JPH01121269A - １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物 - Google Patents
１−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は、１−アシル−７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム−０−スルホ
ン酸誘導体、その製法、およびそれらを含有する医薬組
成物に関し、更に詳しくは、一般式（■）： しり 肖１ （式中、Ｒ１は、炭素原子数１ないし４個の直鎖、ある
いは分枝鎖のアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原
子、置換されていても良いアミノ基、脂肪族あるいは芳
香族アルコールとエステルを形成していても良いカルボ
キシル基、またはフェニル基により少なくとも１個以上
置換されていてもよいフリル基、イソオキサゾリル基、
ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キノリ
ル基、ベンゾジオキソリル基、チエニル基、ピリジル基
、インドリル基、インデニル基、またはフェニル基を、
Ｘはハロゲン原子を、波線はシン（ｓｙｎ）型またはア
ンチ（ａｎｔｉ）型の結合を表す。）で表される１−ア
シル−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キ
ノリノン−４−オキシム−０−スルホン酸誘導体、その
塩およびそれらの溶媒和物、およびそれらの化合物の製
造方法、それらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫およ
び腹水除去用医薬組成物、さらにはその合成中間体に関
する。
−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム−０−スルホ
ン酸誘導体、その製法、およびそれらを含有する医薬組
成物に関し、更に詳しくは、一般式（■）： しり 肖１ （式中、Ｒ１は、炭素原子数１ないし４個の直鎖、ある
いは分枝鎖のアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原
子、置換されていても良いアミノ基、脂肪族あるいは芳
香族アルコールとエステルを形成していても良いカルボ
キシル基、またはフェニル基により少なくとも１個以上
置換されていてもよいフリル基、イソオキサゾリル基、
ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キノリ
ル基、ベンゾジオキソリル基、チエニル基、ピリジル基
、インドリル基、インデニル基、またはフェニル基を、
Ｘはハロゲン原子を、波線はシン（ｓｙｎ）型またはア
ンチ（ａｎｔｉ）型の結合を表す。）で表される１−ア
シル−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キ
ノリノン−４−オキシム−０−スルホン酸誘導体、その
塩およびそれらの溶媒和物、およびそれらの化合物の製
造方法、それらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫およ
び腹水除去用医薬組成物、さらにはその合成中間体に関
する。
ｒ従来の技術」及び「発明が解決しようとする問題点」
従来より、高血圧症の治療には腎の遠位尿細管、ヘンレ
の係蹄等に作用して電解質ならびに水分の排泄を増大せ
しめて、血圧を降下させるサイアザイド系利尿剤やルー
プ利尿剤が繁用されてきた。
の係蹄等に作用して電解質ならびに水分の排泄を増大せ
しめて、血圧を降下させるサイアザイド系利尿剤やルー
プ利尿剤が繁用されてきた。
しかし、これらの降圧性利尿剤の多くは、低カリウム血
症、高尿酸血症、耐糖能の低下、脂質代謝の異常など共
通の副作用を有することが知られている。
症、高尿酸血症、耐糖能の低下、脂質代謝の異常など共
通の副作用を有することが知られている。
また腎臓、心臓などの機能低下および物質代謝の障害に
より水および電解質の貯留をきたして生ずる浮腫を取り
除く目的にも利尿剤が用いられてきたが、これらの利尿
剤も腹部の腫瘍、肝硬変などにおいて生ずる腹水貯留に
対しては治療効果があまり期待できない現状である。
より水および電解質の貯留をきたして生ずる浮腫を取り
除く目的にも利尿剤が用いられてきたが、これらの利尿
剤も腹部の腫瘍、肝硬変などにおいて生ずる腹水貯留に
対しては治療効果があまり期待できない現状である。
これらのサイアザイド系利尿剤やループ利尿剤の多くが
互いに類似の化学構造を有していることはよく知られて
いるが、本発明者らは上記の利尿剤共通の問題点を解決
するためには、化学構造の全く新しい化合物が必要であ
ると考え、新規に合成した化合物の中から、高血圧症の
治療に有効であるとともに、浮腫の治療や、腹水の除去
にもより有用であるものを見出すため、多年にわたり研
究を続けてきた。
互いに類似の化学構造を有していることはよく知られて
いるが、本発明者らは上記の利尿剤共通の問題点を解決
するためには、化学構造の全く新しい化合物が必要であ
ると考え、新規に合成した化合物の中から、高血圧症の
治療に有効であるとともに、浮腫の治療や、腹水の除去
にもより有用であるものを見出すため、多年にわたり研
究を続けてきた。
ｒ問題点を解決するための手段」
本発明者らは、１−アシル−７−クロロ−２゜８−ジヒ
ドロ−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−ス
ルホン酸誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物
が強力な降圧、抗浮腫、利尿および腹水除去作用を有す
ることを見出した。
ドロ−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−ス
ルホン酸誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物
が強力な降圧、抗浮腫、利尿および腹水除去作用を有す
ることを見出した。
本発明は、上記知見に基づいて完成されたものである。
本発明の１−アシル−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム−〇−スルホン
酸誘導体は新規化合物であり、一般に次のような工程で
合成することができる。すなわち、それ自体公知の化合
物である７−クロロ−２，８−ジヒドロ−４（ＩＨ）−
キノリノン（フランス国特許１，５１４，２３０）と、
アシル基として導入するカルボン酸の反応性誘導体、と
り１り わけ酸クロライドとを、所望ならば脱酸剤として塩基存
在下に有機溶媒中にて反応させることにより、中間体で
ある１−アシル−７−クロロ−２゜３−ジヒドロ−４（
ＩＨ）−キノリノン誘導体を得る。
４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム−〇−スルホン
酸誘導体は新規化合物であり、一般に次のような工程で
合成することができる。すなわち、それ自体公知の化合
物である７−クロロ−２，８−ジヒドロ−４（ＩＨ）−
キノリノン（フランス国特許１，５１４，２３０）と、
アシル基として導入するカルボン酸の反応性誘導体、と
り１り わけ酸クロライドとを、所望ならば脱酸剤として塩基存
在下に有機溶媒中にて反応させることにより、中間体で
ある１−アシル−７−クロロ−２゜３−ジヒドロ−４（
ＩＨ）−キノリノン誘導体を得る。
本反応に使用し得る有機溶媒としてはクロロホルム、塩
化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、酢酸エチル等が、また脱酸剤として用い
る塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が使用でき
る。酸クロライドとしては一般式（Ｉ）のＲ１に相当す
る酸クロライド、例えば２−ジメチルアミノベンゾイル
クロライド、３−メチル−２−チエニルカルボニルクロ
ライド、２−メチル−３−チエニルカルボニルクロライ
ド、２−エチルチオ−８−ピリジルカルボニルクロライ
ド、１−メチル−２−ピロリルカルボニルクロライド等
が使用できる。
化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、酢酸エチル等が、また脱酸剤として用い
る塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が使用でき
る。酸クロライドとしては一般式（Ｉ）のＲ１に相当す
る酸クロライド、例えば２−ジメチルアミノベンゾイル
クロライド、３−メチル−２−チエニルカルボニルクロ
ライド、２−メチル−３−チエニルカルボニルクロライ
ド、２−エチルチオ−８−ピリジルカルボニルクロライ
