JPH01165521A - 消炎鎮痛外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は有効成分として、芳香族酢酸系または／および
芳香族プロピオン酸系消炎鎮痛剤、特にケトプロフェン
を含有する消炎鎮痛外用剤に関するものであり、適用時
に皮膚表面に散布、又は、塗布することによりポリ酢酸
ビニルの皮膜を形成させ薬効成分を経皮吸収させること
を目的とする外用剤に関するものである。

（従来の技術およびその問題点） 下記に説明する芳香族酢酸系若しくは芳香族プロピオン
酸系消炎鎮痛剤またはケトプロフェンは優れた抗炎症作
用及び鎮痛作用を有する非ステロイド性消炎鎮痛剤であ
って、特に変形性関節症、股・股鞘炎・筋肉痛・外傷な
らびに手術後の腫張・疼痛等の治療に汎用されている薬
物であり、内服薬のみならず、坐剤、外用剤として使用
されている。

従来の外用剤としては軟膏剤、エアゾール剤、液剤、貼
付剤等があり、目的に応じて使い分けられている。しか
し、軟膏剤は経皮吸収が不十分のみならず、塗布後ベト
ついて不快感や衣服等を汚染するおそれがある。エアゾ
ール剤、液剤は薬剤の揮散、消失により吸収性も不十分
で、持続性も望めないし、貼付剤は皮膚との密着性が小
さく、関節部分で使いにくく、長時間貼付すると気触、
むれ等の副作用を発生させる等、欠点を有している。一
方、高分子化合物の造膜性を応用して、皮膚表面に皮膜
を形成させ、薬物を投与する外用剤の試みがなされ七い
る。たとえば薬物を配合する皮膜形成高分子がポリ酢酸
ビニル部分ケン化物（特開昭５７−１０８０１１）や、
セルロース系誘導体（特公昭５５−４９５７０）　、ポ
リビニルピロリドンやポリビニルピロリドン−ポリ酢酸
ビニル共重合体く特開昭５４−４６８１８．５４−４６
８１９　”）　、可溶性ナイロン、ポリビニルブチラー
ル等がある。しかしこれらは皮膜形成能、皮膜強度、皮
膜安全性、製剤安定性、経皮吸収性等のいずれかが劣り
、すべてを満足するような製剤が得られていないのが現
状である。そこで、この様な状況に鑑み、本願発明者ら
は、上記欠点のない消炎鎮痛外用剤を開発すべく下記の
特性を有する外用剤を探索した。

即ち、■薬物放出、経皮吸収性に優れ、且つ充分な、速
効性及び持続効果が図れること、■適用中又適用後にお
いて皮膚の気触、白化など等の皮膚障害を起こさず、充
分に安全であること、■使用時はベタツキがなく、衣服
等を汚さず、また、関節部等の屈曲部でもはがれない充
分な密着力を有していること、 ■剥離したい時は、いつでも剥離できること、■製剤が
充分安定性を有すること、 等の性能を有する皮膜形成高分子系について鋭意検討を
重ねた結果理想的な皮膜形成性を有する消炎鎮痛外用剤
を見い出し、本発明を完成した。

（問題点を解決するための手段） すなわち、皮膜形成高分子系として、水とエタノールの
混合溶媒に可溶なポリ酢酸ビニル、可塑剤、下記に説明
する長鎖脂肪酸エステルおよび／または高級アルコール
を必須成分として加えた系を見出し、更にこの皮膜形成
高分子系に芳香族酢酸系消炎鎮痛剤若しくは芳香族プロ
ピオン酸系消炎鎮痛剤またはケトプロフェンを配合する
ことにより、前述した■〜■の性能を有する優れた消炎
鎮痛外用剤が得られることを見出したものである。

以下、本発明の消炎鎮痛外用剤の各成分について説明す
る。

ポリ酢酸ビニルは皮膜形成性及び皮膜強度の性質から平
均重合度が５００〜８，０００が好ましく、さらに好ま
しくは１　、０００〜５．０００が良い。平均重合度が
５００未満においては形成された後の皮膜強度が低く　
、８．０００以上の平均重合度では溶解性が低く、しか
も、溶液にした時９に糸曳き現象がみられ実用性が乏し
い。さらに好ましくは平均重合度の異なるポリ酢酸ビニ
ルを併用することが、皮膜強度と糸曳き性の相反する性
質を満足することから好ましい。

