JPH0118049B2 - - Google Patents
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- JPH0118049B2 JPH0118049B2 JP55045281A JP4528180A JPH0118049B2 JP H0118049 B2 JPH0118049 B2 JP H0118049B2 JP 55045281 A JP55045281 A JP 55045281A JP 4528180 A JP4528180 A JP 4528180A JP H0118049 B2 JPH0118049 B2 JP H0118049B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- trimethoxyflavone
- dihydroxy
- lower alkoxy
- flavone
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、新規な３―アルコキシフラボン誘導
体、それらの製造方法および抗ウイルス
（antiviral）活性を示す３―アルコキシフラボン
誘導体を含有する製薬学的組成物に関する。 更に特に、本発明は下記一般式 式中、R1はヒドロキシ、低級アルコキシ、低
級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニ
ルオキシまたはニコチノイルオキシであり；R2
はヒドロキシまたは低級アルコキシであり；R3
は水素または低級アルコキシであり；R4は水素、
ヒドロキシまたは低級アルコキシであり；R5は
ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノア
シルオキシ、グリコシルオキシ、ヒドロキシ置換
ジカルボン酸残基、ニコチノイルオキシまたは低
級アルコキシカルボニルオキシであり；そして
R6は低級アルコキシである、 で表わされる３―アルコキシフラボン誘導体を活
性成分として含有する抗ウイルス剤に関する。 本発明はまた一般式 式中、R10はヒドロキシ、低級アルカノイルオ
キシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたはニ
コチノイルオキシであり；R20はヒドロキシまた
は低級アルコキシであり；R40は水素または低級
アルコキシであり；R50はヒドロキシ、低級アル
カノイルオキシ、アミノアシルオキシ、グリコシ
ルオキシ、ヒドロキシ置換ジカルボン酸残基、ニ
コチノイルオキシまたは低級アルキルカルボニル
オキシであり；そしてR60は低級アルコキシであ
る；但し、R10がアセトキシである場合、R50は
アセトキシではなく、そしてR50がヒドロキシで
ある場合、R60はメトキシではない、 の新規な化合物およびそれらの製造方法に関す
る。 低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含
有する；好ましくはメトキシおよびエトキシであ
る。低級アルカノイルオキシ基は、アセトキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチ
リルオキシまたはビバロイルオキシのように２〜
７個の炭素原子を含有する。低級アルコキシカル
ボニルオキシ基は、７個までの炭素原子を含有す
る；好ましくはエトキシカルボニルオキシであ
る。アミノアシルオキシ基は脂肪族アミノ酸から
誘導することができる。特に好ましいアミノアシ
ルオキシ基は、Ｌ―リジルオキシ、Ｌ―アラニル
オキシ、Ｌ―グルタミニルオキシおよびα―グル
タミルオキシである。グリコシルオキシ基は単糖
類から誘導することができる。特に好ましいグリ
コシルオキシ基はグリコシルオキシ、マンノシル
オキシおよびガラクトシルオキシである。ヒドロ
キシ置換ジカルボン酸残基の例は、１―ヒドロキ
シ―１，２―エタンジカルボン酸および１，２―
ジヒドロキシ―１，２―エタンジカルボン酸の残
基である。 式の範囲内の化合物の代表例は次のとおりで
ある。 (A) 新規化合物 4′―アセトキシ―５―ヒドロキシ―３，3′，７
―トリメトキシフラボン； ５―ヒドロキシ―4′―（Ｌ―リジルオキシ）―
３，3′，７―トリメトキシフラボン； 4′―（β―Ｄ―グルコピラノシルオキシ）―５
―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボ
ン； 4′―（Ｌ―アラニルオキシ）―５―ヒドロキシ
―３，3′，７―トリメトキシフラボン； 4′―（Ｌ―グルタミニルオキシ）―５―ヒドロ
キシ―３，3′，７―トリメトキシフラボン； 4′―（Ｌ―α―グルタミルオキシ）―５―ヒド
ロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボン； 4′―（３―カルボキシ―２，３―ジヒドロキシ
プロピオニルオキシ）―５―ヒドロキシ―３，
3′，７―トリメトキシフラボン； ３，3′，７―トリメトキシ―4′，５―ビス―
（ニコチノイルオキシ）―フラボン； 4′，５―ビス―（エトキシカルボニルオキシ）
―３，3′，７―トリメトキシフラボン； ５―ヒドロ―３，3′，７―トリメトキシ―4′―
（ピパロイルオキシ）―フラボン； ５―（イソブチリルオキシ）―３，3′，７―ト
リメトキシ―4′―（ピバロイルオキシ）―フラボ
ン； ３，3′，７―トリメトキシ―4′，５―ビス―
（プロピオニルオキシ）―フラボン； ３―エトキシ―4′，５―ジヒドロキシ―3′，７
―ジメトキシフラボン； 4′，５―ジヒドロキシ―３―イソプロポキシ―
3′，７―ジメトキシフラボン； (B) 既知化合物 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′7―トリメトキ
シフラボン； 4′―ヒドロキシ―３，3′，５，７―トリメトキ
シフラボン； 4′，５―ジヒドロキシ―３，７―ジメトキシフ
ラボン； 4′，５―ジヒドロキシ―2′，３，７―トリメト
キシフラボン； 4′，５―ジアセトキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン。 本発明により提供される製造方法によれば、前
記式で表わされる新規な３―アルコキシフラボ
ン誘導体は、 ａ 一般式 式中、R21は低級アルコキシであり；R41は
水素または低級アルコキシであり；そしてR61
は低級アルコキシである、 で表わされる化合物の4′位のヒドロキシ基また
は５位および4′位のヒドロキシ基を低級飽和脂
肪酸、脂肪族アミノ酸、ヒドロキシ置換ジカル
ボン酸またはニコチン酸の反応性誘導体で処理
してアシル化するか、 ｂ 前記一般式で表わされる化合物の4′位のヒ
ドロキシ基を単糖類の反応性誘導体で処理して
グリコシル化する ことにより製造することができる。 本発明の製造方法の態様ａ）によるアシル化お
よび態様ｂ）によるグリコシル化は、それ自体公
知の方法で行なうことができ、後記実施例によつ
て説明する。 本発明によつて提供される式および式の３
―アルコキシフラボンは、抗ウイルス活性を示
し、特にこれらは、人胎児肺細胞あるいは人子宮
癌細胞（HeLa細胞）の培養物中で、0.05ないし
10μｇ／mlの投与量において、ヒト鼻腔ウイルス
群および腸内ウイルス群例えばエコー（ECHO）
ウイルス、コクサツキー（Coxsackie）ウイル
ス、ポリオウイルス等の増殖を阻害する。 抗ウイルス活性に関する実験結果を以下に示
す； １ ウイルス性細胞変性効果の抑制 １ 試験管内抗ウイルス活性 HeLa細胞（６×104個）懸濁液に鼻腔ウイルス
HGP（３×103個プラーク形成単位、PFU）また
はコクサツキーウイルスB1型（３×103個PFU）
を混合し、これを系列希釈した試験化合物を含有
するマイクロテストプレートに加えた。次に、該
細胞を、仔牛血清２％、トリプトーズ燐酸培地１
％、ストレプトマイシン100μｇ／mlおよびペニ
シリンG20単位／mlを含有するイーグル（Eagle）
のミニマルエツセンシヤル培地（minimum
essential medium）で培養した。ウイルスによ
