JPH01157983A - テトラヒドロ−フロ及び−チェノ〔２，３−ｃ〕ピリジン類、該化合物を含む医薬製剤及びその製造法 - Google Patents
テトラヒドロ−フロ及び−チェノ〔２，３−ｃ〕ピリジン類、該化合物を含む医薬製剤及びその製造法Info
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- JPH01157983A JPH01157983A JP63272853A JP27285388A JPH01157983A JP H01157983 A JPH01157983 A JP H01157983A JP 63272853 A JP63272853 A JP 63272853A JP 27285388 A JP27285388 A JP 27285388A JP H01157983 A JPH01157983 A JP H01157983A
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- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新しい化合物を含む、テトラヒドロ−フロ及
び−チェノ［２，３−ｃ〕ビピリジン類びその酸付加塩
を医薬組成物、特にコリン様物質として使、用すること
に関するものである。
び−チェノ［２，３−ｃ〕ビピリジン類びその酸付加塩
を医薬組成物、特にコリン様物質として使、用すること
に関するものである。
一般式ｒ
（式中、Ｒ，は、水素、１個乃至８個の炭素原子を含む
分枝又は直鎮アルキル基（場合によってはＣＨ２がＣ＝
０で置換されていてもよい）、１個乃至４個の炭素原子
を含む分岐又は直鎖ヒドロキシアルキル基、１個乃至４
個の炭素原子を含む分枝又は直鎖アルコキシ基、ハロゲ
ン、シアノ基、Ｃ０ＯＲ’ （Ｒ’は１個乃至４個の
炭素原子を含む分枝又は直鎮アルキル基である。）であ
り、Ｒ２は、水素、ハロゲン又は、１個乃至４個の炭素
原子を含む分枝又は直鎖アルキル基であり、Ｒ３は、水
素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分枝又は直鎮ア
ルキル基であり、 Ｒ４は、水素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分枝
又は直鎮アルキル基であり、 Ｒ３は、水素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分岐
又は直鎖アルキル基であり、 Ｒ６は、水素又はメチル基であり、 また、Ｘは酸素又は硫黄である。） で表わされる化合物及び場合によっては、その薬理学的
に許容された酸付加塩又は第四級化合物は、コリン様性
質をもつ医薬組成物として使用しうることが分った。
分枝又は直鎮アルキル基（場合によってはＣＨ２がＣ＝
０で置換されていてもよい）、１個乃至４個の炭素原子
を含む分岐又は直鎖ヒドロキシアルキル基、１個乃至４
個の炭素原子を含む分枝又は直鎖アルコキシ基、ハロゲ
ン、シアノ基、Ｃ０ＯＲ’ （Ｒ’は１個乃至４個の
炭素原子を含む分枝又は直鎮アルキル基である。）であ
り、Ｒ２は、水素、ハロゲン又は、１個乃至４個の炭素
原子を含む分枝又は直鎖アルキル基であり、Ｒ３は、水
素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分枝又は直鎮ア
ルキル基であり、 Ｒ４は、水素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分枝
又は直鎮アルキル基であり、 Ｒ３は、水素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分岐
又は直鎖アルキル基であり、 Ｒ６は、水素又はメチル基であり、 また、Ｘは酸素又は硫黄である。） で表わされる化合物及び場合によっては、その薬理学的
に許容された酸付加塩又は第四級化合物は、コリン様性
質をもつ医薬組成物として使用しうることが分った。
本発明の目的のため、他の官能基成分として使用されう
るアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基及びオ
クチル基及びそれらのアイソマーがある。
るアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基及びオ
クチル基及びそれらのアイソマーがある。
一般式Ｉの化合物のうち、好ましいものは、Ｒ１が１個
乃至８個の炭素原子、より特別な場合は１個乃至４個の
炭素原子を含む分枝又は直鎖アルキル基であり、Ｒ２、
Ｒ３そして、または、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素で
あり、及びＲ４が１個乃至４個の炭素原子を含む分枝又
は直鎖アルキル基であるものである。
乃至８個の炭素原子、より特別な場合は１個乃至４個の
炭素原子を含む分枝又は直鎖アルキル基であり、Ｒ２、
Ｒ３そして、または、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素で
あり、及びＲ４が１個乃至４個の炭素原子を含む分枝又
は直鎖アルキル基であるものである。
他の置換基の一部をなすものを含む、好ましいアルキル
基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、二級ブチル基、イソブチル基及
び三級ブチル基である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素を含む群から選択された１つの原子を示す
。
基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、二級ブチル基、イソブチル基及
び三級ブチル基である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素を含む群から選択された１つの原子を示す
。
特に好ましい、一般式Ｉの化合物は、Ｘが酸素原子、Ｒ
１及びＲ９は同じでも異なっていてもよく、１個乃至４
個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはＲ１はメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基で
かつ、Ｒ４がメチル基であり、またＲ２、Ｒ３、Ｒ３及
びＲ６は水素であるものである。
１及びＲ９は同じでも異なっていてもよく、１個乃至４
個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはＲ１はメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基で
かつ、Ｒ４がメチル基であり、またＲ２、Ｒ３、Ｒ３及
びＲ６は水素であるものである。
好ましい塩基、その薬理学的に許容しうる酸付加塩及び
第四級化合物には、 ２．６−シメチルー４．５，６．７−テトラヒドローフ
ロ［：２．３−ｃ）ピリジン ２．６−シメチルー４．５．６．７−テトラヒドローチ
エノ ［２，３−Ｃ〕ピリジン６−メチル−４，５，６
，７−テトラヒドローチエノ（２，３−ｃＥ ピリジン ６−メチル−４，５，６゜７−テトラヒドローフロ［２
，３−ｃ）ピリジン ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドローフロ［２
，３−ｃＥ ピリジン ２−エチル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ローフロ［２，３−ｃ］ピリジン６−メチル−２＝ｎ−
プロピル−４，５，６゜７−テトラヒドロー７０［：２
．３−ｃ）ピリジン ６−メチル−２−ｎ−ブチル−４，５，６，７＝テトラ
ヒドロ−フロ［２，３−ｃ〕ピリジン ６−メチル−２−イソ−ブチル−４，５，６゜７−テト
ラヒドローフロ［２，３−ｃ〕ピリジン ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドローチエノ［
２，、，３−Ｃ〕ピリジン ２．３．６−ドリメチルー４．５．６．７−テトラヒド
ローチエノ ［２，３−ｃＥ ピリジン６−エチル−２
−メチル−４，５，６，７−テトラヒドローチエノ ［
２，３−ｃ：ｌ ピリジン２−クロロ−６−メチル−４
，５，６，７−テトラヒドローチエノ ［２，３−ｃＥ
ピリジン２−メチル−６，６−シメチルー４． ５．
６゜７−テトラヒドローチエノ ［２，３−ｃＥ ピ
リジニウム・ヨーダイト ２−メチル−６，６−シメチルー４． ５． ６゜７−
テトラヒドローフロ［２，３−ｃ］ピリジニウム・ヨー
ダイト ２−アセチル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドローチエノ ［：２．３−ｃ］ピリジン ２−ブロモ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−チェノ ［：２．３−ｃ：］ ］ピリジン３，６−
シメチルー４ ５． ６． ７−テトラヒドローフロ［
：２，３−Ｃ］ピリジン ２−エチル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ローフロ［２，３−＋：］ ピリジン２−エトキシカル
ボニル−６−メチル−４，５゜６．７−テトラヒドロー
フロ［：２． ３−ｃｌピリジン ２−アセチル−３，６−シメチルー４．５，６゜７−テ
トラヒドローフロ［２，３−ｃｌ ピリジン ２−エチル−３，６−シメチルー４．５，６゜７−テト
ラヒドローフロ［：２．３−ｃ］ピリジン ２−ブロモ−３，６−シメチルー４． ５． ６゜７−
テトラヒドローフロ［２，３−ｃ〕ピリジン ２−クロロ−３，６−シメチルー４． ５． ６゜７−
テトラヒドローフロ［：２．３−ｃ〕 ピリジン ２−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ローフロ［２，３−ｃ：］ ピリジン２−ヒドロキシメ
チル−６−メチル−４，５゜６．７−テトラヒドローフ
ロ［２，３−ｃ〕ピリジン がある。
第四級化合物には、 ２．６−シメチルー４．５，６．７−テトラヒドローフ
ロ［：２．３−ｃ）ピリジン ２．６−シメチルー４．５．６．７−テトラヒドローチ
エノ ［２，３−Ｃ〕ピリジン６−メチル−４，５，６
，７−テトラヒドローチエノ（２，３−ｃＥ ピリジン ６−メチル−４，５，６゜７−テトラヒドローフロ［２
，３−ｃ）ピリジン ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドローフロ［２