さらにポリ酢酸ビニルの配合量は全配合量を１００重量
部とすると３〜３０部の配合量が好ましく、さらに好ま
しくは５〜２５部、さらに好ましくは１０〜２０部の配
合量が好ましい。３部未満の配合量では皮膜強度が不十
分で、剥離したい時に剥離しにくく、又、３０部以上の
配合量では溶液粘度が高くなり塗布性に劣り、しかも糸
曳き現象が起こり易くなってしまうという現象になり、
不適である。

可塑剤は、ポリ酢酸ビニルの皮膜特性を向上させるため
に必要であり、関節部等の屈折部への密着性、剥離性等
を最適化するものである。

発明者らは、種々検討の結果、可塑剤としてグリセリン
脂肪酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、グリ
セリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンクエン酸脂肪酸
エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセ
リンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸
エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセ
リン縮合リシノレイン酸エステル、フタル酸ジエチル、
またはフタル酸ジオクチルから選ばれた１種または２種
以上の混合物が好ましいことを見出した。

可塑剤として、さらに好ましくはグリセリン脂肪酸エス
テルおよび／またはグリセリン酢酸脂肪酸エステルであ
り、さらに好ましくはエステル部の該当脂肪酸が、ステ
アリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、カプリン酸
、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン
酸、ヤシ油脂肪酸、牛脂脂肪酸、パーム油脂肪酸、ヌカ
油脂肪酸等が好ましい。

これらの可塑剤の配合量は全配合量を１００重量部とす
ると０．３〜１５部が好ましく、さらに好ましくは０．
３〜１０部、さらに好ましくは０．５〜５部の配合量が
好ましい。０．３部未満の配合量では皮膜が固く、関節
等の屈曲部への適応が難しい。

１５部以上の配合量では乾燥性が劣り、しかも乾燥後、
使用時にベタツキがあり、衣服等を汚してしまったり、
皮膜強度が劣り、剥離性に乏しい等欠点があられれる。

芳香族酢酸系若しくは芳香族プロピオン酸系消炎鎮痛剤
としては、ジクロフェナックナトリウム塩、ケトプロフ
ェン、ナプロキセン、インドメタシン、フルルビプロフ
ェン、ピロキシカム、アセメタシン、ロキソブロフェン
、クリダナック、イブプロフェン、プラノプロフェンお
よびケトプロフェン等が挙げられ、本発明の外用剤系に
は、特にケトプロフェンが好ましい。

芳香族酢酸系若しくは芳香族プロピオン酸系消炎鎮痛剤
またはケトプロフェンの配合量は消炎鎮痛外用剤の薬効
が出現する通常の配合量である。

芳香族酢酸系若しくは芳香族プロピオン酸系消炎鎮痛剤
またはケトプロフェンの配合量は全量１００重量部に対
し、０．３〜５重量部の配合が好ましい。

ケトプロフェンでは、０．３重量部未満の配合では薬理
効果が少なく、５重量部以上の配合においてはケトプロ
フェン自体の刺激性、ケトプロフェンの析出等の問題が
生じる。

本発明の長鎖脂肪酸エステルとは一般式ＲＩＣＯ！Ｒｚ
　（Ｒ＋とＲ１はアルキル基を意味する。）により表わ
され、総炭素数１０〜４１であって、Ｒ１とＲ２の少な
くとも一方は炭素数が８〜２０のアルキル基であって、
飽和の、または２重結合をβ位以下（カルボキシル基よ
りみてβ位炭素より以遠の）の炭素に１〜２ケ有する脂
肪酸のエステルを意味する。

好ましい長鎖脂肪酸としては、総炭素数が１０〜３０の
、炭素数９〜２１の脂肪酸のエステルを意味する。

本発明の炭素数８〜２０の高級アルコールとは、飽和ま
たは２重結合を１〜２ケ有する不飽和の炭素数８〜２０
の高級アルコールを意味する。

本発明の長鎖脂肪酸エステル及び炭素数８〜２０の高級
アルコ′−ルの、更に好ましい例としては、。

ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル
、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン
酸デシル、リノール酸イソプロピル、リノール酸エチル
、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、２−オク
チルドデカノール等が挙げられる。