ド、１−メチル−２−ピロリルカルボニルクロライド等
が使用できる。
このようにして得た中間体である１−アシル−７−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノン誘導体
にメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド等の溶媒中でヒドロキシルアミンを作
用させて相当する１−アシル−７−りコロ−２，８−ジ
ヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム体を得
、これに三酸化硫黄・ピリジン錯体、三酸化硫黄・ジメ
チルホルムアミド錯体等のスルホン化試薬を作用させる
ことにより、対応する１−アシル−７−クロロ−２，８
−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム−
〇−スルボン酸誘導体を得、所望ならば塩の形にするこ
とができる。
ロ−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノン誘導体
にメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド等の溶媒中でヒドロキシルアミンを作
用させて相当する１−アシル−７−りコロ−２，８−ジ
ヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム体を得
、これに三酸化硫黄・ピリジン錯体、三酸化硫黄・ジメ
チルホルムアミド錯体等のスルホン化試薬を作用させる
ことにより、対応する１−アシル−７−クロロ−２，８
−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム−
〇−スルボン酸誘導体を得、所望ならば塩の形にするこ
とができる。
また、１−アシル−７−クロロ−２，８−ジヒドロ−４
（ＩＨ）−キノリノン誘導体をメタノール、エタノール
、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の有機
溶媒中で、例えばピリジン。
（ＩＨ）−キノリノン誘導体をメタノール、エタノール
、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の有機
溶媒中で、例えばピリジン。
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、酢酸カリウム等の有機塩基
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基存在下に
ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸と反応させ１−ア
シル−７−クロロ−２，８−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キ
ノリノン−４−オキシム−〇−スルホン酸誘導体を対応
する塩として得ることができる。
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基存在下に
ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸と反応させ１−ア
シル−７−クロロ−２，８−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キ
ノリノン−４−オキシム−〇−スルホン酸誘導体を対応
する塩として得ることができる。
このようにして製造された１−アシル−２，８−ジヒド
ロ−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム誘導体の代
表例を第１表に示す。
ロ−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム誘導体の代
表例を第１表に示す。
次に、本発明に含まれる代表的化合物の有効性、毒性、
用法および用量などを実験例によって説明する。
用法および用量などを実験例によって説明する。
実験例１．イヌにおける利尿作用
体重７〜１５ｋｇの雑犬を一日絶食し、人工呼吸、ペン
ドパルビタール３０ｍｇ／ｋｇ静注による麻酔下に背位
固定し、大腿静脈に挿入したカテーテルを通じて０ 、
１５ ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎの割合で生理食塩水を持続注
入した。開腹後、左輸尿管にカテーテルを挿入して１０
分間ずつ採尿し、尿量を測定した。
ドパルビタール３０ｍｇ／ｋｇ静注による麻酔下に背位
固定し、大腿静脈に挿入したカテーテルを通じて０ 、
１５ ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎの割合で生理食塩水を持続注
入した。開腹後、左輸尿管にカテーテルを挿入して１０
分間ずつ採尿し、尿量を測定した。
被検化合物を静脈内投与し、下記の式により尿量増加率
を算出した。
を算出した。
尿量増加＝［投与後９０分間の尿量−（投与前３０分間
の尿量×８）］ 尿量増加率（％）＝（被検化合物による尿量増加）÷（
フロセミドによる尿量増 加）Ｘ １００ 結果を第２表に示す。
の尿量×８）］ 尿量増加率（％）＝（被検化合物による尿量増加）÷（
フロセミドによる尿量増 加）Ｘ １００ 結果を第２表に示す。
第２表 イヌにおける利尿作用
いずれの化合物に壱著明な利尿作用が認められた。
実験例２ ラットカラゲニン足浮腫抑制作用体重約１２
０ｇのウィスター系ラットを１群３〜５匹として使用し
た。被験化合物およびフェニルブタシンを経口投与した
１時間後に、起炎剤として１％カラゲニン生理食塩水溶
液０．１ｍｌを、あらかじめ除毛したラットの右側後脚
路に皮下注射した。右後脚容積を起炎側投与前および投
与８時間後に測定し、その差を投与前の脚容積で除して
浮腫率を求めた。さらに、対照群の浮腫率を１００とし
て各化合物投与群の抑制率を求め、抑制率３０％を示す
用量を算出してＥＤ３０（ｍｇ／ｋｇ）で表示Ｌ／た。
０ｇのウィスター系ラットを１群３〜５匹として使用し
た。被験化合物およびフェニルブタシンを経口投与した
１時間後に、起炎剤として１％カラゲニン生理食塩水溶
液０．１ｍｌを、あらかじめ除毛したラットの右側後脚
路に皮下注射した。右後脚容積を起炎側投与前および投
与８時間後に測定し、その差を投与前の脚容積で除して
浮腫率を求めた。さらに、対照群の浮腫率を１００とし
て各化合物投与群の抑制率を求め、抑制率３０％を示す
用量を算出してＥＤ３０（ｍｇ／ｋｇ）で表示Ｌ／た。
結果を第３表に示す。
第３表 ラットカラゲニン足浮腫抑制作用いずれの化合
物にも著明な抗浮腫作用が認められた。
物にも著明な抗浮腫作用が認められた。
実験例８ 自然発症高血圧ラット（５ＨＦＬ）における
降圧作用 体重的２５０〜３００ｇ、血圧１７０〜１９０ｍおよび
投与後の血圧をブレチスモグラフを用し）て測定した。
降圧作用 体重的２５０〜３００ｇ、血圧１７０〜１９０ｍおよび
投与後の血圧をブレチスモグラフを用し）て測定した。
結果を第４表に示す。
第４表 ＳＨＲにおける降圧作用
いずれの化合物にも著明な降圧作用が認められた。
実験例４．担癌マウスの腹水除去作用
６〜７週齢のＢＤＦ１マウスに、マウス白血病細胞Ｐ８
８８を１匹あたり１０６個腹腔内に移植し、２日後に１
群６匹として被検化合物を静脈内投与して、５時間後の
腹水量を測定し、対照群と比較して腹水除去率を算出し
た。結果を第５表に示す。
８８を１匹あたり１０６個腹腔内に移植し、２日後に１
群６匹として被検化合物を静脈内投与して、５時間後の
腹水量を測定し、対照群と比較して腹水除去率を算出し
た。結果を第５表に示す。
第５表 担癌マウスの腹水除去作用
表作用が認められた。
実験例５．急性毒性実験
体重的２０ｇのＩＣＲ系マウスを１群５匹とし、被験化
合物を腹腔内投与して７日後の死亡率を測゛定した。結
果を第６表に示す。
合物を腹腔内投与して７日後の死亡率を測゛定した。結
果を第６表に示す。
第６表 急性毒性
上記実験の投与量は、いずれも薬理作用を示す値に比べ
て充分大きな値であるから、これらの化合物は、安全性
の高いものである。
て充分大きな値であるから、これらの化合物は、安全性
の高いものである。
以上の実験例から明らかなように、これらの化合物は、
いずれも顕著な利尿、抗浮腫、降圧および腹水除去作用
を有し、さらにいずれも極めて安全性が高く、これらの
薬理作用を発現する用量では充分安全である。従って、
これらの化合物は肝機能および腎機能障害などにもとす
く浮腫、欝血性心不全、高血圧ならびに癌性腹水貯留な
どの治療に非常に有用である。
いずれも顕著な利尿、抗浮腫、降圧および腹水除去作用
を有し、さらにいずれも極めて安全性が高く、これらの
薬理作用を発現する用量では充分安全である。従って、
