JPH01149763A

JPH01149763A - メルカプトプロパンアミドの誘導体

Info

Publication number: JPH01149763A
Application number: JP31070887A
Authority: JP
Inventors: Tetsutaro Mimura; 三村　鉄太郎; Yukihisa Nakamura; 中村　恭久; Junko Nishino; 西野　順子; Tadahiro Sawayama; 沢山　忠弘; Takashi Sasagawa; 隆笹川; Takashi Deguchi; 貴司出口; Hideo Nakamura; 秀雄中村
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1987-12-07
Filing date: 1987-12-07
Publication date: 1989-06-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は鎮痛剤として有用な新規メルカプトプロパンア
ミドの誘導体及びその塩に関する。

従来の技術ネイチ４−　（Ｎａｔｕｒｅ）第２８８巻２８０！　（
１９８０年）には、チオルファンすなわち［（Ｄ、Ｌ）
　−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニル
コグリシンが脳室内投与又は非経口投与において、鎮痛
作用を有することが報告されている。

その他各種のメルカプトアルカノイルアミド誘導体が鎮
痛作用を存することが知られている（４ν開昭５０−１
５８７４０号、同５９−１４８７５９号、同６０〜１３
６５５４号、フランス公開特許２５５０７２１号、南ア
フリカ特許８４０００７０号等）。

発明の目的本発明は、経口投与においても鎮痛効果を存する新規メ
ルカプトプロパンアミドの誘導体及びその塩を提供する
ものである。

発明の構成本発明は、次式で表わされるメルカプトプロパンアミド
の誘導体及びその塩に閃する。

　Ｈｔ ■ ＲＩ−ＣＨ２ＣＨＣＯＮＨ−Ｘ−１ｈ　　　　　　　（
Ｉ　）（式中、ＲＩはメルカプト又は生体内で切断され
てメルカプトになりうる基を意味し、Ｒ２は置換基を有
していてもよいピリジル、窒素原子が置換Ｒ６及び−（
ＣＨ２）。−Ｎ　（Ｒ４）−Ｒｓを意味し、ここにおい
てｎは１又は２の整数を表わし、Ｒ４及びＲ５は水素原
子、低級アルキル又は共に一緒になって環伏アミノを形
成し°ζもよい基を表わす。Ｒ３はカルボキシル又は生
体内で切断されてカルボキシルになりつる基を意味する
。）本発明の化合物の塩とは生理的に許容される塩であって
、例えばナトリウム、カリウムの如きアルカリ金属塩；
カルシウム、マグネシウムの如きアルカリ土類金属塩：
グリシ／、フェニルアラニン、ロイシン、アスパラギン
酸、アルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩；トリ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミンの如き「機塩基
との塩等が挙げられる。

生体内で切断されてメルカプトになりつる基としては、
例えばＲｏ−ＣＯ−８−（ここにおいてＲ６は水素原子
、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキ
ル又は環部分が置換されていてもよいアリール、アラル
キル、異項環若しくは異項環アルキルを表わす。）又は
Ｎ置換若しくは非置換アミノ酸残基等が挙げられる。

生体内で切断されてカルボキシルになりうる基としては
、例えば−ＣＯＯＲ？（ここにおいてＮＲ７は、シクロ
アルキル、シクロアルキル−アルキル、アルコキシカル
ボニルアルキル、アシルオキシアルキル、置換されてい
てもよいアルキル、環部分が置換基を「していてもよい
アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、異項
環、異項環アルキル、異項環アミドアルキル、ベンゼン
環綜合ラクトニルを表わす。）が挙げられる。

アリールとしては、例えばフェニル、ナフチル、インデ
ニル等が挙げられる。異項環としては、例えばピリジル
、ピａリル、ピラジニル、イミダゾリル、インドリル、
キノリル、ジヒドロピリジル等の窒素原子を含んだもの
、フリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、クロマニル、
　１．３−ジオ牛ソラニル等の酸素原子を含んだもの、
チエニル等の硫黄原子を含んだもの及びインチアゾリル
。