これら長鎖脂肪酸エステル及び高級アルコールの配合量
は全配合量を１００重量部として０．１〜４重量部が好
ましい。さらに好ましくは０．５〜３重量部である。０
．１重量部未満では形成された皮膜が爪とその周辺皮膚
から剥離し難く、４重量部以上では皮膚への密着性は低
く、塗布後自然に剥離してしまうという欠点を有する。

これら長鎖脂肪酸エステルおよび／または高級アルコー
ル類の添加により、形成された皮膜の剥離性を好ましい
範囲にコントロール出来た。さらに、この添加により薬
剤の吸収が促進されることが判明した。

水とエタノールの混合溶媒は本発明の外用液剤を製造す
るときは、薬剤製造の効率を挙げるために水とエタノー
ルとを別々に添加することもある。

この混合溶媒は、上記の配合成分及び、所望により添加
配合できる下記組成成分に加えて全量が１００重量部に
なる様に加える。

水とエタノールとの混合重量比率は、ケトプロフェンの
結晶析出防止のためと、皮膚に液剤を塗布後の乾燥速度
上昇、液剤そのものの安定性および皮膚刺激性等から、
水：エタノール＝（１０：９０）〜（７０：３０）（ｗ
／ｗ）が好ましく、さらに好ましくは水：エタノール＝
（１０：９０）〜（６０：’４０）（ｗ／ｗ）である。

上記の構成成分を選び、最適配合することにより初めて
、実用可能な消炎鎮痛外用液剤として本発明を完成し得
たものである。

又、所望により配合することができる下記諸剤について
述べる。

（イ）保湿剤としてはたとえばコンドロイチン硫酸ナト
リウム、１，３−ブチレングリコール、乳酸ナトリウム
、マルチトール、キシリトール等が挙げられ、配合量°
は全ＩＩ　Ｏ０重量部に対し０〜１０重量部が好ましい
。

（ロ）防腐剤としてはたとえば安息香酸及びそのナトリ
ウム塩、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパ
ラベン、ブチルパラベン、ソルビン酸及びそのカリウム
塩、ナトリウム塩等、又はこれらの混合物が挙げられ、
配合量は全量１ｏｏ重量部に対し０〜３重量部が好まし
い。

（ハ）紫外線吸収剤としてはジブチルヒドロキシトルエ
ン、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、ベンゾフェノン誘導体
（例えば、オキシベンゾン）等が挙げられ、配合量は全
量１００重量部に対し０〜２重量部が好ましい。

（ニ）香料としてはたとえば、２−メントール、アミル
アセテート、等が挙げられ、配合量は全量１００重量部
に対し０〜１重量部が好ましい。

（ホ）ｐＨ調節剤としては、例えばトリエタノールアミ
ン、トリイソプロパツールアミン、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等が挙げられる。ｐＨ調節剤の配合量は
、本液剤のｐＨ値が４〜８になる量であって、全量１０
０重量部に対し、０〜５重量部が好ましい。

本発明の外用剤を製造する方法は前述必須構成成分及び
、所望により添加配合する成分を均−又は分散溶液にす
るものであるが、この手順は特に制限されるものではな
い。又、本発明の外用剤を皮膚に塗布する方法について
は特に制限されるものではなく、例えば通常の塗布容器
を用いてスポンジ状多孔体や筆、フェルト類に含ませて
皮膚に直接塗布しても、フィルム状に塗布した後皮膚に
転着しても、あるいはスプレーにて塗布してもよい。

（実施例） 試験方法１ 摘出皮膚を用いた薬物透過実験 ヘアレスラット（埼玉実験動物から購入）の腹部除毛皮
膚を用い、フランツ型セルで実施した。

摘出皮膚角質層側を上部としセルに固定した後、各サン
プルを塗布する。

摘出皮膚真皮側が、レシーバ−容器に満たした生理食塩
水と密着するように固定した後、摘出皮膚を透過し、レ
シーバ側生理食塩液中に移動したケトプロフェン量を高
速液体クロマトグラフィーで１時間毎６時間にわたり測
定した。２時間及び６時間後の透過量を表−１に示した
。

