JPH01149763A - メルカプトプロパンアミドの誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は鎮痛剤として有用な新規メルカプトプロパンア
ミドの誘導体及びその塩に関する。

従来の技術 ネイチ４−　（Ｎａｔｕｒｅ）第２８８巻２８０！　（
１９８０年）には、チオルファンすなわち［（Ｄ、Ｌ）
　−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニル
コグリシンが脳室内投与又は非経口投与において、鎮痛
作用を有することが報告されている。

その他各種のメルカプトアルカノイルアミド誘導体が鎮
痛作用を存することが知られている（４ν開昭５０−１
５８７４０号、同５９−１４８７５９号、同６０〜１３
６５５４号、フランス公開特許２５５０７２１号、南ア
フリカ特許８４０００７０号等）。

発明の目的 本発明は、経口投与においても鎮痛効果を存する新規メ
ルカプトプロパンアミドの誘導体及びその塩を提供する
ものである。

発明の構成 本発明は、次式で表わされるメルカプトプロパンアミド
の誘導体及びその塩に閃する。

　Ｈｔ ■ ＲＩ−ＣＨ２ＣＨＣＯＮＨ−Ｘ−１ｈ　　　　　　　（
Ｉ　）（式中、ＲＩはメルカプト又は生体内で切断され
てメルカプトになりうる基を意味し、Ｒ２は置換基を有
していてもよいピリジル、窒素原子が置換Ｒ６及び−（
ＣＨ２）。−Ｎ　（Ｒ４）−Ｒｓを意味し、ここにおい
てｎは１又は２の整数を表わし、Ｒ４及びＲ５は水素原
子、低級アルキル又は共に一緒になって環伏アミノを形
成し°ζもよい基を表わす。Ｒ３はカルボキシル又は生
体内で切断されてカルボキシルになりつる基を意味する
。） 本発明の化合物の塩とは生理的に許容される塩であって
、例えばナトリウム、カリウムの如きアルカリ金属塩；
カルシウム、マグネシウムの如きアルカリ土類金属塩：
グリシ／、フェニルアラニン、ロイシン、アスパラギン
酸、アルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩；トリ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミンの如き「機塩基
との塩等が挙げられる。

生体内で切断されてメルカプトになりつる基としては、
例えばＲｏ−ＣＯ−８−（ここにおいてＲ６は水素原子
、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキ
ル又は環部分が置換されていてもよいアリール、アラル
キル、異項環若しくは異項環アルキルを表わす。）又は
Ｎ置換若しくは非置換アミノ酸残基等が挙げられる。

生体内で切断されてカルボキシルになりうる基としては
、例えば−ＣＯＯＲ？（ここにおいてＮＲ７は、シクロ
アルキル、シクロアルキル−アルキル、アルコキシカル
ボニルアルキル、アシルオキシアルキル、置換されてい
てもよいアルキル、環部分が置換基を「していてもよい
アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、異項
環、異項環アルキル、異項環アミドアルキル、ベンゼン
環綜合ラクトニルを表わす。）が挙げられる。

アリールとしては、例えばフェニル、ナフチル、インデ
ニル等が挙げられる。異項環としては、例えばピリジル
、ピａリル、ピラジニル、イミダゾリル、インドリル、
キノリル、ジヒドロピリジル等の窒素原子を含んだもの
、フリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、クロマニル、
　１．３−ジオ牛ソラニル等の酸素原子を含んだもの、
チエニル等の硫黄原子を含んだもの及びインチアゾリル
。

インキサゾリル、モルホリニル等の複数のへテロ原子を
含んだものが挙げられる。環部分の置換基としては、置
換されていてもよいアルキル、フェニル、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、
ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、モノ若しくは
ジ低級アルキル置換アミン、Ｎ置換若しくは非置換アミ
ノ低級アルコキシ等が挙げられる。置換されていてもよ
いピリジルの置換基としては、低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ等が挙げられる。窒素原子が置換されてい
てもよいモルホリニルの置換基としでは、アシル、アラ
ルキル、アリール等が挙げられる。Ｎ置換７５２Ｍ残基
としては、Ｎ−（シクロヘキサンカルボニル）−〇−ア
ラニン。

Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）グリシン。

Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン等が挙げられる。アシルとしては、アセチル、プロ
パノイル、ベンゾイル等が挙げられる。置換されていて
もよいアルキルの置換基としては、アミノ、モノ若しく
はジ低級アルキル置換アミン、ヒドロキシ等が挙げられ
る。

本発明の化合物は不斉炭素原子を任するので、光学活性
体として存在し得る。本発明の化合物は、Ｒ異性体、Ｓ
異性体及びそれらの混合物のすべてを包含する。

本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。こ
の様な形のものも当然本発明の化合物に包含される。

又、ＲＩがメルカプトである本発明の化合物は−５−Ｓ
−を介して結合した二量体としても存在し得るが、この
ような化合物も本発明の範囲に包含される。

次に本発明の化合物の製造法について以下に説明する。

（１）　本発明の化合物（Ｉ）は、一般式％式％） （式中、Ｒ３は前掲と同じ。） で表わされる化合物と、一般式 ％式％（） （式中、Ｒ１及びＲ２は前掲と同じ。）で表わされる化
合物又はその反応性誘導体とを反応させることにより製
造できる。

本反応はペプチド合成等で用いられる公知の方法、例え
ばポーベン及びヴエイル暮「メトージン・デル−オルガ
ニフシエン・ヘミ−Ｊ　　（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ　
Ｏｒｇａｎｌｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｅ＋＋ｅ）第１５巻第
２部（１９７４年）：泉屋ｆ３夫他著「ペプチド合成の
基礎と実験」丸善（１９８５年）等に記０された方法に
従って行うことができる。

さらに具体的には、本反応は、縮合剤の存在下に原料化
合物（ＩＩ　’）と原料化合物（Ｉ［Ｉ）を反応させる
か、又は原料化合物（ＩＩＩ）の反応性誘４体を１１；
ｉ　料化合物（ＩＩ　）に反応させることにより実施さ
れる。

縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド（以
下ｒＤＣＣＪと略す）、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（り下ｒＥＤ
Ｃ−ＨＣＩＪと略ず）、カルボニルジイミダゾール、１
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン等が用いられる。更に、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（以下ｒｌｌＯＩｌｔＪという）の如き
試薬を添加して縮合反応を行ってもよい。

原料化合物ＩＩ＋）の反応性誘導体としては、酸無水物
、混合酸無水物、活性エステル、酸ハライド等が挙げら
れる。

混合酸無水物としては、例えばクロルギ酸エチルやクロ
ルギ酸イソブチルの如きクロルギ酸アルキルエステルと
の混合酸無水物、クロルギ酸フェニルの如きクロルギ酸
アリールエステルとの混合酸無水物、ピバリン酸やイソ
吉草酸の如き脂肪族カルボン酸との混合酸無水物等が挙
げられる。活性エステルとしては、例えば！−ヒドロ牛
シベｙシトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
。

Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ペンタクロロフェノール
、２．４．５−トリクロロフェノール、２１４＝ジニト
ロフエノール、ｐ−ニトロフェノールの如きアルコール
類とのエステルが挙げられる６酸ハライドとしては、例
えば酸クロリド、酸プロミド等が挙げられるが、特に酸
クロリドが好ましい。

本反応は、通常溶媒中−５０〜１５０℃、好ましくは一
３０〜６０゛Ｃで行われる。使用する溶媒は、原料化合
物の種類等により適宜選択されるが、例えばべ／ジンや
トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジクロロメタンやク
ロロホルムの如きハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロ
フランやジオキサンの如きエーテル類、アセトン、アセ
トニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメ
ヂルスルホキンド、ピリジン、水、あるいはこれらの混
合物等が挙げられる。二相系溶媒を用いる場合、相間移
動触媒（例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムプロミド
等）の存在下で反応を行ってもよい。

