JPH01149790A - 新規なリファマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗脂血性の新規なりファマイシンジアシル誘
導体に関する。

従って、本発明は、一般式（Ｉ） （上式中、Ｒは低級アルキル基を表しており、Ｒ１はト
リー低級アル七ルメチルカルボニル基を表しており、そ
して構造要素−へ、−へ２−９−＾３−＾４−もしくは
−ＡＳ−＾６−はそれぞれエチレンもしくはビニレンを
表すか、または構造要素−ＡＩ−／ｈ−および−＾、−
＾４−はそれぞれエチレンを表し、かつ、＾５−Ａ６−
はビニレンを表す）で示される化合物およびそれらの光
学異性体、ならびにそれらの塩を提供する。

また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法
ならびにそれらを含有する医薬組成物およびその使用に
も関する。

本明細占で用いられる化合物の位置番号（＝Ｊけは、例
えば米国特許第４．００５．０７７号明細書に使用され
　゛ているものを参考にした。

低級アルキル基としてのＲは、炭素原子数４個までを含
むものが好ましく、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ、−ブチル
であってもよいが、メチルが好ましい。

トリー低級アルキルメチルカルボニル基における低級ア
ルキル基としては、通常、炭素原子数４個以下、好まし
くは２個以下、特に炭素原子数１個を含み、具体的には
、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔ
ｅｒ’ｔ、−ブチル、好ましくはエチル、より好ましく
はメチルが挙げられる。

例えば、米国特許第４．００５．０７７号明細占に記載
されているように、リファマイシン誘導体は抗結核菌活
性を示す。

一方、本発明の式（Ｉ）で示される新規化合物は、驚く
べきことに著しい抗脂血活性を有する。

例１の化合物の脂血低減活性は、次のようにして確認す
ることができる。

体重２５０〜３００ｇの８匹の雌つィスク−（Ｉす１ｓ
ｔｅｒ）ラットをそれぞれ４匹づつ２群に分ける。１群
には、午前１０時に一度連０４［１間、１０ｍｇ／体重
ｋｇの割合でＰＥＧ６００巾の式（＋）で示される化合
物の溶液を経口投与する。第２群は対照として使用され
、ＰＥＧ６００のみを同一時間に投与する。これらのラ
ットは、餌に自由に接近できるようにしておき、最後の
投与後２４時間目に、バルビッール酸塩で麻酔し、次い
で心臓に注射ｔ１を刺し血液サンプルを採取する。３６
８％のクエン酸三ナトリウム抗凝固剤（血液で１／７に
希釈）を添加し、べ一リンガー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
）試験；ドツトを使用して総コレステロールとＩｆ　Ｄ
　Ｌコレステロールを測定する。式（Ｉ）で示される化
合物の１［］当たりの投与量を１ｍｇ／体重ｋｇに減じ
た他は前記と同様に８匹のラットに対して該試験を繰り
返した。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、前記
のような非常に低い投与量で総コレステロール値および
ＨＤＬコレステロール値の著しい低減を示す。

脂肪低減性は、例えば、コーン油またはココナツツ油を
含有する半合成立を給餌したゴールデン・シリアン（Ｇ
ｏｌｄｅｎ　５ｙｒｉａｎ）　ハムスターでさらに試験
することができる。同様に抗脂血活性を正常な脂血モル
モットで確認することができる。さらに、顕著な血漿コ
レステロール水準の低減を、ピーグル大で測定すること
もできる。

本発明の化合物で処置した後、血清リボクンバクを超遠
心により分離し、これらのコレステロールおよびトリグ
リセリドの含■を酵素的に分析した。１日当たり約１〜
約３０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で、本発明の化合物は血
漿トリグリセリドおよびコレステロール水準を著しく低
減せしめた。

リファマイシン誘導体の抗菌活性測定用の古典的な試験
モデルでは、はどよい投与量において、式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、驚くべきことに全く坑口活性を感知でき
ないことが判明した。特に、化合物を長期にわたって投
与し続けた場合に、抗生物質に対する耐性を有する微生
物株の出現をもたらし得るので、何らかの坑口活性は不
利益とみなされる。

特に、本発明の化合物の抗脂血性に帰因して、これらは
、医薬、例えば高脂血症（主にタイプ■ａおよびｎｂ）
の処置用、ならびに過リポタンパク様物質令が危険因子
となる場合の動脈硬化症の処置用の抗脂血剤として使用
することができる。

また、本発明は、医薬、特に抗脂血剤および抗動脈硬化
剤の製造の目的、ならびに治療および予防上の療法に対
する本発明の化合物の使用に関する。

する基を表す式（Ｉ）で示される化合物に関し、さらに
好ましくはＲがメチル基を表し、各Ｒ＋がピバロイル基
を表す式（Ｉ）で示される化合物に関する。

また、本発明は、特に式（Ｉ）の−＾１〜０２−　。

−Ａｓ−Ａ４−および−Ａｓ−Ａｈ−がそれぞれビニレ
ンを表す化合物に関し、さらには−＾１〜＾２−および
一へ３４４−がそれぞれエチレンを表し、かつ〜へ、−
Ａ、−がビニレンを表す化合物に関する。