インキサゾリル、モルホリニル等の複数のへテロ原子を
含んだものが挙げられる。環部分の置換基としては、置
換されていてもよいアルキル、フェニル、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、
ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、モノ若しくは
ジ低級アルキル置換アミン、Ｎ置換若しくは非置換アミ
ノ低級アルコキシ等が挙げられる。置換されていてもよ
いピリジルの置換基としては、低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ等が挙げられる。窒素原子が置換されてい
てもよいモルホリニルの置換基としでは、アシル、アラ
ルキル、アリール等が挙げられる。Ｎ置換７５２Ｍ残基
としては、Ｎ−（シクロヘキサンカルボニル）−〇−ア
ラニン。

Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）グリシン。

Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン等が挙げられる。アシルとしては、アセチル、プロ
パノイル、ベンゾイル等が挙げられる。置換されていて
もよいアルキルの置換基としては、アミノ、モノ若しく
はジ低級アルキル置換アミン、ヒドロキシ等が挙げられ
る。

本発明の化合物は不斉炭素原子を任するので、光学活性
体として存在し得る。本発明の化合物は、Ｒ異性体、Ｓ
異性体及びそれらの混合物のすべてを包含する。

本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。こ
の様な形のものも当然本発明の化合物に包含される。

又、ＲＩがメルカプトである本発明の化合物は−５−Ｓ
−を介して結合した二量体としても存在し得るが、この
ような化合物も本発明の範囲に包含される。

次に本発明の化合物の製造法について以下に説明する。

（１）　本発明の化合物（Ｉ）は、一般式％式％）（式中、Ｒ３は前掲と同じ。）で表わされる化合物と、一般式％式％（）（式中、Ｒ１及びＲ２は前掲と同じ。）で表わされる化
合物又はその反応性誘導体とを反応させることにより製
造できる。

本反応はペプチド合成等で用いられる公知の方法、例え
ばポーベン及びヴエイル暮「メトージン・デル−オルガ
ニフシエン・ヘミ−Ｊ　　（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ　
Ｏｒｇａｎｌｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｅ＋＋ｅ）第１５巻第
２部（１９７４年）：泉屋ｆ３夫他著「ペプチド合成の
基礎と実験」丸善（１９８５年）等に記０された方法に
従って行うことができる。

さらに具体的には、本反応は、縮合剤の存在下に原料化
合物（ＩＩ　’）と原料化合物（Ｉ［Ｉ）を反応させる
か、又は原料化合物（ＩＩＩ）の反応性誘４体を１１；
ｉ　料化合物（ＩＩ　）に反応させることにより実施さ
れる。

縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド（以
下ｒＤＣＣＪと略す）、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（り下ｒＥＤ
Ｃ−ＨＣＩＪと略ず）、カルボニルジイミダゾール、１
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン等が用いられる。更に、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（以下ｒｌｌＯＩｌｔＪという）の如き
試薬を添加して縮合反応を行ってもよい。

原料化合物ＩＩ＋）の反応性誘導体としては、酸無水物
、混合酸無水物、活性エステル、酸ハライド等が挙げら
れる。

混合酸無水物としては、例えばクロルギ酸エチルやクロ
ルギ酸イソブチルの如きクロルギ酸アルキルエステルと
の混合酸無水物、クロルギ酸フェニルの如きクロルギ酸
アリールエステルとの混合酸無水物、ピバリン酸やイソ
吉草酸の如き脂肪族カルボン酸との混合酸無水物等が挙
げられる。活性エステルとしては、例えば！−ヒドロ牛
シベｙシトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
。

Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ペンタクロロフェノール
、２．４．５−トリクロロフェノール、２１４＝ジニト
ロフエノール、ｐ−ニトロフェノールの如きアルコール
類とのエステルが挙げられる６酸ハライドとしては、例
えば酸クロリド、酸プロミド等が挙げられるが、特に酸
クロリドが好ましい。