つて起こるc.p.e.（細胞変性効果）を、コクサツキ
ーウイルス感染の場合は、37℃で１日培養後、そ
して鼻腔ウイルス感染の場合は、33℃で２日間培
養後、顕微鏡下で観察した。 その結果を第１表に示す。試験化合物の抗ウイ
ルス活性は、対照培養物（IC50）に対して、ウイ
ルスによるc.p.e.を50％抑制するのに必要な最少
有効濃度（IC50）で表わす。
体、それらの製造方法および抗ウイルス
（antiviral）活性を示す３―アルコキシフラボン
誘導体を含有する製薬学的組成物に関する。 更に特に、本発明は下記一般式 式中、R1はヒドロキシ、低級アルコキシ、低
級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニ
ルオキシまたはニコチノイルオキシであり；R2
はヒドロキシまたは低級アルコキシであり；R3
は水素または低級アルコキシであり；R4は水素、
ヒドロキシまたは低級アルコキシであり；R5は
ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノア
シルオキシ、グリコシルオキシ、ヒドロキシ置換
ジカルボン酸残基、ニコチノイルオキシまたは低
級アルコキシカルボニルオキシであり；そして
R6は低級アルコキシである、 で表わされる３―アルコキシフラボン誘導体を活
性成分として含有する抗ウイルス剤に関する。 本発明はまた一般式 式中、R10はヒドロキシ、低級アルカノイルオ
キシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたはニ
コチノイルオキシであり；R20はヒドロキシまた
は低級アルコキシであり；R40は水素または低級
アルコキシであり；R50はヒドロキシ、低級アル
カノイルオキシ、アミノアシルオキシ、グリコシ
ルオキシ、ヒドロキシ置換ジカルボン酸残基、ニ
コチノイルオキシまたは低級アルキルカルボニル
オキシであり；そしてR60は低級アルコキシであ
る；但し、R10がアセトキシである場合、R50は
アセトキシではなく、そしてR50がヒドロキシで
ある場合、R60はメトキシではない、 の新規な化合物およびそれらの製造方法に関す
る。 低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含
有する；好ましくはメトキシおよびエトキシであ
る。低級アルカノイルオキシ基は、アセトキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチ
リルオキシまたはビバロイルオキシのように２〜
７個の炭素原子を含有する。低級アルコキシカル
ボニルオキシ基は、７個までの炭素原子を含有す
る；好ましくはエトキシカルボニルオキシであ
る。アミノアシルオキシ基は脂肪族アミノ酸から
誘導することができる。特に好ましいアミノアシ
ルオキシ基は、Ｌ―リジルオキシ、Ｌ―アラニル
オキシ、Ｌ―グルタミニルオキシおよびα―グル
タミルオキシである。グリコシルオキシ基は単糖
類から誘導することができる。特に好ましいグリ
コシルオキシ基はグリコシルオキシ、マンノシル
オキシおよびガラクトシルオキシである。ヒドロ
キシ置換ジカルボン酸残基の例は、１―ヒドロキ
シ―１，２―エタンジカルボン酸および１，２―
ジヒドロキシ―１，２―エタンジカルボン酸の残
基である。 式の範囲内の化合物の代表例は次のとおりで
ある。 (A) 新規化合物 4′―アセトキシ―５―ヒドロキシ―３，3′，７
―トリメトキシフラボン； ５―ヒドロキシ―4′―（Ｌ―リジルオキシ）―
３，3′，７―トリメトキシフラボン； 4′―（β―Ｄ―グルコピラノシルオキシ）―５
―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボ
ン； 4′―（Ｌ―アラニルオキシ）―５―ヒドロキシ
―３，3′，７―トリメトキシフラボン； 4′―（Ｌ―グルタミニルオキシ）―５―ヒドロ
キシ―３，3′，７―トリメトキシフラボン； 4′―（Ｌ―α―グルタミルオキシ）―５―ヒド
ロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボン； 4′―（３―カルボキシ―２，３―ジヒドロキシ
プロピオニルオキシ）―５―ヒドロキシ―３，
3′，７―トリメトキシフラボン； ３，3′，７―トリメトキシ―4′，５―ビス―
（ニコチノイルオキシ）―フラボン； 4′，５―ビス―（エトキシカルボニルオキシ）
―３，3′，７―トリメトキシフラボン； ５―ヒドロ―３，3′，７―トリメトキシ―4′―
（ピパロイルオキシ）―フラボン； ５―（イソブチリルオキシ）―３，3′，７―ト
リメトキシ―4′―（ピバロイルオキシ）―フラボ
ン； ３，3′，７―トリメトキシ―4′，５―ビス―
（プロピオニルオキシ）―フラボン； ３―エトキシ―4′，５―ジヒドロキシ―3′，７
―ジメトキシフラボン； 4′，５―ジヒドロキシ―３―イソプロポキシ―
3′，７―ジメトキシフラボン； (B) 既知化合物 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′7―トリメトキ
シフラボン； 4′―ヒドロキシ―３，3′，５，７―トリメトキ
シフラボン； 4′，５―ジヒドロキシ―３，７―ジメトキシフ
ラボン； 4′，５―ジヒドロキシ―2′，３，７―トリメト
キシフラボン； 4′，５―ジアセトキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン。 本発明により提供される製造方法によれば、前
記式で表わされる新規な３―アルコキシフラボ
ン誘導体は、 ａ 一般式 式中、R21は低級アルコキシであり；R41は
水素または低級アルコキシであり；そしてR61
は低級アルコキシである、 で表わされる化合物の4′位のヒドロキシ基また
は５位および4′位のヒドロキシ基を低級飽和脂
肪酸、脂肪族アミノ酸、ヒドロキシ置換ジカル
ボン酸またはニコチン酸の反応性誘導体で処理
してアシル化するか、 ｂ 前記一般式で表わされる化合物の4′位のヒ
ドロキシ基を単糖類の反応性誘導体で処理して
グリコシル化する ことにより製造することができる。 本発明の製造方法の態様ａ）によるアシル化お
よび態様ｂ）によるグリコシル化は、それ自体公
知の方法で行なうことができ、後記実施例によつ
て説明する。 本発明によつて提供される式および式の３
―アルコキシフラボンは、抗ウイルス活性を示
し、特にこれらは、人胎児肺細胞あるいは人子宮
癌細胞（HeLa細胞）の培養物中で、0.05ないし
10μｇ／mlの投与量において、ヒト鼻腔ウイルス
群および腸内ウイルス群例えばエコー（ECHO）
ウイルス、コクサツキー（Coxsackie）ウイル
ス、ポリオウイルス等の増殖を阻害する。 抗ウイルス活性に関する実験結果を以下に示
す； １ ウイルス性細胞変性効果の抑制 １ 試験管内抗ウイルス活性 HeLa細胞（６×104個）懸濁液に鼻腔ウイルス
HGP（３×103個プラーク形成単位、PFU）また
はコクサツキーウイルスB1型（３×103個PFU）
を混合し、これを系列希釈した試験化合物を含有
するマイクロテストプレートに加えた。次に、該
細胞を、仔牛血清２％、トリプトーズ燐酸培地１
％、ストレプトマイシン100μｇ／mlおよびペニ
シリンG20単位／mlを含有するイーグル（Eagle）
のミニマルエツセンシヤル培地（minimum
essential medium）で培養した。ウイルスによ
つて起こるc.p.e.（細胞変性効果）を、コクサツキ
ーウイルス感染の場合は、37℃で１日培養後、そ
して鼻腔ウイルス感染の場合は、33℃で２日間培
養後、顕微鏡下で観察した。 その結果を第１表に示す。試験化合物の抗ウイ
ルス活性は、対照培養物（IC50）に対して、ウイ
ルスによるc.p.e.を50％抑制するのに必要な最少
有効濃度（IC50）で表わす。
【表】
【表】
更に、4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―ト
リメトキシフラボン(A)および4′，５―ジヒドロキ
シ―３，７―ジメトキシフラボン(B)の試験管内抗
ウイルススペクトルを第２表に示す。