これらの化合物は肝機能および腎機能障害などにもとす
く浮腫、欝血性心不全、高血圧ならびに癌性腹水貯留な
どの治療に非常に有用である。
一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、製薬上許
容される塩の形にすることができる。塩の形としては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩
、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機
塩基との塩、およびアルギニン塩、リジン塩などのアミ
ノ酸との塩があげられる。
容される塩の形にすることができる。塩の形としては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩
、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機
塩基との塩、およびアルギニン塩、リジン塩などのアミ
ノ酸との塩があげられる。
これらの化合物は通常、経口的または静脈内に投与され
るが、皮下、皮内または筋肉内に投与することもでき、
吸入剤、外用剤または全開とすることもできる。成人の
治療量は、１〜５，０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜
１ ｓ ＯＯＯｍ ｇ／日であるが、症状あるいは投与
経路に応じて適宜増減してさしつかえない。
るが、皮下、皮内または筋肉内に投与することもでき、
吸入剤、外用剤または全開とすることもできる。成人の
治療量は、１〜５，０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜
１ ｓ ＯＯＯｍ ｇ／日であるが、症状あるいは投与
経路に応じて適宜増減してさしつかえない。
本発明の化合物は任意、慣用の製薬用担体、基剤、或は
賦形剤とともに慣用の方法で医薬用製剤に調製すること
ができる。
賦形剤とともに慣用の方法で医薬用製剤に調製すること
ができる。
経口投与剤としてはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤
、散剤或は経口用液体製剤、直腸内投与剤としては直腸
全開、注射剤としては水溶液や製薬上許容される分散補
助剤、例えばツイーン３０、アラビアゴム溶液を用いた
懸濁剤、外用剤としては軟膏剤、吸入を目的としだ剤型
としては噴霧剤とするのが好ましい。
、散剤或は経口用液体製剤、直腸内投与剤としては直腸
全開、注射剤としては水溶液や製薬上許容される分散補
助剤、例えばツイーン３０、アラビアゴム溶液を用いた
懸濁剤、外用剤としては軟膏剤、吸入を目的としだ剤型
としては噴霧剤とするのが好ましい。
次に本発明の実施例を示すが、本発明は以下の実施例に
限定されるものではない。
限定されるものではない。
実施例１
７−クロロ−２，８−ジヒドロ−１−（２−ジメチルア
ミノベンゾイル）−４（ＩＨ）−キノリノンの合成 ２０ｇの７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−
キノリノンと２６ｇのピリジンと２０Ｑｍｌのジオキサ
ンとを混合し、撹拌下０°口ないし５°Ｃを保って３０
ｇの２−ジメチルアミノベンゾイルクロライドを滴下し
た。滴下終了後、室温で３時間反応させた。
ミノベンゾイル）−４（ＩＨ）−キノリノンの合成 ２０ｇの７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−
キノリノンと２６ｇのピリジンと２０Ｑｍｌのジオキサ
ンとを混合し、撹拌下０°口ないし５°Ｃを保って３０
ｇの２−ジメチルアミノベンゾイルクロライドを滴下し
た。滴下終了後、室温で３時間反応させた。
反応物を５００ｍ１の水の中にあけ、１１のジクロロメ
タンを加えて分液した。有機層を１００ｍ１の１規定塩
酸水で１回、２０ Ｑｍｌの水で２回、飽和食塩水で１
回順次洗浄し、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒のジクロロメタンを減圧下に留去し、残渣をジク
ロロメタン−ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶して白色
結晶７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチ
ルアミノベンゾイル）−４（ＩＨ）−キノリノン３５ｇ
を得た。
タンを加えて分液した。有機層を１００ｍ１の１規定塩
酸水で１回、２０ Ｑｍｌの水で２回、飽和食塩水で１
回順次洗浄し、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒のジクロロメタンを減圧下に留去し、残渣をジク
ロロメタン−ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶して白色
結晶７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチ
ルアミノベンゾイル）−４（ＩＨ）−キノリノン３５ｇ
を得た。
融点：３５．５−８９．０°Ｃ
ＩＲ（ＫＢｒ、 ｃｍ−１）：１６９０゜１６５０、
１４３５． １３７５ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ ）：２．５１（６Ｈ
，ｓ） ２．７８（２Ｈ，ｔ） ４．３４（２Ｈ，ｔ ） ６．８８ ７．９３（７Ｈ，ｍ） 実施例２ ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチルア
ミノベンゾイル）−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキ
シム−〇−スルホン酸カリウムの合成 実施例１で得た７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（
２−ジメチルアミノベンゾイル）−４（ＩＨ）−キノリ
ノン１４．５ｇ、２００ｍ１のメタノールおよび２００
ｍ１のジクロロメタンとを混合し、室温、撹拌下、６．
１ｇのヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸を加えた。
１４３５． １３７５ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ ）：２．５１（６Ｈ
，ｓ） ２．７８（２Ｈ，ｔ） ４．３４（２Ｈ，ｔ ） ６．８８ ７．９３（７Ｈ，ｍ） 実施例２ ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチルア
ミノベンゾイル）−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキ
シム−〇−スルホン酸カリウムの合成 実施例１で得た７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（
２−ジメチルアミノベンゾイル）−４（ＩＨ）−キノリ
ノン１４．５ｇ、２００ｍ１のメタノールおよび２００
ｍ１のジクロロメタンとを混合し、室温、撹拌下、６．
１ｇのヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸を加えた。
室温で３０分間反応させた後、７．８ｇの炭酸カリウム
を１０ｍ１の水に溶解した水溶液を一度に加えた。
を１０ｍ１の水に溶解した水溶液を一度に加えた。
室温で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過して除き
、濾液より溶媒のメタノール、ジクロロメタンを減圧下
に留去し、残渣をシリカゲル／ジ゛クロロメタン：メタ
ノール（１０：１）を用いてカラムクロマトグラフィー
を行ない、次いでメタノール−四塩化炭素の混合溶媒で
再結晶し、白色結晶７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１
−（２−ジメチルアミノベンゾイル）−４（ＩＨ）−キ
ノリノン−４−オキシム−０−スルホン酸カリウム１０
．０ｇを得た。
、濾液より溶媒のメタノール、ジクロロメタンを減圧下
に留去し、残渣をシリカゲル／ジ゛クロロメタン：メタ
ノール（１０：１）を用いてカラムクロマトグラフィー
を行ない、次いでメタノール−四塩化炭素の混合溶媒で
再結晶し、白色結晶７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１
−（２−ジメチルアミノベンゾイル）−４（ＩＨ）−キ
ノリノン−４−オキシム−０−スルホン酸カリウム１０
．０ｇを得た。
融点：１８２°Ｃ（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ、 Ｃｍ−”）：１６５５゜１３３０．