，３−ｃＥ ピリジン ２−エチル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ローフロ［２，３−ｃ］ピリジン６−メチル−２＝ｎ−
プロピル−４，５，６゜７−テトラヒドロー７０［：２
．３−ｃ）ピリジン ６−メチル−２−ｎ−ブチル−４，５，６，７＝テトラ
ヒドロ−フロ［２，３−ｃ〕ピリジン ６−メチル−２−イソ−ブチル−４，５，６゜７−テト
ラヒドローフロ［２，３−ｃ〕ピリジン ２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドローチエノ［
２，、，３−Ｃ〕ピリジン ２．３．６−ドリメチルー４．５．６．７−テトラヒド
ローチエノ ［２，３−ｃＥ ピリジン６−エチル−２
−メチル−４，５，６，７−テトラヒドローチエノ ［
２，３−ｃ：ｌ ピリジン２−クロロ−６−メチル−４
，５，６，７−テトラヒドローチエノ ［２，３−ｃＥ
ピリジン２−メチル−６，６−シメチルー４． ５．
６゜７−テトラヒドローチエノ ［２，３−ｃＥ ピ
リジニウム・ヨーダイト ２−メチル−６，６−シメチルー４． ５． ６゜７−
テトラヒドローフロ［２，３−ｃ］ピリジニウム・ヨー
ダイト ２−アセチル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドローチエノ ［：２．３−ｃ］ピリジン ２−ブロモ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−チェノ ［：２．３−ｃ：］ ］ピリジン３，６−
シメチルー４ ５． ６． ７−テトラヒドローフロ［
：２，３−Ｃ］ピリジン ２−エチル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ローフロ［２，３−＋：］ ピリジン２−エトキシカル
ボニル−６−メチル−４，５゜６．７−テトラヒドロー
フロ［：２． ３−ｃｌピリジン ２−アセチル−３，６−シメチルー４．５，６゜７−テ
トラヒドローフロ［２，３−ｃｌ ピリジン ２−エチル−３，６−シメチルー４．５，６゜７−テト
ラヒドローフロ［：２．３−ｃ］ピリジン ２−ブロモ−３，６−シメチルー４． ５． ６゜７−
テトラヒドローフロ［２，３−ｃ〕ピリジン ２−クロロ−３，６−シメチルー４． ５． ６゜７−
テトラヒドローフロ［：２．３−ｃ〕 ピリジン ２−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ローフロ［２，３−ｃ：］ ピリジン２−ヒドロキシメ
チル−６−メチル−４，５゜６．７−テトラヒドローフ
ロ［２，３−ｃ〕ピリジン がある。
一般式Ｉの化合物のうちのいくつかは、既知のものであ
る。ドイツ孔Ｓ ２６２８０４５は、抗炎症性、抗不静
脈性及び血小板凝固阻害効果をもつ化合物のような、６
位及び７位が排他的に置換を受けたテトラヒドロチェノ
ピリジン類を公開している。
る。ドイツ孔Ｓ ２６２８０４５は、抗炎症性、抗不静
脈性及び血小板凝固阻害効果をもつ化合物のような、６
位及び７位が排他的に置換を受けたテトラヒドロチェノ
ピリジン類を公開している。
テトラヒドロ−チェノピリジン類とは対照的に、医薬組
成物として、対応するテトラヒドロ−フロピリジン類を
利用することは知られていない。
成物として、対応するテトラヒドロ−フロピリジン類を
利用することは知られていない。
一般式Ｉの化合物は、ムスカリン様作動性を示し、それ
故、コリン作動性システムの機能の制限を含む病気の治
療に適している。
故、コリン作動性システムの機能の制限を含む病気の治
療に適している。
本発明に従う一般式Ｉの第四級アミンは、ＣＮＳにおけ
るムスカリン様レセプターと親和性をもち、また動物実
験ではＣＮＳにおけるムスカリン様作動性を示す。
るムスカリン様レセプターと親和性をもち、また動物実
験ではＣＮＳにおけるムスカリン様作動性を示す。
このようにして、例えば、２，６−シメチルー４．５，
６．７−テトラヒドロ−フロＣ２，３−Ｃ〕ピリジン・
塩酸塩は、３ ｍｇ／ｋｇ ｐ、 ｏ、 （１ｍｇ／ｋ
ｇｉ、ｖ、）の量を投与したとき、圧気の犬の脳波図に
コリン様物質に典型的な覚醒作用を示す。
６．７−テトラヒドロ−フロＣ２，３−Ｃ〕ピリジン・
塩酸塩は、３ ｍｇ／ｋｇ ｐ、 ｏ、 （１ｍｇ／ｋ
ｇｉ、ｖ、）の量を投与したとき、圧気の犬の脳波図に
コリン様物質に典型的な覚醒作用を示す。
ハロペリドールで処理したサルでは、本発明に従う化合
物、例えば、２．６−シメチルー４．５゜６．７−テト
ラヒドローチエノ ［２，’３−ｃ〕ピリジン・塩酸塩
Ｃ１ｍｇ／ ｋｇ ｉ、 ｍ、以下の投与〕は、ハロペ
リドールに寄因する悪性運動障害を促進するか、もしく
は、閾値以下の投与で悪性運動障害を引き起こすであろ
う。さらに、インパビトロのテストでは、本発明に従う
化合物は、ムスカリン様結合性又は、ムスカリン様拮抗
性ＧＴＰシフト（グアノシンミリン酸）を示ス。ハース
コウィッツ（）Ｉｉｒｓｃｈｏｗｉｔｚ）、ハフ−（Ｈ
ａｍｍｅｒ）、ギアチエ’／ティ（Ｇｉａｃｃｈｅｔｔ
ｉ）、カーンス（Ｋｅｉｒｎｓ）、レヴン（Ｌｅｖｉｎ
ｅ）編、プロシーディング・イン・ナショナル・シンポ
ジウム・オン・サブタイプ・サブ・ムスカリニツタ・レ
セブターズ（Ｐｒｏｃ、 Ｉｎｔｅｒｎａｔ。
物、例えば、２．６−シメチルー４．５゜６．７−テト
ラヒドローチエノ ［２，’３−ｃ〕ピリジン・塩酸塩
Ｃ１ｍｇ／ ｋｇ ｉ、 ｍ、以下の投与〕は、ハロペ
リドールに寄因する悪性運動障害を促進するか、もしく
は、閾値以下の投与で悪性運動障害を引き起こすであろ
う。さらに、インパビトロのテストでは、本発明に従う
化合物は、ムスカリン様結合性又は、ムスカリン様拮抗
性ＧＴＰシフト（グアノシンミリン酸）を示ス。ハース
コウィッツ（）Ｉｉｒｓｃｈｏｗｉｔｚ）、ハフ−（Ｈ
ａｍｍｅｒ）、ギアチエ’／ティ（Ｇｉａｃｃｈｅｔｔ
ｉ）、カーンス（Ｋｅｉｒｎｓ）、レヴン（Ｌｅｖｉｎ
ｅ）編、プロシーディング・イン・ナショナル・シンポ
ジウム・オン・サブタイプ・サブ・ムスカリニツタ・レ
セブターズ（Ｐｒｏｃ、 Ｉｎｔｅｒｎａｔ。
Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ５ｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ
九１ｕｓｃａｒｉｎｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）Ｔ、
［、Ｐ、 Ｓ、増刊、ｐ４〜８．１９８４年、バードサ
ル（Ｂｉｒｄｓａｌｌ） 、Ｎ、１０Ｍ、、 Ｅ、Ｃ，
ハルム（Ｈｕｌｍｅ）及びＪ、Ｍ、ストックトン（Ｓｔ
ａｃｋｔｏｎ）参照。
九１ｕｓｃａｒｉｎｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）Ｔ、
［、Ｐ、 Ｓ、増刊、ｐ４〜８．１９８４年、バードサ
ル（Ｂｉｒｄｓａｌｌ） 、Ｎ、１０Ｍ、、 Ｅ、Ｃ，
ハルム（Ｈｕｌｍｅ）及びＪ、Ｍ、ストックトン（Ｓｔ
ａｃｋｔｏｎ）参照。
ムスカリン様コリン作動性システムにおけるレセプター
結合研究を、以下に挙げた文献のものと起源を同じくす
る三つのレセプターサブタイプについて行った： ワトソン（Ｗａｔｓｏｎ） 、Ｍ、、 Ｈ，１，ヤマム
ラ（Ｙａｍａｍｕｒａ）及び（すＲ，ロエスヶ（Ｒｏｅ
ｓｋｅ） １９８３年、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉ、）３２巻、３００１〜３０１１頁；ハフ −
（Ｈａｍｍｅｒ） 、Ｒ，、Ｃ，Ｐ、ベリー（Ｂｅｒｒ
ｉｅ）、Ｎ、ｌ：：、！、バードサル（Ｂｉｒｄｓａｌ
ｌ）、Ａ、Ｓ、’Ｖ、バーゲン（Ｂｕｒｇｅｎ）及びＥ
、 Ｃ，ハルメ（Ｈｕｌｍｅ） 、１９８０年、ネイチ
＋ −（Ｎａｔｕｒｅ） 、２８３巻、９０〜９２頁；
ハフ（Ｈａｍｍａｒ） 、Ｒ，、ジラルド（Ｃｉｒａｌ
ｄｓ）、Ｇ、８．シアビ（Ｓｃｈｉａｖｉ’） 、Ｅ、
モンフェリニ（！Ｊｏｎｆｅｒｉｎｉ）及びＨ，ラブイ
ンスキー（Ｌａｄ １ｎｓｋｙ）、１９８６年、ライフ
・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、）、３８巻、１６５
３〜１６６２頁。
結合研究を、以下に挙げた文献のものと起源を同じくす
る三つのレセプターサブタイプについて行った： ワトソン（Ｗａｔｓｏｎ） 、Ｍ、、 Ｈ，１，ヤマム
ラ（Ｙａｍａｍｕｒａ）及び（すＲ，ロエスヶ（Ｒｏｅ
ｓｋｅ） １９８３年、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉ、）３２巻、３００１〜３０１１頁；ハフ −
（Ｈａｍｍｅｒ） 、Ｒ，、Ｃ，Ｐ、ベリー（Ｂｅｒｒ
ｉｅ）、Ｎ、ｌ：：、！、バードサル（Ｂｉｒｄｓａｌ
ｌ）、Ａ、Ｓ、’Ｖ、バーゲン（Ｂｕｒｇｅｎ）及びＥ
、 Ｃ，ハルメ（Ｈｕｌｍｅ） 、１９８０年、ネイチ
＋ −（Ｎａｔｕｒｅ） 、２８３巻、９０〜９２頁；
ハフ（Ｈａｍｍａｒ） 、Ｒ，、ジラルド（Ｃｉｒａｌ
ｄｓ）、Ｇ、８．シアビ（Ｓｃｈｉａｖｉ’） 、Ｅ、
モンフェリニ（！Ｊｏｎｆｅｒｉｎｉ）及びＨ，ラブイ
ンスキー（Ｌａｄ １ｎｓｋｙ）、１９８６年、ライフ
・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、）、３８巻、１６５
３〜１６６２頁。
その結果を表１にまとめた。
表工：レセプター結合研究の結果
〔３Ｈ〕 リガンド ピレン−Ｎ−メチルスコポ
ルアミンゼピンレセプター結合 〔μＭ
ａｊ！］Ｘ Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ。
ルアミンゼピンレセプター結合 〔μＭ
ａｊ！］Ｘ Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ。
ＯＣ）１． ＨＨＣＨ，Ｈ８，３６，５２４，２Ｓ
Ｃ）１． ＨＨＣＨ，Ｈ７，５１４５３，１Ｓ
ＨＨＨＣＨ，Ｈ３６，３＞１００ ＞１００Ｓ
ＣＨ，）ｌ ＨＨＨ３９，６＞１００ ＞
１００Ｓ ＣＨ，ＨＩＩ Ｃ１１，ＣＨ，５，８
８，４３４，１Ｓ Ｃ１１，Ｈ）ｌ Ｅｔ
Ｈ２，２４，５１１，４０ｎＪｕ Ｈ）Ｉ Ｃ
Ｌ ＨＯ，５０，７％ＯＥｔ ＨＨＣ）１．
Ｈ１，４１，０％Ｏ１ｓｏ−ＢｕＨＨＣＬ ＨＯ，
８２，５２，７Ｄ Ｃ）１． ＣＨ，Ｈａｔ
Ｈ３，２３，２％Ｒ，＝水素［Ｂｕ ＝ブチル基 Ｅ
ｔ＝エチル基〕本発明に従う化合物は、作動薬結合部位
から、高い親和性をもつムスカリン様作勧薬を追い出す