リメトキシフラボン(A)および4′，５―ジヒドロキ
シ―３，７―ジメトキシフラボン(B)の試験管内抗
ウイルススペクトルを第２表に示す。
【表】
【表】
２ ウイルス増殖の阻害
HeLa細胞中での鼻腔ウイルスHGP、1Aおよ
びコクサツキーウイルスB1の増殖に対する4′，
５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフ
ラボンの効果を検討した。単層に培養した該細胞
（４×105個）をそれぞれのウイルス（４×
104PFU）で感染させた。その後、該細胞を、イ
ーグルのミニマルエツセンシヤル培地で洗浄し、
更に、仔牛血清２％、トリプトーズ燐酸培地１
％、ストレプトマイシン硫酸塩100μｇ／ml、ペ
ニシリンG20単位／mlおよび種々の濃度の4′，５
―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラ
ボンを含有するイーグルのミニマルエツセンシヤ
ル培地で培養した。培養中に増殖した鼻腔ウイル
スの全収量は感染後２日目に、そして培地に増殖
したコクサツキ―ウイルスの全収量は感染後１日
目に定量した。 その結果を第１図に示す。第１図に示されてい
るように、4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―
トリメトキシフラボンは、0.5〜2μｇ／mlの濃度
においてウイルスの増殖をかなり減少させた。一
方、この濃度ではHeLa細胞の増殖には影響を及
ぼさない。 ２ 生体内抗ウイルス活性 １ 抗コクサツキ―ウイルス活性 第３表に示す本発明の化合物を、マウスにおけ
るコクサツキ―ウイルスB1の致死感染に対する
抗ウイルス活性について試験した。ddYマウス体
重約15ｇに、コクサツキ―ウイルスB1のLD50（50
％致死量）の約10倍量を腹腔内投与した。次いで
該感染マウスに、感染後４回、２時間目、６時間
目、18時間目および30時間目または感染後９回、
０時間目、２時間目、５時間目、18時間目、24時
間目、42時間目、48時間目、66時間目および72時
間目に本発明の化合物を腹腔内投与、静脈内投与
または経口投与し、感染21日後の生存数を記録し
た。 これらの結果を第３表に示す。燐酸緩衝生理食
塩水または水で処置した対照マウスは、感染後３
日目ないし５日目に死亡した。
びコクサツキーウイルスB1の増殖に対する4′，
５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフ
ラボンの効果を検討した。単層に培養した該細胞
（４×105個）をそれぞれのウイルス（４×
104PFU）で感染させた。その後、該細胞を、イ
ーグルのミニマルエツセンシヤル培地で洗浄し、
更に、仔牛血清２％、トリプトーズ燐酸培地１
％、ストレプトマイシン硫酸塩100μｇ／ml、ペ
ニシリンG20単位／mlおよび種々の濃度の4′，５
―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラ
ボンを含有するイーグルのミニマルエツセンシヤ
ル培地で培養した。培養中に増殖した鼻腔ウイル
スの全収量は感染後２日目に、そして培地に増殖
したコクサツキ―ウイルスの全収量は感染後１日
目に定量した。 その結果を第１図に示す。第１図に示されてい
るように、4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―
トリメトキシフラボンは、0.5〜2μｇ／mlの濃度
においてウイルスの増殖をかなり減少させた。一
方、この濃度ではHeLa細胞の増殖には影響を及
ぼさない。 ２ 生体内抗ウイルス活性 １ 抗コクサツキ―ウイルス活性 第３表に示す本発明の化合物を、マウスにおけ
るコクサツキ―ウイルスB1の致死感染に対する
抗ウイルス活性について試験した。ddYマウス体
重約15ｇに、コクサツキ―ウイルスB1のLD50（50
％致死量）の約10倍量を腹腔内投与した。次いで
該感染マウスに、感染後４回、２時間目、６時間
目、18時間目および30時間目または感染後９回、
０時間目、２時間目、５時間目、18時間目、24時
間目、42時間目、48時間目、66時間目および72時
間目に本発明の化合物を腹腔内投与、静脈内投与
または経口投与し、感染21日後の生存数を記録し
た。 これらの結果を第３表に示す。燐酸緩衝生理食
塩水または水で処置した対照マウスは、感染後３
日目ないし５日目に死亡した。
【表】
下記第４表は、マウスにおける種々の感染量の
コクサツキ―ウイルスB1による感染に対する4′，
５―ジアセトキシ―３，3′，７―トリメトキシフ
ラボンの抗ウイルス活性を示す。コクサツキ―ウ
イルスB1で致死量感染（i.p.）させた後、0.5％カ
ルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した前記化
合物を、０時間目、２時間目、５時間目、18時間
目、24時間目、42時間目、48時間目、66時間目お
よび72時間目に経口投与した。21日目の生存数を
記録した。
コクサツキ―ウイルスB1による感染に対する4′，
５―ジアセトキシ―３，3′，７―トリメトキシフ
ラボンの抗ウイルス活性を示す。コクサツキ―ウ
イルスB1で致死量感染（i.p.）させた後、0.5％カ
ルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した前記化
合物を、０時間目、２時間目、５時間目、18時間
目、24時間目、42時間目、48時間目、66時間目お
よび72時間目に経口投与した。21日目の生存数を
記録した。
【表】
２ 抗インフルエンザウイルス活性
マウスにおけるインフルエンザウイルスA2／
足立に対する4′，５―ジアセトキシ―３，3′，７
―トリメトキシフラボンの活性を試験した。ddY
マウス体重12ｇを、インフルエンザウイルスを
LD50量の約５倍量により鼻腔内感染させた。該
化合物を９回腹腔内投与し、21日目の生存数を記
録した。
足立に対する4′，５―ジアセトキシ―３，3′，７
―トリメトキシフラボンの活性を試験した。ddY
マウス体重12ｇを、インフルエンザウイルスを
LD50量の約５倍量により鼻腔内感染させた。該
化合物を９回腹腔内投与し、21日目の生存数を記
録した。
【表】
第５表に示すように、本化合物の抗ウイルス活
性は、少なくとも従来の抗インフルエンザ剤であ
るアマンタジンと同程度に高い。 上記結果に加えて、本発明の化合物に、毒性が
低く、そしてウイルス感染に有効な用量の10倍な
いし100倍の濃度でも何ら細胞毒性を示さない。
マウスに５ｇ／Kgの投与量で経口投与した場合、
何らの毒性症状をも示さない。 下記第６表にマウスにおける急性毒性に関する
データを示す。
性は、少なくとも従来の抗インフルエンザ剤であ
るアマンタジンと同程度に高い。 上記結果に加えて、本発明の化合物に、毒性が
低く、そしてウイルス感染に有効な用量の10倍な
いし100倍の濃度でも何ら細胞毒性を示さない。
マウスに５ｇ／Kgの投与量で経口投与した場合、
何らの毒性症状をも示さない。 下記第６表にマウスにおける急性毒性に関する
データを示す。
【表】
前記のように、式および式の化合物は、製
薬学的調製物の形態で、鼻腔ウイルス群、腸内ウ
イルス群、インフルエンザウイルス群等に起因す
るウイルス疾患に使用することができる。 製薬学的調製物は、適合する製薬学的担体と共
に少なくとも１種の前記抗ウイルス化合物を含有
する。この担体としては、例えば水、ゼラチン、
アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキ
レングリコール、石油ジエリー等の腸内投与、経
皮投与または非経口投与に好適な有機または無機
の不活性担体であることができる。更に、該製薬
学的調製物は、他の製薬学的に活性な物質、例え
ば解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、
インターフエロン誘起剤等を含有していてもよ
い。該製薬学的調製物は、投与経路に応じていか
なる剤型をもとりうる。例えば錠剤、カプセル
剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の経口投与用の固形
剤；滅菌した溶液剤、シロツプ剤、懸濁剤、エレ
キシル剤等の経口投与用の液剤；および溶液剤、
懸濁剤、軟膏剤、細粒剤、噴霧剤等の局所投与用
の製剤にすることができる。該製薬学的調製物は
滅菌してもよく及びまたはこれに防腐剤、安定化
剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩
または緩衝液等を含有させてもよい。 該製薬学的調製物は、本発明の活性成分が処置
される特定のウイルスの増殖に対する最少阻止濃
度よりも高い濃度になるように投与することがで
きる。 処置するための投与量は、投与経路、患者の年
令、体重および容態ならびに処置される個々の疾
病に応じて決めることができる。一般には、成人
への投与量は例えば、経口投与または非経口投与
については１日100〜1000mgを、３〜６回、そし
て局所投与については１日0.1〜100μｇ／cm2を３
〜６回である。 本発明の方法を以下の実施例によつてさらに説
明する。 実施例 １ 2′，６―ジヒドロキシ―２，4′―ジメトキシア
セトフエノン0.67ｇ、ビス―〔４―（ベンジルオ
キシ）―３―メトキシ安息香酸〕無水物3.5ｇお
よび４―〔ベンジルオキシ）―３―メトキシ安息
香酸ナトリウム塩１ｇの混合物を、減圧下に180
〜185℃で３時間加熱した。冷却後、水酸化カリ
ウムの10％エタノール溶液12mlを加え、その混合
物を窒素雰囲気下に30分間還流した。放冷後、
1N塩酸20mlおよびクロロホルム100mlを加え、振
盪した。有機相を分取し、減圧下に濃縮した。残
渣をクロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグ
ラフに付した。酢酸エチル／ヘキサンで再結晶す
ることにより、4′―（ベンジルオキシ）―５―ヒ
ドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボンの
黄色結晶0.86ｇ（収率：60％）：融点156―157℃
を得た。 エタノール30ml中の4′―（ベンジルオキシ）―
５―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラ
ボン0.86ｇを、５％パラジウム担持活性炭50mgの
存在下に常圧にて室温で水素添加した。１時間
後、結晶を別し、液を減圧下で蒸発した。残
渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、4′，５―
ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボ
ンの黄色結晶0.58ｇ（収率90％）：融点171―173
℃を得た。 実施例 ２ 実施例１と同様にして、2′―ヒドロキシ―２，
4′，6′―トリメトキシアセトフエノンから出発し
て4′―ヒドロキシ―３，3′，５，７―テトラメト
キシフラボン：融点221―223℃（収率：24％）を
得た。 実施例 ３ ビス―（４―ベンジルオキシ安息香酸）無水物
および４―ベンジルオキシ安息香酸ナトリウム塩
を使用した外は、実施例１と同様にして、4′，５
―ジヒドロキシ―３，７―ジメトキシフラボン：
融点252―253℃（収率：23％）を得た。 実施例 ４ ビス―〔４―（ベンジルオキシ）―２―メトキ
シ安息香酸〕無水物および４―（ベンジルオキ
シ）―２―メトキシ安息香酸ナトリウム塩を使用
した外は、実施例１と同様にして、4′，５―ジヒ
ドロキシ―2′，３，７―トリメトキシフラボン：
融点191―192℃（収率：50％）を得た。 実施例 ５ 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン250mg、酢酸ナトリウム60mgおよび
無水酢酸70mgの混合物を100℃で２時間加熱した。
該反応混合物を、減圧下で蒸発し、残渣をクロロ
ホルム30mlで抽出した。抽出液から溶媒を除去
し、続いてメタノールで残渣を再結晶して4′―ア
セトキシ―５―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメ
トキシフラボンの黄色結晶250mg（収率：90％）：
融点168―169℃を得た。 実施例 ６ 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン460mgおよびＮ，N′―ジ―（ベンジ
ルオキシカルボニル）―Ｌ―リジン600mgを含有
する５mlのピリジン溶液を−10〜−５℃に冷却し
た。該溶液に撹拌下チオニルクロライド0.21mlを
５分間で加えた後、−５℃で３時間放置した。こ
れに水30mlを加えた混合液をクロロホルム50mlで
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルの
カラムにかけ、カラムをクロロホルムで溶出し、
4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキ
シフラボンのＮ，N′―ジ―（ベンジルオキシカ
ルボニル）―Ｌ―リジルエステル920mgを得た。 該エステル920mgを、臭化水素を25％含有する
酢酸３mlに溶解した。室温で45分間放置した後、
反応混合物を凍結乾燥して５―ヒドロキシ―4′―
（Ｌ―リジルオキシ）―３，3′，７―トリメトキ
シフラボン・2HBrの淡黄色結晶780mg：融点164
℃（分解）を得た。 実施例 ７ 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン250mgを含有する10mlのアセトン溶
液を氷冷し、これに撹拌下２，３，４，６―テト
ラ―Ｏ―アセチル―α―Ｄ―グリコピラノシルブ
ロマイド400mgを含有する10mlのアセトン溶液お
よび0.8％水酸化ナトリウム５mlを交互に、30分
間で加えた。反応混合液を室温で３時間放置した
後、これに0.2％水酸化ナトリウム水溶液20mlを
加えた。室温で３時間撹拌する間に結晶が析出し
た。該結晶を過取し、エタノールで再結晶して、
4′―（β―Ｄ―グルコピラノシルオキシ）―５―
ヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボン
の淡黄色針状晶390mg（収率：80％）：融点203―
204℃を得た。 実施例 ８ 4′，５―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキ
シフラボン500mgおよびＮ―（ベンジルオキシカ
ルボニル）―Ｌ―アラニン360mgを含有する５ml
のピリジン溶液を、−10〜−５℃に冷却した。こ
れに撹拌下塩化チオニル0.38ｇを15分間加え、−
５℃で３時間放置した。これに水30mlを加えた混
合物をクロロホルム50mlで抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し
た。濃縮液を、シリカゲルのカラムにかけ、カラ
ムをクロロホルムで溶出することにより、4′，５
―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラ
ボンのＮ―（ベンジルオキシカルボニル）―Ｌ―
アラニルエステル640mgを得た。 次に、該エステルを、臭化水素を25％含有する
酢酸３mlに溶解した。該溶液を室温で45分間放置
した後、凍結乾燥し黄色粉末を得た。これをジク
ロロメタン10mlで３回洗浄した。不溶物を、減圧
下、五酸化燐で乾燥することにより4′―（Ｌ―ア
ラニルオキシ）―５―ヒドロキシ―３，3′，７―
トリメトキシフラボン臭化水素酸塩370mg（収
率：64％）：融点201―203℃を得た。 実施例 ９ 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン500mgおよびＮ―（ベンジルオキシ
カルボニル）―Ｌ―グルタミン450mgを含有する
５mlのピリジン溶液を、−10〜−５℃に冷却した。
該溶液に撹拌下塩化チオニル200mgを15分間で加
えた後、−５℃で３時間放置した。これに水30ml
