌雄性ラット体重１７ｌ７０−２Ｏ０を用いた。
薬物投与：
被検薬はいずれもｌＮメチルセルロース水溶液に懸濁し
、肝障害惹起１時間前に４ｏｏｍｇ／ｋｇの投与量で経
口投与した。
、肝障害惹起１時間前に４ｏｏｍｇ／ｋｇの投与量で経
口投与した。
ガラクトサミン肝障害（肝炎）の惹起：０−ガラクトサ
ミン塩酸塩８００ｍｇ／ｋｇをラットに皮下投与し、肝
障害を惹起した。Ｄ−ガラクトサミン投与後は絶食し、
２４時間後にエーテル麻酔下で下行大静脈から採血して
、肝障害の度合の指標となるＧＰＴ及びＧＯＴ値を測定
した。
ミン塩酸塩８００ｍｇ／ｋｇをラットに皮下投与し、肝
障害を惹起した。Ｄ−ガラクトサミン投与後は絶食し、
２４時間後にエーテル麻酔下で下行大静脈から採血して
、肝障害の度合の指標となるＧＰＴ及びＧＯＴ値を測定
した。
結果：結果を表１にした。
表１
◆◆：Ｐ＜０．Ｏ５（対病態対照群）
表１より明かなように、試験化合物投与群のＧＰＴ及び
ＧＯＴ値は、病態対照群のそれよりも有意に低かった。
ＧＯＴ値は、病態対照群のそれよりも有意に低かった。
従って、Ｄ−ガラクトサミン塩酸塩投与によって誘発さ
れる肝障害（肝炎）に対し０本発明化合物は、改善ある
いは予防効果を有することが示された。
れる肝障害（肝炎）に対し０本発明化合物は、改善ある
いは予防効果を有することが示された。
試験例２
ＳＯ系雄性ラットに実施例１１又は２１の化合物を１ｔ
メチルセルロース水溶液に懸濁して４０００＋ａｇ／ｋ
ｇを経口投与したが、死亡例はいずれの化合物を投与し
た場合でも認められなかった。
メチルセルロース水溶液に懸濁して４０００＋ａｇ／ｋ
ｇを経口投与したが、死亡例はいずれの化合物を投与し
た場合でも認められなかった。
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアルキル基を、Ｒ＿２はアミノ基、ア
ルキルアミノ基又は置換基を有することもあるアルコキ
シ基を、Ｒ＿３は水素原子、アルキル基又は置換基を有
することもあるアリール基を、￥−−−−￥は単結合又
は二重結合を意味する。）で示される３−エキソメチレ
ンピロロ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体及びその塩 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアルキル基を、Ｒ＿２はアミノ基、ア
ルキルアミノ基又は置換基を有することもあるアルコキ
シ基を、Ｒ＿３は水素原子、アルキル基又は置換基を有
することもあるアリール基を、￥−−−−￥は単結合又
は二重結合を意味する。）で示される３−エキソメチレ
ンピロロ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体又はその塩を
有効成分として含有する肝疾患の予防及び治療剤。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP2875605B2 JP2875605B2 (ja) | 1999-03-31 |
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|---|---|---|---|
| JP2186896A Expired - Fee Related JP2875605B2 (ja) | 1989-06-13 | 1990-07-13 | ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体 |
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| JP (1) | JP2875605B2 (ja) |
| KR (1) | KR910002874A (ja) |
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| AT (1) | ATE132870T1 (ja) |
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| CA (1) | CA2021135A1 (ja) |
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| EP2265957B1 (en) * | 2008-04-09 | 2013-07-24 | B.R.A.H.M.S GmbH | Pro-endothelin-1 for the prediction of impaired peak oxygen consumption |
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