JPH0118076B2 - - Google Patents
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- JPH0118076B2 JPH0118076B2 JP54123433A JP12343379A JPH0118076B2 JP H0118076 B2 JPH0118076 B2 JP H0118076B2 JP 54123433 A JP54123433 A JP 54123433A JP 12343379 A JP12343379 A JP 12343379A JP H0118076 B2 JPH0118076 B2 JP H0118076B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬またはその中間体として有用な新
規スピロ化合物とその製法に関する。
規スピロ化合物とその製法に関する。
さらに詳しくは、本発明は一般式
〔式中、ｎは１または２の整数を、Ｘはハロゲ
ン原子、低級アルキル基、ニトロ基、置換されて
いてもよいアミノ基、低級アルコキシ基を示す〕
で表わされる新規スピロ化合物とその製法に関す
るものである。
ン原子、低級アルキル基、ニトロ基、置換されて
いてもよいアミノ基、低級アルコキシ基を示す〕
で表わされる新規スピロ化合物とその製法に関す
るものである。
上記式（）に関し、Ｘで示されるハロゲン原
子としては、塩素、臭素、フツ素、ヨウ素原子が
あげられ、低級アルキル基としては、炭素数１〜
６個のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ―プ
ロピル、iso―プロピル、ｎ―ブチル、iso―ブチ
ル、sec―ブチル、tert―ブチル、ｎ―ペンチル、
iso―ペンチル、ｎ―ヘキシル、２―メチルペン
チル、２―エチルブチル基）があげられる。
子としては、塩素、臭素、フツ素、ヨウ素原子が
あげられ、低級アルキル基としては、炭素数１〜
６個のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ―プ
ロピル、iso―プロピル、ｎ―ブチル、iso―ブチ
ル、sec―ブチル、tert―ブチル、ｎ―ペンチル、
iso―ペンチル、ｎ―ヘキシル、２―メチルペン
チル、２―エチルブチル基）があげられる。
置換されていてもよいアミノ基としては、たと
えばアミノ基、ヒドロキシアミノ基、モノもしく
はジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホ
ニルアミノ基、環状アミノ基などがあげられる。
かかるモノもしくはジアルキルアミノ基として
は、炭素数１〜４個程度のアルキル基でモノもし
くはジ置換されたアミノ基、たとえばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ｎ―プロピルアミノ、iso―
プロピルアミノ、ｎ―ブチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジ―ｎ―プロピルアミ
ノ、メチルエチルアミノ基などがあげられる。ア
シルアミノ基としては、たとえば炭素数２〜４個
程度のアルカノイルアミノ基（例、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ｎ―ブチリルアミノ、
iso―ブチリルアミノ基）があげられる。スルホ
ニルアミノ基としては、たとえば炭素数１〜４個
程度のアルキルスルホニルアミノ基（例、メチル
スルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ基）
があげられる。環状アミノ基としてはＮまたはＯ
を含有していてもよい５または６員の環状アミノ
基、たとえばピロリジニル、ピペリジノ、ピペラ
ジニル、モルホリノ基などがあげられ、ピペラジ
ニル基はさらにその４位のＮ原子が炭素数１〜４
個のアルキル基（例、メチル、エチル基）、フエ
ニル―C1〜4アルキル基（例、ベンジル基）、炭素
数２〜４個のアルカノイル基（例、アセチル、プ
ロピオニル基）などによつて置換されていてもよ
い。低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６個
のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ―
プロポキシ、iso―プロポキシ、ｎ―ブトキシ、
iso―ブトキシ、sec―ブトキシ、tert―ブトキシ
基）が好ましい。アシルオキシ基としては、炭素
数２〜６個程度のアルカノイルオキシ基（例、ア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ―ブチリ
ルオキシ、iso―ブチリルオキシ基）、ベンゾイル
オキシ基などが好ましい。
えばアミノ基、ヒドロキシアミノ基、モノもしく
はジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホ
ニルアミノ基、環状アミノ基などがあげられる。
かかるモノもしくはジアルキルアミノ基として
は、炭素数１〜４個程度のアルキル基でモノもし
くはジ置換されたアミノ基、たとえばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ｎ―プロピルアミノ、iso―
プロピルアミノ、ｎ―ブチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジ―ｎ―プロピルアミ
ノ、メチルエチルアミノ基などがあげられる。ア
シルアミノ基としては、たとえば炭素数２〜４個
程度のアルカノイルアミノ基（例、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ｎ―ブチリルアミノ、
iso―ブチリルアミノ基）があげられる。スルホ
ニルアミノ基としては、たとえば炭素数１〜４個
程度のアルキルスルホニルアミノ基（例、メチル
スルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ基）
があげられる。環状アミノ基としてはＮまたはＯ
を含有していてもよい５または６員の環状アミノ
基、たとえばピロリジニル、ピペリジノ、ピペラ
ジニル、モルホリノ基などがあげられ、ピペラジ
ニル基はさらにその４位のＮ原子が炭素数１〜４
個のアルキル基（例、メチル、エチル基）、フエ
ニル―C1〜4アルキル基（例、ベンジル基）、炭素
数２〜４個のアルカノイル基（例、アセチル、プ
ロピオニル基）などによつて置換されていてもよ
い。低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６個
のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ―
プロポキシ、iso―プロポキシ、ｎ―ブトキシ、
iso―ブトキシ、sec―ブトキシ、tert―ブトキシ
基）が好ましい。アシルオキシ基としては、炭素
数２〜６個程度のアルカノイルオキシ基（例、ア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ―ブチリ
ルオキシ、iso―ブチリルオキシ基）、ベンゾイル
オキシ基などが好ましい。
アシル基としては、たとえば炭素数２〜６個程
度のアルカノイル基（例、アセチル、プロピオニ
ル、ｎ―ブチリル、iso―ブチリル基）、ベンゾイ
ル基などがあげられる。低級アルコキシカルボニ
ル基としては、たとえば炭素数２〜６個程度のア
ルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｎ―プロポキシカルボ
ニル、iso―プロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル基）があげられる。置換されていてもよ
いカルバモイル基としては、たとえばカルバモイ
ル基、C1〜4アルキル置換カルバモイル基（例、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ―プ
ロピルカルバモイル、iso―プロピルカルバモイ
ル基）などがあげられる。置換されていてもよい
スルフアモイル基としては、たとえばスルフアモ
イル基、C1〜4アルキル置換スルフアモイル基
（例、メチルスルフアモイル、エチルスルフアモ
イル、ｎ―プロピルスルフアモイル、iso―プロ
ピルスルフアモイル基）などがあげられる。低級
アルキルチオ基および低級アルキルスルホニル基
における低級アルキル部分としては、たとえば
C1〜4アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ―プロ