本反応は、通常溶媒中−５０〜１５０℃、好ましくは一
３０〜６０゛Ｃで行われる。使用する溶媒は、原料化合
物の種類等により適宜選択されるが、例えばべ／ジンや
トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジクロロメタンやク
ロロホルムの如きハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロ
フランやジオキサンの如きエーテル類、アセトン、アセ
トニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメ
ヂルスルホキンド、ピリジン、水、あるいはこれらの混
合物等が挙げられる。二相系溶媒を用いる場合、相間移
動触媒（例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムプロミド
等）の存在下で反応を行ってもよい。

反応副生物として酸が生じる場合には、酸受容体として
の塩基の存在下に本反応を行うのが好ましい。塩基とし
ては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウムの如き
水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウムの如き炭酸塩
、炭酸水素ナトリウムや炭酸水素カリウムの如き炭酸水
素塩、あるいはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリンの如き存機塩基等が挙げられる。

なお、化合物（ＩＩ）は酸付加塩の形で使用するととも
できる。

原料化合物（ＩＩ）及び／又は（Ｉｌｌ）中に、反応に
関与しないアミ７基が存在する場合、そのアミツバを保
護した形で用い、反応終了後常法に従ってその保護基を
除去してもよい。保護基としては、ペプチドの化学の分
野で通常使用される保護基が用いられる。好ましい保護
基としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル拭、ペンジ
ルオキシカルボニル基等が挙げられる。

原料化合物（ＩＩ）及び（Ｉ［Ｉ）は公知の方法又はこ
れに準じた方法で製造できる。

一般式（１）において、ＲＩがメルカプトであり、及び
／又はＲ３がカルボキシルである本発明の化合物は、例
えばそのメルカプトが低級アルカノイル又はベンゾイル
で保護されている及び／又はそのカルボキシルが低級ア
ルキル又はベンジルで保護されている化合物（Ｉ）を加
水分解するか、あるいはＲＩがベンジルチオである化合
物（Ｉ）を還元することによっても！ｉ！Ｉ造できる。

加水分解反応は、上記の保護された化合物日）と水とを
接触させることにより実施できるが、塩基の存在下に行
うのが一般的である。塩１１としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の炭酸塩、アンモニア等が挙げられ
る。

この反応は通常、水中で行われるが、メタノール、エタ
ノール、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエー
テル、ベンゼン、ピリジン等の溶媒と水との混合溶媒中
で行ってもよい。反応温度は０〜１５０℃である。

’ＩＩ　光反応は％ＲＩがベンジルチオである化合物（
■°）を、例えば液体アンモニア中金属ナトリウムで処
理することにより行われる。

Ｒ１がメルカプトである化合物（１）は、以下の方法に
より各種の誘ＪＱ体に変換することができる。すなわち
、Ｒｅ−Ｃ０ＯＨ（式中、Ｒ６は前掲と同じ。）で表わ
される化合物もしくはその反応性誘導体とｎ゛法に従っ
て反応させることにより、ＲＩがＲｅ−Ｃｏ−３−であ
る化合物（Ｉ）にＪΩくことができる。

更に％ＲＩがメルカプトである化合物（１）を１°法に
従って酸化することにより、−５−Ｓ−を介して結合し
た二量体に導くことができる。また逆に、必要に応じ、
本発明の化合物（Ｉ）を常法に従って還元することによ
り、−５−Ｓ−を介して結合した二量体に変換すること
もできる。

■　本発明の化合物（Ｉ）はまた、一般式％式％）（式中、Ｒ２及びＲ３は前掲と同じ、）又は、一般式％式％）（式中、Ｚは反応性基を貞味し、Ｒ２及びＲ３は前掲と
同じ。）で表わされる化合物と、一般式％式％（）（式中、Ｒ１は前掲と同じ。）で表わされる化合物とを反応させることにより製造でき
る。

式（Ｖ）においてＺで表わされる反応性基としでは、例
えば塩素、Ｉ：Ａ索、ヨウ素の如き／Ｘロゲン昭子、メ
タンスルホニルオキシの如き低級アルキルスルホニルオ
キシ基、ベンゼンスルオニルオキシやｐ−）ルエ７スル
ホニルオキシの如きアリールスルホニルオキシ基等が挙
げられる。