１２４Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、 ｐＩ）ｍ ）：２．４
４（６Ｈ，ｓ） ２．８８（２Ｈ，ｔ ） ４．２４（２Ｈ，ｔ ） ６．３０−７．９３ （７Ｈ，ｍ） 実施例８ ７−クロロ−１−（２−エチルチオ−８−ピリジルカル
ボニル）−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノン
の合成 ２５ｇの７−クロロ−２，８−ジヒドロ−４’（Ｉ Ｈ
）−キノリノンと３２ｇのピリジンと２０Ｑｍｌのジオ
キサンとを混合し、撹拌下００口ないし５°Ｃを保って
３７ｇの２−エチルチオ−３−ピリジルカルボニルクロ
ライドを滴下゛した。滴下終了後、室温で８時間反応さ
せた後、実施例１と同様に処理し、白色結晶７−クロロ
−１−（２−エチルチオ−８−ピリジルカルボニル）−
２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノン４３ｇを得
た。
１２４Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、 ｐＩ）ｍ ）：２．４
４（６Ｈ，ｓ） ２．８８（２Ｈ，ｔ ） ４．２４（２Ｈ，ｔ ） ６．３０−７．９３ （７Ｈ，ｍ） 実施例８ ７−クロロ−１−（２−エチルチオ−８−ピリジルカル
ボニル）−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノン
の合成 ２５ｇの７−クロロ−２，８−ジヒドロ−４’（Ｉ Ｈ
）−キノリノンと３２ｇのピリジンと２０Ｑｍｌのジオ
キサンとを混合し、撹拌下００口ないし５°Ｃを保って
３７ｇの２−エチルチオ−３−ピリジルカルボニルクロ
ライドを滴下゛した。滴下終了後、室温で８時間反応さ
せた後、実施例１と同様に処理し、白色結晶７−クロロ
−１−（２−エチルチオ−８−ピリジルカルボニル）−
２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノン４３ｇを得
た。
融点：１２０．０−１２２．８°Ｃ
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）： １７００＊１６４０．１
４００，１３７Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｌ）Ｉ）ｍ ）：１．１６（３
Ｈ，ｔ） ２．８７（２Ｈ，ｔ） ３．１３（２Ｈ，ｑ） ４、 １３（２Ｈ，ｔ） ７、 １２−８．５７ （６Ｈ，ｍ） 実施例）４ ７−クロロ−１−（２−エチルチオ−８−ピリジルカル
ボニル）−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノン
−４−才キシム−〇−スルホン酸カリウム（化合物５）
の合成 実施例８で得た７−クロロ−１−（２−エチルチオ−８
−ピリジルカルボニル”） −２，３−ジヒドロ−４（
ＩＨ）−キノリノン１０ｇ、１５０ｍ１のメタノールお
よび１００ｍ１のジクロロメタンとを混合し、室温、撹
拌下、４ｇのヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸を加
えた。室温で３０分間反応させた後、４．８ｇの炭酸カ
リウムを２Ｑｍｌの水に溶解した水溶液を一度に加えた
。
４００，１３７Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｌ）Ｉ）ｍ ）：１．１６（３
Ｈ，ｔ） ２．８７（２Ｈ，ｔ） ３．１３（２Ｈ，ｑ） ４、 １３（２Ｈ，ｔ） ７、 １２−８．５７ （６Ｈ，ｍ） 実施例）４ ７−クロロ−１−（２−エチルチオ−８−ピリジルカル
ボニル）−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノン
−４−才キシム−〇−スルホン酸カリウム（化合物５）
の合成 実施例８で得た７−クロロ−１−（２−エチルチオ−８
−ピリジルカルボニル”） −２，３−ジヒドロ−４（
ＩＨ）−キノリノン１０ｇ、１５０ｍ１のメタノールお
よび１００ｍ１のジクロロメタンとを混合し、室温、撹
拌下、４ｇのヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸を加
えた。室温で３０分間反応させた後、４．８ｇの炭酸カ
リウムを２Ｑｍｌの水に溶解した水溶液を一度に加えた
。
室温で２時間撹拌した後、溶媒のメタノール、ジクロロ
メタンを減圧下に留去し、残液をシリカゲル／ジクロロ
メタン：メタノール（５：１）を用いてカラムクロマト
グラフィーを行ない、白色結晶７−クロロ−１−（２−
エチルチオ−３−ピリジルカルボニル）−２，３−ジヒ
ドロ−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム−〇−ス
ルホン酸カリウム１０．０ｇを得た。
メタンを減圧下に留去し、残液をシリカゲル／ジクロロ
メタン：メタノール（５：１）を用いてカラムクロマト
グラフィーを行ない、白色結晶７−クロロ−１−（２−
エチルチオ−３−ピリジルカルボニル）−２，３−ジヒ
ドロ−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム−〇−ス
ルホン酸カリウム１０．０ｇを得た。
融点：１６２．０°Ｃ（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ、 Ｃｍ−”）： １６５５＋１３９０
．１２５Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ＋ Ｉ）ｐｍ ）”１．１８
（３Ｈ，ｔ） ２．９０（２Ｈ，ｔ） ３．１３（２Ｈ，ｑ） ３．３０（２Ｈ，ｔ） ７．１０−８．５５ （６Ｈ，ｍ） 実施例５ ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチル−８
−チエニルカルボニル）−４（ＩＨ）−キノリノンの合
成 ２０ｇの ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）
−キノリノンと２６ｇのピリジンを２００ｍ１のジクロ
ロメタンに混合し、撹拌下室部で２６ｇの２−メチル−
３−チエニルカルボニルクロライドを滴下した。滴下終
了後、４時間加熱還流させた。反応物を５００ｍ１の水
中にあけ、１１のジクロロメタンを加えて分液した。有
機層を１００ｍ１の１規定塩酸で１回、２００ｍ１の水
゛で２回、飽和食塩水で１回順次洗浄し、洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒のジクロロメタンを減
圧下に留去し、無色粘稠物７−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１−（２−メチル−８−チエニルカルボニル）−４
（ＩＨ）−キノリノン２８ｇを得た。
．１２５Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ＋ Ｉ）ｐｍ ）”１．１８
（３Ｈ，ｔ） ２．９０（２Ｈ，ｔ） ３．１３（２Ｈ，ｑ） ３．３０（２Ｈ，ｔ） ７．１０−８．５５ （６Ｈ，ｍ） 実施例５ ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチル−８
−チエニルカルボニル）−４（ＩＨ）−キノリノンの合
成 ２０ｇの ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）
−キノリノンと２６ｇのピリジンを２００ｍ１のジクロ
ロメタンに混合し、撹拌下室部で２６ｇの２−メチル−
３−チエニルカルボニルクロライドを滴下した。滴下終
了後、４時間加熱還流させた。反応物を５００ｍ１の水
中にあけ、１１のジクロロメタンを加えて分液した。有
機層を１００ｍ１の１規定塩酸で１回、２００ｍ１の水
゛で２回、飽和食塩水で１回順次洗浄し、洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒のジクロロメタンを減
圧下に留去し、無色粘稠物７−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１−（２−メチル−８−チエニルカルボニル）−４
（ＩＨ）−キノリノン２８ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ、 ｃｍ−１）： １６９０＋１６５０
．１５９０，１３６５ ＮＭＲ（ＤＭＳ’０−ｄ６． ｐｐｍ ）：２．４
１（３Ｈ，ｓ） ２．３４（２Ｈ，ｔ） ４．１６（２Ｈ，ｔ） ７．０１（ＩＨ，ｄ） ７．２５−７．３８ （３Ｈ，ｍ） ７．８８（１３，ｄ） 実施例６ ツークロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチル−８
−チエニルカルボニル）−４（ＩＨ）−キノリノン−４