ピル、iso―プロピル基）があげられる。
度のアルカノイル基（例、アセチル、プロピオニ
ル、ｎ―ブチリル、iso―ブチリル基）、ベンゾイ
ル基などがあげられる。低級アルコキシカルボニ
ル基としては、たとえば炭素数２〜６個程度のア
ルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｎ―プロポキシカルボ
ニル、iso―プロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル基）があげられる。置換されていてもよ
いカルバモイル基としては、たとえばカルバモイ
ル基、C1〜4アルキル置換カルバモイル基（例、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ―プ
ロピルカルバモイル、iso―プロピルカルバモイ
ル基）などがあげられる。置換されていてもよい
スルフアモイル基としては、たとえばスルフアモ
イル基、C1〜4アルキル置換スルフアモイル基
（例、メチルスルフアモイル、エチルスルフアモ
イル、ｎ―プロピルスルフアモイル、iso―プロ
ピルスルフアモイル基）などがあげられる。低級
アルキルチオ基および低級アルキルスルホニル基
における低級アルキル部分としては、たとえば
C1〜4アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ―プロ
ピル、iso―プロピル基）があげられる。
上記式（）において、ｎは１または２の整数
を示す。すなわち置換基Ｘはベンゼン環の置換し
得る任意の位置に１個または２個存在していても
よいことを意味する。置換基Ｘが２個存在する場
合それらは同一であつても、また異なつていても
よい。
を示す。すなわち置換基Ｘはベンゼン環の置換し
得る任意の位置に１個または２個存在していても
よいことを意味する。置換基Ｘが２個存在する場
合それらは同一であつても、また異なつていても
よい。
本発明のスピロ化合物（）は、たとえば一般
式 〔式中、ｎおよびＸは前記と同意義〕で表わさ
れる化合物を脱炭酸反応に付すことにより製造で
きる。
式 〔式中、ｎおよびＸは前記と同意義〕で表わさ
れる化合物を脱炭酸反応に付すことにより製造で
きる。
本反応は通常脱炭酸を促進する触媒の存在下に
行われ、かかる触媒としては、たとえば金属ハロ
ゲン化物（例、塩化ナトリウム、臭化ナトリウ
ム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、塩化カリ
ウム、ヨウ化カリウム）、第４級アンモニウム塩
（例、テトラメチルアンモニウムブロマイド）な
どが好都合に用いられる。反応温度としては、通
常約100―200℃程度、とりわけ約140―160℃程度
が好都合であるが、反応速度調節の目的でより高
温または低温で反応させてもよい。反応容器内を
不活性ガス（例、窒素、アルゴン）で置換するこ
とにより副反応が防止されて収率が向上する場合
もある。本反応は通常適当な溶媒中で行われ、か
かる溶媒としては反応を阻害しない限りどのよう
なものでもよく、通常反応温度より沸点の高い溶
媒（例、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルトリアミ
ド）を用いるのが好都合である。
行われ、かかる触媒としては、たとえば金属ハロ
ゲン化物（例、塩化ナトリウム、臭化ナトリウ
ム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、塩化カリ
ウム、ヨウ化カリウム）、第４級アンモニウム塩
（例、テトラメチルアンモニウムブロマイド）な
どが好都合に用いられる。反応温度としては、通
常約100―200℃程度、とりわけ約140―160℃程度
が好都合であるが、反応速度調節の目的でより高
温または低温で反応させてもよい。反応容器内を
不活性ガス（例、窒素、アルゴン）で置換するこ
とにより副反応が防止されて収率が向上する場合
もある。本反応は通常適当な溶媒中で行われ、か
かる溶媒としては反応を阻害しない限りどのよう
なものでもよく、通常反応温度より沸点の高い溶
媒（例、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルトリアミ
ド）を用いるのが好都合である。
さらに上記反応で得られた化合物（）の置換
基を自体公知の反応により他の置換基に変換する
こともできる。たとえば置換基Ｘがアミノ基また
はヒドロキシアミノ基である化合物（）は、あ
らかじめ導入したニトロ基を還元反応に付すこと
などによつても製造できる。また置換基Ｘがモノ
またはジアルキルアミノ基である化合物（）
は、置換基がアミノ基の化合物（）を還元アル
キル化、すなわちカルボニル化合物（例、ホルマ
リン、アセトアルデヒド、アセトン）の存在下で
ナトリウムシアノボロハイドライドなどの金属水
素化物を用いて還元するかまたは接触還元する方
法や、ハロゲン化アルキルと反応させる方法等に
よつてモノもしくはジアルキル化することにより
得られる。また、ニトロ基を上記カルボニル化合
物の存在下で酸化白金、ラネーニツケルなどの触
媒を用いて接触還元することによつてもモノまた
はジアルキルアミノ基を有する化合物（）を得
ることができる。
基を自体公知の反応により他の置換基に変換する
こともできる。たとえば置換基Ｘがアミノ基また
はヒドロキシアミノ基である化合物（）は、あ
らかじめ導入したニトロ基を還元反応に付すこと
などによつても製造できる。また置換基Ｘがモノ
またはジアルキルアミノ基である化合物（）
は、置換基がアミノ基の化合物（）を還元アル
キル化、すなわちカルボニル化合物（例、ホルマ
リン、アセトアルデヒド、アセトン）の存在下で
ナトリウムシアノボロハイドライドなどの金属水
素化物を用いて還元するかまたは接触還元する方
法や、ハロゲン化アルキルと反応させる方法等に
よつてモノもしくはジアルキル化することにより
得られる。また、ニトロ基を上記カルボニル化合
物の存在下で酸化白金、ラネーニツケルなどの触
媒を用いて接触還元することによつてもモノまた
はジアルキルアミノ基を有する化合物（）を得
ることができる。
かくして製造された目的化合物（）は通常の
分離精製手段（例、蒸留、再結晶、カラムクロマ
トグラフイー）により反応混合物から単離精製す
ることができる。また、化合物（）は置換基Ｘ
の種類に応じて適宜の塩として単離してもよい。
例えば、置換基がアミノ基、モノまたはジアルキ
ルアミノ基などの場合酸付加塩（例、塩酸塩、臭
化水素酸塩などの鉱酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、蓚酸塩などの有
機酸塩）として、置換基がカルボキシル基などの
場合アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウ
ム塩）として単離することもできる。
分離精製手段（例、蒸留、再結晶、カラムクロマ
トグラフイー）により反応混合物から単離精製す
ることができる。また、化合物（）は置換基Ｘ
の種類に応じて適宜の塩として単離してもよい。
例えば、置換基がアミノ基、モノまたはジアルキ
ルアミノ基などの場合酸付加塩（例、塩酸塩、臭
化水素酸塩などの鉱酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、蓚酸塩などの有
機酸塩）として、置換基がカルボキシル基などの
場合アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウ
ム塩）として単離することもできる。
本発明のスピロ化合物（）は優れた血小板凝
集阻止作用を示し、哺乳動物（例、ヒト、ラツ
ト、マウス、モルモツト、イヌ、ブタ）における
循環障害疾患、たとえば血栓症、脳卒中（例、脳
出血、脳血栓、脳梗塞）、心筋梗塞、狭心症、血
栓性静脈炎、糸球体腎炎などに対する予防・治療
剤として有用である。
集阻止作用を示し、哺乳動物（例、ヒト、ラツ
ト、マウス、モルモツト、イヌ、ブタ）における
循環障害疾患、たとえば血栓症、脳卒中（例、脳
出血、脳血栓、脳梗塞）、心筋梗塞、狭心症、血
栓性静脈炎、糸球体腎炎などに対する予防・治療
剤として有用である。
本発明化合物は毒性が低く、かかる医薬として
用いる場合、化合物（）をそのままもしくは医
薬組成物として経口的または非経口的に安全に投
与することができる。投与量は投与対象、症状、
投与ルート等によつても異なるが、たとえば成人
の血栓症に対する予防・治療のために経口投与す
る場合、化合物（）を１回量として通常約0.1
〜２mg／Kg体重程度、１日約１〜３回程度投与す
るのが好都合である。さらに詳しくは、血栓症の
予防を目的とする場合、１回量約0.5〜４mg／Kg