を加えた混合物をクロロホルム50mlで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
下で濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムにか
け、カラムをクロロホルムとメタノールとの混液
（９：１、ｖ／ｖで溶出することにより4′，５―
ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボ
ンのＮ―（ベンジルオキシカルボニル）―Ｌ―グ
ルタミニルエステル830mgを得た。 該エステル830mgを、臭化水素を25％含有する
酢酸３mlに溶解した。該溶液を、室温で45分間放
置し、凍結乾燥した後、ジクロロメタンで洗浄す
ることにより4′―（Ｌ―グルタミニルオキシ）―
５―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラ
ボン臭化水素酸塩750mg（収率：98％）；融点185
―188℃を得た。 実施例 10 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン500mgおよび５―ｐ―ニトロベンジ
ル―Ｎ―（ベンゾイルオキシカルボニル）―Ｌ―
グルタミン酸600mgを含有する５mlのピリジン溶
液を−10〜−５℃に冷却した。該溶液に撹拌下塩
化チオニル0.17ｇを15分間で加えた後−５℃で３
時間放置した。これに水30mlを加えた混合液をク
ロロホルム50mlで抽出した。抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮液を
シリカゲルカラムにかけ、カラムを酢酸エチルと
ヘキサンとの混液（１：１、ｖ／ｖ）で溶出する
ことにより淡黄色結晶670mgを得た。 かくして得られた結晶670mgを、クロロホルム
50mlに溶解し、該溶液を、パラジウム黒50mgの存
在下、常圧で３時間水素添加した。触媒を別
し、液を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン
10mlで洗浄し、臭化水素を25％含有する酢酸３ml
に溶解した。該溶液を、室温で45分間放置し、凍
結乾燥した後、ジクロロメタン10mlでそれぞれ３
回洗浄することにより4′―（Ｌ―α―グルタミル
オキシ）―５―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメ
トキシフラボン臭化水素酸塩370mg（収率：84
％）：融点243―246℃を得た。 実施例 11 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン500mg、２，３―ｏ―イソプロピリ
デン酒石酸のモノ―ｐ―メトキシベンジルエステ
ル470mgおよびジメチルホルムアミド一滴を含有
する５mlのピリジン溶液を、−10〜−５℃に冷却
した。該溶液に撹拌下塩化チオニル170mgを15分
間で加えた後、−５℃で３時間保持した。これに
水30mlを加えた混合物をクロロホルム50mlで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
過して、液を濃縮した。濃縮液をシリカゲルカ
ラムにかけ、カラムをクロロホルムで溶出するこ
とにより淡黄色固体520mgを得た。 かくして得られた固体520mgを、クロロホルム
50mlに溶解し、該溶液を、パラジウム黒50mgの存
在下、常圧、室温で水素添加した。触媒を、別
し、液を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン
で洗浄し、臭化水素を25％含有する酢酸３mlに溶
解した。該溶液を、室温で45分間放置した後、凍
結乾燥し、ジクロロメタン10mlでそれぞれ３回洗
浄することにより4′―（３―カルボキシ―２，３
―ジヒドロキシプロピオニルオキシ）―５―ヒド
ロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボン280
mg（収率：74％）：融点179―180℃を得た。 実施例 12 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン200mg（0.58ミリモル）を含有する
10mlのピリジン溶液を氷冷し、これに撹拌下塩化
ニコチニル塩酸塩220mg（1.2ミリモル）を加え
た。これを室温で３時間撹拌した後、減圧下で溶
媒留去することにより油状残渣を得た。 該残渣を、クロロホルム30mlに溶解し、二酸化
炭素飽和水溶液20mlでそれぞれ２回および水20ml
でそれぞれ２回、順次洗浄した。該溶液を、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、過した。液を
溶媒留去することにより固体200mgを得た。該固
体をベンゼンで再結晶することにより３，3′，７
―トリメトキシ―4′，５―ビス―（ニコチノイル
オキシ）―フラボンの無色針状晶170mg（収率：
53％）：融点212―214℃を得た。 実施例 13 塩化ニコチニル塩酸塩の代わりに塩化プロピオ
ニルを使用した外は、実施例12と同様にして、
３，3′，７―トリメトキシ―4′，５―ビス―（プ
ロピオニルオキシ）―フラボン：融点106―107℃
（収率：47％）を得た。 実施例 14 塩化ニコチニル塩酸塩の代わりに塩化アセチル
を使用した外は、実施例12と同様にして、4′，５
―ジアセトキシ―３，3′，７―トリメトキシフラ
ボンの粗結晶を得、酢酸エチル／ヘキサンで再結
晶することにより、融点165―166℃を示す純品を
得た（収率：90％）。 実施例 15 塩化ニコチニル塩酸塩の代わりにクロル蟻酸エ
チルを使用した外は、実施例12と同様にして、
4′，５―ビス―（エトキシカルボニルオキシ）―
３，3′，７―トリメトキシフラボンの粗結晶を
得、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することによ
り、融点106―107℃を示す純品を得た（収率：95
％）。 実施例 16 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボンを含有する３mlのピリジン溶液に、
撹拌下塩化ピバリル酸0.15mlを加えた。これを、
室温で３時間撹拌した後、75℃で１時間加熱し
た。冷却後、該混合液を溶媒留去することにより
油状残渣を得た。 該残渣を、メタノールとヘキサンとの混液
（１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、冷蔵庫中で一夜放
置したところ結晶が析出した。該結晶をろ取し、
ヘキサンで洗浄後、乾燥することにより５―ヒド
ロキシ―３，3′，７―トリメトキシ―4′―（ピバ
ロイルオキシ）―フラボンの黄色針状晶200mg：
融点163―164℃を得た。 実施例 17 ５―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシ―
4′―（ピバロイルオキシ）―フラボン0.2ｇを含
有する３mlのピリジン溶液に、塩化イソ酪酸0.05
mlを加え、室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒
留去して得られる油状生成物を、エタノールとヘ
キサンとの混液（１：１、ｖ／ｖ）５mlに溶解し
た。溶液を、冷蔵庫中で一夜放置したところ結晶
が析出した。該結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄
後、乾燥することにより５―（イソブチリルオキ
シ）―３，3′，７―トリメトキシ―4′―（ピバロ
イルオキシ）―フラボンの無色針状晶200mg：融
点151―152℃を得た。 実施例 18 2′，6′―ジヒドロキシ―２，4′―ジメトキシア
セトフエノンの代わりに２―エトキシ―2′，6′―
ジヒドロキシ―4′―メトキシアセナフエノンを使
用した外は、実施例１と同様にして、３―エトキ
シ―4′，５―ジヒドロキシ―3′，７―ジメトキシ
フラボンの淡黄色粉末を得た。エタノールで結晶