さらに、本発明は、■中に示される新規な化合物および
それらの製造方法にも関する。

またさらに、本発明の化合物は、それらの塩、特にそれ
らの医薬として許容され得る塩であってもよい。

式（Ｉ）で示される化合物は、次の−・形式（Ｉｌ）五 （上式中、−＾、−＾２−９−＾、−八、−１〜＾、−
＾６−１ＲおよびＲ８は前記に定義した意味を表す）で
示される化合物を有ｉ溶媒に？８解し、転化が生ずるま
でこの溶液を加熱もしくは照射処理し、次いで生成物を
単離すること、および所望により前記方法により得られ
る異性体混合物を分離すること、および／または前記方
法により寄られる式（Ｉ）の化合物を相違する式（Ｉ）
の化合物に転化すること、ならびに／あるいは前記方法
により得られる塩をフリー化合物もしくは相違する塩に
転化するか、または前記方法により１：ｔられるフリー
化合物を塩に転化することにより製造することができる
。

前述および後述する反応は、所望により、密閉反応容器
内、加圧下、不活性雰囲気中（例えば、窒素および／ま
たは無水条件下）で実施される。

前記有機溶媒としては、アルコール、例えばメタノール
、エタノールもしくはイソプロパツール、ケトン、例え
ばアセトンもしくはメチルエチルケトン、塩素化炭化水
素、例えばりＩＪロホルムもしくはトリクロロエタン、
エーテル、例えばジエチルエーテル、塩基、例えばピリ
ジンもしくはトリエチルアミン、またはニトリル、例え
ばアセトニトリルを挙げることができる。好ましい溶媒
としてはイソプロパツールおよびピリジンが挙げられる
。

反応温度が低すぎる場合には、前記転化が生じないか、
または非常に遅くなる。一方、反応温度しくは約７５゛
Ｃである。

照射は、例えば、マイクロ波照６１のような普通の照射
洗浄装置を用い、それ自体公知の方法で処理される。

得られる生成物は、クロマトグラフィーおよび／または
適当な溶媒、例えば石油エーテルからの再結晶で精製す
ることができる。

式（ＩＩ）で示される化合物は、例えば、次式（ＩＩＩ
） で示される化合物をアシル化剤とそれ自体公知の方法で
処理し、８位および環アミドの窒素原子にトリー低級ア
ルキルメチルカルボニル基を導入することにより製造す
ることができる。この化合物は、８位および２１位にト
リー低級アルキルメチルカルボニル基を有する異性体と
の混合物として一般に生産される。これらの生成物は、
既知の方法で分離することができる。本明細ｖで使用さ
れる位置番号付けは、例えば米国１．ｙ許第４，００５
，０７７号明細書で使用されているものに従う。

目的の位置へのトリー低級アルキルカルボニル基の導入
は、かかる基を導入するのに適する市販のアシル化剤を
少なくとも２当里使用し、それ自体公知の方法で実施す
ることができる。所望により適当な縮合剤、例えばジシ
クロへキシルカルボジイミドの存在下で、例えば、対応
するカルボン酸を使用することができるが、好ましくば
かがるカルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物、特に
混成無水物、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸もしく
は臭化水素酸のような無機酸との混成無水物（すなわち
、いわゆる対応する酸ハロゲン化物、例えば塩化物）、
あるいは有機酸、例えばトリフルオロ酢酸またはモノ−
エステルもしくはカルボン酸との混成無水物、あるいは
対称性の酸無水物または分子内無水物（例えば、対応す
るケテン）を使用することができる。

アシル化剤として使用されるカルボン酸誘導体は、塩基
の存在下で用いることが好ましい。適当な塩基としては
、特に、アシル化されない有機塩基、例えば複素芳香族
環塩基、具体的にはピリジン、コリジンもしくはキノリ
ン、または三級アミン、具体的にはトリエチルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンもしくは
１．４−ジ−メチルピペラジン、または１．５−ジアザ
ビシクロ［５，４，０）ウンデカ−５−エンが挙げられ
る。

アシル化反応は、溶媒もしくは希釈剤中で一般に実施さ
れるが、過剰なアシル化剤それ自体を用いることも、ま
たピリジンのような過剰な塩基をアシル化剤と共に溶媒
として使用することもできる。他の溶媒（このものは塩
基との混合物としても使用することができる）としては
、例えばアシル化されない有機溶媒、具体的には、ペン
タン、ヘキサン、またはシクロヘキサンのような炭化水
素、塩化メチレンまたはクロロホルムのような塩素化炭
化水素、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチ
ルエーテル、テトラヒト１１フランまたはジオキサンの
ようなエーテル、酢酸エチルのような酸エステルおよび
アセトアミドまたはジメチルホルムアミドのような酸ア
ミドが挙げられる。

反応は、室温またはわずかに高い温度、例えば約７０℃
程までで一般に実施され、場合により不活性ガス雰囲気
下で実施してもよい。反応条件、特に使用されるアシル
化剤の■、反応溶媒、温度および反応時間は、２つのア
シル基が導入されるように選ばれ、好ましくは±により
詳述される方法に従い実施するのが好ましい。反応の推
移は、−船釣な分析手段、特に薄層クロマトグラフィー
を用いて°追跡することが好ましい。

前記方法で得られる反応混合物からの反応生成物の採取
は、それ自体公知の方法により実施することができる、
例えば、反応混合物を水で希釈するか、そして／または
無機酸もしくは有ａ酸、例えば鉱酸もしくは好ましくは
クエン酸のような酸の水溶液で場合により中和するか、
もしくはわずかに酸性（約ｐＨ３）にしてもよく、そし
て塩素化炭化水素、例えばクロロホルムもしくは塩化メ
チレンのような水に混和しない有！ｆｆｌ　ｉ８媒を添
加して反応生成物を有機相に移し、次いで常法、例えば
溶媒留去による乾燥、濃縮ならびに得られる残渣の結晶
化および／またはクロマトグラフィーにより精製物を得
るか、あるいはその他の常法または精製により精製物を
得ることができる。