体重程度、治療を目的とする場合、１回量約４〜
10mg／Kg体重程度、それぞれ１日約１〜３回程度
投与するのが好ましい。
用いる場合、化合物（）をそのままもしくは医
薬組成物として経口的または非経口的に安全に投
与することができる。投与量は投与対象、症状、
投与ルート等によつても異なるが、たとえば成人
の血栓症に対する予防・治療のために経口投与す
る場合、化合物（）を１回量として通常約0.1
〜２mg／Kg体重程度、１日約１〜３回程度投与す
るのが好都合である。さらに詳しくは、血栓症の
予防を目的とする場合、１回量約0.5〜４mg／Kg
体重程度、治療を目的とする場合、１回量約４〜
10mg／Kg体重程度、それぞれ１日約１〜３回程度
投与するのが好ましい。
上記投与に用いられる医薬組成物は、活性成分
である有効量の化合物（）と薬学的に許容され
得る担体もしくは賦形剤とを含むものである。か
かる組成物は経口または非経口投与に適する剤形
として提供される。
である有効量の化合物（）と薬学的に許容され
得る担体もしくは賦形剤とを含むものである。か
かる組成物は経口または非経口投与に適する剤形
として提供される。
すなわち、たとえば経口投与のための組成物と
しては、固体または液体の剤形、具体的には錠剤
（糖衣錠、フイルムコーテイング錠を含む）、丸
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル
剤を含む）、シロツプ剤、乳剤、懸濁剤などがあ
げられる。かかる組成物は自体公知の方法によつ
て製造され、製剤分野において通常用いられる担
体もしくは賦形剤を含有するものである。たとえ
ば、錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、でんぷ
ん、庶糖、ステアリン酸マグネシウムなどがあげ
られる。
しては、固体または液体の剤形、具体的には錠剤
（糖衣錠、フイルムコーテイング錠を含む）、丸
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル
剤を含む）、シロツプ剤、乳剤、懸濁剤などがあ
げられる。かかる組成物は自体公知の方法によつ
て製造され、製剤分野において通常用いられる担
体もしくは賦形剤を含有するものである。たとえ
ば、錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、でんぷ
ん、庶糖、ステアリン酸マグネシウムなどがあげ
られる。
非経口投与のための組成物としては、たとえば
注射剤、坐剤などがあげられ、注射剤は静脈注射
剤、筋肉注射剤などの剤形を包含する。かかる注
射剤は自体公知の方法、すなわち化合物（）を
通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性
液に溶解、懸濁または乳化することによつて調製
される。注射用の水性液としては生理食塩水、等
張液などがあげられ、適当な溶解補助剤、たとえ
ばアルコール（例、エタノール）、ポリアルコー
ル（例、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール）、非イオン性界面活性剤〔例、ポリソ
ルベート80、HCO―50（polyoxyethylene
（50mol）adduct of hydrogenated castor oil）〕
などと併用してもよい。油性液としてはゴマ油、
大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香
酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用して
もよい。調製された注射液は通常適当なアンプル
に充填される。直腸投与に用いられる坐剤は、化
合物（）を通常の坐薬用基剤に混合することに
よつて調製される。
注射剤、坐剤などがあげられ、注射剤は静脈注射
剤、筋肉注射剤などの剤形を包含する。かかる注
射剤は自体公知の方法、すなわち化合物（）を
通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性
液に溶解、懸濁または乳化することによつて調製
される。注射用の水性液としては生理食塩水、等
張液などがあげられ、適当な溶解補助剤、たとえ
ばアルコール（例、エタノール）、ポリアルコー
ル（例、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール）、非イオン性界面活性剤〔例、ポリソ
ルベート80、HCO―50（polyoxyethylene
（50mol）adduct of hydrogenated castor oil）〕
などと併用してもよい。油性液としてはゴマ油、
大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香
酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用して
もよい。調製された注射液は通常適当なアンプル
に充填される。直腸投与に用いられる坐剤は、化
合物（）を通常の坐薬用基剤に混合することに
よつて調製される。
上記の経口用または非経口用医薬組成物は、活
性成分の投与量に適合するような投薬単位の剤形
に調製されることが好都合である。かかる投薬単
位の剤形としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、注
射剤（アンプル）、坐剤などが例示され、それぞ
れの投薬単位剤形当り通常10〜500mg、とりわけ
注射剤では10〜100mg、その他の剤形では25〜250
mgの化合物（）が含有されていることが好まし
い。
性成分の投与量に適合するような投薬単位の剤形
に調製されることが好都合である。かかる投薬単
位の剤形としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、注
射剤（アンプル）、坐剤などが例示され、それぞ
れの投薬単位剤形当り通常10〜500mg、とりわけ
注射剤では10〜100mg、その他の剤形では25〜250
mgの化合物（）が含有されていることが好まし
い。
なお前記した各組成物は、化合物（）との配
合により好ましくない相互作用を生じない限り他
の活性成分を含有していてもよい。
合により好ましくない相互作用を生じない限り他
の活性成分を含有していてもよい。
なお本発明方法に使用される原料化合物（）
は、たとえば下記の方法またはこれに準じて製造
することができる。
は、たとえば下記の方法またはこれに準じて製造
することができる。
〔式中、ｎおよびＸは前記と同意義〕
以下に本発明を参考例、実施例、試験例、製剤
例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範
囲がこれらに限定されるものではない。
例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範
囲がこれらに限定されるものではない。
参考例 １
５―クロルチオサリチル酸18.9ｇ、炭酸ナトリ
ウム26.5ｇを水250mlに溶解し、氷冷下α―ブロ
モ―γ―ブチロラクトン25ｇを滴下し、室温で21
時間かき混ぜる。反応液に3N―HC1100mlを室温
で加え酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を飽和食塩水で洗浄、乾燥したのち溶媒を留去
し、残留物をトルエン300mlに溶解し生成する水
を留去しながら２時間還流下加熱する。冷後不溶
物を去し、液を減圧下蒸発乾固すると粗α―
〔（２―カルボキシ―４―クロルフエニル）チオ〕
―γ―ブチロラクトンが得られる。本品を無水酢
酸200ml、トリエチルアミン40mlに溶解し、窒素
気流下130℃で10分間加熱する。反応液を減圧下
蒸発乾固し、残留物を活性炭50ｇ、シリカゲル50
ｇおよびクロロホルムを用いるカラムクロマトグ
ラフイーに付す。得られる粗結晶をエタノールか
ら再結晶して５―クロル―4′，5′―ジヒドロスピ
ロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），3′（2′H）
―フラン〕―３，2′―ジオンの淡黄色針状晶7.17
ｇを得る。
ウム26.5ｇを水250mlに溶解し、氷冷下α―ブロ
モ―γ―ブチロラクトン25ｇを滴下し、室温で21
時間かき混ぜる。反応液に3N―HC1100mlを室温
で加え酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を飽和食塩水で洗浄、乾燥したのち溶媒を留去
し、残留物をトルエン300mlに溶解し生成する水
を留去しながら２時間還流下加熱する。冷後不溶
