JPH01146824A - 乾き目治療溶液および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は、乾き目として知られている状態の治療、より
詳細には、眼の表面への荷電リン脂質の局所的通用によ
る乾き目の治療に関するものである。

（従来の技術） お 乾き目は、一般に、患者鴫よび患者の健康状態による眼
の乾燥状態、砂の入った状態、やけど、痛み、またはか
すり傷といったような不快感を起す原因となる眼Ｓよび
その付属器の健康状態として知られている、乾き目の起
こりうる原因を説明するために、多くの学説が提唱され
ている。これらの学説は単純なものから複雑なものにま
で及んでＳす、マイボーム腺分泌液の不足、涙液量の不
足、粘液質の不足、涙液被膜からの蒸発による損失、十
分な涙液被膜の形成不全などを含む。乾き目に対して提
唱されている原因、治療、および症状は、すべて、この
問題に関する論文の概説、ホーリー（＃ｏｊｊｙ）量「
健康時、疾患時、及びコンタクトレンズ装用時における
目の涙液被膜」、乾き目研究所、ルボツク、テキサス（
Ｔルー１）ｒｙＥシーＩ％５ｌｉｔ％ｔ被膜Ｌ％ｂｏａ
ｋ、Ｔｍｚａａ）　（１９８６）に記載されており、こ
こに参考文献として本明細優に取り込まれる。

乾き目に関する最も一般的な治療法は、目とその関連付
属器の前方表面に液体を添加する涙液代用品の局所的投
与によって乾き目の症状を軽減することを含む。代表的
な涙液代用組成物は水溶性水性ポリマー組成物よりなる
。そのような組成物は、例えば、ポリビニルアルコール
類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類またはカル
ボキシメチルセルロース類の生理食塩水浴液を含む。米
国特許＠４，４２１，７４８号明細書は、レシチンの低
張水溶液および可溶性セルロース溶液といったような粘
度調整試薬からなる人工涙液合成物について開示してい
る。

乾き目治療のための涙液代用品の有効性を検査する方法
は標準化されて８らず、そのような涙液代用組成物から
得られる結果を計るためにこの技術分野で使われている
方法の多くは時として不正確である。このような理由に
より、既知の涙液代用物を使用することによる乾き目症
状の軽減に関する報告は、涙液代用物を使用することに
よって軽減される症状を検定する方法に関係なく、患者
乾き目に関連する症状は時として患者がコンタクトレン
ズを装用することくよって悪化することがある。そのよ
うな場合、コンタクトレンズ不耐性は乾き目の状態ｇよ
びその症状によって一部あるいはすべて原因つけられる
。多くの患者にとってコンタクトレンズ不耐性は涙液代
用物の局所的投与によって克服されるものではない。

上述の理由により、乾き目治療のための改良された組成
物８よび方法が必要である。特に、使用が簡単で、長期
間にわたって乾き１症状を軽減し、かつ、乾き目状態あ
るいは症状のためコンタクトレンズ使用に対して不耐性
でおる患者に対してコンタクトレンズの装用を可能くす
る乾き目治療組成物が必要でおる。

（発明の構成） 本発明は、改良された乾き目治療の方法８よび組成物を
提供する。本発明は、使用条件下で全体として正あるい
は負の電荷をもつ複合リン脂質を眼の表面へ局所的投与
することによって涙液被膜の重大な欠乏を補なうための
手段に一部分基づくものであって、そのリン脂質は眼の
表面に接触したとき健康な目に存在する涙液被膜層と同
等の働きをなすと考えられる涙液被膜層を形成すること
ができる。

目の上ｆ：おおっている涙液被膜は３つの分離した層か
らなる複合被膜であると報告されている。

目の眼球表面に接する内層は、主に粘液質からなると報
告されており、そして疎水性上皮細胞表面を親水性にす
ると考えられている。この層は、また、す／脂質誘導体
類を含む他の物質を含有している可能性がある。涙液被
膜の中間層は水層である。この層は涙液被膜中量も厚く
、目の湿りの源であり、光学的な平坦化層として機能す
ると考えられている。涙液被膜の外層は空気と目の界面
であり、油性で自然に発生する脂質層である。この脂質
層は水層の蒸発を防ぐ障壁として働くと報告されている
（ミシマ（Ｍｉａｋｉｖｎａ）およびマウリス（Ｍａｓ
ｒｉｅａ）、涙液被膜の油性層および角膜衣面からの蒸
発、ＥｍｐＪｙａ　Ｒ被膜、　１９６１　ｍ第１巻。

３９頁−４５頁）。

涙液被膜の脂質成分は主としてマイボーム腺の分泌物か
ら生ずると考えられ【いる。脂質成分はこれらの分泌物
から形成され、まぶたが目の表面に脂質を拡散させるた
めにまばたく間に涙液被膜の水層に連続して補充される
。まばたきをしている間常に目の表面に脂質層を拡散さ
せることにより、涙液被膜は維持され、涙液被膜の中間
水層の蒸発が最少限にされる。

乾き目の原因は脂質層の不足に起因すると考えられる。

脂質層の不足は、マイボーム腺からの分泌液量が不十分
であること、あるいは、分泌液の成分が異常であること
に起因する。不足の原因にかかわらず、弱体化された層
は涙液被膜の水層の蒸発に対して十分な障壁として作用
することができず、その結果乾き目として知られている
一つの状態が生じると考えられる。