反応副生物として酸が生じる場合には、酸受容体として
の塩基の存在下に本反応を行うのが好ましい。塩基とし
ては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウムの如き
水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウムの如き炭酸塩
、炭酸水素ナトリウムや炭酸水素カリウムの如き炭酸水
素塩、あるいはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリンの如き存機塩基等が挙げられる。

なお、化合物（ＩＩ）は酸付加塩の形で使用するととも
できる。

原料化合物（ＩＩ）及び／又は（Ｉｌｌ）中に、反応に
関与しないアミ７基が存在する場合、そのアミツバを保
護した形で用い、反応終了後常法に従ってその保護基を
除去してもよい。保護基としては、ペプチドの化学の分
野で通常使用される保護基が用いられる。好ましい保護
基としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル拭、ペンジ
ルオキシカルボニル基等が挙げられる。

原料化合物（ＩＩ）及び（Ｉ［Ｉ）は公知の方法又はこ
れに準じた方法で製造できる。

一般式（１）において、ＲＩがメルカプトであり、及び
／又はＲ３がカルボキシルである本発明の化合物は、例
えばそのメルカプトが低級アルカノイル又はベンゾイル
で保護されている及び／又はそのカルボキシルが低級ア
ルキル又はベンジルで保護されている化合物（Ｉ）を加
水分解するか、あるいはＲＩがベンジルチオである化合
物（Ｉ）を還元することによっても！ｉ！Ｉ造できる。

加水分解反応は、上記の保護された化合物日）と水とを
接触させることにより実施できるが、塩基の存在下に行
うのが一般的である。塩１１としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の炭酸塩、アンモニア等が挙げられ
る。

この反応は通常、水中で行われるが、メタノール、エタ
ノール、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエー
テル、ベンゼン、ピリジン等の溶媒と水との混合溶媒中
で行ってもよい。反応温度は０〜１５０℃である。

’ＩＩ　光反応は％ＲＩがベンジルチオである化合物（
■°）を、例えば液体アンモニア中金属ナトリウムで処
理することにより行われる。

Ｒ１がメルカプトである化合物（１）は、以下の方法に
より各種の誘ＪＱ体に変換することができる。すなわち
、Ｒｅ−Ｃ０ＯＨ（式中、Ｒ６は前掲と同じ。）で表わ
される化合物もしくはその反応性誘導体とｎ゛法に従っ
て反応させることにより、ＲＩがＲｅ−Ｃｏ−３−であ
る化合物（Ｉ）にＪΩくことができる。

更に％ＲＩがメルカプトである化合物（１）を１°法に
従って酸化することにより、−５−Ｓ−を介して結合し
た二量体に導くことができる。また逆に、必要に応じ、
本発明の化合物（Ｉ）を常法に従って還元することによ
り、−５−Ｓ−を介して結合した二量体に変換すること
もできる。

■　本発明の化合物（Ｉ）はまた、一般式％式％） （式中、Ｒ２及びＲ３は前掲と同じ、）又は、一般式 ％式％） （式中、Ｚは反応性基を貞味し、Ｒ２及びＲ３は前掲と
同じ。） で表わされる化合物と、一般式 ％式％（） （式中、Ｒ１は前掲と同じ。） で表わされる化合物とを反応させることにより製造でき
る。

式（Ｖ）においてＺで表わされる反応性基としでは、例
えば塩素、Ｉ：Ａ索、ヨウ素の如き／Ｘロゲン昭子、メ
タンスルホニルオキシの如き低級アルキルスルホニルオ
キシ基、ベンゼンスルオニルオキシやｐ−）ルエ７スル
ホニルオキシの如きアリールスルホニルオキシ基等が挙
げられる。

本反応は、溶媒中又は無溶媒下に、原料化合物（ＩＶ）
又は（Ｖ）と原料化合物（Ｖｌ）を２０〜１５０℃で混
合撹拌することにより実施される。溶媒としては、方法
（１１で述べた溶媒が同様に使用される。また、反応副
生物として酸が生じる場合には、方法（１）で述べたと
同様は、酸受容体としての塩基の存在下に反応を行うの
が好ましい。