物を去し、液を減圧下蒸発乾固すると粗α―
〔（２―カルボキシ―４―クロルフエニル）チオ〕
―γ―ブチロラクトンが得られる。本品を無水酢
酸200ml、トリエチルアミン40mlに溶解し、窒素
気流下130℃で10分間加熱する。反応液を減圧下
蒸発乾固し、残留物を活性炭50ｇ、シリカゲル50
ｇおよびクロロホルムを用いるカラムクロマトグ
ラフイーに付す。得られる粗結晶をエタノールか
ら再結晶して５―クロル―4′，5′―ジヒドロスピ
ロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），3′（2′H）
―フラン〕―３，2′―ジオンの淡黄色針状晶7.17
ｇを得る。
融点143―143.5℃
元素分析値 C11H7ClO3Sとして
計算値 C51.87；H2.77
実測値 C51.87；H2.56
参考例 ２
４―クロルチオサリチル酸14.2ｇ、炭酸ナトリ
ウム20ｇを水200mlに溶解し、氷冷下α―ブロモ
―γ―ブチロラクトン19.1ｇを滴下する。室温で
６時間かき混ぜたのち、反応液に濃塩酸35mlを室
温で加え酸性にする。室温で３時間かき混ぜたの
ち析出物を取水洗乾燥すると粗α―〔（２―カ
ルボキシ―５―クロルフエニル）チオ〕―γ―ブ
チロラクトンが得られる。本品を無水酢酸150ml、
トリエチルアミン30mlに溶解し、窒素気流下130
℃で10分間加熱する。反応液を減圧下蒸発乾固
し、残留物を活性炭およびシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付す。得られる粗結晶をエタノ
ールから再結晶して、６―クロル―4′，5′―ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），
3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオンの無色針状
晶1.60ｇを得る。融点157―158℃ 元素分析値 C11H7ClO3Sとして 計算値 C51.87；H2.77 実測値 C51.85；H2.68 参考例 ３ ５―メチルチオサリチル酸8.5ｇ、炭酸ナトリ
ウム13.3ｇを水135mlに溶解し、氷冷下α―ブロ
モ―γ―ブチロラクトン12.5ｇをかき混ぜながら
滴下する。室温で15１／２時間かき混ぜたのち反応 液に濃塩酸20mlを加え酸性にする。室温で24時間
かき混ぜたのち析出物を取水洗乾燥すると粗α
〔（２―カルボキシ―４―メチルフエニル）チオ〕
―γ―ブチロラクトンが得られる。本品５ｇを無
水酢酸50ml、トリエチルアミン10mlに溶解し、窒
素気流下130℃で10分間加熱する。反応液を減圧
下蒸留乾固し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽
和食塩水で洗浄、乾燥したのち溶媒を留去する。
残留物を活性炭およびシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付す。得られる粗結晶をエタノール
―水（１：１）から再結晶して５―メチル―4′，
5′―ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―
２（3H），3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオン
1.31ｇを得る。
ウム20ｇを水200mlに溶解し、氷冷下α―ブロモ
―γ―ブチロラクトン19.1ｇを滴下する。室温で
６時間かき混ぜたのち、反応液に濃塩酸35mlを室
温で加え酸性にする。室温で３時間かき混ぜたの
ち析出物を取水洗乾燥すると粗α―〔（２―カ
ルボキシ―５―クロルフエニル）チオ〕―γ―ブ
チロラクトンが得られる。本品を無水酢酸150ml、
トリエチルアミン30mlに溶解し、窒素気流下130
℃で10分間加熱する。反応液を減圧下蒸発乾固
し、残留物を活性炭およびシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付す。得られる粗結晶をエタノ
ールから再結晶して、６―クロル―4′，5′―ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），
3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオンの無色針状
晶1.60ｇを得る。融点157―158℃ 元素分析値 C11H7ClO3Sとして 計算値 C51.87；H2.77 実測値 C51.85；H2.68 参考例 ３ ５―メチルチオサリチル酸8.5ｇ、炭酸ナトリ
ウム13.3ｇを水135mlに溶解し、氷冷下α―ブロ
モ―γ―ブチロラクトン12.5ｇをかき混ぜながら
滴下する。室温で15１／２時間かき混ぜたのち反応 液に濃塩酸20mlを加え酸性にする。室温で24時間
かき混ぜたのち析出物を取水洗乾燥すると粗α
〔（２―カルボキシ―４―メチルフエニル）チオ〕
―γ―ブチロラクトンが得られる。本品５ｇを無
水酢酸50ml、トリエチルアミン10mlに溶解し、窒
素気流下130℃で10分間加熱する。反応液を減圧
下蒸留乾固し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽
和食塩水で洗浄、乾燥したのち溶媒を留去する。
残留物を活性炭およびシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付す。得られる粗結晶をエタノール
―水（１：１）から再結晶して５―メチル―4′，
5′―ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―
２（3H），3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオン
1.31ｇを得る。
融点120―124℃
元素分析値 C12H10O3Sとして
計算値 C61.52；H4.30
実測値 C61.45；H4.36
参考例 ４
４，５―ジメトキシチオサリチル酸12.6ｇ、炭
酸ナトリウム15.6ｇを水500mlに溶解し、氷冷下
α―ブロモ―γ―ブチロラクトン14.6ｇをかき混
ぜながら滴下する。０℃で30分間ついで室温で３
時間かき混ぜたのち反応液に濃塩酸30mlを加え酸
性とする。室温で63時間かき混ぜたのち析出物を
取水洗乾燥すると粗α―〔（２―カルボキシ―
４，５―ジメトキシフエニル）チオ〕―γ―ブチ
ロラクトン11.75ｇが得られる。本品を無水酢酸
200ml、トリエチルアミン40mlに溶解し、窒素気
流下130℃で30分間加熱する。反応液を減圧下蒸
発乾固し、残留物を活性炭およびシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付す。得られる粗結晶を
エタノールから再結晶して５，６―ジメトキシ―
4′，5′―ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン―22（3H），3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジ
オンの淡黄色針状晶6.5ｇを得る。融点236―237
℃ 元素分析値 C13H12O5Sとして 計算値 C55.70；H4.32 実測値 C55.90；H4.27 参考例 ５ ５―ニトロチオサリチル酸のジカリウム塩4.45
ｇを水200mlに溶解し、氷冷下α―ブロモ―γ―
ブチロラクトン3.55ｇをかき混ぜながら滴下す
る。室温で3.5時間かき混ぜたのち、反応液に濃
塩酸10mlを室温で加え酸性にし、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後減圧下蒸発乾固す
ると粗α―〔（２―カルボキシ―４―ニトロフエ
ニル）チオ〕―γ―ブチロラクトンが得られる。
本品を無水酢酸50ml、トリエチルアミン10mlに溶
解し、窒素気流中130℃で30分間加熱する。反応
液を減圧下蒸発乾固し、残留物を活性炭およびシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付す。得ら
れる粗結晶をエタノールから再結晶して５―ニト
ロ―4′，5′―ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン―２（3H），3′（2′H）―フラン〕―３，
2′―ジオンの淡黄色針状晶を得る融点190.5―
193.5℃ 元素分析値 C11H7NO5Sとして 計算値 C49.81；H2.66；N5.28 実測値 C49.82；H2.83；N5.02 参考例 ６ ４―ニトロチオサリチル酸のジカリウム塩4.4
ｇを水200mlに溶解し、氷冷下α―ブロモ―γ―