乾き目の最有力原因をｇ識した上で、本発明は乾き目の
治療方法および治療法を実施するための組成物を提供す
る。治療方法は、使用条件下によって、全体として正ま
たは負の電荷を持つ複合リン脂質の眼の表面への局所的
投与からなる。リン脂質は適切な方法であればどのよう
な方法でも目に投与することができるが、−船釣には、
例えば溶液（もしその担体脂質は十分可溶性であれば）
、膏薬、軟膏、懸濁剤、またはこの技術分野で知られて
いる適切な形態であればどのような形態でも治療組成物
の形態として使用することができる。

好適な治療組成物は乳濁液である。リン脂質を目に接触
させると、リン脂質は眼の表面に分散し、まばたきした
ときに、マイボーム腺から分泌された元来から存在する
脂質が目の表面に拡散することによって形成される脂質
層に類似した被膜を眼の表面に形成すると考えられる。

リン脂質は目に投与したときに全体゛として電荷を持っ
ているので、整列した分子が互いに複合凝集体の形成を
防ぎ、リン脂質被膜の完全性が維持されると考えられる
。

リン脂質で形成された被膜は水層の蒸発を防ぎ、それに
よって涙液被膜を保護する障壁として作用すると考えら
れる。

本発明に従った治療による乾き目症状の軽減は、市場で
入手可能な先行技術の治療組成物により【提供される軽
減より少なくとも数倍高いものとなる。リン脂質を目に
投与することによって形成される被膜は長期間持続する
。目に形成された安定な被膜はかすみ目の原因になると
予想されるが、実際問題として、かすみ目は乾き目症状
に対して先行技術の治療組成物を使用することによって
生ずるかすみ目や生理食塩水の点眼によって生ずるかす
み目と比較してもひどくはないことが分った。

上述の通り、本発明による、乾き目の治療は、使用条件
下で電荷を持つ複合リン脂質の眼の表面への局所的投与
によって行われる。局所的投与とは、リン脂質が液体溶
剤中に含有されている治療用組成物を投与することによ
るものである。組成物は、乳濁液、溶液、膏薬、軟膏等
の形態をとることができる。リン脂質は溶剤中に均一に
分散することが好ましく、水性乳濁液の形をとることが
最適である。「均一」という用語は、ここでは、本発明
による好適な組成物を顕微鏡検査すると組成物中に均一
に分散している層状構造が認められるかもしれないが、
裸眼では組成物中にリン脂質の分離した層をｇ臓できな
いことを意味する。

本発明の目的に適するプラスマロゲン類似物類を含むリ
ン脂質はこの技術分野で知られている複合体であり、そ
して使用条件下で正または負の電荷を持つことが知られ
ている。

複合リン脂質は分子構造の一方の末端に極性基を有し、
その分子構造の反対側末端に非極性基を持つことが知ら
れている。リン脂質に関する論考は、レーニンジャー（
Ｌｍｈ％ｉ＊ｇｍｒ）、生化学、第２版、ワースＣＪｌ
’ｏｒｔｈ）出版社、ニューヨーク、２７９頁−３０６
頁に見い出すことができ、ここに参考文献として取り入
れる。

多くの複合リン脂質がこの技術分野で知られている。そ
れらのリン脂質は、大きさも、形状も、極性のある頭部
の電荷も異なる。ホスホグリセリドは、グリセロールの
第一水酸基がリン酸とエステル結合を形成しており、か
つ、他の二個の水酸基が脂肪酸とエステル結合を形成し
ている化合物である。ゆえに、この系列の出発化合物は
グリセロールのリン酸エステルである。この化合物は不
斉炭素原子を有し、それゆえ、ホスホグリセリドという
用語は立体異性体を含む。

ホスホグリセリドはすべて、ｐＨ７でリン酸基が負に荷
電する。リン酸基のｐＫａは１〜２の範囲である。ホス
ファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロー
ル類（慣用名カルシオリピア類）ヲ含むホスフアチジル
グリセロールＳよびホス７アチジルシユガー類の頭部は
電荷を持たないが、水酸基の含有量が高いためすべて極
性がある。

リン酸基が負に荷電し、力１つ頭部が電荷を持たないた
めに、これらの物質名々の全体としての電荷は負で６す
、これらの物質は本発明の範囲に入る。

同徐に、ホスファチジルセリ／の、頭部はα−アミ７基
（〆ａ＝１０）とカルボキシル基（ｐｆａ−３）を含む
。それゆえ、この分子はｐＨ７で２個の負電荷と１個の
正電荷を持ち、全体として電荷が負になるため、この化
合物もまた本発明の範囲に入る。

正の電荷をもつ複合リン脂質もまた本発明の範囲に入る
が、これらの化合物の価格および供給量の不足ゆえにあ
まり好ましくない。本発明の範囲に入る正荷電複合リン
脂質類の例として塩基性アシルアミノ酸基を持つリン脂
質が挙げられる。このような化合物は０−アミノアシル
ホスファチジルグリセロール族のサブグループである。

荷電リン脂質類に対して、ホスファチジルエタノールア
ミンおよびホスファチジルコリ／（レシチン）の頭部は
ｐＨ７で正電荷を持っており、この、Ｈではこれら２檀
のホスホグリセリドは全体として電荷を持たない双性イ
オンでめる。このような化合物は不発明の範囲に入らな
い。

上述のリン脂質の中で全体として電荷を持つホスホグリ
セリド類は本発明の目的に好適である。

より好適なホスホグリセリド類は次の一般式（Ｉ）：（
式中、ＲおよびＲ′はそれぞれ好ましくは８から２４の
炭素原子を持つ脂肪酸残基であり：Ｘは水素、ポリオー
ル、あるいは３′−〇−アミノアシルホスファチジルグ
リセロールで６す：及びＭは１当量の陽イオンである。

