JPS6212214B2 - - Google Patents

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JPS6212214B2
JPS6212214B2 JP53099441A JP9944178A JPS6212214B2 JP S6212214 B2 JPS6212214 B2 JP S6212214B2 JP 53099441 A JP53099441 A JP 53099441A JP 9944178 A JP9944178 A JP 9944178A JP S6212214 B2 JPS6212214 B2 JP S6212214B2
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JP
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acid
indanamine
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dichloro
mol
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JP53099441A
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Edowaado Bondeineru Uiriamu
Gurabu Pendoruton Robaato
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SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Publication date
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Publication of JPS5441857A publication Critical patent/JPS5441857A/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/48—Halogenated derivatives
    • C07C35/52—Alcohols with a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
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    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は４および５―ハロ置換基を有する新規
２―インダンアミン化合物に関する。これらの化
合物は薬理作用を有し、ことに、フエニルエタノ
ールアミンＮ―メチルトランスフエラーゼ酵素を
抑制する。 エピネフリンは副腎髄質で合成されるホルモン
で、ストレスに応じて血流中に放出され、人間ま
たは動物がストレツサの状況に対処できるように
深部の生理変化を起こさせる。例えば、エピネフ
リンは不安、血圧の上昇、心搏度数の促進および
心臓血液搏出量の増大を生じさせる。これらの変
化は、狭心症、心筋梗塞症および不安神経症のよ
〓〓〓〓
うなある種の病状を有する個体にとつては有害で
ある。 フエニルエタノールアミンＮ―メチルトランス
フエラーゼはこのエピネフリンの生合成の最終段
階に関与する。すなわち、Ｓ―アデノシルメチオ
ニンからノルエピネフリンにメチル基を転移させ
てエピネフリンを生成させる。 本発明の化合物はフエニルエタノールアミンＮ
―メチルトランスフエラーゼを抑制し、エピネフ
リンの生成を減少させる。したがつて、該化合物
はエピネフリンの生成が過剰な状況やエピネフリ
ンの生成が有害な状況において有用である。 本発明の化合物は式： 〔式中、R1およびR2は、同一または異なつ
て、各々、塩素、臭素、フツ素、トリフルオロメ
チルまたはヨウ素を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸
付加塩である。 本発明の化合物はつぎの反応式に従つて製造さ
れる。 反応式 （R1およびR2は前記と同じである） この反応式に従つて、まず、２，３―ジ置換ア
ニリンを亜硝酸、アクリル酸メチルおよび臭化第
一銅と反応させて対応するジ置換フエニルプロプ
オン酸を生成させる。この酸を還化させて対応す
る１―インダノンを得、さらに２―インダノンに
変え、還元して所望の２―インダンアミンを得
る。該環化はフエニルプロピオン酸を塩化チオニ
ルと塩化アルミニウムで処理して行なう。 別法として、該フエニルプロピオン酸は２，３
―ジ置換トルエンを臭素化し、得られた化合物を
マロン酸ジエチルでアルキル化して製造すること
ができる。また、フエニルプロピオン酸の環化は
ポリリン酸のような酸触媒を用いて行なうことも
できる。 式〔〕の化合物の医薬上許容される酸付加塩
は有機または無機酸を用い、公知の方法によつて
形成される。例えば、該塩基を有機または無機酸
とアセトンまたはエタノールのような水混和性溶
媒中で反応させ、濃縮し、ついで冷却して塩を単
離するか、あるいは、エチルエーテルまたはクロ
ロホルムのような水非混和性溶媒中で反応させて
所望の塩を直接分離する。これらの塩の例として
はマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、パーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチ
ル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石
酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、
リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、
アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、
イタコン酸、グリコール酸、ｐ―アミノ安息香
酸、グルタミン酸、テオフイリン酢酸類、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルフアミン
酸、リン酸および硝酸との塩が挙げられる。 ２―インダンアミン類および２―アミノジハロ
置換インダン類は多く知られており、後者の化合
物は鎮痛薬および血管拡張薬としてドイツ国特許
第1518652号に開示されている。 本発明化合物の基本的な活性はペンドルトンお
よびスノウ〔PendletonおよびSnow，Molecular
〓〓〓〓
Pharmacology，９，718〜725（1973）〕や、ペン
ドルトンら〔Pendleton et al.，Res.Comm.
Chem.Path.Pharm.，17，201〜213（1977）〕の
記載する分析法により、種々の化合物濃度のin
vitroにおけるフエニルエタノールアミンＮ―メ
チルトランスフエラーゼの抑制によつて示され
る。得られたデータから、チヨウ〔Chou，Mol.