−オキシム−〇−スルホン酸カリウム（化合物１１）の
合成 工程１）実施例５で得た７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１−（２−メチル−８−チエニルカルボニル）−４（
ＩＨ）−キノリノン１７．５ｇを２５ Ｑｍｌのエタノ
ールに溶解し、これに、８ｇの塩酸ヒドロキシルアミン
と８．８ｇのピリジンを加え、還流下に１．５時間反応
させた。反応物を１１の水中にあけ、濾過、水洗、乾燥
したのちエタノールで再結晶して白色結晶７−クロロ−
２゜８−ジヒドロ−１−（２−メチル−３−チエニルカ
ルボニル）−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム１
６ｇを得た。
．１５９０，１３６５ ＮＭＲ（ＤＭＳ’０−ｄ６． ｐｐｍ ）：２．４
１（３Ｈ，ｓ） ２．３４（２Ｈ，ｔ） ４．１６（２Ｈ，ｔ） ７．０１（ＩＨ，ｄ） ７．２５−７．３８ （３Ｈ，ｍ） ７．８８（１３，ｄ） 実施例６ ツークロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチル−８
−チエニルカルボニル）−４（ＩＨ）−キノリノン−４
−オキシム−〇−スルホン酸カリウム（化合物１１）の
合成 工程１）実施例５で得た７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１−（２−メチル−８−チエニルカルボニル）−４（
ＩＨ）−キノリノン１７．５ｇを２５ Ｑｍｌのエタノ
ールに溶解し、これに、８ｇの塩酸ヒドロキシルアミン
と８．８ｇのピリジンを加え、還流下に１．５時間反応
させた。反応物を１１の水中にあけ、濾過、水洗、乾燥
したのちエタノールで再結晶して白色結晶７−クロロ−
２゜８−ジヒドロ−１−（２−メチル−３−チエニルカ
ルボニル）−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム１
６ｇを得た。
融点：１４３．１°Ｃ（分解）
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ”）： ３３００゜１６１０．１
４３５，１３９Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６ｓ ｐｐｍ ）”２．２９（
３Ｈ，ｓ） ２．３５（２Ｈ，ｔ） ３．８７（２Ｈ，ｔ ） ６．９２（ＩＨ，ｄ） ７．００（ＩＨ，ｄ） ７、 １８（ＩＨ，ｄｄ） ７．３２（ＩＨ，ｄ） ７．８７（ＩＨ，ｄ） １１．５５（ＩＨ，ｓ） 工程２）上記化合物１６ｇを２５０ｍ１のジクロロメタ
ンに溶解し、これに、８ｇ’の三酸化硫黄ピリジン錯塩
を加え、室温で２４時間反応させた後、溶媒のジクロロ
メタンを約１５０ｍ１減圧下に留去した。残液に２００
ｍ１のメタノールを加え、これに、９ｇの炭酸カリウム
をｌ Ｑｍｌの水に溶解した水溶液を一度に加えた後、
実施例４と同様に処理し、白色結晶７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１−（２−メチル−３−チエニルカルボニ
ル）−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム−〇−ス
ルホン酸カリウム１３ｇを得た。
４３５，１３９Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６ｓ ｐｐｍ ）”２．２９（
３Ｈ，ｓ） ２．３５（２Ｈ，ｔ） ３．８７（２Ｈ，ｔ ） ６．９２（ＩＨ，ｄ） ７．００（ＩＨ，ｄ） ７、 １８（ＩＨ，ｄｄ） ７．３２（ＩＨ，ｄ） ７．８７（ＩＨ，ｄ） １１．５５（ＩＨ，ｓ） 工程２）上記化合物１６ｇを２５０ｍ１のジクロロメタ
ンに溶解し、これに、８ｇ’の三酸化硫黄ピリジン錯塩
を加え、室温で２４時間反応させた後、溶媒のジクロロ
メタンを約１５０ｍ１減圧下に留去した。残液に２００
ｍ１のメタノールを加え、これに、９ｇの炭酸カリウム
をｌ Ｑｍｌの水に溶解した水溶液を一度に加えた後、
実施例４と同様に処理し、白色結晶７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１−（２−メチル−３−チエニルカルボニ
ル）−４（ＩＨ）−キノリノン−４−オキシム−〇−ス
ルホン酸カリウム１３ｇを得た。
融点：１６７．７°Ｃ（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ−”）：１６６０゜１３９０．１２
３０．１２５０゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、 ｐｐｍ ）：２．３１
（３Ｈ，ｓ） ２．３５（２Ｈ，ｔ） ３．８７（２Ｈ，ｔ） ６．９３（ＩＨ，ｄ） ７．０２（ＩＨ，ｄ） ７．２３（ＩＨ，ｄｄ） ７．３２（ＩＨ，ｄ） ７．９３（ＩＨ，ｄ） 実施例７ ツークロロ−２，３−ジヒドロ−１−（１−メチル−２
−ピロリルカルボニル）−４（ＩＨ）−キノリノンの合
成 ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノ
ン１５ｇ、１−メチル−２−ピロリルクロライド１７ｇ
１ピリジン１２ｇおよびジクロロメタン２００ｍ１を用
い、実施例１と同様の方法で反応させ、７−クロロ−２
，３−ジヒドロ−１−（１−メチル−２−ピロリルカル
ボニル）−４（ＩＨ）−キノリノン２１ｇを得た。
３０．１２５０゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、 ｐｐｍ ）：２．３１
（３Ｈ，ｓ） ２．３５（２Ｈ，ｔ） ３．８７（２Ｈ，ｔ） ６．９３（ＩＨ，ｄ） ７．０２（ＩＨ，ｄ） ７．２３（ＩＨ，ｄｄ） ７．３２（ＩＨ，ｄ） ７．９３（ＩＨ，ｄ） 実施例７ ツークロロ−２，３−ジヒドロ−１−（１−メチル−２
−ピロリルカルボニル）−４（ＩＨ）−キノリノンの合
成 ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノ
ン１５ｇ、１−メチル−２−ピロリルクロライド１７ｇ
１ピリジン１２ｇおよびジクロロメタン２００ｍ１を用
い、実施例１と同様の方法で反応させ、７−クロロ−２
，３−ジヒドロ−１−（１−メチル−２−ピロリルカル
ボニル）−４（ＩＨ）−キノリノン２１ｇを得た。
融点：１３１．２−１３２．２°Ｃ
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１６９５゜１６２０．１
５９０，１４１０゜ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃｌ ３１ ’Ｔ） ｌ） ｍ
）２．８２（２Ｈ，ｔ） ３．９０（３Ｈ，ｓ） ４．３８（２Ｈ，ｔ） ６．０６（ＩＨ，ｄｄ） ６．３５（ＩＨ，ｄｄ） ６．３０（ＩＨ，ｍ） ７．１２（ＩＨ，ｄｄ） ７．２８（ＩＨ，ｄｄ） ７．９６（ＩＨ，ｄ） 実施例８ ７−クロロ−２，，３−ジヒドロ−１−（１−メチル−
２−ピロリルカルボニル）−４（ＬＨ）−キノリノン−
４−オキシム−０−スルホン酸ナトリウムの合成 実施例７で得た７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（
１−メチル−２−ピロリルカルボニル）−４（ＩＨ）−
キノリノン１４．５ｇ、２００ｍ１のメタノールおよび
２００ｍｌのジクロロメタンとを混合し、室温、撹拌下
、６．８ｇのヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸を加
えた。室温で３０分間反応させた後、６．４ｇの炭酸ナ
トリウムをＩＱｍｌの水に溶解した水溶液を一度に加え
た。
５９０，１４１０゜ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃｌ ３１ ’Ｔ） ｌ） ｍ
）２．８２（２Ｈ，ｔ） ３．９０（３Ｈ，ｓ） ４．３８（２Ｈ，ｔ） ６．０６（ＩＨ，ｄｄ） ６．３５（ＩＨ，ｄｄ） ６．３０（ＩＨ，ｍ） ７．１２（ＩＨ，ｄｄ） ７．２８（ＩＨ，ｄｄ） ７．９６（ＩＨ，ｄ） 実施例８ ７−クロロ−２，，３−ジヒドロ−１−（１−メチル−
２−ピロリルカルボニル）−４（ＬＨ）−キノリノン−
４−オキシム−０−スルホン酸ナトリウムの合成 実施例７で得た７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（
１−メチル−２−ピロリルカルボニル）−４（ＩＨ）−
キノリノン１４．５ｇ、２００ｍ１のメタノールおよび
２００ｍｌのジクロロメタンとを混合し、室温、撹拌下
、６．８ｇのヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸を加
えた。室温で３０分間反応させた後、６．４ｇの炭酸ナ
トリウムをＩＱｍｌの水に溶解した水溶液を一度に加え