ブチロラクトン3.55ｇをかき混ぜながら滴下す
る。室温で14時間かき混ぜたのち、反応液に濃塩
酸７mlを室温で加え酸性にする。析出物を取水
洗乾燥すると粗α―〔（２―カルボキシ―５―ニ
トロフエニル）チオ〕―γ―ブチロラクトンが得
られる。本品をエタノールから再結晶する。
酸ナトリウム15.6ｇを水500mlに溶解し、氷冷下
α―ブロモ―γ―ブチロラクトン14.6ｇをかき混
ぜながら滴下する。０℃で30分間ついで室温で３
時間かき混ぜたのち反応液に濃塩酸30mlを加え酸
性とする。室温で63時間かき混ぜたのち析出物を
取水洗乾燥すると粗α―〔（２―カルボキシ―
４，５―ジメトキシフエニル）チオ〕―γ―ブチ
ロラクトン11.75ｇが得られる。本品を無水酢酸
200ml、トリエチルアミン40mlに溶解し、窒素気
流下130℃で30分間加熱する。反応液を減圧下蒸
発乾固し、残留物を活性炭およびシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付す。得られる粗結晶を
エタノールから再結晶して５，６―ジメトキシ―
4′，5′―ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン―22（3H），3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジ
オンの淡黄色針状晶6.5ｇを得る。融点236―237
℃ 元素分析値 C13H12O5Sとして 計算値 C55.70；H4.32 実測値 C55.90；H4.27 参考例 ５ ５―ニトロチオサリチル酸のジカリウム塩4.45
ｇを水200mlに溶解し、氷冷下α―ブロモ―γ―
ブチロラクトン3.55ｇをかき混ぜながら滴下す
る。室温で3.5時間かき混ぜたのち、反応液に濃
塩酸10mlを室温で加え酸性にし、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後減圧下蒸発乾固す
ると粗α―〔（２―カルボキシ―４―ニトロフエ
ニル）チオ〕―γ―ブチロラクトンが得られる。
本品を無水酢酸50ml、トリエチルアミン10mlに溶
解し、窒素気流中130℃で30分間加熱する。反応
液を減圧下蒸発乾固し、残留物を活性炭およびシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付す。得ら
れる粗結晶をエタノールから再結晶して５―ニト
ロ―4′，5′―ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン―２（3H），3′（2′H）―フラン〕―３，
2′―ジオンの淡黄色針状晶を得る融点190.5―
193.5℃ 元素分析値 C11H7NO5Sとして 計算値 C49.81；H2.66；N5.28 実測値 C49.82；H2.83；N5.02 参考例 ６ ４―ニトロチオサリチル酸のジカリウム塩4.4
ｇを水200mlに溶解し、氷冷下α―ブロモ―γ―
ブチロラクトン3.55ｇをかき混ぜながら滴下す
る。室温で14時間かき混ぜたのち、反応液に濃塩
酸７mlを室温で加え酸性にする。析出物を取水
洗乾燥すると粗α―〔（２―カルボキシ―５―ニ
トロフエニル）チオ〕―γ―ブチロラクトンが得
られる。本品をエタノールから再結晶する。
淡黄色針状晶、融点209.5―211.5℃
元素分析値 C11H9NO6Sとして
計算値 C46.64；H3.20；N4.95
実測値 C46.55；H3.02；N5.05
参考例 ７
参考例６で得られたα〔（２―カルボキシ―５―
ニトロフエニル）チオ〕―γ―ブチロラクトン
2.5ｇを無水酢酸50ml、トリエチルアミン10mlに
溶解し、窒素気流中130℃で30分間加熱する。反
応液を減圧下蒸発乾固し、残留物を活性炭および
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す。得
られる粗結晶をエタノールから再結晶して６―ニ
トロ―4′，5′―ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン―２（3H），3′（2′H）―フラン〕―３，
2′―ジオンの黄色針状晶を得る。
ニトロフエニル）チオ〕―γ―ブチロラクトン
2.5ｇを無水酢酸50ml、トリエチルアミン10mlに
溶解し、窒素気流中130℃で30分間加熱する。反
応液を減圧下蒸発乾固し、残留物を活性炭および
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す。得
られる粗結晶をエタノールから再結晶して６―ニ
トロ―4′，5′―ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン―２（3H），3′（2′H）―フラン〕―３，
2′―ジオンの黄色針状晶を得る。
融点184―187℃
元素分析値 C11H7NO5Sとして
計算値 C49.81；H2.66；N5.28
実測値 C49.82；H2.58：N5.28
参考例 ８
参考例７で得られた６―ニトロ―4′，5′―ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），
3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオン356.3mgを酢
酸エチル35mlおよび酢酸3.5mlに溶解し、５％パ
ラジウム炭素113.3mg存在下室温で常圧接触還元
に付す。水素吸収が停止したのち触媒を去し、
液を減圧下蒸発乾固する。残留物を水―アセト
ン（７：３）から再結晶して６―ヒドロキシアミ
ノ―4′，5′―ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン―２（3H），3′（2′H）―フラン〕―３，
2′―ジオンの黄色針状晶を得る。融点184―186℃ 元素分析値 C11H9NO4Sとして 計算値 C52.58；H3.61；N5.58 実測値 C52.64；H3.55；N5.68 実施例 １ 参考例１で得られた５―クロル―4′，5′―ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H）
3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオン2.55ｇ，塩
化ナトリウム586.1mgをジメチルスルホキシド13
mlに溶解し、窒素気流下150℃で30分間加熱する。
冷後反応液を飽和食塩水200mlに注ぎ込み酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾
燥したのち減圧下蒸発乾固する。残留物をシリカ
ゲル（100ｇ）および四塩化炭素を用いるカラム
クロマトグラフイーに付す。得られる粗結晶をｎ
―ヘキサン―ベンゼン（５：１）から再結晶して
５―クロルスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２
（3H），1′―シクロプロパン〕―３―オンの無色
針状晶1.15ｇを得る。融点106―107℃ 元素分析値 C10H7CIOSとして 計算値 C57.01；H3.35 実測値 C56.91；H3.09 実施例 ２ 参考例２で得られた６―クロル―4′，5′―ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），
3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオン1.8999ｇ，
塩化ナトリウム491mgをジメチルホキシド20mlに
溶解し、窒素気流中150℃で１１／４時間加熱する。
ドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），
3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオン356.3mgを酢
酸エチル35mlおよび酢酸3.5mlに溶解し、５％パ
ラジウム炭素113.3mg存在下室温で常圧接触還元
に付す。水素吸収が停止したのち触媒を去し、
液を減圧下蒸発乾固する。残留物を水―アセト
ン（７：３）から再結晶して６―ヒドロキシアミ
ノ―4′，5′―ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン―２（3H），3′（2′H）―フラン〕―３，
2′―ジオンの黄色針状晶を得る。融点184―186℃ 元素分析値 C11H9NO4Sとして 計算値 C52.58；H3.61；N5.58 実測値 C52.64；H3.55；N5.68 実施例 １ 参考例１で得られた５―クロル―4′，5′―ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H）
