JPH01160945A - 新規アルキルアリールエーテル誘導体およびそれを含む皮脂分泌抑制局所適用用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規ｐ−アルコキシアリールカルボン酸、そ
の塩およびエステル、並びにそれを抗脂漏剤として含有
する皮脂分泌抑制局所適用用医薬製剤または化粧品製剤
に関する。

［従来の技術１ 表皮の脂腺の過度の分泌は、皮膚病を起こすことがある
。軽症はしばしば起こり、その場合、髪がべとつき、皮
膚が油っぽく見える。そこで、化粧品分野において、適
当な局所製剤によって脂腺の分泌を正常化し、髪および
皮膚の外観を回復する試みがなされている。

化粧品製剤用に既に提案されている抗脂漏剤には、４−
アルコキシ安息香酸エステル（西独特許出願第３１２１
０６４号、第３５００９７１号および欧州特許出願第１
１４０５１号）、４−アルコキシ安息香酸およびその塩
（西独特許出願第３０４７１０６号および第３５００９
７２号）、直鎖状アルコキシケイ皮霞エステル（西独特
許出願第３１２１０９１号）並びにＣ＋−Ｃａフル’ｌ
−ｔジフェニルプロピオン酸エステル（西独特許出願第
３０４７１０６号）かある。

［発明が解決しようとする課題］ 前記文献に記載の化合物は、高い抗脂漏性を示すが、低
い使用濃度でより活性の高い製剤が必要とされている。

［課題を解決するための手段１ 局所適用に適当な賦形剤中の使用濃度がわずが０．０１
重量％またはそれ以下でも良好な抗脂漏作用を示す化合
物が見出された。

本発明は、式： ［式中、Ｒ１は分枝を１＠またはそれ以上有するＣ、−
Ｃ２゜アルギル基、 Ｅは−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝　ＣＨ−１Ｒ２
はＣ，−Ｃ４アルキル基、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキ
ル基、アルコキシ基中の炭素原子数１〜４およびアルキ
ル基中の炭素原子数２〜４のアルコキシアルキル基、水
素または塩形成カチオンを表表す。１ で示されるアルキルアリールエーテル誘導体（アルコキ
シアリールカルボン酸、そのエステルおよび塩）に関す
る。

化合物（Ｉ）において、Ｒ１は、例えは２−エチルヘキ
シル、２，４．４−”トリメチルペンチル（＝イソオク
チル）、３．５．５−トリメチルペンチル（−イソノニ
ル）、イソデシル、イソトリデシル、２−ブチルオクチ
ル、２−へキシルデシル、インヘプタデシル、イソステ
アリルまたは２−オクチルドデシル基であってよい。分
枝を１個有するアルキル基は、アルデヒドのアルドール
縮さおよびアルドール付加物の還元によって得られるア
ルコールから、または直鎖状１級アルコールのゲルベニ
量化によって得られるアルコールから誘導することが好
ましい。分校が１個よりも多いアルキル基は、低級オレ
フィンのオリゴマー化によって得られる分枝オレフィン
（例えばジイソブチレン、トリプロピレン、テトラプロ
ピレン、トリイソブチレン、ペンタプロピレンなど）を
オキソ合成（ヒドロポルミル化）することによって得ら
れるアルコールから誘導する。

Ｒ２は、水素または塩形成カチオンであることが好まし
い。特に適当なものは、皮膚科学的に適合性の塩、例え
ばアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩（例えはナトリ
ウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩）、
並びにアンモニウムおよびアルカノールアンモニウム塩
（例えばモノエタノールアンモニウム、インプロパツー
ルアンモニウムまたはトリエタノールアンモニウム塩）
である。しかし、皮膚科学的適合性が充分であれば、他
の塩基との塩でもよい。

化合物（Ｉ）は新規であるが、前記文献に記載の方法で
合成し得る。

ｐ−アルコキシアリールカルボン酸メチルエステルは、
例えばｐ−ヒドロキンケイ皮酸メチルエステルまたはｐ
−ヒドロキンフェニルプロピオン酸メチルエステルを、
式：Ｒ’−Ｘ［式中、Ｘは例えば塩素または臭素を表す
。１で示されるハライド、または対応するアルコールか
ら得られるスルフェートもしくはスルホン酸エステルで
アルキル化することによって文献により既知の方法で得
られる。

ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルギルエステル
は、ナトリウムアルコラードのようなアルカリ性触媒の
存在下に、対応するｐ−アルコキシアリールカルボン酸
メチルエステルを、特定のアルコール成分Ｒ”　−ＯＨ
でエステル交換することによって得られる。

また、まずｐ−ヒドロキンアリールカルボン酸のエステ
ル化を行い、次いでアルキル化を行ってもよい。

Ｒ２が水素である遊離酸は、対応するメチルエステルを
ケン化（加水分解）することによって容易に得られる。

これを塩基で中和すると、Ｒ２か塩形成カチオンである
塩が得られる。

ｐ−アルコキンアリールカルボン酸、その塩およびエス
テル（１）は、優れた皮脂抑制活性を示し、多くは、非
常に低い使用濃度でも、高い皮脂抑制および抗脂漏作用
を示す。更に、化合物（１）は、皮膚および粘膜との適
合性が優れている。

化合物（Ｉ）は、適当な賦形剤中にｏ、ｏｏ。

５〜２．０重量％の量で使用することが好ましく、種々
の薬剤賦形剤および化粧品賦形剤に容易に組み合わせる
ことができる。

適当な化粧品賦形剤は、髪および皮膚に適用するのに適
当ないずれの製剤であってもよい。皮膚に適用するには
、水溶液、アルコール溶液、界面活性剤含有ローション
、油、軟膏、エマルジョン、クリーム、ゲルおよびステ
ィック製剤が特に適当である。髪に適用するには、ヘア
ローション、ヘアシャンプー、ヘアトニック、ヘアリン
スおよびヘアスプレーが特に適当である。髪のべとつき
が美容上特に問題であるので、装用化粧品製剤が本発明
の特に好ましい態様である。

賦形剤の重要な成分を次に挙げる： ・油成分、例えばパラフィン油、植物油、脂肪酸エステ
ル、スクアレン、脂肪アルコール、２−オクチルドデカ
ノール、 ・脂肪および蝋、例えば鯨蝋、蜜蝋、モンタンワックス
、パラフィン、セトステアリルアルコール、・乳化剤、
例えば脂肪酸部分グリセリド、脂肪酸ソルビタン部分エ
ステルおよびそのエトキシレート、万両、脂肪アルコー
ルスルフェート、脂肪アルコールポリグリコールエーテ
ル、アルキルホスフェート、 ・洗浄活性物質、とりわけアニオン性界面活性剤、例え
ば脂肪アルコールポリグリコールエーテルスルフェート
、脂肪アルコールスルフェート、α−才しフィンスルホ
ネート、アルカンスルホネート、スルホコハク酸エステ
ル、アシルタウリド、アシルイセチオネートおよびアシ
ルサルコシン；両性界面活性剤、例えはＮ−アルキルグ
リシン、Ｎ−アルキルアミノプロピオン酸、Ｎ−アルキ
ルアミノ酪酸（アルキル基中の炭素原子数８〜１８）；
双性イオン性界面活性剤、例えばＮ−アルギル（Ｃａ　
　Ｃ＋ａ）　　Ｎ、Ｎ〜ジメチルアンモニオグリシネー
トまたはＮ−ヤシ油アシルアミノプロピル−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアンモニオグリシネート：ノニオン性界面活性剤
、例えば脂肪アルコールポリクリコールエーテル、アル
キルフェノールポリグリコールエーテル、脂肪酸ポリグ
リコールエステル、アミンオキンド界面活性剤、脂肪酸
アルカノールアミドおよびそのエトキシレート；並びに
カチオン性界面活性剤、例えばアルキル（Ｃ，２−Ｃ＋
ａ）トリメチルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチ
ルベンジルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウム
クロリド、ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド
、 ・低級アルコール、例えばエタンーノ呟イソプロパツー
ル、 ・多価アルコール、例えばエチレングリコール、プロピ
レングリコール、グリセロール、・水および助剤、例え
ば香料、保存剤、緩衝剤、増粘剤、色素および乳白剤。

