JPH0118071B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

２―フエニルイミノ―イミダゾリジン類は、そ
れらの優れた薬理学的および治療的性質の故に、
長い間強い興味をひいてきた。従つて、この型の
化合物は文献にしばしば記載されており、そして
たえばベルギー特許第623305号、第653933号、第
687656号、第687657号および第705944号に開示さ
れている。それらの参考文献中には、２―フエニ
ルイミノ―イミダゾリジン類の基本的な製造法が
また示されている。現在まで、２，６―ジ置換―
フエニルイミノ―イミダゾリジン類およびそれら
の中枢神経系に対する作用が興味の中心に置かれ
てきた。 多数の３，４―ジ置換２―フエニルイミノ―イ
ミダゾリジン類が中枢作用は実質的にないが主に
末梢性の前シナプス性ａ―アドレナリン作動性刺
激を行なうことが今や見出された。 本発明の目的物は、価値ある治療性質を有する
一般式 の３―位および４―位にジ置換された新規２―フ
エニルイミダゾリジン類、同時にまたそれらの生
理学的に相容性の酸付加塩である。式におい
て、Ｚは３―フルオロ―４―メチルフエニル、４
―フルオロ―３―メチルフエニル、の残基を示
す。 式の新規化合物は下記の方法に従い製造しう
る： ａ 一般式 〔式中、Ｚは上に示した意味を有し、そして
Ｘはアミノを示し、Ｙはアルキルチオを示しそ
のアルキル基は炭素原子１〜４個を有する〕の
Ｓ―アルキルチオ尿素またはその酸付加塩をエ
チレンジアミンまたはその塩と反応させる。 反応は、０〜200℃の間の温度で行なわれる。
溶媒としては極性プロチツク、極性アプロチツ
クおよび非極性溶媒が使用できる。反応は使用
する成分の反応性に依存し、そして数分間から
数時間にわたる。 式の化合物を製造する方法として以下の方
法ｂを参考として挙げる。 ｂ 式 Ｚ−NH₂ 〔式中、Ｚは上記に示した如く限定される〕
のアニリンを式 〔式中、R″は求核的に交換しうる基、たと
えばハロゲン好ましくは塩素、メチルチオ、メ
トキシまたはヒドロキシを意味し、そしてＲ
は水素原子または脂肪族アシルである〕の化合
物と反応させる。 R″がヒドロキシ基を示す場合、Ｒはアシ
ル基たとえばアセチルであるのが有利である。
この場合、式のアニリンと１―アシルイミダ
ゾリジン―２―オンとの間に生起する反応は、
オキシ塩化リンの存在において、約50ないし
100℃の緩和な温度で行なわれる。反応は数時
間ないし数日間で有利に終了する。式は化合
物を製造するためには、アシル基の加水分解的
開裂が必要であり、それは低級アルコール類た
とえばメタノールを用いることによつて最もよ
く達成しえ、その中で１―アシル化合物が還流
される。 式のアニリンと２―メチルチオ―イミダゾ
リン―(2)または２―クロロイミダゾリン―(2)と
の反応は、高められた温度（100ないし180℃）
を使用することが必要である。溶媒は必須では
ないが、使用してもよい。その場合には、なか
んずく、極性プロチツクおよび極性アプロチツ
ク溶媒が使用できる。 ｃ ２―（４―フルオロ―３―アミノフエニルイ
ミノ）―イミダゾリジンを製造するためには、
２―（４―フルオロ―３―ニトロフエニル―イ
ミノ）―イミダゾリジンの還元を行なう。 還元は微細に分散した金属触媒たとえばパラ
ジウム、白金、ラネーニツケルの存在におけ
る、常圧または高圧での水素化により、あるい
は発生期の水素により、たとえばラネーニツケ
ルの存在におけるヒドラジンにより行なわれ
る。 個々の方法の中間体または出発物質はすべて構
造式の市販アニリンに由来し、そして公知の文
献方法に従つて入手しうる。 本発明に従う式の２―フエニル―イミダゾリ
ジンは常法でそれらの生理学的に相容性の酸付加
塩に変換しうる。塩形成に適当な酸は、たとえば
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フツ化水素
酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、カプロン酸、バレリアン酸、シユウ酸、マ
ロン酸、コハク酸、マイイン酸、フマール酸、乳
酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ
―ヒドロキシ安息香酸、ｐ―アミノ安息香酸、フ
タール酸、桂皮酸、サリチル酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、８―
クロロテオフイリン等である。 本新規化合物あるいはそれらの酸付加塩は価値
ある治療性質を所有している。ラツトおよびネコ
における薬理試験により、我々はそれらが末梢α
―アドレノ―受容器の前シナプス刺激を行ない、
従つて末梢の交感神経および迷走神経の伝達阻害
をすることを見出した。中枢活性は実質的にない
ので、血圧に対する影響は認められない。本新規
化合物は、たとえば片頭痛の治療に使用しうる。
一般式の化合物およびそれらの酸付加塩は経口
的あるいは経皮的に使用しうる。用量は経口投与
で0.5ないし50mg、好ましくは１ないし10mgであ
る。 式の化合物またはそれらの酸付加塩はまた、
他の型の活性物質と一緒で使用しうる。適当な投
薬形は、たとえば錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液
剤または粉末剤であり；それらのの製造のために
は、通常用いられる製剤賦形剤、担体、崩壊剤ま
たは滑沢剤あるいは持続放出を得るための物質を
使用しうる。 以下の実施例は本発明の範囲を限定することな
しに本発明を説明するものである。 製造例 例 １ ２―（３―フルオロ―４―メチルフエニルイミ
ノ）―イミダゾリジン Ｎ―（３―フルオロ―４―メチルフエニル）―
Ｓ―メチルチウロニウムヨウダイド14.03ｇ
（0.043モル）を、メタノール58ml中、エチレンジ
アミン4.35ml（〜150％）と一緒で、撹拌しなが
ら８時間還流する。その後溶媒を真空中で留去
し、そして残渣を1N塩酸に溶かす。塩酸溶液を
5N KOHでPH７に緩衝化し、そしてエーテルで
２回抽出し（エーテル抽出液は捨てる）、引続い
て50％水酸化カリウム溶液でアルカリ性にする。
そうすることによつて油が沈澱し、それは短時間
で結晶化する。吸引過した後、水洗し、そして
乾燥する。 収量：6.1ｇ＝理論量の73.41％ 融点：109.5〜110.5℃ Rf：0.1 系：ベンゼン50、ジオキサン40、エタ
ノール５、濃NH₄OH5 担体：シリカゲルＧ＋螢光染料 UV および
ヨウド白金酸カリウムにより可視化する。 元素分析値： Ｃ Ｈ Ｆ Ｎ 計算値： 62.16 6.26 9.83 21.75 測定値： 62.44 6.44 9.84 22.04 ２―（４―フルオロ―３―メチルフエニルイミ
ノ）―イミダゾリジン Ｎ―（４―フルオロ―３―メチルフエニル）―
Ｓ―メチルチウロニウムヨウダイド46ｇ（0.141
モル）を、メタノール190ml中、エチレンジアミ
ン14.1ml（〜150％）と一緒で、撹拌しながら５
時間還流する。その後、溶媒を真空中で留去し、
そして残渣を1N塩酸に溶かす。塩酸溶液を5N
KOHでPH７に緩衝化し、そしてエーテルで２回
抽出する（エーテル抽出液は捨てる）。活性炭と
混合しそして過した後、50％KOHでアルカリ
性にする。最初塩基が油状形で沈澱し、ついでそ
れを石油エーテル（40―80゜）でおおつた後、よ
く撹拌して結晶化する。吸引過し、水洗しそし
て乾燥する。 収量：9.4ｇ＝理論量の34.50％ 融点：113〜114℃ Rf：0.3 系：ベンゼン50、ジオキサン40、エタ
ノール５、濃NH₄OH5 担体：シリカゲルＧ＋螢光染料 UV および
ヨウド白金酸カリウムにより可視化する 元素分析値： Ｃ Ｈ Ｆ Ｎ 計算値： 62.16 6.26 9.83 21.75 測定値： 62.04 6.13 9.85 21.78 例 ３ ２―（４―フルオロ―３―ニトロフエニルイミ