〕で表わされる。ＲおよびＲ′は典型的には偶数あるい
は奇数の炭素原子をもつ、一般に天然に存在する脂肪酸
で６す：それらは互いに同一であっても、異なっていて
も良く：及びそれら脂肪酸は飽和であっても、−不飽和
であっても、多不飽和であってもよい。脂肪酸残基の例
としてパルミチン酸幣テアリン酸塩、オレイン酸エステ
ル、リルン酸塩、オクタン酸塩、ドデカン酸塩、リグノ
セリン酸塩等が含まれる。

本発明の目的に好適な組成物は、リン脂質成分がそれぞ
れ負の実効電荷を持つ複合リン脂質混合物である。最も
好適なリン脂質類とはカルシオリピア類を含むホスファ
チジルグリセロール類及びホスファチジルイノシトール
類である。

はとんどのリン脂質は水不溶性である。しかしながら、
目に投与するためには、リン脂質が水媒体中に均一に分
散されることが望ましい。治療用組成物として使用する
ための有効濃度範囲の溶解性を持つ少数のリン脂質類の
ためには、単純なリン脂質の食塩水水浴液で十分でろる
。一方、本質的に水不溶性でるるリン脂質類には、乳濁
液の形態をとる水性組成物が用いられる。乳濁液はリン
脂質成分を含む相が水性媒質中均−に分散された治療用
組成物を提供する。乳濁液はリン脂質成分の融点以上の
温度に組成物を暖めながら一種類あるいはそれ以上の複
合リン脂質を生理食塩水とともに撹拌することによって
容易に調製される。撹拌は均一な分散が得られるまで高
温で続ける。撹拌は機械的撹拌が好ましい。超音波処理
による乳化は不安定な小胞やリポソームを形成するので
好ましくない。長期間の貯蔵、長期間の保管、および熱
安定性に対して乳濁液を安定化するために乳化剤を調合
剤に添加することが望ましい。ホスファチジルコリンは
乳化剤として好適である。しかし、他の乳化剤も必要に
応じて使うことができる。

治療用組成物のリン脂質濃度は広範囲に変化させること
ができる。複合リン脂質０．０１重量％を含む治療用組
成物でもある程度の効果を提供する。

治療用組成物が乳濁液の形をとっている場合、水相とリ
ン脂質相に分離し、乳濁液が崩壊に近い状態になるよう
な高濃度のｖノ脂ＪＸを含む組成物でも使用可能である
。溶剤中のリン脂質の臨床上の実用濃度範囲はリン脂質
的０．０５重量％〜７．０重量％であり、好適には約０
．１重量％〜５．０重１に％である。水性組成物中のリ
ン脂質の最適濃度が個々の患者によって異なることは注
意しなければならない。

リン脂質治療用組成物は、一種類あるいは多種類のトリ
グリセリド、コレステロールエステル、天然ワックスお
よびコレステロールなどの中性脂質；高分子量のインプ
レノイド：安定化剤：防腐剤：好ましくは約７．０〜７
．４のｐＨ’にもつ、組成物を提供するためのｐＩＩＷ
４整剤：等張組酸物を調製するために十分な濃度の塩：
メデイカント（ｍａｄｉｅａｓｔ　）　：等当業者にと
って当然と考えられる他の添加剤を含むこともある。

治療用組成物が乳濁液の形態をとるならば、治療用組成
物中の他の添加剤は単純な撹拌操作で乳濁液を調製する
前に添加することが好ましい。添加剤の濃度は使用する
特定の添加剤により、全組成物の０．００００１％〜２
５．０％の間で変化する。

ある患者にとって、中性脂質は好ましい種類の添加剤を
含んでおり、その理由としては、ある種の中性脂質は複
合リン脂質単分子層の非極性側に位置する脂質被膜の第
二成分を増加させると考えられることがあげられる。

患者にリン脂質を投与する本発明の方法は、眼の表面へ
の治療用組成物の局所的投与である。治療用組成つを分
散させるための慣用的手段が適切である。例えば、治療
用組成物の投与は、噴霧投薬器、点眼、スポンジ等によ
って行なうことがモきる。治療用組成物中のリン脂質成
分は少量である。もし治療用組成物が水溶液または乳濁
液の状態であれば、慣用の点眼器から一滴点眼すれば十
分である。好適な投薬は一日数回各一滴を投与すること
からなる。好ましい投薬は、以下の実施例が示すように
、患者にとっては市販の調合剤に比べて少なくとも数倍
の期間症状を軽減することができると考えられる。

理論に縛られることを望むわけではないが、リン脂質治
療用組成物が目と接触すると、分子が一列に整列した単
分子層複合リン脂質被膜がリン脂質の電荷によって分子
の一列整列が増進された涙液被膜の水層上に形成される
と考えられる。また、リン脂質の一部分が涙液被膜の他
の部分、例えば上皮細胞表面に接する涙液被膜の第−層
に認められることもある。