［実施例］ ■、製製造 上ユＬ　イソノニルオキシケイ皮酸メチルエステル ４−ヒドロキシケイ皮酸メチルエステル１４゜２ｇ（７
９，７ミリモル）、Ｎ−メチルピロリドン１５０ｍαお
よび３０％ナトリウムメヂラート溶液１４．４　ｇ　（
７９，７ミリモル）の混合物に、メタノールの留去後、
テトラブチルアンモニウムクロリド０．５ｇおよびイソ
ノニルクロリドｌ　５　、’５　ｇ（９５，６ミリモル
）を加え、撹拌しながら１６０°Ｃに２時間加熱した。

室温に冷却後、生成した塩化ナトリウムを溶液から濾去
し、減圧下に蒸発乾固し、残渣を塩化メチレンに溶解し
、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮後
、シリカゲル［メルク（Ｍｅｒｃｋ）］　ククロマトダ
グラフイー溶出剤：塩化メチレン／トルエン−８：　２
）　ヲ行った。４−イソノニルオキシケイ皮酸メチルエ
ステル２０．１ｇ（理論値の９１％）が無色油状物とし
て得られた。屈折率ｎ２０＝１．５４１４上ユ々　４−
イントリデシルオキシケイ皮酸メチルエステル １．１と同様の方法で、イソトリデシルクロリドを用い
て合成した。ｎ”−１，５３３４上ユ３　４−（２−エ
チルヘキシル）−オキシケイ皮酸メチルエステル １．１と同様の方法で、２−エチルへキシルクロリドを
用いて合成した。ｎ”＝　１．５４７１↓ユ４　３−（
４−イソノニルオキシフェニル）−プロピオン酸メチル
エステル １．１と同様の方法で、：３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−プロピオン酸メチルエステルおよびイソノニルク
ロリドを用いて合成した。ｎ２°＝１．４１．５　３−
（４−イントリデシルオキシフェニル）−プロピオン酸
メチルエステル １．１と同様の方法で、３−（４−ヒドロキシフェニル
）−プロピオン酸メチルエステルおよびイソトリデシル
クロリドを用いて合成した。ｎ２０＝１゜上ユ炙　４−
イソノニルオキシケイ皮酸４−イソノニルオキシケイ皮
酸メチルエステル１６ｇ（５２，６ミリモル）、エタノ
ール５５＋＋＋Ｃ１水４ＱｍＱおよび水酸化ナトリウム
２．５ｇの混合物を沸騰温度に２時間加熱し、蒸発によ
り濃縮し、氷／水を加え、２Ｍ−塩酸で酸性化した。塩
化メチレンで３回抽出後、蒸発により濃縮し、残渣をｎ
−ヘキサンから再結晶して、無色の４−イソノニルオキ
シケイ皮酸をほぼ定量的な量で得た。融点１２８〜１３
２°Ｃ 上２７　４−（２−エチルヘキシル）−オキシケイ皮酸 １．６と同様の方法で、１．３のメチルエステルから合
成した。融点８０〜８１°Ｃ 上ユ８４−イントリデシルオキシケイ皮酸１．６と同様
の方法で、１．２のメチルエステルから合成した。融点
７５〜９１°Ｃ １，９３−（４−イソトリデシルオキシフェニル）−プ
ロピオン酸 １．６と同様の方法で、１．５のメチルエステルから合
成した。ｎ”＝　１．４９９０ １．１０　３−（４−イソノニルオキシフェニル）−プ
ロピオン酸 １．６と同様の方法で、１．４のメチルエステルから合
成した。融点６３〜６５°Ｃ ２、抗脂漏作用の試験および評価 原理 この試験は、雄のラットが褐色がかった皮脂を分泌する
ので、皮膚の褐色の程度によって皮脂分泌の度合を視覚
的に評価し得ることを利用して行う。この褐色化は皮脂
分泌に伴うが、若い雌のラット、界面活性剤溶液もしく
は脂質溶媒で洗った雄のラット、まｌ；はエストロゲン
で全身処置した雄のラットは、毛を剃った後の皮膚は薄
いピンク色である。また、毛を剃った後は、皮脂がごく
少量分泌されるに過ぎない。［ジャーナル・オブ・ザ・
ソサエティ・オブ・コスメテイック・ケミスッ（Ｊ、　
Ｓｏｃ、　Ｃｏｓｍｅｔ、　Ｃｈｅｍ、）　３４．　１
２７−１３５（１９８３）参照１ 方法 試験開始時の体重２２０〜２３０ｇの雄つィス”　　（
Ｗｉｓｔａｒ）ラットを試験動物として使用した。