。
Ｃ）１． ＨＨＣＨ，Ｈ７，５１４５３，１Ｓ
ＨＨＨＣＨ，Ｈ３６，３＞１００ ＞１００Ｓ
ＣＨ，）ｌ ＨＨＨ３９，６＞１００ ＞
１００Ｓ ＣＨ，ＨＩＩ Ｃ１１，ＣＨ，５，８
８，４３４，１Ｓ Ｃ１１，Ｈ）ｌ Ｅｔ
Ｈ２，２４，５１１，４０ｎＪｕ Ｈ）Ｉ Ｃ
Ｌ ＨＯ，５０，７％ＯＥｔ ＨＨＣ）１．
Ｈ１，４１，０％Ｏ１ｓｏ−ＢｕＨＨＣＬ ＨＯ，
８２，５２，７Ｄ Ｃ）１． ＣＨ，Ｈａｔ
Ｈ３，２３，２％Ｒ，＝水素［Ｂｕ ＝ブチル基 Ｅ
ｔ＝エチル基〕本発明に従う化合物は、作動薬結合部位
から、高い親和性をもつムスカリン様作勧薬を追い出す
。
〔３Ｈ〕シス−メチル−ジオキソラン結合研究の結果は
、Ａ、クロス（Ｃ１ａｓｓ）等（ナウニン・シミエテヘ
ルグス・アーク・ファーマコロジー（ＮａｕｎｙｎＳｃ
ｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、） ３３５巻、３７２〜３７７ （１９８７年
））ものと一致した。
、Ａ、クロス（Ｃ１ａｓｓ）等（ナウニン・シミエテヘ
ルグス・アーク・ファーマコロジー（ＮａｕｎｙｎＳｃ
ｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、） ３３５巻、３７２〜３７７ （１９８７年
））ものと一致した。
その結果を表Ｉａにまと袷だ。
表１ａ
〔Ｈ３〕 リガンド シス−メチルジオキソランレ
セプター結合 ｋｉ ＣＩＯ−９Ｍｏｆ！／１ ｔ
ｒ〕Ｏｎ−Ｂｕ ＨＨＣ）１３ ）１ ３
９ＯＮ−Ｐｒ ＨＨＣＨ，Ｈ５３ ０１ＥｔＨＨＣＬＨ５２ ０ＣＨ，ＨＨＣＨ３Ｈ８１ Ｏｎ−Ｐｒ）Ｉ ）ＩＨＨ１６０ Ｒｇ”水素、Ｅｔ＝エチル基、Ｐｒ＝プロピル基薬理学
的知見に照らして、これら化合物は次の病気の治療に適
している；アルツハイマー病、老人性痴呆症及び認識障
害、そして又、これら化合物は、記憶力を改善するのに
用いられる。
セプター結合 ｋｉ ＣＩＯ−９Ｍｏｆ！／１ ｔ
ｒ〕Ｏｎ−Ｂｕ ＨＨＣ）１３ ）１ ３
９ＯＮ−Ｐｒ ＨＨＣＨ，Ｈ５３ ０１ＥｔＨＨＣＬＨ５２ ０ＣＨ，ＨＨＣＨ３Ｈ８１ Ｏｎ−Ｐｒ）Ｉ ）ＩＨＨ１６０ Ｒｇ”水素、Ｅｔ＝エチル基、Ｐｒ＝プロピル基薬理学
的知見に照らして、これら化合物は次の病気の治療に適
している；アルツハイマー病、老人性痴呆症及び認識障
害、そして又、これら化合物は、記憶力を改善するのに
用いられる。
一般弐Ｉの第四級化合物は特に、末梢的適用、例えば、
緑内障に適している。
緑内障に適している。
さらに、本発明は一般式Ｉ
（式中、Ｒ１が水素、１個乃至８個の炭素原子を含む分
枝又は直鎖アルキル基（ＣＨ，が場合によっては、Ｃ＝
Ｏで置換されていてもよい）、１個乃至４個の炭素原子
を含む分枝又は直鎖ヒドロキシアルキル基、１個乃至４
個の炭素原子を含む分岐又は直鎖アルコキシ基、ハロゲ
ン、シアノ基、ＣＤＯＲ’ （Ｒ’は１個乃至４個の
炭素原子を含む分岐又は直鎖アルキル基である。）であ
り、Ｒ２が、水素、ハロゲン又は、１個乃至４個の炭素
原子を含む分枝又は直鎮アルキル基であり、Ｒ３が、水
素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分枝又は直鎖ア
ルキル基であり、 Ｒ１が水素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分枝又
は直鎮アルキル基であり、 Ｒ５が水素又は１個乃至４個の炭素原子を含む分岐又は
直鎮アルキル基であり、 Ｒ６が水素又はメチル基であり、また Ｘが酸素又は硫黄である。） で表わされる新しい化合物及びその薬理学的に許容され
る酸付加塩又は第四級化合物に関するもので、遊離塩基
の場合には、もし ｘ−ｂ＜酸素９つＲ＋ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｓ及びＲ６が
水素の場合、Ｒ２はメチル基ではない、また、もしＸが
硫黄の場合、Ｒ，乃至Ｒ６は全て、水素であってはなら
ない； またもし、Ｘが硫黄で、かつ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３
及びＲ６が水素の場合、Ｒ１はメチル基ではない という条件に叶うものに関するものである。
枝又は直鎖アルキル基（ＣＨ，が場合によっては、Ｃ＝
Ｏで置換されていてもよい）、１個乃至４個の炭素原子
を含む分枝又は直鎖ヒドロキシアルキル基、１個乃至４
個の炭素原子を含む分岐又は直鎖アルコキシ基、ハロゲ
ン、シアノ基、ＣＤＯＲ’ （Ｒ’は１個乃至４個の
炭素原子を含む分岐又は直鎖アルキル基である。）であ
り、Ｒ２が、水素、ハロゲン又は、１個乃至４個の炭素
原子を含む分枝又は直鎮アルキル基であり、Ｒ３が、水
素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分枝又は直鎖ア
ルキル基であり、 Ｒ１が水素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分枝又
は直鎮アルキル基であり、 Ｒ５が水素又は１個乃至４個の炭素原子を含む分岐又は
直鎮アルキル基であり、 Ｒ６が水素又はメチル基であり、また Ｘが酸素又は硫黄である。） で表わされる新しい化合物及びその薬理学的に許容され
る酸付加塩又は第四級化合物に関するもので、遊離塩基
の場合には、もし ｘ−ｂ＜酸素９つＲ＋ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｓ及びＲ６が
水素の場合、Ｒ２はメチル基ではない、また、もしＸが
硫黄の場合、Ｒ，乃至Ｒ６は全て、水素であってはなら
ない； またもし、Ｘが硫黄で、かつ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３
及びＲ６が水素の場合、Ｒ１はメチル基ではない という条件に叶うものに関するものである。
Ｐ、メルテンス（！、Ｉ ｅ ｒ ｔ ｅ ｎ ｓ ）
等（ジャーナル・才ブ・オーガニック・ケミストリー（
Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、）３３巻、１３３頁（１９
６８年））は、Ｎ−（５−メチル−２−フルフリル）−
Ｎ−メチル−グリシン・エチルエステルのような、適当
な置換フランの環状化反応により、次のようなタイプの
未知のテトラヒドロ［２，３−ｃ）ピリジン類を合成す
るというむなしい試みを行った。本発明により、現在に
なって始めて、上記の構造をもつテトラヒドロフロ［２
，３−ｃ〕ビピリジン類びその酸付加塩が合成すること
ができた。
等（ジャーナル・才ブ・オーガニック・ケミストリー（
Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、）３３巻、１３３頁（１９
６８年））は、Ｎ−（５−メチル−２−フルフリル）−
Ｎ−メチル−グリシン・エチルエステルのような、適当
な置換フランの環状化反応により、次のようなタイプの
未知のテトラヒドロ［２，３−ｃ）ピリジン類を合成す
るというむなしい試みを行った。本発明により、現在に
なって始めて、上記の構造をもつテトラヒドロフロ［２
，３−ｃ〕ビピリジン類びその酸付加塩が合成すること
ができた。
本発明に従う化合物は、従来の同様な方法によっても合
成することができる。
成することができる。
一般式
（式中、Ｒ１乃至Ｒ６及びＸは、先に定義したものであ
る。） で表わされる化合物の４−ヒドロキシ置換体から出発し
て、これら化合物は、還元によって、一般式Ｉの化合物
に転換し、引きつづいて、従来法により、その酸付加塩
又は第四級塩に転換する。もし、Ｒ３がヒドロキシ基又
はカルボニル基（ケトン又はアルデヒド）のような被還
元性官能基を含むならば、これをまず、保護基で保護し
なければならないのは言うまでもない。還元終了後、こ
の保護基は、分離される。
る。） で表わされる化合物の４−ヒドロキシ置換体から出発し
て、これら化合物は、還元によって、一般式Ｉの化合物
に転換し、引きつづいて、従来法により、その酸付加塩
又は第四級塩に転換する。もし、Ｒ３がヒドロキシ基又
はカルボニル基（ケトン又はアルデヒド）のような被還
元性官能基を含むならば、これをまず、保護基で保護し
なければならないのは言うまでもない。還元終了後、こ
の保護基は、分離される。
還元は、塩化スズ（ｎ）を含む氷酢酸と濃塩酸混合物中
、この反応混合物の沸点と室温の間の温度、好ましくは
５０℃乃至７０℃で簡便に行うことができる。
、この反応混合物の沸点と室温の間の温度、好ましくは
５０℃乃至７０℃で簡便に行うことができる。
その変法では、相当するアルコールを、氷酢酸中のヨウ
化水素酸及び赤リン混合物と沸点で反応させる。
化水素酸及び赤リン混合物と沸点で反応させる。
他の還元法は、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ）８３．３９巻（１６）、２６０９〜２６４５頁及び
テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）、８２．２３巻（１９）２０１９頁の
Ｗ、ハートウィグ（Ｈａｒｔｗｉｇ）による“アルコー
ルの徹底的脱酸素現性”という文献にまとめられている
。
ｎ）８３．３９巻（１６）、２６０９〜２６４５頁及び
テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）、８２．２３巻（１９）２０１９頁の
Ｗ、ハートウィグ（Ｈａｒｔｗｉｇ）による“アルコー
ルの徹底的脱酸素現性”という文献にまとめられている
。
Ｒ６が水素でかつ、Ｒ３がアシル基である一般式Ｉの化
合物は、一般式 に３ （式中、Ｒ，乃至Ｒ４及びＸは先に定義したものである
。） で表わされる化合物から直接得ることができる。
合物は、一般式 に３ （式中、Ｒ，乃至Ｒ４及びＸは先に定義したものである
。） で表わされる化合物から直接得ることができる。
この脱酸素は、例えば、ヒドラジン水和物を用いたウォ
ルフ・キッシュナー（１すｏｌｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ）法
又は、ハング・ミンロン（Ｈｕａｎｇ−九１ｉｎｌｏｎ
）変法で行なわれる。
ルフ・キッシュナー（１すｏｌｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ）法
又は、ハング・ミンロン（Ｈｕａｎｇ−九１ｉｎｌｏｎ
）変法で行なわれる。
Ｒ４がアルキル基である一般式■の化合物は、ロイカー
ト・ワラツク（Ｌｅｕｋａｒｔ−Ｗａｌｌａｃｋ）反応
におけるような還元的条件下、カルボニル化合物との反