前記反応は、２種のジアシル化物の混合物を一般に与え
るが、８位−〇−およびＮ−ジアシル化物が通常主生成
物である。この混合物は、それ自体公知の方法、例えば
分別結晶化、クロマトグラフィー等の手段により口約の
個々のジアシル化合物に分離することができる。

式（Ｉ［Ｉ）で示される出発原料は、既知物質であり、
それ自体公知の方法で製造することができる。

文献としては、例えば国際公開第ＷＯ３７／　０２３６
１号のＰＣＴ出願が挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物から、別の式（Ｉ）の化合物
への転化は、それ自体公知の方法によって行うことがで
きる。

例えば、式（Ｉ）中の一へ、−＾２−および一へ、−へ
、−がエチレンで、かつ−＾、−八、へがエチレンまた
はビニレンを表す化合物は、式（Ｉ）の−＾１〜Ａ２−
　＋−Ａ＋−Ａ４−および−Ａ、−＾６−がビニレンを
表すか、または−Ａ＋−Ａｘ−および−＾、−＾４−が
エチレンで、かつ−Ａ！、−Ａ＆−がビニレンを表す化
合物におけるビニレン基の二重結合を飽和せしめること
により得ることができる。

二重結合の飽和化は、それ自体公知の方法、通常、触媒
水素化法により実施することができる。

この方法では、不均一または均一触媒条件下、常圧また
は加圧下で水素が使用される。調製に適する触媒として
は、金属触媒、例えばラニーニッケルのようなラニー全
屈、またはＪｆＬ体、例えば炭酸カルシウムもしくは硫
酸バリウムに吸着されていてもよいパラジウム、白金、
酸化白金もしくはロジウムのような貴金属触媒が挙げら
れる。使用される均−系の触媒としては、特に、ロジウ
ム化合物、例えばトリス（トリフェニルボスフィン）ロ
ジウム（Ｉ）クロライドが挙げられる。

水素化条件は、独立した２８　、２９位の二重結合が同
時に還元されないような、例えば２当ｍの水素が消費さ
れ、生成物１６　、１？　、　Ｉｌｌ　、　１９−テト
ラヒドロ誘導体が単離される時点で水素化を中止するよ
うに、反応性が低くなるような方法に変更することがで
きる。かかる目的のためには、緩和な触媒、例えば活性
炭または炭酸カルシウムのような担体吸着パラジウムを
用いて、常圧、室温下で２当里の水素が消費された時点
で反応が自然に停止するようにする。高活性触媒、特に
、使用直前に酸化パラジウムを還元することにより得ら
れたままの状態でパラジウムが使用される場合、前記水
素化はすべての３種の二重結合の飽和化をもたらす（水
素化が自然に停止するような通常の件下では、対応する
１６　、１７　、１Ｂ　、　１９　、２８　、２９−へ
キザヒドロ誘導体が形成される）。式（■りおよび式（
Ｉ１１１）で示される出発物質における飽和可能な二重
結合も同様に処理し得る。

水素化は、１６位の炭素原子において不斉中心を生じ、
従って、１６位の炭素に結合するメチル基の立体配置に
より相互に相違するエピマーの混合物を生じる。物理的
手段により前記エピマーを分離することは、困難であり
しかも高いＩｎ失を伴うので、得られるエピマー混合物
を通常は単ｍ１］シ、そして均一な生成物として使用す
る。

本発明の化合物は酸付加塩、特に無機または有機酸を有
する医薬と許容され得る酸にＪ加塩を包含する。かかる
酸としては、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、
リン酸、硝酸または過塩素酸、あるいは脂肪族、脂環式
、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸、
例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸
、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フ
ェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラ
ニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ナリチル酸、ｐ−ア
ミノサリヂル酸、エムボニック酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチ
レンジスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トルエン
スルボン酸、ナフタレンスルホン酸またはスルファニル
酸、およびメチオニン、トリプトファン、リジンまたは
アルギニン、そしてまたアスコルビン酸が挙げられる。

前記塩の形成および塩のフリー化合物への転化は、それ
自体公知の方法で実施される。例えば、前記酸付加塩は
、塩形成に適する酸、例えば前述の酸の一つで処理して
得られるが、一方、塩を塩基性剤、例えば無機水酸化物
、炭酸塩および炭酸水素塩、ならびに有機塩基および−
ｆオン交換体で処理してフリー化合物に転化することが
できる。

前述の酸との塩、または他の塩、例えばシュウ酸塩もし
くはピクリン酸塩は、フリー化合物を塩に転化すること
により得られる化合物の精製、塩の分ｇｌおよび塩から
再びフリー化合物を回収するために使用することもでき
る。フリー状態の化合物およびそれらの塩の状態におけ
る化合物間の密接な関係から、この明細口中では、適当
かつ都合がよい場合には対応する塩をも意味することが
理解されねばならない。