上記の各方法により製造される本発明の化合物は、クロ
マトグラフィー、再結晶又は再沈殿等の常法により単離
精製される。単離、精製条件によって塩の形や遊離の形
で得られるが、これらは目的に応じて相互に変換され、
目的とする形の本発明の化合物が製造される。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって分離することができる。なお、光学活性を
有する原料化合物を用いることにより、上記の方法に従
って光学活性をイｒする本発明の化合物を得ることもで
きる。

発明の効果 特開昭０２−２７０５５５号に記αの方法のうち経口投
与による鎮痛作用を調べ、次式に従って２００１ｇ／ｋ
ｇ投与時の抑制率（％）を算出した結果、チオルフ７ノ
が５８．８％であるのに対し、実施例２，４，５，７．
８及び９の化合物は、それぞれ８０．８％、８２．９％
、６９．３％、７８．０％。

７２．５％及び７３．１％の効果を示した。

従って、本発明の化合物は鎮痛剤としてず１゛用でる。

更に、毒性が低く、薬効発現量をはるかに上まわる投与
量においても死亡例はみられない。

本発明の化合物又はその塩の投与量は、化合物の種類、
患者の年令・体重・症状あるいは投与方法等により異な
るが、通常１日当たり２０■ｇ〜２ｇである。投与経路
は、経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物又はその塩は、通常製剤用担体と共に調
製された形で投与される。その具体例としては、錠剤、
カプセル剤、幀粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、液剤
、懸濁剤、注射剤、小割等が挙げられる。これらの製剤
は常法に従って調製される。製剤用担体としては、製剤
分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しな
い物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、白糖、
ブドウ糖、デンプ／、マンニット、デキストリ／、シク
ロデキストリノ、結晶セルロース、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、水、エタノー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリビニルピ
ロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ベントナイト、
タルク、アラビアゴム、ゼラチン、トラガント、カカオ
周行、ラウリル硫酸ナトリウム、白色ワセリン、パラフ
ィン。

シリコン等が挙げられる。なお、液体製剤においては、
使用時に水等の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であっ
てもよく、また錠剤、顆粒剤、細粒剤は必要に応じ、周
知の方法でコーティングしてもよい。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが
、本発明はこれらに限定されない。

実施例１ ［２−アセチルチオメチル−３−（４−ピリジニル）プ
ロピオニルコアミノ酢酸ベンジル ２５ｇのインニコチンアルデヒド、　１００ｍｊ！のト
ルエン、　３６．８ｇのマロ／酸ジエチル及び２ｍｌの
ピペリジンを混合し脱水装置付冷却管を付し、３時間還
流した後、トルエンを留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製した。クロロホルム：ｎ−
へキサン（１：Ｉ）で溶出された目的物のみを含む両分
を集め、溶媒を留去し残渣に黄色曲状の４−ピリジニル
メチレンマロン酸ジエチルを５７．５ｇ得た。これを３
００ｍ１の７０％エタノール水溶液に溶解し５％パラジ
ウム炭素４．０ｇを用い接触還元した。パラジウム炭素
を濾去し、濾液（４−ピリジニルメチルマロン酸ジエチ
ル）を５０℃に加温し、２０％Ｎａ０１１水溶液でｐｌ
＋！２．０に２時間保った後、エク／−ルを留去した。