3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオン2.55ｇ，塩
化ナトリウム586.1mgをジメチルスルホキシド13
mlに溶解し、窒素気流下150℃で30分間加熱する。
冷後反応液を飽和食塩水200mlに注ぎ込み酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾
燥したのち減圧下蒸発乾固する。残留物をシリカ
ゲル（100ｇ）および四塩化炭素を用いるカラム
クロマトグラフイーに付す。得られる粗結晶をｎ
―ヘキサン―ベンゼン（５：１）から再結晶して
５―クロルスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２
（3H），1′―シクロプロパン〕―３―オンの無色
針状晶1.15ｇを得る。融点106―107℃ 元素分析値 C10H7CIOSとして 計算値 C57.01；H3.35 実測値 C56.91；H3.09 実施例 ２ 参考例２で得られた６―クロル―4′，5′―ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），
3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオン1.8999ｇ，
塩化ナトリウム491mgをジメチルホキシド20mlに
溶解し、窒素気流中150℃で１１／４時間加熱する。
冷後飽和食塩水300mlに注ぎ込み酢酸エチルで抽
出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥したの
ち減圧下蒸発乾固する。残留物をシリカゲル100
ｇおよび四塩化炭素を用いるカラムクロマトグラ
フイーに付す。得られる粗結晶をメタノール水
（22：５）から再結晶して６―クロルスピロ〔ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），1′―シクロプ
ロパン〕―３―オンの無色針状晶1.08ｇを得る。
融点84℃ 元素分析値 C10H7ClOSとして 計算値 C57.01；H3.35 実測値 C56.91；H3.20 実施例 ３ 参考例３で得られた５―メチル―4′，5′―ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），
3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオン1.0ｇ、塩化
ナトリウム282.6mgをジメチルスルホキシド10ml
に溶解し、窒素気流中150℃で1.5時間加熱する冷
後反応液を飽和食塩水200mlに注ぎ込み酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥
したのち減圧下蒸発乾固する。残留物を活性炭10
ｇ、シリカゲル30ｇおよび四塩化炭素―塩化メチ
レン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフイ
ーに付す。得られる粗結晶をエタノール―水
（２：１）から再結晶して５―メチルスピロ〔ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），1′―シクロプ
ロパン〕―３―オンの無色針状晶604.5mgを得る。
融点68―69.5℃ 元素分析値 C11H10CSとして 計算値 C69.44；H5.30 実測値 C69.67；H5.31 実施例 ４ 参考例４で得られた５，６―ジメトキシ―4′，
5′―ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―
２（3H），3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオン
2.8ｇ，塩化ナトリウム656.6mgをジメチルスルホ
キシド30mlに溶解し、窒素気流中150℃で2.5時間
加熱する。冷後反応液を飽和食塩水400mlに注ぎ
込み、生ずる析出物を取水洗乾燥する。本品を
活性炭３ｇ、シリカゲル15ｇおよびクロロホルム
を用いるカラムクロマトグラフイーに付す。得ら
れる粗結晶をエタノール―水（２：１）から再結
晶して５，６―ジメトキシ―スピロ〔ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２（3H），1′―シクロプロパ
ン〕―３―オンの無色針状晶2.1ｇを得る。融点
167.5―169.5℃ 元素分析値 C12H12O3Sとして 計算値 C60.99；H5.12 実測値 C61.10；H5.04 実施例 ５ 参考例５で得られた５―ニトロ―4′，5′―ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），
3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオン503.3mgおよ
び塩化ナトリウム130.1mgをジメチルスルホキシ
ド10mlに溶解し、窒素気流中150℃で30分間加熱
する。冷後反応液を飽和食塩水300mlに注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗
浄、乾燥したのち減圧下蒸発乾固する。残留物を
活性炭およびシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付す。得られる粗結晶をエタノールから再結
晶して５―ニトロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン―２（3H）、1′―シクロプロパン〕―３―オン
の淡黄色針状晶を得る。
出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥したの
ち減圧下蒸発乾固する。残留物をシリカゲル100
ｇおよび四塩化炭素を用いるカラムクロマトグラ
フイーに付す。得られる粗結晶をメタノール水
（22：５）から再結晶して６―クロルスピロ〔ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），1′―シクロプ
ロパン〕―３―オンの無色針状晶1.08ｇを得る。
融点84℃ 元素分析値 C10H7ClOSとして 計算値 C57.01；H3.35 実測値 C56.91；H3.20 実施例 ３ 参考例３で得られた５―メチル―4′，5′―ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），
3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオン1.0ｇ、塩化
ナトリウム282.6mgをジメチルスルホキシド10ml
に溶解し、窒素気流中150℃で1.5時間加熱する冷
後反応液を飽和食塩水200mlに注ぎ込み酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥
したのち減圧下蒸発乾固する。残留物を活性炭10
ｇ、シリカゲル30ｇおよび四塩化炭素―塩化メチ
レン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフイ
ーに付す。得られる粗結晶をエタノール―水
（２：１）から再結晶して５―メチルスピロ〔ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），1′―シクロプ
ロパン〕―３―オンの無色針状晶604.5mgを得る。
融点68―69.5℃ 元素分析値 C11H10CSとして 計算値 C69.44；H5.30 実測値 C69.67；H5.31 実施例 ４ 参考例４で得られた５，６―ジメトキシ―4′，
5′―ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―
２（3H），3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオン
2.8ｇ，塩化ナトリウム656.6mgをジメチルスルホ
キシド30mlに溶解し、窒素気流中150℃で2.5時間
加熱する。冷後反応液を飽和食塩水400mlに注ぎ
込み、生ずる析出物を取水洗乾燥する。本品を
活性炭３ｇ、シリカゲル15ｇおよびクロロホルム
を用いるカラムクロマトグラフイーに付す。得ら
れる粗結晶をエタノール―水（２：１）から再結
晶して５，６―ジメトキシ―スピロ〔ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２（3H），1′―シクロプロパ