化することにより純粋な黄色針状晶：融点168―
169℃を得た。 実施例 19 2′，6′―ジヒドロキシ―２，4′―ジメトキシア
セトフエノンの代わりに2′，6′―ジヒドロキシ―
２―イソプロポキシ―4′―メトキシアセトフエノ
ンを使用した外は、実施例１と同様にして、4′，
５―ジヒドロキシ―３―イソプロポキシ―3′，７
―トリメトキシフラボンの淡黄色粉末を得た。エ
タノールで結晶化することにより純粋な黄色針状
晶：融点169―171℃を得た。
薬学的調製物の形態で、鼻腔ウイルス群、腸内ウ
イルス群、インフルエンザウイルス群等に起因す
るウイルス疾患に使用することができる。 製薬学的調製物は、適合する製薬学的担体と共
に少なくとも１種の前記抗ウイルス化合物を含有
する。この担体としては、例えば水、ゼラチン、
アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキ
レングリコール、石油ジエリー等の腸内投与、経
皮投与または非経口投与に好適な有機または無機
の不活性担体であることができる。更に、該製薬
学的調製物は、他の製薬学的に活性な物質、例え
ば解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、
インターフエロン誘起剤等を含有していてもよ
い。該製薬学的調製物は、投与経路に応じていか
なる剤型をもとりうる。例えば錠剤、カプセル
剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の経口投与用の固形
剤；滅菌した溶液剤、シロツプ剤、懸濁剤、エレ
キシル剤等の経口投与用の液剤；および溶液剤、
懸濁剤、軟膏剤、細粒剤、噴霧剤等の局所投与用
の製剤にすることができる。該製薬学的調製物は
滅菌してもよく及びまたはこれに防腐剤、安定化
剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩
または緩衝液等を含有させてもよい。 該製薬学的調製物は、本発明の活性成分が処置
される特定のウイルスの増殖に対する最少阻止濃
度よりも高い濃度になるように投与することがで
きる。 処置するための投与量は、投与経路、患者の年
令、体重および容態ならびに処置される個々の疾
病に応じて決めることができる。一般には、成人
への投与量は例えば、経口投与または非経口投与
については１日100〜1000mgを、３〜６回、そし
て局所投与については１日0.1〜100μｇ／cm2を３
〜６回である。 本発明の方法を以下の実施例によつてさらに説
明する。 実施例 １ 2′，６―ジヒドロキシ―２，4′―ジメトキシア
セトフエノン0.67ｇ、ビス―〔４―（ベンジルオ
キシ）―３―メトキシ安息香酸〕無水物3.5ｇお
よび４―〔ベンジルオキシ）―３―メトキシ安息
香酸ナトリウム塩１ｇの混合物を、減圧下に180
〜185℃で３時間加熱した。冷却後、水酸化カリ
ウムの10％エタノール溶液12mlを加え、その混合
物を窒素雰囲気下に30分間還流した。放冷後、
1N塩酸20mlおよびクロロホルム100mlを加え、振
盪した。有機相を分取し、減圧下に濃縮した。残
渣をクロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグ
ラフに付した。酢酸エチル／ヘキサンで再結晶す
ることにより、4′―（ベンジルオキシ）―５―ヒ
ドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボンの
黄色結晶0.86ｇ（収率：60％）：融点156―157℃
を得た。 エタノール30ml中の4′―（ベンジルオキシ）―
５―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラ
ボン0.86ｇを、５％パラジウム担持活性炭50mgの
存在下に常圧にて室温で水素添加した。１時間
後、結晶を別し、液を減圧下で蒸発した。残
渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、4′，５―
ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボ
ンの黄色結晶0.58ｇ（収率90％）：融点171―173
℃を得た。 実施例 ２ 実施例１と同様にして、2′―ヒドロキシ―２，
4′，6′―トリメトキシアセトフエノンから出発し
て4′―ヒドロキシ―３，3′，５，７―テトラメト
キシフラボン：融点221―223℃（収率：24％）を
得た。 実施例 ３ ビス―（４―ベンジルオキシ安息香酸）無水物
および４―ベンジルオキシ安息香酸ナトリウム塩
を使用した外は、実施例１と同様にして、4′，５
―ジヒドロキシ―３，７―ジメトキシフラボン：
融点252―253℃（収率：23％）を得た。 実施例 ４ ビス―〔４―（ベンジルオキシ）―２―メトキ
シ安息香酸〕無水物および４―（ベンジルオキ
シ）―２―メトキシ安息香酸ナトリウム塩を使用
した外は、実施例１と同様にして、4′，５―ジヒ
ドロキシ―2′，３，７―トリメトキシフラボン：
融点191―192℃（収率：50％）を得た。 実施例 ５ 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン250mg、酢酸ナトリウム60mgおよび
無水酢酸70mgの混合物を100℃で２時間加熱した。
該反応混合物を、減圧下で蒸発し、残渣をクロロ
ホルム30mlで抽出した。抽出液から溶媒を除去
し、続いてメタノールで残渣を再結晶して4′―ア
セトキシ―５―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメ
トキシフラボンの黄色結晶250mg（収率：90％）：
融点168―169℃を得た。 実施例 ６ 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン460mgおよびＮ，N′―ジ―（ベンジ
ルオキシカルボニル）―Ｌ―リジン600mgを含有
する５mlのピリジン溶液を−10〜−５℃に冷却し
た。該溶液に撹拌下チオニルクロライド0.21mlを
５分間で加えた後、−５℃で３時間放置した。こ
れに水30mlを加えた混合液をクロロホルム50mlで
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルの
カラムにかけ、カラムをクロロホルムで溶出し、
4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキ
シフラボンのＮ，N′―ジ―（ベンジルオキシカ
ルボニル）―Ｌ―リジルエステル920mgを得た。 該エステル920mgを、臭化水素を25％含有する
酢酸３mlに溶解した。室温で45分間放置した後、
反応混合物を凍結乾燥して５―ヒドロキシ―4′―
（Ｌ―リジルオキシ）―３，3′，７―トリメトキ
シフラボン・2HBrの淡黄色結晶780mg：融点164
℃（分解）を得た。 実施例 ７ 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン250mgを含有する10mlのアセトン溶
液を氷冷し、これに撹拌下２，３，４，６―テト
ラ―Ｏ―アセチル―α―Ｄ―グリコピラノシルブ
ロマイド400mgを含有する10mlのアセトン溶液お
よび0.8％水酸化ナトリウム５mlを交互に、30分
間で加えた。反応混合液を室温で３時間放置した
後、これに0.2％水酸化ナトリウム水溶液20mlを
加えた。室温で３時間撹拌する間に結晶が析出し
た。該結晶を過取し、エタノールで再結晶して、
4′―（β―Ｄ―グルコピラノシルオキシ）―５―
ヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボン
の淡黄色針状晶390mg（収率：80％）：融点203―
204℃を得た。 実施例 ８ 4′，５―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキ
シフラボン500mgおよびＮ―（ベンジルオキシカ
ルボニル）―Ｌ―アラニン360mgを含有する５ml
のピリジン溶液を、−10〜−５℃に冷却した。こ
