JPH01165538A

JPH01165538A - テトラリン誘導体

Info

Publication number: JPH01165538A
Application number: JP62322951A
Authority: JP
Inventors: Toshio Tatsuoka; 立岡　敏雄; Kenji Suzuki; 賢治鈴木; Fumio Sato; 文夫佐藤; Seiji Miyano; 宮野　成二; Kunihiro Sumoto; 須本　國弘
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1987-12-22
Filing date: 1987-12-22
Publication date: 1989-06-29

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水酸基又はアミド化若しくはエステル化
されてもよいカルボキシル基を表わし、Ｒ２は基す（ここでＲ３，Ｒ４及びＲ８はそれぞれ独立に水素原子
、メチル基若しくはメトキシ基を表わす）又はそのヒド
ロキノン体を表わし、ｎは１〜１０の整数を表わす〕で
表わされるテトラリン誘導体に関する。

本発明の化合物は、経口剤として、脳内の器質性障害に
基づく疾病の改善・治療に有効である。

〔従来の技術〕

ヒトの平均寿命が長くなり、老年者人口が増加している
。それに伴い、記憶機能の脱落を主徴候とする記憶的痴
呆などの老人性痴呆（老年痴呆；５ｅｎｉｌｅ　ｄｅｏ
＋ｅｎｔｉａ）が大きな社会問題となりつつある。

現在、多くの老年痴呆治療薬の開発がされているが、い
まだに満足な薬物は開発されていない。

脳はエネルキー代謝の最も活発な臓器の一つである。仮
に脳内の酸素補給機構に障害がおこり、脳細胞において
酸素欠乏状態（脳ハイボキシア）がつづくと、やがて無
酸素状態（脳アノキシア）に至る。この状態が続くと脳
細胞は不可逆的に変成してしまい、やがてその機能を正
常に営むことができなくなる。

現在、脳ハイボキシア又はアノキシアに伴う酸素欠乏性
疾患の治療には、フェノバルビタール等の催眠麻酔剤が
用いられているが、呼吸器や循環器系への副作用を伴う
ため、その使用が限定されている。

〔問題を解決するための手段〕

本発明者らは、経口投与、で、かつ低用量、低毒性で脳
アノキシア又はアノキシアに起因する疾患の治療に有効
な薬剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、前記一般式
（ｊ）であられされるテトラリン誘導体がかかる疾患の
治療に極めて有効であるという知見を得、本発明を完成
した。

前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は例えば
以下の様にして合成することができる。

即ち、α−テトラロンと炭酸ジエチルを塩基（例えば水
酸化ナトリウム）存在下、室温〜１００℃の温度で反応
させることにより、１．２．３゜４−テトラヒドロ−１
−オキソ−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステルが
得られる。これとアクリル酸エチル又は一般式（ＩＩ）Ｘ→ＣＨ２）−ＣＯＯＲ”　　　　　　　　　（ＩＩ　
）（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ１は低級アル
キル基を表わし、ｎは前記定義の通りである）で表わさ
れる化合物とを、塩基、例えば水酸化ナトリウム又はナ
トリウムエチラートの存在下、反応に関与しない溶媒、
例えばエーテル、テトラヒ。

ドロフラン、エタノール中９、θ℃〜室温で反応させる
ことにより、一般式（Ｉ１１１）（式中、Ｒ９はメチル、エチル等の低級アルキル基を表
わし、ｎは前記定義の通りである）を得ることができる
。

この化合物（ＩＩ［）は、塩基（例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム）の存在下に、有
機溶媒（例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エタ
ノール）と水との混合液中で１〜２０時間加熱還流せし
めて加水分解させた後、反応液を濃塩酸等の酸を用いて
ｐＨ１〜２に調整し、脱炭酸反応をおこなうことにより
一般式（ＩＶ）（式中、ｎは前記定義の通りである）で
表わされる化合物を得ることができる。

この化合物（ＴＶ）は、０℃〜室温で、反応に関与しな
い溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの溶媒中に
て、水酸化ホウ素ナトリウムで還元するか又は溶媒、例
えばジオキサン、エタノール、メタノールもしくはテト
ラヒドロフラン中にて、５〜１０％パラジウム炭素を触
媒として水素気流下に、接触還元せしめ、常法により後
処理してアルコール体を得ることができる。これを触媒
（例えば塩酸、パラトルエンスルホン酸、Ｄ、Ｌ−カン
フ−スルホン酸など）の存在下に、溶媒、例えばトルエ
ン、ベンゼン中にて、室温〜１５０℃でラクトン化させ
るか、あるいは脱水縮合剤〔例えばジシクロへキシルカ
ルボジイミド、クロル炭酸エチル−トリエチルアミン、
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド塩酸塩など〕を用いてラクトン化することによ
り一般式（Ｖ）（式中、ｎは前記定義の通りである）で表わされる化合
物を得ることができる。