本反応は、溶媒中又は無溶媒下に、原料化合物（ＩＶ）
又は（Ｖ）と原料化合物（Ｖｌ）を２０〜１５０℃で混
合撹拌することにより実施される。溶媒としては、方法
（１１で述べた溶媒が同様に使用される。また、反応副
生物として酸が生じる場合には、方法（１）で述べたと
同様は、酸受容体としての塩基の存在下に反応を行うの
が好ましい。

上記の各方法により製造される本発明の化合物は、クロ
マトグラフィー、再結晶又は再沈殿等の常法により単離
精製される。単離、精製条件によって塩の形や遊離の形
で得られるが、これらは目的に応じて相互に変換され、
目的とする形の本発明の化合物が製造される。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって分離することができる。なお、光学活性を
有する原料化合物を用いることにより、上記の方法に従
って光学活性をイｒする本発明の化合物を得ることもで
きる。

発明の効果特開昭０２−２７０５５５号に記αの方法のうち経口投
与による鎮痛作用を調べ、次式に従って２００１ｇ／ｋ
ｇ投与時の抑制率（％）を算出した結果、チオルフ７ノ
が５８．８％であるのに対し、実施例２，４，５，７．
８及び９の化合物は、それぞれ８０．８％、８２．９％
、６９．３％、７８．０％。

７２．５％及び７３．１％の効果を示した。

従って、本発明の化合物は鎮痛剤としてず１゛用でる。

更に、毒性が低く、薬効発現量をはるかに上まわる投与
量においても死亡例はみられない。

本発明の化合物又はその塩の投与量は、化合物の種類、
患者の年令・体重・症状あるいは投与方法等により異な
るが、通常１日当たり２０■ｇ〜２ｇである。投与経路
は、経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物又はその塩は、通常製剤用担体と共に調
製された形で投与される。その具体例としては、錠剤、
カプセル剤、幀粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、液剤
、懸濁剤、注射剤、小割等が挙げられる。これらの製剤
は常法に従って調製される。製剤用担体としては、製剤
分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しな
い物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、白糖、
ブドウ糖、デンプ／、マンニット、デキストリ／、シク
ロデキストリノ、結晶セルロース、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、水、エタノー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリビニルピ
ロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ベントナイト、
タルク、アラビアゴム、ゼラチン、トラガント、カカオ
周行、ラウリル硫酸ナトリウム、白色ワセリン、パラフ
ィン。

シリコン等が挙げられる。なお、液体製剤においては、
使用時に水等の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であっ
てもよく、また錠剤、顆粒剤、細粒剤は必要に応じ、周
知の方法でコーティングしてもよい。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが
、本発明はこれらに限定されない。

実施例１［２−アセチルチオメチル−３−（４−ピリジニル）プ
ロピオニルコアミノ酢酸ベンジル２５ｇのインニコチンアルデヒド、　１００ｍｊ！のト
ルエン、　３６．８ｇのマロ／酸ジエチル及び２ｍｌの
ピペリジンを混合し脱水装置付冷却管を付し、３時間還
流した後、トルエンを留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製した。クロロホルム：ｎ−
へキサン（１：Ｉ）で溶出された目的物のみを含む両分
を集め、溶媒を留去し残渣に黄色曲状の４−ピリジニル
メチレンマロン酸ジエチルを５７．５ｇ得た。これを３
００ｍ１の７０％エタノール水溶液に溶解し５％パラジ
ウム炭素４．０ｇを用い接触還元した。パラジウム炭素
を濾去し、濾液（４−ピリジニルメチルマロン酸ジエチ
ル）を５０℃に加温し、２０％Ｎａ０１１水溶液でｐｌ
＋！２．０に２時間保った後、エク／−ルを留去した。

