JPH01143833A - 抗がん剤 - Google Patents
抗がん剤Info
- Publication number
- JPH01143833A JPH01143833A JP29971487A JP29971487A JPH01143833A JP H01143833 A JPH01143833 A JP H01143833A JP 29971487 A JP29971487 A JP 29971487A JP 29971487 A JP29971487 A JP 29971487A JP H01143833 A JPH01143833 A JP H01143833A
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- Japan
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- tetrahydro
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な抗がん剤に関する。
つづらふじ科その他の植物に含有されるビスベンジルイ
ソキノリン系アルカロイド、例えばテトランドリン、セ
ファランチン等が抗がん作用を有することは知られてい
る（ケミカル・アンド・ファーマシューテイカル・プレ
チン第２４巻２４１３〜２４２０頁１９７６年参照）。
ソキノリン系アルカロイド、例えばテトランドリン、セ
ファランチン等が抗がん作用を有することは知られてい
る（ケミカル・アンド・ファーマシューテイカル・プレ
チン第２４巻２４１３〜２４２０頁１９７６年参照）。
しかしこれらのアルカロイドはつづらふじ科植物から抽
出されるもので、原料植物の制約から大量生産が困難で
ある。テトランドリンの全合成法も知られているが、こ
の方法は工程が長（、工業的実施には不適当である（ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ（Ｃ）
１５４７〜１５５６頁１９６９年参照）。本発明者らは
、構造のより簡単な単一ペンジルイソキノリン誘導体の
薬理作用を検討し、ある種の化合物に優れた抗がん作用
のあることを見出した。
出されるもので、原料植物の制約から大量生産が困難で
ある。テトランドリンの全合成法も知られているが、こ
の方法は工程が長（、工業的実施には不適当である（ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ（Ｃ）
１５４７〜１５５６頁１９６９年参照）。本発明者らは
、構造のより簡単な単一ペンジルイソキノリン誘導体の
薬理作用を検討し、ある種の化合物に優れた抗がん作用
のあることを見出した。
本発明はこの知見に基づくもので、一般式馬
（式中Ｒ１及びＲ２は水素原子、メトキシ基又はベンジ
ルオキシ基、Ｒ１は水素原子、水酸基又はメトキシ基、
瓜は水素原子又はメチル基、Ｒ６はベンジルオキシ基又
はフェニル基、馬は水素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ
１とＲ２又はＲ５とＲ６は一緒になってメチレンジオキ
シ基を形成してもよい）で表わされるベンジルイソキノ
リン誘導体を有効成分とする抗がん剤である。
ルオキシ基、Ｒ１は水素原子、水酸基又はメトキシ基、
瓜は水素原子又はメチル基、Ｒ６はベンジルオキシ基又
はフェニル基、馬は水素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ
１とＲ２又はＲ５とＲ６は一緒になってメチレンジオキ
シ基を形成してもよい）で表わされるベンジルイソキノ
リン誘導体を有効成分とする抗がん剤である。
式■の化合物としては例えば下記のものがあげられる。
６，７−メチレンジオキシ−１，２，５，４−ｆト５ヒ
ドロ−１−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジ
ル）−イソキノリン（化合物ＩＡ）、６．７−メチレン
ジオキシ−１，２，５，４−テトラヒドロ−１−（２−
ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−２−メチル
イソキノリン（化合物ＩＢ）、６．７−メチレンジオキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−ベンジ
ルオキシ−４−メトキシベンジル）−イソキノリン（化
合物２Ａ ） 、６．７−メチレンジオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−（３−ベンジルオキシ−４
−メトキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合
物２Ｂ）、５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−１（６，４−メチン／ジオキ
シベンジル）−イソキノリン（化合物３Ａ）、５−ベン
ジルオキシ−６−メトキシ−１，２，５，４−テトラヒ
ドロ−１−（３，４−，７’チレンジオキシペンジル）
−２−メチルイソキノリン（化合物５Ｂ ） 、６，７
．８−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−（６−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−
イソキノリン（化合物４Ａ）、６，７．８−トリメトキ
シ−１，２，５，４−テトラヒドロ−１−（６−ベンジ
ルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−メチルイソキ
ノリン（化合物４Ｂ ） 、 ６，７．８−トリメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキ
シ−４−ベンジルオキシベンジル）−インキノリン（化
合物５Ａ）、６，７．８−トリットキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１〒（３−メトキシ−４−ベンジル
オキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物５
Ｂ）、６−メドキシー７−ペンジルオキシー１．２，３
．４−テトラヒドロ−１−（３−ベンジルオキシベンジ
ル）−イソキノリン（化合物６Ａ）、６−メドキシー７
−ペンジルオキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１
−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−メチルイソキ
ノリ／（化合物６Ｂ）、６−メドキシー７−ペンジルオ
キシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１−（２−ベン
ジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物７Ａ）、
６−メトキシ−７−ベ／ジルオキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１’−（２−ベンジルオキシベンジル）
−２−メチルイノキノリン（化合物７Ｂ）、５−ベンジ
ルオキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−（２−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリ
ン（化合物８Ａ）、５−ベンジルオキシ−６−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−ベンジル
オキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物８
Ｂ）、６．７−シメトキシー１，２，５．４−テトラヒ
ドロ−１−（２−ベンジルオキシベンジル）−イソキノ
リン（化合物９Ａ）、６，７−シメトキシー１．２，３
．４−テトラヒドロ−１−（２−ベンジルオキシベンジ
ル）−２−メチルイソキノリン（化合物９Ｂ）、５−ベ
ンジルオキシ−６−メトキシ−１゜２．３．４−テトラ
ヒドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−イソキ
ノリン（化合物１０Ａ）、５−ベンジルオキシ−６−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−２−メチルインキノリン（化
合物１０Ｂ）、６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシ）−４ツキノ
リ／（化合物１１Ａ）、６−ペンジルオキシー１，２，
３．４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシ）−
２−メチルイソキノリン（化合物１１Ｂ）、１，２，３
．４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジ
ル）−イソキノリン（化合物１２Ａ）、１，２．３．４
−テトラヒドロ−（４−ベンジルオキシベンジル）−２
−メチルイソキノリン（化合物１２Ｂ）、６，７−ジベ
ンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（
４−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物
１３Ａ）、６１，７−ジベンジルオキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシヘンシル
）−２−メチルイソキノリン（化合物１３Ｂ）、６−メ
ドキシー７−ヒドロキシー１．２，３．４−テトラヒド
ロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリ
ン（化合物１４Ａ）、６−メドキシー７−ヒドロキシー
１゜２．３．４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオ
キシヘンシル）−２−メチルイソキノリン（化合物１４
Ｂ）、６，７−シメトキシー１，２，３．４−テトラヒ
ドロ−１−（３−ベンジルオキシベンジル）−イソキノ
リン（化合物１５Ａ）、６，７−シメトキシー１，２，
３．４−テトラヒドロ−１−（３−ベンジルオキシベン
ジル）−２−メチルインキノリン（化合物１５Ｂ）、６
．７−シメトキシー１．２，５．４−テトラヒドロ−１
−（４−フェニルベンジル）−イソキノリン（化合物１
６Ａ）、６，７−シメトキシー１，２，３．４−テトラ
ヒドロ−１−（４−フェニルベンジル）−２−メチルイ
ソキノリン（化合物１６Ｂ）、６，７．８−トリメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジ
ルオキシベンジル）−インキノリン（化合物１７Ａ）、
６，７．８−）リメトキシー１．２，３．４−テトラヒ
ドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−メチ
ルイソキノリン（化合物１７Ｂ）、６，７−メチレンジ