この化合物（Ｖ）は反応に関与しない溶媒、例えばベン
ゼン、トルエン、ｆ−２−ジクロロエタンなどの溶媒中
で、ルイス酸類（例えばｐ−）ルエンスルホン酸、三フ
ッ化ホウ素−エーテル錯体、塩化アルミニウムなど）の
触媒存在下に、一般式（式中、Ｒ２，Ｒ４及びＲＳは前
記定義の通りである）で表されるヒドロキノン誘導体と
反応させ、続いて塩化第一鉄、硝酸第二セリウムアンモ
ニウム等により酸化することにより、本発明の一般式（
式中、Ｒ２及びｎは前記定義の通りである）で表される
カルボン酸誘導体を得ることができる。

前記化合物（Ｉ　ａ）は続いて通常の方法によりエステ
ル化、アミド化又は還元反応に付すことにより一般式（
Ｉ　ｂ）又は（Ｉ　ｃ）（式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ？及びｎは前記定義の通りであ
る）で表される本発明化合物を得ることができる。

尚、本発明化合物はテトラリン環への置換基の置換様式
によりシス及びトランス体を生成するが、本発明はこれ
ら異性体及び混合物を全て含むものである。

〔実施例〕

次に具体的な実施例及び参考例を示すが、以下の例示は
本発明を更に具体的に説明するためのものであって、本
発明思想をこれらの例に限定することを意図したもので
ないことはいうまでもない。

α−テトラロン１０　ｇ　（０，０６８４モル）、６０
％水酸化ナトリウム３．５６ｇ　　（０，０８９０モル
）及び炭酸ジエチル３２　ｇ　（０，２７０９モル）の
懸濁液を１時間加熱還流後、氷水中にあけ、濃塩酸によ
りｐＨ１〜２に調整後、エーテル抽出した。エーテル層
を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後
、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝９．：１）により精製して、１，
２．３．４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフタレ
ンカルボン酸エチルエステル８．６ｇ（収率５７．７％
）を得た。

これを６０％水酸化ナトリウム１．９０ｇ　（０，０４
７５モル）のテトラヒドロフラン溶液（２２０ｍｌ）に
ブロム酢酸エチル１０．０ｇ　（０，０５９９モル）を
０℃で加え、３時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、
エーテル抽出後、抽出液を常法に従って水洗、乾燥、溶
媒留去後、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製
することにより標記化合物９．０３ｇ　（収率７５．２
％）を得た。

参考例１で得た１、２，３．４−テトラヒドロ−１−オ
キソ−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル５．０
　ｇ　（０，０２２９モル）を、ナトリウム１５８■（
６゜８６９５ミリモル）のエタノール（３００ｍＺ）溶
液に加え、次いでアクリル酸エチル２．９９ｇ（０，０
２９９モル）を加え、室温で４時間撹拌した。

反応液を減圧上濃縮し、水で希釈後、エーテル抽出し、
抽出液を常法により水洗、乾燥、溶媒留去することによ
り、標記化合物５．６ｇ（収率７６．９％）を得た。

参　　３：１　２　３，４−一トーヒ′ロー１−参考例
１の化合物７．２　ｇ　（０，０２３７モル）を、２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（Ｉ００ｍｌ）とジオキサン（
５０ｍｊ）中８時間加熱還流した。反応液を水で希釈後
、濃塩酸でｐＨ１〜２に調整後、エーテル抽出した。抽
出液を常法に従い、水洗、乾燥、溶媒留去することによ
り標記化合物４．３ｇ（収率８９．０％）を得た。

参考例２の化合物６．０　ｇ　（０，０１８９モル）を
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍ７）とジオキサ
ン（Ｉ００ｍｊ）中８時間加熱還流した。反応液を水で
希釈後、濃塩酸でｐＨ１〜２に調整後、エーテル抽出し
た。抽出液を常法に従い、水洗、乾燥、溶媒留去して標
記化合物３．９８ｇ　（収率９６．８％）を得た。