また、本発明の化合物は、例えば中和点または等電点に
常法で滴定することにより得られる分子内塩を形成する
こともできる。

これらの塩を包含する本発明の化合物は、それらの水和
物またはそれらの結晶が、例えば、結晶化に使用した溶
媒を含むこともできる。

さらに、反応および／または出発物質の種類により、式
（Ｉ）で示される化合物をラセミ化合物、ラセミ混合物
または光学鏡像体の状態で１７°ζもよい。

得られるラセミ混合物は、既知の方法、例えばクロマト
グラフィーおよび／または分別結晶化により、各ラセミ
化合物間の理化学的性状の相違に基づき、純粋な各ラセ
ミ化合物また各ジアステレオ異性体に分離することがで
きる。

ラセミ体は、それ自体公知の方法、例えば光学活性溶媒
、適当な微生物処理、あるいは、例えば塩基性の塩を形
成している式（Ｉ）で示される化合物を、光学活性を有
する塩形成剤、例えば光学活性な酸と反応させ、次いで
、この方法で得られる塩の混合物を、例えばそれらの相
違する溶解度により分離することにより各ジアステレオ
塩として分離し、そしてこのものを、例えば塩基で処理
する光学鏡像体をフリーにし得るような方法に従い、各
鏡像体として分離することができる。また、得られるジ
アステレオ異性体混合物は、それ自体公知の方法、例え
ば分別結晶化法により分離することができる。好ましく
は、より活性の高い鏡像体のより医薬として活性の高い
異性体を、ジアステレオ異性体またはラセミ体から単離
する。

さらにまた、本発明は、工程のいずれかの段階で中間体
として得られる化合物を出発原料として用いて次の工程
を実施する方法の態様にも関し、あるいは出発物質を、
誘導体の状態、例えば塩として用いるか、または前記反
応条件により形成される誘導体の状態で使用する方法の
態様にも関する。

本発明の方法で使用される出発物質は、特に行用なもの
として先に記載した化合物をもたらすものが好ましい、
また、本発明は、本発明の化合物の製造のために特に開
発された新規な出発物質に関し、この変形物はそれぞれ
の場合に好ましいものとして式（Ｉ）で示される化合物
７１′ｔについて示した意味を有する。

本発明の医薬製剤は、約ｌＯ％〜約９５％、好ましくは
約２０％〜約９０％の少なくとも−・種の本発明に従う
活性成分を、少なくとも一種の医薬担体または補助薬と
ともに含む。本発明の医薬製剤は、例えば、糖剤、錠剤
、カプセルまたは小割さらにアンプルのような投与単位
剤形のものである。かかる製剤は、例えば投与単位当た
り１０〜５００■、好ましくは２５〜２５０　ｍｇの活
性成分を含む。

本発明の医薬製剤は、それ自体公知の方法、例えば通常
用いられている混合、顆粒化、糖剤化、可溶化および凍
結乾燥法により調製される。

例えば、経口用医薬製剤は、活性成分を固体担体、場合
により顆粒化により得られた混合物および加工混合物ま
たは顆粒と組み合わ−Ｕてもよく、所望により適当な補
助薬を添加した後に錠、剤または零店剤のコアー（ｃｏ
ｒｅ）を調製する。適当なｊｒ１体としては、糖類のよ
うな稀釈剤、例えば乳糖、サッカロース、マンニトール
またはソルビトール、セルロース調製品および／または
リン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリ
ン酸水素カルシウム、そしてさらに結合剤、例えば澱粉
（例えば、コーン、小麦、米、ジャガイモを用いたもの
）、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロースお
よび／またはポリビニルピロリドン、所望により、崩壊
剤、例えば前記の澱粉、そしてさらにカルボキシメチル
澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸も
しくはアルギン酸すトリウムのようなそれらの塩である
。補助剤は、特に、次の調整剤および滑剤、例えばシリ
カ、タルク、ステアリン酸もしくはステアリン酸マグネ
シウムもしくはステアリン酸カルシウムのようなそれら
の塩、および／またはポリエチレングリコールである。

糖剤のコアーは、場合により、胃液に対して抵抗し得る
適当なコーティング剤、アラビアガム、タルク、ポリビ
ニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／また
は二酸化チタン、または適当な有機溶媒もしくは混合溶
媒中のラッカー溶液を含んでいてもよいＣＩ’Ｘ　糖液
を用いて提供することができる。また、コーティング剤
の調整品としては、胃液に抵抗性のある適当なセルロー
スＡＪ７．１製品、例えばフタール酸アセチルセルロー
スまたはフタール酸ヒドロキシプロピルメチルセル［！
−スが挙げられる。染料または色素を、識別または活性
成分のそれぞれの星を示す目的で、錠剤または糖剤に添
加してもよい。

他の経口投与できる医薬製剤は、ゼラチンから成る乾式
充填カプセル、そしてまたピラチンおよび軟化剤、例え
ばグリセリンまたはソルビトールから成る軟質密封カプ
セルである。乾式充填カプセルは、例えば乳糖のような
稀釈剤、選扮のような結合剤、および／またはタルクま
たはステアリン酸マグネ・シウムのような滑剤および場
合により安定剤との混合物としての顆粒状で活性成分を
含んでいてもよい。軟質カプセルでは、好ましくは活性
成分が適当な溶液、例えば脂肪油、パラフィン油または
液状ポリエチレングリコール中に溶解されるか、または
ｊ！、％　Ｑｑされており、そしてさらに安定剤が添加
されていてもよい。