試験物質の作用を評価するために、試験物質を、エタノ
ール／アセトン（１：　ｌ）中、第１表および第２表に
示すような種々の濃度で、６匹のラットの背の半分にブ
ラシで適用し、残りの半分には溶媒のみを適用した。

１４日間の試験期間中、全部で９日間に１回の適用を行
った。更に対照として、背の両側を溶媒のみで処置した
ラットの群を用いた。試験終了時、動物の背および側部
を剃り、二重盲検により６人の試験者により個々に視覚
的に評価した。ラットの背の褐色化の度合を、皮脂分泌
の尺度として評価した。

評価 第１に、背の右半分と左半分の差を次のような点数で評
価した。

褐色の濃い側　　　　　　　１点 褐色の薄い側　　　　　　　０点 両側同程度の褐色　　　　　０．５点 溶媒のみで処理した側と、試験溶液で処理した側との間
の点数の有意の差は、試験物質の局所有幼性を示す。

第２に、褐色の濃度の差も評価した。

濃い褐色　　　　　　　　　３点 やや濃い褐色　　　　　　　２点 薄い褐色　　　　　　　　　１点 褐色化なし　　　　　　　　０点 この評価方法により、溶媒のみで処理した対照動物と、
試験動物の処理側および未処理側との間の総点数の差を
求めた（ΔＰ）。この場合も、対照動物と、試験動物の
処理側との間の点数の有意の差は、試験物質の有効性を
示す。

皮脂減少率 次式により皮脂減少率を算出した。Ｐ、は対照の点数を
表す。

１．１〜１．１０の化合物について試験した結果を第１
表に示す。比較のために以下の既知化合物について行っ
た試験結果は第２表に示す。

Ｃ１，１１４−ｎ−デシルオキンケイ皮酸メチルエステ
ル Ｃｌ−１２４−ｎ−デシルオキシフェニルプロピオン酸
メチルエステル Ｃ１，１３４−イソノニルオキシ安息香酸メチルエステ
ル Ｃ１，，１４４−イントリデシルオキシ安息香酸メチル
エステル Ｃ１，１５４−イソトリデシルオキシフェニル酢酸メチ
ルエステル Ｃ１，１６４−イソノニルオキシ安息香酸Ｃ１，１７４
−イントリデシルオキシ安息香酸 第１表 １、＋　　０．０１　　４６ １．１　０．１　　９８ １．２　０．０１　　２８ １．２　０．１　　１００ １．３　０．１　　３１ １．３　０．５　　６７ １．４　０．１　　１００ ＋、５　０．１　　１００ １．６　０．００５　３５ ＋、６　０．０１　　７２ １．７　０．０５　　２４ １．７　０．１　　　ｇ２ １８　０．００２　２０ １．８　０．０１　　８２ １．９　０．００５　２３ １．１０　０．０５　　５５ 第　２　表　（比較） Ｃ１，ｌｌ　　　　　０．１　　　　　　１１Ｃ１，１
２０，０５１２ Ｃ１，１３０，１２６ Ｃ１，１４０，０１０ Ｃ１，１５０，１０ Ｃ１，１６０，０２２１ Ｃ１，Ｉ７　　　　０．ＱＯ２０ 特許出願人　ヘンケル・コマンディットゲゼルシャフト
・アウフ・アクチェン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は分枝を１個またはそれ以上有するＣ＿
   ６−Ｃ＿２＿０アルキル基、 Ｅは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ
   ＾２はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿２−Ｃ＿４ヒド
   ロキシアルキル基、アルコキシ基中の炭素原子数１〜４
   およびアルキル基中の炭素原子数２〜４のアルコキシア
   ルキル基、水素または塩形成カチオンを表表す。］ で示されるアルキルアリールエーテル誘導体。 ２、皮膚科学的に適合性の薬剤賦形剤または化粧品賦形
   剤中に、抗脂漏剤として第１項記載のアルキルアリール
   エーテル誘導体を含有する、髪および皮膚用の抗脂漏局
   所適用用医薬製剤および化粧品製剤。