オキシ−１゜２．３．４−テトラヒドロ−１−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物１８
Ａ）、６．７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２
−メチルイソキノリン（化合物１８Ｂ）、６．７−シメ
トキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物１９Ａ
）、６，７−シメトキシー１，２゜３．４−テトラヒド
ロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−メチル
イソキノリン（化合物１９Ｂ）など。
ドロ−１−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジ
ル）−イソキノリン（化合物ＩＡ）、６．７−メチレン
ジオキシ−１，２，５，４−テトラヒドロ−１−（２−
ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−２−メチル
イソキノリン（化合物ＩＢ）、６．７−メチレンジオキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−ベンジ
ルオキシ−４−メトキシベンジル）−イソキノリン（化
合物２Ａ ） 、６．７−メチレンジオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−（３−ベンジルオキシ−４
−メトキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合
物２Ｂ）、５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−１（６，４−メチン／ジオキ
シベンジル）−イソキノリン（化合物３Ａ）、５−ベン
ジルオキシ−６−メトキシ−１，２，５，４−テトラヒ
ドロ−１−（３，４−，７’チレンジオキシペンジル）
−２−メチルイソキノリン（化合物５Ｂ ） 、６，７
．８−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−（６−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）−
イソキノリン（化合物４Ａ）、６，７．８−トリメトキ
シ−１，２，５，４−テトラヒドロ−１−（６−ベンジ
ルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−メチルイソキ
ノリン（化合物４Ｂ ） 、 ６，７．８−トリメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキ
シ−４−ベンジルオキシベンジル）−インキノリン（化
合物５Ａ）、６，７．８−トリットキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１〒（３−メトキシ−４−ベンジル
オキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物５
Ｂ）、６−メドキシー７−ペンジルオキシー１．２，３
．４−テトラヒドロ−１−（３−ベンジルオキシベンジ
ル）−イソキノリン（化合物６Ａ）、６−メドキシー７
−ペンジルオキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１
−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−メチルイソキ
ノリ／（化合物６Ｂ）、６−メドキシー７−ペンジルオ
キシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１−（２−ベン
ジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物７Ａ）、
６−メトキシ−７−ベ／ジルオキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１’−（２−ベンジルオキシベンジル）
−２−メチルイノキノリン（化合物７Ｂ）、５−ベンジ
ルオキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−（２−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリ
ン（化合物８Ａ）、５−ベンジルオキシ−６−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−ベンジル
オキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物８
Ｂ）、６．７−シメトキシー１，２，５．４−テトラヒ
ドロ−１−（２−ベンジルオキシベンジル）−イソキノ
リン（化合物９Ａ）、６，７−シメトキシー１．２，３
．４−テトラヒドロ−１−（２−ベンジルオキシベンジ
ル）−２−メチルイソキノリン（化合物９Ｂ）、５−ベ
ンジルオキシ−６−メトキシ−１゜２．３．４−テトラ
ヒドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−イソキ
ノリン（化合物１０Ａ）、５−ベンジルオキシ−６−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−２−メチルインキノリン（化
合物１０Ｂ）、６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシ）−４ツキノ