応、もくしは従来法により、Ｒ４が水素である一般式Ｉ
の化合物をＮ−アルキル化することにより得ることがで
きる。
ト・ワラツク（Ｌｅｕｋａｒｔ−Ｗａｌｌａｃｋ）反応
におけるような還元的条件下、カルボニル化合物との反
応、もくしは従来法により、Ｒ４が水素である一般式Ｉ
の化合物をＮ−アルキル化することにより得ることがで
きる。
Ｒ１そして、またはＲ２が水素である一般弐■の化合物
を、親電子性芳香族置換により、対応するアルキル又は
アシル誘導体に転換できる。もし、Ｒ１及びＲ２が両方
共水素ならば、置換は、この化合物の２の位置に起こる
のが好ましい。
を、親電子性芳香族置換により、対応するアルキル又は
アシル誘導体に転換できる。もし、Ｒ１及びＲ２が両方
共水素ならば、置換は、この化合物の２の位置に起こる
のが好ましい。
また、芳香族環は、親核性芳香族置換反応を受は入れる
。Ｒ，が塩素又は臭素のようなハロゲンである一般式■
の化合物は、対応するアルキル又はアルコキシ化合物に
転換することができる。芳香族置換の反応条件は、周知
のものであり、ここでの説明を必要としない。例えば、
シアン化銅（Ｉ）と反応させることにより、対応するニ
トリルが得られる。
。Ｒ，が塩素又は臭素のようなハロゲンである一般式■
の化合物は、対応するアルキル又はアルコキシ化合物に
転換することができる。芳香族置換の反応条件は、周知
のものであり、ここでの説明を必要としない。例えば、
シアン化銅（Ｉ）と反応させることにより、対応するニ
トリルが得られる。
一般式
（式中、Ｒ，乃至Ｒ１が互いに独立して、先に定義した
ように水素又はアルキル基であり、Ｒ７は水素又は炭素
数１〜３の分岐又は直鎖アルキル基であり、具体的には
メチル、エチル又はプロピルであるが、水素が好ましい
。） で表わされるＮ−アリル−チオフェン誘導体は、ハロゲ
ン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような不活性有
機溶媒中、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下
環状化して、一般式Ｉの化合物を生ずる。
ように水素又はアルキル基であり、Ｒ７は水素又は炭素
数１〜３の分岐又は直鎖アルキル基であり、具体的には
メチル、エチル又はプロピルであるが、水素が好ましい
。） で表わされるＮ−アリル−チオフェン誘導体は、ハロゲ
ン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような不活性有
機溶媒中、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下
環状化して、一般式Ｉの化合物を生ずる。
一般式Ｉの第四級化合物は、ニトロメタン、アセトニト
リル又はアルコールのような極性溶媒中、例えばヨウ化
メチノベメチル−ｐ−）ルエンスルホン酸塩のような適
当な四級化試薬との反応により、対応する三級アミンか
ら、従来法によって得ることができる。
リル又はアルコールのような極性溶媒中、例えばヨウ化
メチノベメチル−ｐ−）ルエンスルホン酸塩のような適
当な四級化試薬との反応により、対応する三級アミンか
ら、従来法によって得ることができる。
一般式■の化合物を製造する別の方法は、一般式
（式中、Ｘ及びＲ１乃至Ｒ６が先に定義したものである
。） で表わされるフロー又はチェノ〔２，３−ｃ〕ビピリジ
ン類Ｎ−アルキル化し、ついでそのピリジン環を還元す
ることによるものである。この方法においては、６−メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロフラン［２，３−
ｃ〕 ピリジンの合成にジオトン（Ｓｈｉｏｔｏｎｉ）
等（ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミスト
リー（Ｊ。
。） で表わされるフロー又はチェノ〔２，３−ｃ〕ビピリジ
ン類Ｎ−アルキル化し、ついでそのピリジン環を還元す
ることによるものである。この方法においては、６−メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロフラン［２，３−
ｃ〕 ピリジンの合成にジオトン（Ｓｈｉｏｔｏｎｉ）
等（ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミスト
リー（Ｊ。
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ、） 、２３巻、
２３３頁（１９８６年））によって用いられた反応条件
を使用することができる。
２３３頁（１９８６年））によって用いられた反応条件
を使用することができる。
また一般式Ｈのアルコールも、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、その他の不活性有機溶媒中、
水素化リチウム・アルミニウムのようなヒドリド錯体で
、対応するケトン類を還元することによる、従来法又は
、類似法によって合成される。
ル、テトラヒドロフラン、その他の不活性有機溶媒中、
水素化リチウム・アルミニウムのようなヒドリド錯体で
、対応するケトン類を還元することによる、従来法又は
、類似法によって合成される。
チェノ誘導体を合成する別法には、室温で、半濃縮塩酸
中等、プロトン性反応媒体中、次に示す一般式 の対応するホルミル誘導体又はそのアセタール類を反応
させ、つづいて、それらを還元し、弐■の化合物を得る
方法がある。
中等、プロトン性反応媒体中、次に示す一般式 の対応するホルミル誘導体又はそのアセタール類を反応
させ、つづいて、それらを還元し、弐■の化合物を得る
方法がある。
本発明に従う、一般式Ｉのテトラヒドロ−フロー又は−
チェノ ［２，３−ｃ）ピリジン類は、従来法に従って
、生理学的に許容しつる酸付加塩に転換することができ
る。
チェノ ［２，３−ｃ）ピリジン類は、従来法に従って
、生理学的に許容しつる酸付加塩に転換することができ
る。
塩形成に適した酸には、例えば、塩酸、臭素酸、ヨウ素
酸、フッ酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸
、醋酸、カプロン酸、吉草酸、シュウ酸、マロン酸、コ
ハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン
酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ
−アミノ安息香酸、フタル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、
アスコルビン酸及びメタンスルホン酸、８−クロロセオ
フィリン及びこれらに類するものが含まれる。
酸、フッ酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸
、醋酸、カプロン酸、吉草酸、シュウ酸、マロン酸、コ
ハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン
酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ
−アミノ安息香酸、フタル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、
アスコルビン酸及びメタンスルホン酸、８−クロロセオ
フィリン及びこれらに類するものが含まれる。
好ましい酸付加塩は、塩酸塩及び臭素酸塩である。
上述の方法を用いて、次に示すような一般式■の化合物
を得た。
を得た。
表ｌｌＲ５が水素の本発明に従う一般式■の化合物１０
Ｃ）１３ ８ ＨＣＨ３Ｈ２５６−２５
８分解２ ＳＣＬ ＨＨＣＨ，Ｈ２２６３、
Ｓ Ｃ１１，ＩＩ ＨＨＩＩ ２０１−２０２
４ Ｓ ［：Ｈ，ＨＨＣＨ，ＣＨ，２００−２０
２５Ｓ Ｃ）１． ＨＨＣ２）１． Ｈ２１
０−２１１６ＳＩｌ！）Ｉ）ＩｃＬＨ・２４７−２４８
７ ０ ＨＩＩ ＨＣＨ，）Ｉ ２６５−２
６６８ ０ ＨＣＬＨＣＨ３６ 表 ■（続き） ９０Ｈ）ＩＩ（Ｃ８，）！２６３ １００ｃＨツ ＨＨＣＬ Ｈ２５５１１０Ｃ
２Ｈ３Ｉｔ ＨＣＬ ）ｌ ２１５１２
Ｏｎ−Ｃ３Ｈ−）Ｉ ＨＣ）１３ Ｈ油
状（塩基）１３ ０ ｎ−［１，−Ｌ ｆｌ
）ｌ ＨＨ１７４−１７５１４０ｎ−Ｃ，ｌＩ
ｓ ＨＨＣＬ ）Ｉ １ｌｌｌｉ−１１
７１５０ｎ−ＣＪｓ Ｈ）ｌ ＨＨ１７０−１
７２ＣＩ。
Ｃ）１３ ８ ＨＣＨ３Ｈ２５６−２５
８分解２ ＳＣＬ ＨＨＣＨ，Ｈ２２６３、
Ｓ Ｃ１１，ＩＩ ＨＨＩＩ ２０１−２０２
４ Ｓ ［：Ｈ，ＨＨＣＨ，ＣＨ，２００−２０
２５Ｓ Ｃ）１． ＨＨＣ２）１． Ｈ２１
０−２１１６ＳＩｌ！）Ｉ）ＩｃＬＨ・２４７−２４８
７ ０ ＨＩＩ ＨＣＨ，）Ｉ ２６５−２
６６８ ０ ＨＣＬＨＣＨ３６ 表 ■（続き） ９０Ｈ）ＩＩ（Ｃ８，）！２６３ １００ｃＨツ ＨＨＣＬ Ｈ２５５１１０Ｃ
２Ｈ３Ｉｔ ＨＣＬ ）ｌ ２１５１２
Ｏｎ−Ｃ３Ｈ−）Ｉ ＨＣ）１３ Ｈ油
状（塩基）１３ ０ ｎ−［１，−Ｌ ｆｌ
）ｌ ＨＨ１７４−１７５１４０ｎ−Ｃ，ｌＩ
ｓ ＨＨＣＬ ）Ｉ １ｌｌｌｉ−１１
７１５０ｎ−ＣＪｓ Ｈ）ｌ ＨＨ１７０−１
７２ＣＩ。
＼
１６ ０ ＣＨ−ＣＩ（２，１１）Ｉ Ｈ８
１９Ｂ−１９９／ ＣＩ（。
１９Ｂ−１９９／ ＣＩ（。
１７ ０ 〃Ｉｔ ）ｌ Ｃｌｌ３”
Ｈ１２９−１３０１８０ＨＣ）ｌ、 ＩＩ Ｃ
ｌ（、Ｈ２６０−２６１１９０、ＣＩ（、Ｃｌｌ３ＨＣ
Ｈ３Ｈ２３５−２３６２００ＣＨ，ＣＨ３）Ｉ Ｃ
，）Ｉｓ ８ １８４−１８５−・般式Ｉの化合
物は、単独でも、また本発明に従う他の活性物質と組合
せて、また他のセレブロ活性化因子のような他の薬理学
的活性物質と組合せて用いることができる。投与に適し
た形体には、例えば、平板又はコートした錠剤、カプセ
ル、座薬、溶液、シロップ、エマルジョン又は、分散性
粉末がある。錠剤は、例えば、活性物質を、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム又はラクトースなどの不活性希
釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような消毒剤、
デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マ
グネシウム又は、タルクのような潤滑剤そして、または
、カルボキシメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロー
ス又はポリ酢酸ビニルのような遅延放出を得るための試