Pharm.，10，235〜247（1974）〕の記載する数学
的方法に従つて該酵素抑制の解離定数（Ki値）
を算出する。このKi値は該酵素に対する抑制剤
の親和力の逆関数であり、値が低い方が化合物の
効力が強いことを示す。 本発明の好ましい化合物である４，５―ジクロ
ロ―２―インダンアミンのKi値を他の近縁の化
合物と比較した結果をつぎの第１表に示す。
【表】 この結果から明らかなごとく、アミノ基とジク
ロロ置換基の両方の位置が抑制効力を決定する。
本発明の２―アミノ―４，５―ジクロロインダン
（化合物No.82566）は他の化合物と比べて非常に効
力が強い。 さらに、本発明の化合物の活性はin vivoにお
いても、マウスに50mg／Kgの用量で７日間連続投
与することによつて示される。雄のマウスに１日
２回、７日間連続して薬剤または担体コントロー
ルを経口投与した。翌日の朝、再度投与し、２時
間後、断頭して殺した。ついで、副腎を摘出し、
螢光分析によつてエピネフリンとノルエピネフリ
ンの含量を測定した。コントロールに比べて副腎
のエピネフリン／ノルエピネフリン比（Ｅ／NE
比）を著しく減少（少なくともＰ＜0.05）させる
化合物は該酵素の抑制剤として活性であると考え
られる〔R.G.Pendleton et al.，J.Pharmacol.
Exp.Ther.，190，551〜592（1974）およびR.G.
Pendleton et al.，J.Phamacol.Exp.Ther.，
197，623〜632（1976）〕。結果を第２表に示す。
【表】 注〓＊〓コントロールに比し、著しく差がある
cp＜0.001)。
この結果は、やはりアミノ基とジクロロ基の位
置が重要で、この実験条件下、本発明の化合物No.
82566のみが副腎のＥ／NE比を著しく低下させ
る。 本発明のフエニルエタノールアミンＮ―メチル
トランスフエラーゼ抑制剤組成物は式〔〕の２
―インダンアミン化合物を活性成分とし、これと
医薬担体からなる。該活性成分は組成物中、フエ
ニルエタノールアミンＮ―メチルトランスフエラ
ーゼを抑制するに充分な量存在させる。 好ましくは、本発明の組成物は式〔〕の活性
成分を投与単位当り約50〜約1000mg、有利には約
100〜約500mg含有する。 〓〓〓〓
医薬担体としては、例えば、固体でも液体でも
よい。固体担体の例としては乳糖、ステアリン酸
マグネシウム、白陶土、シヨ糖、タルク、ステア
リン酸、ゼラチン、寒天、ペクチンまたはアカシ
アが挙げられる。固体担体の量は広範に変えるこ
とができるが、約25mg〜約１ｇが好ましい。液体
担体の例としてはシロツプ、落花生油、オリーブ
油、ゴマ油、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール（分子量200〜400）および水が挙げ
られる。担体または稀釈剤には、モノステアリン
酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルの
単独またはワツクスと併用のような公知の遅延物
質が包含される。 種々の剤形を採用することができ、例えば、錠
剤、カプセル、粉末、トローチ、ロゼンジ、シロ
ツプ、エマルジヨン、滅菌注射液、懸濁液または
溶液とすることができる。 本発明の医薬組成物は、所望の製品に適した成
分の混合、顆粒化および製錠あるいは溶解のよう
な通常の方法で製造される。 本発明によるフエニルエタノールアミンＮ―メ
チルトランスフエラーゼの抑制方法は人間または
動物にフエニルエタノールアミンＮ―メチルトラ
ンスフエラーゼを抑制するに充分な量の式〔〕
の２―インダンアミン化合物を投与することから
なる。 好ましくは、式〔〕の化合物は、適当量の該
化合物を標準的な医薬担体と合して製造される通
常の投与単位形で投与される。 好ましくは、式〔〕の活性成分は１日の用量
約100mg〜約2000mg、もつとも好ましくは、約200
mg〜約1000mgの範囲で投与される。有利には、１
日２〜３回等量ずつ投与する。このようにして投
与を行なうと、フエニルエタノールアミンＮ―メ
チルトランスフエラーゼの抑制を起こさせること
ができる。 本発明の医薬組成物および本発明の方法におけ
る投与経路は非経口でも、経口でもよく、所望の
生物活性を生じさせる量の経口投与が好ましい。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。 実施例 １ アセトン100ml中、２，３―ジクロロアニリン
8.1ｇ（0.05モル）と濃臭化水素酸16mlを−５℃
で撹拌し、亜硝酸ナトリウム4.2ｇ（0.06モル）
の水10ml中溶液で処理する。ついで、０℃でアク
リル酸メチル43ｇ（0.5モル）および臭化第一銅
100mgを加える。窒素の放出がやむまで反応温度
を15℃以下に保持し、ついで25℃で30分間撹拌す