リ／（化合物１１Ａ）、６−ペンジルオキシー１，２，
３．４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシ）−
２−メチルイソキノリン（化合物１１Ｂ）、１，２，３
．４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジ
ル）−イソキノリン（化合物１２Ａ）、１，２．３．４
−テトラヒドロ−（４−ベンジルオキシベンジル）−２
−メチルイソキノリン（化合物１２Ｂ）、６，７−ジベ
ンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（
４−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物
１３Ａ）、６１，７−ジベンジルオキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシヘンシル
）−２−メチルイソキノリン（化合物１３Ｂ）、６−メ
ドキシー７−ヒドロキシー１．２，３．４−テトラヒド
ロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリ
ン（化合物１４Ａ）、６−メドキシー７−ヒドロキシー
１゜２．３．４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジルオ
キシヘンシル）−２−メチルイソキノリン（化合物１４
Ｂ）、６，７−シメトキシー１，２，３．４−テトラヒ
ドロ−１−（３−ベンジルオキシベンジル）−イソキノ
リン（化合物１５Ａ）、６，７−シメトキシー１，２，
３．４−テトラヒドロ−１−（３−ベンジルオキシベン
ジル）−２−メチルインキノリン（化合物１５Ｂ）、６
．７−シメトキシー１．２，５．４−テトラヒドロ−１
−（４−フェニルベンジル）−イソキノリン（化合物１
６Ａ）、６，７−シメトキシー１，２，３．４−テトラ
ヒドロ−１−（４−フェニルベンジル）−２−メチルイ
ソキノリン（化合物１６Ｂ）、６，７．８−トリメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−ベンジ
ルオキシベンジル）−インキノリン（化合物１７Ａ）、
６，７．８−）リメトキシー１．２，３．４−テトラヒ
ドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−メチ
ルイソキノリン（化合物１７Ｂ）、６，７−メチレンジ
オキシ−１゜２．３．４−テトラヒドロ−１−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物１８
Ａ）、６．７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２
−メチルイソキノリン（化合物１８Ｂ）、６．７−シメ
トキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−イソキノリン（化合物１９Ａ
）、６，７−シメトキシー１，２゜３．４−テトラヒド
ロ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−メチル
イソキノリン（化合物１９Ｂ）など。
これらの化合物のうち、化合物２Ｂ、３Ａ、！ＩＢ、７
Ａ、１４Ｂ、１７Ａ、１８Ａ、１８Ｂ。
Ａ、１４Ｂ、１７Ａ、１８Ａ、１８Ｂ。
１９Ａ及び１９Ｂは公知の化合物であるが、抗がん作用
を有することは知られていない。また他の化合物は文献
未載の新規化合物である。
を有することは知られていない。また他の化合物は文献
未載の新規化合物である。
置換基−が水素原子である式■の化合物は、一般式
（式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされる化
合物にオキシ塩化燐を作用させたのち、還元することに
より得られる。
合物にオキシ塩化燐を作用させたのち、還元することに
より得られる。
式■の化合物は、一般式
Ｒ。
（式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされるβ
−フェネチルアミンを一般式 （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされるフ
ェニル酢酸又はハロゲン化物と反応させることにより得
られる。
−フェネチルアミンを一般式 （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされるフ
ェニル酢酸又はハロゲン化物と反応させることにより得
られる。
置換基馬がメチル基である式Ｉの化合物は、Ｒ４が水素
原子である式■の化合物にホルムアルデヒドを作用させ
たのち、還元することにより得られる。
原子である式■の化合物にホルムアルデヒドを作用させ
たのち、還元することにより得られる。
式Ｉの化合物は常法により酸付加塩に導くことができる
。酸としては生理的に無害な酸、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の無機液、酢酸、フマル酸、リンゴ酸、くえ
ん酸、こはく酸等の有機酸が好ましい。
。酸としては生理的に無害な酸、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の無機液、酢酸、フマル酸、リンゴ酸、くえ
ん酸、こはく酸等の有機酸が好ましい。
本発明の抗がん剤は、式Ｉの化合物又はその酸付加塩を