薬などのような従来の賦形剤と混合することにより作る
ことができる。またその錠剤は、いくつかの層を含むこ
ともある。
Ｈ１２９−１３０１８０ＨＣ）ｌ、 ＩＩ Ｃ
ｌ（、Ｈ２６０−２６１１９０、ＣＩ（、Ｃｌｌ３ＨＣ
Ｈ３Ｈ２３５−２３６２００ＣＨ，ＣＨ３）Ｉ Ｃ
，）Ｉｓ ８ １８４−１８５−・般式Ｉの化合
物は、単独でも、また本発明に従う他の活性物質と組合
せて、また他のセレブロ活性化因子のような他の薬理学
的活性物質と組合せて用いることができる。投与に適し
た形体には、例えば、平板又はコートした錠剤、カプセ
ル、座薬、溶液、シロップ、エマルジョン又は、分散性
粉末がある。錠剤は、例えば、活性物質を、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム又はラクトースなどの不活性希
釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような消毒剤、
デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マ
グネシウム又は、タルクのような潤滑剤そして、または
、カルボキシメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロー
ス又はポリ酢酸ビニルのような遅延放出を得るための試
薬などのような従来の賦形剤と混合することにより作る
ことができる。またその錠剤は、いくつかの層を含むこ
ともある。
コートした錠剤は、コリトン又はセラック、アラビアゴ
ム、タルク、二酸化チタン又は糖のような、通常錠剤を
コートするのに用いる物質で、錠剤と同様に、作ったコ
アーをコートすることにより、作ることができる。遅延
放出をさせたり、不一致をなくすため、そのコアも何層
かに分れていることもある。同様に、遅延放出をさせる
ため、錠剤コーティングも何層かでできていることもあ
るし、また錠剤のための、上述した賦形剤も使われる。
ム、タルク、二酸化チタン又は糖のような、通常錠剤を
コートするのに用いる物質で、錠剤と同様に、作ったコ
アーをコートすることにより、作ることができる。遅延
放出をさせたり、不一致をなくすため、そのコアも何層
かに分れていることもある。同様に、遅延放出をさせる
ため、錠剤コーティングも何層かでできていることもあ
るし、また錠剤のための、上述した賦形剤も使われる。
本発明に従う活性物質又はそれを組合せたもののシロッ
プは、さらにサッカリン、チク口、グリセリン又は糖の
ような甘味料及びバニリン又はオレンジ抽出物のような
香料等、調味料も含んでいる。
プは、さらにサッカリン、チク口、グリセリン又は糖の
ような甘味料及びバニリン又はオレンジ抽出物のような
香料等、調味料も含んでいる。
また、それらは、カルボキシメチルセルロースＮａ塩の
ようなサスペンション補助薬又は増粘剤、脂肪族アルコ
ールとエチレンオキシドとの縮合産物のような湿潤剤又
はｐ−ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤も含んで
いる。
ようなサスペンション補助薬又は増粘剤、脂肪族アルコ
ールとエチレンオキシドとの縮合産物のような湿潤剤又
はｐ−ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤も含んで
いる。
注入液は、ｐ−ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤
、又は、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のよ
うな安定化剤を添加する等通常の方法で調製し、出来た
溶液は注射用バイアル又はアンプルに移す。
、又は、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のよ
うな安定化剤を添加する等通常の方法で調製し、出来た
溶液は注射用バイアル又はアンプルに移す。
１つ以上の活性物質又は、活性物質を組合せたものを含
むカプセルは、例えば、その活性物質を、ラクトース又
はソルビトール等の不活性なキャリヤーと混合し、その
混合物をゼラチンカプセル中に、カプセル化することに
より作ることができる。
むカプセルは、例えば、その活性物質を、ラクトース又
はソルビトール等の不活性なキャリヤーと混合し、その
混合物をゼラチンカプセル中に、カプセル化することに
より作ることができる。
適当な座薬は、例えば、活性物質もしくはそれらを組合
せたものを、中性脂肪又はポリエチレングリコール又は
それらの誘導体のような従来からあるキャリヤーと混合
することにより作られる。
せたものを、中性脂肪又はポリエチレングリコール又は
それらの誘導体のような従来からあるキャリヤーと混合
することにより作られる。
次に挙げる例は、本発明の範囲を制限するものではなく
、説明するものである。
、説明するものである。
（医薬製剤の例）
Ａ）錠剤 錠剤１個当り活性物
質 １００ｍｇラクトース
１４０ｍｇコーンスターチ
２４０ｍｇポリビニルピロリドン １５ｍｇス
テアリン酸マグネシウム ５ ｍｇ００ｍｇ 細かくひいた活性物質、ラクトース及びいくらかのコー
ンスターチを一緒に混ぜる。この混合物をふるい分けし
てから、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿り気を与え
、湿り気がなくなり、モロモロになるまでこねる。その
こねたもの、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マ
グネシウムをふるいにかけ、−緒に混ぜる。その混合物
を適当な形と大きさの錠剤に成型する。
質 １００ｍｇラクトース
１４０ｍｇコーンスターチ
２４０ｍｇポリビニルピロリドン １５ｍｇス
テアリン酸マグネシウム ５ ｍｇ００ｍｇ 細かくひいた活性物質、ラクトース及びいくらかのコー
ンスターチを一緒に混ぜる。この混合物をふるい分けし
てから、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿り気を与え
、湿り気がなくなり、モロモロになるまでこねる。その
こねたもの、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マ
グネシウムをふるいにかけ、−緒に混ぜる。その混合物
を適当な形と大きさの錠剤に成型する。
Ｂ）錠剤 錠剤１個当り、 □
活性物質 ８０ｍｇコーンスター
チ １９０ｍｇラクトース
５５ｍｇ微結晶セルロース ３５
田ｇポリビニルピロリドン １５ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム ２ｍｇ４００＋ｎｇ 細かくひいた活性物質、一部のコーンスターチ、ラクト
ース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを一
緒に混ぜ、その混合物をふるいにかけ、残りのコーンス
ターチ及び水と合せて、ざらざら物質を作り、乾燥して
からふるいにかける。
チ １９０ｍｇラクトース
５５ｍｇ微結晶セルロース ３５
田ｇポリビニルピロリドン １５ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム ２ｍｇ４００＋ｎｇ 細かくひいた活性物質、一部のコーンスターチ、ラクト
ース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを一
緒に混ぜ、その混合物をふるいにかけ、残りのコーンス
ターチ及び水と合せて、ざらざら物質を作り、乾燥して
からふるいにかける。
カルボキシメチル・スターチナトリウム及びステアリン
酸マグネシウムを加え、よく混合し、その混合物を適当
な錠剤に成型する。
酸マグネシウムを加え、よく混合し、その混合物を適当
な錠剤に成型する。
Ｃ）アンプル
活性物質 ５０ｍｇ塩化ナトリウ
ム １０ｍｇ２回蒸留水ｑ、ｓ ａｄ、
１． Ｏｍｊ２調製法 活性物質と塩化す） ＩＪウムを、２回に分けて蒸留水
にとかし、そして、その溶液を無菌条件下、アンプルに
移す。
ム １０ｍｇ２回蒸留水ｑ、ｓ ａｄ、
１． Ｏｍｊ２調製法 活性物質と塩化す） ＩＪウムを、２回に分けて蒸留水
にとかし、そして、その溶液を無菌条件下、アンプルに
移す。
Ｄ）点滴薬
活性物質 ５．０ｇ脱イオン水ｑ
、ｓ ａｄ、１００． Ｏｎ＋ｊ！調製法 活性物質と防腐剤を脱イオン水に溶かし、その溶液を濾
過して、各々１００ＩＴＩ矛づつバイアルに移す。
、ｓ ａｄ、１００． Ｏｎ＋ｊ！調製法 活性物質と防腐剤を脱イオン水に溶かし、その溶液を濾
過して、各々１００ＩＴＩ矛づつバイアルに移す。
実施例１
２．６−シメチルー４． ５． ６． ７−テトラヒド
ロフロ［２，３−ｃ〕 ピリジン １０ ｇ （４９ｍｍｏＡ）の２．６−シメチルー４−
ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，
３−ｃ〕ピリジン（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
イアティー・パーキン・トランス（Ｊ、 Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ） Ｉ 、 １９
８６年、８７７９９頁又はＤＯ３３３１５１５７に従っ
て合成した）を、１２Ｑ＋ｎｊ！氷酢酸及び６０ｍＡの
濃塩酸の混合物に溶かし、ついで１９．１ ｇ （９９
ｍｍｏｉ７）の塩化スズ（ｆｆ）を添加した。その混合
物を６５℃で２．５時間撹拌した。それから、この反応
混合物を、エバポレーションにより濃縮し、残渣を水中
に入れ、氷で冷やしながら濃縮アンモニア水でアルカリ
性とし、その後、酢酸エチルで数回抽出を行った。乾燥
及び溶媒のエバポレーション後、その残渣をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、溶離液二酢酸エチル：メタノー
ル：アンモニア水＝１０：１：０．５）で精製した。こ
のようにして精製した塩基を塩酸塩に転換し、エタノー
ルから再結晶した。
ロフロ［２，３−ｃ〕 ピリジン １０ ｇ （４９ｍｍｏＡ）の２．６−シメチルー４−
ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，
３−ｃ〕ピリジン（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
イアティー・パーキン・トランス（Ｊ、 Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ） Ｉ 、 １９