ノ）―イミダゾリジン 融点150―151℃の１―アセチル―２―（４―フ
ルオロ―３―ニトロフエニルイミノ）―イミダゾ
リジン4.5ｇ（0.0173モル）を、メタノール66ml
中、10時間撹拌しながら還流する。冷却した後、
不溶物を去し、溶媒を真空中で留去し、そして
残留した残渣を1N塩酸に溶かす。塩酸溶液を洗
浄PH値（2N水酸化ナトリウム溶液で段階的にア
ルカリ性化）においてエーテルで抽出し、PH8.5
から分画し、沈澱させそして吸引過する。固体
画分を合体し、そして乾燥する。 収量：1.7ｇ＝理論量の43.81％ 融点：146〜147℃ Rf：0.4 担体：シリカゲルＧ＋螢光染料、 検出：UV；ヨウド白金酸カリウム 元素分析値： Ｃ Ｈ Ｆ Ｎ 計算値： 48.21 4.05 8.48 24.99 測定値： 47.55 4.02 8.71 24.41 例 ４ ２―（４―フルオロ―３―クロロフエニルイミ
ノ）―イミダゾリジン Ｎ―（３―クロロ―４―フルオロフエニル）―
Ｓ―メチルチウロニウムヨウダイド20.8ｇ（0.06
モル）を、メタノール82ml中、エチレンジアミン
６ml（〜150％）と一緒で、撹拌しながら４時間
還流する。その後溶媒を真空中で留去し、そして
残渣を1N塩酸に溶かす。塩酸溶液をエーテルで
２回抽出し（エーテル層は捨てる）、そして引続
いて50％KOHでアルカリ性にする。そうするこ
とによつて、油が沈澱し、それは短時間で結晶化
する。吸引過した後、水洗しそして乾燥する。 収量：7.2ｇ＝理論量の56.17％ 融点：118.5〜119.5℃ Rf：0.5、系：ベンゼン50、ジオキサン40、エタ
ノール５、濃NH₄OH5 担体：シリカゲルＧ＋螢光染料 検出：UV、ヨウド白金酸カリウム 元素分析値： Ｃ Ｈ Cl Ｆ Ｎ 計算値：50.59 4.25 16.60 8.89 19.67 測定値：49.80 4.64 16.57 9.25 19.42 例 ５ ２―（４―フルオロ―３―アミノフエニルイミ
ノ）―イミダゾリジン ２―（４―フルオロ―３―ニトロフエニルイミ
ノ）―イミダゾリジン5.5ｇ（0.0225ml）をメタ
ノール40mlに溶かし、そして常圧で理論量の水素
が摂取されるまで水素化する（ラネ―ニツケル）。
その後、ラネ―ニツケルを活性炭上吸引過し、
そして液を真空中で蒸発する。精製のために残
渣をシリカゲル400ｇのカラム上で数画分に溶出
する（溶出混合液：酢酸エチル７、イソプロパノ
ール３、濃NH₄OH1）。薄層クロマトグラフイ的
に均一な画分を合せ、そして真空中で不変重量ま
で蒸発する。残留した濃厚油を少量のメタノール
に溶かし、そして酸性反応になるまでエーテル性
塩酸と混合する。引続いて、エーテルで沈澱さ
せ、そして沈澱した塩を吸引過し、エーテルで
洗滌しそして乾燥する。 収量：3.7ｇ＝理論量の61.56％ 融点：222℃ Rf：0.08；系：ベンゼン50、ジオキサン40、エタ
ノール５、濃NH₄OH5 担体：シリカゲルＧ＋螢光染料 検出：UV、ヨウド白金酸カリウム 元素分析値： Ｃ Ｈ Cl Ｆ Ｎ 計算値：40.46 4.90 26.55 7.11 20.57 測定値：39.53 5.18 26.26 6.58 20.37 薬理試験 以下の化合物について薬理学テストを実施し
た。 化合物Ａ：２―（３―フルオロ―４―メチルフエ
ニルイミノ）―イミダゾリジン（例１） 化合物Ｂ：２―（４―フルオロ―３―メチルフエ
ニルイミノ）―イミダゾリジン（例２） 比較化合物 化合物Ｃ：２―（２―メチル―５―フルオロフエ
ニルアミノ）―１，３―ジアザシクロペンテ
ン―(2)（特公昭44―7699） 化合物Ｄ：２―（２―フルオロ―４―メチルフエ
ニルアミノ）―１，３―ジアザシクロペンテ
ン―(2)（特公昭44−7699） 化合物Ｅ：２―（２―メチル―４―フルオロフエ
ニルアミノ）―１，３―ジアザシクロペンテ
ン―(2)（特公昭44―7699） 血圧降下作用 ウレタン麻酔したラビツトを用いて血圧降下作
用を測定した。 投与量0.03，0.1，0.3，1.0，3.0，10mg／Kg i.
