JPH07206838A - 新規なアスコフラノン誘導体並びにそれらを有効成分とする血中脂質低下剤、血糖低下剤、グリケイション阻害剤及び抗酸化剤 - Google Patents

新規なアスコフラノン誘導体並びにそれらを有効成分とする血中脂質低下剤、血糖低下剤、グリケイション阻害剤及び抗酸化剤

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JPH07206838A
JPH07206838A JP6002729A JP272994A JPH07206838A JP H07206838 A JPH07206838 A JP H07206838A JP 6002729 A JP6002729 A JP 6002729A JP 272994 A JP272994 A JP 272994A JP H07206838 A JPH07206838 A JP H07206838A
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JP
Japan
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formula
agent
cho
cooh
ascofuranone
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JP6002729A
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Tomoyoshi Hosokawa
知良 細川
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IMMUNO JAPAN KK
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IMMUNO JAPAN KK
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Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒ1は−ＣＨＯ又は−ＣＯＯＨを表し、Ｒ2は水素
原子、−ＣＨ2ＣＯＯＨ又は式−ＣＨ2ＣＯＯＲ3（式
中、Ｒ3は炭素数１−６の低級アルキル基を表す）を表
す。但し、Ｒ1が−ＣＨＯでかつＲ2が水素原子又は−Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＲ3（Ｒ3は炭素数１−６の低級アルキル基を
表す）である場合を除く）で示されるアスコフラノン誘
導体又はその薬剤学的に許容し得る塩。 【効果】 上記式（Ｉ）で示される化合物及びその薬剤
学的に許容し得る塩は優れた血中脂質低下作用、血糖低
下作用、グリケイション阻害作用及び抗酸化作用を示す
ので、糖尿病、動脈硬化症等の予防、治療薬として極め
て有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は下記一般式（Ｉ）で示さ
れる新規なアスコフラノン誘導体又はその薬剤学的に許
容し得る塩並びにこれらの化合物のうち少なくとも一種
を有効成分とする血中脂質低下剤、血糖低下剤、グリケ
イション阻害剤及び抗酸化剤に関する。
【０００２】
【化６】 （式中Ｒ1は−ＣＨＯ又は−ＣＯＯＨを表し、Ｒ2は水素
原子、−ＣＨ2ＣＯＯＨ又は式−ＣＨ2ＣＯＯＲ3（式
中、Ｒ3は炭素数１−６の低級アルキル基を表す）を表
す。但し、Ｒ1が−ＣＨＯでかつＲ2が水素原子又は−Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＲ3（Ｒ3は炭素数１−６の低級アルキル基を
表す）である場合を除く）。
【０００３】
【従来の技術】上記一般式（Ｉ）のＲ1がＣＨＯ、Ｒ2が
Ｈで示されるアスコフラノンは本発明者によって糸状菌
Ａｓｃｏｃｈｙｔａ ｖｉｓｉａｅ Ｌｉｂｅｒｔの菌
体中より単離されたものであり（特開昭４８−９１２７
８号公報参照）、その抗腫瘍活性はすでに報告されてい
る（特公昭６３−６１９２９号公報参照）。
【０００４】英国特許第１，４９８，３３４号明細書に
は、上記一般式におけるＲ1が−ＣＨＯでＲ2がアシル基
であるアスコフラノン誘導体が記載されており、当該誘
導体が血圧降下作用を有することが開示されている。
【０００５】特公平４−２８７０５号公報には、上記一
般式におけるＲ1が水素原子でＲ2がＯＨであるアスコフ
ラノン誘導体等が記載されており、アスコフラノンを合
成するための中間体として有用であることが教示されて
いる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者はアスコフラ
ノンの薬剤としての新たな有用性について鋭意研究を重
ねた結果、アスコフラノン並びに一部のアスコフラノン
誘導体が優れた血糖低下作用を有することを報告した
（特願平５−１８９０４号）。しかし、これらの化合物
は、（１）水溶性に乏しく、経口的に投与すると血中濃
度は上昇しにくい、（２）経口的に投与すると腸管内に
おいてエステラーゼによって、容易にエステル結合が分