れに撹拌下塩化チオニル0.38ｇを15分間加え、−
５℃で３時間放置した。これに水30mlを加えた混
合物をクロロホルム50mlで抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し
た。濃縮液を、シリカゲルのカラムにかけ、カラ
ムをクロロホルムで溶出することにより、4′，５
―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラ
ボンのＮ―（ベンジルオキシカルボニル）―Ｌ―
アラニルエステル640mgを得た。 次に、該エステルを、臭化水素を25％含有する
酢酸３mlに溶解した。該溶液を室温で45分間放置
した後、凍結乾燥し黄色粉末を得た。これをジク
ロロメタン10mlで３回洗浄した。不溶物を、減圧
下、五酸化燐で乾燥することにより4′―（Ｌ―ア
ラニルオキシ）―５―ヒドロキシ―３，3′，７―
トリメトキシフラボン臭化水素酸塩370mg（収
率：64％）：融点201―203℃を得た。 実施例 ９ 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン500mgおよびＮ―（ベンジルオキシ
カルボニル）―Ｌ―グルタミン450mgを含有する
５mlのピリジン溶液を、−10〜−５℃に冷却した。
該溶液に撹拌下塩化チオニル200mgを15分間で加
えた後、−５℃で３時間放置した。これに水30ml
を加えた混合物をクロロホルム50mlで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
下で濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムにか
け、カラムをクロロホルムとメタノールとの混液
（９：１、ｖ／ｖで溶出することにより4′，５―
ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボ
ンのＮ―（ベンジルオキシカルボニル）―Ｌ―グ
ルタミニルエステル830mgを得た。 該エステル830mgを、臭化水素を25％含有する
酢酸３mlに溶解した。該溶液を、室温で45分間放
置し、凍結乾燥した後、ジクロロメタンで洗浄す
ることにより4′―（Ｌ―グルタミニルオキシ）―
５―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラ
ボン臭化水素酸塩750mg（収率：98％）；融点185
―188℃を得た。 実施例 10 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン500mgおよび５―ｐ―ニトロベンジ
ル―Ｎ―（ベンゾイルオキシカルボニル）―Ｌ―
グルタミン酸600mgを含有する５mlのピリジン溶
液を−10〜−５℃に冷却した。該溶液に撹拌下塩
化チオニル0.17ｇを15分間で加えた後−５℃で３
時間放置した。これに水30mlを加えた混合液をク
ロロホルム50mlで抽出した。抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮液を
シリカゲルカラムにかけ、カラムを酢酸エチルと
ヘキサンとの混液（１：１、ｖ／ｖ）で溶出する
ことにより淡黄色結晶670mgを得た。 かくして得られた結晶670mgを、クロロホルム
50mlに溶解し、該溶液を、パラジウム黒50mgの存
在下、常圧で３時間水素添加した。触媒を別
し、液を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン
10mlで洗浄し、臭化水素を25％含有する酢酸３ml
に溶解した。該溶液を、室温で45分間放置し、凍
結乾燥した後、ジクロロメタン10mlでそれぞれ３
回洗浄することにより4′―（Ｌ―α―グルタミル
オキシ）―５―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメ
トキシフラボン臭化水素酸塩370mg（収率：84
％）：融点243―246℃を得た。 実施例 11 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン500mg、２，３―ｏ―イソプロピリ
デン酒石酸のモノ―ｐ―メトキシベンジルエステ
ル470mgおよびジメチルホルムアミド一滴を含有
する５mlのピリジン溶液を、−10〜−５℃に冷却
した。該溶液に撹拌下塩化チオニル170mgを15分
間で加えた後、−５℃で３時間保持した。これに
水30mlを加えた混合物をクロロホルム50mlで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
過して、液を濃縮した。濃縮液をシリカゲルカ
ラムにかけ、カラムをクロロホルムで溶出するこ
とにより淡黄色固体520mgを得た。 かくして得られた固体520mgを、クロロホルム
50mlに溶解し、該溶液を、パラジウム黒50mgの存
在下、常圧、室温で水素添加した。触媒を、別
し、液を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン
で洗浄し、臭化水素を25％含有する酢酸３mlに溶
解した。該溶液を、室温で45分間放置した後、凍
結乾燥し、ジクロロメタン10mlでそれぞれ３回洗
浄することにより4′―（３―カルボキシ―２，３
―ジヒドロキシプロピオニルオキシ）―５―ヒド
ロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボン280
mg（収率：74％）：融点179―180℃を得た。 実施例 12 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン200mg（0.58ミリモル）を含有する
10mlのピリジン溶液を氷冷し、これに撹拌下塩化
ニコチニル塩酸塩220mg（1.2ミリモル）を加え
た。これを室温で３時間撹拌した後、減圧下で溶
媒留去することにより油状残渣を得た。 該残渣を、クロロホルム30mlに溶解し、二酸化
炭素飽和水溶液20mlでそれぞれ２回および水20ml
でそれぞれ２回、順次洗浄した。該溶液を、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、過した。液を
溶媒留去することにより固体200mgを得た。該固
体をベンゼンで再結晶することにより３，3′，７
―トリメトキシ―4′，５―ビス―（ニコチノイル
オキシ）―フラボンの無色針状晶170mg（収率：
53％）：融点212―214℃を得た。 実施例 13 塩化ニコチニル塩酸塩の代わりに塩化プロピオ
ニルを使用した外は、実施例12と同様にして、
３，3′，７―トリメトキシ―4′，５―ビス―（プ
ロピオニルオキシ）―フラボン：融点106―107℃
（収率：47％）を得た。 実施例 14 塩化ニコチニル塩酸塩の代わりに塩化アセチル
を使用した外は、実施例12と同様にして、4′，５
―ジアセトキシ―３，3′，７―トリメトキシフラ
ボンの粗結晶を得、酢酸エチル／ヘキサンで再結
晶することにより、融点165―166℃を示す純品を
得た（収率：90％）。 実施例 15 塩化ニコチニル塩酸塩の代わりにクロル蟻酸エ
チルを使用した外は、実施例12と同様にして、
4′，５―ビス―（エトキシカルボニルオキシ）―
３，3′，７―トリメトキシフラボンの粗結晶を
得、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することによ
り、融点106―107℃を示す純品を得た（収率：95
％）。 実施例 16 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボンを含有する３mlのピリジン溶液に、
撹拌下塩化ピバリル酸0.15mlを加えた。これを、
室温で３時間撹拌した後、75℃で１時間加熱し
た。冷却後、該混合液を溶媒留去することにより
油状残渣を得た。 該残渣を、メタノールとヘキサンとの混液
（１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、冷蔵庫中で一夜放
置したところ結晶が析出した。該結晶をろ取し、