本発明は以下の実施例を参照することによって、より理
解されるでろろう。実施例では、治療用浴液の効力を以
下に述べる三種類の試験方法を用いて測定した。

破壊時間（ＢＵＴ）の評価 正常な涙液被膜は目を保護し、まばたきすることなく鮮
明な視覚を可能くするために、限られてはいるが十分な
時間連続した表面を維持する。まばたき涙液被膜を修復
し維持する。ある条件、例えば強制的にまばたきを制限
するような条件は、涙液被膜を不連続にする原因となる
。まばたきを中止してから涙液被膜が不連続な領域を示
すまでに要する時間（秒）を測定することは破壊時間（
ＢＵＴ）測定としてよく知られている。先行技術では、
ＢＵＴはフルオレスセイン、螢光性染料を加え、コバル
トブルーフイルターを通した光で着♂涙液被膜を観察す
ることによって測定した。しかしながら、ＢＵＴ　ｆ評
価するために染料を使用することはもう一つの変数を与
えることになり、ここに報告する試験からは除いた。そ
の代わりとして、「涙液被膜破壊時間、総説」ホーリー
（ＨｏＬＤｔ　）　Ｆ−ｍ、眼前涙液被膜、１９８６．
５２頁〜５４頁でノーン（８０２％）Ｍ、Ｓ、が述べて
いる方法に基いて視像（ｏｐｔｉｃａｌ　ｉｍａｇｉｎ
ｇ　）を用いた。試験はフルオレスセイン染料を使用す
ることなくノーン（Ｎｏｖ１％）の提唱した角膜曲率計
を用いて行なった。それぞれの被験者についてＢＵＴ基
準値を測定した。大きいＢＵＴ値はより安定した涙液被
膜を示す。涙液代用物の有効性は、それぞれの目でＢＵ
Ｔ基準値に対する種々の試験溶液および対照のＢＵＴを
比較することによって調査した。与えられた試験溶液の
ＥＵＴを測定するために、試験溶液は下まぶたを押し下
げ下結膜円蓋（下まぶたと目の間の空間〕に試験溶液を
標準的に一滴置くことによって目に添加する。その後ま
ぶたを放し、被験者に５秒間隔でまばたきをすることを
求め、涙液被膜を安定化するために１分間続ける。ＢＵ
Ｔ測定はその後ノー／らの提唱した角膜曲率計で行なっ
た。

基準値データを得るためにそのＢＵＴ試験を試験溶液を
添加する前に行ない、その後試験溶液を使用した。多種
の試験溶液を１日で単一被験者について使用したので、
回復（待ち）時間が各試験の間に必要となる。回復手順
は滅菌生理食塩水での目の前部表面の潅注法（流水式洗
浄）による。

潅注法の次に２０分の回復時間が涙液被膜を安定させる
ために与えられる。もしＢＵＴが初回基準値の調査結果
と一致しなければ、ＢＵＴ時間が正常に戻るまでさらに
回復時間を与える。実施例ではＢＵＴ結果はすべて秒で
示した。

涙液被膜への液体の添加は、涙液被膜が最良の視覚能力
を提供する状態に回復す木までかすみ目（ｂｌｓデ）の
原因になると予想される。以下に述べる試験で、試験溶
液添加の結果起こるかすみ時間を測定する。

試験溶液を添加する前に被験者を検定するために、被験
者の通常の涙液被膜が測定可能なＶＢＴで視覚かすみを
呈するかどうか測定するため被験者に標準視覚検査図を
見せる。もし通常の涙液被膜が測定可能なＶＢＴを示さ
ない、すなわち、試験溶液添加しない状態でＶＢＴがＯ
ｔ−示すならば被験者として適任である。

試験溶液は下まぶたを押し下げ下結膜円蓋（下まぶたと
目の間の空間）に試験溶液を標準的に一滴置くことによ
って目に添加する。まぶたを放し、被験者の視線を標準
視覚試験図に向けさせ、被験者Ｋかすみが晴れるまで５
秒間隔でまばたきを求める。かすみが晴れるまでに必要
な時間（秒）をＹＥＴとして記録する。この時間は、数
秒から数分まで変化する。３０秒以下の時間が望ましい
。

次に示す実施例では、時間はすべて秒で示す。

脂質の厚さ（ＬＴ）の評価 脂質層の厚さの定量は、グイ口ｙ（Ｇ％ｔｉｌｅ％）Ｊ
、Ｐ、の「涙液被膜の構造ならびにコンタクトレンズ」
ホーリー（Ｈａｊｊｙ　）／’０編、「健康時、疾患時
、コンタクトレンズ装用時における眼の涙液被膜」８５
章、９１４頁−９３９頁、に報告されている方法を用い
た。この方法は、以下の榔表に示すように角膜表面の代
表的部分の着色干渉模様を観察することにより脂質層の
厚さの近似値を求める方法である。

色　　　　　　　　　　脂質の厚さ０扁）無色　　　　
　　　　　＜９０ 黄色　　　　　　　　　　　９０ 黄色から茶色　　　　　　　９Ｏ−（１７０育色　　　
　　　　　　１７０ 濃青色　　　　　　　　〉１７０ 色調観察の記録に主観性が入ることは認めるべきである
。必然的に、色調観察は主観的である。さらに、この試
験では角膜表面の部位が異なると色調は変化する。そこ
で、小さくすぐに消失する青色彩色を示す脂質層は１７
０％淋の厚さを持つと考えられる。目の試験表面のほと
んどの部位でより濃い青色彩色や青色彩色を示す脂質層
は、１７０している眼の調査をすることにより乾き目症
状を示す被験者を選ぶ努力が払れた。再び試験溶液添加
前のそれぞれの目について基準値データを得た。

試験溶液を添加する前に、涙液被膜の脂質の厚さを通常
２分から５分の範囲の間で測定した。矛盾していない結
果であるかどうかを確認するために測定を５分後、１５
分後、６０分後にも行なった。

すべての試験、およびそれぞれの被験者に対して３回か
ら３６回試験を行ない、得られた結果の平均を実施例中
に報告した。首尾一貫した結果が得られれば被験者は研
究に適任とした。