水溶液は冷時塩酸でｐｌ＋４．０に調整（トビリジニル
メチルマロン酸）、ジメチルアミン６０■１１ホルマリ
ン３０ｍ１を加え、同温度で３０分間、室温で１時間攪
拌した。得られた反応混合物は減圧で水を留去し、残渣
を＋３０°Ｃの油浴で発泡が終わるまで加温した。水冷
し、１５０ｉ１Ｊの水を加え、塩酸でｐ１１４．５に調
整しダイヤイオンＩＩＰ−２００を用いたカラムクロマ
トグラフィーで精製した。５％ジオキサン水溶液で溶出
された目的物を主とした両分を集め、減圧濃縮し、残渣
に褐色油状の２−（トビリジニルメチル）アクリル＃Ｉ
５ｇを得た。これとＩＯｇのチオ酢酸を混合し５０℃の
油浴で１５分間攪拌後、過剰のチオ酢酸を留去し、残渣
をダイヤイオンＩＩＰ−２０のを用いたカラムクロマト
グラフィーで精製した。１０％ジオキサ／水溶液から溶
出された目的物を主とした両分を集め、凍結乾燥し更に
水から再結晶して２−アセチルチオメチル−３−（４−
ピリジニル）プロピオｌｒｆ＆を無色短針吠結晶として
５．５ｇ得た。（＋＋ｐ１６９〜＋７０’Ｃ）ＣＩｌＩ
１１３ＮＯＯ３として理論ずｔＩＩＣ：５５．２１　ｔ１５．４８　Ｎ：５．
８５　Ｓ：１３．４０実験値Ｃ：５４．９０　ｌＩ：５
．０４　Ｎ：５．８２　Ｓ：Ｉ３．５９このうち１．５
ｇを２５■！のクロロホルム、２．１ｇのグリシンベン
ジルエステル・ｐ−）ルエ／スルホ７Ｗａ塩。

０．８４ｇのトリエチルアミン及び１．３２ｇのＥＤＣ
・１１Ｃ１と混合し、水冷下０．５時間、室温で２時間
撹拌した。

得られた反応混合物は水で洗浄し無水硫酸マグネシウム
で乾燥しクロロホルムを留去して、残渣に褐色油状物質
を３．５ｇ得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、クロロホルム：メタノール（２０：１）で
溶出された両分を集め溶媒を留去し、残渣に淡黄色油伏
の目的物１，３ｇを得た。

ＩＲ（薄Ｇ　：ｃｍ−’　）：１７４０．ｌ０７０．１
０５０Ｃ２ｏ）１２２Ｎ２０ａＳ　・０．５Ｈ２０とし
て理論値Ｃ：Ｇ０．７４　＋１：５．８２　Ｎニア、０
８　Ｓ：８．Ｉ＋実験値Ｃ：Ｏｌ、０８　＋１＋５．６
２　Ｎ：０．９２　Ｓニア、９４同様にして以下の化合
物を合成した。