そのまま用いてもよいが、通常は賦形剤、結合剤、滑沢
剤、溶剤、安定化剤等を添加して、錠剤、散剤、顆粒剤
、カプセル剤、注射剤等に製剤化して用いられる。
そのまま用いてもよいが、通常は賦形剤、結合剤、滑沢
剤、溶剤、安定化剤等を添加して、錠剤、散剤、顆粒剤
、カプセル剤、注射剤等に製剤化して用いられる。
賦形剤としては例えば殿粉、乳糖、メチルセルロース、
結晶セルロース、合成珪酸アルミニウム等、結合剤とし
ては例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドン等、滑沢剤としては例えばタルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が用いら
れる。
結晶セルロース、合成珪酸アルミニウム等、結合剤とし
ては例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドン等、滑沢剤としては例えばタルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が用いら
れる。
本発明の抗がん剤の投与量は、対象とする疾患の種類、
程度などによって異なるが、普通は経口投与の場合は１
日当たり有効成分として１０〜１０００Ｔｎ９好ましく
は３０〜３００ｍ１？である。
程度などによって異なるが、普通は経口投与の場合は１
日当たり有効成分として１０〜１０００Ｔｎ９好ましく
は３０〜３００ｍ１？である。
製造例１
３．４− メチレンジオキシ−β−フェネチルアミン１
ｇ、ジクロルメタン５ＱｍＪ及び１０％苛性ソーダ水溶
液２Ｑｍｌの混合物に、２−ベンジルオキシ−６−メト
キシフェニル酢酸１ｇ及び塩化チオニル１ ｍｌより調
製した酸塩化物を水冷下で滴下する。次いで室温で３０
分間攪拌したのち、ジクロルメタン層を水洗し、乾燥す
ると、Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）−
２−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）ア
セトアミド１．８ｇが得られる。得られたアミド１．８
ｇにベンゼン５０ｄ及びオキシ塩化燐３ ｒｕｌを加え
、２時間加熱しながら攪拌する。
ｇ、ジクロルメタン５ＱｍＪ及び１０％苛性ソーダ水溶
液２Ｑｍｌの混合物に、２−ベンジルオキシ−６−メト
キシフェニル酢酸１ｇ及び塩化チオニル１ ｍｌより調
製した酸塩化物を水冷下で滴下する。次いで室温で３０
分間攪拌したのち、ジクロルメタン層を水洗し、乾燥す
ると、Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）−
２−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）ア
セトアミド１．８ｇが得られる。得られたアミド１．８
ｇにベンゼン５０ｄ及びオキシ塩化燐３ ｒｕｌを加え
、２時間加熱しながら攪拌する。
室温に放冷後、減圧下にベンゼン及びオキシ塩化燐を留
去し、残留物をメタノール１００ｒｎｌに溶解したのち
、シアン水素化硼素ナトリウム０゜５ｇを加え、室温で
３時間反応させて還元する。
去し、残留物をメタノール１００ｒｎｌに溶解したのち
、シアン水素化硼素ナトリウム０゜５ｇを加え、室温で
３時間反応させて還元する。
次いでメタノールを留去し、５％アンモニア水５０１ｎ
ｌを加え、酢酸エチル１ｏｏｍＡ！で２回抽出する。こ
の抽出液を水洗したのち乾燥すると、６．７−メチレン
ジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−
ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−イソキノリ
ン（化合物Ｉ Ａ ） ０゜５ｇが得られる。この化合
物１人の塩酸塩は無色結晶性粉末、融点１７６〜１７８
℃であった。
ｌを加え、酢酸エチル１ｏｏｍＡ！で２回抽出する。こ
の抽出液を水洗したのち乾燥すると、６．７−メチレン
ジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−
ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−イソキノリ
ン（化合物Ｉ Ａ ） ０゜５ｇが得られる。この化合
物１人の塩酸塩は無色結晶性粉末、融点１７６〜１７８
℃であった。
同様にして下記の化合物を製造した。
化合物２Ａ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点２０４〜
２０７℃。
２０７℃。
化合物５Ａ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点２６０℃
（分解）。
（分解）。
化合物４Ａ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１６９〜
１７１℃。
１７１℃。
化合物５Ａ（塩酸塩）二無色板状晶、融点１６２〜１６
３℃。
３℃。
化合物６Ａ：無晶形粉末、融点７５〜７７°Ｃ０化合物
７Ａ：無晶形粉末、融点７８〜８０℃。
７Ａ：無晶形粉末、融点７８〜８０℃。
化合物８Ａ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１９２〜
１９４°Ｃ０ 化合物９Ａ：無品性粉末、融点７２〜７４℃。
１９４°Ｃ０ 化合物９Ａ：無品性粉末、融点７２〜７４℃。
化合物１０Ａ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１９０〜１