直腸的に投与ができる医薬＋シ”！剤としては、例えば
生薬基材と活性成分との組み合わ・Ｕから成る生薬が挙
げられる。適当な生薬基材としては、例えば、天然また
は合成トリグリセリド、パラフィン、炭化水素、ポリエ
チレングリコールまたは高級アルカノールが挙げられる
。またこれには、基材と活性成分の組み合わせ物を含む
ゼラチン直腸用カプセルを使用することもできる。なお
、適当な基材としては、例えば液状トリグセリド、ポリ
エチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が挙げら
れる。

非経口剤として特に適するものとしては、水に溶解した
状態にある活性成分、例えば、水に溶Ｍした塩、さらに
活性成分の懸濁物、例えば対応する油状注射懸濁液（こ
のものには、適当な親油性溶媒または担体、例えば胡麻
油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリ１′
のような合成脂肪酸エステルが使用される）、あるいは
増粘剤、例えば、ナトリウムカルボメトキシセルロース
、ソルビトールおよび／またはデキストランおよび場合
により安定剤を含んでいてもよい水性注射用懸濁液が挙
げられる。

本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法、例えば通
常用いられている混合、顆粒化、糖剤化、可溶化および
凍結乾燥法により調製される。例えば、経口用医薬製剤
は、活性成分を固体担体、場合により顆粒化により得ら
れた混合物および加工混合物または顆粒と組み合わ−Ｕ
・でもよく、所望により適当な補助薬を添加した後に錠
剤または糖剤のコアー（ｃｏｒｅ）を調製する。

またさらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およ
びそれらの医薬として許容され得る酸（ミＪ加塩を、医
薬、特に抗脂血症の好ましくは医薬製剤としての使用に
も関する。投与量は、処理される温血動物の種、年齢お
よび個々の状態ならびに投与方法に左右される。１０投
り、■は、例えば体重約７０ｋｇの温血動物にあっては
、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約３〜約５０
ｍｇ／ｋｇである。

以下の皿で本発明をさらに置体的に説明するが、本発明
の範囲は、これらのいずれかにより限定されるものでな
い。

皿上上 乾燥ピリジン（３５ｍｆｆｉ）中の８−０．Ｎ−ジピバ
ロイル−３−（４−（２，４，６−）リメチルベンジル
）ピペラジン−１〜イルコーリファマイシンＳ　（０，
７５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、７５℃
で加熱した。６時間後に深紫色が深紅色に変化した。薄
層クロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム中２％メ
タノール）は、Ｒｒ値０．１５の場所に赤いスポットの
反応生成物を示した。

次に、減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物をフラ
ッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム中
２％メタノール、［０，１５）で精製して、式（Ｉ）の
Ｒがメチルを表し、各Ｒ１がピバロイルを表し、そして
構造￥ｊ、素−Ａ＋−Ａｚ−。

−八、−Ａ４−および−八、−八、−がそれぞれビニレ
ンを表す化合物が、深紅色固体として得られた。石油エ
ーテルから再結晶して、融点 （ｍ、ｐ、）が１１３〜１１５℃（分解）を示す純粋な
生成物を得た。このものは、次のような元素分析値を有
する。

予測値：　Ｃ６７，６９％ｉ　　１１７．７３％、　　
Ｎ　３．８８％実験値：　　Ｃ６７，８４％、　　Ｉ＋
　７．８８％；　　Ｎ　３．８８％マススペクトラムは
、１０８２にＭＯを与え、提案した構造に一致した。

１１Ｉ　ＮＭＲ（３００ＭＩ＋７．　ＣＤＣＩ　：ｌ　
　ｌすニア、２３　　　　　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝
１１．３．１６．２１１７．、　Ｉｆ−１８）６．８８
　　　　（２１１，ｓ、芳香族プロトン）６．５５　　
　　　（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊ＝１１．４１１ｚ、　ｌｌ
−１７）６．１１　　　　　（Ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ・
６．（ｉ、　１（ｉ、８１１ｚ、　ｌｌ−１９）５．２
５　　　　　（Ｉｌｌ、　ｂｒｓ、　ｌｌ−２８）５．
１３　　　　　（ＩＩＩ、　ｂｒｄ、　Ｊ＝７．２１１
ｚ、　Ｉｆ−２５）４．０８　　　　　（ＩＩｌ、　ｂ
ｒｓ、　−０ｆｆ）３．５９−３．７９　　（６１１，
Ｍ、　ピペラジンＣＩｌ□、　１１〜２１およびＮ−臘
−Ａｒ） ３．３５　　　　　　（ＩＩＩ、　　ｂｒｓ、　　Ｉｆ
−２７）３．０５　　　　　　（ｉｎ、　　Ｍ、　　Ｉ
ｉ−２３）３．０２　　　　　　（３１１，ｓ、　　−
０ＣＩＩｚ）２．６８　　　　　（４１１，ｂｒｓ、　
　ピペラジンＣｌ１ｚ）２．４１　　　　　（Ｇｌｌ、
　ｓ、八ｒｃｌｈ　（オルソ））２．２６　　　　　（
３１１，ｓ、　へｒ舅１７．（パラ））２、１９　　　
　　　（３１１，ｓ、　　Ｉｉ　１４）２．０８　　　
　　　（３１１，ｓ’、　　ｌｔ−３６）１．９５　　
　　　　（３１１，ｓ、　　Ｉｆ−３０）１．７８　　
　　　　（３１１，ｓ、　　Ｉｆ−１３）１．５６　　
　　　（９１１，ｓ、　　ピバロイルＣ１ｈ）１．４６
　　　　、　　（９１１，ｓ、　　ピバロイルＣ１ｈ）
１．０６　　　　（３１１，ｄ、　Ｊ＝６．６１１ｚ、
アンサ（ａｎｓａ）鎖Ｃ１！３） ０．９６　　　　　（３１１，ｄ、　６．６１１ｚ、ア
ンサ鎖ＣＩ＋３）０．７３−０．９３　　（３１１，Ｍ
、アンサＣＩｉ　３　）０．７１　　　　（３１１，ｄ
、　Ｊ＝６．（Ｉ＋１２．アンサＣ１！：＋）”Ｎ　Ｎ
、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｉ、対照液体Ｎｌｌ！、ニトロメ
タン標準） ２３８．５０．６０．５０および４７．４０゜出発物質
は次のようにして得た。