解する、（３）通常の酸化剤に対して非常に不安定で有
機化学的な方法では１位のアルデヒド基を相当するカル
ボン酸に酸化することは困難である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】Ｒ2が−ＣＨ2ＣＯＯＲ3
で示される化合物をあらかじめエステラーゼ処理するか
アルカリ処理することによって、容易に−ＣＨ2ＣＯＯ
Ｈの化合物が得られ、血糖低下、脂質低下、メイラード
反応阻害作用に既存の物質に比べて、優れた効果が認め
られた。また、アスコフラノン並びにその誘導体（１）
動物肝臓の摩砕物とともに一定時間、撹拌するか（２）
酸化細菌として知られる一群の細菌、例えば、Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ属あるいはＡｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ属に
よって酸化させれば、１位のＣＨＯ基をＣＯＯＨ基に転
換することができる。このようにして得られた１位がＣ
ＯＯＨに酸化された化合物は水溶性が増加し、経口投与
によって血中濃度は上昇し、バイオアベイラビリティー
（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が増加する。ま
た、経口投与による急性毒性は１／２−１／４に低下し
た。
【０００８】以上の方法によって得られた本発明の目的
化合物は、いずれも新規化合物で優れた血糖低下、脂質
低下、メイラード反応阻害、抗酸化作用を有し、医薬品
として有用であることを見い出した。
【０００９】本発明はこのような知見に基づいてなされ
たもので、上記一般式（Ｉ）で示されるアスコフラノン
誘導体及びその薬剤学的に許容される塩、並びにこのよ
うな化合物のうち、少なくとも一種を有効成分として含
有する血中脂質低下剤、血糖低下剤、グリケイション阻
害剤及び抗酸化剤を提供する。
【００１０】本発明の抗酸化剤は、腎疾患、消化器系疾
患、循環器系疾患、皮膚疾患等の各種疾患において、酸
化作用を防止する目的で広く適用することができる。
【００１１】本発明に係る各医薬の用量は病態の種類、
症状によって異なるが例えば、注射の場合は成人一日一
人当たり１０−２００ｍｇ、経口投与の場合には６０−
５０００ｍｇ、座薬の場合には１００−２０００ｍｇで
目的を達成することができる。本発明の化合物は単独で
用いてもよいが、通常はアルカリで中和して水に溶解し
たり、懸濁液、賦形剤又はその他の補助剤として混合し
て非経口投与及び経口投与に適する剤形として製剤する
ことが好ましい。好ましい製剤としては、例えば、注射
剤、粉剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、丸錠、カプセル剤、
座剤等が上げられる。これらの製剤は常法により、例え
ば賦形剤または補助剤として、乳糖、蔗糖、種々の澱
粉、ぶどう糖、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸、タルク、植物油、レシチンならびにこれら
の２種以上の混合物等を用いて製造される。
【００１２】一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の
うち、代表的な化合物を以下に示す。
【００１３】 化合物番号 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 １ ＣＨＯ ＣＨ2ＣＯＯＨ − ２ ＣＯＯＨ ＣＨ2ＣＯＯＲ3 ＣＨ3 ３ ＣＯＯＨ ＣＨ2ＣＯＯＨ − ４ ＣＯＯＨ Ｈ − なお、上記の化合物以外に、Ｒ1がＣＯＯＨでＲ2がＣＨ
2ＣＯＯＲ3の化合物としては、Ｒ3がＣ2Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ
7、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓ−Ｃ4Ｈ9、ｉ−Ｃ
4Ｈ9、ｔ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ5Ｈ11、ｉ−Ｃ5Ｈ11、ｎ−Ｃ
6Ｈ13などの化合物を挙げることができる。
【００１４】以下に本発明を実施例に基づいて詳細に説
明するが、これらは本発明を何ら限定するものではな
い。
【００１５】
【実施例１】アスコフラノン１０．０８ｇをジメチルホ
ルムアミド１２０ｍｌに溶解し、これに６０％水素化ナ
トリウム０．８ｇを少しずつ加えた。得られたナトリウ
ム塩の溶液にブロム酢酸メチルエステル６ｇを加えた。
室温に一夜放置した後、さらに６０％水素化ナトリウム
０．０８ｇ及びブロム酢酸メチルエステル０．６ｇを加
えた。一夜放置した後、減圧濃縮した。残った油状物に
１％塩酸４００ｍｌ及びクロロホルム４００ｍｌを加え
て分液ロートにて撹拌し、クロロホルム層を分取し濃縮
乾固した。残った油状物にメタノールを加えて一夜放置
すると４−０−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔ
ｈｙｌ ａｓｃｏｆｕｒａｎｏｎｅ（ＡＦ−３９１３）
の結晶７．６ｇが析出した。
【００１６】得られた４−０−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂ
ｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ ａｓｃｏｆｕｒａｎｏｎｅ ２
ｇを８０ｍｌのメタノールに溶解して、１Ｎ水酸化ナト
リウム３０ｍｌと水１３０ｍｌ混合した溶液に加え、室
温にて反応させた。３０分後エチルエーテルにて洗滌
後、冷却しながら２Ｎ−塩酸にてｐＨ３とし酢酸エチル
にて３回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗滌
後、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、濃縮乾固すると４
−０−ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ａｓｃｏｆｕｒａ
ｎｏｎｅ（化合物番号１の化合物，ＡＦ−Ｍ）の結晶
１．４ｇが得られた。
【００１７】化合物番号１の化合物（ＡＦ−Ｍ）のＮＭ
Ｒ分析データを以下に示す。
【００１８】ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3）：１２．５１
（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），５．５１（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄＪ＝１５．８Ｈ
ｚ），４．６４（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｄ Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１８．３Ｈｚ，６．６Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１０．１Ｈｚ），２．１８（２
Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｔ Ｊ＝７．０），１．７
７（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．３１（３
Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ）
【００１９】
【実施例２】２％ぶどう糖、０．１％酵母エキス、０．
２％ペプトン、０．１％塩化アンモニウム、０．０５％
リン酸−１−カリ、０．０２％硫酸マグネシウム、０．
５％炭酸カルシウムからなる培養培地１０ｌに２％ぶど
う糖添加肉汁培地に２８℃で一夜培養したＰｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ ｏｖａｌｉｓ ２００ｍｌを接種した。培
養は温度２８℃で通気撹拌培養した。１５時間後にＴｗ
ｅｅｎ８０に溶解したａｓｃｏｆｕｒａｎｏｎｅ ２０
ｇを添加し、さらに培養を継続した。２日後に培養を終
了させ、遠心分離機にて分離して得られた培養濾液に硫
酸を加えてｐＨ３に調節した。次に酢酸エチル５ｌを加
えて撹拌抽出した。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナ
トリウムにて脱水した後、減圧濃縮した。得られた油状
物をベンゼン・シリカゲルカラムクロマトグラフィーを
行い、ベンゼン−アセトン（３：１）混液で溶出した画
分を濃縮乾固することによって化合物番号４の物質を得
た。
【００２０】化合物番号４の化合物のＮＭＲ分析データ
を以下に示す。
【００２１】ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3）：９．６６（１
Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｒｔ），５．１３（１
Ｈ，ｂｒｔ），４．４６（１Ｈ，ｔ Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），３．３０（２Ｈ，ｄ Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５
３（３Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｍ），１．９０−
２．１５（４Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．５
４（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１４（３
Ｈ，ｓ）
【００２２】
【実施例３】１群８匹のｄｄＹマウスにアスコフラノン
（ＡＦ）、４−０−メトキシカルボニルメチル アスコ
フラノン（ＡＦ−３９１３）、４−０−カルボキシメチ
ルアスコフラノン（ＡＦ−Ｍ）を８ｍｇ／ｋｇ７日間経
口投与し、血中コレステロール、血中中性脂肪に与える
効果を検討した。結果は表１に示した。
【００２３】