９２℃。
９２℃。
化合物１１Ａ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点１４９〜１
５１℃。
５１℃。
化合物１２Ａ（塩酸塩）：淡黄色板状晶、融点２０８〜
２１０℃。
２１０℃。
化合物１３Ａ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１５７〜１
５８℃。
５８℃。
化合物１５Ａ（塩酸塩）二無晶形粉末、融点１１５〜１
１７℃。
１７℃。
化合物１６ Ａ ： Ｄｒ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ５５９
（Ｍ ）、融点２３６〜２３７°Ｃ（塩酸塩）。
（Ｍ ）、融点２３６〜２３７°Ｃ（塩酸塩）。
化合物１７Ａ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点１３３〜１
３５℃。
３５℃。
製造例２
３−メトキシ−４−ヒドロキシ−β−フェネチルアミン
０．８ｇ、４−ベンジルオキシフェニル酢酸０．９ｇ及
びデカリン１０ｍ１の混合物をアルゴン気流下２００℃
で３時間加熱する。室温に放冷後、ジエチルエーテル１
ｒ３ｍｌを加えると、Ｎ−Ｃ５−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェネチル）−２−（４−ベンジルオキシフェニル
）アセトアミドの結晶１．３ｇが得られる。得られたア
ミド１ｇ、オキシ塩化燐Ｑ、 ４ ｍＡ！及びベンゼン
２Ｑｒｎｌの混合物を加え、３０分間加熱攪拌する。
０．８ｇ、４−ベンジルオキシフェニル酢酸０．９ｇ及
びデカリン１０ｍ１の混合物をアルゴン気流下２００℃
で３時間加熱する。室温に放冷後、ジエチルエーテル１
ｒ３ｍｌを加えると、Ｎ−Ｃ５−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェネチル）−２−（４−ベンジルオキシフェニル
）アセトアミドの結晶１．３ｇが得られる。得られたア
ミド１ｇ、オキシ塩化燐Ｑ、 ４ ｍＡ！及びベンゼン
２Ｑｒｎｌの混合物を加え、３０分間加熱攪拌する。
室温に放冷後、残留物をメタノールに溶解したのち、水
冷下シアノ水素化硼素ナトリウム０．４ｇを用いて還元
する。次いで減圧下にメタノールを留去し、２％アンモ
ニア水５０ｍｚを加え、ジクロルメタン１００ｒＩＬｌ
で２回抽出し、抽出液を水洗し、乾燥すると、６−メド
キシー７−ヒドロキシー１．２，３．４−テトラヒドロ
−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリン
（化合物１４Ａ）０．６．９が得られる。ＤＩ−ＭＳ（
ｍ ／ ｚ ） ３７５ （Ｍ ） 、融点１９７〜１
９８℃（塩酸塩）。
冷下シアノ水素化硼素ナトリウム０．４ｇを用いて還元
する。次いで減圧下にメタノールを留去し、２％アンモ
ニア水５０ｍｚを加え、ジクロルメタン１００ｒＩＬｌ
で２回抽出し、抽出液を水洗し、乾燥すると、６−メド
キシー７−ヒドロキシー１．２，３．４−テトラヒドロ
−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−イソキノリン
（化合物１４Ａ）０．６．９が得られる。ＤＩ−ＭＳ（
ｍ ／ ｚ ） ３７５ （Ｍ ） 、融点１９７〜１
９８℃（塩酸塩）。
製造例３
製造例１で得られた化合物ＩＡ０．２．ｌｉ＋、メタノ
ール１０７ｄ及び３７％ホルマリン水溶液１１１１１の
混合物を室温で１６時間攪拌する。次いで水素化硼素す
） ＩＪウム１ｇを徐々に加え、室温で３０分間攪拌し
たのち、２Ｎ塩酸を添加して過剰の水素化硼素ナトリウ
ムを分解し、減圧下にメタノールを留去した。残留物に
２Ｎ苛性ソ一ダ水溶液５Ｑｍｌを加え、ジエチルエーテ
ル５０ｍ１で３回抽出し、抽出液を水洗したのち溶媒を
除去すると、６．７−メチレンジオキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−（２−ベンジルオキシ−３−メ
トキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物１
Ｂ）０．１７９が得られる。化合物ＩＢ（塩酸塩）は融
点８２〜８３℃の無晶形粉末である。
ール１０７ｄ及び３７％ホルマリン水溶液１１１１１の
混合物を室温で１６時間攪拌する。次いで水素化硼素す
） ＩＪウム１ｇを徐々に加え、室温で３０分間攪拌し
たのち、２Ｎ塩酸を添加して過剰の水素化硼素ナトリウ
ムを分解し、減圧下にメタノールを留去した。残留物に
２Ｎ苛性ソ一ダ水溶液５Ｑｍｌを加え、ジエチルエーテ
ル５０ｍ１で３回抽出し、抽出液を水洗したのち溶媒を
除去すると、６．７−メチレンジオキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−（２−ベンジルオキシ−３−メ
トキシベンジル）−２−メチルイソキノリン（化合物１
Ｂ）０．１７９が得られる。化合物ＩＢ（塩酸塩）は融
点８２〜８３℃の無晶形粉末である。
同様にして下記の化合物を製造した。
化合物２Ｂ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点８６〜８８℃
。
。
化合物５Ｂ（塩酸塩）：無色板状晶、融点１５２〜１５
４℃。
４℃。
化合物４Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１５４〜
１５７℃。
１５７℃。
化合物５Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１４２〜