８６年、８７７９９頁又はＤＯ３３３１５１５７に従っ
て合成した）を、１２Ｑ＋ｎｊ！氷酢酸及び６０ｍＡの
濃塩酸の混合物に溶かし、ついで１９．１ ｇ （９９
ｍｍｏｉ７）の塩化スズ（ｆｆ）を添加した。その混合
物を６５℃で２．５時間撹拌した。それから、この反応
混合物を、エバポレーションにより濃縮し、残渣を水中
に入れ、氷で冷やしながら濃縮アンモニア水でアルカリ
性とし、その後、酢酸エチルで数回抽出を行った。乾燥
及び溶媒のエバポレーション後、その残渣をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、溶離液二酢酸エチル：メタノー
ル：アンモニア水＝１０：１：０．５）で精製した。こ
のようにして精製した塩基を塩酸塩に転換し、エタノー
ルから再結晶した。
収量２．６ｇ（塩酸塩の表題化合物として２８％収率、
ｍ、ｐ、２５６〜２５８℃（分解））理論値 Ｃ５７，
５９Ｈ７，５１Ｈ７，４６Ｃ１８，８９実験値 Ｃ５７
，３Ｌ Ｈ７，５６Ｎ？、６５ Ｃｆ１８．６５実
施例２ ２．６−シメチルー４．５．６．７−テトラヒドロチエ
ノ 〔２，３−（１−ピリジン（２，１） ６３、５ ｇ （０，４５ｍｏｉりの２−（Ｎ−メチル
アミノメチル）−５−メチル−チオフェンを、２５０ｍ
１無水ジメチルホルムアミド中、４７．５ｇの炭酸ナト
リウム、０．５ｇのヨウ化カリウム及び７６．３ｇ （
０，５ｍｏＡ）のクロロアセトアルデヒド・ジエチルア
セタールと共に、１３０℃で５．５時間攪拌する。この
サスペンションを濾過し、エバポレーションで濃縮後、
その残渣を真空蒸留する。
ｍ、ｐ、２５６〜２５８℃（分解））理論値 Ｃ５７，
５９Ｈ７，５１Ｈ７，４６Ｃ１８，８９実験値 Ｃ５７
，３Ｌ Ｈ７，５６Ｎ？、６５ Ｃｆ１８．６５実
施例２ ２．６−シメチルー４．５．６．７−テトラヒドロチエ
ノ 〔２，３−（１−ピリジン（２，１） ６３、５ ｇ （０，４５ｍｏｉりの２−（Ｎ−メチル
アミノメチル）−５−メチル−チオフェンを、２５０ｍ
１無水ジメチルホルムアミド中、４７．５ｇの炭酸ナト
リウム、０．５ｇのヨウ化カリウム及び７６．３ｇ （
０，５ｍｏＡ）のクロロアセトアルデヒド・ジエチルア
セタールと共に、１３０℃で５．５時間攪拌する。この
サスペンションを濾過し、エバポレーションで濃縮後、
その残渣を真空蒸留する。
６４．７ｇ（５６％）の５メチル−２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−２，２−ジェトキシ−エチルアミノメチル）チオフ
ェンｂｐ（１４Ｔｏｒｒ） １５０−１５５℃。
Ｎ−２，２−ジェトキシ−エチルアミノメチル）チオフ
ェンｂｐ（１４Ｔｏｒｒ） １５０−１５５℃。
（２，２）
（２，１）で合成したアミンを、２１０ｍｊｌ！の６Ｎ
塩酸中、３時間還流し、冷却後、その反応混合物を氷上
に注ぎ、アンモニア水でアルカリ性とした後、酢酸エチ
ルで数回抽出を行う。通常の操作及び精製の後、生じた
塩基を塩酸塩とし、イソプロピルエーテルから再結晶し
た。
塩酸中、３時間還流し、冷却後、その反応混合物を氷上
に注ぎ、アンモニア水でアルカリ性とした後、酢酸エチ
ルで数回抽出を行う。通常の操作及び精製の後、生じた
塩基を塩酸塩とし、イソプロピルエーテルから再結晶し
た。
２２．３ｇ（４９％収率）の２，６−シメチルー４−ヒ
ドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドローチエノ［：
２．３−ｃ］ ピリジン塩酸塩が単離された。ｍ、ｐ、
１５６℃。
ドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドローチエノ［：
２．３−ｃ］ ピリジン塩酸塩が単離された。ｍ、ｐ、
１５６℃。
（２，３）
例１と同様に、塩酸塩の形で９．４ ｇ （５１ｍｍｏ
β）の２．６−シメチルー４−ヒドロキシ−４，５゜６
．７−テトラヒドローチエノ［２，３−ｃ〕 ピリジン
塩酸塩から出発して、７．３ｇ（７０％）の表題化合物
が得られた。ｍ、ｐ、２２６℃。
β）の２．６−シメチルー４−ヒドロキシ−４，５゜６
．７−テトラヒドローチエノ［２，３−ｃ〕 ピリジン
塩酸塩から出発して、７．３ｇ（７０％）の表題化合物
が得られた。ｍ、ｐ、２２６℃。
Ｃ３旧３ＮＳＨＣｆ （２０３，７３）理論値 Ｃ５３
，０６８６，９３Ｎ６．８８ Ｃ１７，４０実験値
Ｃ５２，８５８６，９８Ｎ６．８１ Ｃ１７，２１実
施例３ ２．４．６−）ツメチル−４，５，６，フーチトラヒド
ロチエノ［：２． ３−ｃｌピリジン１４、１ ｇ （
７８ｍｍｏｌの５−メチル−２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メ
チル−アミノメチル）チオフェンを２２０ｍ１のジクロ
ロエタンに溶かし、ついで冷やしながら２２．６ ｇの
塩化アルミニウムを加えた。それから、その反応混合物
をゆっくりと室温までもどす。さらに２４時間撹拌した
後、その反応混合物を氷上に注ぎ、アルカリ性にしてか
ら、その有機相を分離する。その水相を各２００ＩＩＩ
Ａ’のジクロロメタンで２度以上抽出する。合せた有機
相を乾燥後、エバポレーションで濃縮し、その残渣を、
ジクロロメタン／メタノール（９７＝３）を用いたシリ
カゲルのクロマトグラフにかけ、その溶媒のエバポレー
ション後、合せた画分を、エタノール性塩酸と混ぜ、エ
ーテルを加えることにより沈澱化する。得られた結晶を
エタノール／エーテルからもう１度再結晶する。
，０６８６，９３Ｎ６．８８ Ｃ１７，４０実験値
Ｃ５２，８５８６，９８Ｎ６．８１ Ｃ１７，２１実
施例３ ２．４．６−）ツメチル−４，５，６，フーチトラヒド
ロチエノ［：２． ３−ｃｌピリジン１４、１ ｇ （
７８ｍｍｏｌの５−メチル−２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メ
チル−アミノメチル）チオフェンを２２０ｍ１のジクロ
ロエタンに溶かし、ついで冷やしながら２２．６ ｇの
塩化アルミニウムを加えた。それから、その反応混合物
をゆっくりと室温までもどす。さらに２４時間撹拌した
後、その反応混合物を氷上に注ぎ、アルカリ性にしてか
ら、その有機相を分離する。その水相を各２００ＩＩＩ
Ａ’のジクロロメタンで２度以上抽出する。合せた有機
相を乾燥後、エバポレーションで濃縮し、その残渣を、
ジクロロメタン／メタノール（９７＝３）を用いたシリ
カゲルのクロマトグラフにかけ、その溶媒のエバポレー
ション後、合せた画分を、エタノール性塩酸と混ぜ、エ
ーテルを加えることにより沈澱化する。得られた結晶を
エタノール／エーテルからもう１度再結晶する。
このようにして、０．６ｇの表題化合物が塩酸塩として
得られる、ｍ、ｐ、２００〜２０２℃。
得られる、ｍ、ｐ、２００〜２０２℃。
実施例４
６−エチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［２，３−ｃ〕ピリジン例２と同様にして合成
した、２−メチル−４゜５．６．７−テトラヒドロチエ
ノ ［２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩（ｍ、ｐ、 ２０１
〜２０２℃）を次のようにしてアルキル化した。
ロチエノ［２，３−ｃ〕ピリジン例２と同様にして合成
した、２−メチル−４゜５．６．７−テトラヒドロチエ
ノ ［２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩（ｍ、ｐ、 ２０１
〜２０２℃）を次のようにしてアルキル化した。
２、５ ｇ （１３ｍｍｏｆ）のその塩酸塩を、１００
ｍ１の無水ジメチルホルムアミドに溶かし、２．８ｇ（
１８ｍｍｏＡ）のヨウ化エチル、１．２ｇのヨウ化カリ
ウム及び４．２ｇの炭酸ナトリウムを加え、その混合物
を１００℃で３時間撹拌する。エバポレーションにより
濃縮後、水及びジクロ口メタン中に入れ、その水相をア
ルカリにした後、通常の操作により得られた残渣を、溶
離液としてジクロロメタン／メタノール（９７： ３）
を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。単
寓佳した塩基を塩酸塩として、エタノールから再結晶し
た。
ｍ１の無水ジメチルホルムアミドに溶かし、２．８ｇ（
１８ｍｍｏＡ）のヨウ化エチル、１．２ｇのヨウ化カリ
ウム及び４．２ｇの炭酸ナトリウムを加え、その混合物
を１００℃で３時間撹拌する。エバポレーションにより
濃縮後、水及びジクロ口メタン中に入れ、その水相をア
ルカリにした後、通常の操作により得られた残渣を、溶
離液としてジクロロメタン／メタノール（９７： ３）
を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。単
寓佳した塩基を塩酸塩として、エタノールから再結晶し
た。
収量１．２ｇ（４３％、ｍ、ｐ、２１０〜２１１℃）。
実施例５
２−クロロ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［２，３−ｃ〕ピリジン例２に従って合成した
、２．７ ｇ （１４ｍｍｏｆｆｉ）の６−メチル−４
，５，６，７−テトラヒドロチエノ ［２，３−ｃｌ
ピリジン塩酸塩（ｍ、ｐ、 ２２６〜２２８℃）を、９
０＋ｒ＋ｊ！の氷酢酸に溶かし、１５℃で、２．２ｇ（
１６ｍｍｏβ）の塩化スルフリルを滴下する。その後、
その混合物を室温で４８時間撹拌後、氷上に注ぎ、アル
カリ性としてから、ジクロロメタンで数回抽出を行う。
ロチエノ［２，３−ｃ〕ピリジン例２に従って合成した
、２．７ ｇ （１４ｍｍｏｆｆｉ）の６−メチル−４
，５，６，７−テトラヒドロチエノ ［２，３−ｃｌ
ピリジン塩酸塩（ｍ、ｐ、 ２２６〜２２８℃）を、９
０＋ｒ＋ｊ！の氷酢酸に溶かし、１５℃で、２．２ｇ（
１６ｍｍｏβ）の塩化スルフリルを滴下する。その後、
その混合物を室温で４８時間撹拌後、氷上に注ぎ、アル
カリ性としてから、ジクロロメタンで数回抽出を行う。
乾燥とエバポレーションにより有機相から得ろれる阻生
酸物を、ジクロロメタン／メタノールによるシリカゲル
のクロマトグラフィーにかける。合せた両分をエバポレ
ートし、塩酸塩に転換する。
酸物を、ジクロロメタン／メタノールによるシリカゲル
のクロマトグラフィーにかける。合せた両分をエバポレ
ートし、塩酸塩に転換する。
収量： ０．５ ｇＳｍ、ｐ、 ２４７〜２４８℃（エ
タノール） ＣｅＬｏＣｊ！ ＮＳｘ ＨＣＡ （
２２４，１５）理論値 Ｃ４２，８７８４，９５Ｎ ６