ＬＴ評価は治療用溶液を一滴点眼し、次いで溶液によっ
て生ずるかすみが消えるまで観察することによって行わ
れた。観察時間は、１分、５分、１５分、６０分、可能
な時及び１８０分が標準である。両方の目で涙液被膜状
態に検出できる差異の認められない被験者を選び、一方
の目で対照液に対する評価を行い、他方の目で試験溶液
に対する評価を行なった。試験は二重盲検式で行ない、
僅かな手順の変化は実施例中に示した。

この実施例はリン脂質試験溶液調製の一般的手順を示し
、以下の実施例中で使用する試験浴液を明らかにする。

希望濃度となるように試験用リン脂質をホウ陵で緩衝さ
れ（ｐＨ７，２）、防腐剤であるソルビン酸が加えられ
た撹拌されている生理食塩水（無菌脱イオン水中に０．
９％塩化ナトリウム）１リツトルに加えた。撹拌しなが
ら、混合物をすみやかに試験リン脂質の融点以上に加熱
して、食塩水中への分散を助ける。濃く、安定な乳濁液
を調製するのに元号な時間、混合物を撹拌し高温に保っ
た。

この間の時間は普通２０分から６０分の間である。

その後乳濁液を２４℃に冷却した。

上記の手順に従って準備された試験溶液、使用した対照
液、および試験溶液を示す略号は次の通りである。

ｃｐｃ　　　　　ｒレシチン」としてフィッシャー・む
混合リン脂質乳濁液であり、分析 して測定された組成は次のとおりで ある。

リゾホスファチジン酸　　　０６５９％ホス７アチジル
グリセ　　　１．００ラロール ホス７アチジン酸　　　　　７．０８％カルジオリピン
　　　　　　２．１４％ホスファチジルエタノ　　１４
．４９％−ルアミン スフィンゴミエリン　　　　１．００％ホス７アチジル
イノ　　　　９．５８％シトール ホスファチジルコリン　　１４．６４％中性脂質　　　
　　　　　残量 ０．７ＣＰ０　　１０倍希釈のＣＰＣ ＣＰＣｏ　　　　５０％の中性脂質前で希釈したＣＰＣ
Ｏ，７ＣＰＣＯ５０％の中注脂質油で希釈した０、７Ｃ
ＰＣＰＧ−７ホスファチジルイノシトールの０．７％乳
濁液 ｐｃ−Ｂ　　　　ホスフアチジルグリセロールの０．７
％乳濁液 溶液 ＰＧ−１５純粋カルジオリピンの０．７％溶液ＰＧＳ　
　　　　ＣＰＣと同じであるが異なる群のもの１０ＰＧ
５　　１０倍希釈のＰＧＳ ｘｏｐａｓｏ　　　ｓｏ％の中性脂質前で希釈した１０
ＰＧＳ溶液 ＴＧＣバイオ・プロダクツ（Ｂｉｏ　Ｐｒｏｄｓｃｔｓ
もので、分析の結果低張浴剤中の多量のホスファチジル
コリンと、少量のりゾホス７アテジルイノシトールＳよ
びリゾホスファチジルコリン、ならびにヒドロキシエチ
ルセルロースからなるリン脂質の水混合物でるる対照浴
液 ５ＥＳＣバラシュ・エンド・口／ブ（Ｂ、ｚ鴬５ｃｈａ
ｎｄ　Ｌｏｔｎｂ　Ｉｎｃ、）株式会社が被膜七ＰＧ−
７、ＰＧ−ｆ３、ｐｃ−１５およびこれらの物質の等濃
度での混合物が本発明の最適実施態様を構成する。

実施例２゜ 被験者を選択し、涙液破壊時間（ＢＵＴ）、視覚かすみ
時間（ＶＢＴ）および脂質の厚さ（Ｌｒ）を、基準値を
得るために試験溶液添加前に測定した。

次に得られた結果を示す。

ＢＵＴ（秒）　　　　８　　　１１ ＶＥＴ（秒＞　　　　　０　　　　　０ＬＴ（％憔ン １分　　　（９０（９０ ５分　　　＜９０　　　　（９０ １５分　　　＜９０　　　　＜９０ ６０分　　　＜９０　　　　＜９０ １８０分　　　（９０＜９０ 基準値より、２つの目はＢＵＴ、ＶＢＴｌｇよびＬＴ検
査について同等であると見なされる。その後、ＨＴＣｉ
６よび０．７ＣＰＣ試験溶液を評価するために反対側の
目で試験をくり返した。ＨＴＣ溶液を右目に加え、０，
７ＣＰＣ溶液を左目に加えた。

結果は次のようになった。

試験値 ＢＵＴ”　（秒）　　　　　３３　　　　　　　１４Ｖ
ＢＴ　（秒）　　　　　１３　　　　　　　１５ＬＴ（
％−１） １分　　　　≧１７０　　　　　　＜９０５分　　　　
≧１７０　　　　　　＜９０１５分　　　　≧１７０　
　　　　　＜９０６０分　　　≧１７０　　　　　　＜
９０１８０分　　９０−１７０　　　　　　（９０実施
例３゜ 実施例２０手順を、さらに１１人の被験者に対してくり
返した。再びＨＴＣは右目（Ａ）に添加し、０．７ＣＰ
Ｃは左目ＣＬ）に添加した。得られた結果を次の表に示
す。

上述の試験でＢＵＴの改善が０．７ＣＰＣを使用した場
合認められた。そのデータは、涙液被膜がＱ、７ＣＰＣ
組成物使用前及びＨＴＣを使用した時のいずれよりも、
０゜７００ＰＣを添加した後の方がより安定であること
を示している。ＶＢＴは市販の対照製品であるＨＴＣと
本質的に同じで０．７ＣＰＣを使用することでかすみは
悪化しないことが証明された。ＬＴはＱ、７ＣＰＣの点
眼で改善を示し、点眼後１時間から３時間後も良好な値
を示した。ＨＴＣ対照対照線そのような改善は見られな
い。