５：２　３　３ａ　　４　５　９ｂ　−ヘキサ参考例３
の化合物４．０　ｇ　（０，０１９６モル）のエタノー
ル溶液（Ｉ００ｍＺ）に、水酸化ホウ素ナトリウム２．
２４ｇ　（０，０５８９モル）を０℃で加え５時間攪拌
した。

反応液を減圧下に濃縮後、水で希釈し、濃塩酸によりｐ
Ｈ１，２とした後、エーテル抽出した。抽出液を常法に
より処理、得られた粗精製物を次に塩化メチレン（２２
０ｒｎｌ）に溶解し、ｌ−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）−力ルポジイミド塩酸塩９．３１ｇ　
（０，０４８６モル）を加え３時間室温で攪拌した。

反応液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル＝５：２）で精製し、標記化合物の２つの
異性体（Ｒ−５ａ　、　Ｒ−５ｂ）をそれぞれ１．９１
ｇ　（収率５２．０％）及び０．６４ｇ収率１７．２％
）得た。

参　　６：３　４，４ａ、５，６．１０−へキサ参考例
４の化合物３．８１　ｇ　（０，０１７５モル）のエタ
ノール溶液（８０ｍ７）に、水酸化ホウ素ナトリウム２
．ＯＯｇ　（０，０５２６モル）をＯ″Ｃで加え５時間
攪拌した。

反応液を減圧下に濃縮後、水で希釈し、濃塩酸によりｐ
Ｈ１〜２とした後、エーテル抽出した。抽出液を常法に
より処理し、得られた粗精製物を塩化メチレン（４００
ｍ７）に溶解し、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩７．９３ｇ　（０
，０４１４モル）を加え、３時間室温で撹拌した。

反応液を水洗後、乾燥、溶媒留去し、得られる粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝５：２）で精製し、標記化合物の２つの異性
体（Ｒ−６ａ、Ｒ−６ｂ）をそれぞれ１．３３ｇ　（収
率３７．７％）及び０．５７ｇ　（収率１６．０％）得
た。

１：１−　３　４−ジメ　キシ−６−メチ参考例５の化
合物（化合物番号Ｒ−５ａ）５００■（２，６５９５ミ
リモル）と２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−
ヒドロキノン６３６■（３，４５６５ミリモル）の１．
２−ジクロロエタン溶液（２０ｍ／）に三フッ化ホウ素
−エーテル錯体５６６■（３，９８７８ミリモル）を加
え室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧上濃縮後、ア
セトニトリル（Ｉ５ｍり−水（５ｎ＋７）の混合溶液に
溶かし、硝酸第二セリウムアンモニウム（以下ＣＡＮと
称する）４．７４ｇ（８，６４９６ミリモル）を加え室
温で３０分間攪拌した。

この反応液を水で希釈し、エーテル抽出、抽出液を水洗
、乾燥後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（３％〜５％メタノール−
ジクロルメタンで溶出）で精製し、標記化合物６２０ｎ
ｖ　（収率６３％）を得た。

・　　２：１−（３４−ジメ　キシ−６−メチ参考例６
の化合物（化合物番号Ｒ−６ａ　）５００ｍｇ（２，４
７５２ミ髪モル）と２，３−ジメトキシ−５−メチル−
１，４−ヒドロキノン５９２■（３，２１７３ミリモル
）の１，２−ジクロロエタン溶液（２０ｍ／）に三フッ
化ホウ素−エーテル錯体５２６１１１　（３，７０６０
ミリモル）を加え室温で１６時間攪拌した。反応液を減
圧上濃縮後、アセトニトリル（Ｉ５ｍ／）、水（５１＋
１７）の混合溶液に熔かし、ＣＡＮ３．４ｇ（６，２０
４３ミリモル）を加え室温で３０分間攪拌した。この反
応液を水で希釈後エーテル抽出、抽出液を水洗、乾燥後
、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（３〜５％メタノール−ジクロルメ
タン）で精製し標記化合物５２０■（収率５４．７％）
を得た。

−ｊ　　ｌ１ｌ−（３，４−ジメトキシ−６−メチ」実施例１の化合物（化合物番号１）３４８■（０，９４
０５ミリモル）とチオモルホリン１４５ｎｗ　（Ｉ，４
０７７ミリモル）の塩化メチレン溶液（２０ｍＺ）に１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミド塩酸塩２７０■（Ｉ，４０８４ミリモル）を
加え、室温で６時間攪拌した。

反応液を水洗後、乾燥、溶媒留去し、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１　：　１）で精製し、標記化合物２７０■
（収率６３．１％）を得た。