．２５ Ｃβ３１．６３ＳＬ４．３１ 実験値 Ｃ４２，６５８４，９５Ｎ ６．０７ ＣＡ
３１．２７ＳＬ４．３８ 実施例６ ２−メチル−６、６−Ｎ、 Ｎ−ジメチル−４゜５．６
．７−テトラヒドロフロ（２，３−ｃ：］ ピリジニウ
ム・ヨーダイト ０、５ ｇ （２，７ｍｍｏｌの２，６−シメチルー４
゜５、 ６． ７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ：］
ピリジンを１０ｍ１のエタノールに溶かし、０．７２
ｇのヨウ化メチルを加える。室温で３時間の撹拌後、析
出した結晶を吸引濾過し、さらにエタノールから再結晶
した。
タノール） ＣｅＬｏＣｊ！ ＮＳｘ ＨＣＡ （
２２４，１５）理論値 Ｃ４２，８７８４，９５Ｎ ６
．２５ Ｃβ３１．６３ＳＬ４．３１ 実験値 Ｃ４２，６５８４，９５Ｎ ６．０７ ＣＡ
３１．２７ＳＬ４．３８ 実施例６ ２−メチル−６、６−Ｎ、 Ｎ−ジメチル−４゜５．６
．７−テトラヒドロフロ（２，３−ｃ：］ ピリジニウ
ム・ヨーダイト ０、５ ｇ （２，７ｍｍｏｌの２，６−シメチルー４
゜５、 ６． ７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ：］
ピリジンを１０ｍ１のエタノールに溶かし、０．７２
ｇのヨウ化メチルを加える。室温で３時間の撹拌後、析
出した結晶を吸引濾過し、さらにエタノールから再結晶
した。
収量：０．５２ｇ、ｍ、ｐ、１９０〜１９３℃。
元素分析二０１゜Ｈ，６ＮＤＩ （２９３，１５）理論
値二Ｃ４０，９７Ｈ５，５０Ｎ ４．７８ Ｉ ４３
．２９実験値： Ｃ４１，００Ｈ５，５７Ｎ ４，９５
１４３．０４実施例７ ２−メチル−６、６−Ｎ、 Ｎ−ジメチル−４゜５．６
．７−テトラヒドロチエノ ［２，３−ｃ〕ピリジニウ
ム・ヨーダイト 例６と同様に、２．７ ｍｍｏｆの２，６−シメチルー
４．５．６．７−テトラヒドローチエノ 〔２゜３−〇
〕ピリジンを１０ｍｊ！のエタノールに溶かし、０．８
ｇのヨウ化メチルを加える。その混合物に同様の操作を
行ない、対応する第四級アンモニウム塩が白色結晶とし
て得られた（ｍ、ｐ、 １６０〜１６１℃）。
値二Ｃ４０，９７Ｈ５，５０Ｎ ４．７８ Ｉ ４３
．２９実験値： Ｃ４１，００Ｈ５，５７Ｎ ４，９５
１４３．０４実施例７ ２−メチル−６、６−Ｎ、 Ｎ−ジメチル−４゜５．６
．７−テトラヒドロチエノ ［２，３−ｃ〕ピリジニウ
ム・ヨーダイト 例６と同様に、２．７ ｍｍｏｆの２，６−シメチルー
４．５．６．７−テトラヒドローチエノ 〔２゜３−〇
〕ピリジンを１０ｍｊ！のエタノールに溶かし、０．８
ｇのヨウ化メチルを加える。その混合物に同様の操作を
行ない、対応する第四級アンモニウム塩が白色結晶とし
て得られた（ｍ、ｐ、 １６０〜１６１℃）。
実施例８
２−アセチル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩 ３、２ ｇ （２１ｍｍｏ１）の６−メチル−４，５゜
６．７−テトラヒドロチエノ ［２ｔ ３−ｃ：］
ピリジンを１０ｍ１のジクロロエタンに溶かし、３．３
ｇの三塩化アルミニウムを加えた。２０ｍβのジクロロ
エタンに溶かした１、７ｇのアセチルクロライドをその
混合物に滴下し、さらに１８時間撹拌した。その後、そ
の反応混合物を氷上に注ぎ、アルカリ性にした後、ジク
ロロメタンで抽出し、さらに１６時間撹拌した。それを
氷上に注ぎ、アルカリ性にした後、その塩基をジクロロ
メタンで抽出した。
ドロチエノ［２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩 ３、２ ｇ （２１ｍｍｏ１）の６−メチル−４，５゜
６．７−テトラヒドロチエノ ［２ｔ ３−ｃ：］
ピリジンを１０ｍ１のジクロロエタンに溶かし、３．３
ｇの三塩化アルミニウムを加えた。２０ｍβのジクロロ
エタンに溶かした１、７ｇのアセチルクロライドをその
混合物に滴下し、さらに１８時間撹拌した。その後、そ
の反応混合物を氷上に注ぎ、アルカリ性にした後、ジク
ロロメタンで抽出し、さらに１６時間撹拌した。それを
氷上に注ぎ、アルカリ性にした後、その塩基をジクロロ
メタンで抽出した。
通常のクロマトグラフィー、ひきつづく塩酸塩への転換
及び、エタノールからの数回の再結晶の操作後、０．５
ｇの表題化合物（ｍ、 ｐ、 ２５６〜２５７℃）が得
られた。
及び、エタノールからの数回の再結晶の操作後、０．５
ｇの表題化合物（ｍ、 ｐ、 ２５６〜２５７℃）が得
られた。
実施例９
２− （１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４，５
，６，７−テトラヒドローチエノ 〔２，３−Ｃ〕ピリ
ジン 例で述べたアセチル化合物４．２ ｇ （０，０１８ｍ
ｏｌ ）を１００＋ｎＪ！のエタノール中に入れ、３０
＋ｒ＋Ｉ！の水及び０．４ ｇ （０，０１１ｍｏβ）
の水素化ホウ素ナトリウムを何回かに分けて加え、その
間温度を２８℃にまで上昇させる。それから、この混合
物を５０℃で３時間撹拌し、さらに０．４ｇの水素化ホ
ウ素す） ＩＪウムを添加する。２時間後、５０ｍ１の
氷水を反応混合物に加え、それをジクロロメタンで抽出
する。従来の方法に従って操作し、その有機相の残渣を
エーテル／エタノール２：１に溶かし、ついで２Ｎのエ
タノール性ＨＣβを用いて、酸性にする。１．７ｇ（４
０％収率）の表題化合物が塩酸塩として得られた（ｍ、
ｐ、 １３１〜１３２℃）。
，６，７−テトラヒドローチエノ 〔２，３−Ｃ〕ピリ
ジン 例で述べたアセチル化合物４．２ ｇ （０，０１８ｍ
ｏｌ ）を１００＋ｎＪ！のエタノール中に入れ、３０
＋ｒ＋Ｉ！の水及び０．４ ｇ （０，０１１ｍｏβ）
の水素化ホウ素ナトリウムを何回かに分けて加え、その
間温度を２８℃にまで上昇させる。それから、この混合
物を５０℃で３時間撹拌し、さらに０．４ｇの水素化ホ
ウ素す） ＩＪウムを添加する。２時間後、５０ｍ１の
氷水を反応混合物に加え、それをジクロロメタンで抽出
する。従来の方法に従って操作し、その有機相の残渣を
エーテル／エタノール２：１に溶かし、ついで２Ｎのエ
タノール性ＨＣβを用いて、酸性にする。１．７ｇ（４
０％収率）の表題化合物が塩酸塩として得られた（ｍ、
ｐ、 １３１〜１３２℃）。
別に、還元は、エーテル／ＴＨＦ中還元剤としてソディ
ウム・アラナートを用いても行なわれる。
ウム・アラナートを用いても行なわれる。
実施例１０
２−ブロモ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［：２． ３−ｃｌ ピリジン０℃で、３０ｍ
１の水に溶かした４、 ６ ｇ 、（０，０３８ｍｏｊ
２）の臭化カリウム及び２．４ ｇ （０，０１７ｍｏ
りの臭素の溶液を、６５ｍＡの水に３．０ ｇ （０，
０１６ｍｏｂ）の６−メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［２，３−ｃｌピリジンを溶かした溶液に
滴下した。それから、その混合物を１０℃から１５℃の
温度でさらに３時間撹拌し、生成した結晶を濾過して、
氷水で洗浄した。それから、それらを、水酸化アンモニ
ウムの希薄溶液に移し、ジクロロメタンで数回抽出した
。通常の操作に従がい、その有機相の残渣を２０ｍｆの
メタノールに溶かし、２Ｎのエタノール性ＨＣ１’で酸
性とした。
ロチエノ［：２． ３−ｃｌ ピリジン０℃で、３０ｍ
１の水に溶かした４、 ６ ｇ 、（０，０３８ｍｏｊ
２）の臭化カリウム及び２．４ ｇ （０，０１７ｍｏ
りの臭素の溶液を、６５ｍＡの水に３．０ ｇ （０，
０１６ｍｏｂ）の６−メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［２，３−ｃｌピリジンを溶かした溶液に
滴下した。それから、その混合物を１０℃から１５℃の
温度でさらに３時間撹拌し、生成した結晶を濾過して、
氷水で洗浄した。それから、それらを、水酸化アンモニ
ウムの希薄溶液に移し、ジクロロメタンで数回抽出した
。通常の操作に従がい、その有機相の残渣を２０ｍｆの
メタノールに溶かし、２Ｎのエタノール性ＨＣ１’で酸
性とした。
１．７ｇ （４０％収率）の表題化合物が無色の結晶の
塩酸塩として得られた（ｍ、 ｐ、２６０〜２６１℃）
。
塩酸塩として得られた（ｍ、 ｐ、２６０〜２６１℃）
。
実施例１１
３−ブロモ−２，６−シメチルー４．５，６゜７−テト
ラヒドロチエノ ［：２． ３−ｃｌ］ ピリジン例１
０と同様に、２．６−シメチルー４．５゜６．７−テト
ラしドロチェノ ［２，３−ｃｌ）ピリジンから出発し
て、ブロム化により、表題化合物を、淡黄色の塩酸塩結
晶として、４９％収率で得た（ｍ、ｐ、３００〜３０２
℃）。
ラヒドロチエノ ［：２． ３−ｃｌ］ ピリジン例１
０と同様に、２．６−シメチルー４．５゜６．７−テト
ラしドロチェノ ［２，３−ｃｌ）ピリジンから出発し
て、ブロム化により、表題化合物を、淡黄色の塩酸塩結
晶として、４９％収率で得た（ｍ、ｐ、３００〜３０２
℃）。
実施例１２
３．６−シメチルー４． ５． ６． ７−テトラヒド
ロフロ［２，３−ｃ〕ピリジン 出発物質：３．６−シメチルフロ［：２． ３−ｃ：１
ピリジニウムヨーダイト ２、２ ｇ （１６，５ｍｍｏβ）の３−メチルフロ〔
２゜３−ｃ〕ピリジンを、１０＋ｎｊ！の無水アセトニ
トリル中、１１．７ ｇ （８２，５ｍｍｏＡ）のヨウ
化メチルと反応させた（Ｈ，モリタ（Ｍｏｒｉｔａ）等
、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー （Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ、）、
２３巻、５４９頁（１９８６年））。通常の操作に従が
い、４ｇ（８８，９％収率）の灰黄色結晶が得られた（
ｍ、ｐ。
ロフロ［２，３−ｃ〕ピリジン 出発物質：３．６−シメチルフロ［：２． ３−ｃ：１
ピリジニウムヨーダイト ２、２ ｇ （１６，５ｍｍｏβ）の３−メチルフロ〔
２゜３−ｃ〕ピリジンを、１０＋ｎｊ！の無水アセトニ
トリル中、１１．７ ｇ （８２，５ｍｍｏＡ）のヨウ
化メチルと反応させた（Ｈ，モリタ（Ｍｏｒｉｔａ）等
、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー （Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ、）、
２３巻、５４９頁（１９８６年））。通常の操作に従が
い、４ｇ（８８，９％収率）の灰黄色結晶が得られた（
ｍ、ｐ。
１７７〜１７８℃）。
最終化合物