実施例４゜ この実施例は２椙の異なる濃度で、また、中性脂質（油
）を添加した場合としない場合で、本発明による組成物
を原因とするかすみについて測定する。この実施例では
乾き目治療のための市販調合剤を用いて、本発明に従っ
て調製した４種の組成物について比較する。試験目的の
ためにより多くの被験者を用い、結果を次の表に示した
。

基　　視覚かすみ時間　（秒） 慈 実施例５゜ 他の被験者に対して、ＢＵＴ％ＶＥＴ、およびＬＴの基
準値を得るために試験を行なった。実施例２０手順を用
いた。右目、左目の両方を検査して被験者を選択した後
、実施例１に示した試験溶液を用いて、試験溶液を点眼
した後被験者に対するＢＵＴ、ＶＢＴおよびＬＴを測定
した。結果を次の表に示す。

実施例６゜ 実施例５の手順で更に追加の６人の被験者に対して試験
をくり返した。結果は次のようになった。

上記の試験の中で特に興味ある結果がＰＧ−１０試験溶
液を使って得られた。ＰＧ−１０は純粋ホスファチジル
コリン溶液であり、レシチンとして一般に知られている
中性リン脂質である。このリン脂質を用いて得られた結
果は本発明による荷電リン脂質を用い【得られた結果よ
り劣る。

実施例７゜ さらに被験者を選んでＢＵＴ基準値を得た。右目のＢＵ
Ｔは９秒、左目のＢＵＴは１０秒であった。両方の目は
同等であると見なした。ＶＢＴはＱ、ＬＴは９０　ｓｓ
以下であった。

実施例２０手順を用いて、実施例１に示した試験溶液に
ついてＢＵＴ％　ＶＢＴおよびＬＴ−ｔ−評価した。結
果は次の通りである。

実施例８゜ 被験者を５人追加して、実施例７の手順で試験を行なっ
た。結果は次の通りである。

実施例９゜ コンタクトレンズ使用者Ｓよび非使用者の両方から２０
人の被験者を選んだ。それぞれの被験者に客観性を維持
するために盲略号を付けた５ｃｃの瓶に治療溶液を入れ
て提供した。実施例１の略号を用いた。次の物質にりい
て試験した。

略号物質 ＰＧＳ ０ＰＧＳ ０ＰＧＳＯ 対照 ＨＴに れらの実施例では、実施例１に記述した組成物とは区別
して、ソルビン酸防腐剤を含む食塩水溶液を溶剤として
１０ＰＧＳ、ＰＧＳおよび１０ＰＧＳＯの乳濁液＋ｇａ
に用いた。

溶液に対する乾き目の標準的症状に対する軽減及び改善
にりい【評価した。かすみや他の望ましくない現象の生
じなかったものを選択してもらった。次の対偶的に試験
計画を履行した。

日　　　　　右目　　　　　左目 １−４　　対照　　　　　１０ＰＧＳＯ５−８１０ＰＧ
ＳＯ対照 ９−１２　　１０ＰＧＳ　　　ＰＧＳ １３−１６　　　ＰＧＳ　　　　　ｌ０ＰＧＳ結果は次
の通りである。

対照　　　　　　　　　　　０ １　ｏＰＧｓ　　　　　　　　　１３ ＰＧＳ　　　　　　　　　　　１ ｘｏＰＧｓｏ　　　　　　　　　４ 無選択　　　　　　　　　　２ 計　　　　　　　　　　　２０ 被験者の多くは１０−ＰＧＳを選んだが、４人（全体の
２０％）は１０−ＰＧＳＯ（油添加物）を選んだ。

実施例９の手ｊ＠ｔ−６人の被験者を追加し、次に示す
略号の溶液を用いてくり返し行なった。

略号物質 　ＱＰＧＳ ＰＧ−７ ＰＧ−１０ ＥＳＣ ＴＧＣ 次の対偶性試験計画で行なった。

１−４　　　ＨＴＣ５ＥＳＣ ５−８５ＥＳＣＨＴＣ ９−１２ＴＧＣｌ０ＰＧＳ １３−１６　　１０ＰＧＳ　　　ＴＧＣ１７−２０ＰＧ
−７ＰＧ−１０ ２１−２４ＰＧ−１０ＰＧ−７ 結果は次の通りでるる。

組成物　　　　選択した被験者の人数 ＨＴＣ０ ５ＥＳＣ０ ＴＧＣ０ １０ＰＧＳ　　　　　　　　　１　　　　　　　。

ＰＧ−７５ ＰＧ−１００ 無選択　　　　　　　　Ｏ 計　　　　　　　　　　　６　　　　　一実施例１１゜ 実施例９の手順を６人の被験者を追加して、次に示す略
号の溶液を用いてくり返し行なった。

ＨＴＣ ＴＧＣ ＥＳＣ ０ＰＧＳ 次の対偶性試験計画で行った。

日　　　　　右目　　　　　左目 １−４　　　　ＨＴＣ５ＥＳＣ ５−８５ＥＳＣＨＴＣ ９−１２ＴＧＣｌ□ＰＧＳ １３−１６　　　１０ＰＧＳ　　　ＴＧＣ結釆は次の通
りである。