水溶液は冷時塩酸でｐｌ＋４．０に調整（トビリジニル
メチルマロン酸）、ジメチルアミン６０■１１ホルマリ
ン３０ｍ１を加え、同温度で３０分間、室温で１時間攪
拌した。得られた反応混合物は減圧で水を留去し、残渣
を＋３０°Ｃの油浴で発泡が終わるまで加温した。水冷
し、１５０ｉ１Ｊの水を加え、塩酸でｐ１１４．５に調
整しダイヤイオンＩＩＰ−２００を用いたカラムクロマ
トグラフィーで精製した。５％ジオキサン水溶液で溶出
された目的物を主とした両分を集め、減圧濃縮し、残渣
に褐色油状の２−（トビリジニルメチル）アクリル＃Ｉ
５ｇを得た。これとＩＯｇのチオ酢酸を混合し５０℃の
油浴で１５分間攪拌後、過剰のチオ酢酸を留去し、残渣
をダイヤイオンＩＩＰ−２０のを用いたカラムクロマト
グラフィーで精製した。１０％ジオキサ／水溶液から溶
出された目的物を主とした両分を集め、凍結乾燥し更に
水から再結晶して２−アセチルチオメチル−３−（４−
ピリジニル）プロピオｌｒｆ＆を無色短針吠結晶として
５．５ｇ得た。（＋＋ｐ１６９〜＋７０’Ｃ）ＣＩｌＩ
１１３ＮＯＯ３として 理論ずｔＩＩＣ：５５．２１　ｔ１５．４８　Ｎ：５．
８５　Ｓ：１３．４０実験値Ｃ：５４．９０　ｌＩ：５
．０４　Ｎ：５．８２　Ｓ：Ｉ３．５９このうち１．５
ｇを２５■！のクロロホルム、２．１ｇのグリシンベン
ジルエステル・ｐ−）ルエ／スルホ７Ｗａ塩。

０．８４ｇのトリエチルアミン及び１．３２ｇのＥＤＣ
・１１Ｃ１と混合し、水冷下０．５時間、室温で２時間
撹拌した。

得られた反応混合物は水で洗浄し無水硫酸マグネシウム
で乾燥しクロロホルムを留去して、残渣に褐色油状物質
を３．５ｇ得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、クロロホルム：メタノール（２０：１）で
溶出された両分を集め溶媒を留去し、残渣に淡黄色油伏
の目的物１，３ｇを得た。

ＩＲ（薄Ｇ　：ｃｍ−’　）：１７４０．ｌ０７０．１
０５０Ｃ２ｏ）１２２Ｎ２０ａＳ　・０．５Ｈ２０とし
て理論値Ｃ：Ｇ０．７４　＋１：５．８２　Ｎニア、０
８　Ｓ：８．Ｉ＋実験値Ｃ：Ｏｌ、０８　＋１＋５．６
２　Ｎ：０．９２　Ｓニア、９４同様にして以下の化合
物を合成した。