実施例２［２−アセチルチオメチル−３−（３−ピリジニル）プ
ロピオニルコアミノ酢酸ベンジルＩＲ（薄１１２　：　ｃｍ　−’　）　：ｌ７４０　、
１６８０　、　Ｉ（３５０Ｃ２ｏ１１２２Ｎ２０４Ｓ・
０．７５１１２０として理論値Ｃ：６０．０８１１：５
．９２　Ｎニア、ＯＯＳ：８．０２実験値Ｃ：００．＋
２１１：５．５４　Ｎ：０．９７　Ｓ：８．２８実施例
３［２−アセチルチオメチル−３−（２−ピリジニル）プ
ロピオニルコアミノ酢酸ベンジルＩＲ（薄膜：ｃｍ−’　）：１７４０．＋０８０．Ｉ［
１００ＣｚｎｌｌｚｚＮ２０４Ｓとして理論値Ｃ：０２．ＩＯＩＩ：５．７４　Ｎニア、２５　
Ｓ：８．３０実験値Ｃ：Ｏｌ、８８１１５．７０　Ｎニ
ア、３１　Ｓニア、９０実施例４［２−アセチルチオメチル−３−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］プロピオニル］アミノ酢酸べエチル（ｍ
ｐ８７〜８８℃（インプロパツール））ＩＲ（に［ｌｒ
：ｃｍ−’　）１７３５、　Ｘ０９５Ｃ２３１−１２ｓＮ２０４Ｓとして理論値Ｃ：Ｇ４．４Ｇ　Ｉｌ：０．５９　Ｎ：０．５４
　Ｓニア、４８実験値Ｃ：０４．３２１１：Ｇ、４８　
Ｎ：０．２８　Ｓ：１．４３実施例５［２−アセチルチオメチル−３−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］プロピオニルコアミノ酢酸エチル５．０
２ｇの［２−アセチルチオメチル−３−［４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル］プロピオ／酸をクロロホルムに溶
解し、水冷攪拌下に、２．７９ｇのグリシンエチルエス
テル−塩酸塩、　２．４２ｇのトリエチルアミ／及び４
．２ｇのＥＤＣ・１１Ｃ１を加え、同温度で２時間、室
温で一夜撹拌した後、水で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、クロロホルムを留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム
で溶出された目的物を含む両分を集め、溶媒を留去した
。残渣に無色蝋吠の目的物２．２ｇを得た。　（ｍｐ９
９〜１００℃；アモルファス）ＩＲ（Ｋｎｒ；ｃｍ−’
　）！？３５，１０８０．１０４０Ｃ＋ｇｌ１２ｅＮ２
０４Ｓ！：　Ｌ　て理２（１’ｌＣ：５８．９９１１ニ
ア、１５Ｎニア、０４Ｓ：８．７５実験値Ｃ：５８．Ｃ
９１１ニア、０９　Ｎニア、５４　Ｓ＋８．５０実施例
６［２−メルカプトメチル−３−（４−ピリジニル）プロ
ピオニルコアミノ酢酸ナトリウム塩２．３ｇの［２−アセチルチオメチル−３−（４−ピリ
ジニル）プロピオニルコアミノ酢酸ベンジルを００％エ
タノール水溶液４０１Ａ’に溶解し、窒素気流中、２０
％Ｎａ０１１水溶液でｐ１１１２．０に５０℃で１時間
保った後、エタノールを留去した。得られた水溶液をＣ
ＩＩＰ−２０Ｐ中圧カラムクロマトグラフイー（溶出液
：水−アセトニトリル）で精製した。目的物を含む両分
を集め、アセトニトリルを留去した後、凍結乾燥し目的
物１．２ｇを得た。（ｓｐ＋０８〜１１０℃；アモルフ
ァス）ＩＲ（Ｋｌｌｒ；ｃｍ−’　＞１０５０．１０４
０ＣｕＴＩｒ：＋Ｎ２０３ＳＮａ・２．２５１ｈＯとし
て理論値Ｃ：４１．７０１１：５．５７　Ｎ：８．８４
　Ｓ：ｌＯ，＋９　Ｎａニア、２ｔ’ｉ実験値Ｃ：４！
、８８１Ｍ５．７０　Ｎ：８．８５　Ｓ：９．９８　　
Ｎａニア、２８実施例７［２−メルカプトメチル−３−［（４−ジメチルアミ／
）フェニルコプロビオニル］アミノ酢酸ナトリウム塩４．２ｇの［２−７セチルチオメチルー３−［４−（ジ
メチルアミ／）フェニル］プロピオニル］アミノ酢酸エ
チル（実施例５）を５０％エタノール水溶液５０諺ｆに
溶解し、窒素気流中、１０％Ｎａ０１１水溶液でｐＨ１
３，０に３０分間保った。エタノール留去後の水溶液を
塩酸でｐ１１７．５に調整し、ＣＩＩ＋’−２Ｏｒ’中
圧カラムクロマトグラフイー（溶出液：水）で精製し、
目的物を含む両分を集め、凍結乾燥し目的物１．５ｇを
得た。