１４４℃。
１４４℃。
化合物６Ｂ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１０６〜１０
７℃。
７℃。
化合物７Ｂ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１０２〜１０
３℃。
３℃。
化合物８Ｂ（塩酸塩）：無色板状晶、融点１８５℃（分
解）。
解）。
化合物９Ｂ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点７４〜７７℃
。
。
化合物１０Ｂ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点７７〜７９
℃。
℃。
化合物１１Ｂ（塩酸塩）：淡黄色結晶性粉末、融点１９
５℃（分解）。
５℃（分解）。
化合物１２Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１５９
〜１６０℃。
〜１６０℃。
化合物１３Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１３８
〜１４０℃。
〜１４０℃。
化合物１４Ｂ（塩酸塩）：無色板状晶、融点１５２〜１
５４℃。
５４℃。
化合物１５Ｂ（塩酸塩）：無色結晶性粉末、融点１５１
〜１５３℃。
〜１５３℃。
化合物１６Ｂ（塩酸塩）：無色針状晶、融点１９６〜１
９８℃。
９８℃。
化合物１７Ｂ（塩酸塩）：無晶形粉末、融点８９〜９０
℃。
℃。
製剤例１
化合物６Ｂの塩酸塩５００■、乳糖３．０．９ 。
とうもろこし殿粉１．２８ ｇ、ヒドロキシグロピルセ
ルロース２００ｒＩ＃９及びステアリン酸マグネシウム
２０ｒｎ９をよく混合し、造粒したのち打錠し、１錠当
たり１００ｒＩＴ９の錠剤とする。
ルロース２００ｒＩ＃９及びステアリン酸マグネシウム
２０ｒｎ９をよく混合し、造粒したのち打錠し、１錠当
たり１００ｒＩＴ９の錠剤とする。
製剤例２
化合物８Ａの塩酸塩５００■、乳糖２．５ｇ、ばれいし
ょ殿粉１．７５ ｇ、結晶セルロース２４０ｒｎ９及び
ステアリン酸カルシウム１０ｒｎ９をよく混合し、この
混合物をカプセルに充填し、１力プセル中有効成分を１
０１ｎ９含有するカプセル剤とする。
ょ殿粉１．７５ ｇ、結晶セルロース２４０ｒｎ９及び
ステアリン酸カルシウム１０ｒｎ９をよく混合し、この
混合物をカプセルに充填し、１力プセル中有効成分を１
０１ｎ９含有するカプセル剤とする。
製剤例３
化合物１６Ｂの塩酸塩５００ｍ９及びＤ−マンニトール
１．ＯＩを、注射用蒸留水に溶解して全量１００ｍＡ’
とする。この溶液を０．２μのメンブランフィルタ−で
濾過し、２ｍｌのアンプルに分注し、溶封したのち加熱
滅菌して注射剤とする。
１．ＯＩを、注射用蒸留水に溶解して全量１００ｍＡ’
とする。この溶液を０．２μのメンブランフィルタ−で
濾過し、２ｍｌのアンプルに分注し、溶封したのち加熱
滅菌して注射剤とする。
試験例
加藤らの方法（アンチキャンサー・リサーチ第７巻３２
９〜３３４頁１９８７年参照）によりＬｌ ２１０白血
病細胞を培養した。被験化合物を５μ９７ｍ１含有する
培養液に、この細胞をＩ Ｘ １０’個／ｄの濃度に接
種し、４日間培養した。４口径トリバンプルーに染まら
ない生細胞数を数えて増殖抑制率を算出した。
９〜３３４頁１９８７年参照）によりＬｌ ２１０白血
病細胞を培養した。被験化合物を５μ９７ｍ１含有する
培養液に、この細胞をＩ Ｘ １０’個／ｄの濃度に接
種し、４日間培養した。４口径トリバンプルーに染まら
ない生細胞数を数えて増殖抑制率を算出した。
被験化合物として式Ｉの化合物を用い、得られた増殖抑
制率を下記表に示す。
制率を下記表に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子、メトキシ基又はベ
ンジルオキシ基、Ｒ＿３は水素原子、水酸基又はメトキ
シ基、Ｒ＿４は水素原子又はメチル基、Ｒ＿５はベンジ
ルオキシ基又はフェニル基、Ｒ＿６は水素原子又はメト
キシ基を示し、Ｒ＿１とＲ＿２又はＲ＿５とＲ＿６は一
緒になつてメチレンジオキシ基を形成してもよい）で表
わされるベンジルイソキノリン誘導体を有効成分とする
抗がん剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29971487A JPH01143833A (ja) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | 抗がん剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29971487A JPH01143833A (ja) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | 抗がん剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01143833A true JPH01143833A (ja) | 1989-06-06 |
Family
ID=17876080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29971487A Pending JPH01143833A (ja) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | 抗がん剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01143833A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6436923B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-08-20 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