ＨＴＣＱ ＳＥＳＣＱ ＴＧＣＱ ＩＱＰＧｓ　　　　　　　　　６ 無選択　　　　　　　　　０ 計　　　　　　　　　　　　６ 乾き目状態のために引き起される又は乾き目状態と関連
Ｔる目の病気の種類は数多い。本発明によるリン脂質治
療組成物はこれらの状態の軽減を提供する。上方リムパ
ル（ｌｉｍｈａｌ）結膜炎、眼球の損傷およびまぶた近
傍の結膜の外傷、ならびに関連するまぶたの病気の状態
を示す被験者によるこれらの組成物の評価は、関連する
苦痛の大巾な軽減およびこれらの病気と関連する組織の
改善を示した。このことは前方区域の（ａｓｔ−デ（Ｏ
デｓａｇｓ−％ｔ）表面の病気の医学的治療として重要
であると考えられる。

（外４名） 手続補正書 イ、−（イー１１午零中年１　月／２ｆ日２、発明の名
称 乾き目治療溶液および方法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所 名称　　　オーキ瓢う−リサーチ・オン・ボストン・イ
ンコーポレーテット９ ４、代理人 ５、補正の対象 明細書の〔特許請求の範囲〕と〔発明の詳細な説明〕の
欄（１）　　特許請求の範囲を次のとおり補正する。

ｒｌ、眼の表面と直接接する第−層、第−層の上の水層
、および該水層の上の正または負の実効電荷を持つ複合
リン脂質層からなり、該リン脂質層がマイボーム腺から
の分泌以外の供給源から生じる人工の層であることを特
徴とする目の表面の涙液被膜。

２、　リン脂質層が水層方向に伸びる極性基および、水
層と反対方向に伸びる非極性基を持つ、請求項１記載の
涙液被膜。

３、　リン脂質層がホスファチジルグリセロール、ホス
ファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロー
ル、ホスフアチジルシユガーおよびそれらの混合物から
なる群から選ばれる、請求項１記載の涙液被膜。

４、　リン脂質層が次の一般式（Ｉ）：０＝Ｐ−０−８
”　　　　　・・・・・（１）「 （式中、ＲとＲｏはそれぞれ脂肪酸残基であり、Ｘは水
素、ポリオールあるいは３°−０−アミノアシルホスフ
ァチジルグリセロニルであり、およびＭは対になる陽イ
オンである）で表わされるリン脂質である、請求項１記
載の涙液被膜。

５、　　ＲとＲｏが同一である、請求項４記載の涙液被
膜。

６、　リン脂質がホスファチジルグリセロールである、
請求項１記載の涙液被膜。

７、　リン脂質がホスファチジルイノシトールである、
請求項１記載の涙液被膜。

８、　　リン脂質がカルジオリピンである、請求項１記
載の涙液被膜。

９、　使用条件下で正あるいは負の実効電荷を持ち、担
体中に少なくとも０．０１重量％の１種類あるいは２種
類以上の複合リン脂質を含む目の治療用゛組成物。

１０、組成物が水性乳濁液である、請求項９記載の治療
用組成物。

１１、組成物が膏薬あるいは軟膏である、請求項９記載
の治療用組成物。

１２、リン脂質組成物が０．１〜０．７重量％のリン脂
質を含む、請求項１０記載の治療用組成物。

１３、リン脂質に加えて中性脂質を含む、請求項１０記
載の治療用組成物。

１４、リン脂質がホスファチジルグリセロール、ホスフ
ァチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール
゛、ホスフアチジルシユガーおよびこれらの混合物から
なる群より選択される請求項１０記載の治療用組成物。

１５、リン脂質が次の一般式（Ｉ）： ０＝Ｐ−０−Ｍ＋　　　　・・・・・（１）（式中、Ｒ
およびＲｏはそれぞれ脂肪酸残基であり、Ｘは水素、ポ
リオールあるいは３°−〇−アミノアシルホスファチジ
ルグリセロールであり、およびＭは対となる陽イオンで
ある）で表わされる、請求項１０記載の治療用組成物。

１６、ＲとＲｏが同一である、請求項１５記載の治療用
組成物。

１７、リン脂質がホスファチジルグリセロールである、
請求項１０記載の治療用組成物。

１−８．リン脂質がホスファチジルイノシトールである
、請求項１０記載の治療用組成物。

１９、リン脂質がカルジオリピンである、請求項１０記
載の治療用組成物。

２０、使用条件下で負あるいは正の実効電荷を持つ１種
類あるいは２種類以上の複合リン脂質の眼の表面への局
所的投与からなる目の治療方法。

２１、使用条件下で負の実効電荷を持ち、少なくとも０
．０１！ｉ量％の１種類あるいは２ＦＪ［以上の複　−
合リン脂質からなる水性組成物の眼の表面への局所的投
与からなる乾き目治療の方法。

２２、水性組成物が乳濁液である、請求項２１記載の乾
き目の治療方法。

２３、リン脂質組成物が１．０〜）、０Ｉｉｉ％のリン
脂質を含む、請求項２２記載の乾き目治療方法。

２４、リン脂質がホスファチジルグリセロール、ホスフ
ァチジルイノシトールおよびカルジオリピンからなる群
から選択される、請求項２２記載の乾き目治療方法。

２５、　リン脂質が次の一般式（Ｉ）：０＝Ｐ−０−Ｈ
”　　’　　　　・・・・・（１）墨 ■ （式中、ＲおよびＲｏは各々脂肪酸残基であり、Ｘは水
素、ポリオールあるいは３°−〇−アミノアシルホスフ
ァチジルグリセロールであり、Ｍは対応する陽イオンで
ある）で表わされる、請求項２２記載の乾き目治療方法
。