v.でそれぞれの被検化合物を投与した。それぞれ
の投与につき５匹のラビツトを用いた。投与前及
び後の頚動脈の血圧を水銀マノメーターで測定
し、ED₅₀を求めた。即ち、少なくとも20分間血
圧を20mmHgだけ減少せしめるに必要な投与量を
求めた。結果は第１表に示した通りである。

【表】 ラツトにおける前及び後シナプス活性の測定 G.M.Drew，European J.Pharmacology36，
313―320（1976）に記載された方法の変法を用い
た。 雄性ラツトChbb：THOM（SBF）（体重約370
ｇ）をウレタン（1.1mg／Kg，i.p.）で麻酔した。
迷走神経を切断し、気管カニユーレを通してスタ
ーリングポンプで人工呼吸を行なつた。体温を加
熱ランプで36〜37℃に維持した。前頭部分に穴を
あけ、絶縁した金属ロツドを脳から後頭部に通
し、脊髄に到達せしめた。これによつて腰椎部分
は破壊された。頚椎部の最後と胸椎部の最初の間
の部分の金属ロツドは絶縁しなかつた。これによ
つて10分間隔で交感神経を電気的に刺激した。 グラスステイムレイターS4E（８回の50V連続
インパルス；４秒間隔で１ミリ秒間）で刺激を行
ない、心摶度数を50〜100回／分増加せしめた。
大腿動脈の血圧をスタタン（Statham）プレツシ
ヤートランスデユーサーで測定し、ヘルコスクリ
プターHE18で記録した。エレクトロカルデイオ
グラム上のＲ―ピークを計測して、心摶度数を求
めた。被検化合物は尾部から投与した。それぞれ
のラビツトに対して１回のみ投与した。それぞれ
の投与については５〜７匹のラビツトで実施し
た。 α―アゴニストによる交感神経伝達阻害の機能
としての、電気誘導による頻脈の減少度を、前シ
ナプス活性とした。頻脈を50％軽減せしめる投与
量（ED₅₀）をグラフより求めた。被検化合物を
投与することにより血圧が上昇した。これは後シ
ナプス活性即ち血管収縮活性によるものである。 血圧の上昇最大値を投与量に対してプロツト
し、動脈圧を30mmHg（ED₃₀）上昇せしめるに必
要な投与量を求めた。被検化合物の後シナプス活
性に対する前シナプス活性の比をED₅₀／ED₃₀と
して求めた。この値が小さいほど、前シナプス活
性が選択的に高い。結果は表に示した。

【表】 以上の薬理データから、本発明化合物は例えば
片頭痛の治療に有用であることがわかる。 LD₅₀値の測定 化合物：２−（３―フルオロ―４―メチルフエニ
ルイミノ）イミダゾリジン（例１） 上記化合物のLD₅₀値は355mg／Kg（マウス、経
口投与）であつた。 製剤例 例 ６ 錠 剤 本発明に従う活性成分 ５mg コーンスターチ 160mg リン酸第二カルシウム 250mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 全量 420mg 製 造： 個々の成分を緊密に混合し、そして混合物を常
法で顆粒化する。顆粒を重量420mgの錠剤に圧縮
し、各錠剤は活性成分５mgを含有する。 例 ７ ゼラチンカプセル剤 カプセルの内容は次の如く構成する： 本発明に従う活性成分 ３mg コーンスターチ 172mg 全量 175mg 製 造： カプセル内容の構成分を緊密に混合し、そして
混合物の175mg部分を適当な大きさのゼラチンカ
プセルに充填する。各カプセルは活性物質３mgを
含有する。 例 ８ 注射溶液 溶液を次の成分で製造する： 本発明に従う活性成分 1.0重量部 エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩
0.2重量部 蒸留水 適量、全量 1000.0重量部 製 造： 活性物質およびエチレンジアミン四酢酸のナト
リウム塩を充分量の水に溶かし、そして所望容量
まで水を加える。溶液を過して懸濁粒子を除去
し、そして滅菌条件下に２ml容アンプルに充填す
る。最後に、アンプル滅菌し、そして封印する。
各アンプルは活性物質２mgを含有する。 例 ９ 滴 剤 本発明に従う活性成分 0.20ｇ ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.07ｇ ｐ―ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03ｇ 無機物除去水 適量、全量 100ml。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｚは３―フルオロ―４―メチルフエニ
   ル、又は４―フルオロ―３―メチルフエニルの残
   基を意味する〕の新規３，４―ジ置換２―フエニ
   ルイミノ―イミダゾリジンおよびそれらの酸付加
   塩。 ２ 式 〔式中、Ｚは３―フルオロ―４―メチルフエニ
   ル、又は４―フルオロ―３―メチルフエニルの残
   基を示し、そしてＸはアミノを示し、Ｙはアルキ
   ルチオを示しそのアルキル基は炭素原子１〜４個
   を有する〕のＳ―アルキルチオ尿素またはその酸
   付加塩をエチレンジアミンと反応させ、必要に応
   じてかくして得られた化合物を生理学的に相容性
   の酸付加塩に変換することからなる、一般式 〔式中、Ｚは上記の意味を有する〕の新規３，
   ４―ジ置換２―フエニルイミノ―イミダゾリジン
   およびそれらの酸付加塩の製造法。