ン〕―３―オンの無色針状晶2.1ｇを得る。融点
167.5―169.5℃ 元素分析値 C12H12O3Sとして 計算値 C60.99；H5.12 実測値 C61.10；H5.04 実施例 ５ 参考例５で得られた５―ニトロ―4′，5′―ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），
3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジオン503.3mgおよ
び塩化ナトリウム130.1mgをジメチルスルホキシ
ド10mlに溶解し、窒素気流中150℃で30分間加熱
する。冷後反応液を飽和食塩水300mlに注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗
浄、乾燥したのち減圧下蒸発乾固する。残留物を
活性炭およびシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付す。得られる粗結晶をエタノールから再結
晶して５―ニトロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン―２（3H）、1′―シクロプロパン〕―３―オン
の淡黄色針状晶を得る。
融点126.5―127.5℃
質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）：221（M+）
元素分析値 C10H7NO3Sとして
計算値 C54.29；H3.19；N6.33
実測値 C54.48；H3.39；N6.31
実施例 ６
参考例８で得られた６―ヒドロキシアミノ―
4′，5′―ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン―２（3H），3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジ
オン179.9mgおよび塩化ナトリウム101.4mgをジメ
チルスルホキシド４mlに溶解し、窒素気流中150
℃で2.5時間加熱する。冷後反応液を飽和食塩水
200mlに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を飽和食塩水で洗浄、乾燥したのち減圧下蒸発
乾固する。残留物を活性炭およびシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付す。得られる粗結晶を
エタノールから再結晶して６―アミノスピロ〔ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），1′―シクロプ
ロパン〕―３―オンの淡黄色針状晶を得る。融点
196―200℃ 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）：191（M+） 実施例 ７ 実施例６で得られる６―アミノスピロ〔ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２（3H）、1′―シクロプロパ
ン〕―３―オン9.5mgを酢酸２mlおよび無水酢酸
２mlに溶解し室温で10分間かき混ぜる。反応液を
減圧下蒸発乾固し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付す。得られる粗結晶をエタ
ノール―水（１：２）から再結晶して６―アセチ
ルアミノスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２
（3H）、1′―シクロプロパン〕―３―オンの無色
針状晶を得る。融点195―196.5℃ 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）：233（M+） 元素分析値 C12H11NO2S・H2Oとして 計算値 C57.35；H5.21；N5.58 実測値 C57.34；H5.16；N5.63 試験例 本発明化合物の血小板凝集抑制作用 〔試験方法〕 雄性ウサギ心臓より、血液凝固防止剤として
3.15％クエン酸溶液（血液９に対して１の割合）
を含む注射筒を用いて、直接採血した。次いで室
温下1000r.p.mで10分間遠心分離することにより
多血小板血漿（PRP：platelet rich plasma）を
得た。
4′，5′―ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン―２（3H），3′（2′H）―フラン〕―３，2′―ジ
オン179.9mgおよび塩化ナトリウム101.4mgをジメ
チルスルホキシド４mlに溶解し、窒素気流中150
℃で2.5時間加熱する。冷後反応液を飽和食塩水
200mlに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を飽和食塩水で洗浄、乾燥したのち減圧下蒸発
乾固する。残留物を活性炭およびシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付す。得られる粗結晶を
エタノールから再結晶して６―アミノスピロ〔ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン―２（3H），1′―シクロプ
ロパン〕―３―オンの淡黄色針状晶を得る。融点
196―200℃ 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）：191（M+） 実施例 ７ 実施例６で得られる６―アミノスピロ〔ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２（3H）、1′―シクロプロパ
ン〕―３―オン9.5mgを酢酸２mlおよび無水酢酸
２mlに溶解し室温で10分間かき混ぜる。反応液を
減圧下蒸発乾固し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付す。得られる粗結晶をエタ
ノール―水（１：２）から再結晶して６―アセチ
ルアミノスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン―２
（3H）、1′―シクロプロパン〕―３―オンの無色
針状晶を得る。融点195―196.5℃ 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ）：233（M+） 元素分析値 C12H11NO2S・H2Oとして 計算値 C57.35；H5.21；N5.58 実測値 C57.34；H5.16；N5.63 試験例 本発明化合物の血小板凝集抑制作用 〔試験方法〕 雄性ウサギ心臓より、血液凝固防止剤として
3.15％クエン酸溶液（血液９に対して１の割合）
を含む注射筒を用いて、直接採血した。次いで室
温下1000r.p.mで10分間遠心分離することにより
多血小板血漿（PRP：platelet rich plasma）を
得た。
被検薬物として５―メチルスピロ〔ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン―２（3H），1′―シクロプロパ
ン〕―３―オンを用い、以下のようにして調製し
た。被検薬物を20mMとなる様にジメチルスルホ
キシドに溶解し、ついでTris―塩酸buffer
（50mM：pH7.5）を加えて被検薬物濃度が６×
10-5Mまたは1.2×10-4Mとなるように稀釈した。
上記PRP250μに被検溶液25μを加え、最終濃
度0.42mMのアラキドン酸または217μg／mlのコ
ラーゲン25μを加えて起こる血小板凝集を凝集
計（理化電機製）で測定した。被検薬物の活性
は、対照PRPにおけるアラキドン酸またはコラ
ーゲンによる最大の光透過度に変化を生じる値に
対する抑制率から求めた。
〔ｂ〕チオフエン―２（3H），1′―シクロプロパ
ン〕―３―オンを用い、以下のようにして調製し
た。被検薬物を20mMとなる様にジメチルスルホ
キシドに溶解し、ついでTris―塩酸buffer
（50mM：pH7.5）を加えて被検薬物濃度が６×
10-5Mまたは1.2×10-4Mとなるように稀釈した。
上記PRP250μに被検溶液25μを加え、最終濃
度0.42mMのアラキドン酸または217μg／mlのコ
ラーゲン25μを加えて起こる血小板凝集を凝集
計（理化電機製）で測定した。被検薬物の活性
は、対照PRPにおけるアラキドン酸またはコラ
ーゲンによる最大の光透過度に変化を生じる値に
対する抑制率から求めた。
アラキドン酸による血小板凝集抑制率
５×10-6M 15％
コラーゲンによる血小板凝集抑制率
５×10-6M 23％
１×10-5M 48％
製剤例
錠 剤
組成：