（ａ）ジオキサン５００ｍρ中のリフアマ・イシン５５
０ｇ溶液を、Ｎ−（２，４，６−ｈリフチルベンジル）
−ピペラジン３０ｇで処理し、室温に１８時間静置した
０次に１０％クエン酸水溶液により酸性にし、反応生成
物を塩化メチレン中へ移した。塩化メチレン抽出物の溶
媒を留去して乾燥した後、暗色の残渣をエタノールに溶
ＡＴＬ、次いでアスコルビン酸水溶液を滴下処理した。

３−（４−（２，４，６−１〜リフチルベンジル）−ピ
ペラジン−１〜イル〕リフアマ・イシンＳＶが、ｍ、ｐ
、　１７８〜１８１℃（部分的に分解）の黄色結晶状で
沈殿した。

（ｂ）塩化メチレン２００ｍｊ！中の（ａ）で製造した
ｓｖ昂の生成物１０ｇ溶液を、Ｍ１１０□微粉末１０ｇ
と５分間激しく撹拌した。固体成分を１（・３去し、濾
液を乾燥するまで留去し、これによりアシル化用として
は十分純粋な青−黒色の非晶形３−（４−（２，４，６
−ト＋７メチルベンジル）−ピペラジン−１〜イルコー
リファマイシンＳを得た。

（Ｃ）ピ＋ｊジン２５０ｍＱ中３−（４−（２，４，６
−ドリメチルベンジル）−ピペラジン−ｔ−−イルコー
リファマイシン３　２５ｇの溶液に、ピバロイルクロラ
イド３５．５ｍｆｆ１　（Ｉ０，５当里）を滴下し、こ
の混合物を、８時間（薄府りロマトグラム上に出発物質
が消失するまで）室温で撹拌した。次に、この溶液にメ
タノール１５０　ｍｌを加え、全量を１時間室温で撹拌
して過剰のピバロイルクロライドを分解した後、乾燥す
るまで溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン３００ｄに
溶解し、溶液を濾過し次いで濾液を水３００ｍ１で抽出
した。ＩＮの１１０２で水相をｐＨ２に調整し、塩化メ
チレンで３度抽出した。

合わせた塩化メチレン抽出物を、名水１００ｍｆｆ１で
３度洗浄し、乾燥するまで溶媒を留去した。残渣（２９
ｇ）を、シリカゲル１　ｋｇＯカラムにかけ、酢酸エチ
ル／シクロヘキサン（Ｉ／４）の混合液で溶出した。初
期の分画が８−０．２１〜０−ジピバロイル−３−（４
−（２、４、６−ドリメチルベンジル）−ピペラジン］
リファマイシンＳを含み、この化合物は、シリカゲルで
さらにクロマト処理し、次いでエーテルから結晶化して
紫−褐色結晶として得られた。ｍ、ｐ、は１３５〜１４
５℃（分解）であった。これに続く分画が主生成物、ず
なわら、８−０．Ｎ−ジピバロイル−３−［４−（２，
４゜６−ドリメチルベンジル）−ピペラジン−１〜イル
コーリファマイシンＳを含み、このものはジエチルエー
テルからの結晶化により赤−紫色の結晶（ｍ、ｐ、　１
５７〜１６３℃）を与えた。

ｌ上 イソプロパツール（３ｃＴｌｌ）中８−０．Ｎ−ジピバ
ロイル−３−（４−（２，４，６−）リフチルベンジル
）−ピペラジン−１〜イルコーリファマイシンＳ　（Ｉ
００ｍｇ、９２．ｍｍｏｌ）の？′８液を、乾燥窒素雰
囲気中、５時間還流しながら加熱した。反応が最大に達
したことを薄層クロマトグラフィー（ｔ、　１．ｃ）　
（シリカ、３％Ｃｌｌ５ＯＩＩ／ＣｌＩＣ／、　：ｌ）
で６宜認した後、反応混合物を冷却し次いて溶媒を減圧
下で留去した０次に、粗反応生成物をフラッシエ・クロ
マトグラフィー（３％のＣＩｌ：１０１１／　ＣＩＩＣ
Ｆ、　ｘ　、ＲｆＯ，１５、シリカ）で精製し、反応生
成物を深紅色固体として得た。

石油エーテルからの再結晶は、深紅色の不定形結晶（ｍ
、ｐ、　１１３〜１１５℃）　１．、［＋１１〜の生成
物と同・一の特性を有する開上と同一の生成物を与えた
。第２の生成物（Ｒｆ、　０．４３３）もまた深紅色固
体として単離されるが、千ノーピバ１＋−（弗化物に相
当した。