試験方法２ カラゲニン−ラット足浮腫での外用浮腫抑制作用実験 体重１３０ｇ前後のウィスター系雄ラット（静動協から
購入）を１群、８匹とし、非絶食下に使用した。ラット
の左後足容積を測定した後に、左後足にサンプル１００
ｇ８塗布した。４時間後未吸収の残存サンプルを微温湯
を含む脱脂綿で拭き取り、開部足跡皮下に１％カラゲニ
ン（起炎剤）生理食塩水溶液０．１．ｄを注射し、浮腫
を惹起した。

起炎側処置３時間後に左足容積を測定し起炎剤処理前の
定容積から浮腫率を算出した。結果を表−１に示した。

なお、浮腫抑制率はサンプル塗布未処理群の浮腫率から
サンプル塗布群の浮腫率を差し引いた値を、サンプル塗
布未処理群の浮腫率で除して、百分率にて表した。なお
、塗布期間中は、サンプルが経口摂取されるのを防ぐ目
的で、塗布期間中は動物に首伽を施し個別ケージに収容
した。

試験方法３ カラゲニン炎症足疼痛闇値上昇率の測定１３０ｇ前後の
ウィスター系譜ラット（静動協から購入）を１群７匹用
い、サンプル１００■を左後足に塗布した。ｄｈｒ後未
吸収の被検物質を微温湯を含む脱脂綿で拭き取り、同部
足随下に１０％カオリン含有１％カラゲニン生理食塩水
溶液０．１−を注射した。

起炎側注射後３ｈｒに天秤式加圧装置を用い左後に圧刺
激を加えて、足の撤去反射を指標として疼痛闇値を測定
した。

疼痛闇値上昇率は、サンプル塗布後の閾値から、サンプ
ル未処理群の闇値を差し引いた値をサンプル未処理群の
闇値で除して百分率として表した。

疼痛閾値上昇率を表−１に示した。

実施例１ ケトプロフェン３部、ミリスチン酸イソプロピル２部を
エタノール６４．５部、オレイルアルコール２部、水１
２部に混合して均一透明な溶液とし、ポリ酢酸ビニル（
平均重合度５，０００及び２，０００の３対７の混合品
）１４部およびグリセリン酢酸ヤシ油脂肪酸エステル２
．５部を加え、加熱、撹拌し、均一な外用剤を得た。得
られた外用剤を皮膚に塗布したところ、すみやかに乾燥
し均一透明な皮膜を形成した。

この実施例１の消炎鎮痛外用剤の透過性を図−１に示し
た。

ケトプロフェンの摘出皮膚透過性は７時間後でも、持続
的であるばかりか、初期１時間の透過性も高いので、外
用剤としては理想的な吸収パターンである。これにより
、速効性及び持続性が推定できる。使用時間は皮膚への
密着が充分で、長時間まで使用でき、衣服等へのベタツ
キは見られなかった。又、７時間後剥離する際、容易に
一枚で剥離可能であり、しかも、使用時及び皮膜の剥離
とも皮膚に白化、気触はみられなかった。得られた製剤
は５０°Ｃにて６ケ月保存しても、分離等はみられず安
定で、−１０°Ｃで３ケ月保存しても外観上の変化、ケ
トプロフェン結晶の析出はみられなかった。

比較例１ 実施例１で調製した外用剤のポリ酢酸ビニルの代りにケ
ン化度７０モル％、重合度１　、７００のポリ酢酸ビニ
ル部分ケン化物を用いて実施例１と同様にして外用剤を
調製しようとしたが均一溶液とならず、目的とする外用
剤は得られなかった。

比較例２ 実施例１で調製した外用剤の中からグリセリン酢酸ヤシ
油脂肪酸エステルを除いて、実施例１と同様に外用剤を
調製した。皮膜が固く、伸縮性に乏しく、長時間の適用
が不可能であった。