ヘキサンで洗浄後、乾燥することにより５―ヒド
ロキシ―３，3′，７―トリメトキシ―4′―（ピバ
ロイルオキシ）―フラボンの黄色針状晶200mg：
融点163―164℃を得た。 実施例 17 ５―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシ―
4′―（ピバロイルオキシ）―フラボン0.2ｇを含
有する３mlのピリジン溶液に、塩化イソ酪酸0.05
mlを加え、室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒
留去して得られる油状生成物を、エタノールとヘ
キサンとの混液（１：１、ｖ／ｖ）５mlに溶解し
た。溶液を、冷蔵庫中で一夜放置したところ結晶
が析出した。該結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄
後、乾燥することにより５―（イソブチリルオキ
シ）―３，3′，７―トリメトキシ―4′―（ピバロ
イルオキシ）―フラボンの無色針状晶200mg：融
点151―152℃を得た。 実施例 18 2′，6′―ジヒドロキシ―２，4′―ジメトキシア
セトフエノンの代わりに２―エトキシ―2′，6′―
ジヒドロキシ―4′―メトキシアセナフエノンを使
用した外は、実施例１と同様にして、３―エトキ
シ―4′，５―ジヒドロキシ―3′，７―ジメトキシ
フラボンの淡黄色粉末を得た。エタノールで結晶
化することにより純粋な黄色針状晶：融点168―
169℃を得た。 実施例 19 2′，6′―ジヒドロキシ―２，4′―ジメトキシア
セトフエノンの代わりに2′，6′―ジヒドロキシ―
２―イソプロポキシ―4′―メトキシアセトフエノ
ンを使用した外は、実施例１と同様にして、4′，
５―ジヒドロキシ―３―イソプロポキシ―3′，７
―トリメトキシフラボンの淡黄色粉末を得た。エ
タノールで結晶化することにより純粋な黄色針状
晶：融点169―171℃を得た。
第１図は4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―
トリメトキシフラボンによるウイルス増殖の阻害
活性を示すグラフである。
トリメトキシフラボンによるウイルス増殖の阻害
活性を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、R1はヒドロキシ、低級アルコキシ、低
級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニ
ルまたはニコチノイルオキシであり；R2はヒド
ロキシまたは低級アルコキシであり；R3は水素
または低級アルコキシであり；R4は水素、ヒド
ロキシまたは低級アルコキシであり；R5はヒド
ロキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノアシル
オキシ、グリコシルオキシ、ヒドロキシ置換ジカ
ルボン酸残基、ニコチノイルオキシまたは低級ア
ルコキシカルボニルオキシであり；またR6は低
級アルコキシである、 で表わされる３―アルコキシフラボン誘導体を活
性成分として含有することを特徴とする抗ウイル
ス剤。 ２ 4′―アセトキシ―５―ヒドロキシ―３，3′，
７―トリメトキシフラボン； ５―ヒドロキシ―4′―（Ｌ―リジルオキシ）―
３，3′7―トリメトキシフラボン； 4′―（β―Ｄ―グルコピラニシルオキシ）―５
―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボ
ン； 4′―（Ｌ―アラニルオキシ）―５―ヒドロキシ
―３，3′，７―トリメトイイフラボン； 4′―（Ｌ―グルタミニルオキシ）―５―ヒドロ
キシ―３，3′，７―トリメトキシフラボン； 4′―（Ｌ―α―グルタミルオキシ）―５―ヒド
ロキシ―３，3′，７―トリメトキシフラボン； 4′―（３―カルボキシ―２，３―ジヒドロキシ
プロピオニルオキシ）―５―ヒドロキシ―３，
3′，７―トリメトキシフラボン； ３，3′，７―トリメトキシ―4′，５―ビス―
（ニコチノイルオキシ）―フラボン； 4′，５―ビス―（エトキシカルボニルオキシ）
―３，3′，７―トリメトキシフラボン； ５―ヒドロキシ―３，3′，７―トリメトキシ―
4′―（ピパロイルオキシ）―フラボン； ５―（イソブチリルオキシ）―３，3′，７―ト
リメトキシ―4′―（ピバロイルオキシ）―フラボ
ン； ３，3′，７―トリメトキシ―4′，５―ビス―
（プロピオニルオキシ）―フラボン； ３―エトキシ―4′，５―ジヒドロキシ―3′，７
―ジメトキシフラボノよび 4′，５―ジヒドロキシ―３―イソプロポキシ―
3′，７―ジメトキシフラボン より成る群から選ばれる化合物を活性成分として
含有する特許請求の範囲第１項記載の抗ウイルス
剤。 ３ 4′，５―ジヒドロキシ―３，3′，７―トリメ
トキシフラボン； 4′―ヒドロキシ―３，3′，５，７―テトラメト
キシフラボン； 4′，５―ジヒドロキシ―３，７―ジメトキシフ
ラボン； 4′，５―ジヒドロキシ―2′，３，７―トリメト
キシフラボンおよび 4′，５―ジアセトキシ―３，3′，７―トリメト
キシフラボン より成る群から選ばれる化合物を活性成分として
含有する特許請求の範囲第１項記載の抗ウイルス
剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7912610 | 1979-04-10 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63236640A Division JPH01117879A (ja) | 1979-04-10 | 1988-09-22 | 新規なフラボン誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55147272A JPS55147272A (en) | 1980-11-17 |
| JPH0118049B2 true JPH0118049B2 (ja) | 1989-04-03 |
Family
ID=10504463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4528180A Granted JPS55147272A (en) | 1979-04-10 | 1980-04-08 | Novel flavone derivative |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55147272A (ja) |
| BR (1) | BR8002191A (ja) |
| GR (1) | GR67731B (ja) |
| ZA (1) | ZA802139B (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1461777A (en) * | 1973-06-08 | 1977-01-19 | Fisons Ltd | 2-phenyl-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives |
-
1980
- 1980-04-08 JP JP4528180A patent/JPS55147272A/ja active Granted
- 1980-04-09 BR BR8002191A patent/BR8002191A/pt unknown
- 1980-04-09 GR GR61639A patent/GR67731B/el unknown
- 1980-04-10 ZA ZA00802139A patent/ZA802139B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55147272A (en) | 1980-11-17 |
| GR67731B (ja) | 1981-09-16 |
| ZA802139B (en) | 1981-04-29 |
| BR8002191A (pt) | 1980-11-25 |
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