| US6593322B1 (en) | 1999-03-17 | 2003-07-15 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
| WO2003077874A3 (en) * | 2002-03-13 | 2004-08-05 | Univ Tennessee Res Foundation | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use |
| JP2010510324A (ja) * | 2006-11-21 | 2010-04-02 | ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション | がん療法のための治療用テトラヒドロイソキノリン系組成物 |
| WO2011075957A1 (zh) * | 2009-12-24 | 2011-06-30 | 沈阳药科大学 | 四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途 |
-
1987
- 1987-11-30 JP JP29971487A patent/JPH01143833A/ja active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7279489B2 (en) | 1999-03-17 | 2007-10-09 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
| US6593322B1 (en) | 1999-03-17 | 2003-07-15 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
| US6686351B2 (en) | 1999-03-17 | 2004-02-03 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
| US6436923B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-08-20 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
| US7435729B2 (en) | 1999-03-17 | 2008-10-14 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
| WO2003077874A3 (en) * | 2002-03-13 | 2004-08-05 | Univ Tennessee Res Foundation | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use |
| US7241774B2 (en) | 2002-03-13 | 2007-07-10 | University Of Tennessee Research Foundation | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use |
| JP2005526770A (ja) * | 2002-03-13 | 2005-09-08 | ザ ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデイション | 置換テトラヒドロイソキノリン化合物、調製方法、およびその使用 |
| AU2003230665B2 (en) * | 2002-03-13 | 2010-02-18 | University Of Tennessee Research Foundation | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use |
| JP2010510324A (ja) * | 2006-11-21 | 2010-04-02 | ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション | がん療法のための治療用テトラヒドロイソキノリン系組成物 |
| EP2099303A4 (en) * | 2006-11-21 | 2010-11-10 | Univ Tennessee Res Foundation | THERAPEUTIC COMPOSITIONS ON TETRAHYDROISOCHINOLINE BASE FOR CANCER THERAPY |
| WO2011075957A1 (zh) * | 2009-12-24 | 2011-06-30 | 沈阳药科大学 | 四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途 |
| CN102134245A (zh) * | 2009-12-24 | 2011-07-27 | 沈阳药科大学 | 四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途 |
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