■主１ ８−０．Ｎ−ジピバロイル−３−（４−（２゜ル ４．６−ドリフチルベンジ轡）−ピペラジン−１〜イル
コーリファマイシンＳ　（５４，５■、０．０５０５ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル（２００μりに溶解し、次い
でマイクロ波照射（総出力、６００Ｗ）に２０分間付し
た。薄層クロマトグラフィー（ＣＩＩＣｌ　ｘ／　Ｃ１
１２０１１９７％）は、はぼ鼾と同一の生成物への転換
を示した。このＦＩ層クりマトダラム上で均一な生成物
は、炭土て得られた生成物と同一の特性データを有して
いた。

■土二刊上 ■上に記載した類似の方法により、次表に示すような式
（Ｉ）のＲおよびＲ５を有する化合物が得られた。

エタノール５０ｍ２中１１Ｌで得られた誘導体２．０ｇ
の溶液を、２２℃にて常圧下、Ｐｄ−触媒（活性炭上の
１０％Ｐｄ）０．２ｇの存在下で水素添加し　　　　′
た。１６時間後、セライトを通して′濾過することによ
り、反応混合物からＩＬを吸収した触媒７６戒を除去し
、濾液が乾燥するまで）容媒を留去した。

残留物を、塩化メチレン／メタノール（２０／　１　）
を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで２度処理して精製した。少量の薄い赤色の物質
を除去し、濃い暗赤色の吸収帯であって、より早く移動
する吸収帯から主生成物が純粋なものとして溶離され、
猶」−で冑られる化合物の１６　、１７　、１８　、１
９−テｉ・ラヒｌ−”口語導体（−八、−八２−および
一へ、−＾４一のそれぞれがエチレンを表す）が１：Ｉ
られた。

マススペクトル（ＦＡＢ）、−）　：　　Ｍ−１０８５
（Ｃｔ、＋１ＩｓＪｓＯｔ４）’ＩＩ−ＮＭＲ−スペク
ト’Ｉ　Ａ　（３６０ＭＩＩｚ、ＭｅＯＤ、ＴＭＳから
のｐｐｍ）　：２個だけ残存するオレフィンのプロトン
（ＴＩ−２８、２９）は、６．２７　（ｄ　、　Ｉ　Ｉ
Ｉ　）および〜５．３（Ｈ−２５と共に、ｍ　として）
に、Ｃ１ｈ−３０は、〜０．７にｍとして吸収を示した
。

Ｕｖ−スヘクトラム（ＥｔＯＩ＋、λＩＩＩＸ／　ｅ　
Ｉ＋１ｌＸ）　？２６１／３５ｔ３８０．３２７／１３
３２０．４１５１５７６０．４９８／６６００゜列上し
− 活性物質、例えば前記比して１１られた化合物０．２５
　ｇを含有するカプセルを、次のようにして調製した。

■虞（Ｉ０００個のカプセル用）： 活性物質　　　　　　　　　　２５０．０　ｇコーン・
スターチ　　　　　　　５０．０　ｇポリビニルピロリ
ドン　　　　　１５．０　ｇステアリン酸マグネシウム
　　　５．０ｇエタノール　　　　　　　　　　十分里
活性成分およびコーン・スターチを混合し、この混合物
を、エタノール５０ｄ中のポリビニルピロリドン溶液で
加湿した。湿った塊を３　ｍｍメツシュ幅の篩を通して
押し出し、そして４５°で乾燥した。乾燥した顆粒を１
ｍｍｍｍメツシュ幅篩を通して篩い分けし、ステアリン
酸マグネシウム５ｇと混合した。この混合物を、サイズ
０の乾燥−フィル（ｆｉｌｌ）カプセル中に０．３２０
ｇずつ充填した。

■Ｕ± 活性物質、例えば前記■上で得られた化合物２５０■を
含有する錠剤を、次のようにして調製した。

観（Ｉ錠剤として）； 活性物質　　　　　　　　　　２５０ｍｇ微結晶セルロ
ース　　　　　　　８０ｍｇカルボキシメチル スターヂナトリウム　　　　　ｌＯ＋ｎｇステアリン酸
マグネシウム　　　３ｍｇタルク　　　　　　　　　　
　　　７一−−５０ｍｇ 活性物質を添加剤と均一に混合し、圧縮して錠剤に成形
した。

フィルム被覆糖剤の調製としては、前記錠剤をそれぞれ
水性ラッカー１ｍｇで被覆した。

なお、カルボキシメチルスターチナトリウムに代え、カ
ルボキシメチルセルＬ１〜スナトリウムを使用すること
ができる。

■旦上 活性物質、例えばｌｌ’ｆ　、ｉＬ！ＪＩＩＵ−テｉ’
Ｔ　ラレタ化合物１００ｍｇを含有する乾燥−充填カプ
セルを、次のようにして調製した。

■戚（Ｉ０００個のカプセル用）： 活性物質　　　　　　　　　　１００．００　ｇラクト
ース　　　　　　　　　　５０．００　ｇエチルセルロ
ース　　　　　　　１．５０ｇステアリン酸　　　　　
　　−１，５０（、−１５３，００Ｂ 活性物質をラクトースと混合し、督られた混合物を、１
０イざ重量の塩化メチレン中のエチルセルロース溶液で
加湿し、３〜５　ｍｍメツシュ幅の篩を通して押し出し
、４０℃を越えない温度で乾燥した。乾燥した顆粒を０
．５　ｍｍ幅のメソシュを（ｒする篩を通して篩い分け
し、次いで微粉砕ステアリン酸と混合した。その後、混
合物を０．１５３ｇずつサイズ２の乾燥充填カプセルに
導入した。