実施例２ ［２−アセチルチオメチル−３−（３−ピリジニル）プ
ロピオニルコアミノ酢酸ベンジル ＩＲ（薄１１２　：　ｃｍ　−’　）　：ｌ７４０　、
１６８０　、　Ｉ（３５０Ｃ２ｏ１１２２Ｎ２０４Ｓ・
０．７５１１２０として理論値Ｃ：６０．０８１１：５
．９２　Ｎニア、ＯＯＳ：８．０２実験値Ｃ：００．＋
２１１：５．５４　Ｎ：０．９７　Ｓ：８．２８実施例
３ ［２−アセチルチオメチル−３−（２−ピリジニル）プ
ロピオニルコアミノ酢酸ベンジル ＩＲ（薄膜：ｃｍ−’　）：１７４０．＋０８０．Ｉ［
１００ＣｚｎｌｌｚｚＮ２０４Ｓとして 理論値Ｃ：０２．ＩＯＩＩ：５．７４　Ｎニア、２５　
Ｓ：８．３０実験値Ｃ：Ｏｌ、８８１１５．７０　Ｎニ
ア、３１　Ｓニア、９０実施例４ ［２−アセチルチオメチル−３−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］プロピオニル］アミノ酢酸べエチル（ｍ
ｐ８７〜８８℃（インプロパツール））ＩＲ（に［ｌｒ
：ｃｍ−’　）１７３５、　Ｘ０９５ Ｃ２３１−１２ｓＮ２０４Ｓとして 理論値Ｃ：Ｇ４．４Ｇ　Ｉｌ：０．５９　Ｎ：０．５４
　Ｓニア、４８実験値Ｃ：０４．３２１１：Ｇ、４８　
Ｎ：０．２８　Ｓ：１．４３実施例５ ［２−アセチルチオメチル−３−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］プロピオニルコアミノ酢酸エチル５．０
２ｇの［２−アセチルチオメチル−３−［４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル］プロピオ／酸をクロロホルムに溶
解し、水冷攪拌下に、２．７９ｇのグリシンエチルエス
テル−塩酸塩、　２．４２ｇのトリエチルアミ／及び４
．２ｇのＥＤＣ・１１Ｃ１を加え、同温度で２時間、室
温で一夜撹拌した後、水で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、クロロホルムを留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム
で溶出された目的物を含む両分を集め、溶媒を留去した
。残渣に無色蝋吠の目的物２．２ｇを得た。　（ｍｐ９
９〜１００℃；アモルファス）ＩＲ（Ｋｎｒ；ｃｍ−’
　）！？３５，１０８０．１０４０Ｃ＋ｇｌ１２ｅＮ２
０４Ｓ！：　Ｌ　て理２（１’ｌＣ：５８．９９１１ニ
ア、１５Ｎニア、０４Ｓ：８．７５実験値Ｃ：５８．Ｃ
９１１ニア、０９　Ｎニア、５４　Ｓ＋８．５０実施例
６ ［２−メルカプトメチル−３−（４−ピリジニル）プロ
ピオニルコアミノ酢酸ナトリウム塩 ２．３ｇの［２−アセチルチオメチル−３−（４−ピリ
ジニル）プロピオニルコアミノ酢酸ベンジルを００％エ
タノール水溶液４０１Ａ’に溶解し、窒素気流中、２０
％Ｎａ０１１水溶液でｐ１１１２．０に５０℃で１時間
保った後、エタノールを留去した。得られた水溶液をＣ
ＩＩＰ−２０Ｐ中圧カラムクロマトグラフイー（溶出液
：水−アセトニトリル）で精製した。目的物を含む両分
を集め、アセトニトリルを留去した後、凍結乾燥し目的
物１．２ｇを得た。（ｓｐ＋０８〜１１０℃；アモルフ
ァス）ＩＲ（Ｋｌｌｒ；ｃｍ−’　＞１０５０．１０４
０ＣｕＴＩｒ：＋Ｎ２０３ＳＮａ・２．２５１ｈＯとし
て理論値Ｃ：４１．７０１１：５．５７　Ｎ：８．８４
　Ｓ：ｌＯ，＋９　Ｎａニア、２ｔ’ｉ実験値Ｃ：４！
、８８１Ｍ５．７０　Ｎ：８．８５　Ｓ：９．９８　　
Ｎａニア、２８実施例７ ［２−メルカプトメチル−３−［（４−ジメチルアミ／
）フェニルコプロビオニル］アミノ酢酸ナトリウム塩 ４．２ｇの［２−７セチルチオメチルー３−［４−（ジ
メチルアミ／）フェニル］プロピオニル］アミノ酢酸エ
チル（実施例５）を５０％エタノール水溶液５０諺ｆに
溶解し、窒素気流中、１０％Ｎａ０１１水溶液でｐＨ１
３，０に３０分間保った。エタノール留去後の水溶液を
塩酸でｐ１１７．５に調整し、ＣＩＩ＋’−２Ｏｒ’中
圧カラムクロマトグラフイー（溶出液：水）で精製し、
目的物を含む両分を集め、凍結乾燥し目的物１．５ｇを
得た。

（ｍｐ２００〜２０ビＣ（分解）ニアモルフ７ス）ＩＲ
（Ｋｎｒ：ｃｍ−’　　＞１０５０．１０４０．１（ｉ
００Ｃ＋４ＩＩｕ＋Ｎ２０３ＳＮａＩ１１．５ｔ＋２０
としてｎＱ　ｆｌ’ｆ　Ｃ：４８．Ｇ５　ｌＩ：Ｇ、４
２　Ｎ：８．１１　Ｓ：９．２８　Ｎａ：（ｉ、ｏ。