る。反応混合液を水に注ぎ、ベンゼンで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて２―ブロモ
―３―（２，３―ジクロロフエニル）プロピオン
酸メチルエステルを得る。 このエステル156ｇ（0.5モル）を氷酢酸１に
溶解し、撹拌する。亜鉛屑65ｇ（１モル）を少し
ずつ加え、混合液を１時間撹拌し、過し、蒸発
させて、３―（２，３―ジクロロフエニル）プロ
ピオン酸メチルエステルを得る。 このプロピオン酸メチルエステルを10％水性水
酸化ナトリウム１中で２時間還流させ、反応混
合液を冷却し、酸性とし、過する。フイルタ
ー・ケーキを熱水性重炭酸ナトリウムに溶解し、
過する。液を酸性とし、過して３―（２，
３―ジクロロフエニル）プロピオン酸を得る。 このプロピオン酸2.7ｇ（0.011モル）をベンゼ
ン27mlに懸濁させ、塩化チオニル1.7ｇ（0.014モ
ル）およびジメチルホルムアミド２滴で処理す
る。反応混合液を30分間還流させ、過し、蒸発
させて塩化３―（２，３―ジクロロフエニル）プ
ロピオニルを得る。これをクロロベンゼン12mlに
溶解し、乾燥塩化アルミニウム2.4ｇ（18ミリモ
ル）で処理する。反応混合液を１時間撹拌し、氷
上に注ぐ。真空下でクロロベンゼンを蒸発させ、
残渣をクロロホルムで抽出し、抽出液を洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて４，５―
ジクロロ―１―インダノンを得る。 得られたインダノン2.0ｇ（0.01モル）をエタ
ノール30mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
0.5ｇ（0.013モル）で処理する。反応混合液を25
℃で１時間撹拌し、蒸発させる。残渣にエーテ
ル、ついで10％塩酸を加える。これを乾燥し、蒸
発させて４，５―ジクロロ―１―インダノールを
得る。 ベンゼン30ml中、該インダノール2.0ｇ（0.01
モル）および痕跡量のｐ―トルエンスルホン酸を
４時間還流させる。このベンゼン溶液を蒸発させ
て４，５―ジクロロ―１―インデンおよび４，５
―ジクロロ―２―インデンを得る。 〓〓〓〓
クロロホルム125ml中、このインデンの混合物
9.3ｇ（0.05モル）を５℃においてｍ―クロロ過
安息香酸10.0ｇ（0.05モル）で処理する。この溶
液を25℃に温め、16時間撹拌する。クロロホルム
を蒸発させ、残渣を四塩化炭素に溶解し、水性重
炭酸ナトリウムで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸
発させて４，５―ジクロロ―１，２―エポキシイ
ンダンおよび４，５―ジクロロ―２，３―エポキ
シインダンの混合物を得る。 得られたエポキシインダン混合物をエーテル
100mlに溶解し、冷却する。15℃以下で三フツ化
ホウ素・エーテル錯化合物を加え、反応混合液を
30分間撹拌する。水をゆつくりと加え、エーテル
層を分離し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
で溶出して４，５―ジクロロ―２―インダノンを
得る。 ４，５―ジクロロ―２―インダノン4.2ｇ
（0.02モル）およびメトキシアミン塩酸塩4.2ｇ
（0.05モル）をエタノール42mlおよびピリジン42
mlの混合液に溶解し、蒸気浴上で30分間加熱す
る。反応混合液を水で稀釈し、４，５―ジクロロ
―２―インダノンのＯ―メチルオキシムを取す
る。 この４，５―ジクロロ―２―インダノンのＯ―
メチルオキシム1.0ｇ（４ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン５mlに溶解し、テトラヒドロフラン中
1Mジボラン20mlで処理し、アルゴン雰囲気下、
２時間還流させる。メタノールを加え、溶媒を蒸
発させる。残渣を10％塩酸で処理し、蒸気浴上で
30分間加熱する。この混合液をアルカリ性とし、
エーテルで抽出し、炭酸カリウム上で乾燥し、蒸
発させて４，５―ジクロロ―２―インダンアミン
を得る。ジ酒石酸塩をメタノール―エーテルから
再結晶させる。融点215℃ 実施例 ２ 前記実施例１の方法に従い、つぎのハロおよび
トリフルオロメチル置換アニリン化合物： ３―ブロモ―２―クロロアニリン、 ３―ブロモ―２―フルオロアニリン、 ２―クロロ―３―フルオロアニリン、 ２，３―ジブロモアニリン、 ２，３―ジフルオロアニリン、 ２，３―ビス（トリフルオロメチル）アニリン、 を出発物質として用い、各々、つぎの生成物： ５―ブロモ―４―クロロ―２―インダンアミン、 ５―ブロモ―４―フルオロ―２―インダンアミ
ン、 ４―クロロ―５―フルオロ―２―インダンアミ
ン、 ４，５―ジブロモ―２―インダンアミン、 ４，５―ジフルオロ―２―インダンアミン、 ４，５―ビス（トリフルオロメチル）―２―イン