２６、ＲとＲｏが同一である、請求項２５記載の乾き目
治療方法。

２７、ＲとＲｏが互いに異なる、請求項２５記載の乾き
目治療方法。

２８、リン脂質がホスファチジルグリセロールである、
請求項２２記載の乾き目治療方法。

−２９，リン脂質がホスファチジルイノシトールである
、請求項２２記載の乾き目治療方法。

３０、リン脂質がカルジオリピンである１、請求項２２
記載の屹き目治療方法、１ （２）　　明ｍ書の記載を次のとおり補正する。

頁　　行　　　　補正前　　　　補正後９　下２〜下１
　全体として　　　（削除）９　　下１　　　電荷　　
　　　　実効電荷１２　２　　　　全体として　　　（
削除）１２　２　　　　電荷　　　　　　実効電荷１２
　　　下５　　　全体として　　　実効１３　　　下８
　　　電荷　　　　　　実効電荷１４　７　　　　電　
　　　　　　実効電１５　　　下７　　　全体としての
　　実効１５　　　下２　　　全体として　　　実効１
６　　下６〜下５　全体として　　　実効１６　　下３
　　　　全体として　　　実効以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、眼の表面と直接接する第一層、第一層の上の水層、
   および該水層の上の全体として正または負の電荷を持つ
   複合リン脂質層からなり、該リン脂質層がマイボーム腺
   からの分泌以外の供給源から生じる人工の層であること
   を特徴とする目の表面の涙液被膜。 ２、リン脂質層が水層方向に伸びる極性基および、水層
   と反対方向に伸びる非極性基を持つ、請求項１記載の涙
   液被膜。 ３、リン脂質層がホスファチジルグリセロール、ホスフ
   ァチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール
   、ホスフアチジルシユガーおよびそれらの混合物からな
   る群から選ばれる、請求項１記載の涙液被膜。 ４、リン脂質層が次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） （式中、ＲとＲ′はそれぞれ脂肪酸残基であり、Ｘは水
   素、ポリオールあるいは３′−Ｏ−アミノアシルホスフ
   ァチジルグリセロールであり、およびＭは対になる陽イ
   オンである）で表わされるリン脂質である、請求項１記
   載の涙液被膜。 ５、ＲとＲ′が同一である、請求項４記載の涙液被膜。 ６、リン脂質がホスファチジルグリセロールである、請
   求項１記載の涙液被膜。 ７、リン脂質がホスファチジルイノシトールである、請
   求項１記載の涙液被膜。 ８、リン脂質がカルジオリピンである、請求項１　記載
   の涙液被膜。 ９、使用条件下で全体として正あるいは負の電荷を持ち
   、担体中に少なくとも０．０１重量％の１種類あるいは
   ２種類以上の複合リン脂質を含む目の治療用組成物。 １０、組成物が水性乳濁液である、請求項９記載の治療
   用組成物。 １１、組成物が膏薬あるいは軟膏である、請求項９記載
   の治療用組成物。 １２、リン脂質組成物が０．１〜０．７重量％のリン脂
   質を含む、請求項１０記載の治療用組成物。 １３、リン脂質に加えて中性脂質を含む、請求項１０記
   載の治療用組成物。 １４、リン脂質がホスフアチジルグリセロール、ホスフ
   ァチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール
   、ホスフアチジルシユガーおよびこれらの混合物からな
   る群より選択される請求項１０記載の治療用組成物。 １５、リン脂質が次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） （式中、ＲおよびＲ′はそれぞれ脂肪酸残基であり、Ｘ
   は水素、ポリオールあるいは３′−Ｏ−アミノアシルホ
   スファチジルグリセロールであり、およびＸは対となる
   陽イオンである）で表わされる、請求項１０記載の治療
   用組成物。 １６、ＲとＲ′が同一である、請求項１５記載の治療用
   組成物。 １７、リン脂質がホスファチジルグリセロールである、
   請求項１０記載の治療用組成物。 １８、リン脂質がホスフアチジルイノシトールである、
   請求項１０記載の治療用組成物。 １９、リン脂質がカルジオリピンである、請求項１０記
   載の治療用組成物。 ２０、使用条件下で全体として負あるいは正の電荷を持
   つ１種類あるいは２種類以上の複合リン脂質の眼の表面
   への局所的投与からなる目の治療方法。 ２１、使用条件下で全体として負の電荷を持ち、少なく
   とも０．０１重量％の１種類あるいは２種類以上の複合
   リン脂質からなる水性組成物の眼の表面への局所的投与
   からなる乾き目治療の方法。 ２２、水性組成物が乳濁液である、請求項２１記載の乾
   き目の治療方法。 ２３、リン脂質組成物が１．０〜７．０重量％のリン脂
   質を含む、請求項２２記載の乾き目治療方法。 ２４、リン脂質がホスファチジルグリセロール、ホスフ
   アチジルイノシトールおよびカルジオリピンからなる群
   から選択される、請求項２２記載の乾き目治療方法。 ２５、リン脂質が次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） （式中、ＲおよびＲ′は各々脂肪酸残基であり、Ｘは水
   素、ポリオールあるいは３′−Ｏ−アミノアシルホスフ
   アチジルグリセロールであり、Ｍは対応する陽イオンで
   ある）で表わされる、請求項２２記載の乾き目治療方法
   。 ２６、ＲとＲ′が同一である、請求項２５記載の乾き目
   治療方法。 ２７、ＲとＲ′が互いに異なる、請求項２５記載の乾き
   目治療方法。 ２８、リン脂質がホスファチジルグリセロールである、
   請求項２２記載の乾き目治療方法。 ２９、リン脂質がホスファチジルイノシトールである、
   請求項２２記載の乾き目治療方法。 ３０、リン脂質がカルジオリピンである、請求項２２記
   載の乾き目治療方法。