実験値Ｃ：４８．７５　＋１：（ｉ、２４　Ｎ：８．０
５９：９．１４　Ｎλ：０．９０実施例８ ［２−アセチルチオメチル−３−（↓−ベンジルー２−
モルホリニル）プロピオニルコアミノ酢酸ベンジル実施
例５と同様にして、燥状の目的物を得た。

（ｍｐ０７〜７１℃；アモル）７ス）　ＩＲ（Ｋｎｒ：
ｃｍ−’　）：ｌ７２０゜ｌＧ３０．１０４０ Ｃ２５ＴＩ＋ｏＮ２０５Ｓ・０．２５Ｈ２０として理論
値Ｃ：（＋３．２０１１：（ｉ、４７　Ｎ：５．９０　
Ｓ：０．７５実験値Ｃ：０３．＋９１１：（ｉ、１３０
　Ｎ：５．７１　Ｓ：Ｇ、５８実施例９ ［２−メルカプトメチル−３−（４−ベンジル−２−モ
ルホリニル）プロピオニルコアミノ酢酸ナトリウム塩実
施例６と同様にして目的物を得た。

（曹Ｐ１４９〜１５２℃；アモルファス）ＩＲ（Ｋ［ｌ
ｒ；ｃｍ−’　Ｃｌ０５０．１０３５Ｃ＋７１１２ａＮ
２０４ＳＮａ・１１２０として理論イ膠’［Ｃ：５２．
０３１１：６．４２Ｎニア、１４５：８．１７ｆ軸：５
．８（ｉ実験値Ｃ：５１．８０１１：０．３２　Ｎニア
、０Ｉ　Ｓ：８．ＩＢ　Ｎａ：［ｉ、ＩＯ実施例１０ ［２−アセチルチオメチル−３−（４−ｔ−ブヂルオキ
シ力ルボニルー２−モルホリニル）プロピオニルコアミ
ノ酢　　′酸ベンジル 実施例５と同様にして、無色油状の目的物を得た。ＩＲ
（薄Ｕ　；ａｍ−’　）：＋７５０．１０９０．１００
０Ｃ２４１１３４Ｎ２０７Ｓ・０．７５１１２０として
理論値Ｃ：５Ｇ、７３１１ニア、０４　Ｎ：５．５１　
Ｓ：０．３１実験値Ｃ：５０．９１１１ニア、０４　Ｎ
：５．ＯＩ　Ｓ：０．０９実施例１１ ［２−メルカプトメチル−３−（４−アセチル−２−モ
ルホリニル）プロピオニルコアミノ酢酸ベンジル２．５
ｇの［２−アセチルチオメチル−３−（４−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−２−モルホリニル）プロピオニルコ
アミノｌｌｌベンジル（実施例１（１）、）リフルオロ
酢酸２霞！及びアニン−ルー滴を混合し、水冷下３０分
間、室温で３時間撹拌した後、水冷下１０％Ｎａ０ｔｌ
水溶液でｐｌ＋を８．０に調整し、酢酸エチル３０箇！
で抽出した。

水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
ａ＝ジクロロルム）で精製し、目的物を含む両分を集め
、溶媒を留去し残渣に無色の油状物質として目的物１．
０ｇを１１１だ。