ダンアミン、 を得る。 実施例 ３ 濃塩酸180ml中で、２―クロロ―３―フルオロ
ニトロベンゼン19.6ｇ（0.11モル）を塩化第一錫
118ｇ（0.63モル）で還元する。この溶液を水性
水酸化ナトリウムで塩基性とし、クロロホルムで
抽出して２―クロロ―３―フルオロアニリンを得
る。 前記実施例１の方法において、２，３―ジクロ
ロアニリンの代りに出発物質として２―クロロ―
３―フルオロアニリンを用いて４―クロロ―５―
フルオロ―２―インダンアミンを得る。 実施例 ４ 前記実施例３の方法に従つて、つぎのハロ置換
ニトロベンゼン化合物： ２―ブロモ―３―クロロ―１―ニトロベンゼン、 ２―ブロモ―３―ヨード―１―ニトロベンゼン、 ３―ブロモ―２―ヨード―１―ニトロベンゼン、 ３―クロロ―２―フルオロ―１―ニトロベンゼ
ン、 ３―クロロ―２―ヨード―１―ニトロベンゼン、 ２，３―ジヨード―１―ニトロベンゼン、 を対応するハロ置換アニリンに変え、これらを前
記実施例１の方法において出発物質として用い、
各々、つぎの生成物： ４―ブロモ―５―クロロ―２―インダンアミン、 ４―ブロモ―５―ヨード―２―インダンアミン、 ５―ブロモ―４―ヨード―２―インダンアミン、 ５―クロロ―４―フルオロ―２―インダンアミ
ン、 ５―クロロ―４―ヨード―２―インダンアミン、 ４，５―ジヨード―２―インダンアミン、 を得る。 〓〓〓〓
実施例 ５ 成分 mg／カプセル 4.5―ジクロロ―２―インダンアミン 150 乳糖 150 これらの成分を混合し、ハードゼラチンカプセ
ルに入れる。 １日３回１カプセルずつ与える。 実施例 ６ 成分 mg／錠 ４，５―ジクロロ―２―インダンアミン 50 硫酸カルシウム二水化物 150 シヨ糖 25 澱粉 15 タルク ５ ステアリン酸 ３ シヨ糖、硫酸カルシウムおよびインダンアミン
をよく混合し、10％ゼラチン熱溶液で顆粒化す
る。この湿潤した塊をNo.６メツシユの篩に通し、
直接、乾燥トレイ上に受ける。この顆粒を120℃
で乾燥し、No.20メツシユの篩を通し、澱粉、タル
クおよびステアリン酸と混合して製錠する。 １日３回２錠ずつ与える。 〓〓〓〓

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、R1およびR2は、同一または異なつ
    て、各々、塩素、臭素、フツ素、トリフルオロメ
    チルまたはヨウ素を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸
    付加塩。 ２ R1およびR2が塩素である前記第１項の化合
    物。 ３ 式： 〔式中、R1およびR2は後記と同じである〕 で示される化合物をヒドロキシルアミンまたはそ
    の誘導体と反応させ、得られたオキシムを還元す
    ることを特徴とする式： 〔式中、R1およびR2は、同一または異なつ
    て、各々、塩素、臭素、フツ素、トリフルオロメ
    チルまたはヨウ素を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸
    付加塩の製法。 ４ R1およびR2が塩素である前記第３項の製
    法。
JP9944178A 1977-08-18 1978-08-14 22indanamine compound Granted JPS5441857A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/825,623 US4128666A (en) 1977-08-18 1977-08-18 4 AND 5-Halo substituted 2-indanamine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5441857A JPS5441857A (en) 1979-04-03
JPS6212214B2 true JPS6212214B2 (ja) 1987-03-17

Family

ID=25244506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9944178A Granted JPS5441857A (en) 1977-08-18 1978-08-14 22indanamine compound

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4128666A (ja)
EP (1) EP0001002B1 (ja)
JP (1) JPS5441857A (ja)
DE (1) DE2860942D1 (ja)

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