(1) ５―メチルスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
―２（3H）、1′―シクロプロパン〕―３―オン
25ｇ (2) 乳糖 70ｇ (3) トウモロコシ澱紛 20ｇ (4) ヒドロキシプロピルセルロース ４ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム １ｇ 1000錠120ｇ 調製： (1)，(2)および(3)の混合物を(4)の10％水溶液でし
めらし、1.5mmスクリーンを通して顆粒化し、40
℃で真空乾燥する。このようにして得た顆粒をさ
らにスクリーンを通過させ、(5)と混合した後、打
錠して１錠当り(1)25mgを含有する直径７mmの錠剤
1000個を製造する。
―２（3H）、1′―シクロプロパン〕―３―オン
25ｇ (2) 乳糖 70ｇ (3) トウモロコシ澱紛 20ｇ (4) ヒドロキシプロピルセルロース ４ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム １ｇ 1000錠120ｇ 調製： (1)，(2)および(3)の混合物を(4)の10％水溶液でし
めらし、1.5mmスクリーンを通して顆粒化し、40
℃で真空乾燥する。このようにして得た顆粒をさ
らにスクリーンを通過させ、(5)と混合した後、打
錠して１錠当り(1)25mgを含有する直径７mmの錠剤
1000個を製造する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、ｎは１または２を、Ｘはハロゲン原
子、低級アルキル基、ニトロ基、置換されていて
もよいアミノ基、低級アルコキシ基を示す］で表
わされるスピロ化合物。 ２ 一般式 ［式中、ｎは１または２を、Ｘはハロゲン原
子、低級アルキル基、ニトロ基、置換されていて
もよいアミノ基、低級アルコキシ基を示す］で表
わされる化合物を脱炭酸反応に付すことを特徴と
する一般式 ［式中、ｎおよびＸは上記と同意義］で表わさ
れるスピロ化合物の製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12343379A JPS5646879A (en) | 1979-09-25 | 1979-09-25 | Spiro compound, its preparation, and preventive and remedy for circulatory system disorder |
| US06/188,834 US4362740A (en) | 1979-09-25 | 1980-09-19 | Spiro compounds, their production and use |
| DE8080105695T DE3063160D1 (en) | 1979-09-25 | 1980-09-23 | Spiro compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP80105695A EP0026000B1 (en) | 1979-09-25 | 1980-09-23 | Spiro compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12343379A JPS5646879A (en) | 1979-09-25 | 1979-09-25 | Spiro compound, its preparation, and preventive and remedy for circulatory system disorder |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5646879A JPS5646879A (en) | 1981-04-28 |
| JPH0118076B2 true JPH0118076B2 (ja) | 1989-04-03 |
Family
ID=14860444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12343379A Granted JPS5646879A (en) | 1979-09-25 | 1979-09-25 | Spiro compound, its preparation, and preventive and remedy for circulatory system disorder |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4362740A (ja) |
| EP (1) | EP0026000B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5646879A (ja) |
| DE (1) | DE3063160D1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5756477A (en) * | 1980-09-19 | 1982-04-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Spiro compound, its preparation and prophylactic and remedy for circulatory disorders |
| US4814501A (en) * | 1987-12-28 | 1989-03-21 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing N,N-dimethyl 2-(methylthio) benzamides and analogs |
| US5057513A (en) * | 1989-05-25 | 1991-10-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro-thiazepine derivatives useful as paf antagonists |
| EP0791589B1 (en) * | 1994-04-11 | 2002-03-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 4,6-DI-t-BUTYL-2,3-DIHYDROBENZOTHIOPHENES WHICH INHIBIT LDL OXIDATION |
| US7576094B2 (en) * | 2004-12-13 | 2009-08-18 | Eli Lilly And Company | Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3010971A (en) * | 1960-08-04 | 1961-11-28 | Smith Kline French Lab | Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation |
| JPS5265267A (en) * | 1975-11-26 | 1977-05-30 | Takeda Chem Ind Ltd | Synthesis of spiro compounds |
| JPS6053031B2 (ja) * | 1978-03-31 | 1985-11-22 | 武田薬品工業株式会社 | スピロ化合物およびその製造方法 |
-
1979
- 1979-09-25 JP JP12343379A patent/JPS5646879A/ja active Granted
-
1980
- 1980-09-19 US US06/188,834 patent/US4362740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-23 DE DE8080105695T patent/DE3063160D1/de not_active Expired
- 1980-09-23 EP EP80105695A patent/EP0026000B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5646879A (en) | 1981-04-28 |
| DE3063160D1 (en) | 1983-06-16 |
| US4362740A (en) | 1982-12-07 |
| EP0026000A1 (en) | 1981-04-01 |
| EP0026000B1 (en) | 1983-05-11 |
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