叉止■土二工実施例３に於けるチオモルホリンに代えモルホリン、Ｎ
−メチルピペラジン、ピペリジンを用いることにより、
実施例３と同様にして実施例４〜６の化合物（化合物番
号４．５及び６）を合成した。

立爪実施例２の化合物（化合物番号２　）２００■（０，５
２０８ミリモル）とチオモルホリン１０７ｍｇ　（Ｉ，
０３８８ミリモル）の塩化メチレン溶液（２０ｍ７）に
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カ
ルボジイミド塩酸塩２００■（Ｉ，０４３２ミリモル）
を加え、室温で５時間攪拌した。

反応液を水洗後、乾燥、溶媒を留去し、得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１１）して標記化合物１９３■（収
率７９．０％）を得た。

以下余白８：１−（３，４−ジメトキシ−６−メチ戒。

実施例７に於けるチオモルホリンに代えてモルホリンを
用い、同様にして標記化合物（化合物番号８）（収率８
２．１％）を合成した。

実施例１の化合物（化合物番号１ａ）１００ｍｇ（０，
２７０２ミリモル）とエタノール１８■の塩化メチレン
（Ｉ５ｍ７）溶液に、エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩１００■（０，５
２１６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン３
ｏｗを加え、室温で６時間攪拌した。

反応液を希塩酸水溶液で洗浄後、水洗、乾燥、溶媒を留
去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２７１）で精製し、
標記化合物９８■（収率９１．１％）を得た。

実施例１の化合物（化合物番号１ａ０１５■（０，３１
０８ミリモル）とクロル炭酸エチル４２■（０，３８７
０ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍ）に０
℃でトリエチルアミン３９■（０，３８６１ミリモル）
を加え３０分間撹拌した。

反応液をグラスフィルターで濾過し、濾液中に、０℃で
水素化ホウ素ナトリウム５７　ｍｇ（Ｉ，５００ミリモ
ル）を加え１時間攪拌した。この反応液を希塩酸水溶液
にあけエーテル抽出した後、抽出液を常法に従って水洗
、乾燥、溶媒留去して得られた粗生成物を次いでアセト
ニトリル（Ｉ５ｍ／）、水（５ｒＲ１）の混合溶液に溶
かし、ＣＡＮ４９２ｍｇ（０，８９７８ミリモル）を加
え、２０分間攪拌した。

反応液を水で希釈後、エーテル抽出し、抽出液を以下常
法に従って水洗、乾燥、溶媒留去し、得られる粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）で精製することにより、標記化合物
８９■（収率８０．４％）を得た。

以上合成した参考例及び実施例化合物の物理化学的性質
をそれぞれ表１及び表２に示す。

以下余白〔発明の効果〕本発明化合物の抗ハイポキシア作用をｄｄＹ系雄性マウ
ス（体重２２〜３０ｇ）を用いて、以下の方法で測定し
た。

被試験薬は１％アラビアゴム溶液に懸濁し、５０ｍｇ／
ｋｇの割合で強制経口投与した。被験薬投与群は１群７
匹とし、対照群（溶媒溶液投与群）は１４匹とした。被
験薬投与１時間後にマウスをデシケータ−内に入れ、真
空ポンプを用いてデシケータ−内を１８０ｍｍ１ｇに減
圧し、１５分まで観察した。減圧開始より呼吸停止まで
の時間を生存時間として測定し、１５分経過後も生存し
ていた場合は、生存時間１５分とした。

その結果、本発明の被験薬投与群は対照群に比べて有意
な生存時間延長効果が認められ、特に化合物番号２，３
．４においてはその効果が顕著であった。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水酸基又はアミド化若しくはエステル
化されていてもよいカルボキシル基を表わし、Ｒ＾２は
基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５はそれぞれ独立に水
素原子、メチル基若しくはメトキシ基を表わす）又はそ
のヒドロキノン体を表わし、ｎは１〜１０の整数を表わ
す〕で表わされるテトラリン誘導体。２、一般式（ I ）において、Ｒ＾１が▲数式、化学式
、表等があります▼（ここで、Ｒ＾６及びＲ＾７はそれ
ぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、又はベンジル基
を表わすか、またはＲ＾６とＲ＾７は互いに結合してそ
れらが結合している窒素原子と共にモルホリン、チオモ
ルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペリジンを形成す
る基を表わす）である特許請求範囲第１項記載の化合物
。３、一般式（ I ）において、Ｒ＾２が ▲数式、化学式、表等があります▼ で、ｎが１又は２である特許請求範囲第１項記載の化合
物。