た。
室温で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過して除き
、濾液より溶媒のメタノール、ジクロロメタンを減圧下
に留去し、残渣をシリカゲル／ジクロロメタン：メタノ
ール（１０：１）を用いてカラムクロマトグラフィーを
行ない、白色結晶７−クロロ−２，８−ジヒドロ−１−
（１−メチル−２−ピロリルカルボニル）−４（ＩＨ）
−キノリノン−４−オキシム−〇−スルホン酸ナトリウ
ム１２．０ｇを得た。
、濾液より溶媒のメタノール、ジクロロメタンを減圧下
に留去し、残渣をシリカゲル／ジクロロメタン：メタノ
ール（１０：１）を用いてカラムクロマトグラフィーを
行ない、白色結晶７−クロロ−２，８−ジヒドロ−１−
（１−メチル−２−ピロリルカルボニル）−４（ＩＨ）
−キノリノン−４−オキシム−〇−スルホン酸ナトリウ
ム１２．０ｇを得た。
融点：１７６．５°Ｃ（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１６４−５゜１４１０．１
３３０，１２５Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６． ｐｐｍ ）：２．３５（
２Ｈ，ｔ） ３．７８（３Ｈ，ｓ） ３．９８（２Ｈ，ｔ） ６．００（ＩＨ，ｄｄ） ６．２０（ＩＨ，ｄｄ） ６．９５ （’ＩＨ，ｍ） ７．０６−７．２４（２Ｈ，ｍ） ７．９５（ＩＨ，ｄ） 実施例９から６９までの化合物は融点あるいはＩＲおよ
びＮ Ｍ Ｒデータ（＊印を付したデータは６０ Ｍ
Ｈ，ｚで測定し、その他のデータは９０ＭＨｚで測定し
た。また＃印を付したデータはＣＤＣ１３中で測定し、
その他のデータはＤＭＳＯ−ｃｉ６中で測定した。）と
ともに第８表および第９表にまとめた。
３３０，１２５Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６． ｐｐｍ ）：２．３５（
２Ｈ，ｔ） ３．７８（３Ｈ，ｓ） ３．９８（２Ｈ，ｔ） ６．００（ＩＨ，ｄｄ） ６．２０（ＩＨ，ｄｄ） ６．９５ （’ＩＨ，ｍ） ７．０６−７．２４（２Ｈ，ｍ） ７．９５（ＩＨ，ｄ） 実施例９から６９までの化合物は融点あるいはＩＲおよ
びＮ Ｍ Ｒデータ（＊印を付したデータは６０ Ｍ
Ｈ，ｚで測定し、その他のデータは９０ＭＨｚで測定し
た。また＃印を付したデータはＣＤＣ１３中で測定し、
その他のデータはＤＭＳＯ−ｃｉ６中で測定した。）と
ともに第８表および第９表にまとめた。
これらの化合物の合成法は第７表に示す３種類の方法に
分類される。
分類される。
笛只害 ｒ姉１
＊印を付したＮＭＲスペクトルデータは６０ＭＨｚで謂
疋した。
疋した。
笛ｑ害 ｎ客咎）
次に本発明の化合物を含有する製剤の実施例を示す。
実施例Ａ、カプセル剤
化合物１３ ４０ｇ乳 糖
６４５ｇステアリン酸マ
グネシウム １５ｇ上記成分をそれぞれ秤量した
のち均一に混合する。
６４５ｇステアリン酸マ
グネシウム １５ｇ上記成分をそれぞれ秤量した
のち均一に混合する。
混合粉体をＮ００１のハードカプセルに３５０ｍｇずつ
充填し、カプセル剤とする。
充填し、カプセル剤とする。
実施例３０錠剤
化合物７ ５０ｇ乳 糖
３００ｇポテト澱粉
１２０ｇポリビニールアルコール
１５ｇステアリン酸マグネシウム １５ｇ
上記成分を秤量したのち、化合物７、乳糖、ポテト澱粉
を均一に混合する。この混合物にポリビニールアルコー
ルの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒を調製す
る。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを混
合したのち圧縮打錠して重量２００ｍｇの錠剤とする。
３００ｇポテト澱粉
１２０ｇポリビニールアルコール
１５ｇステアリン酸マグネシウム １５ｇ
上記成分を秤量したのち、化合物７、乳糖、ポテト澱粉
を均一に混合する。この混合物にポリビニールアルコー
ルの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒を調製す
る。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを混
合したのち圧縮打錠して重量２００ｍｇの錠剤とする。
実施例Ｃ０散剤
化合物１５ １００ｇ乳 糖
８９０ｇステアリン酸
マグネシウム １０ｇ上記成分をそれぞれ秤量し
たのち、均一に混合して１０％散剤とする。
８９０ｇステアリン酸
マグネシウム １０ｇ上記成分をそれぞれ秤量し
たのち、均一に混合して１０％散剤とする。
実施例り、全開
化合物３ １００ｇポリエチレン
グリコール１５００ １３０ ｇポリエチレングリコ
ール４０００ ７２０ ｇ化合物３を乳鉢でよく研磨
して微細な粉末とした後、溶融法によって直腸全開とす
る。
グリコール１５００ １３０ ｇポリエチレングリコ
ール４０００ ７２０ ｇ化合物３を乳鉢でよく研磨
して微細な粉末とした後、溶融法によって直腸全開とす
る。
実施例Ｅ、注射剤
化合物５ １ｇ注射用滅菌蒸
留水 ２００ｍ１化合物５′ｌｊ！：秤量
したのち、注射用滅菌蒸留水に溶解し、濾過滅菌後、５
ｍｌアンプルに２ｍｌずつ分注し、溶封して注射剤とす
る。
留水 ２００ｍ１化合物５′ｌｊ！：秤量
したのち、注射用滅菌蒸留水に溶解し、濾過滅菌後、５
ｍｌアンプルに２ｍｌずつ分注し、溶封して注射剤とす
る。
Claims (38)
- （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は、置換されていてもよい芳香族基を、
Ｘはハロゲン原子を、波線はシン（ｓｙｎ）型またはア
ンチ（ａｎｔｉ）型の結合を表す。）で表される１−ア
シル−７−ハロ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノ
リノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導体、その塩
およびそれらの溶媒和物。 - （２）Ｒ＾１が、炭素原子数１ないし４個の直鎖あるい
は分枝鎖のアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原子
、置換されていても良いアミノ基、脂肪族あるいは芳香
族アルコールとエステルを形成していても良いカルボキ
シル基、またはフェニル基により少なくとも１個以上置
換されていてもよいフリル基、イソオキサゾリル基、ピ
ロリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キノリル
基、ベンゾジオキソリル基、チエニル基、ピリジル基、
インドリル基、インデニル基、またはフェニル基である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （３）Ｒ＾１がＮ−メチルピロール−２−イル基である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （４）Ｒ＾１がフリル基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - （５）Ｒ＾１が２，４−ジメチルフラン−３−イル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （６）Ｒ＾１が２−メチルチオフェン−３−イル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （７）Ｒ＾１が３−メチルチオフェン−２−イル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （８）Ｒ＾１が４−メチルチオフェン−３−イル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （９）Ｒ＾１が２−エチルチオフェン−３−イル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１０）Ｒ＾１が２−クロロチオフェン−３−イル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１１）Ｒ＾１が２−メチルピリジン−３−イル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１２）Ｒ＾１が４−メチルピリジン−３−イル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１３）Ｒ＾１が２−エチルチオピリジン−３−イル基
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１４）Ｒ＾１が３，５−ジメチルイソオキサゾール−