（ｍｐ２００〜２０ビＣ（分解）ニアモルフ７ス）ＩＲ
（Ｋｎｒ：ｃｍ−’　　＞１０５０．１０４０．１（ｉ
００Ｃ＋４ＩＩｕ＋Ｎ２０３ＳＮａＩ１１．５ｔ＋２０
としてｎＱ　ｆｌ’ｆ　Ｃ：４８．Ｇ５　ｌＩ：Ｇ、４
２　Ｎ：８．１１　Ｓ：９．２８　Ｎａ：（ｉ、ｏ。

実験値Ｃ：４８．７５　＋１：（ｉ、２４　Ｎ：８．０
５９：９．１４　Ｎλ：０．９０実施例８［２−アセチルチオメチル−３−（↓−ベンジルー２−
モルホリニル）プロピオニルコアミノ酢酸ベンジル実施
例５と同様にして、燥状の目的物を得た。

（ｍｐ０７〜７１℃；アモル）７ス）　ＩＲ（Ｋｎｒ：
ｃｍ−’　）：ｌ７２０゜ｌＧ３０．１０４０Ｃ２５ＴＩ＋ｏＮ２０５Ｓ・０．２５Ｈ２０として理論
値Ｃ：（＋３．２０１１：（ｉ、４７　Ｎ：５．９０　
Ｓ：０．７５実験値Ｃ：０３．＋９１１：（ｉ、１３０
　Ｎ：５．７１　Ｓ：Ｇ、５８実施例９［２−メルカプトメチル−３−（４−ベンジル−２−モ
ルホリニル）プロピオニルコアミノ酢酸ナトリウム塩実
施例６と同様にして目的物を得た。

（曹Ｐ１４９〜１５２℃；アモルファス）ＩＲ（Ｋ［ｌ
ｒ；ｃｍ−’　Ｃｌ０５０．１０３５Ｃ＋７１１２ａＮ
２０４ＳＮａ・１１２０として理論イ膠’［Ｃ：５２．
０３１１：６．４２Ｎニア、１４５：８．１７ｆ軸：５
．８（ｉ実験値Ｃ：５１．８０１１：０．３２　Ｎニア
、０Ｉ　Ｓ：８．ＩＢ　Ｎａ：［ｉ、ＩＯ実施例１０［２−アセチルチオメチル−３−（４−ｔ−ブヂルオキ
シ力ルボニルー２−モルホリニル）プロピオニルコアミ
ノ酢　　′酸ベンジル実施例５と同様にして、無色油状の目的物を得た。ＩＲ
（薄Ｕ　；ａｍ−’　）：＋７５０．１０９０．１００
０Ｃ２４１１３４Ｎ２０７Ｓ・０．７５１１２０として
理論値Ｃ：５Ｇ、７３１１ニア、０４　Ｎ：５．５１　
Ｓ：０．３１実験値Ｃ：５０．９１１１ニア、０４　Ｎ
：５．ＯＩ　Ｓ：０．０９実施例１１［２−メルカプトメチル−３−（４−アセチル−２−モ
ルホリニル）プロピオニルコアミノ酢酸ベンジル２．５
ｇの［２−アセチルチオメチル−３−（４−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−２−モルホリニル）プロピオニルコ
アミノｌｌｌベンジル（実施例１（１）、）リフルオロ
酢酸２霞！及びアニン−ルー滴を混合し、水冷下３０分
間、室温で３時間撹拌した後、水冷下１０％Ｎａ０ｔｌ
水溶液でｐｌ＋を８．０に調整し、酢酸エチル３０箇！
で抽出した。

水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
ａ＝ジクロロルム）で精製し、目的物を含む両分を集め
、溶媒を留去し残渣に無色の油状物質として目的物１．
０ｇを１１１だ。