比較例３ 実施例１で調製した外用剤の中からミリスチン酸イソプ
ロピルおよびオレイルアルコールを除いて実施例１と同
様に外用剤を調製した。図−１に示すように摘出皮膚透
過性が実施例１より低く、しかも薬理効果が弱く、かつ
皮膚からの剥離性が不充分であった。

実施例３ ケトプロフェン３部、ミリスチン酸イソプロピル１部、
ラウリルアルコール２部、グリセリンジイソステアリン
酸エステル２部およびグリセリン酢酸ミリスチン酸エス
テル３部を混合して均一な溶液とし、平均重合度１５０
０のポリ酢酸ビニル８部と水２８部を加え加熱撹拌して
均一な外用剤を得た。

実施例４ ケトプロフェン４部、ｉ−メントール１部、エタノール
５８部およびパルミチン酸イソプロピル３部を混合して
均一な溶液とし、平均重合度２０００のポリ酢酸ビニル
１５部、フタル酸ジオクチル４部および水１５部を加え
加熱撹拌して均一な溶液を得た。

実施例５ インドメタシン２部、オレイルアルコール２部、バルミ
チン酸イソプロピル２部、エタノール７０部、水７部、
グリセリン酢酸ヤシ油エステル２部を混合して均一溶液
とし、ポリ酢酸ビニル（平均重合度５０００及び２６０
０の３対７の混合品０５部を加え加熱撹拌し、均一な外
用剤を得た。

実施例６ ケトプロフェン３部、ミリスチン酸イソプロピル２部、
アジピン酸ジイソプル２部、エタノール６８部、水１５
部、グリセリンヤシ油エステル１部、グリセリントリ酢
酸エステル１部を混合して均一溶液とし、重合度２００
０のポリ酢酸ビニル１０部を加え加熱撹拌し均一な外用
剤を得た。

表−１実施例の試験結果

【図面の簡単な説明】

図−１は、薬物（ケトプロフェン）累積透過量と経過時
間との関係を示す。 特許出願人　　日産化学工業株式会社

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）平均重合度が５００〜８０００であるポリ酢酸ビ
   ニル３〜３０重量部（以下、Ａ重量部という。）、可塑
   剤０．３〜１５重量部（以下、Ｂ重量部という。）、芳
   香族酢酸系または／および芳香族プロピオン酸系消炎鎮
   痛剤０．３〜５重量部（以下、Ｃ重量部という。）、総
   炭素数が１０〜３０であり、脂肪酸部分の炭素数が９〜
   ２１であり、脂肪酸部分が飽和または不飽和結合をβ位
   以下の炭素に１〜２ヶ有する脂肪酸である長鎖脂肪酸エ
   ステルまたはこれらの２種以上からなるエステル混合物
   および／または炭素数８から２０の飽和または２重結合
   を１〜２ヶ有する脂肪族高級アルコールまたはこれらの
   ２種以上からなるアルコール混合物０．１〜４重量部（
   以下、Ｄ重量部という。）、保湿剤０〜１０重量部（以
   下、Ｅ重量部という。）、防腐剤０〜３重量部（以下、
   Ｆ重量部という。）、紫外線吸収剤０〜２重量部（以下
   、Ｇ重量部という。）、香料０〜１重量部（以下、Ｈ重
   量部という。）、ｐＨ調節剤０〜５重量部（以下、Ｊ重
   量部という。）および重量比が水：エタノール＝（１０
   ：９０）〜（７０：３０）（ｗ／ｗ）である水とエタノ
   ールの混合物〔１００−（Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｆ＋Ｇ
   ＋Ｈ＋Ｊ）〕重量部を含有することを特徴とする消炎鎮
   痛外用剤。
2. （２）消炎鎮痛剤がケトプロフェンである特許請求の範
   囲第（１）項に記載の消炎鎮痛外用剤。
3. （３）可塑剤がグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン
   酢酸脂肪酸エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、
   グリセリンクエン酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク
   酸脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸
   エステル、グリセリン酢酸エステル、ポリグリセリン脂
   肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エス
   テル、フタル酸ジエチルまたはフタル酸ジオクチルから
   選ばれた１種または２種以上からなる特許請求の範囲第
   （１）または第（２）項記載の消炎鎮痛外用剤。