ＩＲ（薄膜：ｃｍ−’　）：ｌ７２５．ｌＧ６０．ｌｌ
’ｔ２０Ｃ＋ｑ１＋２ｏＮ２０ｓＳ・０．２５＋１２０
として理論値Ｃ：５７．０２　＋１：０．０９　Ｎニア
、０２　Ｓ：８．０４実験値Ｃ：５７．００１１：ｏ、
６８　Ｎ：０．７９　Ｓニア、８３実施例１２ ［２−アセチルチオメチル−３−（２−モルホリニル）
プロピオニル］アミ／酢酸ベンジル ２ｇの［２−アセチルチオメチル−３−（４−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−２−モルホリニル）プロピオニル
コアミノ酢酸ベンジル（実施例１（１）、）リフルオロ
酢酸１ｗｆｆ及びアニソール−滴を室温で混合し、３０
分間撹拌後、　ＣＩｌ＋’−２０Ｐ中圧カラムクロマト
グラフイー（溶出液：水−アセトニトリル）で精製し、
目的物を含む両分を集め、アセトニトリルを留去した後
、凍結乾燥し無色油伏の目的物１ｇを得た。

ＩＲ（薄膜：ｃｍ−’　Ｃｌ７４０．Ｉ（＋８０，１０
００Ｃ＋８ＩＩ２ｅＮ２０１１Ｓ−ＣＦ＊Ｃ００Ｈ・０
．７５１１２０として理論ｈ”ｒ　Ｃ：４８．３２１１
：５．５０　Ｎ：５．３７　Ｓ：［ｉ、１４　Ｆ：１０
．９２実験値Ｃ：４８．５１１１：５．２１　Ｎ：５．
５ＯＳ：６．２９　Ｆ：］０．９８実施例１３ ［２−アセチルチオメチルート（ジエチルアミノ）ブチ
リルコアミノ酢酸ベンジル 実施例５と同様にして黄色油伏の目的物１ｇを得た。

ＩＲ（薄膜：ｃｍ−’　）：ｌ７４０．Ｉ［＋８０，１
０５０Ｃ２ｏＨ＊ｏＮ２０４Ｓ・０．７５Ｈ２０として
理論値Ｃ：５８．８７１１ニア、７８　Ｎ：０．８７　
Ｓニア、８１１実験値Ｃ：５９．１８１１ニア、９１　
Ｎニア、０４　Ｓニア、４２実施例１４ ［２−ベンゾイルチオメチル−４−（ジエチルアミノ）
ブチリルコアミノ酢酸ベンジル 実施例５と同様にして淡黄色油状の目的物を得た。

ＩＲ（薄ｎ　；ｃｍ−’　）：ｌ７４０．１６５０Ｃｚ
ｓＨ３２Ｎ２０４Ｓ・０．７５１ｂＯとして理論値Ｃ：
（＋３．８７１１ニア、１８　Ｎ：５．９（ｉ　Ｓ：１
ｍ、８２実験値Ｃ：Ｇ３．５４　＋１＋０．９３　Ｎ：
５．８４　Ｓ：６．０（ｉ実施例１５ ［２−ベンゾイルチオメチルート（ジメチルアミノ）ブ
チリルコアミノ酢酸ベンジル 実施例５と同様にして目的物を得た。

（ｍｐ１３０〜６２℃；アモルファス）　　　ＩＲ（Ｋ
［ｌｒ；ｃｍ−’　）：ｌ７４０゜１０７０　、１０５
０ Ｃ２ａ８２ｉＮ２０４Ｓとして 理論値Ｃ：（７４，４０１１：０．５９　Ｎ：０．５４
　Ｓニア、４８実験値Ｃ：０３．９９　＋１：［１，２
３Ｎ：０．０８　Ｓニア、４８特許出願人　　大日本製
薬株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式で表わされるメルカプトプロパンアミドの誘
   導体及びその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はメルカプト又は生体内で切断されてメ
   ルカプトになりうる基を意味し、Ｒ＿２は置換基を有し
   ていてもよいピリジル、窒素原子が置換されていてもよ
   いモルホリニル、▲数式、化学式、表等があります▼ 及び−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｎ（Ｒ＿４）−Ｒ＿５を意味
   し、ここにおいてｎは１又は２の整数を表わし、Ｒ＿４
   及びＲ＿５は水素原子、低級アルキル又は共に一緒にな
   って環状アミノを形成してもよい基を表わす。Ｒ＿３は
   カルボキシル又は生体内で切断されてカルボキシルにな
   りうる基を意味する。）