ＩＲ（薄膜：ｃｍ−’　）：ｌ７２５．ｌＧ６０．ｌｌ
’ｔ２０Ｃ＋ｑ１＋２ｏＮ２０ｓＳ・０．２５＋１２０
として理論値Ｃ：５７．０２　＋１：０．０９　Ｎニア
、０２　Ｓ：８．０４実験値Ｃ：５７．００１１：ｏ、
６８　Ｎ：０．７９　Ｓニア、８３実施例１２［２−アセチルチオメチル−３−（２−モルホリニル）
プロピオニル］アミ／酢酸ベンジル２ｇの［２−アセチルチオメチル−３−（４−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−２−モルホリニル）プロピオニル
コアミノ酢酸ベンジル（実施例１（１）、）リフルオロ
酢酸１ｗｆｆ及びアニソール−滴を室温で混合し、３０
分間撹拌後、　ＣＩｌ＋’−２０Ｐ中圧カラムクロマト
グラフイー（溶出液：水−アセトニトリル）で精製し、
目的物を含む両分を集め、アセトニトリルを留去した後
、凍結乾燥し無色油伏の目的物１ｇを得た。

ＩＲ（薄膜：ｃｍ−’　Ｃｌ７４０．Ｉ（＋８０，１０
００Ｃ＋８ＩＩ２ｅＮ２０１１Ｓ−ＣＦ＊Ｃ００Ｈ・０
．７５１１２０として理論ｈ”ｒ　Ｃ：４８．３２１１
：５．５０　Ｎ：５．３７　Ｓ：［ｉ、１４　Ｆ：１０
．９２実験値Ｃ：４８．５１１１：５．２１　Ｎ：５．
５ＯＳ：６．２９　Ｆ：］０．９８実施例１３［２−アセチルチオメチルート（ジエチルアミノ）ブチ
リルコアミノ酢酸ベンジル実施例５と同様にして黄色油伏の目的物１ｇを得た。

ＩＲ（薄膜：ｃｍ−’　）：ｌ７４０．Ｉ［＋８０，１
０５０Ｃ２ｏＨ＊ｏＮ２０４Ｓ・０．７５Ｈ２０として
理論値Ｃ：５８．８７１１ニア、７８　Ｎ：０．８７　
Ｓニア、８１１実験値Ｃ：５９．１８１１ニア、９１　
Ｎニア、０４　Ｓニア、４２実施例１４［２−ベンゾイルチオメチル−４−（ジエチルアミノ）
ブチリルコアミノ酢酸ベンジル実施例５と同様にして淡黄色油状の目的物を得た。

ＩＲ（薄ｎ　；ｃｍ−’　）：ｌ７４０．１６５０Ｃｚ
ｓＨ３２Ｎ２０４Ｓ・０．７５１ｂＯとして理論値Ｃ：
（＋３．８７１１ニア、１８　Ｎ：５．９（ｉ　Ｓ：１
ｍ、８２実験値Ｃ：Ｇ３．５４　＋１＋０．９３　Ｎ：
５．８４　Ｓ：６．０（ｉ実施例１５［２−ベンゾイルチオメチルート（ジメチルアミノ）ブ
チリルコアミノ酢酸ベンジル実施例５と同様にして目的物を得た。

（ｍｐ１３０〜６２℃；アモルファス）　　　ＩＲ（Ｋ
［ｌｒ；ｃｍ−’　）：ｌ７４０゜１０７０　、１０５
０Ｃ２ａ８２ｉＮ２０４Ｓとして理論値Ｃ：（７４，４０１１：０．５９　Ｎ：０．５４
　Ｓニア、４８実験値Ｃ：０３．９９　＋１：［１，２
３Ｎ：０．０８　Ｓニア、４８特許出願人　　大日本製
薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式で表わされるメルカプトプロパンアミドの誘
導体及びその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１はメルカプト又は生体内で切断されてメ
ルカプトになりうる基を意味し、Ｒ＿２は置換基を有し
ていてもよいピリジル、窒素原子が置換されていてもよ
いモルホリニル、▲数式、化学式、表等があります▼ 及び−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｎ（Ｒ＿４）−Ｒ＿５を意味
し、ここにおいてｎは１又は２の整数を表わし、Ｒ＿４
及びＲ＿５は水素原子、低級アルキル又は共に一緒にな
って環状アミノを形成してもよい基を表わす。Ｒ＿３は
カルボキシル又は生体内で切断されてカルボキシルにな
りうる基を意味する。）