貫Ｕ工 活性物質、例えば前記北１０−で得られる化合物５００
ｍｇを含有するバイアルの乾燥アンプルは、次のように
して調製することができる。

■戊（バイアル１アンプル用） 活性物質　　　　　　　　　　０．５ｇマンニトール　
　　　　　　　０．０５（Ｈ水　　　　　　残余 無菌条件下で、活性物質およびマンニト−ルの滅菌水溶
液を５　ｍｌのアンプルまたは５　ｍｌのバイアル中に
密封し、そして試験した。

皿上の化合物の抗脂血活性は次のようにして試験した。

体重２５０〜３００ｇの８匹の雌ウィスター（唱ｓ　ｔ
ｅｒ）ラットをそれぞれ４匹づつ２群に分けた。１群に
は、午前１０時に一度連口４１１間、１０ｍｇ／体重ｋ
ｇの割合でＰＥＧ６００中の汎土の化合物の溶液を経口
投与した。第２群は対照として使用され、ｒ’ＥＧ６０
０のみを同一時間に投与しん。これらのラットは、餌に
自由に接近できるようにしておいた。最後の投与後２４
時間目に、バルビッール酸塩で麻酔し、次いで心臓に注
射針を刺し血液ザンプルを採取した。３．８％のクエン
酸三すトリウム抗ａ固剤（血液で１／７に希釈）を添加
し、ベーリンガー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）試験キット
を使用して総コレステロールとＨＤ　Ｌコレステロール
を測定した。得られた結果は次表のとおりであった。

上記から明らかなように、対照に比し、胴↓の化合物は
、総コレステロール値の６６％低減およびＨＤ　Ｌコレ
ステし嘗−ル値の７７％低減を示した。

１〜の化合物の１日投与ｒ１）をｌ　ｍｇ　／体重ｋｇ
に減少せしめた他は前記と同様に８匹のラットに対して
試験を繰り返した。得られた結果は次表のとおりであっ
た。

上記から明らかなように、この非常に低い投与量におい
て０皿上の化合物は、総＝ルステロール値の３３％低減
およびＩ（Ｄ　Ｌコレステロール値の３９％低減を示し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、Ｒは低級アルキル基を表しており、Ｒ＿１は
   トリ−低級アルキルメチルカルボニル基を表しており、
   そして構造要素−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４
   −もしくは−Ａ＿５−Ａ＿６−はそれぞれエチレンもし
   くはビニレンを表すか、または構造要素−Ａ＿１−Ａ＿
   ２−および−Ａ＿３−Ａ＿４−はそれぞれエチレンを表
   し、かつ−Ａ＿５−Ａ＿６−はビニレンを表す）で示さ
   れる化合物およびそれらの光学異性体、ならびにそれら
   の塩。 ２、前記−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−およ
   び−Ａ＿５−Ａ＿６−が、それぞれビニレンを表す請求
   項１記載の化合物、ならびにそれらの塩。 ３、前記−Ａ＿１−Ａ＿２−および−Ａ＿３−Ａ＿４−
   が、それぞれエチレンを表し、かつ−Ａ＿５−Ａ＿６−
   が、ビニレンを表す請求項１記載の化合物、ならびにそ
   れらの塩。 ４、前記Ｒがメチルを表す請求項１〜３のいずれか一に
   記載の化合物、およびそれらの塩。 ５、前記の各Ｒ＿１が、同一の基を表す請求項１〜４の
   いずれか一に記載の化合物、およびそれらの塩。 ６、前記の各Ｒ＿１が、それぞれの低級アルキル基の炭
   素数が４個以下、好ましくは２個である請求項５記載の
   化合物、およびそれらの塩。 ７、前記Ｒ＿１が、ピバロイル基を表す請求項６記載の
   化合物。 ８、前記Ｒが、メチルを表しており、かつ各Ｒ＿１がピ
   バロイル基を表す請求項１または２記載の化合物、なら
   びにそれらの塩。 ９、請求項１〜８もしくは請求項２〜８のいずれか一に
   特許請求された化合物、またはそれらの医薬として許容
   され得る塩をそれぞれ活性成分として含有する医薬組成
   物。 １０、請求項１〜８もしくは請求項２〜８のいずれか一
   に記載の化合物をそれぞれ製造する方法であって、一般
   式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上式中、−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−、
   −Ａ＿５−Ａ＿６−、ＲおよびＲ＿１は前記に定義した
   意味を表す）で示される化合物を有機溶媒に溶解し、転
   化が生ずるまでこの溶液を加熱もしくは照射処理し、次
   いで生成物を単離すること、および所望により前記方法
   により得られる異性体混合物を分離すること、および／
   または前記方法により得られる式（ I ）の化合物を相
   違する式（ I ）の化合物に転化すること、ならびに／
   あるいは前記方法により得られる塩をフリー化合物もし
   くは相違する塩に転化するか、または前記方法により得
   られるフリー化合物を塩に転化することを含んでなる方
   法。 １１、反応温度が５０°〜９０℃である請求項１０記載
   の方法。 １２、請求項１〜８のいずれか一に記載の化合物を投与
   することを特徴とする高脂血症および動脈硬化症の処置
   方法。 １３、例１〜１１のいずれか一の生成物として記載され
   る化合物。 １４、請求項１０および１１の方法により製造されるい
   ずれかの化合物。 １５、例１〜１１のいずれか一の方法により製造される
   いずれかの化合物。