【表１】 ＡＦ−Ｍ投与群の血中コレステロール、中性脂肪値は対
照群に比べて有意に低下したが、その低下率は他の２検
体に比べて大きかった。
【００２４】
【実施例４】２５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミンに２０
０ｍＭのグルコースを加え、アスコフラノン（ＡＦ）並
びにその誘導体（ＡＦ−３９１３．ＡＦ−Ｍを４０，２
００，１０００，５０００μｇ／ｍｌの割合で添加し、
３７℃、１４日間培養し、生成したケトアミンの加水分
解産物フロシンを高速液体クロマトグラフィーで測定し
た。結果は表２に示した。
【００２５】
【表２】 ＡＦ−Ｍ添加は他の２検体の場合に比較して、フロシン
生成阻害率は高値を示した。
【００２６】
【実施例５】１０ｍＭのリボース、アルギニン、リジン
を含む反応液にアスコフラノン（ＡＦ）並びにその誘導
体（ＡＦ−３９１３．ＡＦ−Ｍ）を１０００，５００，
１００，２０μＭ添加して３７℃８日間培養し、生成し
たペントシジンを高速液体クロマトグラフィーで測定し
た。結果は表３に示した。
【００２７】
【表３】 ＡＦ−Ｍ添加は他の２検体の場合に比較して、ペントシ
ジン生成阻害率は高値を示した。
【００２８】
【実施例６】ラット肝臓ミトコンドリアにアスコルビン
酸１００μＭ、塩化第二鉄２５μＭを加え、３７℃、１
時間、培養し、生成する過酸化脂質に対するＡＦ−３９
１３とＡＦ−Ｍの効果を検討した。結果は表４に示し
た。
【００２９】
【表４】 両化合物ともに過酸化脂質の生成を抑制したが、ＡＦ−
ＭはＡＦ−３９１３に比較してより低濃度で有効であっ
た。
【００３０】
【発明の効果】上記式（Ｉ）で示される新規なアスコフ
ラノン誘導体又はその薬剤学的に許容し得る塩は、優れ
た血中脂質低下作用、血糖低下作用、グリケイション阻
害作用及び抗酸化作用を示すので、糖尿病、動脈硬化症
等の予防、治療薬として極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＥＤ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒ1は−ＣＨＯ又は−ＣＯＯＨを表し、Ｒ2は水素
    原子、−ＣＨ2ＣＯＯＨ又は式−ＣＨ2ＣＯＯＲ3（式
    中、Ｒ3は炭素数１−６の低級アルキル基を表す）を表
    す。但し、Ｒ1が−ＣＨＯでかつＲ2が水素原子又は−Ｃ
    Ｈ2ＣＯＯＲ3（Ｒ3は炭素数１−６の低級アルキル基を
    表す）である場合を除く）で示されるアスコフラノン誘
    導体又はその薬剤学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ） 【化２】 （式中Ｒ1は−ＣＨＯ又は−ＣＯＯＨを表し、Ｒ2は水素
    原子、−ＣＨ2ＣＯＯＨ又は式−ＣＨ2ＣＯＯＲ3（式
    中、Ｒ3は炭素数１−６の低級アルキル基を表す）を表
    す。但し、Ｒ1が−ＣＨＯでかつＲ2が水素原子又は−Ｃ
    Ｈ2ＣＯＯＲ3（Ｒ3は炭素数１−６の低級アルキル基を
    表す）である場合を除く）で示されるアスコフラノン誘
    導体及びその薬剤学的に許容し得る塩のうち少なくとも
    一種を有効成分として含有する血中脂質低下剤。
  3. 【請求項３】一般式（Ｉ） 【化３】 （式中Ｒ1は−ＣＨＯ又は−ＣＯＯＨを表し、Ｒ2は水素
    原子、−ＣＨ2ＣＯＯＨ又は−ＣＨ2ＣＯＯＲ3（式中、
    Ｒ3は炭素数１−６低級アルキル基を表す）を表す。但
    し、Ｒ1が−ＣＨＯでかつＲ2が水素原子又は−ＣＨ2Ｃ
    ＯＯＲ3（Ｒ3は炭素数１−６の低級アルキル基を表す）
    である場合を除く）で示されるアスコフラノン誘導体及
    びその薬剤学的に許容し得る塩のうち少なくとも一種を
    有効成分として含有する血糖低下剤。
  4. 【請求項４】一般式（Ｉ） 【化４】 （式中Ｒ1は−ＣＨＯ又は−ＣＯＯＨを表し、Ｒ2は水素
    原子、−ＣＨ2ＣＯＯＨ又は式−ＣＨ2ＣＯＯＲ3（式
    中、Ｒ3は炭素数１−６の低級アルキル基を表す）を表
    す。但し、Ｒ1が−ＣＨＯでかつＲ2が水素原子又は−Ｃ
    Ｈ2ＣＯＯＲ3（Ｒ3は炭素数１−６の低級アルキル基を
    表す）である場合を除く）で示されるアスコフラノン誘
    導体及びその薬剤学的に許容し得る塩のうち少なくとも
    一種を有効成分として含有するグリケイション阻害剤。
  5. 【請求項５】一般式（Ｉ） 【化５】 （式中Ｒ1は−ＣＨＯ又は−ＣＯＯＨを表し、Ｒ2は水素
    原子、−ＣＨ2ＣＯＯＨ又は式−ＣＨ2ＣＯＯＲ3（式
    中、Ｒ3は炭素数１−６の低級アルキル基を表す）を表
    す。但し、Ｒ1が−ＣＨＯでかつＲ2が水素原子又は−Ｃ
    Ｈ2ＣＯＯＲ3（Ｒ3は炭素数１−６の低級アルキル基を
    表す）である場合を除く）で示されるアスコフラノン誘
    導体又はその薬剤学的に許容し得る塩のうち少なくとも
    一種を有効成分として含有する抗酸化剤。
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