４−イル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１５）Ｒ＾１が１，３−ベンゾジオキソール−４−イ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１６）Ｒ＾１がキノリン−４−イル基である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 - （１７）Ｒ＾１がＮ−メチルインドール−２−イル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１８）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は、置換されていてもよい芳香族基を、
Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される１−アシル−７
−ハロ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン誘
導体にヒドロキシルアミンを反応させて対応する１−ア
シル−７−ハロ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノ
リノン−４−オキシム体を得、これに三酸化硫黄の錯化
合物を反応させることを特徴とする一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は前記と同一の意味を表し、Ｘはハロゲ
ン原子を、波線はシン（ｓｙｎ）型またはアンチ（ａｎ
ｔｉ）型の結合を表す。）で表される１−アシル−７−
ハロ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン−４
−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導体、その塩およびそれ
らの溶媒和物の製造方法。 - （１９）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は、置換されていてもよい芳香族基を、
Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される１−アシル−７
−ハロ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン誘
導体にピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、酢酸カリ
ウムなどの有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムなどの無機塩基存在下にヒドロキシルアミン−Ｏ−
スルホン酸を反応させることを特徴とする一般式（ I
）：▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は前記と同一の意味を表し、Ｘはハロゲ
ン原子を、波線はシン（ｓｙｎ）型またはアンチ（ａｎ
ｔｉ）型の結合を表す。）で表される１−アシル−７−
ハロ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン−４
−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導体、その塩およびそれ
らの溶媒和物の製造方法。 - （２０）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は、置換されていてもよい芳香族基を、
Ｘはハロゲン原子を、波線はシン（ｓｙｎ）型またはア
ンチ（ａｎｔｉ）型の結合を表す。）で表される１−ア
シル−７−ハロ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノ
リノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導体、その塩
およびそれらの溶媒和物のうちの少なくとも一つを有効
成分として含有することを特徴とする利尿、降圧、抗浮
腫および腹水除去用医薬組成物。 - （２１）有効成分としてＲ＾１は、炭素原子数１ないし
４個の直鎖あるいは分枝鎖のアルキル基、アルキルチオ
基、ハロゲン原子、置換されていても良いアミノ基、脂
肪族あるいは芳香族アルコールとエステルを形成してい
ても良いカルボキシル基、またはフェニル基により少な
くとも１個以上置換されていてもよいフリル基、イソオ
キサゾリル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジ
ニル基、キノリル基、ベンゾジオキソリル基、チエニル
基、ピリジル基、インドリル基、インデニル基、または
フェニル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒和
物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲第２
０項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組
成物。 - （２２）有効成分としてＲ＾１がＮ−メチルピロール−
２−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒和
物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲第２
１項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組
成物。 - （２３）有効成分としてＲ＾１がフリル基である化合物
、その塩およびそれらの溶媒和物のうち少なくとも一つ
を含有する特許請求の範囲第２１項記載の利尿、降圧、
抗浮腫および腹水除去用医薬組成物。 - （２４）有効成分としてＲ＾１が２，４−ジメチルフラ
ン−３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶
媒和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲
第２１項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医
薬組成物。 - （２５）有効成分としてＲ＾１が２−メチルチオフェン
−３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒
和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲第
２１項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬
組成物。 - （２６）有効成分としてＲ＾１が３−メチルチオフェン
−２−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒
和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲第
２１項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬
組成物。 - （２７）有効成分としてＲ＾１が４−メチルチオフェン
−３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒
和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲第
２１項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬
組成物。 - （２８）有効成分としてＲ＾１が２−エチルチオフェン
−３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒
和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲第
２１項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬
組成物。 - （２９）有効成分としてＲ＾１が２−クロロチオフェン
−３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒
和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲第
２１項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬
組成物。 - （３０）有効成分としてＲ＾１が２−メチルピリジン−
３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒和
物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲第２
１項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組