２ ｇ （７，２ｍｍｏＡ）の先に合成したヨウ素化合
物を、５０ｍｊ２の無水メタノール中に入れ、室温で、
総重ｆｆ１０．７５ｇの水紫化ホウ素す）ＩＪウムを何
回かに分けて添加した。加水分解操作の後、０．９ｇ（
６６，３％収率）の表題化合物がエーテル中の塩酸を滴
下することにより、有機相（ＣＨ２Ｃ１’ ２）から塩
酸塩の形で単離した（ｍ、ｐ、 ２８７〜２８８℃）。
物を、５０ｍｊ２の無水メタノール中に入れ、室温で、
総重ｆｆ１０．７５ｇの水紫化ホウ素す）ＩＪウムを何
回かに分けて添加した。加水分解操作の後、０．９ｇ（
６６，３％収率）の表題化合物がエーテル中の塩酸を滴
下することにより、有機相（ＣＨ２Ｃ１’ ２）から塩
酸塩の形で単離した（ｍ、ｐ、 ２８７〜２８８℃）。
実施例１３
２．５．６−）ジメチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［２，３−ｃ〕ピリジン１０、２ ｇ （５
０ｍｍｏＡ）の２．５．６−）ジメチル−４−ヒドロキ
シ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ ［２，３−
ｃ’］ ピリジンを、６０ｍ１の無水氷酢酸中、１８．
９ ｇ （１００ｍｍｏｊｌりの無水塩化スズ（ＩＩ）
と反応させた。６時間後、その混合物は加水分解操作を
ほどこされ（ＮＨ，０ＩＩ）、その有機相（ＣＨ２Ｃβ
２）から、表題化合物が、酢酸エチル／エーテル（８：
２）からの再結晶後５．６ｇ（５１％収率）得られた（
ｍ、ｐ、 １６５〜１６６℃）。
ロチエノ［２，３−ｃ〕ピリジン１０、２ ｇ （５
０ｍｍｏＡ）の２．５．６−）ジメチル−４−ヒドロキ
シ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ ［２，３−
ｃ’］ ピリジンを、６０ｍ１の無水氷酢酸中、１８．
９ ｇ （１００ｍｍｏｊｌりの無水塩化スズ（ＩＩ）
と反応させた。６時間後、その混合物は加水分解操作を
ほどこされ（ＮＨ，０ＩＩ）、その有機相（ＣＨ２Ｃβ
２）から、表題化合物が、酢酸エチル／エーテル（８：
２）からの再結晶後５．６ｇ（５１％収率）得られた（
ｍ、ｐ、 １６５〜１６６℃）。
Claims (10)
- （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼…〔 I 〕 （式中、Ｒ＿１は、水素、１個乃至８個の炭素原子を含
む分枝又は直鎖アルキル基（場合によってはＣＨ＿２が
Ｃ＝Ｏで置換されていてもよい）、１個乃至４個の炭素
原子を含む分枝又は直鎖ヒドロアルキル基、１個乃至４
個の炭素原子を含む分枝又は直鎖アルコキシ基、ハロゲ
ン、シアノ基、ＣＯＯＲ′（Ｒ′は１個乃至４個の炭素
原子を含む分枝又は直鎖アルキル基を示す）であり、Ｒ
＿２は水素、ハロゲン又は１個乃至４個の炭素原子を含
む分枝又は直鎖アルキル基であり、Ｒ＿３は、水素又は
、１個乃至４個の炭素原子を含む分枝又は直鎖アルキル
基であり、 Ｒ＿４は、水素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分
枝又は直鎖アルキル基であり、 Ｒ＿５は、水素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分
枝又は直鎖アルキル基であり、 Ｒ＿６は、水素又はメチル基であり、 また、Ｘは酸素又は硫黄である。） で示されるテトラヒドロピリジン、及び場合によって、
その薬理学的に許容しうる酸付加塩又は第四級化合物、
但し、遊離した塩基の場合、もし、Ｘが酸素でＲ＿１、
Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿５及びＲ＿６が水素の場合にはＲ
＿４は、メチルであってはならず、また、もしＸが硫黄
の場合には、Ｒ＿１乃至Ｒ＿６の全てが水素であっては
ならず、またもし、Ｘが硫黄でかつＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
＿３、Ｒ＿５及びＲ＿６が水素の場合には、Ｒ＿４はメ
チルであってはならない。 - （２）Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿５及びＲ＿６が水素であり
、Ｒ＿１が１個乃至４個の炭素原子を含む分枝又は直鎖
アルキル基であり、Ｒ＿４が水素又はメチル基であり、
またＸが酸素又は硫黄であることを特徴とする、請求項
（１）記載の一般式 I のテトラヒドロピリジン、その
薬理学的に許容しうる酸付加塩及び第四級化合物。 - （３）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼…〔 I 〕 （式中、Ｒ＿１は、水素、１個乃至８個の炭素原子を含
む分枝又は直鎖アルキル基（場合によってはＣＨ＿２が
Ｃ＝Ｏで置換されていてもよい）、１個乃至４個の炭素
原子を含む分枝又は直鎖ヒドロキシアルキル基、１個乃
至４個の炭素原子を含む分枝又は直鎖アルコキシ基、ハ
ロゲン、シアノ基又は、Ｒ′が１個乃至４個の炭素原子
を含む分枝又は直鎖アルキル基であるＣＯＯＲ′であり
、 Ｒ＿２は、水素、ハロゲン又は、１個乃至４個の炭素原
子を含む分枝又は直鎖アルキル基であり、 Ｒ＿３は、水素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分
枝又は直鎖アルキル基であり、 Ｒ＿４は、水素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分
枝又は直鎖アルキル基であり、 Ｒ＿５は、水素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分
枝又は直鎖アルキル基であり、 Ｒ＿６は水素又はメチル基であり、 また、Ｘは酸素又は硫黄である。） で表わされる化合物及びその薬理学的に許容しうる酸付
加物又は第四級化合物の製造法であって、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ及びＲ＿１乃至Ｒ＿６は先に定義したもので
、一方どのカルボニル基及び水酸基も保護基によって保
護されている。） で表わされる化合物を還元し、全ての保護基を分離し、
また所望によりさらにその化合物を薬理学的に許容しう
る酸付加物又は第四級塩に変換することを特徴とする方
法。 - （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、１個乃至８個の炭素原子を含む
分枝又は直鎖アルキル基（場合によってはＣＨ＿２がＣ
＝Ｏで置換されていてもよい）、１個乃至４個の炭素原
子を含む分枝又は直鎖ヒドロキシアルキル基、１個乃至
４個の炭素原子を含む分枝又は直鎖アルコキシ基、ハロ
ゲン、シアノ基又は、ＣＯＯＲ′（Ｒ′が１個乃至４個
の炭素原子を含む分枝又は直鎖アルキル基を示す）であ
り、 Ｒ＿２は、水素、ハロゲン又は、１個乃至４個の炭素原
子を含む分枝又は直鎖アルキル基であり、 Ｒ＿３は、水素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分
枝又は直鎖アルキル基であり、 Ｒ＿４は、水素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分
枝又は直鎖アルキル基であり、 Ｒ＿５は、水素又は、１個乃至４個の炭素原子を含む分
枝又は直鎖アルキル基であり、 Ｒ＿６は水素又はメチル基であり、また、 Ｘは、酸素又は硫黄である。） で表わされる化合物、その薬理学的に許容しうる酸付加
塩又は第四級化合物を含有する、コリン様性質をもつ医
薬組成物。 - （５）２，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−フロ〔２．３−ｃ〕−ピリジン、その薬理学的に許
容しうる酸付加塩又は第四級塩を含有する、コリン様性
質をもつ医薬組成物。 - （６）従来の薬理学的に許容しうる賦形剤及びキャリヤ
ーと共に、請求項（１）又は（４）記載の一般式 I の
化合物を含む医薬製剤。 - （７）コリン様効果をもつ薬学的組成物を調製するため
の、請求項（１）又は（４）記載の一般式 I で示され
る化合物の使用。 - （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１乃至Ｒ＿６が先に定義されたものと同じ
である。） で表わされるピリジン誘導体を、一般式 Ｒ＿４−Ｙ （式中、Ｒ＿４が１個乃至４個の炭素原子を含む分枝又
は直鎖アルキル基であり、Ｙが離脱基を示す。） で表わされるアルキル化剤と反応させ、引きつづいて、
得られたＮ−アルキル化合物を還元することを特徴とす
る請求項（１）又は（２）記載の一般式 I で示される
化合物の製造法。 - （９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１乃至Ｒ４＿は、先に定義したものである
。） で表わされる化合物をプロトン性反応媒体中で環化し、
引きつづいてそれを還元することを特徴とする、Ｒ＿５
が水素であり、Ｘが硫黄である、請求項（３）記載の一
般式 I で示される化合物の製造方法。 - （１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿４は先に定義したものと同じであ
り、Ｒ＿７は水素又は炭素数１〜３の分岐又は直鎖アル
キル基である。） で表わされる化合物をルイス酸の存在下環化することを
特徴とする、Ｘが硫黄である請求項（３）記載の一般式
I で示される化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3736664.5 | 1987-10-29 | ||
| DE19873736664 DE3736664A1 (de) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
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| Country | Link |
|---|---|
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| DD (1) | DD283395A5 (ja) |
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| DK (1) | DK603588A (ja) |
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