成物。 - （３１）有効成分としてＲ＾１が４−メチルピリジン−
３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒和
物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲第２
１項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組
成物。 - （３２）有効成分としてＲ＾１が２−エチルチオピリジ
ン−３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶
媒和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲
第２１項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医
薬組成物。 - （３３）有効成分としてＲ＾１が３，５−ジメチルイソ
オキサゾール−４−イル基である化合物、その塩および
それらの溶媒和物のうち少なくとも一つを含有する特許
請求の範囲第２１項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹
水除去用医薬組成物。 - （３４）有効成分としてＲ＾１が１，３−ベンゾジオキ
ソール−４−イル基である化合物、その塩およびそれら
の溶媒和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の
範囲第２１項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去
用医薬組成物。 - （３５）有効成分としてＲ＾１がキノリン−４−イル基
である化合物、その塩およびそれらの溶媒和物のうち少
なくとも一つを含有する特許請求の範囲第２１項記載の
利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物。 - （３６）有効成分としてＲ＾１がＮ−メチルインドール
−２−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒
和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲第
２１項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬
組成物。 - （３７）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は、置換されていてもよい芳香族基を、
Ｘはハロゲン原子を、波線はシン（ｓｙｎ）型またはア
ンチ（ａｎｔｉ）型の結合を表す。）で表される、１−
アシル−７−ハロ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キ
ノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導体合成に
おける中間化合物である１−アシル−７−ハロ−２，３
−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン誘導体。 - （３８）Ｒ＾１が、炭素原子数１ないし４個の直鎖ある
いは分枝鋼のアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原
子、置換されていても良いアミノ基、脂肪族あるいは芳
香族アルコールとエステルを形成していても良いカルボ
キシル基、またはフェニル基により少なくとも１個以上
置換されていてもよいフリル基、イソオキサゾリル基、
ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キノリ
ル基、ベンゾジオキソリル基、チエニル基、ピリジル基
、インドリル基、インデニル基、またはフェニル基であ
る特許請求の範囲第３７項記載の化合物。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62276474A JP2602037B2 (ja) | 1987-10-31 | 1987-10-31 | １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物 |
| CA000581642A CA1339663C (en) | 1987-10-31 | 1988-10-28 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivate, processfor producingthem and use thereof |
| US07/264,017 US4968680A (en) | 1987-10-31 | 1988-10-28 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives, process for producing them and use thereof |
| AT88118167T ATE107287T1 (de) | 1987-10-31 | 1988-10-31 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-chinolon-4-oxim- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung davon. |
| AU24549/88A AU612422B2 (en) | 1987-10-31 | 1988-10-31 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives process for producing them and use thereof |
| DE3850215T DE3850215T2 (de) | 1987-10-31 | 1988-10-31 | 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-chinolon-4-oxim-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung davon. |
| ES88118167T ES2056873T3 (es) | 1987-10-31 | 1988-10-31 | Derivados de 1-acil-2,3-dihidro-4-(1h)-quinolinona-4-oxima, procedimiento para producirlos y uso de los mismos. |
| EP88118167A EP0315115B1 (en) | 1987-10-31 | 1988-10-31 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives, process for producing them and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62276474A JP2602037B2 (ja) | 1987-10-31 | 1987-10-31 | １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01121269A true JPH01121269A (ja) | 1989-05-12 |
| JP2602037B2 JP2602037B2 (ja) | 1997-04-23 |
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ID=17569953
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62276474A Expired - Lifetime JP2602037B2 (ja) | 1987-10-31 | 1987-10-31 | １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4968680A (ja) |
| EP (1) | EP0315115B1 (ja) |
| JP (1) | JP2602037B2 (ja) |
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| AU (1) | AU612422B2 (ja) |
| CA (1) | CA1339663C (ja) |
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1988
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